Informatie

Wat is het mechanisme waardoor laminen genexpressie reguleren?


Het heterochromatine is over het algemeen gelokaliseerd aan de nucleaire periferie (ook in de buurt van de nucleaire lamina), terwijl actieve genen bij voorkeur in het nucleaire interieur worden gevonden.

Kinderen met het Hutchinson-Gilford-syndroom hebben een mutatie in een LMNA-gen, dat codeert voor lamin A en C, daarom veroorzaakt mutatie in een LMNA-gen overexpressie van genen nabij de nucleaire lamina, dit toont aan dat de nucleaire lamina iets te maken heeft met genexpressieregulatie.

Wat is het mechanisme waardoor laminen genexpressie reguleren?


Dus mijn antwoord is verwijderd omdat het "uw vraag niet beantwoordde". Behalve dat het deed. Het hier gelinkte artikel, Genexpressie, chromosoompositie en lamin A/C-mutaties, is een volledig artikel gewijd aan wat we vanaf 2011 wisten over laminen en genexpressie, met referenties. Uw vraag was geen eenvoudige vraag, en het artikel beschrijft hoe laminen betrokken zijn bij genexpressie.

Ik zal het hier citeren om "je vraag te beantwoorden", en misschien zullen de moderators het goed vinden om het bericht deze keer niet te verwijderen. Als genoemde moderators denken dat ik een recensie van een recensie moet schrijven om je begrip te vergemakkelijken, dan heb ik duidelijk de betekenis van dit bord niet begrepen.

Ik heb niet genoeg vertegenwoordiger om een ​​opmerking achter te laten over iets anders dan mijn eigen antwoord, wat de juiste manier lijkt te zijn geweest om naar de krant te linken. Ik dacht dat een antwoord op uw vraag nog steeds nuttig zou zijn.

Ik zou aanraden het hele artikel te lezen, omdat het erg handig is om aanvullende indirecte hypothesen te begrijpen voor lamines die genexpressie regelen.


De lamina als regulator van genexpressie

In de meeste cellen wordt een dicht heterochromatinenetwerk gevisualiseerd als elektronendicht materiaal naast het binnenste kernmembraan en de nucleaire lamina. Het dichte netwerk wordt typisch beschouwd als de associatie van transcriptioneel inactieve genen met de nucleaire lamina. Specifiek wordt aangenomen dat dit heterochromatine een onderdrukte gentoestand weerspiegelt en suggereert dat het kernmembraan en de lamina een actieve rol kunnen spelen bij genrepressie.5 Lamin A/C en zijn bindingspartners kunnen interageren met DNA, histonen, transcriptiefactoren en chromatine. 6 Lamin-geassocieerde domeinen (LAD's) zijn cis-werkende sequenties waarvan wordt aangenomen dat ze in grootte variëren van -0,1-10 Mb, en men denkt dat deze domeinen de interactie van chromatine met de nucleaire lamina reguleren; over het algemeen worden LAD's als transcriptioneel repressief beschouwd.7 De precieze sequenties die LAD's definiëren, zijn ongrijpbaar, maar niettemin impliceert het LAD-concept dat de lamina en het genoom op een specifieke manier interageren. Daarom volgt hieruit dat een mechanisme waarmee LMNA-mutaties pathologie kunnen veroorzaken, is door de interactie tussen de lamina en chromatine te veranderen. In overeenstemming hiermee hebben LMNA-mutante cellen veranderde chromosoomterritoria.4 Meaburn en collega's onderzochten eerst de chromosoomlokalisatie in prolifererende LMNA-mutante fibroblasten en ontdekten dat het leek op de chromosoomorganisatie geassocieerd met rustende of senescente fibroblasten. Ze suggereerden dat mutaties in LMNA structurele verstoring van de lamina veroorzaakten, waardoor een chromatine-organisatie werd geïnduceerd die kan lijken op een ongepaste celcyclustoestand. De aanwezigheid van LAD's en het feit dat mutaties in LMNA associëren met veranderde nucleaire architectuur, suggereren dat de nucleaire lamina een vitale rol speelt in zowel het steigers van chromatine als het reguleren van de chromatine-organisatie. In dit model is het mogelijk dat verschillende LMNA-mutaties verschillende regio's van het genoom kunnen veranderen, wat leidt tot mutatiespecifieke profielen van veranderde genexpressie.


Mechanismen en netwerken voor door brassinosteroïden gereguleerde genexpressie

Brassinosteroïden signaal om BES1/BZR1-familie transcriptiefactoren te reguleren.

Brassinosteroïden reguleren duizenden doelwitgenen via BES1 en BZR1.

Brassinosteroïde-regulatie van genexpressie omvat histon-modificaties.

BES1 en BZR1 werken samen met andere transcriptieregulatoren om genexpressie te regelen.

Brassinosteroïde-signalering heeft meerdere ingangen in het hormoontranscriptienetwerk.

Brassinosteroïden (BR's) signaleren via plasmamembraan-gelokaliseerde receptor BRI1 en andere componenten, waaronder negatief werkend BIN2-kinase, om BES1/BZR1-familietranscriptiefactoren te reguleren, die de expressie van duizenden genen voor verschillende BR-reacties regelen. Recente studies hebben aangetoond dat BR-regulatie van genexpressie histonmodificerende enzymen en veranderingen van de chromatinestructuur met zich meebrengt. Genomische experimenten identificeerden enkele duizenden BES1/BZR1-doelgenen, waarvan er vele betrokken zijn bij plantengroei en verschillende signaalroutes. Bovendien interageert BES1 / BZR1 met veel transcriptiefactoren om BR en andere signaalroutes te integreren. Ten slotte kan BIN2, naast het reguleren van BES1 / BZR1, de activiteiten van meer transcriptiefactoren en signaleringscomponenten fosforyleren en reguleren, waardoor extra input van BR-signalering naar het BR-transcriptienetwerk en overspraakpunten met verschillende routes wordt verschaft.

Huidig ​​adres: Afdeling Moleculaire Biologie en Centrum voor Computationele en Integratieve Biologie, Massachusetts General Hospital, en Afdeling Genetica, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, VS.


Genetische mechanismen

Hoe werken genen? Die vraag verbindt de categorie Genetische Mechanismen met elkaar, en MCB-onderzoekers benaderen het vanuit een aantal verschillende invalshoeken met behulp van een verscheidenheid aan technieken, waaronder genetica. MCB-labs voeren onderzoek uit op verschillende gerelateerde gebieden: ten eerste moeten genen en genomen op de juiste manier worden gerepliceerd en onderhouden, en cellen hebben uitgebreide controlemechanismen en DNA-herstelroutes om te reageren op schade of andere stimuli. Ten tweede moeten genen op de juiste manier tot expressie worden gebracht, waardoor uiteindelijk de eiwitten en andere moleculen worden gegenereerd die 'het werk' van de cel doen. Dit omvat een reeks genexpressiestappen, beginnend met de productie van een mRNA (transcriptie), gevolgd door de verwerking en lokalisatie ervan, en doorgaand tot eiwitsynthese (vertaling). Elk van deze stappen is voortreffelijk gereguleerd om de genexpressie naar behoefte te regelen. Ten derde moeten eiwitten in een actieve toestand worden gehouden en indien nodig worden afgebroken, aangezien afwijkende eiwitniveaus en/of -functie buitengewoon schadelijk kunnen zijn voor de cel.

Ondanks tientallen jaren van onderzoek op deze gebieden, zijn we pas begonnen aan de oppervlakte van de mooie en complexe mechanismen die onze genen beheersen. Bovendien, hoewel dit onderzoek is naar de fundamenten van de biologie, heeft veel van dit werk betrekking op ziekten bij de mens, waaronder kanker en neurodegeneratieve ziekten.


Lamins organiseren het wereldwijde driedimensionale genoom vanuit de nucleaire periferie

Lamines zijn structurele componenten van de nucleaire lamina (NL) die de genoomorganisatie en genexpressie reguleren, maar het mechanisme blijft onduidelijk. Met behulp van Hi-C laten we zien dat lamines de juiste interacties behouden tussen de topologisch geassocieerde chromatinedomeinen (TAD's), maar niet hun algehele architectuur. Door Hi-C te combineren met fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en analyses van lamina-geassocieerde domeinen (LAD's), onthullen we dat laminverlies expansie of loslating van specifieke LAD's in muis-ESC's veroorzaakt. De vrijstaande LAD's verstoren 3D-interacties van zowel LAD's als interieurchromatine. 4C- en epigenoomanalyses tonen verder aan dat lamines de actieve en repressieve chromatinedomeinen tussen verschillende TAD's behouden. Door deze studies te combineren met transcriptoomanalyses, vonden we een significante correlatie tussen transcriptieveranderingen en de interactieveranderingen van actieve en inactieve chromatinedomeinen. .

trefwoorden: 3D-genoom Hi-C HiLands LADs TADs histon en lamina landscape lamina-geassocieerde chromatinedomeinen nucleaire lamina transcriptie.


Lokalisatie en functie

Uitdrukking

B-type lamines worden constitutief tot expressie gebracht in de meeste celtypen, terwijl A-type lamines ontwikkelingsgereguleerd zijn, voornamelijk tot expressie gebracht in de meeste gedifferentieerde celtypen [40]. Bepaalde cellen van het hematopoëtische systeem brengen echter geen A-type lamines tot expressie, zelfs niet wanneer ze volledig gedifferentieerd zijn [41]. In zoogdierkiemcellen en pronuclei is de expressie beperkt tot de twee atypische lamin-isovormen, respectievelijk lamin B3 en C2, die alleen in kiemcellen worden gedetecteerd maar verder niet tot expressie worden gebracht [18, 42]. Bij vissen, amfibieën en vogels wordt de soortspecifieke lamin B3 (LIII) uitgedrukt in eicellen. A- en B-type lamines worden ook gevonden in bevruchte zoogdiereieren tot 2 tot 4 splitsingsdelingen, wanneer A-type lamines niet langer worden gedetecteerd. Naarmate de embryogenese vordert, worden A-type lamines opnieuw gedetecteerd op dag 8 tot 9 in extra-embryonale weefsels en op dag 12 in het embryo zelf [41, 43]. Muizen- en menselijke embryonale stamcellen brengen lamines B1 en B2 tot expressie, maar niet lamines A of C. Wanneer embryonale stamcellen richting differentiatie gaan, wordt lamin A/C gedetecteerd vlak voor de pluripotente okt-3/4 gen wordt gedownreguleerd, en onmiddellijk na stadium-specifiek embryonaal antigeen-4 (SSEA-4) is geactiveerd. Er zijn ook verschillen tussen soorten waargenomen in lamine-expressie: lamin A wordt sterk tot expressie gebracht in circulerende erytrocyten in Gallus gallus (kip) maar is afwezig in hetzelfde celtype bij amfibieën [44, 45]. Omdat A-type lamines meestal verschijnen nadat cellulaire differentiatie is gestart, wordt gedacht dat A-type lamines 'lock-in' van de gedifferentieerde toestand vergemakkelijken [41].

Lokalisatie

Zoals verwacht van hun opname in de lamina, wordt een groot deel van de cellulaire lamine gevonden in een onoplosbare poel aan de nucleaire rand (Figuur 4). Er is ook een pool van A-type lamines in het nucleoplasma, die verschilt van perifere lamin A, doordat het waarschijnlijk niet gepolymeriseerd is en beter oplosbaar is [46]. De assemblagestaat, fractie, doel en functie van de nucleoplasmatische lamin A zijn nog onbekend [47, 48]. Evenzo zijn B-type lamines ook aanwezig in het nucleoplasma. In vivo dynamiek van lamines in interfase-kernen is bestudeerd met verschillende technieken, waaronder fluorescentieherstel na fotobleken en fluorescentiecorrelatiespectroscopie [24, 35, 49-51]. In tegenstelling tot cytoplasmatische IF-eiwitten, die erg dynamisch lijken, zijn nucleaire lamines relatief stabiel als ze eenmaal in de nucleaire lamina zijn geïntegreerd [49]. Terwijl nucleoplasmatische lamin A / C zeer mobiel is, zijn nucleoplasmatische lamines B1 en B2 relatief immobiel, wat aangeeft dat A- en B-type lamines afzonderlijke organisatorische toestanden hebben [24]. Aan de celcyclus gerelateerde veranderingen in de lamine-eiwitdynamiek zijn ook gemeld. Zo associeert lamina-geassocieerde lamina B1 zich met de lamina met een halfwaardetijd van ongeveer 10 minuten tijdens de beginfase van G1, die toeneemt tot ongeveer 2 uur in een later deel van G1 [35].

Nucleaire lamines: lokalisatie aan de nucleaire periferie en binnen het nucleoplasma. Immunofluorescentiekleuring van lamin A/C (rood) en lamin B1 (groen) in respectievelijk U2OS menselijke osteosarcoomcel en MEF-celkernen.

Lamines spelen een cruciale rol bij de hermontage van de kern na celdeling. Tijdens mitose, wanneer de nucleaire envelop afbreekt en de lamina uiteenvalt, worden A-type lamines oplosbaar gemaakt en verspreid door het cytoplasma, terwijl B-type lamines nauwe associaties behouden met het kernmembraan. De verschillen in membraanaanhechting tijdens mitose worden toegeschreven aan het feit of het lamine-eiwit gefarnesyleerd is. Rijpe lamin B behoudt zijn farnesyleringsdeel, dat B-type lamines aan het membraan verankert tijdens mitose, terwijl het farnesyleringsdeel wordt verwijderd van lamin A, waardoor het beter oplosbaar wordt [52]. Om demontage van de lamina te vergemakkelijken, worden lamines gefosforyleerd door PKC en gedefosforyleerd door type 1 eiwitfosfatase tijdens hermontage [53]. Wanneer zich een ontluikende nucleaire envelop vormt rond gecondenseerde chromosomen, worden A-type lamines geïmporteerd in de kern samen met extra B-type lamines [35, 54].

Lamines zijn vroege doelwitten voor caspase-afbraak in cellen die apoptose ondergaan [55, 56]. Caspase-6 en caspase-3 zijn de belangrijkste proteasen die verantwoordelijk zijn voor A- en B-type laminafbraak [57]. Bij het begin van apoptose, voordat detecteerbare DNA-splitsing of chromatinecondensatie optreedt, worden lamines gesplitst op caspase-herkenningsplaatsen die zich in het L12-linkergebied bevinden en expressie van niet-afbreekbaar mutant lamin-eiwit vertraagt ​​het begin van apoptose [58]. Time-lapse-experimenten van groen-fluorescerende eiwit-gelabelde lamines suggereren dat A- en B-type lamines een verschillende dynamiek hebben na hun initiële splitsing [59]. Men denkt dat laminen van het A-type zich snel verplaatsen naar het nucleoplasma en cytoplasma, terwijl laminen van het B-type aan de nucleaire periferie blijven.

Mechanismen

Mechanische eigenschappen van de kern

Op basis van hun primaire sequentie en hun groepering binnen de IF-superfamilie, werd oorspronkelijk verondersteld dat de lamines mechanische ondersteuning bieden voor de kern, mogelijk als tensegrity-elementen die de nucleaire morfologie en weerstand tegen vervorming specificeren [22]. Ter ondersteuning hiervan, onderzoeken met behulp van Xenopus nucleaire assemblagesystemen laten zien dat celvrije extracten zonder laminen kleine en fragiele kernen assembleren [60]. Omgekeerd induceert ectopische expressie van de kiemcel-specifieke lamine B3-isovorm, die het amino-uiteinde en een deel van het α-helixdomein mist, in somatische cellen een haakvormige nucleaire morfologie die doet denken aan spermatocyten [61]. Aanvullende studies hebben aangetoond dat menselijke cellen die een verscheidenheid aan lamine-mutaties tot expressie brengen, vaak een reeks nucleaire morfologische fenotypes vertonen [62]. Fibroblastkernen van Lmna -/- muizen worden gemakkelijker en sterker vervormd dan die van Lmna +/+ nestgenoten [63]. Deze kernen zijn ook kwetsbaarder, minder bestand tegen fysieke compressie en vervormen op een isotrope manier, in tegenstelling tot de anisotrope vervorming waargenomen in Lmna +/+ kernen [64]. Verder is de afwezigheid van laminaat A/C van embryonale stamcellen gesuggereerd als een verklaring voor de meer kneedbare en vervormbare kernen van dit celtype [65]. De mate van betrokkenheid van B-type lamine in nucleaire mechanica is niet zo goed begrepen omdat verlies van lamin B1 van muizenembryofibroblasten (MEF's) nucleaire blebbing veroorzaakt, maar de mechanische eigenschappen niet lijkt te beïnvloeden [66].

Eiwit interacties

Naast A- en B-type lamine-interacties is bekend dat tal van functioneel diverse eiwitten interageren met de nucleaire laminen, waaronder retinoblastoma 1, c-Fos, thymopoietine (LAP2) en emerine (Figuur 5). Lamines maken deel uit van een nucleair raamwerk dat multi-eiwitcomplexen ondersteunt die betrokken zijn bij verschillende nucleaire functies. Het merendeel van de tot nu toe geïdentificeerde lamin-interacterende eiwitten is afkomstig van studies gericht op A-type lamines. Meer dan 30 directe en meer dan 100 indirecte interacties zijn geïdentificeerd met behulp van verschillende op proteomics gebaseerde onderzoeken [67, 68]. De uitgebreide lijst van interactiepartners ondersteunt verder het idee dat de lamina functioneert als een intranucleair platform. De aard en functie van elke interactie varieert waarschijnlijk, mogelijk op een weefselspecifieke manier. Analyses van de nucleaire envelop van meerdere weefsels tonen aan dat het eiwitcomplement zeer variabel is tussen weefsels, wat een model van weefselspecifieke laminaat-airco-rollen ondersteunt [69].

Functies van de nucleaire lamina. Een cartoonrepresentatie van de nucleaire lamina, met de nadruk op vier belangrijke functies. (een) De lamina reguleert de organisatie van het genoom en de chromatinestructuur door directe interacties met chromatine en indirect door associatie met chromatinemodificerende en regulerende eiwitten. (B) De lamina reguleert genexpressie door transcriptiefactoren op de nucleaire envelop te sekwestreren, wat hun beschikbaarheid in het nucleoplasma beperkt. (C) Het bemiddelt ook structurele verbindingen tussen de kern en het cytoskelet, via het LINC-complex dat bestaat uit lamines, een binnenste kernmembraaneiwit en een interactief buitenste kernmembraaneiwit, dat op zijn beurt cytoskeletelementen bindt. (NS) De lamina biedt ook een platform voor de assemblage van eiwitcomplexen die betrokken zijn bij signaaltransductieroutes. P, fosfaat.

Cytoskeletverbindingen

Kernen zijn mechanisch gekoppeld aan het cytoskelet via lamin-interagerende eiwitten die de nucleaire envelop overspannen (Figuur 5). Deze linker van nucleoskelet en cytoskelet (LINC) -complex bestaat uit lamin-interagerende eiwitten SUN1 of SUN2, die het binnenste kernmembraan overspannen waar ze op hun beurt interageren met een lid van de nesprin-familie van eiwitten in de luminale ruimte [70]. Nesprins overspannen het buitenste kernmembraan, waar ze in het cytoplasma associëren met verschillende cytoskeletelementen. Het LINC-complex is betrokken bij het dienen van functies die belangrijk zijn voor nucleaire migratie, positionering, morfologie en mechanica [71, 72].

Lamines en chromatine

Lamines zijn globale regulatoren van chromatine (Figuur 5). Transcriptioneel stille gebieden van het genoom, zoals centromeren, telomeren en het inactieve X-chromosoom, zijn bij voorkeur gepositioneerd op de nucleaire lamina [73, 74]. Een directe rol voor lamines bij de regulatie van chromatine werd aangetoond in studies van cardiomyocyten en MEF's afgeleid van Lmna -/- muizen, die een gedeeltelijk verlies van perifeer heterochromatine, ectopische chromosoomcondensatie en verkeerde positionering van centromeer heterochromatine vertonen [75-77]. Ontbinding en/of verlies van heterochromatine wordt ook waargenomen in cellen die een verscheidenheid aan mutante lamin A-eiwitten tot expressie brengen [78-80]. Globale heterochromatische veranderingen veroorzaakt door laminverstoring worden vaak weerspiegeld door veranderde niveaus van chromatine-geassocieerde epigenetische histonmarkeringen, bijvoorbeeld verminderde niveaus van de heterochromatinemarkers histon H3-lysine 9-trimethylering (H3K9me3) en H3K27me3 en verhoogde niveaus van H4K20me3. Ectopische lamine-expressie beïnvloedt ook de chromatine-organisatie en bijbehorende histonmarkeringen, bijvoorbeeld hypergemethyleerd H3K4, een kenmerk van actieve genen, neemt af na overexpressie van wildtype lamin A in C2C12-myoblasten [81].

Lamines hebben ten minste twee chromatine-bindende gebieden. Eén chromatine-interactiedomein bevindt zich in het staartgebied tussen het uiteinde van het staafdomein en het Ig-domein, en het andere bevindt zich binnen het staafdomein [82, 83]. Chromatine-interacties worden waarschijnlijk gemedieerd door histonen en/of chromatine-geassocieerde eiwitten, maar lamines binden niet-specifiek aan DNA in vitro via contacten in de kleine groef van de dubbele helix [82, 84] associëren laminen zich echter met sequenties die bekend staan ​​​​als scaffold / matrix-aanhechtingsgebieden, die betrokken zijn bij transcriptionele regulatie, DNA-replicatie, chromosoomcondensatie en chromatine-organisatie [85]. Genoombrede mappingtechnieken hebben genoomregio's geïdentificeerd die bij voorkeur associëren met lamins, bekend als lamin-A-associated domains (LAD's) [86]. Deze domeinen zijn over het algemeen genarm en worden voorgesteld als een repressieve chromatine-omgeving.

DNA-schade en reparatie

Recente studies hebben gesuggereerd dat laminen een rol spelen bij DNA-herstel. De meeste van deze onderzoeken waren gericht op de effecten van het tot expressie brengen van een onbewerkt lamin A-eiwit, dat de vroegtijdige verouderingsstoornis Hutchinson Gilford Progeria Syndrome (HGPS) veroorzaakt. Het mutante lamin A-eiwit, progerine genaamd, tot expressie gebracht in HGPS-patiënten heeft een deletie in het staartdomein en blijft bijgevolg permanent gefarnesyleerd. Cellen die progerine tot expressie brengen, hebben een vertraagde rekrutering van de reparatiefactor p53-bindend eiwit (53BP1) naar plaatsen van DNA-schade, vertonen verhoogde niveaus van de dubbelstrengs breukmarker γ-H2AX en zijn gevoeliger voor DNA-beschadigende middelen [87]. Progerine-expressie beïnvloedt ook de lokalisatie en expressie van de belangrijkste DNA-schaderegulatoren ATR en ATM en de dubbelstrengige breukherstelfactoren Rad50 en Rad51 [88]. Alles bij elkaar genomen suggereren deze studies de noodzaak van een normale lamin A-functie bij het herstel van DNA-schade. De mechanistische details die lamines en DNA-schade met elkaar verbinden, moeten echter nog volledig worden opgehelderd.

Mobiele signalering

Veel studies hebben een verband aangetoond tussen lamines en signaaltransductieroutes die belangrijk zijn voor cellulaire differentiatie en homeostase (Figuur 5) [89]. Door eiwit-eiwit-interacties wordt gedacht dat lamines de activiteit en beschikbaarheid van eiwitten in signaalcascades reguleren, waaronder het retinoblastoom (Rb)/E2F, Wnt/β-catenine, transformerende groeifactor (TGF)β/Mothers against Decapentaplegic (SMAD) en mitogeen activerende eiwit (MAP) kinase routes. Een goed gekarakteriseerd voorbeeld is AP1-regulatie (Jun/Fos) door middel van extracellulaire signaal-gereguleerde kinase (ERK)/MAP-kinase-signalering. In dit geval leidt mitogeenstimulatie tot de fosforylering van ERK1/2, waardoor het zich verplaatst naar de kern. Eenmaal daar bindt gefosforyleerd ERK1/2 aan lamin A en fosforyleert c-Fos, dat normaal wordt gesekwestreerd in de nucleaire envelop door interactie met lamin A. De fosforylering van c-Fos zorgt ervoor dat deze vrijkomt uit de nucleaire envelop, waardoor dimerisatie met c- Jun en activering van AP1 direct-vroege genen [90]. Een ander voorbeeld is de regulatie van SMAD-eiwitten, die de signalering stroomafwaarts van TGFβ bemiddelen [91]. Na inductie worden SMAD's gefosforyleerd door TGFβ-receptorkinasen, die hun binding met co-SMAD's, accumulatie in de kern en assemblage met genspecifieke transcriptiefactoren stimuleren. A-type lamines moduleren SMAD-activiteit door zich te binden aan SMAD's en inactivering te bevorderen door hun sekwestratie aan de nucleaire envelop. A-type lamines kunnen ook de SMAD-antagonisten MAN1 en PP2A binden, die SMAD-activiteit dempen door sekwestratie en defosforylering [92].

Transcriptie

Verschillende bewijslijnen ondersteunen de opvatting dat lamines transcriptionele regulatie mediëren. Ontwikkelingsgerelateerde veranderingen in lamine-expressie vallen vaak samen met verhoogde RNA-polymerase II-activiteit en accumulatie van celtype-specifieke transcripten [93]. Verstoring van de lamine-organisatie, door dominant-negatieve A-type laminen tot expressie te brengen, remt de RNA-polymerase II-transcriptie en verstoort de lokalisatie van de initiatiefactor TATA-bindend eiwit [94, 95]. Lamin A/C associeert met talrijke transcriptionele regulatoren, direct of indirect, waaronder Rb, Gcl, Mok2, cFos en Srebp1 [96]. De transcriptiefactor Oct-1 wordt gesekwestreerd in de nucleaire envelop door associaties met lamin B1, wat belangrijk is voor de regulatie van oxidatieve stress-genexpressie [97]. Laminen binden dus veel transcriptionele regulatoren en kunnen genexpressie beïnvloeden door deze factoren vast te leggen of door de assemblage van kerntranscriptiecomplexen te beïnvloeden [90, 97].

DNA-replicatie

Lamines zijn ook betrokken bij replicatie. In assemblagesystemen, verarmd lamin Xenopus nucleaire extracten produceren kernen die niet langer competent zijn om hun DNA te repliceren [60, 98]. Aanvullende ondersteuning komt van een waargenomen colokalisatie van lamines met plaatsen van opname van broomdeoxyuridine en op replicatiefoci met prolifererend celkernantigeen (PCNA) [99-101]. Van expressie van dominant-negatieve lamin B-mutanten, die het centrale staafdomein missen, is gemeld dat ze DNA-replicatie remmen [102-104].

Menselijke ziekten: de laminopathieën

Lamins hebben recentelijk veel belangstelling gekregen vanwege ontdekkingen dat lamine-mutaties, voornamelijk in LMNA, zijn geassocieerd met tal van erfelijke menselijke ziekten [105-108]. Deze 'laminopathieën' omvatten momenteel 17 verschillende ziekten en omvatten vormen van cardiomyopathie, spierdystrofie, lipodystrofie en verouderingsgerelateerde progeria (Figuur 6). Laminopathieën manifesteren zich voornamelijk in mesenchymale weefsels, zoals skeletspier, hart, vetweefsel, bindweefsel en bot, en vallen in twee algemene groepen: die welke specifieke weefsels op een geïsoleerde manier aantasten en die waarbij meerdere weefselsystemen betrokken zijn. Er is een significante fenotypische overlap in laminopathieën, wat leidt tot de suggestie dat laminopathieën een 'functioneel continuüm' zijn van verwante ziekten in plaats van scheidbare aandoeningen [109].

Samenvatting van ziektegerelateerde LMNA mutaties in kaart gebracht op het menselijke lamin A-eiwit [110]. Kleuren geven de klasse van de ziekte aan. Rood, laminopathieën met preferentiële betrokkenheid van skelet- en hartspier, variërend van spierverslappende spierdystrofieën tot hartgeleidingsstoornissen blauw, lipodystrofieën, die specifiek vetweefsel aantasten bruin, neuropathiestoornissen, die de motorische en sensorische neuronen van het perifere zenuwstelsel aantasten groene, 'systemische' laminopathieën, dit zijn heterogene aandoeningen waarbij meerdere weefselsystemen betrokken zijn paars, mutaties geassocieerd met vroegtijdige verouderingsstoornissen. Mutaties die aminozuren 1 tot 566 beïnvloeden, beïnvloeden zowel lamin A- als C-isovormen, terwijl mutaties die worden gevonden in de carboxy-terminale 566 tot 664 aminozuren specifiek zijn voor de lamin A-isovorm. fs, frameshift del, verwijdering ins, invoeging c, codering.

Ongeveer 90% van de bekende ziekte-geassocieerde polymorfismen zijn missense-mutaties, die verspreid zijn over het lamin A/C-eiwit [110]. Er is geen duidelijke relatie tussen genotype en fenotype ontstaan, ondanks de beschrijving van meer dan 1.000 sequentiepolymorfismen en ongeveer 350 ziektegerelateerde mutaties (Figuur 6). De creatie van muismodellen op basis van laminopathiemutaties heeft enkele aanwijzingen opgeleverd [111]. Pogingen om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen en te verklaren, worden mogelijk vertroebeld door grotendeels onontgonnen genetische modificatoren [112-114].

In tegenstelling tot talrijke LMNA-gerelateerde ziekten, zijn er slechts twee ziekten die geassocieerd zijn met mutaties in de LMNB1 en LMNB2 genen. een duplicaat van LMNB1 resulterend in hogere LMNB1 dosering/expressie in hersenweefsel is geassocieerd met de neurologische aandoening autosomaal dominante leukodystrofie [107]. verschillende zeldzame LMNB2 missense mutaties zijn zogenaamd geassocieerd met verworven partiële lipodystrofie [106]. De bevinding dat expressie van ten minste één B-type lamine in zoogdiercellen essentieel is voor levensvatbaarheid, en hun alomtegenwoordige expressie, zou de relatieve schaarste aan LMNB-geassocieerde ziekten kunnen verklaren [10]. Dit lijkt het geval te zijn omdat homozygote muizen die insertiemutaties dragen in LMNB1 sterven bij de geboorte met long- en botdefecten. Muizen met een tekort aan lamin B2 sterven ook postnataal en vertonen een lissencefalie-fenotype, gedeeltelijk als gevolg van een verstoorde nucleaire beweging die verband houdt met defecte neuronale migratie [115].

De pathologische mechanismen van deze ziekten blijven onduidelijk, hoewel er verschillende modellen zijn voorgesteld. In een structureel model veroorzaakt expressie van laminaat A / C-varianten nucleaire fragiliteit en verhoogde gevoeligheid voor fysieke stressoren [116]. Andere modellen hebben zich gericht op de cellulaire rollen van lamines, wat suggereert dat: LMNA mutaties veranderen normale genexpressieprofielen, hetzij direct door chromatine-interacties, hetzij indirect door eiwit-eiwitinteracties te verstoren [116]. Een uitdaging was om adequaat uit te leggen hoe alomtegenwoordig tot expressie gebrachte eiwitten aanleiding geven tot weefselbeperkte ziekten. Het weefselspecifieke lamin A/C-model voorspelt het bestaan ​​van weefselspecifieke lamin A/C-partners waarvan de interactie wordt verstoord door bepaalde lamin A-eiwitvarianten.

Laminen zijn bij sommige kankers verkeerd gereguleerd, waardoor ze mogelijk bruikbaar zijn als biomarkers. A-type lamine-expressie is met ongeveer 80% verlaagd in kleincellige longkankerlijnen, maar is hoog en onveranderd in niet-kleincellige longkankerlijnen [117]. Evenzo vertonen in primaire longcarcinomen voornamelijk A-type maar ook tot op zekere hoogte B-type lamines verminderde expressie [118], en zowel A- als B-type lamines zijn niet detecteerbaar of verminderd in de meeste primaire coloncarcinomen, adenomen en primaire maag kankers [119]. Verminderde lamine-expressie correleert echter niet altijd met kankerweefsels. Lamin A/C vertoonde een hogere expressie in plaveiselcelcarcinomen van de huid dan in de normale huid [120, 121]. Paradoxaal genoeg is de afwezigheid van lamin A in basaalcelcarcinomen gecorreleerd met snelle tumorproliferatiesnelheden, terwijl de afwezigheid van lamin C gecorreleerd is met een langzamere proliferatiesnelheid. Lamin A is naar verluidt een veelbelovende biomarker voor het beoordelen van prostaatkankers en kan helpen bij de prognose [122]. Bovendien correleert verhoogde niveaus van A-type lamines in colorectale kankerweefsels met een tweevoudige toename van kankergerelateerde mortaliteit [123]. Lamin B1 wordt opgereguleerd in hepatocellulaire carcinoomtumoren en correleert met tumorgrootte, stadium en knobbelnummer [124]. Bovendien kunnen verhoogde niveaus van plasma lamin B1 hepatocellulair carcinoom in een vroeg stadium voorspellen en zou het ook een nuttige klinische biomarker kunnen blijken te zijn voor colorectale kankers [124, 125].


Laminstructuur en montage

Laminaten zijn gegroepeerd in A-type en B-type lamines. A-type lamines worden gecodeerd door een enkel gen (LMNA) bij zoogdieren leidt alternatieve splicing tot lamin A en lamin C en de minder overvloedige isovormen lamin AΔ10 en lamin C2 (Fisher et al., 1986 Furukawa et al., 1994 Machiels et al., 1996). A-type lamines zijn afwezig in vroege embryonale cellen, maar zijn aanwezig in bijna alle gedifferentieerde cellen (Machiels et al., 1996 Röber et al., 1989). B-type lamines worden gecodeerd door de LMNB1 (lamin B1) en LMNB2 (lamin B2 en lamin B3) genen, met ten minste één B-type lamin tot expressie gebracht in alle somatische cellen (Biamonti et al., 1992 Furukawa en Hotta, 1993 Pollard et al., 1990).

Als intermediaire filamenten van type V bestaan ​​lamines uit drie hoofddomeinen, een kort N-terminaal kopdomein, een centraal staafdomein en een lange C-terminale staart die een immunoglobuline-achtig domein omvat (Dhe-Paganon et al., 2002 Krimm et al., 2002 McKeon et al., 1986 Stuurman et al., 1998). De meeste lamines ondergaan verschillende post-translationele modificaties, waaronder C-terminale farnesylering, en in het geval van prelamine A, enzymatische splitsing om volwassen lamin A op te leveren (beoordeeld door Broers et al., 2006 Davies et al., 2011). Hoewel lamines in vitro heterodimeren kunnen vormen, vormen A-type en B-type lamines verschillende, zij het overlappende, roosters bij de nucleaire envelop (NE) (Goldberg et al., 2008 Shimi et al., 2008), en lamines A en C segregeren in levende cellen (Kolb et al., 2011), wat suggereert dat lamines in vivo verschillende homodimeren vormen.

Dimerisatie van lamines wordt aangedreven door coiled-coil-vorming van hun centrale staafdomeinen (Stuurman et al., 1998) (zie Poster). Lamin-dimeren assembleren vervolgens kop tot staart tot polaire polymeren, wat een overlappende interactie tussen de kop- en staartdomeinen vereist (Heitlinger et al., 1992 Sasse et al., 1998). Deze polymeren assembleren vervolgens lateraal op een antiparallelle manier tot niet-polaire filamenten (Ben-Harush et al., 2009). Hoewel Caenorhabditis elegans lamines kunnen in vitro eiwitnetwerken vormen met vezels met een diameter van ongeveer 10 nm (Ben-Harush et al., 2009 Parry en Steinert, 1999), en filamenten van vergelijkbare grootte zijn waargenomen in Xenopus eicellen (Aebi et al., 1986), blijft de structurele organisatie van lamines in somatische cellen ongrijpbaar.


Transcriptierepressie

Transcriptional repressors, like activators, bind cis-acting sequences in the genes they regulate and are modular in structure, possessing distinct DNA-binding and repressor domains. However, as their name implies, their role is in the repression of gene activity rather than their activation. Some repressors function by simply binding upstream regions of genes and blocking the binding of either activator proteins or the polymerase itself, much like the repressor in the lac operon. Some extremely versatile proteins can function either as repressors or activators, depending on the proteins with which they interact. An example is the Mcm1 protein in yeast. Yeast can be one of two mating types, called α and (Ȫlpha"), each of which expresses mating type-specific sets of genes. Mcm1 dimerizes with one protein to repress the a-specific genes in α cells, and with another to activate the α-specific genes.


Prokaryotic versus Eukaryotic Gene Expression

To understand how gene expression is regulated, we must first understand how a gene becomes a functional protein in a cell. The process occurs in both prokaryotic and eukaryotic cells, just in slightly different fashions.

Because prokaryotic organisms lack a cell nucleus, the processes of transcription and translation occur almost simultaneously. When the protein is no longer needed, transcription stops. As a result, the primary method to control what type and how much protein is expressed in a prokaryotic cell is through the regulation of DNA transcription into RNA. All the subsequent steps happen automatically. When more protein is required, more transcription occurs. Therefore, in prokaryotic cells, the control of gene expression is almost entirely at the transcriptional level.

The first example of such control was discovered using E. coli in the 1950s and 1960s by French researchers and is called the lac operon. De lac operon is a stretch of DNA with three adjacent genes that code for proteins that participate in the absorption and metabolism of lactose, a food source for E. coli. When lactose is not present in the bacterium&rsquos environment, the lac genes are transcribed in small amounts. When lactose is present, the genes are transcribed and the bacterium is able to use the lactose as a food source. The operon also contains a promoter sequence to which the RNA polymerase binds to begin transcription between the promoter and the three genes is a region called the operator. When there is no lactose present, a protein known as a repressor binds to the operator and prevents RNA polymerase from binding to the promoter, except in rare cases. Thus very little of the protein products of the three genes is made. When lactose is present, an end product of lactose metabolism binds to the repressor protein and prevents it from binding to the operator. This allows RNA polymerase to bind to the promoter and freely transcribe the three genes, allowing the organism to metabolize the lactose.

Eukaryotic cells, in contrast, have intracellular organelles and are much more complex. Recall that in eukaryotic cells, the DNA is contained inside the cell&rsquos nucleus and it is transcribed into mRNA there. The newly synthesized mRNA is then transported out of the nucleus into the cytoplasm, where ribosomes translate the mRNA into protein. The processes of transcription and translation are physically separated by the nuclear membrane transcription occurs only within the nucleus, and translation only occurs outside the nucleus in the cytoplasm. The regulation of gene expression can occur at all stages of the process (Figure (PageIndex<1>)). Regulation may occur when the DNA is uncoiled and loosened from nucleosomes to bind transcription factors (epigeneticlevel), when the RNA is transcribed (transcriptional level), when RNA is processed and exported to the cytoplasm after it is transcribed (post-transcriptional level), when the RNA is translated into protein (translational level), or after the protein has been made (post-translational level).

Figure (PageIndex<1>): Eukaryotic gene expression is regulated during transcription and RNA processing, which take place in the nucleus, as well as during protein translation, which takes place in the cytoplasm. Further regulation may occur through post-translational modifications of proteins.

The differences in the regulation of gene expression between prokaryotes and eukaryotes are summarized in Table (PageIndex<1>).

  • RNA transcription occurs prior to protein translation, and it takes place in the nucleus. RNA translation to protein occurs in the cytoplasm.
  • RNA post-processing includes addition of a 5' cap, poly-A tail, and excision of introns and splicing of exons.

EVOLUTION IN ACTION: Alternative RNA Splicing

In the 1970s, genes were first observed that exhibited alternative RNA splicing. Alternative RNA splicing is a mechanism that allows different protein products to be produced from one gene when different combinations of introns (and sometimes exons) are removed from the transcript (Figure 9.5.2). This alternative splicing can be haphazard, but more often it is controlled and acts as a mechanism of gene regulation, with the frequency of different splicing alternatives controlled by the cell as a way to control the production of different protein products in different cells, or at different stages of development. Alternative splicing is now understood to be a common mechanism of gene regulation in eukaryotes according to one estimate, 70% of genes in humans are expressed as multiple proteins through alternative splicing.

Figure (PageIndex<2>): There are five basic modes of alternative splicing. Segments of pre-mRNA with exons shown in blue, red, orange, and pink can be spliced to produce a variety of new mature mRNA segments.

How could alternative splicing evolve? Introns have a beginning and ending recognition sequence, and it is easy to imagine the failure of the splicing mechanism to identify the end of an intron and find the end of the next intron, thus removing two introns and the intervening exon. In fact, there are mechanisms in place to prevent such exon skipping, but mutations are likely to lead to their failure. Such &ldquomistakes&rdquo would more than likely produce a nonfunctional protein. Indeed, the cause of many genetic diseases is alternative splicing rather than mutations in a sequence. However, alternative splicing would create a protein variant without the loss of the original protein, opening up possibilities for adaptation of the new variant to new functions. Gene duplication has played an important role in the evolution of new functions in a similar way&mdashby providing genes that may evolve without eliminating the original functional protein.

Samenvatting

While all somatic cells within an organism contain the same DNA, not all cells within that organism express the same proteins. Prokaryotic organisms express the entire DNA they encode in every cell, but not necessarily all at the same time. Proteins are expressed only when they are needed. Eukaryotic organisms express a subset of the DNA that is encoded in any given cell. In each cell type, the type and amount of protein is regulated by controlling gene expression. To express a protein, the DNA is first transcribed into RNA, which is then translated into proteins. In prokaryotic cells, these processes occur almost simultaneously. In eukaryotic cells, transcription occurs in the nucleus and is separate from the translation that occurs in the cytoplasm. Gene expression in prokaryotes is regulated only at the transcriptional level, whereas in eukaryotic cells, gene expression is regulated at the epigenetic, transcriptional, post-transcriptional, translational, and post-translational levels.


Abstract

It is well established that cells sense chemical signals from their local microenvironment and transduce them to the nucleus to regulate gene expression programmes. Although a number of experiments have shown that mechanical cues can also modulate gene expression, the underlying mechanisms are far from clear. Nevertheless, we are now beginning to understand how mechanical cues are transduced to the nucleus and how they influence nuclear mechanics, genome organization and transcription. In particular, recent progress in super-resolution imaging, in genome-wide application of RNA sequencing, chromatin immunoprecipitation and chromosome conformation capture and in theoretical modelling of 3D genome organization enables the exploration of the relationship between cell mechanics, 3D chromatin configurations and transcription, thereby shedding new light on how mechanical forces regulate gene expression.


Controle van genexpressie in eukaryoten

Eukaryote cellen hebben vergelijkbare mechanismen voor de controle van genexpressie, maar ze zijn complexer. Bedenk bijvoorbeeld dat prokaryotische cellen van een bepaalde soort allemaal hetzelfde zijn, maar de meeste eukaryoten zijn meercellige organismen met veel celtypen, dus de controle van genexpressie is veel gecompliceerder. Het is niet verrassend dat genexpressie in eukaryote cellen wordt gecontroleerd door een aantal complexe processen die worden samengevat door de volgende lijst.

  • Na de bevruchting worden de cellen in het zich ontwikkelende embryo steeds meer gespecialiseerd, grotendeels door sommige genen aan te zetten en vele andere uit te schakelen. Sommige cellen in de pancreas zijn bijvoorbeeld gespecialiseerd in het synthetiseren en afscheiden van spijsverteringsenzymen, terwijl andere pancreascellen (β-cellen in de eilandjes van Langerhans) gespecialiseerd zijn in het synthetiseren en afscheiden van insuline. Elk type cel heeft een bepaald patroon van tot expressie gebrachte genen. Deze differentiatie in gespecialiseerde cellen vindt grotendeels plaats als gevolg van het uitschakelen van de expressie van de meeste genen in de celrijpe cellen die mogelijk slechts 3-5% van de genen in de celkern gebruiken.
  • Genexpressie in eukaryoten kan ook worden gereguleerd door veranderingen in de pakking van DNA, die de toegang van de transcriptie-enzymen van de cel (bijv. RNA-polymerase) tot DNA moduleert. De afbeelding hieronder laat zien dat chromosomen een complexe structuur hebben. De DNA-helix is ​​gewikkeld rond speciale eiwitten die histonen worden genoemd, en deze zijn gewikkeld in strakke spiraalvormige vezels. Deze vezels worden vervolgens gelust en gevouwen tot steeds compactere structuren, die, wanneer ze volledig opgerold en gecondenseerd zijn, de chromosomen hun karakteristieke uiterlijk in metafase geven.

  • Net als de operons die hierboven zijn beschreven voor prokaryoten, gebruiken eukaryoten ook regulerende eiwitten om transcriptie te regelen, maar elk eukaryoot gen heeft zijn eigen set controles. Daarnaast zijn er nog veel meer regulerende eiwitten in eukaryoten en de interacties zijn veel complexer.
  • In eukaryoten vindt transcriptie plaats binnen de membraangebonden kern, en het initiële transcript wordt gemodificeerd voordat het van de kern naar het cytoplasma wordt getransporteerd voor translatie bij het ribosoom. Het initiële transcript in eukaryoten heeft coderende segmenten (exons) afgewisseld met niet-coderende segmenten (introns). Voordat het mRNA de kern verlaat, worden de introns uit het transcript verwijderd door een proces dat RNA-splitsing wordt genoemd (zie afbeelding en video hieronder), en extra nucleotiden worden aan de uiteinden van het transcript toegevoegd. Deze niet-coderende "kapjes" en "staarten" beschermen het mRNA tegen aanval door cellulaire enzymen en helpen bij herkenning door de ribosomen.

  • Variatie in de levensduur van mRNA biedt nog een andere mogelijkheid voor controle van genexpressie. Prokaryotisch mRNA is van zeer korte duur, maar eukaryote transcripten kunnen uren of soms zelfs weken duren (bijv. mRNA voor hemoglobine in de rode bloedcellen van vogels).
  • Het translatieproces biedt extra mogelijkheden voor regulatie door veel eiwitten. De translatie van hemoglobine-mRNA wordt bijvoorbeeld geremd tenzij ijzerbevattend heem in de cel aanwezig is.
  • Er zijn ook mogelijkheden voor "post-translationele" controles van genexpressie in eukaryoten. Sommige getranslateerde polypeptiden (eiwitten) worden door enzymen gesneden tot kleinere, actieve eindproducten. zoals geïllustreerd in de onderstaande figuur die de post-translationele verwerking van het hormoon insuline weergeeft. Insuline wordt aanvankelijk vertaald als een grote, inactieve voorloper, een signaalsequentie wordt verwijderd uit de kop van de voorloper en een groot centraal deel (de C-keten) wordt weggesneden, waardoor twee kleinere peptideketens overblijven die vervolgens aan elkaar worden gekoppeld door disulfidebruggen. De kleinere uiteindelijke vorm is de actieve vorm van insuline.
  • Genexpressie kan ook worden gewijzigd door de afbraak van de eiwitten die worden geproduceerd. Sommige van de enzymen die betrokken zijn bij het celmetabolisme worden bijvoorbeeld afgebroken kort nadat ze zijn geproduceerd. Dit biedt een mechanisme om snel te reageren op veranderende metabolische behoeften.
  • Genexpressie kan ook worden beïnvloed door signalen van andere cellen. Er zijn veel voorbeelden waarin een signaalmolecuul (bijvoorbeeld een hormoon) van een cel bindt aan een receptoreiwit op een doelcel en een reeks biochemische veranderingen (een signaaltransductieroute) initieert die leiden tot veranderingen in de doelcel. Deze veranderingen kunnen verhoogde of verlaagde transcriptie omvatten, zoals geïllustreerd in de onderstaande afbeelding.

  • Het RNA-interferentiesysteem (RNAi) is nog een ander mechanisme waarmee cellen genexpressie regelen door de translatie van mRNA uit te schakelen. RNAi kan ook worden gebruikt om de translatie van virale eiwitten af ​​te sluiten wanneer een cel is geïnfecteerd met een virus. Het RNAi-systeem heeft ook het potentieel om therapeutisch te worden benut.

Sommige RNA-virussen zullen cellen binnendringen en dubbelstrengs RNA introduceren dat de celmachinerie zal gebruiken om nieuwe kopieën van viraal RNA en virale eiwitten te maken. Het RNA-interferentiesysteem (RNAi) van de cel kan voorkomen dat het virale RNA zich vermenigvuldigt. Ten eerste hakt een enzym met de bijnaam "Dicer" elk dubbelstrengs RNA dat het vindt in stukjes van ongeveer 22 nucleotiden lang. Vervolgens binden eiwitcomplexen genaamd RISC (RNA-geïnduceerde Silencing Complex) zich aan de fragmenten van dubbelstrengs RNA, winden het op en geven dan een van de strengen vrij, terwijl de andere wordt vastgehouden. Het RISC-RNA-complex zal dan binden aan elk ander viraal RNA met nucleotidesequenties die overeenkomen met die op het RNA dat aan het complex is gehecht. Deze binding blokkeert de translatie van virale eiwitten ten minste gedeeltelijk, zo niet volledig. Het RNAi-systeem kan mogelijk worden gebruikt om behandelingen te ontwikkelen voor defecte genen die ziekten veroorzaken. De behandeling omvat het maken van een dubbelstrengs RNA van het zieke gen en het inbrengen ervan in cellen om de expressie van dat gen tot zwijgen te brengen. Zie voor een geïllustreerde uitleg van RNAi de korte, interactieve Flash-module op http://www.pbs.org/wgbh/nova/body/rnai-explained.html

Het RNA-interferentiesysteem wordt ook vollediger uitgelegd in de onderstaande video van Nature Video.

Inhoud �. Alle rechten voorbehouden.
Datum laatst gewijzigd: 2 februari 2018.
Gemaakt door Wayne W. LaMorte, MD, PhD, MPH,


Bekijk de video: 5V - Genexpressie deel 2 (Januari- 2022).