Informatie

9.1B: Vormen van signalering - biologie


De belangrijkste soorten signaleringsmechanismen die voorkomen in meercellige organismen zijn paracriene, endocriene, autocriene en directe signalering.

leerdoelen

  • Beschrijf vier soorten signalering die worden aangetroffen in meercellige organismen

Belangrijkste punten

  • Cellen communiceren via verschillende soorten signalering waardoor chemicaliën naar doellocaties kunnen reizen om een ​​reactie uit te lokken.
  • Paracriene signalering vindt plaats tussen lokale cellen waar de signalen snelle reacties uitlokken en slechts een korte tijd duren vanwege de afbraak van de paracriene liganden.
  • Endocriene signalering vindt plaats tussen verre cellen en wordt gemedieerd door hormonen die vrijkomen uit specifieke endocriene cellen die naar de doelcellen reizen, waardoor een langzamere, langdurige respons ontstaat.
  • Autocriene signalen worden geproduceerd door signaalcellen die ook kunnen binden aan het vrijgekomen ligand, wat betekent dat de signaalcel en de doelcel dezelfde of een vergelijkbare cel kunnen zijn.
  • Directe signalering kan plaatsvinden door signaalmoleculen over spleetovergangen tussen naburige cellen over te brengen.

Sleutelbegrippen

  • endocriene signalering: signalen van verre cellen die afkomstig zijn van endocriene cellen, die meestal een langzame reactie veroorzaken, maar een langdurig effect hebben
  • autocriene signalering: geproduceerd door signalerende cellen die ook kunnen binden aan het vrijgekomen ligand: de signalerende cel en de doelcel kunnen dezelfde of een vergelijkbare cel zijn (prefix auto- betekent zelf)
  • paracriene signalering: een vorm van celsignalering waarbij de doelcel dichtbij (para = dichtbij) de signaalafgevende cel is

Vormen van signalering

Er zijn vier categorieën chemische signalering gevonden in meercellige organismen: paracriene signalering, endocriene signalering, autocriene signalering en directe signalering over gap junctions. Het belangrijkste verschil tussen de verschillende categorieën van signalering is de afstand die het signaal door het organisme aflegt om de doelcel te bereiken. Het is ook belangrijk op te merken dat niet alle cellen worden beïnvloed door dezelfde signalen.

Paracriene signalering

Signalen die lokaal werken tussen cellen die dicht bij elkaar liggen, worden paracriene signalen genoemd. Paracriene signalen bewegen door diffusie door de extracellulaire matrix. Dit soort signalen lokken meestal snelle reacties uit die slechts een korte tijd duren. Om de respons gelokaliseerd te houden, worden paracriene ligandmoleculen normaal gesproken snel afgebroken door enzymen of verwijderd door naburige cellen. Door de signalen te verwijderen, wordt de concentratiegradiënt voor het signaal hersteld, waardoor ze snel door de intracellulaire ruimte kunnen diffunderen als ze weer worden vrijgegeven.

Een voorbeeld van paracriene signalering is de overdracht van signalen over synapsen tussen zenuwcellen. Een zenuwcel bestaat uit een cellichaam, verschillende korte, vertakte uitlopers, dendrieten genaamd, die prikkels ontvangen, en een lange uitloper, een axon genaamd, die signalen doorgeeft aan andere zenuwcellen of spiercellen. De kruising tussen zenuwcellen waar signaaloverdracht plaatsvindt, wordt een synaps genoemd. Een synaptisch signaal is een chemisch signaal dat tussen zenuwcellen reist. Signalen in de zenuwcellen worden gepropageerd door snel bewegende elektrische impulsen. Wanneer deze impulsen het einde van het axon bereiken, gaat het signaal verder naar een dendriet van de volgende cel door de afgifte van chemische liganden die neurotransmitters worden genoemd door de presynaptische cel (de cel die het signaal uitzendt). De neurotransmitters worden getransporteerd over de zeer kleine afstanden tussen zenuwcellen, die chemische synapsen worden genoemd. Door de kleine afstand tussen zenuwcellen kan het signaal snel reizen; dit maakt een onmiddellijke reactie mogelijk.

Endocriene signalering

Signalen van verre cellen worden endocriene signalen genoemd; ze zijn afkomstig van endocriene cellen. In het lichaam bevinden veel endocriene cellen zich in endocriene klieren, zoals de schildklier, de hypothalamus en de hypofyse. Dit soort signalen produceren meestal een langzamere respons, maar hebben een langduriger effect. De liganden die vrijkomen bij endocriene signalering worden hormonen genoemd, signaalmoleculen die in een deel van het lichaam worden geproduceerd, maar andere lichaamsregio's op enige afstand beïnvloeden.

Hormonen leggen de grote afstanden tussen endocriene cellen en hun doelcellen af ​​via de bloedbaan, wat een relatief langzame manier is om door het lichaam te bewegen. Door hun vorm van transport worden hormonen verdund en zijn ze in lage concentraties aanwezig wanneer ze inwerken op hun doelcellen. Dit is anders dan paracriene signalering waarbij lokale concentraties van liganden erg hoog kunnen zijn.

Autocriene signalering

Autocriene signalen worden geproduceerd door signaalcellen die ook kunnen binden aan het vrijgekomen ligand. Dit betekent dat de signalerende cel en de doelcel dezelfde of een vergelijkbare cel kunnen zijn (het voorvoegsel auto betekent zelf, een herinnering dat de signalerende cel een signaal naar zichzelf stuurt). Dit type signalering komt vaak voor tijdens de vroege ontwikkeling van een organisme om ervoor te zorgen dat cellen zich ontwikkelen tot de juiste weefsels en de juiste functie aannemen. Autocriene signalering reguleert ook pijnsensatie en ontstekingsreacties. Verder, als een cel is geïnfecteerd met een virus, kan de cel zichzelf het signaal geven om geprogrammeerde celdood te ondergaan, waarbij het virus daarbij wordt gedood. In sommige gevallen worden naburige cellen van hetzelfde type ook beïnvloed door het vrijgekomen ligand. Bij de embryologische ontwikkeling kan dit proces van het stimuleren van een groep naburige cellen helpen om de differentiatie van identieke cellen in hetzelfde celtype te sturen, waardoor het juiste ontwikkelingsresultaat wordt gegarandeerd.

Directe signalering over gap-junctions

Gap junctions bij dieren en plasmodesmata bij planten zijn verbindingen tussen de plasmamembranen van naburige cellen. Deze met water gevulde kanalen zorgen ervoor dat kleine signaalmoleculen, intracellulaire mediatoren genaamd, tussen de twee cellen kunnen diffunderen. Kleine moleculen, zoals calciumionen (Ca2+), kunnen tussen cellen bewegen, maar grote moleculen, zoals eiwitten en DNA, passen niet door de kanalen. De specificiteit van de kanalen zorgt ervoor dat de cellen onafhankelijk blijven, maar signalen snel en gemakkelijk kunnen doorgeven. De overdracht van signaalmoleculen communiceert de huidige staat van de cel die zich direct naast de doelcel bevindt; hierdoor kan een groep cellen hun reactie coördineren op een signaal dat slechts één van hen heeft ontvangen. In planten zijn plasmodesmata alomtegenwoordig, waardoor de hele plant een gigantisch communicatienetwerk wordt.


9.1B: Vormen van signalering - Biologie

Cellulaire communicatie zorgt voor regulering van biologische processen in verschillende omgevingen, van eencellige tot meercellige organismen.

Leerdoelen

Leg het belang van celcommunicatie uit

Belangrijkste leerpunten

Belangrijkste punten

  • Het vermogen van cellen om te communiceren via chemische signalen is ontstaan ​​in afzonderlijke cellen en was essentieel voor de evolutie van meercellige organismen.
  • In meercellige organismen verzenden en ontvangen cellen voortdurend chemische berichten om de acties van verre organen, weefsels en cellen te coördineren.
  • Cellen kunnen een bericht ontvangen, de informatie over het plasmamembraan overbrengen en vervolgens veranderingen in de cel produceren als reactie op het bericht.
  • Eencellige organismen, zoals gist en bacteriën, communiceren met elkaar om te helpen bij de paring en coördinatie.
  • Cellulaire communicatie heeft zich ontwikkeld als een middel om met de omgeving te communiceren, biologische veranderingen teweeg te brengen en, indien nodig, te zorgen voor overleving.

Sleutelbegrippen

  • biofilm: een dunne film van slijm gecreëerd door en met een kolonie bacteriën en andere micro-organismen

Inleiding: Signaalmoleculen en cellulaire receptoren

Stel je voor hoe het leven zou zijn als jij en de mensen om je heen niet konden communiceren. Je zou je wensen niet aan anderen kunnen uiten, evenmin zou je vragen kunnen stellen om meer te weten te komen over je omgeving. Sociale organisatie is afhankelijk van communicatie tussen de individuen waaruit die samenleving bestaat, zonder communicatie zou de samenleving uit elkaar vallen.

Communicatie is de sleutel: Ben je ooit gescheiden geraakt van een vriend terwijl je in een menigte was? Als dat zo is, kent u de uitdaging om iemand te zoeken terwijl u omringd bent door duizenden andere mensen. Als jij en je vriend een mobiele telefoon hebben, is de kans groot dat je elkaar vindt. Het vermogen van een mobiele telefoon om berichten te verzenden en te ontvangen, maakt het een ideaal communicatieapparaat.

Net als bij mensen is het van vitaal belang dat individuele cellen kunnen interageren met hun omgeving. Dit geldt ongeacht of een cel uit zichzelf in een vijver groeit of een van de vele cellen is die een groter organisme vormen. Om goed te kunnen reageren op externe prikkels, hebben cellen complexe communicatiemechanismen ontwikkeld die een bericht kunnen ontvangen, de informatie over het plasmamembraan kunnen overbrengen en vervolgens veranderingen in de cel kunnen produceren als reactie op het bericht.

In meercellige organismen verzenden en ontvangen cellen voortdurend chemische berichten om de acties van verre organen, weefsels en cellen te coördineren. De mogelijkheid om snel en efficiënt berichten te verzenden, stelt cellen in staat hun functies te coördineren en te verfijnen.

Hoewel de noodzaak van cellulaire communicatie in grotere organismen duidelijk lijkt, communiceren zelfs eencellige organismen met elkaar. Gistcellen signaleren elkaar om te helpen bij het paren. Sommige vormen van bacteriën coördineren hun acties om grote complexen te vormen die biofilms worden genoemd, of om de productie van toxines te organiseren om concurrerende organismen te verwijderen. Het vermogen van cellen om te communiceren via chemische signalen is ontstaan ​​in afzonderlijke cellen en was essentieel voor de evolutie van meercellige organismen. De efficiënte en foutloze werking van communicatiesystemen is van vitaal belang voor alle vormen van leven.


Hoofdstuk samenvatting

Cellen communiceren door zowel inter- als intracellulaire signalering. Signaalcellen scheiden liganden uit die binden aan doelcellen en een reeks gebeurtenissen in de doelcel initiëren. De vier categorieën van signalering in meercellige organismen zijn paracriene signalering, endocriene signalering, autocriene signalering en directe signalering over gap junctions. Paracriene signalering vindt plaats over korte afstanden. Endocriene signalen worden over lange afstanden door de bloedbaan vervoerd door hormonen, en autocriene signalen worden ontvangen door dezelfde cel die het signaal heeft verzonden of andere nabijgelegen cellen van dezelfde soort. Gap junctions zorgen ervoor dat kleine moleculen, inclusief signaalmoleculen, tussen naburige cellen kunnen stromen.

Interne receptoren worden gevonden in het celcytoplasma. Hier binden ze ligandmoleculen die het plasmamembraan passeren. Deze receptor-ligandcomplexen verplaatsen zich naar de kern en interageren direct met cellulair DNA. Celoppervlakreceptoren zenden een signaal van buiten de cel naar het cytoplasma. Ionkanaalgebonden receptoren vormen, wanneer ze aan hun liganden zijn gebonden, een porie door het plasmamembraan waardoor bepaalde ionen kunnen passeren. G-eiwit-gekoppelde receptoren interageren met een G-eiwit aan de cytoplasmatische kant van het plasmamembraan, bevorderen de uitwisseling van gebonden GDP voor GTP en interageren met andere enzymen of ionkanalen om een ​​signaal over te brengen. Enzymgebonden receptoren zenden een signaal van buiten de cel naar een intracellulair domein van een membraangebonden enzym. Ligandbinding veroorzaakt activering van het enzym. Kleine hydrofobe liganden (zoals steroïden) kunnen het plasmamembraan binnendringen en binden aan interne receptoren. In water oplosbare hydrofiele liganden kunnen niet door het membraan gaan, maar binden zich aan celoppervlakreceptoren, die het signaal naar de binnenkant van de cel overbrengen.

9.2 Voortplanting van het signaal

Ligandbinding aan de receptor maakt signaaltransductie door de cel mogelijk. De keten van gebeurtenissen die het signaal door de cel transporteert, wordt een signaalroute of cascade genoemd. Signaalroutes zijn vaak erg complex vanwege het samenspel tussen verschillende eiwitten. Een belangrijk onderdeel van celsignaleringscascades is de fosforylering van moleculen door enzymen die bekend staan ​​als kinasen. Fosforylering voegt een fosfaatgroep toe aan serine-, threonine- en tyrosineresiduen in een eiwit, verandert hun vorm en activeert of deactiveert het eiwit. Kleine moleculen zoals nucleotiden kunnen ook worden gefosforyleerd. Second messengers zijn kleine, niet-eiwitmoleculen die worden gebruikt om een ​​signaal binnen een cel door te geven. Enkele voorbeelden van second messengers zijn calciumionen (Ca 2+ ), cyclisch AMP (cAMP), diacylglycerol (DAG) en inositoltrifosfaat (IP3).

9.3 Reactie op het signaal

De initiatie van een signaalroute is een reactie op externe stimuli. Deze reactie kan veel verschillende vormen aannemen, waaronder eiwitsynthese, een verandering in het celmetabolisme, celgroei of zelfs celdood. Veel routes beïnvloeden de cel door genexpressie te initiëren, en de gebruikte methoden zijn vrij talrijk. Sommige routes activeren enzymen die interageren met DNA-transcriptiefactoren. Anderen modificeren eiwitten en zetten ze ertoe aan hun locatie in de cel te veranderen. Afhankelijk van de toestand van het organisme kunnen cellen reageren door energie op te slaan als glycogeen of vet, of beschikbaar te stellen in de vorm van glucose. Een signaaltransductieroute stelt spiercellen in staat te reageren op de onmiddellijke behoefte aan energie in de vorm van glucose. Celgroei wordt bijna altijd gestimuleerd door externe signalen die groeifactoren worden genoemd. Ongecontroleerde celgroei leidt tot kanker en mutaties in de genen die coderen voor eiwitcomponenten van signaalroutes worden vaak gevonden in tumorcellen. Geprogrammeerde celdood, of apoptose, is belangrijk voor het verwijderen van beschadigde of onnodige cellen. Het gebruik van cellulaire signalering om de ontmanteling van een cel te organiseren, zorgt ervoor dat schadelijke moleculen uit het cytoplasma niet vrijkomen in de ruimten tussen cellen, omdat ze zich in ongecontroleerde dood bevinden, necrose. Apoptose zorgt ook voor een efficiënte recycling van de componenten van de dode cel. Beëindiging van de cellulaire signaleringscascade is erg belangrijk, zodat de respons op een signaal zowel qua timing als qua intensiteit geschikt is. Afbraak van signaalmoleculen en defosforylering van gefosforyleerde tussenproducten van de route door fosfatasen zijn twee manieren om signalen in de cel te beëindigen.

9.4 Signalering in eencellige organismen

Gisten en meercellige organismen hebben vergelijkbare signaleringsmechanismen. Gisten gebruiken celoppervlakreceptoren en signaalcascades om informatie over paring met andere gistcellen te communiceren. Het signaalmolecuul dat door gisten wordt uitgescheiden, wordt paringsfactor genoemd.

Bacteriële signalering wordt quorum sensing genoemd. Bacteriën scheiden signaalmoleculen uit die auto-inducers worden genoemd en die ofwel kleine, hydrofobe moleculen zijn of op peptiden gebaseerde signalen. De hydrofobe auto-inductoren, zoals AHL, binden transcriptiefactoren en beïnvloeden direct genexpressie. De op peptiden gebaseerde moleculen binden kinasen en initiëren signaalcascades in de cellen.


Inhoud

Aminozuren 1-379 van menselijke STING omvatten de 4 transmembraanregio's (TM's) en een C-terminaal domein. Het C-terminale domein (CTD: aminozuren 138-379) bevat het dimerisatiedomein (DD) en de carboxy-terminale staart (CTT: aminozuren 340-379). [7]

De STING vormt een symmetrische dimeer in de cel. STING dimeer lijkt op een vlinder, met een diepe spleet tussen de twee protomeren. De hydrofobe residuen van elk STING-protomeer vormen hydrofobe interacties tussen elkaar op het grensvlak. [7] [8]

STING komt tot expressie in hematopoëtische cellen in perifere lymfoïde weefsels, waaronder T-lymfocyten, NK-cellen, myeloïde cellen en monocyten. Het is ook aangetoond dat STING sterk tot uiting komt in longen, eierstokken, hart, gladde spieren, netvlies, beenmerg en vagina. [9] [10]

De subcellulaire lokalisatie van STING is opgehelderd als een endoplasmatisch reticulum-eiwit. Het is ook waarschijnlijk dat STING in de directe nabijheid associeert met mitochondria-geassocieerd ER-membraan (MAM) - de interface tussen het mitochondrion en het ER. [11] Tijdens intracellulaire infectie kan STING zich verplaatsen van endoplasmatisch reticulum naar perinucleaire blaasjes die mogelijk betrokken zijn bij door exocysten gemedieerd transport. [11] Van STING is ook aangetoond dat het colokaliseert met autofagie-eiwitten, microtubule-geassocieerd eiwit 1 lichte keten 3 (LC3) en autofagie-gerelateerd eiwit 9A, na dubbelstrengs DNA-stimulatie, wat suggereert dat het aanwezig is in het autofagosoom. [12]

STING bemiddelt de productie van type I interferon als reactie op intracellulair DNA en een verscheidenheid aan intracellulaire pathogenen, waaronder virussen, intracellulaire bacteriën en intracellulaire parasieten. [13] Na infectie kan STING van geïnfecteerde cellen de aanwezigheid van nucleïnezuren van intracellulaire pathogenen detecteren en vervolgens de productie van interferon β en meer dan 10 vormen van interferon induceren. Type I interferon geproduceerd door geïnfecteerde cellen kan interferon-alfa/bèta-receptoren van nabijgelegen cellen vinden en eraan binden om cellen te beschermen tegen lokale infectie.

Antivirale immuniteit Bewerken

STING wekt krachtige type I interferon-immuniteit op tegen virale infectie. Na virale binnenkomst zijn virale nucleïnezuren aanwezig in het cytosol van geïnfecteerde cellen. Verschillende DNA-sensoren, zoals DAI, RNA-polymerase III, IFI16, DDX41 en cGAS, kunnen vreemde nucleïnezuren detecteren. Na herkenning van viraal DNA initiëren DNA-sensoren de stroomafwaartse signaalroutes door STING-gemedieerde interferonrespons te activeren. [14]

STING-deficiëntie bij muizen leidde tot dodelijke gevoeligheid voor HSV-1-infectie vanwege het ontbreken van een succesvolle type I interferon-respons. [15]

Puntmutatie van serine-358 dempt STING-IFN-activering bij vleermuizen en er wordt gesuggereerd dat het vleermuizen hun vermogen geeft om als reservoirgastheren te dienen. [16]

Tegen intracellulaire bacteriën

Intracellulaire bacteriën, Listeria monocytogenesis aangetoond dat het de immuunrespons van de gastheer stimuleert via STING. [17] STING kan een belangrijke rol spelen bij de productie van MCP-1- en CCL7-chemokinen. STING-deficiënte monocyten zijn intrinsiek defect in migratie naar de lever tijdens Listeria monocytogenes infectie. Op deze manier beschermt STING de host tegen: Listeria monocytogenes infectie door de migratie van monocyten te reguleren. De activering van STING wordt waarschijnlijk gemedieerd door cyclisch-di-AMP uitgescheiden door intracellulaire bacteriën. [17] [18]

Andere bewerking

STING kan een belangrijk molecuul zijn voor beschermende immuniteit tegen infectieuze organismen. Dieren die STING niet tot expressie kunnen brengen, zijn bijvoorbeeld vatbaarder voor infecties door VSV, HSV-1 en Listeria monocytogenes, wat wijst op de mogelijke correlatie met menselijke infectieziekten. [19]

Rol in gastheerimmuniteit

Hoewel type I IFN absoluut cruciaal is voor resistentie tegen virussen, is er groeiende literatuur over de negatieve rol van type I interferon in gastheerimmuniteit gemedieerd door STING. AT-rijk stam-loop-DNA-motief in de Plasmodium falciparum en Plasmodium berghei genoom en extracellulair DNA van Mycobacterium tuberculosis is aangetoond dat het type I interferon activeert via STING. [20] [21] Door perforatie van het fagosoommembraan, gemedieerd door het ESX1-secretiesysteem, kan extracellulair mycobacterieel DNA toegang krijgen tot cytosolische DNA-sensoren van de gastheer, waardoor de productie van type I interferon in macrofagen wordt geïnduceerd. Hoge type I interferon-signatuur leidt tot de M. tuberculose pathogenese en langdurige infectie. [21] STING-TBK1-IRF-gemedieerde type I interferonrespons staat centraal in de pathogenese van experimentele cerebrale malaria bij laboratoriumdieren die zijn geïnfecteerd met Plasmodium berghei. Laboratoriummuizen met een tekort aan type I interferonrespons zijn resistent tegen experimentele cerebrale malaria. [20]

STING bemiddelt type I interferon immuunrespons door te functioneren als zowel een directe DNA-sensor als een signaaladapter-eiwit. Na activering stimuleert STING TBK1-activiteit om IRF3 of STAT6 te fosforyleren. Gefosforyleerde IRF3's en STAT6's dimeriseren en gaan vervolgens de kern binnen om de expressie te stimuleren van genen die betrokken zijn bij de immuunrespons van de gastheer, zoals IFNB, CCL2, CCL20, enz. [7] [22]

Verschillende rapporten suggereerden dat STING geassocieerd is met de activering van selectieve autofagie. [12] Mycobacterium tuberculosis is aangetoond dat het cytosolische DNA-liganden produceert die STING activeren, wat resulteert in ubiquitinatie van bacteriën en de daaropvolgende rekrutering van autofagie-gerelateerde eiwitten, die allemaal nodig zijn voor 'selectieve' autofagische targeting en aangeboren verdediging tegen M. tuberculose. [23]

Samengevat coördineert STING meerdere immuunresponsen op infectie, waaronder de inductie van interferonen en STAT6-afhankelijke respons en selectieve autofagierespons. [7]

Als een cytosolische DNA-sensor

Cyclische dinucleotiden-tweede-boodschapper-signaalmoleculen geproduceerd door verschillende bacteriesoorten werden gedetecteerd in het cytosol van zoogdiercellen tijdens intracellulaire pathogene infectie. Dit leidt tot activering van TBK1-IRF3 en de stroomafwaartse productie van type I interferon. [7] [24] Van STING is aangetoond dat het direct bindt aan cyclisch di-GMP, en deze herkenning leidt tot de productie van cytokinen, zoals type I interferon, die essentieel zijn voor een succesvolle eliminatie van pathogenen. [25]

Als signaleringsadapter Bewerken

DDX41, een lid van de DEXDc-familie van helicasen, herkent in myeloïde dendritische cellen intracellulair DNA en medieert de aangeboren immuunrespons door directe associatie met STING. [26] Van andere DNA-sensoren - DAI, RNA-polymerase III, IFI16, is ook aangetoond dat ze STING activeren door directe of indirecte interacties. [14]

Cyclisch GMP-AMP-synthase (cGAS), dat tot de nucleotidyltransferasefamilie behoort, is in staat om cytosolische DNA-inhoud te herkennen en STING-afhankelijke interferonrespons te induceren door secundaire boodschapper cyclisch guanosinemonofosfaat-adenosinemonofosfaat (cyclisch GMP-AMP of cGAMP) te produceren. Nadat cyclisch GMP-AMP-gebonden STING is geactiveerd, verbetert het de activiteit van TBK1 om IRF3 en STAT6 te fosforyleren voor stroomafwaartse type I interferonrespons. [27] [28]

Er is voorgesteld dat intracellulair calcium een ​​belangrijke rol speelt in de respons van de STING-route. [29]


Stadia van celsignalering

Celsignalering kan variëren, afhankelijk van de typen en soorten receptoren en signaalmoleculen die worden gebruikt. Er komt echter een typisch patroon naar voren in alle vormen van celsignalering.

Ten eerste moet de cel worden blootgesteld aan een omgeving of omstandigheid waardoor deze een signaal verzendt. Dit kunnen zaken zijn als temperatuur, andere aanwezige signaalmoleculen of zelfs suikerspiegels in het bloed. Vervolgens moet de cel het signaal produceren. Sommige signaalmoleculen worden actief geproduceerd wanneer de cel wordt gestimuleerd, terwijl andere (zoals neurotransmitters) worden opgeslagen en klaar zijn om te worden vrijgegeven.

Wanneer de cel dit signaal ontvangt, zal een cascade van gebeurtenissen het signaalmolecuul vrijgeven. Sommige signaalmoleculen blijven in een cel, terwijl andere buiten de cel reizen om doeleiwitten op andere cellen te vinden. Deze receptoren kunnen binden aan het signaalmolecuul en op hun beurt transduceren het signaal. Dit proces houdt in dat het eiwit zich bindt aan het signaalmolecuul, van vorm verandert en bijgevolg een proces in de cel stimuleert. In zenuwcellen, bijvoorbeeld, wanneer neurotransmitters binden aan receptoren op het oppervlak van een zenuw, veroorzaken deze eiwitten een instroom van ionen. Dit creëert op zijn beurt een elektrische impuls die door de cel gaat en de basis vormt voor de manier waarop zenuwcellen signalen doorgeven.

De laatste stap in elke celsignalering is dat het hele systeem teruggaat naar een "normale" positie. Het signaalmolecuul zal zich losmaken van het receptoreiwit, de transductie van het signaal in de cel stoppen en de cellulaire machinerie in staat stellen zich voor te bereiden op een ander signaal.


Cellen vormen zelfstandig levende 'Xenobots'

Ga naar Mijn profiel en vervolgens Bekijk opgeslagen verhalen om dit artikel opnieuw te bekijken.

Ga naar Mijn profiel en vervolgens Bekijk opgeslagen verhalen om dit artikel opnieuw te bekijken.

Begin vorig jaar lieten bioloog Michael Levin en zijn collega's zien hoe veelzijdig levende materie kan zijn. Levin en Douglas Blackiston, een lid van zijn laboratorium in het Allen Discovery Center van Tufts University, brachten ontluikende huid- en spiercellen van een kikkerembryo samen en vormden de meercellige assemblages met de hand. Dit beeldhouwproces werd geleid door een algoritme ontwikkeld door de computerwetenschappers Josh Bongard en Sam Kriegman van de Universiteit van Vermont, die op zoek waren naar gesimuleerde rangschikkingen van de twee celtypen die in staat zijn tot georganiseerde beweging. Eén ontwerp had bijvoorbeeld twee trillende beenachtige stompen aan de onderkant om zichzelf voort te duwen.

Origineel verhaal herdrukt met toestemming van Quanta Magazine, een redactioneel onafhankelijke publicatie van de Simons Foundation met als missie het publieke begrip van wetenschap te vergroten door onderzoeksontwikkelingen en trends in de wiskunde en de natuur- en levenswetenschappen te behandelen.

De onderzoekers lieten de celclusters in de juiste verhoudingen samenkomen en gebruikten vervolgens micromanipulatietools om cellen te verplaatsen of te elimineren - ze prikten en snijden ze in wezen in vormen zoals die worden aanbevolen door het algoritme. De resulterende celclusters toonden het voorspelde vermogen om op een niet-willekeurige manier over een oppervlak te bewegen.

Het team noemde deze structuren xenobots. Terwijl het voorvoegsel was afgeleid van de Latijnse naam van de Afrikaanse klauwkikkers (Xenopus laevis) die de cellen leverde, leek het ook passend vanwege de relatie met xenos, het oude Grieks voor 'vreemd'. Dit waren inderdaad vreemde levende robots: kleine meesterwerken van celambachten, vervaardigd door menselijk ontwerp. En ze lieten doorschemeren hoe cellen kunnen worden overgehaald om nieuwe collectieve doelen te ontwikkelen en vormen aan te nemen die totaal anders zijn dan die welke zich normaal uit een embryo ontwikkelen.

Maar dat schiep alleen de oppervlakte van het probleem voor Levin, die wilde weten wat er zou gebeuren als embryonale kikkercellen werden "bevrijd" van de beperkingen van zowel een embryonaal lichaam als de manipulaties van onderzoekers. "Als we ze de kans geven om multicellulariteit opnieuw voor te stellen," zei Levin, dan was zijn vraag: "Wat gaan ze bouwen?"

Sommige van die antwoorden worden nu onthuld in het werk dat op 31 maart verschijnt in Wetenschap Robotica. Het beschrijft een nieuwe generatie xenobots - degenen die op eigen kracht vorm kregen, geheel zonder menselijke begeleiding of hulp.

In één oogopslag kunnen deze xenobots worden aangezien voor andere microscopisch kleine waterdieren - amoeben of plankton of Giardia parasieten - hier en daar zwemmend met klaarblijkelijke keuzevrijheid. Sommigen bewegen in een baan rond deeltjes in het water, terwijl anderen heen en weer patrouilleren alsof ze op zoek zijn naar iets. Collecties van hen in een petrischaal fungeren als een gemeenschap, reageren op elkaars aanwezigheid en nemen deel aan collectieve activiteiten.

Wanneer hij films van deze spontaan gegroeide xenobots aan andere biologen laat zien en hen vraagt ​​te raden wat ze zijn, zei Levin: "Mensen zeggen: 'Het is een dier dat je ergens in een vijver hebt gevonden.'" Ze zijn stomverbaasd als hij onthult dat "het 100 procent Xenopus laevis.Deze microscopisch kleine entiteiten zijn totaal anders dan elk stadium in de normale ontwikkeling van een kikker.

De xenobots zetten sommige conventionele opvattingen in de ontwikkelingsbiologie op hun kop. Ze suggereren dat het kikkergenoom cellen niet op unieke wijze instrueert over hoe ze zich kunnen vermenigvuldigen, differentiëren en zich in een kikkerlichaam kunnen rangschikken. Integendeel, dat is slechts één mogelijke uitkomst van het proces dat de genomische programmering mogelijk maakt.

Voor de evolutiebioloog Eva Jablonka van de Universiteit van Tel Aviv, die niet bij het werk betrokken was, zijn xenobots niets minder dan een nieuw type wezen - een "gedefinieerd door wat het doet in plaats van waar het ontwikkelings- en evolutionair bij hoort." Ze vermoedt dat de bevindingen de oorsprong van het meercellige leven kunnen verhelderen.

Levin gelooft dat zijn celbots iets diepgaands onthullen over hoe cellen en ontwikkeling werken. De resultaten lijken te impliceren dat individuele cellen een soort beslissingsvermogen hebben dat een palet van mogelijke lichamen creëert die ze zouden kunnen bouwen - beperkt en geleid door het genoom, maar niet gedefinieerd door het genoom. Regels die boven het niveau van genen werken, lijken de biologische vorm te specificeren, en de manier waarop we ze zien belichaamd in xenobots, kan ons iets vertellen over hoe ze werken. Ricard Solé, een theoreticus van complexe systemen aan de Pompeu Fabra University in Spanje, zei dat de nieuwe experimenten "een heel nieuw venster openen om de ontwikkeling te ondervragen - en meer in het algemeen, nieuwe vormen van complex leven."

Het gaat zeker niet alleen om kikkers. "Als de organisatie die we zien in xenobots de basis is van de organisatie van meercellige dieren," zei Jablonka, dan verwacht ze dat menselijke cellen zich op dezelfde manier zullen gedragen. Als we het effect van deze regels kunnen leren en sturen, denkt Levin, kunnen we op een dag dingen bereiken die onze cellen niet alleen lijken te kunnen, zoals de regeneratie van ledematen.

De experimenten beschreven in de in maart gepubliceerde paper waren opmerkelijk eenvoudig. Hetzelfde team van onderzoekers verwijderde, samen met Emma Lederer van Levin's lab, cellen uit zich ontwikkelende kikkerembryo's die zich al hadden gespecialiseerd in epitheelcellen en lieten ze zich in clusters ontwikkelen zonder de rest van het embryo, dat normaal gesproken de signalen geeft die begeleid cellen om het "juiste" type op de "juiste" plaats te worden.

Wat de cellen eerst deden, was onopvallend: ze verzamelden zich in een bal, bestaande uit tientallen cellen of een paar honderd. Dat soort gedrag was al bekend en weerspiegelt de neiging van huidcellen om hun oppervlakte zo klein mogelijk te maken na weefselbeschadiging, wat helpt bij het genezen van wonden.

Toen werd het raar. Kikkerhuid is over het algemeen bedekt met een beschermende laag slijm die het vochtig houdt om ervoor te zorgen dat het slijm de huid gelijkmatig bedekt, de huidcellen hebben kleine haarachtige uitsteeksels, trilhaartjes genaamd, die kunnen bewegen en kloppen. We hebben ze ook aan de binnenkant van onze longen en luchtwegen, waar hun kloppende beweging helpt om vuil in het slijm weg te vegen.

Maar de clusters van kikkerhuidcellen begonnen hun trilhaartjes al snel voor een ander doel te gebruiken: om rond te zwemmen door in gecoördineerde golven te slaan. Er vormde zich een middellijn op het cluster, "en de cellen aan de ene kant rij naar links en die aan de andere kant rij naar rechts, en dit ding stijgt op. Het begint rond te zoomen, "zei Levin

Hoe bepaalt de xenobot waar de middellijn moet worden getekend? En wat zegt het zelfs dat het nuttig zou zijn om dit te doen? Dat is nog niet duidelijk.

Maar deze entiteiten bewegen niet alleen, ze lijken te reageren op hun omgeving. "Ze gaan soms rechtdoor, soms in cirkels," zei Levin. "Als er een deeltje in het water zit, zullen ze eromheen cirkelen. Ze zullen doolhoven doen - ze kunnen bochten nemen zonder ergens tegenaan te stoten."

Hij voegde eraan toe: "Ik ben er vrij zeker van dat ze veel dingen doen die we nog niet eens herkennen."

Jablonka denkt dat de meeste ontwikkelingsbiologen bij dieren niet verrast zullen zijn door de uitkomst van experimenten als deze, maar zichzelf voor de kop zullen slaan omdat ze er niet naar hebben gezocht. “Ze zouden waarschijnlijk zeggen: ‘Ja, natuurlijk! Waarom hebben we dit eenvoudige experiment niet eerder gedaan?'", zei ze. Solé vermoedt dat anderen per ongeluk op soortgelijke waarnemingen zijn gestuit, maar "dachten dat het een vergissing was, of gewoon onmogelijk."

Of het is misschien gewoon over het hoofd gezien - omdat het meeste ontwikkelingsonderzoek alleen bedoeld is om te onthullen hoe hele organismen of delen ervan groeien onder normale of licht gemanipuleerde omstandigheden, zei Jablonka. Maar Levins werk heeft een nieuw doel, zegt ze: "Het bouwen van een autonoom wezen dat niets te maken heeft met de specifieke vorm van het [oorspronkelijke] organisme."

Xenobots leven normaal gesproken ongeveer een week en leven van de voedingsstoffen die worden doorgegeven door het bevruchte ei waaruit ze afkomstig zijn. Maar in zeldzame gevallen, door ze te "voeden" met de juiste voedingsstoffen, is het team van Levin in staat geweest xenobots meer dan 90 dagen actief te houden. De langlevende blijven niet hetzelfde, maar beginnen te veranderen, alsof ze op een nieuw ontwikkelingspad zijn - een onbekende bestemming. Geen van hun incarnaties lijkt op een kikker terwijl hij van embryo tot kikkervisje groeit.

Mediaberichten over de eerdere handgemaakte xenobots genoten zowel van als bezorgd over het idee van miniatuurrobots gemaakt van levende materie. Zouden ze hun eigen geest kunnen voortbrengen en ontwikkelen? In werkelijkheid was geen van beide mogelijkheden in de verste verte waarschijnlijk: de cellen konden overleven in een voedingsbodem, maar ze konden zich niet repliceren tot nieuwe xenobots. En ze hadden geen zenuwcellen die als een geest zouden kunnen werken.

Maar hoewel xenobots geen zenuwstelsel hebben, betekent dat niet dat de cellen niet met elkaar kunnen communiceren. Eén cel kan een chemische stof afgeven die aan oppervlakte-eiwitten op een andere cel kleeft, waardoor een biochemisch proces in de ontvanger wordt geactiveerd. Dit type celsignalering vindt constant plaats tijdens de embryonale ontwikkeling, en het is een manier waarop aangrenzende cellen elkaars lot bepalen - het type weefsel dat elke cel uiteindelijk wordt. Klevende eiwitten zorgen ervoor dat cellen zich aan elkaar kunnen hechten en mechanische krachten en vervormingen kunnen waarnemen. Bij het ontwikkelen van embryo's kunnen mechanische signalen zoals deze ook leiden tot het juiste weefseltype.

Levin denkt dat cellen ook vaak elektrisch communiceren - dat dit niet alleen een eigenschap van zenuwcellen is, hoewel ze zich misschien hebben gespecialiseerd om er goed gebruik van te maken. In een xenobot "is er een netwerk van calciumsignalering", zei Levin - een uitwisseling van calciumionen zoals die wordt gezien tussen neuronen. "Deze huidcellen gebruiken dezelfde elektrische eigenschappen die je zou vinden in het neurale netwerk van een brein."

Als er bijvoorbeeld drie xenobots op een afstand van elkaar worden geplaatst en een ervan wordt geactiveerd door te knijpen, zal het een calciumpuls uitzenden die binnen enkele seconden in de andere twee verschijnt - "een chemisch signaal dat door het water zegt dat iemand net is aangevallen, 'zei Levin.

Hij denkt dat intercellulaire communicatie een soort code creëert die een vorm afdrukt, en dat cellen soms kunnen beslissen hoe ze zichzelf min of meer onafhankelijk van hun genen rangschikken. Met andere woorden, de genen leveren de hardware, in de vorm van enzymen en regulerende circuits om hun productie te regelen. Maar de genetische input op zich bepaalt niet het collectieve gedrag van celgemeenschappen.

In plaats daarvan denkt Levin dat het cellen programmeert met een ensemble van neigingen die een repertoire van gedragingen produceren. Onder de normale omstandigheden van embryogenese volgen die gedragingen een bepaald pad naar het vormen van de organismen die we kennen. Maar geef de cellen een heel andere reeks omstandigheden, en er zullen andere gedragingen en nieuwe opkomende vormen verschijnen.

"Wat het genoom voor de cellen biedt, is een mechanisme waarmee ze doelgerichte activiteiten kunnen ondernemen", zei Levin, in feite een drang om zich aan te passen en te overleven.

Een van die doelen die Levin en zijn collega's denken te hebben gezien, staat bekend als infotaxis, een push voor cellen om de hoeveelheid informatie die ze van hun buren krijgen te maximaliseren. Cellen kunnen ook proberen de 'verrassing', de kans op iets onverwachts, te minimaliseren. De beste manier om dat te doen, zegt Levin, is om jezelf te omringen met kopieën van jezelf. Enkele andere doelen zijn gebaseerd op pure mechanica en geometrie, zoals het minimaliseren van de oppervlakte van een cluster.

De genomische programma's voor het nastreven van deze doelen, zegt hij, zijn erg oud. Indeed, a reversion to something like ancestral behavior from before cells figured out how to work together may emerge in cancers—where cells adopt a potentially lethal mode of organizing themselves that sets proliferation ahead of cooperation.

If that’s right, then the variety of body shapes and functions in natural organisms is not so much the result of specific developmental programs written into their genomes, but of tweaks to the strengths and tendencies of these single-cell behaviors, which may come from both the genome and the environment.

Jablonka guesses that the behaviors on display in the xenobots are probably “something like the most basic self-organization of a multicellular animal-cell aggregate.” That is, they are what happens when both the constraints on form and the resources and opportunities provided by the environment are minimal. “It tells you something about the physics of biological, developing multicellular systems,” she said: “how sticky animal cells interact.” For that reason, she thinks the work might hold clues to the emergence of multicellularity in evolutionary history.

Solé agrees with that. “One of our dreams in the study of synthetic complexity is to be able to move beyond the actual repertoire of life forms that we can see around us, and to explore alternatives,” he said. The fossil traces of simple animals that began to evolve before the Cambrian era, more than about 540 million years ago, give only the vaguest hints of how multicellularity arose through the interactions of single-celled organisms.

That cells might be programmed to collectively “compute” their own ways solutions to growth and form, rather than for their genome to prescribe them, makes sense in evolutionary terms, because it means that the collective goals of the cells in a tissue remain resilient to disturbance. There’s no need to hard-wire a contingency plan into the genome for every injury or challenge the tissue might face, because the cells will spontaneously revert to the right course. “What you have is organs and tissues that have very specific large-scale goals, and if you try to deviate them off of that, they will come back,” Levin said.

This robustness against disruption seems to be borne out by the fact that the xenobots can regenerate from damage. “Once they’ve developed this new body, they have some ability to maintain it,” Levin said. In one experiment, a xenobot was cut almost in two, its ragged halves opened up like a hinge. Left to itself, the hinge shut again and the two fragments rebuilt the original shape. Such a movement requires substantial force applied at the hinge joint—a situation skin cells would not normally encounter, but which they can apparently adapt to.

Whether the xenobots really are on a new and distinct developmental path remains unclear at this point. Christoph Adami, a microbiologist at Michigan State University, suggests that the xenobots’ development of cilia, for example, might not reflect some novel “decision” but rather just an automatic response to the mechanical forces acting on the cell clusters. He thinks that more work, perhaps by tracking changes in gene expression, will be required to establish what’s happening.

But Levin said that the idea of cells collectively deciding on and remembering goals is supported by experiments that he and his colleagues conducted previously on Xenopus tadpoles. To become a frog, a tadpole has to rearrange its face the genome was thought to hard-wire a set of cell movements for every facial feature. “I had doubts about this story,” Levin said, “so we made what we call Picasso tadpoles. By manipulating the electrical signals, we made tadpoles where everything was in the wrong place. It was totally messed up, like Mr. Potato Head.”

And yet from this abstract rearrangement of tadpole features, normal frogs emerged. “During metamorphosis, the organs take unusual paths that they don’t normally take, until they settle in the right place for a normal frog face,” Levin said. It’s as if the developing organism has a target design, a global plan, that it can achieve from any starting configuration. This is far different from the view that cells are “following orders” each step of the way. “There’s some way the system is storing a large-scale map of what it’s supposed to build,” Levin said. That map is not in the genome, however, but in a kind of collective memory of the cells themselves.

If, however, you totally reconfigure the cells, it seems you can change the map. The next step is to work out what the rules are that create the new map—so that we can control it and build what we want. “We know very little about the plasticity of developmental programs,” Adami said. “Our thinking has been shaped by a few well-studied organisms and genes, like worms, flies and sea urchins. But there is likely an iceberg of ancient potential pathways under every tip.”

Fundamentally, Levin says, no one yet know what factors specifically induce cells to multiply and spread in a flat layer, gather into a dense mass, make an organlike structure … or grow into a mobile “bot.” The challenge now is to discover the rules and to learn how to apply them for desired outcomes. “We need to learn how cells themselves encode whatever pattern they’re supposed to build, and then to rewrite that target morphology,” he said.

He thinks the outcomes might include the possibility of regenerating tissue and limbs—a trick that some amphibians, such as axolotls, are adept at but which we can’t do. “To me, this is the answer to the problem in regenerative medicine that we’re going to hit very soon,” he said. We’re very good at switching genes and manipulating molecules in cells, but we don’t know how to turn those dials to make fingers, eyes or limbs. “It’s entirely not obvious how you get changes to 3D anatomy by manipulating that lowest genetic level,” Levin said. “We need to learn how cells themselves encode whatever pattern they’re supposed to build, and then to rewrite that target morphology and let the cells do their thing.”

The potential for cells to find their way to body plans was dramatically illustrated recently with a report that when some sea slugs become heavily infected with parasites, their head separates from the body through self-induced decapitation and then regrows an entire new body within a few weeks. It’s tempting to see this as just an extreme case of regeneration, but that perspective leaves some profound questions hanging.

“First, where does the information for the anatomy it’s trying to regenerate come from?” Levin asked. “It’s easy to say ‘genome,’ but we now know from our xenobots that there is extreme plasticity, and cells are actually willing and able to build very different bodies.”

The second question, he says, is how regeneration knows when to stop. “How do cells know when the ‘correct’ final shape has been produced, and they can stop remodeling and growing?” hij vroeg. The answer is critical for understanding the unruliness of cancer cells, he thinks.

Levin’s group is now studying whether adult human cells (which lack the versatility of embryonic cells) display a similar ability to assemble into “bots” if given the chance. Preliminary findings suggest that they do, the researchers said.

In their paper, Levin and his colleagues discuss the potential of xenobots as “living machines” that could be used as microscopic probes or deployed in swarms to perform collective operations such as cleaning up watery environments. Adami, however, remains to be convinced that the Tufts team understands enough to begin to do this. “They have not shown that you can design these things, that you can program them, that they are doing anything that is not ‘normal’ once you release the mechanical constraints,” he said.

Levin is undeterred, however, and thinks that the ramifications of xenobots for fundamental science may ultimately go far beyond their biomedical or bioengineering applications, to any collective system that exhibits an emergent design not specifically encoded in its parts.


9.2 Propagation of the Signal

In deze sectie onderzoek je de volgende vragen:

  • How does the binding of a ligand initiate signal transduction throughout a cell?
  • What is the role of second messengers in signal transduction?

Aansluiting voor AP ® Cursussen

During signal transduction, a series of relay proteins inside the cytoplasm of the target cell activate target proteins, resulting in a cellular response. These cascades are complex because of the interplay between proteins. A significant contributor to cell signaling cascades is the phosphorylation of molecules by enzymes known as kinases. (Substrate–level phosphorylation was studied when you learned about glycolysis.) By adding a phosphate group, phosphorylation changes the shapes of proteins. This change in shape activates or inactivates them. Second messengers, e.g., cAMP and Ca 2+ , are often used to transmit signals within a cell.

Information presented and the examples highlighted in the section support concepts and Learning Objectives outlined in Big Idea 3 of the AP ® Biology Curriculum Framework. De leerdoelen die in het leerplankader worden vermeld, bieden een transparante basis voor de cursus AP ® Biologie, een op onderzoek gebaseerde laboratoriumervaring, educatieve activiteiten en AP ® -examenvragen. Een leerdoel voegt vereiste inhoud samen met een of meer van de zeven wetenschapspraktijken.

Groot idee 3 Levende systemen slaan informatie op, halen deze op, verzenden en reageren op informatie die essentieel is voor levensprocessen.
Enduring Understanding 3.D Cells communicate by generating, transmitting and receiving chemical signals.
Essentiële kennis 3.D.3 Signal transduction pathways link signal reception with cellular response.
wetenschap praktijk 1.5 The student can re-express key elements of natural phenomena across multiple representations in the domain.
Leerdoel 3.36 The student is able to describe a model that expresses the key elements of signal transduction pathways by which a signal is converted to a cellular response.

Ondersteuning voor docenten

Ask students what would happen if suddenly the fire alarm went off. It should trigger the “fight-or-flight” response. Some organs must be activated for the response: skeletal muscle, heart, and the release of glucose from liver. Other organs have their activities dampened: the stomach halts digestion and salivary glands stop production.

Ask students what happens if they get a loud alarm sound while eating. The likely response is that nauseous feeling and digestion cut short, courtesy of our sympathetic system. The same signal that activates all the systems needed for survival also shuts down the systems which are not essential for the rapid reaction needed to escape danger. An animation of fight-or-flight response can be seen here.

De Science Practice Challenge-vragen bevatten aanvullende testvragen voor dit gedeelte die u zullen helpen bij de voorbereiding op het AP-examen. Deze vragen hebben betrekking op de volgende normen:
[APLO 3.33][APLO 3.4][APLO 4.22][APLO 2.5][APLO 3.32][APLO 3.38]

Once a ligand binds to a receptor, the signal is transmitted through the membrane and into the cytoplasm. Continuation of a signal in this manner is called signal transduction . Signal transduction only occurs with cell-surface receptors because internal receptors are able to interact directly with DNA in the nucleus to initiate protein synthesis.

When a ligand binds to its receptor, conformational changes occur that affect the receptor’s intracellular domain. Conformational changes of the extracellular domain upon ligand binding can propagate through the membrane region of the receptor and lead to activation of the intracellular domain or its associated proteins. In some cases, binding of the ligand causes dimerization of the receptor, which means that two receptors bind to each other to form a stable complex called a dimer. A dimer is a chemical compound formed when two molecules (often identical) join together. The binding of the receptors in this manner enables their intracellular domains to come into close contact and activate each other.

Binding Initiates a Signaling Pathway

After the ligand binds to the cell-surface receptor, the activation of the receptor’s intracellular components sets off a chain of events that is called a signaling pathway or a signaling cascade. In a signaling pathway, second messengers, enzymes, and activated proteins interact with specific proteins, which are in turn activated in a chain reaction that eventually leads to a change in the cell’s environment (Figure 9.10). The events in the cascade occur in a series, much like a current flows in a river. Interactions that occur before a certain point are defined as upstream events, and events after that point are called downstream events.

Visuele verbinding

  1. Cells will not proliferate.
  2. ERK is permanently inactivated.
  3. Regulated cell division.
  4. Uncontrolled cell proliferation.

Signaling pathways can get very complicated very quickly because most cellular proteins can affect different downstream events, depending on the conditions within the cell. A single pathway can branch off toward different endpoints based on the interplay between two or more signaling pathways, and the same ligands are often used to initiate different signals in different cell types. This variation in response is due to differences in protein expression in different cell types. Another complicating element is signal integration of the pathways, in which signals from two or more different cell-surface receptors merge to activate the same response in the cell. This process can ensure that multiple external requirements are met before a cell commits to a specific response.

The effects of extracellular signals can also be amplified by enzymatic cascades. At the initiation of the signal, a single ligand binds to a single receptor. However, activation of a receptor-linked enzyme can activate many copies of a component of the signaling cascade, which amplifies the signal.

Methoden voor intracellulaire signalering

De inductie van een signaalroute hangt af van de modificatie van een cellulaire component door een enzym. There are numerous enzymatic modifications that can occur, and they are recognized in turn by the next component downstream. The following are some of the more common events in intracellular signaling.

Link naar leren

Observe an animation of cell signaling at this site.

  1. delay and prevention of the cell signal required for wound healing
  2. activate the cell signal required for wound healing
  3. activate and enhance the cell signals for wound healing
  4. cell signal will remain unaffected

Fosforylering

Een van de meest voorkomende chemische modificaties die optreedt in signaalroutes is de toevoeging van een fosfaatgroep (PO4 –3) aan een molecuul zoals een eiwit in een proces dat fosforylering wordt genoemd. Het fosfaat kan worden toegevoegd aan een nucleotide zoals GMP om GDP of GTP te vormen. Phosphates are also often added to serine, threonine, and tyrosine residues of proteins, where they replace the hydroxyl group of the amino acid (Figure 9.11). The transfer of the phosphate is catalyzed by an enzyme called a kinase . Verschillende kinasen zijn genoemd naar het substraat dat ze fosforyleren. Fosforylering van serine- en threonine-residuen activeert vaak enzymen. Fosforylering van tyrosineresiduen kan de activiteit van een enzym beïnvloeden of een bindingsplaats creëren die een interactie aangaat met stroomafwaartse componenten in de signaalcascade. Phosphorylation may activate or inactivate enzymes, and the reversal of phosphorylation, dephosphorylation by a phosphatase, will reverse the effect.

Second Messengers

Second messengers are small molecules that propagate a signal after it has been initiated by the binding of the signaling molecule to the receptor. Deze moleculen helpen een signaal door het cytoplasma te verspreiden door het gedrag van bepaalde cellulaire eiwitten te veranderen.

Calcium ion is a widely used second messenger. The free concentration of calcium ions (Ca 2+ ) within a cell is very low because ion pumps in the plasma membrane continuously use adenosine-5'-triphosphate (ATP) to remove it. Voor signaleringsdoeleinden wordt Ca2+ opgeslagen in cytoplasmatische blaasjes, zoals het endoplasmatisch reticulum, of toegankelijk van buiten de cel. Wanneer signalering plaatsvindt, laten ligand-gated calciumionkanalen de hogere niveaus van Ca2+ die aanwezig zijn buiten de cel (of in intracellulaire opslagcompartimenten) in het cytoplasma stromen, wat de concentratie van cytoplasmatisch Ca2+ verhoogt. De reactie op de toename van Ca2+ varieert, afhankelijk van het betrokken celtype. For example, in the β-cells of the pancreas, Ca 2+ signaling leads to the release of insulin, and in muscle cells, an increase in Ca 2+ leads to muscle contractions.

Another second messenger utilized in many different cell types is cyclic AMP (cAMP) . Cyclic AMP is synthesized by the enzyme adenylyl cyclase from ATP (Figure 9.12). The main role of cAMP in cells is to bind to and activate an enzyme called cAMP-dependent kinase (A-kinase) . A-kinase regulates many vital metabolic pathways: It phosphorylates serine and threonine residues of its target proteins, activating them in the process. A-kinase is found in many different types of cells, and the target proteins in each kind of cell are different. Verschillen geven aanleiding tot de variatie van de reacties op cAMP in verschillende cellen.

Inositolfosfolipiden, die in kleine concentraties in het plasmamembraan aanwezig zijn, zijn lipiden die ook kunnen worden omgezet in second messengers. Omdat deze moleculen membraancomponenten zijn, bevinden ze zich in de buurt van membraangebonden receptoren en kunnen ze er gemakkelijk een interactie mee aangaan. Fosfatidylinositol (PI) is het belangrijkste fosfolipide dat een rol speelt bij cellulaire signalering. Enzymen bekend als kinasen fosforyleren PI om PI-fosfaat (PIP) en PI-bisfosfaat (PIP) te vormen2).

The enzyme phospholipase C cleaves PIP2 to form diacylglycerol (DAG) and inositol triphosphate (IP3) (Figure 9.13). These products of the cleavage of PIP2 serve as second messengers. Diacylglycerol (DAG) remains in the plasma membrane and activates protein kinase C (PKC), which then phosphorylates serine and threonine residues in its target proteins. IK P3 diffuses into the cytoplasm and binds to ligand-gated calcium channels in the endoplasmic reticulum to release Ca 2+ that continues the signal cascade.


Kleine hydrofobe liganden kunnen direct door het plasmamembraan diffunderen en interageren met interne receptoren. Important members of this class of ligands are the steroïde hormonen. Steroïden zijn lipiden met een koolwaterstofskelet met vier gefuseerde ringen. Verschillende steroïden hebben verschillende functionele groepen die aan het koolstofskelet zijn bevestigd. Steroid hormones include the female sex hormone, estradiol, which is a type of estrogen the male sex hormone, testosterone and cholesterol, which is an important structural component of biological membranes and a precursor of steriod hormones (Figuur 1). Other hydrophobic hormones include thyroid hormones and vitamin D.

Figuur 1 Steroid hormones have similar chemical structures to their precursor, cholesterol. Because these molecules are small and hydrophobic, they can diffuse directly across the plasma membrane into the cell, where they interact with internal receptors.


Hormones: Cell Signaling, Definition and Chemical Nature of Hormones

Living organisms control and coordinate their activities through complex chemical signals.

In multicellular organisms adjacent cells communicate through plasmodesmata (in plants) and gap junctions (in animals).

But, a cell can communicate distant cells by releasing variety of signal molecules such as paracrine signals (neurohormones), endocrine signals (hormones), synaptic signals (neurotransmitters) and gaseous signals (e.g. NO, Nitric Oxide).

Many organisms release Pheromones that alter the behaviour of other organisms of the same species. For example, some algae and animals release pheromones to attract opposite sex. Some strains of Streptococcus faecalis, Gram-positive bacteria secrete pheromones that induce conjugation. The signal molecules bind to specific receptor proteins on or within the cell surface which induce or suppress gene expression, differentiation and metabolism.

Hormones are organic compounds, naturally secreted at low concentration by endocrine cells that exert an influence on physiological processes in multi-cellular organisms. Hormones are also called chemical messengers, information molecules or endocrine signals. The hormones, in general, are stimulatory in action. The hormones having inhibitory actions are called chalones. Bayliss and Straling (1904) coined the term ‘Hormone’ to describe the nature of secretion, the first animal hormone discovered. Went (1928) discovered the first plant hormone i.e. auxin.

Chemical Nature of Hormones:

On the basis of chemical composition, hormones are classified into following types:

These are derived from amino acids tyrosine and tryptophan and have amino group (-NH2). bijv. thyroxine, epinephrine, nor-epinephrine, histamine, etc.

(b) Steroid hormones:

These are derived from cholesterol, e.g.. Androgens, estrogens, progesterone etc.

(c) Polypeptide hormones:

They composed of less than 100 amino acids, For example, short peptide hormones are oxytocin, ADH (antidiuretic hormone), MSH (melanocyte stimulating hormone). The long peptide hormones are insulin, glucagons, ACTH, parthormone etc.

(d) Proteinous hormones:

Generally composed of more than 100 amino acids, e.g., LH, FSH, STH, The LH and FSH are glycoproteins hormones.

(e) Ecosanoids (Gr. ecosn = 20):

These are derived from arachidonic acid, a C-20 fatty acid with 4 double bonds, e.g., prostaglandins, thrombaxanes and leukotriene’s. These are called local hormones because they are short lived and have autocrine and paracrine effect.

On the basis of solubility, hormones may be either lipophilic or Hpophobic. The lipophilic hormones are fat soluble, e.g., steroid hormones, thyroxin and renenoids. All other hormones are hydrophilic that are water-soluble and bind to cell surface receptor for action.

On the basis of distance over which they act, hormones are of following types:

They act on same cells from which they release, e.g., Interleukins (1L- 1,2) which stimulate T-cell proliferation.

(ii) Paracrine hormones:

They act on adjacent cells of their secretion, e.g., prostaglandins.

(iii) Endocrine hormones:

They act on distant cells from the side of their release, e.g., insulin.

(f) Brassinosteroide (= Brassins, BRs):

They are natural growth promoters synthesized from campesterol. They are structurally similar to animal steroid hormones. They were first isolated by Grove et al (1979) in pollens of Brassica napus (rape seed). To date 40 free BRs and 4 BR-conjugates have been discovered. They found in wide range of plant species, in algae, pteridophytes, gymnosperms, and angiosperms. They are synthesized in all parts of plants and mostly in immature seeds, roots and leaves. Brassinosteroides promote cell division, cell elongation, bending of stem, development of vascular tissues and reproductive organs.

They are oligosaccharides of hormonal properties released from plant cell walls. They elicit defense responses against fungal attack. They are known to inhibit the auxin stimulated apical dominance of pea stems, root formation in tobacco etc.

They are the compounds having more than one amine groups, synthesized from amino acids lysine, arginine, e.g. putrescine and spermidine etc. They have some effect in cell division growth and development. Putrescine H2N-(CH2) NH2 level increase in stress response.

Organic compounds or bio-molecules are the universal occurrence of all living organisms. For analysis of the types of organic compounds found in living organisms, take any living tissue (a piece of vegetable or liver etc.) and grind with trichloroacetic acid to get thick slurry or homogenate. The process of grinding to disrupt the cells is called homogenization, which is usually done in a high speed blender or using mortar and pestle.

When the homogenate is filtered we would get 2 fractions i.e. a filtrate called acid-soluble pool, and the retentate called acid-insoluble pool. The biomolecules found in both the pools (fractions). The acid soluble pool usually contains the cytoplasmic composition, while the acid insoluble fraction contains macromolecules from cytosol and organelles.

On the basis of molecular weight (MW) and solubility, biomolecules are of 2 types, micro-molecules and macromolecules. Micro-molecules are low MW organic compounds (less than 100 Dalton) usually found in acid soluble pool. For example, sugars, amino acids, nucleotides vitamins etc.

Micro-molecules are often called building block molecules or monomers which covalently linked to each other to form macromolecules or polymers. Macromolecules are high MW (about 1000 Dalton or above) organic compounds usually found in acid -insoluble fraction or macromolecular fraction e.g., proteins, nucleic acids, polysaccharides and lipids.

Though lipids found in macromolecular fraction, they are actually micro-molecules, whose molecular weights d or A exceeds 800 Da. The nucleic acids and proteins are called informational molecules. The large size and 3D-shape of macromolecules enables them to function as structural components, enzymes, nutrient .stores, molecular messenger and sources of genetic information.


Biologie 171

Aan het einde van dit gedeelte kunt u het volgende doen:

  • Describe how single-celled yeasts use cell signaling to communicate with one another
  • Relate the role of quorum sensing to the ability of some bacteria to form biofilms

Within-cell signaling allows bacteria to respond to environmental cues, such as nutrient levels. Some single-celled organisms also release molecules to signal to each other.

Signaling in Yeast

Yeasts are eukaryotes (fungi), and the components and processes found in yeast signals are similar to those of cell-surface receptor signals in multicellular organisms. Budding yeasts ((Figure)) are able to participate in a process that is similar to sexual reproduction that entails two haploid cells (cells with one-half the normal number of chromosomes) combining to form a diploid cell (a cell with two sets of each chromosome, which is what normal body cells contain). In order to find another haploid yeast cell that is prepared to mate, budding yeasts secrete a signaling molecule called mating factor . When mating factor binds to cell-surface receptors in other yeast cells that are nearby, they stop their normal growth cycles and initiate a cell signaling cascade that includes protein kinases and GTP-binding proteins that are similar to G-proteins.


Signaling in Bacteria

Signaling in bacteria enables bacteria to monitor extracellular conditions, ensure that there are sufficient amounts of nutrients, and ensure that hazardous situations are avoided. There are circumstances, however, when bacteria communicate with each other.

The first evidence of bacterial communication was observed in a bacterium that has a symbiotic relationship with Hawaiian bobtail squid. When the population density of the bacteria reaches a certain level, specific gene expression is initiated, and the bacteria produce bioluminescent proteins that emit light. Because the number of cells present in the environment (cell density) is the determining factor for signaling, bacterial signaling was named quorum sensing . In politics and business, a quorum is the minimum number of members required to be present to vote on an issue.

Quorum sensing uses autoinducers as signaling molecules. Autoinducers are signaling molecules secreted by bacteria to communicate with other bacteria of the same kind. The secreted autoinducers can be small, hydrophobic molecules, such as acyl-homoserine lactone (AHL), or larger peptide-based molecules each type of molecule has a different mode of action. When AHL enters target bacteria, it binds to transcription factors, which then switch gene expression on or off. When the number of bacteria increases so does the concentration of the autoinducer, triggering increased expression of certain genes including autoinducers, which results in a self-amplifying cycle, also known as a positive feedback loop ((Figure)). The peptide autoinducers stimulate more complicated signaling pathways that include bacterial kinases. The changes in bacteria following exposure to autoinducers can be quite extensive. The pathogenic bacterium Pseudomonas aeruginosa has 616 different genes that respond to autoinducers.

Some species of bacteria that use quorum sensing form biofilms, complex colonies of bacteria (often containing several species) that exchange chemical signals to coordinate the release of toxins that will attack the host. Bacterial biofilms ((Figure)) can sometimes be found on medical equipment when biofilms invade implants such as hip or knee replacements or heart pacemakers, they can cause life-threatening infections.


Which of the following statements about quorum sensing is false?

  1. Autoinducer must bind to receptor to turn on transcription of genes responsible for the production of more autoinducer.
  2. The receptor stays in the bacterial cell, but the autoinducer diffuses out.
  3. Autoinducer can only act on a different cell: it cannot act on the cell in which it is made.
  4. Autoinducer turns on genes that enable the bacteria to form a biofilm.


What advantage might biofilm production confer on the S. aureus inside the catheter?

Research on the details of quorum sensing has led to advances in growing bacteria for industrial purposes. Recent discoveries suggest that it may be possible to exploit bacterial signaling pathways to control bacterial growth this process could replace or supplement antibiotics that are no longer effective in certain situations.

Watch How Bacteria “talk” (video) where geneticist Bonnie Bassler discusses her discovery of quorum sensing in biofilm bacteria in squid.

Cellular Communication in Yeasts The first cellular form of life on our planet likely consisted of single-celled prokaryotic organisms that had limited interaction with each other. While some external signaling occurs between different species of single-celled organisms, the majority of signaling within bacteria and yeasts concerns only other members of the same species. The evolution of cellular communication is an absolute necessity for the development of multicellular organisms, and this innovation is thought to have required approximately 2 billion years to appear in early life forms.

Yeasts are single-celled eukaryotes and, therefore, have a nucleus and organelles characteristic of more complex life forms. Comparisons of the genomes of yeasts, nematode worms, fruit flies, and humans illustrate the evolution of increasingly complex signaling systems that allow for the efficient inner workings that keep humans and other complex life forms functioning correctly.

Kinases are a major component of cellular communication, and studies of these enzymes illustrate the evolutionary connectivity of different species. Yeasts have 130 types of kinases. More complex organisms such as nematode worms and fruit flies have 454 and 239 kinases, respectively. Of the 130 kinase types in yeast, 97 belong to the 55 subfamilies of kinases that are found in other eukaryotic organisms. The only obvious deficiency seen in yeasts is the complete absence of tyrosine kinases. It is hypothesized that phosphorylation of tyrosine residues is needed to control the more sophisticated functions of development, differentiation, and cellular communication used in multicellular organisms.

Because yeasts contain many of the same classes of signaling proteins as humans, these organisms are ideal for studying signaling cascades. Yeasts multiply quickly and are much simpler organisms than humans or other multicellular animals. Therefore, the signaling cascades are also simpler and easier to study, although they contain similar counterparts to human signaling. 1

Watch What Are Bacterial Biofilms? (video) a collection of interview clips with biofilm researchers.


Sectie Samenvatting

Yeasts and multicellular organisms have similar signaling mechanisms. Yeasts use cell-surface receptors and signaling cascades to communicate information on mating with other yeast cells. The signaling molecule secreted by yeasts is called mating factor.

Bacterial signaling is called quorum sensing. Bacteria secrete signaling molecules called autoinducers that are either small, hydrophobic molecules or peptide-based signals. The hydrophobic autoinducers, such as AHL, bind transcription factors and directly affect gene expression. The peptide-based molecules bind kinases and initiate signaling cascades in the cells.

Kunstverbindingen

(Figure) Which of the following statements about quorum sensing is false?

  1. Autoinducer must bind to receptor to turn on transcription of genes responsible for the production of more autoinducer.
  2. The receptor stays in the bacterial cell, but the autoinducer diffuses out.
  3. Autoinducer can only act on a different cell: it cannot act on the cell in which it is made.
  4. Autoinducer turns on genes that enable the bacteria to form a biofilm.

(Figure) What advantage might biofilm production confer on the S. aureus inside the catheter?

(Figure) S. aureus produces a biofilm because the higher cell density in the biofilm permits the formation of a dense surface that helps protect the bacteria from antibiotics.

Gratis antwoord

What characteristics make yeasts a good model for learning about signaling in humans?

Yeasts are eukaryotes and have many of the same systems that humans do however, they are single-celled, so they are easy to grow, grow rapidly, have a short generation time, and are much simpler than humans.

Why is signaling in multicellular organisms more complicated than signaling in single-celled organisms?

Multicellular organisms must coordinate many different events in different cell types that may be very distant from each other. Single-celled organisms are only concerned with their immediate environment and the presence of other cells in the area.

Pseudomonas infections are very common in hospital settings. Why would it be important for doctors to determine the bacterial load before treating an infected patient?

Doctors would need to determine if the patient is simply infected with free bacteria, or has developed a biofilm. Biofilms of Pseudomonas aeruginosa have a different pattern of gene expression than free bacteria, leading to increased virulence and resistance to many antibiotics.

Voetnoten

    G. Manning, G.D. Plowman, T. Hunter, S. Sudarsanam, “Evolution of Protein Kinase Signaling from Yeast to Man,” Trends in Biochemical Sciences 27, nee. 10 (2002): 514–520.

Woordenlijst