Informatie

12.1.3: Virulentiefactoren - Biologie


leerdoelen

  • Leg uit hoe virulentiefactoren bijdragen aan tekenen en symptomen van infectieziekte
  • Maak onderscheid tussen endotoxinen en exotoxinen
  • Beschrijf en onderscheid tussen verschillende soorten exotoxinen
  • Beschrijf de mechanismen die virussen gebruiken voor adhesie en antigene variatie

In de vorige paragraaf hebben we uitgelegd dat sommige pathogenen virulenter zijn dan andere. Dit komt door de unieke virulentiefactors geproduceerd door individuele pathogenen, die de omvang en ernst van de ziekte bepalen die ze kunnen veroorzaken. De virulentiefactoren van een pathogeen worden gecodeerd door genen die kunnen worden geïdentificeerd met behulp van de moleculaire postulaten van Koch. Wanneer genen die coderen voor virulentiefactoren worden geïnactiveerd, neemt de virulentie in het pathogeen af. In deze sectie onderzoeken we verschillende soorten en specifieke voorbeelden van virulentiefactoren en hoe ze bijdragen aan elke stap van pathogenese.

Virulentiefactoren voor hechting

Zoals besproken in de vorige sectie, zijn de eerste twee stappen in pathogenese blootstelling en adhesie. Bedenk dat een adhesine een eiwit of glycoproteïne is dat op het oppervlak van een pathogeen wordt aangetroffen en dat zich hecht aan receptoren op de gastheercel. Adhesines worden aangetroffen op bacteriële, virale, schimmel- en protozoaire pathogenen. Een voorbeeld van een bacteriële adhesine is type 1 fimbriale adhesine, een molecuul dat wordt aangetroffen op de toppen van fimbriae van enterotoxigene E coli (ETEC). Bedenk dat fimbriae haarachtige eiwitborstels op het celoppervlak zijn. Type 1 fimbriale adhesine zorgt ervoor dat de fimbriae van ETEC-cellen zich kunnen hechten aan de mannose-glycanen die tot expressie worden gebracht op darmepitheelcellen. Tabel (PageIndex{1}) geeft een overzicht van veelvoorkomende adhesines die worden aangetroffen in sommige van de pathogenen die we hebben besproken of later in dit hoofdstuk zullen zien.

Tabel (PageIndex{1}): Sommige bacteriële adhesines en hun aanhechtingsplaatsen aan de gastheer
PathogeenZiekteAdhesineBijlagesite
Streptococcus pyogeneskeelontstekingEiwit FAdemhalingsepitheelcellen
Streptococcus mutanscariësAdhesine P1Tanden
Neisseria gonorrhoeaeGonorroeType IV pilicUrethrale epitheelcellen
Enterotoxigeen E coli (ETEC)ReizigersdiarreeType 1 fimbriaIntestinale epitheelcellen
Vibrio choleraeCholeraN-methylfenylalaninepilIntestinale epitheelcellen

DEEL 3

De aanwezigheid van bacteriën in het bloed van Michael is een teken van infectie, aangezien bloed normaal gesproken steriel is. Er zijn geen aanwijzingen dat de bacterie door een verwonding in het bloed is gekomen. In plaats daarvan lijkt het erop dat de toegangspoort de gastro-intestinale route was. Op basis van de symptomen van Michael, de resultaten van zijn bloedonderzoek en het feit dat Michael de enige in de familie was die aan de hotdogs heeft gegeten, vermoedt de arts dat Michael lijdt aan een geval van listeriose.

Listeria monocytogenes, de facultatieve intracellulaire ziekteverwekker die listeriose veroorzaakt, is een veel voorkomende verontreiniging in kant-en-klare voedingsmiddelen zoals lunchvlees en zuivelproducten. Eenmaal ingenomen, dringen deze bacteriën de darmepitheelcellen binnen en verplaatsen ze zich naar de lever, waar ze in de levercellen groeien. Listeriose is dodelijk bij ongeveer één op de vijf normale gezonde mensen, en de sterftecijfers zijn iets hoger bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen die de immuunrespons verzwakken. Een cluster van virulentiegenen gecodeerd op een pathogeniteitseiland is verantwoordelijk voor de pathogeniteit van L. monocytogenes. Deze genen worden gereguleerd door een transcriptiefactor die bekend staat als peptide chain release factor 1 (PrfA). Een van de genen die door PrfA worden gereguleerd, is: hyli, dat codeert voor een toxine dat bekend staat als listeriolysine O (LLO), waardoor de bacterie kan ontsnappen aan vacuolen bij binnenkomst in een gastheercel. Een tweede gen gereguleerd door PrfA is actA, dat codeert voor een oppervlakte-eiwit dat bekend staat als actine-assemblage-inducerend eiwit (ActA). ActA wordt uitgedrukt op het oppervlak van Listeria en polymeriseert gastheeractine. Hierdoor kan de bacterie actinestaarten produceren, zich door het cytoplasma van de cel verplaatsen en zich van cel naar cel verspreiden zonder het extracellulaire compartiment te verlaten.

De toestand van Michael begint te verslechteren. Hij ervaart nu een stijve nek en hemiparese (zwakte aan één kant van het lichaam). Bezorgd dat de infectie zich verspreidt, besluit de arts aanvullende tests uit te voeren om te bepalen wat deze nieuwe symptomen veroorzaakt.

Oefening (PageIndex{1})

  1. Wat voor soort ziekteverwekker veroorzaakt listeriose en welke virulentiefactoren dragen bij aan de tekenen en symptomen die Michael ervaart?
  2. Is het waarschijnlijk dat de infectie zich zal verspreiden vanuit het bloed van Michael? Zo ja, hoe zou dit zijn nieuwe symptomen kunnen verklaren?

Bacteriële exo-enzymen en toxines als virulentiefactoren

Na blootstelling en adhesie is de volgende stap in pathogenese invasie, waarbij enzymen en toxines betrokken kunnen zijn. Veel ziekteverwekkers bereiken invasie door in de bloedbaan te komen, een effectieve manier van verspreiding omdat bloedvaten dicht langs elke cel in het lichaam gaan. De keerzijde van dit verspreidingsmechanisme is dat het bloed ook tal van elementen van het immuunsysteem bevat. Verschillende termen die eindigen op -emie worden gebruikt om de aanwezigheid van ziekteverwekkers in de bloedbaan te beschrijven. De aanwezigheid van bacteriën in het bloed wordt bacteriëmie genoemd. Bacteriëmie waarbij pyogenen (pusvormende bacteriën) betrokken zijn, wordt pyemie genoemd. Wanneer virussen in het bloed worden aangetroffen, wordt dit viremie genoemd. De term toxemie beschrijft de toestand waarin toxines in het bloed worden aangetroffen. Als bacteriën zowel aanwezig zijn als zich vermenigvuldigen in het bloed, wordt deze aandoening septikemie genoemd.

Patiënten met bloedvergiftiging worden beschreven als septisch, wat kan leiden tot shock, een levensbedreigende verlaging van de bloeddruk (systolische druk <90 mm Hg) die voorkomt dat cellen en organen voldoende zuurstof en voedingsstoffen krijgen. Sommige bacteriën kunnen shock veroorzaken door het vrijkomen van gifstoffen (virulentiefactoren die weefselbeschadiging kunnen veroorzaken) en leiden tot een lage bloeddruk. Gram-negatieve bacteriën worden opgeslokt door fagocyten van het immuunsysteem, die vervolgens tumornecrosefactor afgeven, een molecuul dat betrokken is bij ontstekingen en koorts. Tumornecrosefactor bindt zich aan bloedcapillairen om hun doorlaatbaarheid te vergroten, waardoor vloeistoffen uit bloedvaten en in weefsels kunnen stromen, wat zwelling of oedeem veroorzaakt (Figuur (PageIndex{1})). Bij hoge concentraties tumornecrosefactor is de ontstekingsreactie ernstig en gaat er voldoende vocht uit de bloedsomloop verloren zodat de bloeddruk tot gevaarlijk lage niveaus daalt. Dit kan ernstige gevolgen hebben omdat het hart, de longen en de nieren voor een goede werking afhankelijk zijn van een normale bloeddruk; dus multi-orgaanfalen, shock en overlijden kunnen optreden.

Exo-enzymen

Sommige pathogenen produceren extracellulaire enzymen, of exo-enzymens, waardoor ze gastheercellen en diepere weefsels kunnen binnendringen. Exo-enzymen hebben een breed scala aan doelen. Enkele algemene klassen van exo-enzymen en geassocieerde pathogenen staan ​​vermeld in Tabel (PageIndex{2}). Elk van deze exo-enzymen functioneert in de context van een bepaalde weefselstructuur om invasie te vergemakkelijken of zijn eigen groei te ondersteunen en te verdedigen tegen het immuunsysteem. Bijvoorbeeld hyaluronidase S, een enzym dat wordt geproduceerd door ziekteverwekkers zoals Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, en Clostridium perfringens, breekt het glycoside hylauronan (hyaluronzuur) af, dat fungeert als een intercellulair cement tussen aangrenzende cellen in het bindweefsel (Figuur (PageIndex{2})). Hierdoor kan de ziekteverwekker door de weefsellagen bij de ingangspoort gaan en zich elders in het lichaam verspreiden (Figuur (PageIndex{2})).

Tabel (PageIndex{2}): Enkele klassen van exo-enzymen en hun doelen
KlasVoorbeeldFunctie
GlycohydrolasenHyaluronidase S in Staphylococcus aureusDegradeert hyaluronzuur dat cellen aan elkaar bindt om verspreiding door weefsels te bevorderen
NucleasenDNAse geproduceerd door S. aureusDegradeert DNA dat vrijkomt door stervende cellen (bacteriën en gastheercellen) die de bacteriën kunnen vangen, waardoor verspreiding wordt bevorderd
fosfolipasenFosfolipase C van Bacillus anthracisDegradeert fosfolipide dubbellaag van gastheercellen, veroorzaakt cellulaire lysis, en degradeert membraan van fagosomen om te kunnen ontsnappen naar het cytoplasma
proteasenCollagenase in Clostridium perfringensDegradeert collageen in bindweefsel om verspreiding te bevorderen

Pathogeen-geproduceerde nucleasen, zoals DNAse geproduceerd door S. aureus, extracellulair DNA afbreken als een middel om te ontsnappen en zich door weefsel te verspreiden. Als bacterie- en gastheercellen afsterven op de plaats van infectie, lyseren ze en geven ze hun intracellulaire inhoud vrij. Het DNA-chromosoom is de grootste van de intracellulaire moleculen en massa's extracellulair DNA kunnen bacteriën vangen en hun verspreiding voorkomen. S. aureus produceert een DNAse om het netwerk van extracellulair DNA af te breken, zodat het kan ontsnappen en zich naar aangrenzende weefsels kan verspreiden. Deze strategie wordt ook gebruikt door S. aureus en andere pathogenen om weefsels van extracellulair DNA, geproduceerd door fagocyten van het immuunsysteem, af te breken en te ontsnappen om de bacteriën te vangen.

Enzymen die de fosfolipiden van celmembranen afbreken, worden fosfolipasen genoemd. Hun acties zijn specifiek met betrekking tot het type fosfolipiden waarop ze inwerken en waar ze de moleculen enzymatisch splitsen. De ziekteverwekker die verantwoordelijk is voor miltvuur, B. anthracis, produceert fosfolipase C. Wanneer? B. anthracis wordt opgenomen door fagocytische cellen van het immuunsysteem, degradeert fosfolipase C het membraan van het fagosoom voordat het kan fuseren met het lysosoom, waardoor de ziekteverwekker kan ontsnappen in het cytoplasma en zich vermenigvuldigt. Fosfolipasen kunnen zich ook richten op het membraan dat het fagosoom in fagocytische cellen omsluit. Zoals eerder in dit hoofdstuk beschreven, is dit het mechanisme dat wordt gebruikt door intracellulaire pathogenen zoals: L. monocytogenes en Rickettsia ontsnappen aan het fagosoom en zich vermenigvuldigen in het cytoplasma van fagocytische cellen. De rol van fosfolipasen bij bacteriële virulentie is niet beperkt tot fagosomale ontsnapping. Veel pathogenen produceren fosfolipasen die celmembranen afbreken en lysis van doelcellen veroorzaken. Deze fosfolipasen zijn betrokken bij de lysis van rode bloedcellen, witte bloedcellen en weefselcellen.

Bacteriële pathogenen produceren ook verschillende eiwitverterende enzymen of proteasen. Proteasen kunnen worden geclassificeerd op basis van hun substraatdoelwit (bijv. serineproteasen richten zich op eiwitten met het aminozuur serine) of als ze metalen in hun actieve plaats bevatten (bijv. zinkmetalloproteasen bevatten een zinkion, dat nodig is voor enzymatische activiteit).

Een voorbeeld van een protease dat een metaalion bevat, is het exo-enzym collagenase. Collagenase verteert collageen, het dominante eiwit in bindweefsel. Collageen kan worden gevonden in de extracellulaire matrix, vooral in de buurt van slijmvliezen, bloedvaten, zenuwen en in de huidlagen. Net als hyaluronidase, zorgt collagenase ervoor dat de ziekteverwekker kan doordringen en zich door het gastheerweefsel kan verspreiden door dit bindweefseleiwit te verteren. Het collagenase geproduceerd door de grampositieve bacterie Clostridium perfringensZo kan de bacterie zich een weg banen door de weefsellagen en vervolgens het bloed binnendringen en zich vermenigvuldigen (bloedvergiftiging). C. perfringens gebruikt vervolgens toxines en een fosfolipase om cellulaire lysis en necrose te veroorzaken. Nadat de gastheercellen zijn afgestorven, produceert de bacterie gas door de spierkoolhydraten te fermenteren. De wijdverbreide necrose van weefsel en het bijbehorende gas zijn kenmerkend voor de aandoening die bekend staat als gasgangreen (Figuur (PageIndex{3})).

Gifstoffen

Naast exo-enzymen zijn bepaalde pathogenen in staat om toxine te producerens, biologische vergiften die helpen bij hun vermogen om weefsels binnen te dringen en te beschadigen. Het vermogen van een pathogeen om toxines te produceren om schade aan gastheercellen te veroorzaken, wordt toxigeniciteit genoemd.

Toxines kunnen worden gecategoriseerd als endotoxinen of exotoxinen. Het lipopolysacharide (LPS) dat op het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën wordt aangetroffen, wordt endotoxine genoemd (Figuur (PageIndex{4})). Tijdens infectie en ziekte geven gramnegatieve bacteriële pathogenen endotoxine af wanneer de cel sterft, wat resulteert in de desintegratie van het membraan, of wanneer de bacterie binaire splitsing ondergaat. De lipidecomponent van endotoxine, lipide A, is verantwoordelijk voor de toxische eigenschappen van het LPS-molecuul. Lipide A is relatief geconserveerd in verschillende geslachten van gramnegatieve bacteriën; daarom zijn de toxische eigenschappen van lipide A vergelijkbaar, ongeacht het gramnegatieve pathogeen. Op een manier die vergelijkbaar is met die van tumornecrosefactor, triggert lipide A de ontstekingsreactie van het immuunsysteem (zie Ontsteking en koorts). Als de concentratie van endotoxine in het lichaam laag is, kan de ontstekingsreactie de gastheer een effectieve verdediging tegen infectie bieden; aan de andere kant kunnen hoge concentraties van endotoxine in het bloed een overmatige ontstekingsreactie veroorzaken, wat leidt tot een ernstige daling van de bloeddruk, multi-orgaanfalen en overlijden.

Een klassieke methode om endotoxine te detecteren is door gebruik te maken van de Limulus amebocyt lysaat (LAL) test. Bij deze procedure worden de bloedcellen (amebocyten) van de degenkrab (Limulus polyphemus) wordt gemengd met het serum van een patiënt. De amebocyten zullen reageren op de aanwezigheid van endotoxine. Deze reactie kan ofwel chromogeen (kleur) worden waargenomen of door te zoeken naar coagulatie (stollingsreactie) in het serum. Een alternatieve methode die is gebruikt, is een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) die antilichamen gebruikt om de aanwezigheid van endotoxine te detecteren.

In tegenstelling tot het giftige lipide A van endotoxine, is exotoxines zijn eiwitmoleculen die worden geproduceerd door een grote verscheidenheid aan levende pathogene bacteriën. Hoewel sommige gramnegatieve pathogenen exotoxinen produceren, wordt de meerderheid geproduceerd door grampositieve pathogenen. Exotoxinen verschillen van endotoxine in verschillende andere belangrijke kenmerken, samengevat in Tabel (PageIndex{3}). In tegenstelling tot endotoxine, dat bij vrijgave een algemene systemische ontstekingsreactie stimuleert, zijn exotoxinen veel specifieker in hun werking en de cellen waarmee ze interageren. Elk exotoxine richt zich op specifieke receptoren op specifieke cellen en beschadigt die cellen via unieke moleculaire mechanismen. Endotoxine blijft stabiel bij hoge temperaturen en vereist verwarming bij 121 ° C (250 ° F) gedurende 45 minuten om te inactiveren. Daarentegen zijn de meeste exotoxinen hittelabiel vanwege hun eiwitstructuur, en veel zijn gedenatureerd (geïnactiveerd) bij temperaturen boven 41 ° C (106 ° F). Zoals eerder besproken, kan endotoxine bij zeer hoge concentraties een dodelijke ontstekingsreactie stimuleren en heeft het een gemeten LD50 van 0,24 mg/kg. Daarentegen kunnen zeer kleine concentraties exotoxinen dodelijk zijn. Zo heeft botulinumtoxine, dat botulisme veroorzaakt, een LD50 van 0,000001 mg/kg (240.000 keer dodelijker dan endotoxine).

Tabel (PageIndex{3}): Vergelijking van endotoxine en exotoxinen geproduceerd door bacteriën
kenmerkendotoxineexotoxine
BronGram-negatieve bacteriënGram-positieve (voornamelijk) en Gram-negatieve bacteriën
SamenstellingLipide Een bestanddeel van lipopolysacharideEiwit
Effect op gastheerAlgemene systemische symptomen van ontsteking en koortsSpecifieke schade aan cellen afhankelijk van receptor-gemedieerde targeting van cellen en specifieke werkingsmechanismen
Hitte stabiliteitHittestabielDe meeste zijn hittelabiel, maar sommige zijn hittestabiel
LD50HoogLaag

De exotoxinen kunnen worden gegroepeerd in drie categorieën op basis van hun doelwit: intracellulaire targeting, membraanverstorende en superantigenen. Tabel (PageIndex{4}) geeft voorbeelden van goed gekarakteriseerde toxines binnen elk van deze drie categorieën.

Tabel (PageIndex{4}): Enkele veel voorkomende exotoxinen en geassocieerde bacteriële pathogenen
CategorieVoorbeeldPathogeenMechanisme en ziekte
Intracellulaire gerichte toxinescholera toxineVibrio choleraeActivering van adenylaatcyclase in darmcellen, wat leidt tot verhoogde niveaus van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en afscheiding van vloeistoffen en elektrolyten uit de cel, wat diarree veroorzaakt
tetanus toxineClostridium tetaniRemt de afgifte van remmende neurotransmitters in het centrale zenuwstelsel, waardoor spastische verlamming ontstaat
BotulinumtoxineClostridium botulinumRemt de afgifte van de neurotransmitter acetylcholine uit neuronen, wat resulteert in slappe verlamming
Difterie toxineCorynebacterium diphtheriaeRemming van eiwitsynthese, waardoor celdood wordt veroorzaakt
Membraanverstorende toxinesStreptolysineStreptococcus pyogenesEiwitten die zich samenvoegen tot poriën in celmembranen, hun functie verstoren en de cel doden
pneumolysineStreptococcus pneumoniae
Alfa-toxineStaphylococcus aureus
Alfa-toxineClostridium perfringensFosfolipasen die celmembraanfosfolipiden afbreken, de membraanfunctie verstoren en de cel doden
fosfolipase CPseudomonas aeruginosa
Beta-toxineStaphylococcus aureus
superantigenenToxic shock syndrome toxineStaphylococcus aureusStimuleert overmatige activering van immuunsysteemcellen en afgifte van cytokinen (chemische mediatoren) uit immuunsysteemcellen. Levensbedreigende koorts, ontsteking en shock zijn het gevolg.
Streptokokken mitogeen exotoxineStreptococcus pyogenes
Streptokokken pyrogene toxinesStreptococcus pyogenes

Het intracellulaire targeting-toxines bestaan ​​uit twee componenten: A voor activiteit en B voor binding. Dit soort toxines staan ​​dus bekend als A-B exotoxinen (Figuur (PageIndex{5})). De B-component is verantwoordelijk voor de cellulaire specificiteit van het toxine en bemiddelt de initiële hechting van het toxine aan specifieke celoppervlakreceptoren. Zodra het A-B-toxine aan de gastheercel bindt, wordt het door endocytose in de cel gebracht en in een vacuole gevangen. De A- en B-subeenheden scheiden zich als de vacuole verzuurt. De A-subeenheid komt dan het celcytoplasma binnen en interfereert met de specifieke interne cellulaire functie waarop het zich richt.

Vier unieke voorbeelden van A-B-toxines zijn de difterie-, cholera-, botulinum- en tetanustoxines. Het difterietoxine wordt geproduceerd door de grampositieve bacterie Corynebacterium diphtheriae, de veroorzaker van nasofaryngeale en cutane difterie. Nadat de A-subeenheid van het difterietoxine is afgescheiden en toegang krijgt tot het cytoplasma, vergemakkelijkt het de overdracht van adenosinedifosfaat (ADP)-ribose op een elongatiefactor-eiwit (EF-2) dat nodig is voor eiwitsynthese. Difterietoxine remt dus de eiwitsynthese in de gastheercel, waardoor de cel uiteindelijk wordt gedood (Figuur (PageIndex{6})).

Choleratoxine is een enterotoxine dat wordt geproduceerd door de gramnegatieve bacterie Vibrio cholerae en is samengesteld uit één A-subeenheid en vijf B-subeenheden. Het werkingsmechanisme van het choleratoxine is complex. De B-subeenheden binden aan receptoren op de darmepitheelcel van de dunne darm. Na toegang te krijgen tot het cytoplasma van de epitheelcel, activeert de A-subeenheid een intracellulair G-eiwit. Het geactiveerde G-eiwit leidt op zijn beurt tot de activering van het enzym adenylcyclase, dat een verhoging van de concentratie van cyclisch AMP (een secundair boodschappermolecuul) begint te produceren. De verhoogde cAMP verstoort de normale fysiologie van de darmepitheelcellen en zorgt ervoor dat ze buitensporige hoeveelheden vocht en elektrolyten afscheiden in het lumen van het darmkanaal, wat resulteert in ernstige diarree van rijst-water ontlasting die kenmerkend is voor cholera.

Botulinumtoxine (ook bekend als botox) is een neurotoxine dat wordt geproduceerd door de grampositieve bacterie Clostridium botulinum. Het is de meest acuut giftige stof die tot nu toe bekend is. Het toxine is samengesteld uit een lichte A-subeenheid en een zware eiwitketen B-subeenheid. De B-subeenheid bindt aan neuronen zodat botulinumtoxine de neuronen kan binnendringen op de neuromusculaire junctie. De A-subeenheid werkt als een protease en splitst eiwitten die betrokken zijn bij de afgifte door het neuron van acetylcholine, een neurotransmittermolecuul. Normaal gesproken geven neuronen acetylcholine af om samentrekkingen van spiervezels te induceren. Het vermogen van het toxine om de afgifte van acetylcholine te blokkeren, resulteert in de remming van spiercontracties, wat leidt tot spierontspanning. Dit heeft het potentieel om te stoppen met ademen en de dood te veroorzaken. Vanwege zijn werking worden lage concentraties botox gebruikt voor cosmetische en medische procedures, waaronder het verwijderen van rimpels en de behandeling van een overactieve blaas.

Klik op deze link om een ​​animatie te zien van hoe het choleratoxine werkt.

Klik op deze link om een ​​animatie te zien van hoe het botulinumtoxine werkt.

Een ander neurotoxine is tetanustoxine, dat wordt geproduceerd door de grampositieve bacterie Clostridium tetani. Dit toxine heeft ook een lichte A-subeenheid en een zware eiwitketen B-subeenheid. In tegenstelling tot botulinumtoxine, bindt tetanustoxine aan remmende interneuronen, die verantwoordelijk zijn voor de afgifte van de remmende neurotransmitters glycine en gamma-aminoboterzuur (GABA). Normaal gesproken binden deze neurotransmitters aan neuronen op de neuromusculaire junctie, wat resulteert in de remming van de afgifte van acetylcholine. Tetanustoxine remt de afgifte van glycine en GABA uit het interneuron, wat resulteert in permanente spiercontractie. Het eerste symptoom is typisch stijfheid van de kaak (kaakklem). Gewelddadige spierspasmen in andere delen van het lichaam volgen, meestal culminerend in ademhalingsfalen en overlijden. Figuur (PageIndex{7}) toont de werking van zowel botulinum- als tetanustoxines.

Membraanverstorende toxines beïnvloeden de celmembraanfunctie door poriën te vormen of door de fosfolipidedubbellaag in gastheercelmembranen te verstoren. Twee soorten membraanverstorende exotoxinen zijn hemolysines en leukocidines, die poriën in celmembranen vormen, waardoor lekkage van de cytoplasmatische inhoud en cellysis wordt veroorzaakt. Oorspronkelijk werd gedacht dat deze toxines zich richten op respectievelijk rode bloedcellen (erytrocyten) en witte bloedcellen (leukocyten), maar we weten nu dat ze ook andere cellen kunnen aantasten. De gram-positieve bacterie Streptococcus pyogenes produceert streptolysines, in water oplosbare hemolysines die binden aan de cholesteroldelen in het gastheercelmembraan om een ​​porie te vormen. De twee soorten streptolysines, O en S, worden gecategoriseerd op basis van hun vermogen om hemolyse in erytrocyten te veroorzaken in afwezigheid of aanwezigheid van zuurstof. Streptolysine O is niet actief in aanwezigheid van zuurstof, terwijl streptolysine S actief is in aanwezigheid van zuurstof. Andere belangrijke poriënvormende membraanverstorende toxines zijn onder meer alfatoxine van Staphylococcus aureus en pneumolysine van Streptococcus pneumoniae.

Bacteriële fosfolipasen zijn membraanverstorend toxines die de fosfolipide dubbellaag van celmembranen afbreken in plaats van poriën te vormen. We hebben al gesproken over de fosfolipasen die geassocieerd zijn met B. anthracis, L. pneumophila, en Rickettsia soorten die deze bacteriën in staat stellen de lysis van fagosomen te bewerkstelligen. Deze zelfde fosfolipasen zijn ook hemolysines. Andere fosfolipasen die functioneren als hemolysines zijn het alfatoxine van Clostridium perfringens, fosfolipase C van P. aeruginosa, en bètatoxine van Staphylococcus aureus.

Sommige soorten S. aureus produceren ook een leukocidine genaamd Panton-Valentine leukocidine (PVL). PVL bestaat uit twee subeenheden, S en F. De S-component werkt als de B-subeenheid van een AB-exotoxine doordat het bindt aan glycolipiden op het buitenste plasmamembraan van dierlijke cellen. De F-component werkt als de A-subeenheid van een A-B-exotoxine en draagt ​​de enzymatische activiteit. Het toxine voegt zich in en assembleert zich in een porie in het membraan. Genen die coderen voor PVL zijn vaker aanwezig in S. aureus stammen die huidinfecties en longontsteking veroorzaken.1 PVL bevordert huidinfecties door oedeem, erytheem (rood worden van de huid door verwijding van bloedvaten) en huidnecrose te veroorzaken. Van PVL is ook aangetoond dat het necrotiserende longontsteking veroorzaakt. PVL bevordert pro-inflammatoire en cytotoxische effecten op alveolaire leukocyten. Dit resulteert in het vrijkomen van enzymen uit de leukocyten, die op hun beurt schade aan longweefsel veroorzaken.

De derde klasse van exotoxinen is het superantigeens. Dit zijn exotoxinen die een overmatige, niet-specifieke stimulatie van immuuncellen veroorzaken om cytokinen (chemische boodschappers) af te scheiden. De overmatige productie van cytokines, vaak een cytokinestorm genoemd, veroorzaakt een sterke immuun- en ontstekingsreactie die levensbedreigende hoge koorts, lage bloeddruk, multi-orgaanfalen, shock en overlijden kan veroorzaken. Het prototype superantigeen is het toxine van het toxische shocksyndroom van S. aureus. De meeste gevallen van toxisch shocksyndroom zijn geassocieerd met vaginale kolonisatie door toxineproducerende S. aureus bij menstruerende vrouwen; kolonisatie van andere lichaamssites kan echter ook optreden. Sommige soorten Streptococcus pyogenes produceren ook superantigenen; ze worden de streptokokken-mitogene exotoxinen en de streptokokken-pyrogene toxines genoemd.

Oefening (PageIndex{2})

  1. Beschrijf hoe exo-enzymen bijdragen aan bacteriële invasie.
  2. Leg het verschil uit tussen exotoxinen en endotoxinen.
  3. Noem de drie klassen van exotoxinen.

Virulentiefactoren voor overleving in de gastheer en immuunontduiking

Het ontwijken van het immuunsysteem is ook belangrijk voor invasiviteit. Bacteriën gebruiken verschillende virulentiefactoren om fagocytose door cellen van het immuunsysteem te omzeilen. Veel bacteriën produceren bijvoorbeeld capsules, die worden gebruikt voor adhesie, maar ook helpen bij het ontwijken van het immuunsysteem door opname door fagocyten te voorkomen. De samenstelling van de capsule voorkomt dat immuuncellen zich kunnen hechten en vervolgens de cel fagocyteren. Bovendien maakt het kapsel de bacteriecel veel groter, waardoor het voor immuuncellen moeilijker wordt om de ziekteverwekker te verzwelgen (Figuur (PageIndex{8})). Een opmerkelijke capsuleproducerende bacterie is de grampositieve ziekteverwekker Streptococcus pneumoniae, die pneumokokkenpneumonie, meningitis, bloedvergiftiging en andere luchtweginfecties veroorzaakt. Ingekapselde stammen van S. pneumoniae zijn virulenter dan niet-ingekapselde stammen en hebben meer kans om de bloedbaan binnen te dringen en bloedvergiftiging en meningitis te veroorzaken.

Sommige pathogenen kunnen ook proteasen produceren om zichzelf te beschermen tegen fagocytose. Zoals beschreven in Adaptive Specific Host Defenses, produceert het menselijke immuunsysteem antilichamen die binden aan oppervlaktemoleculen die op specifieke bacteriën worden aangetroffen (bijv. capsules, fimbriae, flagella, LPS). Deze binding initieert fagocytose en andere mechanismen van antibacteriële doding en klaring. Proteasen bestrijden door antilichamen gemedieerde doding en klaring door de antilichaammoleculen aan te vallen en te verteren (Figuur (PageIndex{8})).

Naast capsules en proteasen produceren sommige bacteriële pathogenen andere virulentiefactoren waardoor ze het immuunsysteem kunnen ontwijken. De fimbriae van bepaalde soorten Streptokokken bevatten M-eiwit, dat het oppervlak van Streptokokken en remt fagocytose door de binding van de complementmoleculen te blokkeren die fagocyten helpen bij het opnemen van bacteriële pathogenen. De zuurvaste bacterie Mycobacterium tuberculosis (de veroorzaker van tuberculose) produceert in zijn celomhulsel een wasachtige substantie die bekend staat als mycolzuur. Wanneer het wordt verzwolgen door fagocyten in de long, stelt de beschermende mycolzuurlaag de bacterie in staat weerstand te bieden aan enkele van de dodingsmechanismen in het fagolysosoom.

Sommige bacteriën produceren virulentiefactoren die infectie bevorderen door gebruik te maken van moleculen die van nature door de gastheer worden geproduceerd. De meeste stammen van bijvoorbeeld Staphylococcus aureus produceren het exo-enzym coagulase, dat gebruik maakt van het natuurlijke mechanisme van bloedstolling om het immuunsysteem te omzeilen. Normaal gesproken wordt bloedstolling geactiveerd als reactie op beschadiging van bloedvaten; bloedplaatjes beginnen het stolsel te verstoppen en er treedt een cascade van reacties op waarbij fibrinogeen, een oplosbaar eiwit dat door de lever wordt gemaakt, in fibrine wordt gesplitst. Fibrine is een onoplosbaar, draadachtig eiwit dat zich bindt aan bloedplaatjes, crosslinks maakt en samentrekt om een ​​netwerk van samengeklonterde bloedplaatjes en rode bloedcellen te vormen. Het resulterende stolsel voorkomt verder bloedverlies uit de beschadigde bloedvaten. Als bacteriën echter coagulase in de bloedbaan afgeven, wordt de fibrinogeen-naar-fibrine-cascade geactiveerd bij afwezigheid van bloedvatbeschadiging. Het resulterende stolsel bedekt de bacteriën in fibrine en beschermt de bacteriën tegen blootstelling aan fagocytische immuuncellen die in de bloedbaan circuleren.

Terwijl coagulase ervoor zorgt dat bloed stolt, hebben kinasen het tegenovergestelde effect door de omzetting van plasminogeen in plasmine op gang te brengen, dat betrokken is bij de vertering van fibrinestolsels. Door een stolsel te verteren, laten kinasen pathogenen die in het stolsel vastzitten, ontsnappen en zich verspreiden, vergelijkbaar met de manier waarop collagenase, hyaluronidase en DNAse de verspreiding van infectie vergemakkelijken. Voorbeelden van kinasen zijn stafylokinasen en streptokinasen, geproduceerd door Stafylokokken aureusen Streptococcus pyogenes, respectievelijk. Het is intrigerend dat S. aureus kan zowel coagulase produceren om de stolling te bevorderen als staphylokinase om de vertering van stolsels te stimuleren. De werking van coagulase vormt een belangrijke beschermende barrière van het immuunsysteem, maar wanneer de toevoer van voedingsstoffen wordt verminderd of andere omstandigheden aangeven dat de ziekteverwekker moet ontsnappen en zich verspreiden, kan de productie van staphylokinase dit proces in gang zetten.

Een laatste mechanisme dat ziekteverwekkers kunnen gebruiken om zichzelf te beschermen tegen het immuunsysteem, wordt antigene variatie genoemd, wat de wijziging van oppervlakte-eiwitten is, zodat een pathogeen niet langer wordt herkend door het immuunsysteem van de gastheer. Bijvoorbeeld de bacterie Borrelia burgdorferi, de veroorzaker van de ziekte van Lyme, bevat een oppervlaktelipoproteïne dat bekend staat als VlsE. Vanwege genetische recombinatie tijdens DNA-replicatie en -herstel ondergaat dit bacteriële eiwit antigene variatie. Elke keer dat koorts optreedt, wordt het VlsE-eiwit B. burgdorferi kunnen zo veel verschillen dat antilichamen tegen eerdere VlsE-sequenties niet effectief zijn. Er wordt aangenomen dat deze variatie in de VlsE bijdraagt ​​aan het vermogen B. burgdorferi chronische ziekte veroorzaken. Een ander belangrijk humaan bacterieel pathogeen dat antigene variatie gebruikt om het immuunsysteem te vermijden, is: Neisseria gonorrhoeae, die de seksueel overdraagbare aandoening gonorroe veroorzaakt. Deze bacterie staat bekend om zijn vermogen om antigene variatie van zijn type IV pili te ondergaan om immuunafweer te vermijden.

Oefening (PageIndex{3})

  1. Noem minstens twee manieren waarop een capsule bescherming biedt tegen het immuunsysteem.
  2. Noem naast capsules nog twee andere virulentiefactoren die door bacteriën worden gebruikt om het immuunsysteem te ontwijken.

Oplossing

Op basis van de door Michael gerapporteerde symptomen van stijve nek en hemiparese, vermoedt de arts dat de infectie zich mogelijk heeft verspreid naar zijn zenuwstelsel. De arts besluit een ruggenprik te bestellen om te zoeken naar bacteriën die mogelijk de hersenvliezen en het hersenvocht (CSF) zijn binnengedrongen, die normaal steriel zouden zijn. Om de ruggenprik uit te voeren, wordt de onderrug van Michael afgeveegd met een jodium-antisepticum en vervolgens bedekt met een steriel laken. De naald wordt aseptisch verwijderd uit de verzegelde plastic verpakking van de fabrikant door de gehandschoende handen van de arts. De naald wordt ingebracht en een kleine hoeveelheid vloeistof wordt in een aangesloten monsterbuisje gezogen. Het buisje wordt verwijderd, afgedekt en er wordt een geprepareerd etiket met de gegevens van Michael op geplakt. Dit STAT-monster (dringend of onmiddellijke analyse vereist) is verdeeld in drie afzonderlijke steriele buisjes, elk met 1 ml CSF. Deze buisjes worden onmiddellijk naar het laboratorium van het ziekenhuis gebracht, waar ze worden geanalyseerd op de afdelingen klinische chemie, hematologie en microbiologie. De voorlopige resultaten van alle drie de afdelingen geven aan dat er een cerebrospinale infectie optreedt, waarbij de afdeling microbiologie de aanwezigheid van een grampositieve staaf in Michael's CSF meldt.

Deze resultaten bevestigen wat zijn arts had vermoed: Michaels nieuwe symptomen zijn het gevolg van meningitis, een acute ontsteking van de vliezen die de hersenen en het ruggenmerg beschermen. Omdat meningitis levensbedreigend kan zijn en omdat de eerste antibiotische therapie niet effectief was om de verspreiding van de infectie te voorkomen, krijgt Michael een agressieve kuur voorgeschreven van twee antibiotica, ampicilline en gentamicine, die intraveneus moeten worden toegediend. Michael blijft enkele dagen in het ziekenhuis voor ondersteunende zorg en ter observatie. Na een week mag hij naar huis voor bedrust en orale antibiotica. Na 3 weken van deze behandeling herstelt hij volledig.

Virale virulentie

Hoewel virale pathogenen qua structuur niet vergelijkbaar zijn met bacteriële pathogenen, zijn sommige eigenschappen die bijdragen aan hun virulentie vergelijkbaar. Virussen gebruiken adhesinen om adhesie aan gastheercellen te vergemakkelijken, en bepaalde omhulde virussen vertrouwen op antigene variatie om de immuunafweer van de gastheer te vermijden. Deze virulentiefactoren worden in de volgende paragrafen in meer detail besproken.

Virale adhesines

Een van de eerste stappen bij een virale infectie is adhesie van het virus aan specifieke receptoren op het oppervlak van cellen. Dit proces wordt gemedieerd door adhesinen die deel uitmaken van de virale capside of membraanenvelop. De interactie van virale adhesines met specifieke celreceptoren definieert het tropisme (preferentiële targeting) van virussen voor specifieke cellen, weefsels en organen in het lichaam. Het spike-eiwit hemagglutinine dat op het influenzavirus wordt aangetroffen, is een voorbeeld van een viraal adhesine; het zorgt ervoor dat het virus zich kan binden aan het siaalzuur op het membraan van de ademhalings- en darmcellen van de gastheer. Een ander viraal adhesine is het glycoproteïne gp20, gevonden op HIV. Om ervoor te zorgen dat HIV cellen van het immuunsysteem kan infecteren, moet het een interactie aangaan met twee receptoren op het oppervlak van cellen. De eerste interactie omvat binding tussen gp120 en de CD4-cellulaire marker die wordt aangetroffen op enkele essentiële cellen van het immuunsysteem. Voordat virale binnenkomst in de cel kan plaatsvinden, moet echter een tweede interactie tussen gp120 en een van de twee chemokinereceptoren (CCR5 en CXCR4) plaatsvinden. Tabel (PageIndex{5}) geeft een overzicht van de adhesines voor enkele veelvoorkomende virale pathogenen en de specifieke plaatsen waaraan deze adhesines virussen kunnen hechten.

Tabel (PageIndex{5}): Enkele virale adhesines en hun host-aanhechtingssites
PathogeenZiekteAdhesineBijlagesite
GriepvirusInfluenzaHemagglutinineSiaalzuur van ademhalings- en darmcellen
Herpes simplex-virus I of IIOrale herpes, genitale herpesGlycoproteïnen gB, gC, gDHeparansulfaat op slijmvliesoppervlakken van de mond en geslachtsdelen
Humaan immunodeficiëntievirushiv/aidsGlycoproteïne gp120CD4 en CCR5 of CXCR4 van cellen van het immuunsysteem

Antigene variatie in virussen

Antigene variatie komt ook voor bij bepaalde typen omhulde virussen, waaronder influenzavirussen, die twee vormen van antigene variatie vertonen: antigene drift en antigene verschuiving (Figuur (PageIndex{9})). Antigene drift is het resultaat van puntmutaties die kleine veranderingen veroorzaken in de spike-eiwitten hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Aan de andere kant is antigene verschuiving een belangrijke verandering in spike-eiwitten als gevolg van genherschikking. Deze herschikking voor antigene verschuiving vindt typisch plaats wanneer twee verschillende influenzavirussen dezelfde gastheer infecteren.

De mate van antigene variatie in influenzavirussen is erg hoog, waardoor het voor het immuunsysteem moeilijk is om de vele verschillende stammen van het influenzavirus te herkennen. Hoewel het lichaam door natuurlijke blootstelling of vaccinatie immuniteit tegen één stam kan ontwikkelen, resulteert antigene variatie in de voortdurende opkomst van nieuwe stammen die het immuunsysteem niet zal herkennen. Dit is de belangrijkste reden dat jaarlijks vaccins tegen het Influenzavirus moeten worden gegeven. Het griepvaccin van elk jaar biedt bescherming tegen de meest voorkomende stammen van dat jaar, maar nieuwe of andere stammen kunnen het volgende jaar vaker voorkomen.

Bekijk deze video voor een andere uitleg over hoe antigene verschuiving en drift optreden.

Oefening (PageIndex{4})

  1. Beschrijf de rol van adhesines in viraal tropisme.
  2. Leg het verschil uit tussen antigene drift en antigene verschuiving.

Sleutelbegrippen en samenvatting

Virulentiefactoren bijdragen aan het vermogen van een pathogeen om ziekte te veroorzaken. Exo-enzymen en gifstoffen laat pathogenen toe om gastheerweefsel binnen te dringen en weefselbeschadiging te veroorzaken. Exo-enzymen worden geclassificeerd op basis van het macromolecuul waarop ze zich richten en exotoxinen worden geclassificeerd op basis van hun werkingsmechanisme. Bacteriële toxines omvatten: endotoxine en exotoxinen. Endotoxine is de lipide A-component van de LPS van de gramnegatieve celenvelop. Exotoxinen zijn eiwitten die voornamelijk worden uitgescheiden door grampositieve bacteriën, maar ook worden uitgescheiden door gramnegatieve bacteriën. Bacteriële pathogenen kunnen de immuunrespons van de gastheer ontwijken door capsules om fagocytose te voorkomen, het overleven van de intracellulaire omgeving van fagocyten, het afbreken van antilichamen of door antigene variatie. Virale pathogenen gebruiken adhesinen voor het initiëren van infecties en antigene variatie om immuunafweer te vermijden. Influenzavirussen gebruiken beide antigene drift en antigene verschuiving om te voorkomen dat ze door het immuunsysteem worden herkend.

Bijdrager

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) en Brian M. Forster (Saint Joseph's University) met vele bijdragende auteurs. Originele inhoud via Openstax (CC BY 4.0; gratis toegang op https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Bekijk de video: Les micro-organismes - SVT Collège (Januari- 2022).