Informatie

Pathway bemiddelt door nitroglycerine geïnduceerde verlichting van angina pectoris


wat voor soort pad medieert door nitroglycerine geïnduceerde verlichting van angina pectoris, geef alstublieft een idee ...


Het effect van nitroglycerine op het hartweefsel is vergelijkbaar met stikstofmonoxide (NO), dat zich in het endotheel van bloedvaten vormt uit argininemetabolismeproducten.

Het algemene schema kan er dus als volgt uitzien:

R-NEE2 wordt buiten de cel omgezet in R-NO (glutathion-SH-afhankelijke reactie). NO is lipofiel en dringt snel door in de cel waar het guanylaatcyclase activeert. Vanaf dit moment kun je de resulterende invloed op myosine en actine op deze foto zien:


Stikstofmonoxide synthetische route bij patiënten met microvasculaire angina en de relaties met oxidatieve stress.

NO is een belangrijk signaalmolecuul dat betrokken is bij het in stand houden van de vaatfunctie. Het bevordert verschillende gunstige effecten in het vaatstelsel door vasorelaxatie, remming van leukocyt-endotheeladhesie, migratie en proliferatie van gladde spiercellen en bloedplaatjesaggregatie te induceren [1,2]. Een verminderde biologische beschikbaarheid van NO is goed gedocumenteerd bij verschillende cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hypertensie, atherosclerose en ischemie-reperfusieschade. Een vermindering van circulerende NO-soorten (nitriet en genitrosyleerde verbindingen), die bijdragen aan de totale NO-beschikbaarheid, wordt beschreven bij personen met endotheeldisfunctie. De afname is gecorreleerd met een toenemend aantal cardiovasculaire risicofactoren [3-5].

NO wordt gesynthetiseerd door de enzymatische werking van NO-synthasen (NOS's), die de oxidatie van het aminozuur L-arginine (Arg) tot equimolaire hoeveelheden NO en Lcitrulline (Cit) katalyseren in aanwezigheid van zuurstof en cofactoren. Hoewel de synthese en afgifte van NO gerelateerd zijn aan de biologische beschikbaarheid van het substraat [6], zijn er andere mogelijke oorzaken van NO-deficiëntie in ziektesituaties voorgesteld. Hiervan werken de hoge circulerende niveaus van endogene methylarginines, dat wil zeggen symmetrische, asymmetrische dimethylarginine (SDMA, ADMA) en monomethylarginine (MMA), als remmers van NOsynthese [7, 8]. Bovendien speelt oxidatieve stress een cruciale rol bij het bepalen van de biologische beschikbaarheid van NO door de oxidatie van de cofactoren/de enzymen die betrokken zijn bij het NO-metabolisme of door de directe inactivering van NO.

Endotheelcellen worden beschouwd als de belangrijkste bron van NO in het vaatstelsel. Er is echter aangetoond dat ook circulerende cellen kunnen bijdragen aan de NO-synthese, dat wil zeggen bloedplaatjes, monocyten en rode bloedcellen (RBC's). RBC's brengen functionele NOS tot expressie [9,10], vergelijkbaar met het enzym van endotheelcellen [11], dat dient als een intraluminale NO-bron en bijdraagt ​​aan de regulering van de systemische bloeddruk [12]. Bovendien zijn de transporter voor kationische aminozuren [13] en alle enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van dimethylarginine (synthese en katabolisme) [14] geïdentificeerd in rode bloedcellen. Menselijke RBC's brengen ook het enzym arginase tot expressie dat concurreert met NOS om hun gemeenschappelijke substraat Arg om Lornithine (Orn) te vormen [15]. Twee verschillende isovormen van arginase komen tot expressie in de mens [16] en recentelijk is aangetoond dat arginase I een essentiële rol speelt bij de controle van de RBCNOS-functie en bij de afgifte van bioactief NO [17]. Inderdaad, in experimentele modellen van atherosclerose [18], myocardischemie [19], hypertensie [20] en veroudering [21] is gemeld dat arginase-activiteit op vasculair niveau wordt opgereguleerd.

Microvasculaire angina (MVA) is een pathologische aandoening die wordt gekenmerkt door de typische anginapijn, elektrocardiografische (ECG) afwijkingen in rust (ST-segmentdepressie of T-golfinversie), allemaal kenmerken die toenemen tijdens inspanning, in de aanwezigheid van niet-geblokkeerde epicardiale kransslagaders [22-24]. Zelfs als de pathofysiologie van MVA nog niet is ontward, zijn insulineresistentie, abnormale autonome controle, verhoogde natriumwaterstofuitwisselingsactiviteit, abnormale hartgevoeligheid en microvasculaire spasmen voorgesteld als mogelijke oorzaken [25]. Bovendien is aangetoond dat verhoogde concentraties van circulerend C-reactief proteïne correleren met vasculaire afwijkingen bij patiënten met MVA, wat wijst op een rol van ontsteking bij deze pathologische aandoening [26].

Oxidatieve stress als zodanig, hetzij direct, hetzij door de vermindering van de biologische beschikbaarheid van NO, wat leidt tot een verslechtering van de endotheelafhankelijke vasodilatatie, is betrokken geweest bij de pathofysiologie van MVA [27, 28]. In het bijzonder is voorgesteld dat een verstoorde endotheel-afhankelijke vasodilatatie van de coronaire microvasculatuur [27] en de gerelateerde verminderde functie, die de coronaire stroomreserve beperkt [28-30], het MVA-syndroom induceert.

Veranderingen in flow-gemedieerde coronaire dilatatie zijn een frequente bevinding bij patiënten met MVA. In de microcirculatie is de bloedstroom grotendeels afhankelijk van hemorheologische eigenschappen, met name de vervormbaarheid van RBC, waarvan het belang in capillairen toeneemt in vergelijking met grotere bloedvaten [31]. Een verminderde RBC-vervormbaarheid is aangetoond bij patiënten met CAD en diabetes mellitus [32] en is gerelateerd aan een verminderde NO-afgifte [33]. Bovendien staan ​​bloedcellen door de structurele eigenschappen en de bloedstroom in het microcirculatiebed in nauw contact met het endotheel. Aangezien is aangetoond dat eNOS-expressie in de microvasculatuur afneemt [34], zou kunnen worden gespeculeerd dat RBCNOS binnen haarvaten een meer beslissende rol zou kunnen spelen [35].

Bovendien is recentelijk aangetoond dat bij patiënten met cardiale

syndroom X treedt een toename van de erytrocytdistributiebreedte (RDW), een meting van groottevariabiliteit en van erytrocyten op [36]. Zelfs als is gemeld dat verlaging van nitraat en nitriet, gekoppeld aan verhogingen van ADMA en SDMA, optreedt in het plasma van MVA-patiënten [37, 38], is er geen informatie beschikbaar over de niveaus van de afzonderlijke componenten van de NO-route in RBC's nog. In deze studie hebben we dus oxidatieve stress en de NO-biosynthetische route in RBC's van MVA-patiënten gekarakteriseerd in vergelijking met patiënten met coronaire hartziekte (CAD) of gezonde proefpersonen (Ctrl).

2.1. Studie Bevolking. Patiënten met MVA (n = 25) gekenmerkt door stabiele inspanningsangina of induceerbare ischemie en vermindering van de coronaire stroomreserve, gedocumenteerd door een positieve stresstest (ten minste 2,0 mm horizontale of neerwaartse ST-segmentdepressie) of door een positieve SPECT, ondanks de afwezigheid van angiografisch gedocumenteerde coronaire ziekte, werden gerekruteerd. Deze patiënten werden vergeleken met angiografische gedocumenteerde CAD-patiënten (n = 22) en met proefpersonen die als gezond werden beschouwd op basis van de afwezigheid van klinische symptomen, het instrumentele en laboratoriumonderzoek (Ctrl = 20) en de negatieve stresstest van een eerder beschreven cohort [10]. Uitsluitingscriteria werden als volgt overwogen: een voorgeschiedenis van congestief hartfalen, significante klepaandoeningen, hypertrofische cardiomyopathie, vasospastische angina, recent (<6 maanden) acuut coronair syndroom, chirurgische of percutane revascularisatie, afhankelijkheid van een pacemaker en atriale fibrillatie. Patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinineconcentratie >1,4 mg/dL), leverziekte, recente infectie, recente grote chirurgische ingrepen, immunologische aandoeningen en chronische inflammatoire of neoplastische ziekten werden ook uitgesloten. Deze observatiestudie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de lokale ethische onderzoekscommissie van Centro Cardiologico Monzino (nummer S1687/610). Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen werd verkregen van alle proefpersonen.

2.2. Bloed verzameling. EDTA-anticoagulans bloed werd afgenomen uit de antecubitale ader van proefpersonen tijdens het vasten om monsters van volbloed, plasma en erytrocyten te verkrijgen. Na centrifugeren (1.200 g gedurende 10 minuten bij 4°C) werd het plasma gescheiden en werden aliquots bewaard bij -80°C tot analyses. Porties van verpakte rode bloedcellen werden gelyseerd door koud gedeïoniseerd water om gelyseerde RBC's te verkrijgen en tot analyses bewaard bij -80°C.

2.3. Arg/NO Metabolische Weg. We hebben tegelijkertijd Arg, ADMA, SDMA, MMA, Cit en Orn gemeten met vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) [39]. De verhouding Arg/(Orn + Cit), als index van de wereldwijde beschikbaarheid van Arg [40, 41], en de verhouding Orn/Cit, als indicator van de relatieve activiteit van arginase en NOS [19], werden berekend. Alle bepalingen werden zowel in plasma als in gelyseerde RBC's uitgevoerd.

2.4. Oxidatieve stress. Het werd beoordeeld aan de hand van de verhouding tussen disulfide en gereduceerde vormen van glutathion (GSSG/GSH). GSH en GSSG werden gemeten met de LC-MS/MS-methode op volbloed, na precipitatie van eiwitten met trichloorazijnzuur [42]. Niveaus van GSH en GSSG werden uitgedrukt als [micro]mol/g Hb.

2.5. RBC-NOS en Arginase-expressie. De RBC-NOS-expressie werd uitgevoerd door immunofluorescentie-analyse in een subgroep van proefpersonen (n = 10 per groep die overeenkomt met leeftijd en geslacht). RBC-glaasjes werden bereid zoals eerder beschreven [10]. In het kort, na het blokkeren van niet-specifieke reactieve sites, werden RBC's een nacht bij 4 ° C geïncubeerd met een monoklonaal anti-eNOS (2,5 [micro]g/ml) (BD Biosciences, Milaan, Italië) of polyklonaal anti-arginase I of monoklonaal anti-arginase II (4 [micro]g / ml, voor beide) (Santa Cruz Biotechnology, DBA Italia srl, Milaan, Italië) antilichamen. Na drie wasbeurten werd een antimuis of anti-konijn AlexaFluor488 geconjugeerd secundair antilichaam (Invitrogen, Life Technologies Italia, Monza, Italië) toegevoegd en werden de immuuncomplexen gevisualiseerd door confocale laser scanning microscoop (LSM710, Carl Zeiss, Milaan, Italië) met behulp van een 63x/1.3 olie-immersie objectieflens. Beelden werden vastgelegd en de fluorescentie-intensiteit (densitometrische som van grijs) werd gekwantificeerd. Gegevens worden uitgedrukt als het gemiddelde niveau van fluorescentie-intensiteit, afgetrokken van de negatieve controlewaarde verkregen op hetzelfde objectglaasje in afwezigheid van primair antilichaam. Voor elke dia werden meerdere gezichtsvelden vastgelegd (ten minste drie willekeurig geselecteerde gebieden).

2.6. Statistieken en scoreontwikkeling. Numerieke variabelen werden samengevat als gemiddelde en standaarddeviatie (SD), tenzij anders vermeld, en categorische variabelen werden samengevat als frequenties en percentages. Een steekproefomvang van 20 proefpersonen per groep stond een statistische power van 90% toe om een ​​verschil tussen groepen in een analyt ongeveer gelijk aan één standaarddeviatie als significant te beschouwen, met een alfafout van 0,05. Variabelen werden vergeleken tussen MVA en CAD of Ctrl door f-test of door covariantieanalyse, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. Variabelen met een scheve verdeling werden vóór analyse loggetransformeerd. Immunofluorescentie-intensiteit werd vergeleken tussen groepen door covariantie-analyse van herhaalde metingen, rekening houdend met replicametingen voor elk onderwerp. Alle analyses werden uitgevoerd door SAS v. 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, VS).

Om een ​​globale indicator te geven van alle variabelen die verband houden met de NO-route en om de inflatie van alfafouten als gevolg van meerdere tests te beperken, hebben we een score ontwikkeld die vergelijkbaar is met de OXY-SCORE, die enkele jaren geleden door onze groep is bedacht [43]. Ten eerste, om rekening te houden met verschillende meetbereiken en eenheden, werden alle variabelen gestandaardiseerd, dat wil zeggen, het gemiddelde werd afgetrokken van individuele waarden en het resultaat werd gedeeld door de standaarddeviatie. Ten tweede werden de gestandaardiseerde waarden van de variabelen die algemeen aanvaard worden als positief geassocieerd met endotheelfunctie (Arg en Cit) toegevoegd, terwijl gestandaardiseerde waarden van de variabelen die negatief geassocieerd zijn met endotheelfunctie (ADMA, SDMA, MMA en Orn) werden afgetrokken. Het is belangrijk op te merken dat deze associaties bedoeld waren als "a priori" en niet werden afgeleid uit de huidige studie. We hebben een eerste score gemaakt met behulp van variabelen gemeten in plasma (NO-plasmascore) en een andere score met behulp van variabelen gemeten in de RBC's (NO RBC-score). Op dezelfde manier hebben we de oxidatieve stressscore gemaakt, een vereenvoudigde versie van de OXY-SCORE, inclusief GSSG (met een plusteken) en GSH (met een minteken).

3.1. Bevolking. De belangrijkste demografische en klinische kenmerken van de twee patiëntengroepen en van gezonde proefpersonen die in dit onderzoek werden geanalyseerd, zijn weergegeven in Tabel 1. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen behalve leeftijd (P = 0,01 MVA versus CAD) die als een confounder werd beschouwd voor groepsvergelijkingen.

3.2. Biochemische bepaling van metabolieten die betrokken zijn bij Arg/NO-route en oxidatieve stressstatus. Om de mogelijke verslechtering van de Arg/NO-route bij MVA-patiënten te evalueren, hebben we tegelijkertijd de belangrijkste metabolieten die betrokken zijn bij deze route gemeten, zowel in plasma als in het RBC-compartiment, en we vergeleken ze met de niveaus gemeten in CAD en in Ctrl ( Tafel 2). In plasma vertoonden MVA-patiënten Arg-, Cit- en Orn-niveaus vergelijkbaar met die van CAD-patiënten en Ctrl. ADMA-niveaus waren daarentegen hoger bij zowel MVA- als CAD-patiënten in vergelijking met Ctrl. SDMA- en MMA-niveaus verschilden niet tussen de drie onderzochte groepen. In overeenstemming met deze bevindingen was de biologische beschikbaarheid van Arg (verhouding Arg/Orn + Cit) lager in MVA dan in Ctrl en vergelijkbaar met CAD. Bovendien vertoonde de MVA Orn/Cit-ratio, een index van activiteiten van de Arg-metabolische enzymen arginase en NOS, niveaus die tussen die van CAD en Ctrl in liggen (Tabel 2).

In het RBC-compartiment waren de niveaus van NO-remmers ADMA en SDMA bij MVA- en CAD-patiënten hoger dan in Ctrl (Tabel 2). Interessant is dat de MMA-niveaus het hoogst waren in MVA. De biologische beschikbaarheid van Arg was vergelijkbaar in de drie groepen proefpersonen, terwijl de Orn/Cit-verhouding significant lager was in MVA dan in de CAD-groep, maar vergelijkbaar met Ctrl (tabel 2).

Patiënten met MVA hadden hogere niveaus van oxidatieve stress met betrekking tot Ctrl, maar minder dan die bepaald bij CAD-patiënten, zoals gedocumenteerd door de GSSG/GSH-verhouding gemeten in volbloed (Figuur 1(a)). In het bijzonder vertoonden beide groepen patiënten lagere niveaus van GSH en hogere niveaus van GSSG met betrekking tot Ctrl (Figuur 1(b)).

Figuur 2 toont de verdeling van de analyten gemeten in plasma of RBC's van MVA- en CAD-patiënten, uitgedrukt als vouwverandering ten opzichte van Ctrl. Over het algemeen gedroegen de analyten van de NO-route zich op dezelfde manier in MVA en CAD en waren ze matig verhoogd met betrekking tot Ctrl, zowel in plasma als in RBC's. Een speciaal geval wordt vertegenwoordigd door MMA in RBC's, waarvan de niveaus hoger waren in MVA met betrekking tot Ctrl- en CAD-patiënten. Zoals verwacht was de oxidatieve stress, in het bijzonder de geoxideerde vorm van glutathion, hoger bij zowel MVA- als CAD-patiënten met betrekking tot Ctrl.

3.3. Arginine Metabolische Enzymen: RBC-NOS en Arginase. De expressie van RBC-NOS, gevisualiseerd door immunofluorescentiekleuring, onthulde sterke kwantitatieve verschillen tussen beide patiëntengroepen en Ctrl. RBC's van MVA- en CAD-patiënten hadden significant lagere RBC-NOS-fluorescentie, gelokaliseerd in het membraan en in het cytosol, met betrekking tot Ctrl (Figuur 3 (a)).

De expressie van beide isovormen van arginase werd ook geëvalueerd. RBC's van MVA-patiënten en van Ctrl brachten lagere niveaus van arginase I tot expressie dan CAD-patiënten (P = 0,02) Figuur 3(b)). Daarentegen was de expressie van arginase II niet detecteerbaar in RBC's van Ctrl en van MVA- of CAD-patiënten (gegevens niet getoond).

3.4. Samenvatting Scores van NO Pathway en oxidatieve stress. De analyten, dat wil zeggen substraat, remmers en enzymatische producten die betrokken zijn bij de NO-synthese, werden gecombineerd tot geschikte scores (zie rubriek 2) om de Arg/NO-route in de onderzochte klinische settings samen te vatten. In figuur 4 werd het cartesiaanse vlak gedefinieerd door de NO-plasmascore (x-as) en de NO RBC-score (y-as) het snijpunt van de assen identificeert het middelpunt van het gehele monster, en de eenheden worden uitgedrukt in termen van standaard afwijkingen. De Ctrl-groep werd in het eerste kwadrant geplaatst (positieve waarden voor beide scores), terwijl de twee patiëntengroepen in het derde kwadrant werden geplaatst (negatieve waarden voor beide scores). Opgemerkt moet worden dat de MVA-groep zich in een meer negatieve positie bevond, langs de NO RBC-score-as, in vergelijking met de CAD-groep, maar het verschil bereikte geen statistische significantie.

Figuur 5 toont het Cartesiaanse vlak gedefinieerd door de oxidatieve stressscore (x-as) en de NO-plasmascore (y-as). In deze grafiek werd de controlegroep geplaatst in het kwadrant dat wordt gekenmerkt door een negatieve oxidatieve score en door een positieve NO-score. Daarentegen werden beide groepen patiënten in het kwadrant geplaatst met betrekking tot een positieve oxidatieve score en een negatieve NO-score, waarbij de CAD-groep zich in een extremere positie bevond met betrekking tot MVA (hoewel dit verschil geen statistische significantie bereikte: P = 0,08 voor multivariate ANOVA).

Uit het hierboven beschreven onderzoek blijkt voor het eerst dat rode bloedcellen van patiënten met MVA hogere niveaus van remmers van de NO-synthese bevatten dan Ctrl en dat deze niveaus niet wezenlijk verschillen van die bij CAD-patiënten. Een soortgelijk beeld wordt gevonden in plasma, zoals eerder beschreven door anderen [37, 38]. Ten slotte werd de NOS-expressie in RBC's duidelijk verminderd bij zowel MVA- als CAD-patiënten. Bovendien bleek oxidatieve stress verhoogd in beide patiëntengroepen, meestal in CAD.

De pathofysiologie van MVA is nog niet volledig begrepen, ook al zijn de verschillende metabole, hemodynamische en vasospastische veranderingen in verband gebracht met dit syndroom. Onlangs is gemeld dat RDW-waarden significant hoger zijn bij zowel MVA- als CAD-patiënten in vergelijking met gezonde proefpersonen [36]. Zoals echter is gedocumenteerd door de afwezigheid van wijzigingen in RDW-waarden (gegevens niet getoond), is in onze studie de verslechtering van de NO-route in RBC's van MVA-patiënten niet geassocieerd met veranderingen in de grootte van circulerende RBC's. De RBC's van MVA-patiënten vertoonden echter hogere niveaus van NO-syntheseremmers en deze bevinding komt overeen met de gegevens die in plasma worden gevonden. Als gevolg daarvan bevond de MVA-groep zich in een Cartesiaans vlak, gedefinieerd door NO-scores, in een negatieve positie langs de NO RBC-score-as met betrekking tot Ctrl, wat een mogelijke verandering in de NO-productie suggereert, meer uitgesproken in MVA met betrekking tot CAD.

De beperking van onze studie zou de berekening van de NO-scores kunnen zijn zonder NO zelf te meten. Dit zeer reactieve molecuul en zijn actieve metabolieten worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de inname van nitraat via de voeding en de nierfunctie, met name in het plasmacompartiment. We kunnen dus niet uitsluiten dat andere NOS-onafhankelijke factoren aanvullende informatie kunnen toevoegen voor een algemeen beeld van deze metabole route in MVA.

Van belang is de observatie dat, vergelijkbaar met wat eerder is beschreven voor CAD-patiënten [10], we een duidelijke vermindering van NOS-expressie in RBC's van MVA-patiënten vonden.Deze bevinding is van bijzonder belang omdat RBC's een systemische impact hebben in termen van NO-productie en een belangrijk compartiment kunnen vormen, waarvan de wijziging bijdraagt ​​aan de vermindering van de totale NO-productie.

Arg is het substraat voor de NOS-enzymen, waaronder RBCNOS, en het is aangetoond dat een toename van de substraatbeschikbaarheid in de stenotische laesie dilatatie van het kransslagadersegment induceerde [44]. Arg is ook een substraat voor het arginase-enzym, waarvan de activiteit wordt verhoogd bij verschillende pathologische aandoeningen die gepaard gaan met een verlaging van NO [17, 45].

Bij de mens worden twee verschillende isovormen van arginase geïdentificeerd en arginase I, dat tot nu toe het enige arginase is dat in RBC's is beschreven, vertegenwoordigt ongeveer 98% van de totale arginase-activiteit in het bloed [46]. In onze toestand werden grotere hoeveelheden arginase I gevonden bij CAD-patiënten, maar niet bij MVA-patiënten. Omdat is gemeld dat erytroïde voorlopercellen zowel arginase I als arginase II tot expressie brengen [15], hebben we dit enzym ook gemeten in rode bloedcellen. Volgens de literatuur [17] hebben we geen meetbare hoeveelheden arginase II kunnen detecteren in Ctrl of bij patiënten.

Verhoogde erytrocytarginase-activiteit geassocieerd met verlaagde NO-plasmaspiegels en met verslechtering van erytrocyten is gemeld bij patiënten met sikkelcelziekte [40]. Interessant is dat de consumptie van cacaoflavanolen de erytrocytarginase-activiteit verminderde, wat een mogelijke therapeutische interventie suggereert door de regulatie van de biologische beschikbaarheid van Arg en NO [47].

Een belangrijke aandoening die de biologische beschikbaarheid van NO kan beïnvloeden, is oxidatieve stress. Van belang is de waarneming dat de verhouding tussen geoxideerd en gereduceerd glutathion bijna verdubbeld was in volbloed van MVA-patiënten, wat wijst op een verhoogde oxidatieve stress bij deze aandoening. Een rol van oxidatieve stress bij het verlagen van de biologische beschikbaarheid van NO is eerder benadrukt, maar de informatie in MVA is nog steeds schaars [27, 48, 49]. We vonden een duidelijke toename van GSSG/GSH, gebaseerd op de toename van geoxideerd glutathion, die nog meer uitgesproken was bij CAD-patiënten en op een afname van GSH bij MVA-patiënten. Deze waarneming is in overeenstemming met gegevens die zijn gerapporteerd door Dhawan et al. [50], die een positieve correlatie vertoonden tussen GSH-niveaus en coronaire stroomsnelheidsreserve, waardoor een verminderde microvasculaire functie werd voorspeld.

Ten slotte geeft de gelijktijdige beoordeling van oxidatieve stress en NO-route bij patiënten aan dat zowel MVA- als CAD-patiënten in het kwadrant van het cartesiaanse vlak worden geplaatst ten opzichte van een positieve oxidatieve score en een negatieve NO-score, waarbij de CAD-groep zich in een extremere positie bevindt met respect voor MVA.

Dus, zoals eerder gesuggereerd door Rassaf en medewerkers [51], kan een benadering op meerdere niveaus door het beoordelen van biochemische, structurele en functionele veranderingen in het vaatstelsel belangrijk zijn voor een vroege diagnose van hart- en vaatziekten en voor een betere karakterisering van deze multifactoriële ziekte.

Onze studie laat zien dat veranderingen in het Arg/NO metabolisch profiel, gekoppeld aan een toename van oxidatieve stress, optreden bij MVA met een trend naar een stoornis vergelijkbaar met die van CAD-patiënten. In het bijzonder hebben we voor het eerst veranderingen beschreven in het vermogen van RBC's om NO te produceren in een pathologische aandoening die meestal wordt gekenmerkt door veranderingen in het microvasculaire bed zonder significante coronaire stenose.

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Benedetta Porro en Sonia Eligini droegen evenveel bij aan dit artikel als eerste auteurs.

[1] S. Moncada, R.M.J. Palmer en E.A. Higgs, "Stikstofmonoxide: fysiologie, pathofysiologie en farmacologie", Pharmacological Reviews, vol. 43, nee. 2, blz. 109-142,1991.

[2] M.W. Radomski, R.M.J. Palmer en S. Moncada, "Endogeen stikstofmonoxide remt de adhesie van menselijke bloedplaatjes aan vasculair endotheel", The Lancet, vol. 2, nee. 8567, blz. 1057-1058,1987.

[3] P. Kleinbongard, A. Dejam, T. Lauer et al., "Plasmanitrietconcentraties weerspiegelen de mate van endotheeldisfunctie bij mensen," Free Radical Biology and Medicine, vol. 40, nee. 2, blz. 295-302, 2006.

[4] T. Rassaf, C. Heiss, U. Hendgen-Cotta et al., "Plasma-nitrietreserve en endotheliale functie in de menselijke onderarmcirculatie", Free Radical Biology and Medicine, vol. 41, nee. 2, blz. 295301, 2006.

[5] C. Heiss, T. Lauer, A. Dejam et al., "Plasma nitrosoverbindingen zijn verminderd bij patiënten met endotheeldisfunctie", Journal of the American College of Cardiology, vol. 47, nee. 3, blz. 573-579, 2006.

[6] S.M. Morris Jr., "Argininemetabolisme in vasculaire biologie en ziekte," Vascular Medicine, vol. 10, bijlage 1, blz. S83-S87, 2005.

[7] B. Caplin en J. Leiper, "Endogene stikstofmonoxidesynthaseremmers in de biologie van ziekten: markers, mediatoren en regulatoren?" Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie, vol. 32, blz. 1343-1353, 2012.

[8] Z. Wang, WHW Tang, L. Cho, DM Brennan en SL Hazen, "Gerichte metabolomische evaluatie van argininemethylering en cardiovasculaire risico's: potentiële mechanismen die verder gaan dan remming van stikstofoxidesynthase", arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie, vol . 29, nee. 9, blz. 1383-1391, 2009.

[9] M. M. Cortese-Krott, A. Rodriguez-Mateos, R. Sansone et al., "Menselijke rode bloedcellen op het werk: identificatie en visualisatie van erythrocytische eNOS-activiteit bij gezondheid en ziekte," Blood, vol. 120, nee. 20, blz. 4229-4237, 2012.

[10] S. Eligini, B. Porro, A. Lualdi et al., "Synthetische route van stikstofmonoxide in rode bloedcellen is aangetast bij coronaire hartziekte", PLoS ONE, vol. 8, artikel-ID e66945, 2013.

[11] P. Kleinbongard, R. Schulz, T. Rassaf et al., "Rode bloedcellen brengen een functioneel endotheliaal stikstofoxidesynthase tot expressie," Blood, vol. 107, nee. 7, blz. 2943-2951, 2006.

[12] K.C. Wood, M.M. Cortese-Krott, J.C. Kovacic et al., "Circulating blood endothelial stikstofoxidesynthase draagt ​​bij aan de regulatie van systemische bloeddruk en nitriethomeostase," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 33, blz. 1861-1871, 2013.

[13] F. Omodeo-Sale, L. Cortelezzi, Z. Vommaro, D. Scaccabarozzi en A. M. Dondorp, "Ontregeling van het L-argininemetabolisme en biologische beschikbaarheid geassocieerd met vrij plasmaheem", American Journal of Physiology. Celfysiologie, vol. 299, nee. 1, blz. C148C154, 2010.

[14] M. Yokoro, M. Suzuki, K. Murota et al., "Asymmetrische dimethylarginine, een endogene NOS-remmer, wordt actief gemetaboliseerd in erytrocyten van de rat," Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, vol. 76, nee. 7, blz. 1334-1342, 2012.

[15] P.S. Kim, R.K. Iyer, K.V. Lu et al., "Expression of the lever form of arginase in erythrocytes", Molecular Genetics and Metabolism, vol. 76, nee. 2, blz. 100-110, 2002.

[16] C.P. Jenkinson, W.W. Grody en S.D. Cederbaum, "Vergelijkende eigenschappen van arginases", vergelijkende biochemie en fysiologie B, biochemie en moleculaire biologie, vol. 114, nee. 1, blz. 107-132,1996.

[17] J. Yang, AT Gonon, PO Sjoquist, JO Lundberg en J. Pernow, "Arginase reguleert stikstofmonoxidesynthase in de rode bloedcellen en export van cardioprotectieve bioactiviteit van stikstofmonoxide", Proceedings of the National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 110, blz. 15049-15054, 2013.

[18] S. Ryoo, G. Gupta, A. Benjo et al., "Endothele arginase II: een nieuw doelwit voor de behandeling van atherosclerose," Circulation Research, vol. 102, nee. 8, blz. 923-932, 2008.

[19] C. Jung, A.T. Gonon, P.-O. Sjoquist, J. O. Lundberg en J. Pernow, "Arginase-remming medieert cardioprotectie tijdens ischemie-reperfusie", Cardiovascular Research, vol. 85, nee. 1, blz. 147-154, 2010.

[20] C. Zhang, T.W. Hein, W. Wang et al., "Upregulatie van vasculaire arginase bij hypertensie vermindert stikstofmonoxide-gemedieerde dilatatie van coronaire arteriolen," Hypertension, vol. 44, nee. 6, blz. 935-943, 2004.

[21] A.R. White, S. Ryoo, D. Li et al., "Knockdown of arginase I herstelt NO-signalering in het vaatstelsel van oude ratten," Hypertension, vol. 47, nee. 2, blz. 245-251, 2006.

[22] W.L. Proudfit, E.K. Shirey en F.M. Sones Jr., "Selective cine coronary arteriography. Correlatie met klinische bevindingen bij 1.000 patiënten," Circulation, vol. 33, nee. 6, blz. 901-910, 1966.

[23] H.G. Kemp, R.A. Kronmal en R.E. Vlietstra, "Zevenjaarsoverleving van patiënten met normale of bijna normale coronaire arteriogrammen: een CASS-registratiestudie", Journal of the American College of Cardiology, vol. 7, nee. 3, blz. 479-483,1986.

[24] BL Sharaf, CJ Pepine, RA Kerensky et al., "Gedetailleerde angiografische analyse van vrouwen met vermoedelijke ischemische pijn op de borst (pilotfasegegevens van het door de NHLBI gesponsorde Women's Ischemie Syndrome Evaluation [WISE]-onderzoek angiografische kernlaboratorium)," De American Journal of Cardiology, vol. 87, nee. 8, blz. 937-941, 2001.

[25] G. A. Lanza en F. Crea, "Primaire coronaire microvasculaire disfunctie: klinische presentatie, pathofysiologie en management", Circulation, vol. 121, nee. 21, blz. 2317-2325, 2010.

[26] J. Cosin-Sales, C. Pizzi, S. Brown en JC Kaski, "C-reactief proteïne, klinische presentatie en ischemische activiteit bij patiënten met pijn op de borst en normale coronaire angiogrammen," Journal of the American College of Cardiologie, vol. 41, nee. 9, blz. 1468-1474, 2003.

[27] K. Egashira, T. Inou, Y. Hirooka, A. Yamada, Y. Urabe en A. Takeshita, "Bewijs van verminderde endotheel-afhankelijke coronaire vasodilatatie bij patiënten met angina pectoris en normale coronaire angiogrammen," The New Engeland Journal of Medicine, vol. 328, nee. 23, blz. 1659-1664,1993.

[28] R. Joannides, W.E. Haefeli, L. Linder et al., "Stikstofmonoxide is verantwoordelijk voor stroomafhankelijke dilatatie van menselijke perifere leiding

arteries in vivo" Circulation, vol. 91, nr. 5, blz. 1314-1319, 1995.

[29] JC Kaski, GMC Rosano, P. Collins, P. Nihoyannopoulos, A. Maseri en PA Poole-Wilson, "Cardiac syndrome X: klinische kenmerken en linkerventrikelfunctie op lange termijn follow-uponderzoek," Journal of theAmerican College of Cardiologie, vol. 25, nee. 4, blz. 807-814, 1995.

[30] H. Murakami, K. Urabe en M. Nishimura, "Ongepaste microvasculaire vernauwing veroorzaakte voorbijgaande ST-segmentverhoging bij patiënten met syndroom X," Journal of the American College of Cardiology, vol. 32, nee. 5, blz. 1287-1294,1998.

[31] B. Ozuyaman, M. Grau, M. Kelm, M.W. Merx en P. Kleinbongard, "RBC NOS: regulerende mechanismen en therapeutische aspecten", Trends in Molecular Medicine, vol. 14, nee. 7, blz. 314322, 2008.

[32] S. Keymel, C. Heiss, P. Kleinbongard, M. Kelm en T. Lauer, "Verslechterde vervormbaarheid van rode bloedcellen bij patiënten met coronaire hartziekte en diabetes mellitus," Hormone and Metabolic Research, vol. 43, nee. 11, blz. 760-765, 2011.

[33] P. Horn, M.M. Cortese-Krott, S. Keymel et al., "Stikstofmonoxide beïnvloedt de snelheid van rode bloedcellen onafhankelijk van veranderingen in de vasculaire tonus," Free Radical Research, vol. 45, nee. 6, blz. 653661, 2011.

[34] A.-M. Teichert, T.L. Miller, S.C. Tai et al., "In vivo expressieprofiel van een endotheliaal stikstofmonoxidesynthase-promotorreporter-transgen", American Journal of Physiology--Heart and Circulatory Physiology, vol. 278, nee. 4, blz. H1352-H1361, 2000.

[35] P. Kleinbongard, S. Keymel en M. Kelm, "Nieuwe functionele aspecten van het L-arginine-stikstofmonoxidemetabolisme in het circulerende bloed," Trombose en hemostase, vol. 98, nee. 5, blz. 970-974, 2007.

[36] S. Demirkol, S. Balta, T. Celik et al., "Beoordeling van de relatie tussen de breedte van de distributie van rode bloedcellen en het hartsyndroom X", Kardiologia Polska, vol. 71, blz. 480-484, 2013.

[37] J.-W. Chen, N.-W. Hsu, T.-C. Wu, S.-J. Lin, en M.-S. Chang, "Langdurige remming van angiotensine-converterend enzym vermindert plasma-asymmetrisch dimethylarginine en verbetert de biologische beschikbaarheid van endotheliaal stikstofmonoxide en coronaire microvasculaire functie bij patiënten met syndroom X", American Journal of Cardiology, vol. 90, nee. 9, blz. 974-982, 2002.

[38] P. Piatti, G. Fragasso, LD Monti et al., "Acute intraveneuze L-arginine-infusie verlaagt de endotheline-1-spiegels en verbetert de endotheelfunctie bij patiënten met angina pectoris en normale coronaire arteriogrammen: correlatie met asymmetrische dimethylargininespiegels," Circulatie, vol. 107, nee. 3, blz. 429-436, 2003.

[39] I. Squellerio, E. Tremoli en V Cavalca, "Kwantificering van arginine en zijn metabolieten in menselijke erytrocyten met behulp van vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie," Analytical Biochemistry, vol. 412, nee. 1, blz. 108-110, 2011.

[40] C.R. Morris, G.J. Kato, M. Poljakovic et al., "Ontregeld argininemetabolisme, hemolyse-geassocieerde pulmonale hypertensie en mortaliteit bij sikkelcelziekte," Journal of the American Medical Association, vol. 294, nee. 1, blz. 81-90, 2005.

[41] H. Sourij, A. Meinitzer, S. Pilz et al., "Biobeschikbaarheidsratio's van arginine zijn geassocieerd met cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten die worden verwezen naar coronaire angiografie," Atherosclerosis, vol. 218, nee. 1, blz. 220-225, 2011.

[42] I. Squellerio, D. Caruso, B. Porro, F. Veglia, E. Tremoli en V. Cavalca, "Directe kwantificering van glutathion in menselijk bloed door LC-MS/MS: vergelijking met HPLC met elektrochemische detectie," Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 71, blz. 111-118, 2012.

[43] F. Veglia, G. Cighetti, M. de Franceschi et al., "Leeftijd- en geslachtsgerelateerde oxidatieve status bepaald bij gezonde proefpersonen door middel van OXY-SCORE, een potentiële nieuwe uitgebreide index," Biomarkers: Biochemical Indicators van blootstelling, respons en gevoeligheid voor chemicaliën, vol. 11, nee. 6, blz. 562-573, 2006.

[44] T. Lauer, P. Kleinbongard, J. Rath, R. Schulz, M. Kelm en T. Rassaf, "L-Arginine verwijdt bij voorkeur stenotische segmenten van kransslagaders, waardoor de coronaire stroom toeneemt," Journal of Internal Medicine, vol. 264, nee. 3, blz. 237-244, 2008.

[45] A. Shemyakin, O. Kovamees, A. Rafnsson et al., "Arginase-remming verbetert de endotheelfunctie bij patiënten met coronaire hartziekte en type 2 diabetes mellitus," Circulation, vol. 126, blz. 2943-2950, ​​2012.

[46] E.B. Spector, S.C.H. Rice en S.D. Cederbaum, "Immunologische studies van arginase in weefsels van normale menselijke volwassen en arginase-deficiënte patiënten," Pediatric Research, vol. 17, nee. 12, blz. 941-944, 1983.

[47] O. Schnorr, T. Brossette, T.Y. Momma et al., "Cacaoflavanolen verlagen de vasculaire arginase-activiteit in menselijke endotheelcellen in vitro en in erytrocyten in vivo" Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 476, nee. 2, blz. 211-215, 2008.

[48] ​​A. Maseri, F. Crea, J.C. Kaski en T. Crake, "Mechanismen van angina pectoris bij syndroom X", Journal of the American College of Cardiology, vol. 17, nee. 2, blz. 499-506.1991.

[49] S. Setoguchi, M. Mohri, H. Shimokawa en A. Takeshita, "Tetrahydrobiopterine verbetert endotheeldisfunctie in coronaire microcirculatie bij patiënten zonder epicardiale coronaire hartziekte," Journal of the American College of Cardiology, vol. 38, nee. 2, blz. 493-498, 2001.

[50] S.S. Dhawan, P. Eshtehardi, M.C. McDaniel et al., "De rol van plasma-aminothiolen bij de voorspelling van coronaire microvasculaire disfunctie en plaquekwetsbaarheid," Atherosclerosis, vol. 219, nee. 1, blz. 266-272, 2011.

[51] T. Rassaf, P. Kleinbongard en M. Kelm, "De L-arginine stikstofmonoxide-route: weg voor een benadering op meerdere niveaus om de vasculaire functie te beoordelen," Biological Chemistry, vol. 387, nee. 10-11, blz. 1347-1349, 2006.

Benedetta Porro, (1) Sonia Eligini, (1) Fabrizio Veglia, (1) Alessandro Lualdi, (1,2) Isabella Squellerio, (1) Susanna Fiorelli, (1) Marta Giovanardi, (1) Elisa Chiorino, (1) Alessia Dalla Cia, (1) Mauro Crisci, (1) Jose Pablo Werba, (1) Elena Tremoli, (1,3) en Viviana Cavalca (1,2)

(1) Centro Cardiologico Monzino, I.R.C.C.S., 20138 Milaan, Italië

(2) Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunita, Universita degli Studi di Milano, 20138 Milaan, Italië

(3) Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Universita degli Studi di Milano, 20133 Milaan, Italië

Correspondentie dient te worden gericht aan Viviana Cavalca [email protected]

Ontvangen 27 februari 2014 Herzien 28 maart 2014 Geaccepteerd 29 maart 2014 Gepubliceerd 22 april 2014


GLP-1-receptoragonisten en cardiovasculaire preventie: inzichten uit het LEADER-onderzoek

De primaire doelen van de behandeling van diabetes type 2 zijn het voorkomen van microvasculaire, macrovasculaire en andere complicaties met behoud van de kwaliteit van leven. Het is bekend dat strategieën om hyperglykemie onder controle te houden, microvasculaire complicaties zoals retinopathie, neuropathie en nefropathie voorkomen, maar de impact op macrovasculaire complicaties is beperkt, vermoedelijk als gevolg van de relatief kleine bijdrage van hyperglykemie aan de pathogenese van atherosclerose. Hoewel glykemische controle een essentieel onderdeel is van de behandeling van diabetes type 2, vereisen inspanningen om macrovasculaire complicaties zoals myocardinfarct, beroerte en perifere vasculaire aandoeningen te voorkomen de behandeling van dyslipidemie, stoppen met roken, bloeddrukcontrole, implementatie van gezonde voedingsgewoonten voor het hart en regelmatige lichamelijke activiteit en mogelijke behandeling met aspirine en andere medicijnen. Hoewel er een verwachting kan zijn dat behandelingen voor hyperglykemie ook macrovasculaire complicaties bij type 2 diabetes moeten voorkomen, is het belangrijk om te erkennen dat microvasculaire complicaties het meest worden beïnvloed door glykemische controle, terwijl macrovasculaire complicaties het meest worden beïnvloed door controle van traditionele cardiovasculaire risicofactoren.

GLP-1 Biologie

Glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) is een peptidehormoon dat wordt uitgescheiden door entero-endocriene L-cellen, voornamelijk in de distale dunne darm en dikke darm, alfacellen in pancreaseilandjes en neuronen in het centrale zenuwstelsel. 1 GLP-1 dat wordt uitgescheiden als reactie op de inname van voedingsstoffen, dient als een incretinehormoon dat verschillende gunstige regulerende effecten op glucose-assimilatie en homeostase bemiddelt. Van deze fysiologische effecten stimuleert GLP-1 de glucoseafhankelijke insulinesecretie door eilandjes van de pancreas (verzwakt in aanwezigheid van een lage plasmaglucoseconcentratie), onderdrukt het de secretie van het glucoseverhogende hormoon glucagon uit alfacellen van het eilandje van de alvleesklier, vertraagt ​​het de maaglediging, en onderdrukt eetlust via mechanismen die binding aan GLP-1-receptoren in de boogvormige kern, paraventriculaire kern en dorsomediale kern van de hypothalamus kunnen omvatten. 2,3 GLP-1-receptoren worden ook tot expressie gebracht in vasculaire endotheel- en gladde spiercellen, een waarneming die een grotere belangstelling heeft voor mogelijke cardiovasculaire effecten van GLP-1-receptoragonisten.De resultaten van een recente studie toonden aan dat een variant in het GLP-1-receptorgen (rs10305492) geassocieerd was met lagere nuchtere glucoseconcentraties, een verminderd risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 (OR 0,83 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,76-0,91), en verminderd risico op coronaire hartziekte (OR 0,93 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,87-0,98) op basis van gegevens van maximaal 11.806 personen beoordeeld door gerichte exome-sequencing en follow-up bij 39.979 personen door gerichte genotypering. 4 De resultaten van dit onderzoek ondersteunden het idee dat behandeling met GLP-1-receptoragonisten cardiovasculaire voordelen kan opleveren. Vijf GLP-1-receptoragonisten zijn momenteel beschikbaar voor klinisch gebruik (Tabel 1).

Tabel 1: GLP-1-receptoragonisten die momenteel beschikbaar zijn voor de behandeling van diabetes type 2 in de Verenigde Staten

5-10 &mok SQ BOD
ER-formulering: 2 mg SQ per week

1,2 – 1,8 mg SQ per dag
3 mg SQ per dag voor gewichtsverlies

FDA-vereisten voor nieuwe diabetesmedicatie

Op basis van controversiële gegevens die suggereren dat rosiglitazon het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen kan verhogen, heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) bijna 10 jaar geleden een norm opgesteld dat moet worden bewezen dat geneesmiddelen die zijn ontwikkeld voor de behandeling van diabetes het risico op diabetes niet verhogen. cardiovasculaire gebeurtenissen. Rosiglitazon werd later vrijgesteld, maar de eis om niet-inferioriteit ten opzichte van placebo te bewijzen voor cardiovasculair risico voor nieuwe diabetesmedicatie is blijven bestaan. 5

LEADER-proef:

Het Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)-onderzoek begon in 2010 en omvatte 9.340 volwassenen met een verhoogd cardiovasculair risico en type 2-diabetes die werden behandeld met liraglutide of placebo voor een mediane behandelingsblootstelling van 3,5 jaar en mediane follow-up -up duur van 3,8 jaar. 6 Het doel van de studie was om de non-inferioriteit van liraglutide in vergelijking met placebo voor cardiovasculair risico aan te tonen, in overeenstemming met de FDA-richtlijnen. De inclusiecriteria omvatten een diagnose van diabetes type 2 met HgbA1c > 7,0%, leeftijd > 50 jaar met ten minste één naast elkaar bestaande cardiovasculaire aandoening bij aanvang van de studie (coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, chronische nierziekte van stadium 3 of hoger of chronisch hartfalen van de New York Heart Association klasse II of III) of leeftijd > 60 jaar met ten minste één cardiovasculaire risicofactor zoals bepaald door de onderzoeker (microalbuminurie of proteïnurie, hypertensie en linkerventrikelhypertrofie, linkerventrikelsystolische of diastolische disfunctie, of een enkel-armindex van < 0,9). De gemiddelde leeftijd was 64 +/- 7 jaar, de gemiddelde duur van diabetes was 12,8 +/- 8,1 jaar, de gemiddelde HgbA1c-concentratie was 8,7 +/- 1,5% en de gemiddelde body mass index was 32,5 ± 6,3 bij aanvang van het onderzoek. Gevestigde hart- en vaatziekten waren aanwezig in 81,3% en CKD (> stadium 3) was aanwezig in 24,7%. Dienovereenkomstig had de onderzoekspopulatie een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. De primaire samengestelde uitkomst in de time-to-event-analyse was het eerste optreden van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte.

De mediane dosis liraglutide was 1,78 mg per dag, wat overeenkomt met de streefdosis van 1,8 mg per dag of de hoogst verdraagbare dosis. De HgbA1c-concentratie nam af met 0,4 (95% BI -1500,45 tot -1500,34) na 36 maanden, het lichaamsgewicht nam matig af met 2,3 kg (95% BI -15002,5 tot 1502,0) en de systolische bloeddruk daalde met &# 1501,2 mm Hg (95% BI <1501,9 tot <1500,5) tijdens behandeling met liraglutide in vergelijking met placebo, alle P < 0,05.

De hazard ratio voor de primaire cardiovasculaire uitkomst was significant verlaagd in de liraglutide-groep in vergelijking met placebo, met een hazard ratio van 0,87 (95% BI 0,78 tot 0,97, p = 0,01). De uitgebreide samengestelde cardiovasculaire uitkomst (bestaande uit overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris of hartfalen) was ook significant verminderd, met een hazard ratio van 0,88 (95% BI 0,81). tot 0,96, P = 0,005). De cardiovasculaire mortaliteit was significant lager in de liraglutidegroep, met een hazard ratio van 0,78 (95% BI 0,66 tot 0,93, P=0,007), en de totale mortaliteit (overlijden door welke oorzaak dan ook) was ook significant lager in de liraglutidegroep, met risico ratio 0,85 (95% BI 0,74 tot 0,97, P = 0,02). De individuele percentages van niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname voor hartfalen waren niet significant lager in de liraglutidegroep. Het percentage incidentele nefropathie was significant verminderd door liraglutide in vergelijking met placebo (HR 0,78, 95% BI 0,67 tot 0,92, P = 0,003), maar de incidentie van retinopathie werd niet beïnvloed (HR 1,15, 95% BI 0,87 tot 1,53, P = 0,33 ).

Ernstige hypoglykemie kwam minder vaak voor in de liraglutidegroep (2,4 versus 3,3%, P = 0,02). Bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling kwamen significant vaker voor in de liraglutidegroep (9,5 versus 7,3%, P < 0,001) en omvatten misselijkheid (1,6 versus 0,4%), braken (0,7 versus < 0,1%), diarree ( 0,6 vs. 0,1%), buikpijn (0,2 vs. 0,1%), verminderde eetlust (0,2 vs. < 0,1%), en buikpijn (0,2 vs. 0%), zoals verwacht. De incidentie van acute galsteenziekte was 3,1 versus 1,9% (P < 0,001). Ondanks de eerdere suggestie dat GLP-1-receptoragonisten het risico op pancreatitis kunnen verhogen, waren de percentages van acute en chronische pancreatitis niet significant verschillend in de liraglutidebehandelingsgroep vergeleken met placebo (0,4 vs. 0,5%, P = 0,44 en 0 vs. 0,04%, P = 0,16, respectievelijk). Een daaropvolgende analyse van deze gegevens bevestigde deze bevindingen en toonde ook aan dat de incidentie van pancreatitis bij een subgroep van 267 personen met een voorgeschiedenis van pancreatitis niet was toegenomen tijdens behandeling met liraglutide in vergelijking met placebo. 7 Hoewel het verschil geen statistische significantie bereikte, was het percentage pancreaskanker 0,3% in de liraglutidegroep vergeleken met 0,1% in de placebogroep (P = 0,06). Over het algemeen werd liraglutide goed verdragen met een placebogecontroleerd percentage van overmatige stopzetting van slechts 2,2%.

Het is interessant om te speculeren waarom de primaire samengestelde uitkomst voornamelijk werd bepaald door cardiovasculaire en totale mortaliteit (respectievelijk P = 0,02 en 0,007), maar de percentages van veel niet-fatale gebeurtenissen waren niet significant verschillend tussen de liraglutide- en placebogroepen. De incidentie van totale myocardinfarcten (fataal, niet-fataal en stil) was slechts marginaal significant verschillend voor behandeling met liraglutide in vergelijking met placebo (P = 0,046). Het is enigszins verrassend dat geen van de individuele percentages van fataal, niet-fataal en stil myocardinfarct, totale beroerte, niet-fatale beroerte, fatale beroerte, transiënte ischemische aanval, coronaire revascularisatie en ziekenhuisopname voor onstabiele angina of hartfalen significant verschillend waren tussen de behandelingsgroepen. . Deze bevindingen zijn nog steeds consistent met een antiatherosclerotisch mechanisme van vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens behandeling met liraglutide, maar het overheersende effect op de vermindering van cardiovasculaire mortaliteit suggereert dat andere mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn voor liraglutide-gemedieerde vermindering van de primaire en uitgebreide samengestelde uitkomsten. Er zou niet worden verwacht dat een puur anti-atherosclerotisch mechanisme de cardiovasculaire mortaliteit voornamelijk zou verminderen zonder niet-fatale gebeurtenissen significant te verminderen. De 20% reductie in het optreden van bevestigde hypoglykemie en 31% reductie in ernstige hypoglykemie zijn voorbeelden van niet-atherosclerotische mechanismen waardoor behandeling met liraglutide de cardiovasculaire mortaliteit kan verminderen, maar verdere analyse van de LEADER-gegevens en aanvullende studies zijn nodig om de mechanismen af ​​te bakenen door welke liraglutide de incidentie van primaire en uitgebreide samengestelde uitkomsten in deze studie verminderde. Een beter begrip van deze mechanismen kan licht werpen op de redenen waarom cardiovasculaire voordelen niet zijn aangetoond met sommige andere GLP-1-receptoragonisten, zoals hieronder beschreven.

De subgroepanalyses suggereerden dat patiënten met een vastgestelde cardiovasculaire ziekte (>50 jaar oud) en patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 60 ml/min/1,72 m2 mogelijk meer cardiovasculair voordeel hebben van behandeling met liraglutide in vergelijking met andere subgroepen. Het is onduidelijk waarom deze twee subgroepen mogelijk meer significante reducties in cardiovasculaire voorvallen hebben bereikt, maar proefpersonen met vastgestelde HVZ of nierinsufficiëntie hebben beide een verhoogd risico op CHD-voorvallen en daarom is de kans groter dat ze een significante afname van de incidentie van cardiovasculaire voorvallen ervaren. . In tegenstelling tot de resultaten voor deze twee subgroepen waren de primaire samengestelde incidentpercentages niet significant verschillend wanneer proefpersonen werden gestratificeerd voor geslacht, leeftijd, geografisch gebied, ras of etniciteit, body mass index, HgbA1c-concentratie, duur van diabetes, hartfalen of aantal en soort antidiabetica.

Om de resultaten van de LEADER-studie samen te vatten: de gegevens lieten significante verbeteringen zien in de glykemische controle, verminderde incidentie van ernstige hypoglykemie, matig gewichtsverlies, matige verlaging van de systolische bloeddruk, verminderde incidentie van nefropathie en een verlaging van samengestelde cardiovasculaire eindpunten, evenals totale en cardiovasculaire mortaliteit bij hoogrisicopatiënten met type 2-diabetes die werden behandeld met liraglutide in vergelijking met placebo. De percentages van bijwerkingen (62,3 vs. 60,8%) of ernstige bijwerkingen (32,2 vs. 32,8%) waren niet significant verschillend tussen de liraglutide- en placebobehandelingsgroepen.

Resultaten van onderzoeken met andere GLP-1-receptoragonisten

Aangezien de effecten van veel medicijnen op het aantal cardiovasculaire voorvallen toe te schrijven zijn aan een klasse-effect, en alle GLP-1-receptoragonisten naar verluidt hetzelfde werkingsmechanisme hebben, is het redelijk te veronderstellen dat andere GLP-1-receptoragonisten ook cardiovasculaire voorvallen zullen voorkomen. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn uit onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten waarbij andere GLP-1-receptoragonisten werden gebruikt, hebben inconsistente bevindingen opgeleverd, waarbij sommige onderzoeken geen cardiovasculair voordeel lieten zien.

De verkennende resultaten van een grote ongecontroleerde onderzoekspopulatie van 39.275 patiënten suggereerden dat patiënten die tweemaal daags met exenatide werden behandeld, een significant lager aantal cardiovasculaire voorvallen en ziekenhuisopnames hadden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met andere glucoseverlagende medicijnen. 8 Ondanks deze positieve bevindingen konden de resultaten van de daaropvolgende gerandomiseerde, placebogecontroleerde EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL)-studie geen cardiovasculair voordeel aantonen bij 14.752 hoogrisicopatiënten met type 2-diabetes die werden behandeld met langwerkend exenatide 2 mg SQ wekelijks vergeleken met placebo. 9,10 Er traden minder cardiovasculaire voorvallen op in de exenatidegroep, maar de resultaten waren niet significant verschillend van die in de placebogroep. De volledige details van het onderzoek zijn nog niet beschikbaar.

De resultaten van een ander onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met lixisenatide lieten ook geen cardiovasculair voordeel zien. In de studie naar de evaluatie van cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met diabetes mellitus type 2 na acuut coronair syndroom tijdens behandeling met lixisenatide (ELIXA) werden 6068 patiënten met diabetes type 2 en hart- en vaatziekten behandeld met lixisenatide voor een mediane duur van 2,1 jaar. 11 De proefpersonen in dit onderzoek hadden een gemiddelde leeftijd van 60,3 +/- 9,6 jaar en HgbA1c 7,6 +/- 1,3%. De studie toonde aan dat lixisenatide niet inferieur was aan placebo voor cardiovasculaire uitkomsten, maar de primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomst was niet significant verminderd in de lixisenatidegroep (HR 1,02 95% BI 0,89 tot 1,17).

Daarentegen is aangetoond dat de experimentele GLP-1-receptoragonist, semaglutide, cardiovasculaire voordelen heeft. De gerandomiseerde, placebogecontroleerde Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) was opgezet om de non-inferioriteit van semaglutide ten opzichte van placebo aan te tonen voor cardiovasculaire veiligheid bij 3297 patiënten met type 2-diabetes. 12 De onderzoekspopulatie bestond uit 3297 proefpersonen met type 2-diabetes en een gemiddelde leeftijd van 64,6 +/- 7,4, baseline HgbA1c 8,7 +/- 1,5 en baseline cardiovasculaire ziekte bij 83% van de proefpersonen. De resultaten lieten een significante vermindering van cardiovasculaire voorvallen zien bij patiënten die wekelijks werden behandeld met 0,5 of 1,0 mg semaglutide (hazard ratio 0,74 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,58 tot 0,95). Het aantal nefropathieën was lager, maar de complicaties van retinopathie waren hoger met semaglutide in vergelijking met placebo. Semaglutide is nog niet door de FDA goedgekeurd voor klinisch gebruik in de Verenigde Staten.

Samenvatting en conclusies

Samengevat heeft GLP-1 belangrijke postprandiale fysiologische effecten, waaronder stimulatie van insulinesecretie op een glucoseafhankelijke manier, onderdrukking van glucagonsecretie, verminderde maaglediging en onderdrukking van eetlust. Er zijn meerdere GLP-1-receptoragonisten ontwikkeld voor de behandeling van type 2-diabetes. Alle vijf momenteel klinisch beschikbare geneesmiddelen zorgen voor een significante verbetering van de glykemische controle in combinatie met een bescheiden gewichtsverlies, maar tot nu toe is aangetoond dat alleen liraglutide 1,2 tot 1,8 mg SQ per dag het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen vermindert. Het Adviescomité voor endocrinologische en metabolische geneesmiddelen (EMDAC) van de FDA heeft onlangs gestemd voor het toevoegen van informatie uit de LEADER-studie aan de etikettering van liraglutide. Liraglutide is ook door de FDA goedgekeurd in de hogere dosis van 3 mg SQ per dag met het oog op gewichtsverlies. Langwerkende exenatide en lixisenatide waren niet-inferieur aan placebo met betrekking tot cardiovasculaire voorvallen, maar geen van beide toonde een significante vermindering van cardiovasculaire voorvallen. Cardiovasculaire uitkomstengegevens zijn nog niet beschikbaar voor albiglutide en dulaglutide, maar het is aangetoond dat de experimentele GLP-1-agonist semaglutide het risico op cardiovasculaire voorvallen vermindert in vergelijking met placebo. Het is mogelijk dat de verschillen in resultaten van de verschillende cardiovasculaire uitkomstenstudies verband houden met verschillen in onderzoekspopulaties of onderzoeksopzet, maar deze kenmerken bieden geen duidelijke verklaring voor de afwezigheid van een significante vermindering van cardiovasculaire voorvallen met lixisenatide en exenatide met verlengde afgifte . Verdere studies zijn nodig om te verduidelijken of vermindering van cardiovasculaire voorvallen als reactie op behandeling met GLP-1-receptoragonisten een klasse-effect is en om de mechanismen op te helderen waarmee liraglutide en semaglutide cardiovasculaire gebeurtenissen verminderen. In de tussentijd biedt deze klasse geneesmiddelen een effectieve optie voor de behandeling van hyperglykemie en het bemiddelen van bescheiden gewichtsverlies bij type 2-diabetes.

  1. Drucker DJ. De biologie van incretinehormonen. cel metab 20063:153-65.
  2. Campbell JE, Drucker-dj. Farmacologie, fysiologie en mechanismen van incretine-hormoonwerking. cel metab 201317:819-37.
  3. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-achtig peptide 1 bevordert verzadiging en onderdrukt de energie-inname bij mensen. J Clin Invest 1998101:515-20.
  4. Scott RA, Freitag DF, Li L, et al. Een genomische benadering van therapeutische doelvalidatie identificeert een glucoseverlagende GLP1R-variant die beschermend is voor coronaire hartziekten. Sci Transl Med 20168:341ra76.
  5. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Richtlijnen voor de industrie: Diabetes Mellitus - Evaluatie van cardiovasculair risico bij antidiabetische therapieën voor de behandeling van type 2 diabetes. Zilveren veer: FDA, 2008.
  6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide en cardiovasculaire uitkomsten bij type 2 diabetes. N Engl J Med 2016375:311-22.
  7. Steinberg WM, Buse JB, Ghorbani MLM, et al. Amylase, lipase en acute pancreatitis bij mensen met diabetes type 2 die worden behandeld met liraglutide: resultaten van de gerandomiseerde LEADER-studie. Diabetes Zorg 201740:966-72.
  8. Beste JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, et al. Risico op hart- en vaatziekten met diabetes type 2 schreef tweemaal daags de glucagon-achtige peptide 1 (GLP-1) receptoragonist exenatide of andere glucoseverlagende therapieën voor: een retrospectieve analyse van de LifeLink-database. Diabetes Zorg 201134:90-5.
  9. Holman RR Deel via:

trefwoorden: Glucagon-achtige peptide 1, Primaire preventie, Secundaire preventie, Suikerziekte, Diabetes mellitus, type 2, Bloeddruk, Hypertrofie, linkerventrikel, Hart-en vaatziekten, Body Mass Index, Risicofactoren, Angina, instabiel, Myocardinfarct, Hartfalen, hypoglykemie, hypertensie, Perifere vaataandoeningen, Nierinsufficiëntie, chronisch, Metabool syndroom X


Resultaten

Doelgerichte screening van acupunctuur bij de behandeling van COVID-19

De toepassing van STITCH en de SwissTargetPrediction-database leidde tot genen die gecorreleerd zijn met de effecten van actieve ingrediënten na acupunctuur. COVID-19-geassocieerde genen werden verzameld uit de GeneCard-database. In totaal werden menselijke doelen gematcht na normalisatie van gennamen in de originele bestanden. Vervolgens werden 204 met acupunctuur geassocieerde ingrediënten (aanvullende tabel S1 en S2) en 11 300 COVID-19-doelen (aanvullende tabel S2 en S3) gebruikt voor het plotten van een Venn-diagram, wat resulteerde in samenvallende doelen (Figuur 1). Gezamenlijk toonde onze analyse aan dat acupunctuur 180 potentiële therapeutische doelen van COVID-19 genereerde.

De kruising gegenereerd tussen acupunctuur-geassocieerd doelwit en COVID-19-geassocieerde genen. Met behulp van online databases identificeerden we 180 gedeelde biotargets van acupunctuur tegen COVID-19.

Oprichting en analyse van PPI-netwerk

Het PPI-netwerk werd geconstrueerd op basis van de STRING-database en gevisualiseerd door Cytoscape na topologische analyse, met 180 knooppunten. �gree’ wordt gedefinieerd als het aantal verbindingen van een knooppunt in de netwerkgrafiek, dat de interactie-informatie tussen knooppunten weerspiegelt. De grotere waarde geeft het grotere belang van het knooppunt aan [2]. De mate van doelen werd getoond in aanvullende tabel S4. BDKRB1 had de hoogste graad (41), gevolgd door ADCY5 (34), CXCR4 (31), FPR1 (31) en C3AR1 (28). Top 20 kerndoelen gesorteerd op de waarde van graad werden weergegeven in tabel 1, die werden geïdentificeerd als de belangrijkste doelen van acupunctuur bij COVID-19.

Tafel 1

DoelnaamRangDoelnaamRang
BDKRB141.0OPRK125.0
ADCY534.0OPRL125.0
CXCR431.0MTNR1B25.0
FPR131.0DRD325.0
C3AR128.0DRD425.0
OPRM127.0C5AR125.0
OPRD127.0ADORA325.0
HTR1A26.0ADRA2A25.0
DRD225.0HTR1B25.0
PDYN25.0HRH325.0

GO en KEGG verrijkingsanalyse

GO-analyse kan worden gebruikt om doelfuncties weer te geven vanuit drie aspecten, waaronder cellulaire componenten (CC), moleculaire functies (MF) en biologische processen (BP) [1]. In onze studie werden 522 GO-inzendingen verrijkt (P <𠂐.05) (aanvullende tabel S5).De top 10 routes met de meest verrijkte GO-analyse werden getoond in figuur 2. Top 10 BP van acupunctuur tegen COVID-19 werd weergegeven in tabel 2. De fosfolipase C-activerende G-eiwit-gekoppelde receptorsignaleringsroute, positieve regulatie van de cytosolische calciumionconcentratie en de respons op het geneesmiddel waren de top drie van GO-termen in BP met lage P-waarde aanpassen. Plasmamembraan, integrale component van plasmamembraan en integrinecomplex waren de top drie GO-termen in CC met lage P-waarde aanpassen. En geneesmiddelbinding, enzymbinding en virusreceptoractiviteit waren de top drie van GO-termen in MF met lage P-waarde aanpassen.

GO verrijkingsanalyse (P-waarde aanpassen < 0,05). GO: Gene Ontologie BP: biologische processen CC: cellulaire componenten MF: moleculaire functies.

Tafel 2

Top 10 biologische processen van acupunctuur tegen COVID-19

ID kaartBeschrijving P-waarde P-aanpassenaantal gen
GO:007200Fosfolipase C-activerende G-eiwit-gekoppelde receptor-signaleringsroute5.12E-219.38E-1819
GO:0042493Reactie op medicijn1.20E-191.10E-1630
GO:007204Positieve regulatie van cytosolische calciumionenconcentratie2.11E-161.36E-1320
GO:0007268Chemische synaptische transmissie1.02E-144.68E-1223
GO:0045907Positieve regulatie van vasoconstrictie1.48E-145.41E-1212
GO:0071880Adenylaatcyclase-activerende adrenerge receptor-signaleringsroute1.16E-133.55E-1110
GO:0008284Positieve regulatie van celproliferatie6.11E-131.60E-1028
GO:0050900Leukocytenmigratie3.04E-126.96E-1016
GO:007187G-eiwit gekoppelde receptor signaalroute, gekoppeld aan cyclische nucleotide second messenger4.07E-118.30E-0911
GO:0001975Reactie op amfetamine8.72E-101.60E-079

In termen van KEGG-analyse werden 61 meest verrijkte signaalroutes verkregen (P <𠂐.05) (aanvullende tabel S6). De 20 belangrijkste routes met een hoge significantie werden geselecteerd en weergegeven in figuur 3, waaronder interactie met neuroactieve ligandreceptoren, serotonerge synaps, calciumsignaleringsroute, focale adhesie, alcoholisme, routes bij kanker, cocaïneverslaving, cGMP−PKG-signaleringsroute, virale carcinogenese, enz. Top 10 KEGG-routes van acupunctuur tegen COVID-19 werden weergegeven in tabel 3 .

KEGG-padenverrijkingsanalyse (P-waarde aanpassen < 0,05). KEGG: Kyoto-encyclopedie van genen en genomen.

Tafel 3

Top 10 KEGG-route van acupunctuur tegen COVID-19

ID kaartBeschrijving P-waarde P-aanpassenaantal gen
hsa04080Neuroactieve ligand–receptor interactie5.03E-351.00E-3254
hsa04726Serotonerge synaps8.14E-138.10E-1121
hsa04020Calcium signaalroute1.50E-109.93E-0923
hsa04510focale adhesie6.63E-083.30E-0621
hsa05034Alcoholisme1.56E-076.23E-0619
hsa05200Paden bij kanker1.47E-064.87E-0527
hsa05030Cocaïneverslaving1.72E-064.89E-0510
hsa04022cGMP-PKG-signaleringsroute4.28E-069.46E-0516
hsa05414Gedilateerde cardiomyopathie3.93E-069.78E-0512
hsa05203Virale carcinogenese6.13E-061.22E-0418

De constructie van een samengestelde-doelwit- en een samengestelde-ziekte-doelwitnetwerk

Het samengestelde-doel- en samengestelde-ziekte-doelnetwerk van acupunctuur op COVID-19 werd respectievelijk getoond in Figuren 4 en ​ en 5, 5 . De graad van dopamine en β-Endorfine was respectievelijk 93 en 96. Onder de trefwoorden van COVID-19 was de mate van hitte het hoogst (161), gevolgd door hoesten (140), virale longontsteking (109) en coronavirus (18).

Component-doelnetwerk van acupunctuur voor COVID-19. In het netwerk zijn er twee actieve componenten die interacties hebben met 180 eiwitdoelen. Rode knooppunten vertegenwoordigen eiwitdoelen, lichtblauwe knooppunten vertegenwoordigen actieve componenten.

Samengesteld-ziekte-doelnetwerk van acupunctuur voor COVID-19. Rode knooppunten vertegenwoordigen doelen, lichtblauwe knooppunten vertegenwoordigen actieve componenten, donkerblauwe knooppunten vertegenwoordigen de sleutelwoorden van COVID-19.


Atherosclerotische laesies ontwikkelen zich meestal waar slagaders zich vertakken. Als reactie op een verstoorde bloedstroom die van nature voorkomt in deze gevorkte gebieden, worden bloedvaten dikker. Wanneer dit gebeurt, worden de endotheelcellen die het binnenste vasculaire oppervlak bekleden geactiveerd en vertonen ze een verhoogde permeabiliteit, waardoor het voor LDL gemakkelijker wordt om de intima binnen te gaan - de binnenste laag van de vaatwand. Personen met een hoog cholesterolgehalte hebben abnormaal verhoogde niveaus van LDL in het bloed, waardoor het aantal LDL's dat toegang heeft tot de vaatwand en deze koloniseert, toeneemt. Een groot probleem hierbij is dat wanneer LDL's worden blootgesteld aan de nieuwe omgeving, ze oxidatieve modificaties ondergaan die ze transformeren in pro-inflammatoire moleculen, die factoren uit het endotheel vrijmaken die ontstekingen in de vaatwand initiëren en in stand houden.

Verschillende cellen van het immuunsysteem reageren op deze pro-inflammatoire signalen. Een bepaald type, monocyten genaamd, migreert van het bloed naar deze ontstekingsplaatsen in de vaatwand en transformeert in grotere, volwassen macrofagen. Macrofagen zijn gewapend met de nodige machines om geoxideerd LDL te herkennen en uit de vasculaire ruimte te verwijderen. Eiwitten die zich langs het macrofaagmembraan bevinden, scavenger-receptoren genoemd, herkennen geoxideerd LDL en brengen het naar binnen om door de cel te worden gebruikt of geëlimineerd. Geaccumuleerde LDL in deze zieke gebieden verhoogt echter de internalisatiesnelheid, waardoor deze zeer mobiele verwijderingswerkers worden getransformeerd in met vet beladen en minder mobiele 'schuim'-cellen. De lipiden die door de macrofaag worden opgeslokt, geven het een 'schuimend' uiterlijk (rode kleur aan de rechterkant). Verlamd sterven deze schuimcellen af ​​en worden onderdeel van de uitzettende vetplak die ze eerder probeerden te voorkomen. Na verloop van tijd zet deze plaque uit, waardoor het lumen van het bloedvat smaller wordt en het bloedvolume dat er doorheen kan gaan, vermindert. Als en wanneer deze plaque scheurt, zal er een bloedstolsel tevoorschijn komen en het vat volledig blokkeren, waardoor het orgaan dat het bedient uithongert van zijn zuurstoftoevoer. Als het het hart dient, kan het een hartaanval veroorzaken, terwijl het een beroerte wordt genoemd als het in de hersenen voorkomt.

Hoewel er vooruitgang is geboekt op het gebied van diagnose, preventie en behandeling, blijven atherosclerose en de cardiovasculaire gevolgen ervan wereldwijd leiden tot hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarom is het belangrijk om ons begrip van de betrokken biologische mechanismen te verbeteren, zodat betere therapieën kunnen worden ontwikkeld.

Pinocytose: een onontgonnen doelwit bij atherosclerose

Dr. Gábor Csányi en zijn groep hebben bijgedragen aan een beter begrip van hoe macrofagen slechte cholesterol opnemen en transformeren in met lipiden beladen schuimcellen. Ze hebben aangetoond dat LDL's niet echt hoeven te worden geoxideerd om te worden geïnternaliseerd, en ook dat een ander opnamemechanisme betrokken is bij de vorming van macrofaagschuimcellen. In wezen gebruiken macrofagen, naast het vertrouwen op de selectieve opname van gemodificeerde LDL's door scavenger-receptoren, pinocytose om niet-gemodificeerde LDL's op te nemen. Pinocytose, vaak 'celdrinken' genoemd, is het opslokken van extracellulaire vloeistof - vloeistof die de cel omringt. Dit proces is niet-specifiek, omdat de cel alles in de vloeistof opslokt, inclusief willekeurige opgeloste deeltjes. De snelheid van pinocytose en pericellulaire concentratie van opgeloste stoffen zijn de belangrijkste factoren die de mate van internalisatie van opgeloste stoffen bepalen.

Dus waarom riskeren cellen toegang tot alles? Immuuncellen, zoals macrofagen, gebruiken pinocytose om te onderzoeken

Met lipiden beladen macrofaag of schuimcel

de omgeving voor antigenen. Ze brengen monsters naar binnen en evalueren deze om vast te stellen of er buitenlandse indringers zijn die mogelijk schadelijk kunnen zijn en moeten worden geëlimineerd. Bovendien gebruiken de cellen pinocytose om extracellulaire voedingsstoffen te internaliseren om hun groei en metabolische behoeften te ondersteunen. Macrofagen gebruiken twee vormen van pinocytose om vloeistof en bijbehorende opgeloste stoffen te internaliseren: macropinocytose en micropinocytose. Zoals hun naam doet vermoeden, nemen ze respectievelijk grote en kleine hoeveelheden extracellulair vocht op. Hoewel beide soorten pinocytose een rol kunnen spelen bij de inname van ongewijzigde LDL's, zijn Dr. Csányi en zijn groep specifiek geïnteresseerd in de rol die macropinocytose speelt in dit proces.

Macropinocytose begint wanneer extracellulaire signaalmoleculen een interactie aangaan met specifieke eiwitreceptoren die zich op het celmembraan bevinden. Wanneer de cel het initiërende signaal ontvangt, vormen zich 'ruches' van het membraan, waardoor plooien en uitsteeksels ontstaan ​​die zich uitstrekken tot in de omgeving. Deze uitsteeksels bewegen terug naar het plasmamembraan, net als een zwemmer die de schoolslag doet, waarbij hij vloeistof en opgeloste stoffen in hun kielzog opvangt. Membraanuitsteeksels kunnen ook overgaan in gebogen ruches en ijskegels vormen zoals macropinocytotische kopjes, die aan de bovenkant sluiten en extracellulaire vloeistof en opgeloste stoffen opvangen. Hierna knijpen de nieuw gevormde vloeistofzakken van het plasmamembraan om onregelmatig gevormde en grote blaasjes te vormen, macropinosomen genaamd, die het cytoplasma binnendringen - het binnenste van de cel.

Een 'dorstige' macrofaag ontwikkelt membraanruches om extracellulair vocht te drinken

De onderzoeksgroep van dr. Csányi is dieper ingegaan op de mechanismen waarmee macropinocytose van lipiden wordt gereguleerd. 'Mijn onderzoek richt zich op een beter begrip van de mechanismen die leiden tot atherosclerose en het toepassen van dit begrip om nieuwe strategieën voor preventie en behandeling te ontwikkelen en te implementeren', legt hij uit. 'Gebruikmakend van een breed scala aan innovatieve technologieën en strategieën, onderzoeken we de mechanismen waarmee cardiovasculaire risicofactoren, ontstekingsmediatoren, matrixeiwitten en genen de overgang van een gezonde 'normale' vaatwand naar een 'zieke' vasculatuur bevorderen.'

Dr. Csányi en zijn team bedachten verschillende ingewikkelde experimenten om te onderzoeken welke moleculen en routes macropinocytose reguleren. Het team heeft een nieuw mechanisme geïdentificeerd dat macropinocytose van niet-gemodificeerd LDL door macrofagen reguleert.

De rol van Nox2 bij macropinocytose

In hun onderzoek toonden Dr. Csányi en zijn team aan dat Nox2 deelneemt aan macropinocytose. Behorend tot de NADPH-oxidase (Nox) -familie van eiwitoxidasen, functioneert Nox2 bij het genereren van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en het bemiddelen van intracellulaire redoxreacties. Kort gezegd, dit enzymcomplex is verantwoordelijk voor het overbrengen van elektronen naar moleculaire zuurstof om superoxide-anionen te produceren - de voorloperradicalen van ROS. Lage niveaus van ROS reguleren signaalroutes die belangrijk zijn voor het behoud van een gezonde cellulaire fysiologie, terwijl verhoogde ROS-generatie leidt tot oxidatieve stress en bijdraagt ​​aan vasculaire en andere ziekten.

Geïnternaliseerde vloeistof (pijlen)

Dr. Csányi koos Nox2 niet alleen vanwege het belang ervan bij de productie van ROS in macrofagen, maar ook omdat het stroomafwaarts bestaat in een signaalketen van moleculen, namelijk Protein Kinase C (PKC) en Ras-1, waarvan bekend is dat ze werken bij macropinocytose. Daarom stelde hij voor dat deze andere eiwitten signalen naar Nox2 kunnen sturen om hen te helpen bij het initiëren van macropinocytose. Dr. Csányi en zijn team voerden hun eerste experimenten uit met macrofagen in het laboratorium. Ze gebruikten 4ß-PMA, een molecuul waarvan bekend is dat het macropinocytose in macrofagen induceert, om te testen of Nox2 deelneemt. Een slimme manier om te onderzoeken of een bepaald molecuul belangrijk is in een biologisch proces, is door de functie ervan te verstoren. Ten eerste deactiveerden ze het Nox2-eiwit en ontdekten dat 4ß-PMA-geïnduceerde macropinocytose en de hoeveelheid ingenomen lipide aanzienlijk was verminderd. Om deze bevindingen te verduidelijken, hebben ze het Nox2-gen tot zwijgen gebracht voordat het volledig in functioneel eiwit kon worden vertaald. Opnieuw werd macropinocytose geremd.

Hoewel het evalueren van de biologische processen in cellen op zichzelf informatief was, was het belangrijk om te testen of vergelijkbare resultaten zich vertaalden naar diermodellen van atherosclerose. Om dit te testen, heeft het team macrofagen geëxtraheerd uit wildtype muizen, waarvan de genetica niet is gemanipuleerd, en Nox2 knock-out muizen, waar Nox2-expressie genetisch is verwijderd. Deze macrofagen werden behandeld met 4ß-PMA om macropinocytose te induceren en vervolgens geïnjecteerd in de peritoneale holtes van ApoEˉ/ˉ-muizen – gefokt om een ​​hoog cholesterolgehalte te ontwikkelen dat vergelijkbaar is met dat wat wordt gezien bij atherosclerotische patiënten. Een dag later extraheren en analyseerden Dr. Csányi en zijn collega's de macrofagen en ontdekten dat macropinocytose en lipidenopname significant waren verminderd in die van de Nox2 knock-out muizen. Cumulatief wezen deze experimenten op Nox2 als een belangrijke speler in de inductie van macropinocytose. Vervolgens probeerde het laboratorium van Dr. Csányi de signaleringsmechanismen stroomafwaarts van Nox2 te identificeren die betrokken zijn bij macropinocytose.

In verder onderzoek ontdekten Dr. Csányi en zijn team dat intracellulaire Nox2-signalering cofiline (een actine-bindend eiwit) activeert om membraanverstoring te veroorzaken - de eerste fase van macropinocytose. Het doet dit door een secundaire signaalroute te stimuleren, de fosfoinositide 3-kinase/Akt-route (PI3K/Akt). Voor de eerste keer hebben Dr. Csányi en zijn collega's aangetoond dat Nox2-gemedieerde intracellulaire redox-signalering een cruciale rol speelt in een mechanisme dat macrofaag-LDL-macropinocytose initieert.

CD47 en Nox1: Partners in Crime

Dr. Csányi, Dr. Pagano en hun collega's hebben een fysiologisch relevante route gedefinieerd die macrofaag-macropinocytose van niet-gemodificeerd LDL medieert. De extracellulaire matrix die de buitenkant van een cel omringt, zorgt voor structurele en biochemische stabiliteit. Het is samengesteld uit verschillende moleculen, waaronder een groep matricellulaire eiwitten, die helpen bij het reguleren van routes die belangrijk zijn voor normaal celonderhoud. Eén type matricellulair eiwit, trombospondine-1 (TSP1) genaamd, is bij personen met atherosclerose boven gezonde niveaus in de intimale laag van de vaatwand verhoogd. Daarom stelde Dr. Csányi voor dat TSP1 zou kunnen werken als een fysiologische stimulator van LDL-macropinocytose in macrofagen.

Het onderzoeksteam ontdekte dat het incuberen van macrofagen met fysiologisch relevante concentraties van TSP1 leidt tot uitgebreide rimpeling van het plasmamembraan, vorming van macropinosoom en verhoogde opname van ongemodificeerd LDL in vergelijking met onbehandelde controles. Vervolgens toonden ze aan dat TSP1 zich bindt aan een specifieke eiwitreceptor, CD47, om dit proces uit te voeren.

Hoewel deze bevindingen nieuw en opwindend waren, probeerde het team de resterende delen van de keten bloot te leggen die betrokken zijn bij het doorgeven van de instructies om macropinocytose te initiëren. Dr. Csányi en collega's blokkeerden genetisch de activiteit van verschillende moleculen in de route om te zien of ze betrokken zijn bij door TSP1-CD47 geïnduceerde membraanrimpeling en macropinocytose. Het is eerder aangetoond dat TSP1 signalen doorgeeft via Nox1, een andere isovorm van de NADPH-oxidasefamilie, om de productie van superoxide-anionen in de vasculaire gladde spieren te induceren. Op basis van deze bevindingen stelde Dr. Csányi voor dat TSP1 hetzelfde mechanisme in macrofagen zou kunnen gebruiken om macropinocytose te stimuleren. Ze maten inderdaad verhoogde niveaus van superoxide-anionen in macrofagen na TSP1-behandeling. Bovendien vertoonden macrofagen verminderde membraanrimpeling, macropinocytose-activiteit en lipidenopname als reactie op TSP1 wanneer Nox1 werd geremd. Het in vivo belang van deze route werd samengevat in een muismodel van atherosclerose.

Het laatste stukje van deze signaleringspuzzel ontbrak echter nog. Hoe veroorzaakt de TSP1/CD47/Nox1-as membraanruffling en macropinocytose? Net als bij de vorige studie was de link cofiline. TSP1 bleek cofiline-activering te induceren wanneer CD47 en Nox1 functioneerden in wildtype macrofagen, maar deed dit niet wanneer CD47 en Nox1 genetisch waren geblokkeerd. De studie van Dr. Csányi en zijn team toonde voor het eerst aan dat een signaalroute met CD47, Nox1 en cofiline bijdraagt ​​aan de TSP1-geïnduceerde macropinocytische opname van ongemodificeerd LDL door macrofagen.

Wat betekent het allemaal?

Het werk van Dr. Csányi heeft ons belangrijke nieuwe inzichten gegeven in de specifieke mechanismen die betrokken zijn bij de opname van LDL door macrofagen. Bovendien heeft het verduidelijkt dat macrofagen ook macropinocytose gebruiken om ongemodificeerde vormen van slechte cholesterol te internaliseren, wat bijdraagt ​​aan de vorming van schuimcellen die deel gaan uitmaken van atherosclerotische laesies. Dr. Csányi stelt dat "deze bevindingen een nieuw paradigma ondersteunen waarin door redox-signalering gemedieerde lipide-macropinocytose, onafhankelijk van extracellulaire lipide-oxidatie, de initiatie en ontwikkeling van vasculaire ontstekingsziekte bevordert." Ten slotte, en misschien wel het belangrijkste, heeft dit onderzoek specifieke mechanistische componenten benadrukt die zou kunnen worden gericht op de preventie en behandeling van atherosclerose.

Maak kennis met de onderzoeker


Dr. Gábor Csányi
Centrum voor Vasculaire Biologie Afdeling Farmacologie & Toxicologie
Augusta Universiteit
Georgië, VS

Dr. Gábor Csányi studeerde in 2003 af aan de Universiteit van Szeged in Hongarije met een Masters in Farmacologie. Hij voltooide zijn doctoraat in de geneeskunde aan de Universiteit van Szeged en de Jagiellonische Universiteit in Krakau, Polen in 2008. Tijdens zijn doctoraat was veel van zijn werk gericht op over het karakteriseren van functionele veranderingen van van endotheel afkomstige vasodilatoren die voorkomen bij verschillende cardiovasculaire pathologieën, waaronder atherosclerose, ischemisch hartfalen, gedilateerde cardiomyopathie en diabetes mellitus. Na zijn doctoraat verhuisde Dr. Csányi naar de VS om zijn postdoctorale opleiding te volgen in het laboratorium van Dr. Patrick Pagano aan de Universiteit van Pittsburgh in Pennsylvania. In zijn tweede jaar ontving Dr. Csányi een American Heart Association (AHA) Postdoctoral Fellowship. Momenteel is hij assistent-professor in het Vascular Biology Center van de Augusta University in Georgia, VS, en zijn onderzoek wordt gefinancierd door de NIH Pathway to Independence Award (K99/R00).

BELANGRIJKSTE MEDEWERKERS

Patrick Pagano, PhD, Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh, VS
Stefan Chlopicki, PhD, Jagiellonian Center for Experimental Therapeutics, Krakau, Polen
David Fulton, PhD, Vascular Biology Center, Augusta University, VS

Nationale gezondheidsinstituten (K99HL114648, 4R00HL114648-03, R01HL079207 en R01HL112914).

Gabor Csanyi, PhD
Pushpankur Ghoshal, PhD
Bhupesh Singla, PhD Huiping
Lin Madison Timmerman

G Csányi, DM Feck, P Ghoshal, B Singla, H Lin, S Nagarajan, DN Meijles, IA Ghouleh, N Cantu-Medellin, EE Kelley, L Mateuszuk, JS Isenberg, S Watkins en PJ Pagano, CD47 en Nox1 bemiddelen dynamische vloeistof -fase macropinocytose van natuurlijk LDL, antioxidanten en Redox-signalering, 2017, 1-16.

P Ghoshal, B Singla, H Lin, DM Feck, N Cantu-Medellin, EE Kelley, S Haigh, D Fulton en G Csányi, Nox2-gemedieerde PI3K- en cofiline-activering convers alternatieve redox-controle van macrofaagpinocytose, antioxidanten en Redox-signalering, 2016 , 1-15.


Neurowetenschap online is een open-access elektronische bron voor studenten, docenten en diegenen die geïnteresseerd zijn in neurowetenschappen. Het project begon in 1999 en het eerste deel, Cellulaire en moleculaire neurobiologie, werd uitgebracht in 2007.

De ontwikkeling gaat verder met nieuwe functies, zoals mobielvriendelijke functionaliteit, lesvideo's voor cursussen, video's voor klinische correlaatcolleges en in 2015 lanceerden we Neuroanatomie online, een open-access elektronisch laboratorium als aanvulling op Neurowetenschap online als een bron voor de studie van neuroanatomie.

Neurowetenschap online en Neuroanatomie online uw steun nodig. Donaties aan onze site ondersteunen de verdere ontwikkeling van nieuwe inhoud, animaties, video's en zelftestexamenvragen. We willen deze waardevolle bron blijven aanbieden, vrij van advertenties, vergoedingen en zonder beperkingen.

Volg de link om een ​​donatie te doen: Neuroscience Online Giving

Monoamines (ook bekend als "biogene aminen") omvatten drie klassen van neurotransmitters:

  • catecholamines
    • Dopamine (DA), noradrenaline (NE, ook wel noradrenaline) en epinefrine (E, ook wel adrenaline) vormen een klasse van neurotransmitters genoemd op basis van de gehydroxyleerde fenolring genaamd a catechol kern.
    • serotonine (5-hydroxytryptamine 5-HT) is het belangrijkste lid van deze groep verbindingen. De naam serotonine is afgeleid van het feit dat deze stof voor het eerst uit het serum werd geïsoleerd op basis van zijn vermogen om een ​​verhoging van de bloeddruk te veroorzaken. Melatonine, een tweede indolamine, beperkt zich tot de pijnappelklier en komt vrij in de bloedstroom op een manier die wordt gereguleerd door de dagelijkse cyclus. Melatonine wordt in dit hoofdstuk niet verder behandeld.
    • histamine is pas in de afgelopen vijftien jaar erkend als een neurotransmitter in het CZS.

    De structuur van de monoamine-neurotransmitters is weergegeven in figuur 12.1.

    Afbeelding 12.1
    Structuur van de monoamine neurotransmitters.

    12.2 Anatomie van catecholamines

    Catecholamines zijn neurotransmitters in een sympathisch deel van het autonome zenuwstelsel en in het CZS.

    12.3 Autonome zenuwstelsel

    Zoals te zien is in figuur 12.2, is noradrenaline een neurotransmitter in postganglionaire sympathische neuronen waar het inwerkt op gladde spieren om contractie of ontspanning te veroorzaken, afhankelijk van de soorten receptoren die aanwezig zijn (zie hieronder). DA is een neurotransmitter in autonome ganglia waar het de cholinerge transmissie moduleert en in de nier, waar het produceert renale vasodilatatie en remt Na+ en H2O reabsorptie. Epinefrine en noradrenaline zijn neurohumorale middelen die door de bijniermerg. De verhouding van vrijgekomen E tot NE is 4 op 1.

    Afbeelding 12.2
    Locatie van NE en Epi bij sympathische zenuwuiteinden en in de bijniermerg.

    12.4 Centraal zenuwstelsel

    Over het algemeen worden de cellichamen van catecholamine-neuronen gevonden in clusters in de hersenstam of middenhersenen en projecteren ze naar andere regio's van de hersenen en het ruggenmerg. NE bijvoorbeeld projecteert naar bijna elk gebied van de hersenen. Daarentegen heeft DA een meer beperkte projectie. Epinefrine, dat in dit hoofdstuk niet wordt behandeld, heeft de meest beperkte distributie.

    Afbeelding 12.3
    Locatie van DA in het CNS van de rat

    De belangrijkste plaats van DA-cellichamen is de middenhersenen. Deze clusters van cellen geven aanleiding tot vier DA-systemen zoals weergegeven in figuur 12.3:

    1. Mesostriataal systeem (blauw en rood in figuur 12.3),
    2. Mesolimbocorticaal systeem (paars in figuur 12.3),
    3. Periventriculair systeem (oranje in figuur 12.3), en
    4. Tuberohypophyseal systeem. (groen in figuur 12.3).

    Mesostriatale DA-systeem - Het mesostriatale DA-systeem, aangeduid als de nigrostriataal route, bestaat uit twee componenten, een dorsale mesostriatale route en een ventrale mesostriatale route. Deze twee routes zijn belangrijk voor bewegingscontrole en beloningsmechanismen.

    De dorsale mesostriatale route (blauw) vindt zijn oorsprong in de substantia nigra par compacta en stijgt op om het corpus striatum (caudate, putamen en globus pallidus) te innerveren, waar het de output van het corpus striatum moduleert. De vernietiging van de nigrostriatale cellen in ziekte van Parkinson veroorzaakt duidelijke motorische tekorten.

    De ventrale mesostriatale route (rood) vindt ook zijn oorsprong in de substantia nigra en het ventrale tegmentale gebied, en innerveert de nucleus accumbens, olfactorische knobbeltjes en mediale caudate-putamen. De ventrale nigrostriatale route speelt een belangrijke rol bij positieve stimuleringskenmerken van belonend gedrag en de psychostimulantia, zoals verder zal worden besproken in hoofdstuk 12, deel 10.

    Mesolimbocorticale DA-systeem - Het mesolimbocorticale DA-systeem (paars) vindt zijn oorsprong in de middenhersenen en projecteert naar limbische structuren (septum, amygdala, hippocampus, olfactorische kern en limbische cortex). Dit DA-systeem wordt verondersteld deel te nemen aan: schizofrenie. (Zie Hoofdstuk 12, Deel 11) De huidige hypothese is dat bij schizofrenie een toename van de DA-functie in het mesolimbische systeem en een verminderde functie in de mesocorticale DA-systemen optreedt.

    Periventriculair DA-systeem - Het periventriculaire DA-systeem (oranje in Fig. 12.3) coördineert gemotiveerd gedrag. Deze DA-cellen zijn afkomstig uit het periventriculaire gebied van de hypothalamus en sturen korte axonen naar verschillende thalamische en hypothalamische kernen. Collateralen dalen ook af naar de intermediolaterale celkolom van het ruggenmerg om te synapsen met sympathische preganglionische neuronen. Aangenomen wordt dat deze dubbele innervatie van hypothalamische en sympathische preganglionische neuronen de centrale en autonome componenten van gemotiveerd gedrag integreert, waaronder gedragingen zoals seks, dorst en eetlust.

    Tuberohypophyseal DA-systeem - Het tuberohypophyseal DA-systeem zorgt voor de controle van de melkproductie tijdens de lactatie. De DA-cellen (groen) vinden hun oorsprong in de periventriculaire en boogvormige kernen van de hypothalamus en projecteren naar de mediane eminentie van de hypothalamus waar ze DA afgeven in de capillaire plexus van het hypofyse-portaalsysteem. DA reist naar de hypofysevoorkwab waar het de afgifte van prolactine remt, het hormoon dat de melkproductie stimuleert bij zogende dieren.

    12.6 Noradrenaline - Anatomie

    Afbeelding 12.4
    Locatie van NE in het CZS van de rat.

    De belangrijkste plaats van NE-cellichamen is de medulla en pons. De NE-cellen bestaan ​​uit drie hoofdgroepen zoals weergegeven in figuur 12.4:

    1. locus coeruleus-complex (paars en rood in figuur 12.4),
    2. lateraal tegmentaal systeem (blauw in figuur 12.4), en
    3. dorsale medullair systeem (groen in figuur 12.4).

    In alle drie de gevallen projecteren de neuronen diffuus naar brede gebieden van de hersenen waar hun zenuwuiteinden conventionele synaptische verbindingen missen. Vrijgave van zender uit deze cellen wordt beschreven als: volumetransmissie, omdat NE, eenmaal vrijgegeven, wordt verondersteld te diffunderen en een aantal aangrenzende cellen te beïnvloeden.

    Locus Coeruleus-systeem - De locus coeruleus (LC-paars en rood) wordt beschouwd als de meest invloedrijke van de celgroepen, ook al bestaat het uit minder dan 2000 cellen aan weerszijden van de middellijn. Dit belang is omdat LC-axonen rostraal projecteren via de dorsale noradrenerge bundel om bijna het gehele telencephalon en diencephalon te innerveren, evenals dorsaal om het cerebellum te innerveren en caudaal om het ruggenmerg te innerveren. De zenuwvezels zijn zo sterk vertakt in de terminale velden dat elk axon wel 100.000 keer kan vertakken. Dit patroon van innervatie stelt de LC in staat om cellulaire activiteit synchroon te moduleren over grote delen van de cortex.

    Lateraal tegmentaal systeem - De axonen van het laterale tegmentale systeem (blauw) projecteren caudaal naar de intermediolaterale celkolom van het ruggenmerg waar ze remmen sympathische preganglionaire cellenen ventraal naar de hypothalamus. Aangenomen wordt dat de gezamenlijke innervatie van de hypothalamus en de intermediolaterale kolomcellen de basis is voor NE-integratie van centrale en perifere sympathische autonome functie.

    Dorsaal medullair systeem - Als aanvulling op het laterale tegmentale systeem, projecteert het dorsale medullaire systeem (groen) naar de nucleus solitarius, evenals naar de hersenstamkernen die de parasympathische functie van de schedel regelen (glossofaryngeale, gezichts- en trigeminuskernen en de dorsaal vagal nucleair complex). Aangenomen wordt dat deze NE-systemen controle bieden over het craniale parasympathische systeem op een manier die analoog is aan de controle van het sympathische systeem door het laterale tegmentale systeem.

    (Opmerking: er is geen figuur voor epinefrine-anatomie)

    Twee clusters van epinefrine (E) cellen bevinden zich in de medullaire reticulaire formatie. Een cluster van cellen in de ventrolateraal medulla stuurt oplopende projecties om het periaqueductale grijs en verschillende hypothalamische en olfactorische kernen te innerveren. Dit cluster stuurt ook een dalende projectie om de sympathische preganglionische cellen van de intermediolaterale kolom te innerveren op een manier die analoog is aan het NE laterale tegmentale systeem. De tweede groep cellen, gelegen in de dorsomediaal medulla nabij de vloer van de vierde ventrikel, projecteren naar verschillende parasympathische hersenzenuwkernen (vergelijkbaar met het dorsale medullaire NE-systeem, hierboven beschreven). Aangenomen wordt dat deze adrenerge cellen het eten en verschillende viscerale functies coördineren, waaronder de regulering van de bloeddruk.

    Afbeelding 12.5
    5-HT neuronale paden in het CZS van de rat bevinden zich in twee clusters van cellen, één in de caudale hersenstam (B1-B4) en de andere in de rostrale hersenstam (B5-B9)

    Zoals weergegeven in figuur 12.5, bevinden serotoninecellen zich in twee clusters:

    1. een caudaal systeem in de medulla (B1-B4, groen in figuur 12.5)
    2. een rostraalsysteem in de middenhersenen (B5-B9, paars en blauw in figuur 12.5).

    Beide projecteren wijd in het hele CZS.

    Caudaal systeem: de caudale cluster van 5-HT-cellen (B1-B4) bevindt zich dicht bij de middellijn en steekt caudaal uit naar de dorsale en ventrale hoorns van het ruggenmerg, evenals de intermediolaterale celkolom. Aangenomen wordt dat deze routes de rol van 5-HT in sensorische, motorische en autonome functies, respectievelijk.

    Rostrale systeem: de rostrale middenhersenencluster van cellen (B5-B9), (raphe kernen) zijn verdeeld over de middenhersenen. Een cluster van cellen die mediaal zijn gelokaliseerd en een andere die dorsaal zijn gelokaliseerd, zorgen voor meer dan 80% van de 5-HT-innervatie van de voorhersenen. Deze cellen projecteren naar het diencephalon, basale ganglia, limbisch systeem, cortex, mesencefalisch grijs en inferieure en superieure colliculi. Enig bewijs ondersteunt de conclusie dat de innervatie van voorhersenstructuren door serotonerge processen complementair is aan die van NE. Een ander belangrijk aspect van 5-HT-microanatomie is dat er twee verschillende innervatiepatronen bestaan ​​voor deze mediale en dorsale systemen. Het dorsale systeem is qua anatomie vergelijkbaar met dat van catecholamine-neuronen met dunne diffuus vertakte axonen zonder klassieke synaptische contacten (volume neurotransmissie). Het mediale systeem daarentegen lijkt klassieke synapsen te hebben en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van dikke axonen met grote ronde zenuwuiteinden die uitgebreide synaptische contacten maken. Deze verschillen impliceren een duidelijk verschil in de fysiologische functie van deze twee 5-HT-systemen.

    Andere systemen: naast de twee bovengenoemde routes, projecteert een andere 5-HT-route gedeeltelijk vanuit een van de rostrale kernen (B5) en gedeeltelijk vanuit twee caudale kernen (B2 & B3, donkergroen in figuur 12.5) om de cerebellaire cortex en diepe cerebellaire kernen. Er is ook een wijdverbreide 5-HT-projectie naar structuren in de hersenstam, waaronder de locus coeruleus, verschillende schedelkernen, de inferieure olivariumkern en de nucleus solitarius.

    Afbeelding 12.6
    Histamine-neuronale routes in kaart gebracht in het CZS van de rat met behulp van histidinedecarboxylase-immunoreactiviteit.

    Histaminecellen (HA) bevinden zich uitsluitend in de basale posterieure hypothalamus. Deze cellen projecteren uitgebreid door de neurale as op een manier die analoog is aan de NE- en 5-HT-systemen. Hoewel HA niet uitgebreid is onderzocht, is het waarschijnlijk dat histamine op basis van de diffuse innervatie van het CZS en het ontbreken van klassieke synaptische contacten een brede gedrags- en fysiologische functie heeft.

    Histamine is ook de belangrijkste werkzame stof die vrijkomt bij mestcellen. De aanwezigheid van mestcellen in het bloed in het CZS heeft de analyse van de rol van histamine als neurotransmitter belemmerd.

    12.10 Inleiding tot celbiologie

    De monoaminen zullen als een groep worden beschouwd bij de bespreking van de celbiologie van hun 1) synthese, 2) opslag en 3) afgifte. Monoaminereceptoren en beëindiging van de werking van elke monoamine zullen afzonderlijk worden beschouwd.

    12.11 Celbiologie - Biosynthese van monoaminen

    Alle monoamine (MA) neurotransmitters worden gesynthetiseerd uit aminozuren door een reeks van door enzymen gekatalyseerde reacties waarbij hydroxylering, decarboxylering en/of methylering het voorloperaminozuur omzetten in de actieve monoamine-neurotransmitter.

    Biosynthese van Dopamine (DA), Noradrenaline (NE) en 5-hydroxytryptamine (5-HT)

    Biosynthese van alle monoaminen vindt voornamelijk plaats in het zenuwuiteinde. Zoals weergegeven in figuur 12.7, is de eerste stap in de synthese van catecholamines (DA en NE, evenals E, niet getoond) de hydroxylering van de tyrosine vormen DOPA. Een analoge reactie, de hydroxylering van tryptofaan tot 5 hydroxytryptofaan (5-HTP) is de eerste stap in de biosynthese van 5-HT. Beide tyrosine hydroxylase en tryptofaan hydroxylase zijn de snelheidsbeperkende stappen in de biosyntheseroute van de respectieve monoaminen. Beide enzymen zijn mono-oxygenasen met gemengde functie die moleculaire zuurstof, ijzer en de cofactor vereisen, tetrahydrobiopterine (BH4) voor activiteit. BH4 wordt geconverteerd naar BH2 tijdens de hydroxylering en moet worden geregenereerd tot BH4 om de monoamine biosynthese voort te zetten. Zoals weergegeven in figuur 12.7, is het enzym pteridine reductase regenereert de actieve cofactor. Pteridine-reductase is daarom ook een essentieel enzym bij de synthese van catecholamines. De volgende stap in de biosynthese van monoaminen is de decarboxylatie door aromatische aminozuurdecarboxylase (AADC) om het overeenkomstige monoamine te vormen (Dopamine en 5 hydroxytryptamine 5-HT, respectievelijk). NE wordt dan gevormd uit dopamine door een extra reactie, de hydroxylering van de 2e koolstof van de DA-zijketen. Deze laatste hydroxyleringsstap vindt plaats in het monoamine-opslagblaasje (zie figuur 12.9a) en wordt gekatalyseerd door Dopamine (hydroxylase).

    Biosynthese van de DA- en NE-precursor L-DOPA en de 5-HT-precursor 5-HTP door hydroxylering met behulp van tyrosinehydroxylase (TH) en tryptofaanhydroxylase (TryH.) Deze tussenproducten worden vervolgens gedecarboxyleerd door een niet-specifiek decarboxylase, aromatisch aminozuurdecarboxylase (AADC ) om de respectieve monoaminen te vormen. Pteridine-reductase regenereert de cofactor BH4.Biosynthese van de DA- en NE-precursor L-DOPA en de 5-HT-precursor 5-HTP door hydroxylering met behulp van tyrosinehydroxylase (TH) en tryptofaanhydroxylase (TryH.) Deze tussenproducten worden vervolgens gedecarboxyleerd door een niet-specifiek decarboxylase, aromatisch aminozuurdecarboxylase ( AADC) om de respectieve monoaminen te vormen. Pteridine-reductase regenereert de cofactor BH4.

    Voor de synthese van monoaminen zijn twee extra cofactoren nodig vitamine B6 is noodzakelijk als cofactor voor door AADC gekatalyseerde decarboxylering. Vitamine C is vereist als cofactor voor DA-conversie naar NE in het opslagblaasje (zie figuur 12.9a).

    Biosynthese van epinefrine (E)

    Epinefrine wordt gesynthetiseerd in het bijniermerg en het CNS door methylering van NE op het amino-uiteinde (niet getoond). Het enzym dat deze reactie katalyseert is: fenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT). Dit enzym gebruikt S-adenosylmethionine als de methyldonor om norepinefrine te methyleren om epinefrine te vormen (de nor verwijst naar het ontbreken van de methylgroep). De lokalisatie van PNMT buiten het opslagblaasje vereist dat de norepinefrine-shuttle uit het blaasje wordt omgezet in epinefrine en vervolgens terug in het opslagblaasje voor opslag en afgifte.

    Biosynthese van histamine (HA)

    Afbeelding 12.8
    Biosynthese van histamine uit histidine.

    Zoals weergegeven in figuur 12.8, vereist de biosynthese van histamine, in tegenstelling tot de catecholamines en 5-HT, geen hydroxylering. Histamine is het product van de decarboxylering van het aminozuur, histidine, om het monoamine, histamine, te vormen in een enkele stap die analoog is aan de decarboxylering van DOPA en 5-HTP. Een ander enzym wordt gebruikt om histidine te decarboxyleren, histidine decarboxylase, zoals weergegeven in figuur 12.8. Dit enzym heeft, net als AADC, vitamine B6 nodig.

    Regulatie van catecholamine-biosynthese

    De concentratie van catecholamines in zenuwuiteinden blijft relatief constant ondanks frequente fluctuaties in neuronale activiteit. Dit homeostase wordt bereikt door de regulatie van TH-activiteit. TH wordt gefosforyleerd en geactiveerd door zowel calcium als cAMP-afhankelijke eiwitkinasen. Een langere termijn regulering van CA-synthese komt ook voor. Deze regulatie wordt gemedieerd door veranderde transcriptie van TH-mRNA en veranderde TH-mRNA-stabiliteit. Beide mechanismen leiden tot verhoogde niveaus van TH-eiwit.

    Regulatie van serotoninebiosynthese

    Het serotonineniveau wordt voornamelijk gereguleerd door de hoeveelheid tryptofaan die beschikbaar is voor serotonerge neuronen. Dit heeft twee belangrijke implicaties voor het niveau van serotonine in de hersenen. Ten eerste, omdat tryptofaan niet wordt gesynthetiseerd in zoogdieren, is het niveau van tryptofaan dat beschikbaar is voor de biosynthese van serotonine afhankelijk van het dieet. Zo kunnen diëten met veel tryptofaan de serotoninespiegels aanzienlijk verhogen. Ten tweede, omdat tryptofaan wordt getransporteerd over de bloed-hersenbarrière door een transportsysteem dat ook bepaalde andere aminozuren transporteert, kunnen diëten met een hoog gehalte aan deze aminozuren het serotonineniveau in de hersenen verlagen door te concurreren met tryptofaan voor transport naar het CZS. Zoals later zal worden besproken, kan een veranderd serotonineniveau in het CZS duidelijke gevolgen hebben voor het gedrag.

    Regulatie van histaminebiosynthese

    Tot dusverre is het mechanisme voor de regulatie van histaminebiosynthese onbekend.

    12.12 Opslag van monoaminen

    Monoamine-neurotransmitters worden opgeslagen in blaasjes die er op EM-niveau donker uitzien en worden daarom ook wel dichte kernblaasjes. MA-neurotransmitters worden in een hoge concentratie opgeslagen en zijn gecomplexeerd met ATP en verschillende eiwitten genaamd chromogranines. Een van deze chromogranines is het enzym, dopamine β hydroxylase (D β H), dat DA omzet in NE. Zoals weergegeven in figuur 12.9, worden MA-neurotransmitters in de blaasjes opgenomen door een uitwisseling van H+ voor de MA. In NE-cellen wordt DA opgenomen en omgezet in NE door D H. Zoals hierboven beschreven in de synthesesectie, hydroxyleert D β H de aminozijketen. De opname van MA-neurotransmitters in de opslagblaasjes wordt geremd door het medicijn reserpine.

    Een antiporter die protonen uitwisselt voor monoamines (MA) bemiddelt de opslag van monoaminen in blaasjes met een dichte kern. Links: In NE-cellen wordt DA opgenomen en vervolgens omgezet in NE in het blaasje door het enzym DBH. Rechts: Alle andere monoaminecellen slaan alleen de MA-neurotransmitters op.

    12.13 Vrijgave van monoaminen

    Afbeelding 12.10
    MA-afgifte en interactie met zowel presynaptische als postsynaptische receptoren.

    Neuronale activatie lokt de afgifte van MA-neurotransmitters uit door een calciumafhankelijke exocytose, zoals beschreven in Lezing 10, onder Uitscheidingsmechanisme. De vesiculaire inhoud komt tijdens de secretie uit het zenuwuiteinde in de extracellulaire ruimte. Omdat er geen klassieke postsynaptische specialisatie is geassocieerd met de meeste MA-zenuwuiteinden, diffunderen de vrijgekomen MA-neurotransmitters naar postsynaptische cellen in de buurt waar ze MA-receptoren stimuleren (volume neurotransmissie).

    MA-neurotransmitters werken ook in op de presynaptische cel, zoals weergegeven in figuur 12.10 om hun celbiologie op een feedbackmanier te beïnvloeden. De interactie met de presynaptische receptoren (genaamd autoreceptoren) kunnen zowel de MA-biosynthese stimuleren als de verdere afgifte van neurotransmitter remmen. Zowel de pre- als postsynaptische MA-receptoren zijn G-eiwit gekoppeld, zeven transmembraanreceptoren. Hun structuur is vergelijkbaar met de muscarine receptoren besproken in Lezing 11, Cholinerge Neurotransmissie.

    12.14 Eigenschappen van monoaminereceptoren

    De overgrote meerderheid van de MA-receptoren zijn zeven transmembraan, G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR) die MA-actie bemiddelen via een van de weinige mechanismen. Dit zijn dezelfde mechanismen die worden gebruikt door andere GPCR, zoals de muscarinereceptoren (Hoofdstuk 12, Deel 5) en GPC-glutamaatreceptoren (Hoofdstuk 13, Deel 3). Deze mechanismen zijn:

    1. Stimulatie of remming van adenylylcyclase (Klik hier om het mechanisme te zien),
    2. stimulatie van PLC β of PLA (Klik hier om het mechanisme te zien), en
    3. Directe actie op ionkanaal (Klik hier om het mechanisme te zien).

    Zoals hieronder zal worden beschreven, kan één type MA-receptor, 5-HT3, is ongebruikelijk omdat het NIET GEKOPPELD IS AAN G PROTEIN LINKED RECEPTORS. In plaats daarvan 5-HT3 receptoren zijn ligand-gated ionkanalen, qua structuur en functie vergelijkbaar met ionotroop nicotine cholinerge receptoren en glutamaatreceptoren.

    De receptoren voor NE en E werden oorspronkelijk geclassificeerd op basis van de waarneming dat sommige fysiologische acties werden nagebootst door de catecholamine-analoog, isoproterenol, terwijl anderen dat niet waren. Deze observatie leidde tot de conventie dat acties die door isoproterenol konden worden nagebootst, werden geclassificeerd als gemedieerd door β -receptoren. Die acties die niet werden nagebootst door isoproterenol werden geclassificeerd als gemedieerd door α -receptoren.

    12.16 Relatie tussen perifere NE- en E-receptortype, locatie en effectormechanisme

    Deze classificatie is sindsdien uitgebreid met subklassen van α- en β-receptoren op basis van het vermogen van geneesmiddelen om specifieke fysiologische reacties op NE en E selectief te activeren (of te blokkeren). De moleculaire klonering van mRNA's voor verschillende subklassen van NE- en E-receptoren hielp ook. bij de classificatie van receptoren. Tabellen I, II en III vatten autonome en CNS NE- en E-receptortypen, hun locatie en hun fysiologische werking samen. Opmerkelijk is het feit dat de meeste α-receptorreacties prikkelend zijn, terwijl de meeste β reacties zijn remmend (hoewel er enkele uitzonderingen zijn, bijv. hartspier). Ook is de α-receptor steevast gekoppeld aan IP3 productie, terwijl de β-receptor geassocieerd is met verhoogde niveaus van kamp.

    Tabel I
    Relatie tussen perifere NE- en E-receptortype, locatie en effectormechanisme
    Klas Plaats Synaptische actie Gelinkt aan:
    α baarmoederspier samentrekking IK P3 productie
    α Aderen vernauwing IK P3 productie
    α Blaas samentrekking IK P3 productie
    α Milt samentrekking IK P3 productie
    α Iris Pupil verwijding ?
    β 1 Hart Verhoogde snelheid en kracht van samentrekking Verhoogde cAMP
    β 2 Aderen Ontspanning Verhoogde cAMP
    β 2 bronchiale spier Ontspanning Verhoogde cAMP
    β 2 Blaas Ontspanning Verhoogde cAMP
    β 2 Milt Ontspanning Verhoogde cAMP
    β 3 Vetcellen Lipolyse Verhoogde cAMP

    12.17 Relatie tussen CNS NE-receptortype en effectormechanisme

    De verdeling van NE-receptoren in het CZS is complex en nog niet goed opgelost. Over het algemeen wordt aangenomen dat zowel α- als β-receptoren modulatoren van de acties van andere neurotransmitters. Zoals samengevat in Tabel II, 1 receptoren zijn vaak prikkelend en werken via IK P3. In tegenstelling, 2 receptoren werken remmend via verlaagde niveaus van cAMP. β-receptoren zijn remmend en werken door verhoogde cAMP-niveaus (TABEL II). De anatomische locatie van de specifieke receptorsubtypes is nog niet duidelijk afgebakend.

    Tabel II
    Relatie tussen CNS NE-receptortype en effectormechanisme
    Klas Synaptische actie Signaalmechanisme
    α 1 Langzame depolarisatie IK P3 productie
    α 2 Langzame hyperpolarisatie Verminderde cAMP
    β 1 Verminderde prikkelbaarheid Verhoogde cAMP
    β 2 Verminderde prikkelbaarheid Verhoogde cAMP

    In het CZS zijn dopaminereceptoren, aangeduid met de letter D, gegroepeerd in twee grote families op basis van cDNA-afgeleide structurele overeenkomsten, synaptische werking en signaleringsmechanisme (TABEL III). De d1 familie (D1 en D5) verhoogt het cAMP-niveau en heeft een positieve invloed op de prikkelbaarheid van zijn doelcel. De d2 familie (D2, NS3, en D4) verlaagt het cAMP-niveau en vermindert de prikkelbaarheid van de doelcel. Zoals getoond in Tabel III lijken de twee families van receptoren vergelijkbare anatomische verdelingen te hebben. Dit kan echter misleidend zijn. Toekomstig onderzoek zal waarschijnlijk uitwijzen dat de locatie van de receptoren zich op verschillende postsynaptische cellen of op presynaptische versus postsynaptische plaatsen bevindt.

    12.19 Relatie tussen CZS-dopaminereceptortype, locatie en effectormechanisme

    Tabel III
    Klas Plaats Synaptische actie Signaalmechanisme
    NS1 familie
    (NS1, NS5)
    Caudate -putamen, nucleus accumbens, olfactorische knobbeltjes, hippocampus, hypothalamus Verhoogde prikkelbaarheid Verhoogde cAMP
    NS2 familie
    (NS2, NS3, NS4)
    Caudate -putamen, nucleus accumbens, olfactorische knobbeltjes, frontale cortex, diencephalon, hersenstam Verminderde prikkelbaarheid Verminderde cAMP

    Op één na behoren alle 5-HT-receptoren tot de superfamilie van aan G-eiwit gekoppelde receptoren. De enige uitzondering is de 5-HT3 receptor, wat een ligand-gated ionkanaal is. Zoals duidelijk is uit de samenvatting in Tabel IV, vinden door 5-HT gemedieerde werkingen plaats via dezelfde typen tweede-boodschappermechanismen als cholinerge en aan catecholamine G-eiwit gekoppelde receptoren.

    Twee klassen van 5-HT-receptoren, 5-HT1B en 5-HT1D, lijken voornamelijk op te treden als autoreceptoren om de synthese en afgifte van 5-HT van het presynaptische uiteinde van serotonerge neuronen te moduleren. Andere receptortypes leiden tot een verhoging van de prikkelbaarheid van de doelcel (5-HT2 en 5-HT4), terwijl weer andere (5-HT1) prikkelbaarheid verminderen. Interessant is dat receptoren die verhoogde prikkelbaarheid mediëren dit doen via ten minste drie mechanismen, PLC β stimulatie, stimulatie van adenylylcyclase of de directe interactie van 5-HT met het ionkanaal om het membraan te depolariseren.

    12.21 Relatie tussen CNS 5-HT-receptortype en effectormechanisme

    Tabel IV
    Klas Receptortype: Synaptische actie Signaalmechanisme
    5-HT1A G-eiwit gekoppeld
    Verminderde prikkelbaarheid (verhoogde K + geleiding)
    1) Verlaagd cAMP
    2) directe K+-kanaalopening door G-eiwitten
    5-HT1B G-eiwit gekoppeld Autoreceptor-gemedieerde verminderde 5-HT-afgifte Verminderde cAMP
    5-HT1E 5-HT1F G-eiwit gekoppeld ? Verminderde cAMP
    5-HT1D G-eiwit gekoppeld Autoreceptor-gemedieerde verminderde 5-HT-afgifte Verminderde cAMP
    5-HT2 G-eiwit gekoppeld Verhoogde prikkelbaarheid
    (afgenomen K + geleiding)
    IK P3 productie
    5-HT4 G-eiwit gekoppeld Verhoogde prikkelbaarheid
    (verminderde K + geleiding)
    Verhoogde cAMP gevolgd door fosforylering van K+-kanalen
    5-HT3 Ligand-gated pentamerisch kationkanaal Ligand-gated pentameer kationkanaal Snelle depolarisatie Verhoogde Na + , K + en Ca 2+ geleiding

    Er zijn drie subtypes van histaminereceptoren geïdentificeerd. Alle drie zijn G-eiwit gekoppeld en ze zijn alle drie zowel in het CZS als in de periferie aanwezig. Tot dusver zijn alleen perifere H2-receptoren gekarakteriseerd (zie tabel V).

    12.23 Relatie tussen CZS en perifere histaminereceptortype, locatie en effectormechanisme

    H1 receptoren bemiddelen de bekende fysiologische reacties op histamine die optreden als reactie op het vrijkomen van histamine uit mestcellen. Een groot aantal voorgeschreven en vrij verkrijgbare medicijnen, antihistaminica, handel door H . te blokkeren1 receptoren. Omdat de meeste H1 blokkers ook een kalmerend effect hebben en slaperigheid veroorzaken, lijkt het waarschijnlijk dat H1 receptoren zijn ook aanwezig in het CZS. Recent ontwikkelde H1 blokkers die de bloed-hersenbarrière niet passeren, hebben het sedatieve probleem omzeild.

    Het werkingsmechanisme van H1 receptoren is de activering van PLC β

    H2 receptoren zijn verantwoordelijk voor de perifere acties van histamine die niet worden geblokkeerd door H1 antagonisten. Deze receptoren zijn gekoppeld aan de stimulering van cAMP en zijn verantwoordelijk voor de stimulering van de maagzuursecretie door histamine. Recent ontwikkelde specifieke H2 receptor blokkers, Tagamet en Zantac, zijn klinisch effectief voor overmatige afscheiding van maagzuur. Omdat deze medicijnen de bloed-hersenbarrière niet passeren, hebben ze geen effect op het CZS.

    H3 histamine receptoren zijn te vinden op de zenuwuiteinden van histamine, waar ze de afgifte van histamine reguleren. Er is ook bewijs voor deze receptoren op de uiteinden van andere neurotransmittertypes, wat aangeeft dat histamine de synthese en secretie van andere neurotransmitters kan reguleren. Wanneer presynaptische receptoren zich op andere cellen bevinden dan hun eigen type neurotransmitter, worden ze genoemd: heteroreceptoren.

    1. Perifeer - samentrekking van gladde spieren, vochtafscheiding uit cellen van de luchtwegen, verhoogde afgifte van catecholamines uit bijniermerg
    2. CNS, wijdverbreid, vooral hypothalamus acties onbekend
    1. Perifeer - samentrekking van gladde spieren en maagzuursecretie
    2. CNS, wijdverbreid, vooral het striatum, acties onbekend
    1. CNS, wijd verspreid op zenuwuiteinden - bemiddelt verminderde afgifte van neurotransmitters

    12.24 Inactivering van MA-neurotransmitters door heropname en metabolisme

    Het belangrijkste mechanisme voor de inactivering van uitgescheiden MA is de heropname in het zenuwuiteinde waaruit de MA werd vrijgegeven. Onder omstandigheden met een zeer hoge neuronale activiteit zal de MA ook worden opgenomen door naburige gliacellen en overlopen in de haarvaten die het CZS doorbloeden. In alle drie de situaties zal een deel van de MA worden gemetaboliseerd door enzymen die de MA inactiveren en ze omzetten in inactieve producten. Zoals hieronder beschreven, wordt het meten van deze metabolieten klinisch en in onderzoek gebruikt om de activiteit van de MA-systemen te volgen.

    12.25 Heropname van MA Neurotransmitters

    Transport met hoge affiniteit (heropname) naar axonuiteinden is het belangrijkste proces van inactivering van vrijgekomen monoaminen. Heropname vereist natriumionen en een energiebron (bijv. ATP) en wordt gemedieerd door een eiwitdrager die zich op het plasmamembraan van de monamine-neuronen bevindt. Tricyclische antidepressiva en cocaïne remmen de transporters voor DA, NE en 5-HT. In de afgelopen tien jaar is de structuur van verschillende MA-transporters Er is vastgesteld en aangetoond dat het bestaat uit een twaalf transmembraaneiwit met zowel de N- als de C-terminale uiteinden in het cytoplasma (Figuur 12.11). De krachtige verslavende drugs cocaïne en amfetamine het niveau van MA-neurotransmitters in de extracellulaire ruimte verhogen. Cocaïne werkt door het transport van MA (Figuur 12.11) neurotransmitters naar de terminal te blokkeren en als gevolg daarvan verhoogt het MA in de extracellulaire ruimte. Amfetamine daarentegen keert de transportrichting om (Figuur 12.11), waardoor MA-neurotransmitters uit het zenuwuiteinde worden getransporteerd.

    Afbeelding 12.11
    Heropname van MA-neurotransmitters door een transporter met een twaalf transmembraanstructuur.

    EEN opname van monoaminen met lage affiniteit in omringende gliacellen inactiveert ook vrijgekomen monoamines. Omdat dit proces alleen werkt bij zeer hoge concentraties monoaminen, wordt aangenomen dat het alleen in het spel komt wanneer de concentratie van de vrijgekomen neurotransmitter erg hoog is.

    Een deel van de vrijgekomen catecholamines diffundeert naar de extracellulaire ruimte waar monoamineoxidase (MAO) en/of catechol-0-methyltransferase (COMT) uiteindelijk kataboliseren. Deze route van inactivatie is prominenter na extreem hoge niveaus van catecholaminerge neuronale activiteit.

    12.26 Metabolisme van MA Neurotransmitters

    Catecholamines en 5-HT: Het enzymatisch metabolisme van MA-neurotransmitters wordt uitgevoerd door MAO, COMT en histamine-methyltransferase. Deze enzymen zijn wijd verspreid in weefsels.

    Monoamine-oxidase (MAO): dit metabolische enzym bevindt zich op het buitenmembraan van het mitochondrion en metaboliseert DA, NE en 5-HT door oxidatieve deaminering van (zie figuur 12.12) tot het overeenkomstige aldehyde (respectievelijk DHPA, DHPGA en 5HIAA). DHPA en PHPGA zijn aldehyde-tussenproducten die verder moeten worden gemetaboliseerd door aldehydereductase of dehydrogenase tot respectievelijk alcoholen en zuren. Deze metabolieten worden uitgescheiden (zie tabel VI hieronder) of verder gemetaboliseerd door methylering door de werking van catechol-O-methyltransferase en vervolgens uitgescheiden (zie hieronder). Pargyline, een onomkeerbare remmer van MAO, blokkeert de afbraak van monoamine.


    S. miltiorrhiza voor de behandeling van klinische hart- en vaatziekten

    TsIIA wordt momenteel in China gebruikt voor de behandeling van patiënten met CHD en ischemische beroerte, maar TsIIA wordt niet gemakkelijk geabsorbeerd door de darmroute, en vervolgens is STS-injectie ontwikkeld om de biologische beschikbaarheid van het kruidengeneesmiddel te verbeteren (Yu et al., 2018 ). Danshen, Danhong, salvianolaat, STS-injecties en andere SM-preparaten worden in China veel gebruikt voor de behandeling van stabiele AP (SAP) veroorzaakt door CHD (Zhang et al., 2018a). Salvianolaat-injecties zijn samengesteld uit in water oplosbaar extract van SM (Han et al., 2011 Li et al., 2019). Danhong-injectie is een modern gepatenteerd Chinees medicijn dat wordt gewonnen uit SM en Flos Carthami (Zou et al., 2018 Feng et al., 2019). Het werd in 2002 goedgekeurd door de China Food and Drug Administration (FDA) (Zou et al., 2018). Samengestelde Danshen-druppelpillen (CDDP) zijn een modern Chinees medicijnpreparaat dat bestaat uit SM, Panax notoginseng, en borneol (Jia et al., 2018). Het is de eerste TCM die door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor de behandeling van hart- en vaatziekten in klinische fase II-onderzoeken (Luo et al., 2013 Zhang et al., 2018b). Daarom zijn de klinische preparaten van SM hoofdzakelijk onderverdeeld in drie categorieën: eenvoudige monomeerbereiding, zoals STS-injectie in wateroplosbaar complex, zoals salvianolaat en Danshen-injectie en samengestelde bereiding van SM, zoals CDDP, ook de vorm van SM-bereiding omvat tabletten , injecties, capsules, formuleringen en druppelpillen (Liu et al., 2007). Dit artikel vat de wetenschappelijke literatuur samen die de effecten van SM op klinische CVD's zoals CHD, hyperlipidemie en hypertensie rapporteerde (Tabel 3).

    tafel 3 Klinische proeven van S. miltiorrhiza preparaten voor de bestrijding van hart- en vaatziekten.

    SAP en UAP

    AP kan worden onderverdeeld in SAP en UAP. UAP is een veelvoorkomend coronair syndroom tussen SAP en acuut MI, dat gemakkelijk kan leiden tot MI of plotselinge dood (Tan et al., 2018). Chronische SAP is goed voor ongeveer 50% van alle patiënten met coronaire hartziekte (CAD) (Chen et al., 2017a). Symptomen van chronische SAP zijn sterk geassocieerd met de ontwikkeling van atherosclerotische plaque, die ten minste één grote epicardiale kransslagader blokkeert en een onbalans veroorzaakt tussen de vraag en aanbod van myocardiale zuurstof (Chen et al., 2017a).

    In een gerandomiseerde, enkelblinde, placebogecontroleerde, adaptieve klinische studie werden 156 patiënten met SAP gerandomiseerd in ofwel de placebo (glucose) groep of de SM extract (salvianolaat injectie en Danshen drop pills) groep in een verhouding van 1:1 ( Chen et al., 2017a). Deelnemers werden gedurende 10 dagen tijdens ziekenhuisopname behandeld met glucose- of salvianolaat-injectie (200 mg/250 ml 0,9% zoutoplossing-injectie, IV-infuus, qd) gevolgd door de open-label Danshen-druppeldruppel (30 pillen/dag) in de SM-extractgroep gedurende 60 dagen na ontslag (Chen et al., 2017a). Met behulp van beoordelingsinstrumenten, waaronder de Seattle Angina Questionnaire (SAQ), frequentie van AP, angina-graad, consumptie van kortwerkende nitraten, enzovoort, werd aangetoond dat SM-extract gunstig is voor SAP (Chen et al., 2017a). Bovendien meldde eerdere studie dat vijf op SM gebaseerde preparaten effectief waren bij de behandeling van SAP met een klinisch verbeteringspercentage van 72,4% tot 91,6% en een verbeteringspercentage op het elektrocardiogram (ECG) van 54,5% tot 71,6% (Zhang et al., 2018a) . De volgorde van vijf op SM gebaseerde preparaten was als volgt: Danhong-injectie > salvianolaatinjectie > STS-injectie > Danshen-injectie van bioactieve stoffen > Danshen-injectie (Zhang et al., 2018a).

    In een ander gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) werden 100 UAP-patiënten gerandomiseerd in twee groepen die STS-injectie kregen (60 mg/250 ml 0,9% natriumchloride-injectie, qd, 4 weken) gecombineerd met een oplaaddosis van 300 mg aspirine en een onderhoudsdosis van 100 mg aspirine plus basislijntherapie, of 250 ml 0,9% natriumchloride-injectie (qd, 4 weken) gecombineerd met dezelfde doses aspirine en basislijntherapie (Yan et al., 2009). De ernst van AP verbeterde bij 94 patiënten die de behandeling voltooiden, met een significante verbetering van het totale effectieve percentage in de onderzoeksgroepen (Yan et al., 2009). STS kan de AP-aanvallen bij patiënten met UAP aanzienlijk verminderen, wat gepaard kan gaan met verlaagde niveaus van fibrinogeen (FIB) (Yan et al., 2009). Bovendien toonde de meta-analyse in 17 RCT's met 1372 patiënten aan dat de combinatie van STS-injectie en westerse geneeskunde voor de behandeling van UAP de totale effectieve snelheid en de totale effectieve snelheid van ECG aanzienlijk verbeterde en het niveau van CRP, FIB, en volbloed hoge afschuifviscositeit (Tan et al., 2018). In 22 RCT's met 2.050 patiënten toonde de meta-analyse aan dat de combinatie van salvianolaat-injectie en westerse geneeskunde bij de behandeling van UAP de totale effectieve snelheid en de totale effectieve snelheid van ECG verbeterde en de serum-NO-hendel verhoogde (Zhang et al., 2016). Daarom was het gecombineerde gebruik van STS-injectie en salvianolaat-injectie effectiever dan de westerse geneeskunde (Zhang et al., 2016 Tan et al., 2018).

    Myocardinfarct

    MI, ook bekend als acuut MI (AMI), is de ernstigste manifestatie van CAD, die meer dan 4 miljoen sterfgevallen veroorzaakt in Noord-Azië en Europa, en meer dan 2 tot 4 miljoen sterfgevallen in de Verenigde Staten (Nichols et al., 2014 Gao et al., 2017 Wang et al., 2018b). Atherosclerotische plaqueruptuur is de oorzaak van ongeveer 70% MI (Benjamin et al., 2017). Patiënten die overleven van AMI kunnen vervolgens lijden aan HF, gemanifesteerd als fibrotisch littekenweefsel, dunner worden van de ventriculaire wand en verminderde systolische functie (Opie et al., 2006 Wang et al., 2018b).

    Tweeënvijftig patiënten met niet-ST-elevatie MI (NSTEMI) die PCI ondergingen, werden gerandomiseerd in twee groepen die de conventionele therapie (n = 26) of de conventionele therapie plus SM (n = 26, 1 g elke keer, drie keer per dag) kregen gedurende 1 maand na PCI) (Zhang et al., 2014b). Verhoogde niveaus van asymmetrische dimethylarginine (ADMA) in serum zijn geassocieerd met cardiovasculaire gebeurtenissen en zijn een van de belangrijke biomarkers voor het voorspellen van bijwerkingen en patiëntsterfte na PCI (Lu et al., 2003 Derkacz et al., 2011). De plasma-ADMA-spiegel in de twee groepen was significant verlaagd op dag 30 na PCI met statistisch verschil, maar de afname in de SM-behandelingsgroep was duidelijker (Zhang et al., 2014b). De verbetering van de prognose na toepassing van SM bij patiënten met PCI kan verband houden met de negatieve regulatie van ADMA door SM (Zhang et al., 2014b). 108 patiënten met AMI die PCI ondergingen, werden gerandomiseerd in twee groepen die de routinebehandeling (n = 46) of de routinebehandeling plus intraveneuze infusie van salvianolaat-injectie kregen (n = 62, 200 mg eenmaal toegediend 24 uur vóór de operatie, eenmaal per dag). dag na de operatie, 1 week) (Zhang et al., 2017a). De veranderingen van oxidatieve stress-indexen, hemodynamische indexen, hartfunctie-indexen en gerelateerde biochemische indicatoren werden 24 uur vóór de operatie en de 8e dag na de operatie in de twee groepen geanalyseerd (Zhang et al., 2017a). Er werd vastgesteld dat injectie met salvianolaat de oxidatieve stress effectief kan verbeteren, het myocardiale perfusievolume kan vergroten en het herstel van de hartfunctie kan bevorderen in de perioperatieve periode van PCI (Zhang et al., 2017a). In een dubbelblinde RCT kwamen 35 patiënten met STEMI die PCI ondergingen in aanmerking voor het qi-yin-deficiëntiesyndroom, en bloedstasissyndromen werden gerandomiseerd in twee groepen die westerse geneeskunde (n = 18) of westerse geneeskunde plus Amerikaanse ginseng- en SM-preparaten kregen ( n = 17) gedurende 3 maanden (Qiu et al., 2009). Bij de toestand van dobutaminestress was de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in de behandelingsgroep hoger dan die in de controlegroep en waren de symptomen van TCM verbeterd (Qiu et al., 2009). Daarom kan TCM-behandeling de klinische symptomen en kwaliteit van leven verbeteren van AMI-patiënten die PCI ondergaan, en is het bevorderlijk voor de microcirculatie van het myocard (Qiu et al., 2009). Een statistisch onderzoek heeft aangetoond dat de mortaliteit van SM-voorbereiding plus conventionele zorg AMI-patiënten ongeveer gehalveerd is in vergelijking met conventionele zorg alleen (Peto odds ratio, 0,46 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,28𠄰,75) (Wu et al., 2008) .

    Hypertensie

    Hypertensie is een complexe ziekte waarbij meerdere orgaansystemen betrokken zijn, een primaire aanpasbare risicofactor voor hartaandoeningen (Ramirez en Sullivan, 2018) en een van de meest voorkomende niet-overdraagbare ziekten ter wereld, met een toenemende incidentie in ontwikkelingslanden (Gupta et al., 2016 Anupama et al., 2017 Miao et al., 2018). Hypertensie wordt vaak de 'stille moordenaar' genoemd omdat veel hypertensieve patiënten niet weten dat ze de ziekte hebben voor het begin (Ramirez en Sullivan, 2018). Ongecontroleerde hypertensie veroorzaakt veel complicaties, waaronder maar niet beperkt tot HF, hartaanvallen, nierfalen, aneurysma's, beroertes en dementie (Ramirez en Sullivan, 2018). De andere symptomen zijn veroudering (Thawornchaisit et al., 2013), overgewicht of obesitas (Shihab et al., 2012 Tsujimoto et al., 2012), dyslipidemie (Laaksonen et al., 2008), hartslag in rust (RHR) (Aladin et al., 2016), hyperurikemie (Krishnan et al., 2007), verminderde glucoseregulatie (Morio et al., 2013 Talaei et al., 2014) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (Takase et al., 2012 ) deze worden beschouwd als onafhankelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van hypertensie (Huang et al., 2018a).

    In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie in één centrum werden 55 patiënten met een ongecontroleerde milde tot matige dosis voor hypertensie gerandomiseerd in twee groepen die Fufang Danshen-capsule kregen (formulemengsel, 1.000 mg, tweemaal daags, n = 30) of placebocapsules (n = 25) gedurende 12 weken (Yang et al., 2012b). De resultaten toonden aan dat het Fufang Danshen-extract de systolische bloeddruk en polsslag had verlaagd. Het bleek ook goed te worden verdragen door patiënten met hypertensie, en er werd geen significant verschil in bijwerkingen tussen de twee groepen gevonden (Yang et al., 2012b ).

    Pulmonale hartziekte

    Cor pulmonale [pulmonale hartziekte (PHD)] is een chronische progressieve gecompliceerde ziekte die continue behandeling vereist en een enorme financiële last legt voor individuen en de samenleving (Liu et al., 2014a). PHD wordt gedefinieerd als rechterventrikelfalen secundair aan pulmonale hypertensie (PH), die voornamelijk wordt veroorzaakt door verschillende longziekten, zoals chronische obstructieve longziekte (COPD) of longvaatziekte (Han et al., 2007 Weitzenblum en Chaouat, 2009 Huang et al., 2018b). PH veroorzaakt door aandoeningen van de luchtwegen en/of chronische hypoxemie is het belangrijkste pathologische mechanisme van chronische PHD (Shujaat et al., 2007 Shi et al., 2015). Antibiotica, diuretica, zuurstoftherapie, vaatverwijders en anticoagulantia worden momenteel ook gebruikt voor de behandeling van PHD, sommige onderzoeken hebben aangetoond dat de veiligheid en effectiviteit van TCM in combinatie met conventionele behandeling nuttig is bij de behandeling van deze ziekten (Shi et al. , 2015).

    De resultaten van veel klinische onderzoeken hebben aangetoond dat SM en samengestelde Danshen-injectie alternatieven kunnen zijn voor PHD (Liu et al., 2014a). Een systematische review van de werkzaamheid en veiligheid van SM en samengestelde Danshen-injectie bij PHD-patiënten betrof 2.715 patiënten geïdentificeerd in 35 RCT's (Liu et al., 2014a). Meta-analyse gebruikte I 2-test voor heterogeniteit, en gerandomiseerde of vaste modellen werden geselecteerd op basis van de heterogeniteit van de opgenomen onderzoeken (Liu et al., 2014a). SM en samengestelde Danshen-injectie hebben gunstige conclusies bereikt bij het verlagen van de bloedviscositeit, plasmaviscositeit, hematocriet en gemiddelde pulmonale arteriedruk (mPAP) door verbetering van de partiële zuurstofdruk in het bloed (PaO2) (Liu et al., 2014a). In een onderzoek bij vijf opgenomen ziekenhuispatiënten leden deze patiënten aan verschillende soorten ernstige PH en kregen ze gedurende ten minste 3 maanden niet voldoende voordelen van behandeling met sildenafil (Wang et al., 2013b). Na 8 weken STS-infusie verbeterde het inspanningsvermogen van de patiënt en was de Borg-dyspneuscore significant verlaagd, wat aantoont dat STS alleen of in combinatie met sildenafil voor PH-behandeling een significant effect vertoonde (Wang et al., 2013b). In een RCT werden 20 kinderen met aangeboren hartafwijkingen en PH willekeurig toegewezen aan twee groepen die placebo (n = 10) of SM (200 mg/kg, IV, na inductie van anesthesie en op het moment van opwarmen, n = 10 kregen) ) vóór hartchirurgie (Xia et al., 2003). De uitkomst heeft aangetoond dat SM helpt de ET-1-respons te verminderen en geassocieerd is met verhoogde hemodynamische stabiliteit na een operatie, waardoor een krachtig antioxiderend therapeutisch effect wordt uitgeoefend (Xia et al., 2003). Bovendien toonde een ander klinisch onderzoek aan dat SM de lipideperoxidereactie aanzienlijk kan afzwakken, de onbalans van drie antioxidante enzymen [RBC superoxide dismutase (SOD), glutathionperoxidase (GSH-Px), catalase (CAT)] kan reguleren en de lichaamsfuncties kan verbeteren. afweervermogen tegen door vrije radicalen geïnduceerde schade door lipideperoxidatie (Zhang en Chen, 1994).

    Hyperlipidemie

    Hyperlipidemie is een veel voorkomende ziekte die wordt veroorzaakt door een abnormaal bloedlipidenmetabolisme, dat wordt beschouwd als een zeer onafhankelijke risicofactor voor atherosclerotische cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, zoals CHD en beroerte (Shenghua et al., 2018). Hyperlipidemie is het resultaat van complexe interacties tussen genetische en omgevingsfactoren, die kunnen worden behandeld door het dieet en medicijnen die het lipidenmetabolisme reguleren via vele mechanismen te veranderen (Chu et al., 2015). Er zijn meer dan 50 TCM-formules gebruikt om hyperlipidemie te behandelen, waarvan wordt aangenomen dat SM gunstig is voor patiënten, voornamelijk door de cardiovasculaire functie te verbeteren (Xie et al., 2012). In een RCT werden 81 hyperlipidemiepatiënten met slijm- en bloedstasissyndroom gerandomiseerd in twee groepen die gedurende 3 maanden CDDP (n = 40) of simvastatine (n = 41) kregen (Zhang et al., 2007). De resultaten van deze studie hebben aangetoond dat CDDP de effectieve werking heeft voor het verlagen van de bloedlipideniveaus zonder de leverfunctie te schaden, en de beschermende leverfunctie ervan kan verband houden met zijn rol bij het verbeteren van antioxidanten en het verminderen van ontstekingen (Zhang et al., 2007).


    Er was geen ethische goedkeuring vereist voor dit manuscript, aangezien bij deze studie geen mensen of proefdieren betrokken waren.

    Zhenzhen Han is arts in het First Teaching Hospital van de Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China. Ze is ook onderzoeker bij het National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion.

    Yang Zhang is een arts van het Tianjin Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Tianjin, China.

    Pengqian Wang is een onderzoeker aan het Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing, China.

    Qilin Tang is een onderzoeker aan de Hebei University of Chinese Medicine, Hebei, China. Haar voornaamste interesses liggen bij het creëren en analyseren van netwerkgegevens en geconstrueerde figuren.

    Professor Kai Zhang is onderzoeker en arts in het Tianjin Gong An Hospital, Tianjin, China. Zijn onderzoek is gericht op traditionele Chinese geneeskunde, fundamenteel en klinisch onderzoek van acupunctuur, evidence-based geneeskunde en bio-informatica.


    De pathogenese, preventie en behandeling van atherosclerose

    Atherosclerose blijft de belangrijkste doodsoorzaak en vroegtijdige invaliditeit in ontwikkelde samenlevingen. Bovendien schatten de huidige voorspellingen dat hart- en vaatziekten, met name atherosclerose, tegen het jaar 2020 de belangrijkste wereldwijde oorzaak van de totale ziektelast zullen worden. Hoewel veel gegeneraliseerde of systemische risicofactoren predisponeren voor de ontwikkeling ervan, treft atherosclerose bij voorkeur verschillende regio's van de bloedsomloop en heeft het verschillende klinische manifestaties die afhankelijk zijn van het specifieke aangetaste bloedsomloopbed. Atherosclerose van de kransslagaders veroorzaakt vaak myocardinfarct (MI) (hoofdstuk 35) en angina pectoris (hoofdstuk 33). Atherosclerose van de slagaders die het centrale zenuwstelsel van stroom voorzien, veroorzaakt vaak beroertes en voorbijgaande cerebrale ischemie. In de perifere circulatie veroorzaakt atherosclerose claudicatio intermittens en gangreen en kan de levensvatbaarheid van de ledematen in gevaar komen. Betrokkenheid van de splanchnische circulatie kan mesenteriale ischemie veroorzaken. Atherosclerose kan de nieren rechtstreeks aantasten (bijv. nierarteriestenose) of als een veel voorkomende plaats van athero-embolische aandoeningen (hoofdstuk 38).

    Zelfs binnen een bepaald arterieel bed hebben stenosen als gevolg van atherosclerose de neiging om focaal op te treden, meestal in bepaalde gepredisponeerde regio's. In de coronaire circulatie vertoont bijvoorbeeld de proximale linker voorste dalende kransslagader een bijzondere voorkeur voor het ontwikkelen van atherosclerotische ziekte. Evenzo beïnvloedt atherosclerose bij voorkeur de proximale delen van de nierslagaders en, in de extracraniële circulatie naar de hersenen, de halsslagadervertakking. Atherosclerotische laesies vormen zich inderdaad vaak op vertakkingspunten van slagaders die gebieden zijn met een verstoorde bloedstroom. Niet alle manifestaties van atherosclerose zijn het gevolg van stenotische, occlusieve ziekte. Ectasie en de ontwikkeling van bijvoorbeeld aneurysmaaandoeningen komen vaak voor in de aorta (hoofdstuk 38). Naast focale, stroombeperkende stenosen, komt niet-occlusieve intimale atherosclerose ook diffuus voor in aangetaste slagaders, zoals blijkt uit intravasculaire echografie en postmortale onderzoeken.

    Atherogenese bij mensen vindt doorgaans plaats over een periode van vele jaren, gewoonlijk vele decennia. De groei van atherosclerotische plaques vindt waarschijnlijk niet op een soepele, lineaire manier plaats, maar discontinu, met perioden van relatieve rust onderbroken door perioden van snelle evolutie. Na een over het algemeen langdurige "stille" periode kan atherosclerose zich klinisch manifesteren. De klinische uitingen van atherosclerose kunnen chronisch zijn, zoals bij de ontwikkeling van stabiele, door inspanning geïnduceerde angina pectoris of voorspelbare en reproduceerbare claudicatio intermittens. Als alternatief kan een dramatische acute klinische gebeurtenis zoals MI, beroerte of plotselinge hartdood eerst de aanwezigheid van atherosclerose aankondigen. Andere personen zullen mogelijk nooit klinische manifestaties van arteriële ziekte ervaren ondanks de aanwezigheid van wijdverspreide atherosclerose die postmortaal is aangetoond.

    INITIATIE VAN ATHEROSCLEROSE

    Een geïntegreerd overzicht van experimentele resultaten bij dieren en studies van menselijke atherosclerose suggereert dat de "fatty streak" de initiële laesie van atherosclerose vertegenwoordigt. Deze vroege laesies lijken meestal voort te komen uit focale verhogingen van het gehalte aan lipoproteïnen in gebieden van de intima. Deze opeenhoping van lipoproteïnedeeltjes is mogelijk niet eenvoudig het gevolg van een verhoogde permeabiliteit, of "lekken" van het bovenliggende endotheel (Fig. 30-1). In plaats daarvan kunnen de lipoproteïnen zich verzamelen in de intima van slagaders omdat ze binden aan bestanddelen van de extracellulaire matrix, waardoor de verblijftijd van de lipide-rijke deeltjes in de arteriële wand wordt verlengd. Lipoproteïnen die zich ophopen in de extracellulaire ruimte van de intima van slagaders associëren vaak met glycosaminoglycanen van de arteriële extracellulaire matrix, een interactie die de uittreding van deze lipide-rijke deeltjes uit de intima kan vertragen. Lipoproteïnedeeltjes in de extracellulaire ruimte van de intima, met name die vastgehouden door binding aan matrixmacromoleculen, kunnen oxidatieve modificaties ondergaan. Aanzienlijk bewijs ondersteunt een pathogene rol voor producten van geoxideerde lipoproteïnen bij atherogenese. Lipoproteïnen die uit plasma-antioxidanten in de extracellulaire ruimte van de intima worden gesekwestreerd, worden bijzonder gevoelig voor oxidatieve modificatie, waardoor hydroperoxiden, lysofosfolipiden, oxysterolen en aldehyde-afbraakproducten van vetzuren en fosfolipiden ontstaan. Modificaties van de apoproteïneresten kunnen breuken in de peptideruggengraat omvatten, evenals derivatisering van bepaalde aminozuurresiduen. Lokale productie van hypochloorzuur door myeloperoxidase geassocieerd met ontstekingscellen in de plaque levert gechloreerde soorten op, zoals chloortyrosylresten. High-density lipoproteïne (HDL)-deeltjes gemodificeerd door HOCl-gemedieerde chlorering functioneren slecht als cholesterolacceptoren, een bevinding die oxidatieve stress koppelt aan een verstoord omgekeerd cholesteroltransport, wat een waarschijnlijk mechanisme is van de antiatherogene werking van HDL (zie later). Aanzienlijk bewijs ondersteunt de aanwezigheid van dergelijke oxidatieproducten in atherosclerotische laesies. Een bepaald lid van de fosfolipase-familie, lipoproteïne-geassocieerde fosfolipase A2 (LpPL A2), kan pro-inflammatoire lipiden genereren, waaronder lysofosfatidylcholine-dragende geoxideerde lipidenresten van geoxideerde fosfolipiden die worden aangetroffen in geoxideerde lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL). Een remmer van dit enzym is in klinische ontwikkeling.

    AFBEELDING 30-1
    Dwarsdoorsnede van een slagader die stappen in de ontwikkeling van een atheroma afbeeldt, van links naar rechts. Het bovenste paneel toont een detail van het omkaderde gebied eronder. De endotheliale monolaag die over de intima ligt, komt in contact met bloed. Hypercholesterolemie bevordert de ophoping van LDL-deeltjes (lichtbolletjes) in de intima. De lipoproteïnedeeltjes associëren vaak met bestanddelen van de extracellulaire matrix, met name proteoglycanen. Sequestratie in de intima scheidt lipoproteïnen van sommige plasma-antioxidanten en bevordert oxidatieve modificatie. Dergelijke gemodificeerde lipoproteïnedeeltjes (donkere bolletjes) kunnen een lokale ontstekingsreactie uitlokken die volgende stappen in laesievorming signaleert. De verhoogde expressie van verschillende adhesiemoleculen voor leukocyten rekruteert monocyten naar de plaats van een ontluikende arteriële laesie.

    Eenmaal aanhangend, migreren sommige witte bloedcellen naar de intima. De gerichte migratie van leukocyten hangt waarschijnlijk af van chemoattractant-factoren, waaronder gemodificeerde lipoproteïnedeeltjes zelf en chemoattractant cytokines (afgebeeld door de kleinere bolletjes), zoals het chemokine macrofaag chemoattractant protein-1 geproduceerd door vaatwandcellen als reactie op gemodificeerde lipoproteïnen. Leukocyten in de zich ontwikkelende vettige streak kunnen zich delen en verhoogde expressie van receptoren voor gemodificeerde lipoproteïnen (scavenger-receptoren) vertonen. Deze mononucleaire fagocyten nemen lipiden op en worden schuimcellen, weergegeven door een cytoplasma gevuld met lipidedruppeltjes. Naarmate de vettige streep evolueert naar een meer gecompliceerde atherosclerotische laesie, migreren gladde spiercellen van de media (onderkant van de haarlijn van het onderste paneel) door het interne elastische membraan (ononderbroken golvende lijn) en hopen zich op in de zich uitbreidende intima, waar ze de extracellulaire matrix neerleggen die het grootste deel van de geavanceerde laesie vormt (onderpaneel, rechterkant).

    Leukocytenwerving

    Accumulatie van leukocyten kenmerkt de vorming van vroege atherosclerotische laesies (Fig. 30-1). Dus vanaf het allereerste begin omvat atherogenese elementen van ontsteking, een proces dat nu een verbindend thema vormt in de pathogenese van deze ziekte. De ontstekingsceltypes die typisch worden aangetroffen in het zich ontwikkelende atheroma omvatten van monocyten afgeleide macrofagen en lymfocyten. Een aantal adhesiemoleculen of receptoren voor leukocyten die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van de arteriële endotheelcel, nemen waarschijnlijk deel aan de rekrutering van leukocyten naar het ontluikende atheroma. Bestanddelen van oxidatief gemodificeerde lipoproteïne met lage dichtheid kunnen de expressie van leukocytadhesiemoleculen vergroten. Dit voorbeeld illustreert hoe de accumulatie van lipoproteïnen in de arteriële intima mechanistisch verband kan houden met de rekrutering van leukocyten, een belangrijke gebeurtenis bij de vorming van laesies.

    Laminaire afschuifkrachten, zoals die in de meeste gebieden van normale slagaders worden aangetroffen, kunnen ook de expressie van leukocytadhesiemoleculen onderdrukken. Plaatsen met een voorkeur voor atherosclerotische laesies (bijv. vertakkingspunten) hebben vaak een verstoorde stroom. Geordende, pulserende laminaire afschuiving van de normale bloedstroom verhoogt de productie van stikstofmonoxide door endotheelcellen. Dit molecuul kan, naast zijn vaatverwijdende eigenschappen, werken op de lage niveaus die constitutief worden geproduceerd door arterieel endotheel als een lokaal ontstekingsremmend autacoïde, bijv. het beperken van de lokale expressie van adhesiemoleculen. Blootstelling van endotheelcellen aan laminaire schuifspanning verhoogt de transcriptie van Krüppel-achtige factor 2 (KLF2) en vermindert de expressie van een thioredoxine-interactief eiwit (Txnip) dat de activiteit van de endogene antioxidant thioredoxine remt. KLF2 verhoogt de activiteit van endotheliaal stikstofmonoxidesynthase en verlaagde Txnip-niveaus versterken de functie van thioredoxine. Laminaire schuifspanning stimuleert ook endotheelcellen om superoxide-dismutase te produceren, een antioxidant-enzym. Deze voorbeelden geven aan hoe hemodynamische krachten de cellulaire gebeurtenissen kunnen beïnvloeden die ten grondslag liggen aan de initiatie van atherosclerotische laesies en mogelijk de favoriete lokalisatie van atherosclerotische laesies kunnen verklaren op plaatsen die verstoring van laminaire schuifspanning ervaren.

    Eenmaal gevangen op het oppervlak van de arteriële endotheelcel door adhesiereceptoren, dringen de monocyten en lymfocyten de endotheellaag binnen en nemen hun intrek in de intima. Naast producten van gemodificeerde lipoproteïnen, kunnen cytokinen (eiwitmediatoren van ontsteking) de expressie reguleren van adhesiemoleculen die betrokken zijn bij de rekrutering van leukocyten. Interleukine 1 (IL-1) of tumornecrosefactor a (TNF-a) induceren of versterken bijvoorbeeld de expressie van leukocytadhesiemoleculen op endotheelcellen. Omdat producten van lipoproteïne-oxidatie cytokine-afgifte uit vaatwandcellen kunnen induceren, kan deze route een extra verband vormen tussen arteriële accumulatie van lipoproteïnen en rekrutering van leukocyten. Chemoattractant cytokinen zoals monocyt chemoattractant eiwit 1 lijken de migratie van leukocyten naar de arteriële wand te sturen.

    Schuimcelvorming

    Eenmaal in de intima aanwezig, rijpen de mononucleaire fagocyten uit tot macrofagen en worden ze met lipiden beladen schuimcellen, een omzetting die de opname van lipoproteïnedeeltjes door receptor-gemedieerde endocytose vereist. Men zou kunnen veronderstellen dat de goed erkende "klassieke" receptor voor LDL deze lipide-opname medieert, maar mensen of dieren die effectieve LDL-receptoren missen als gevolg van genetische veranderingen (bijv. cellen. Bovendien onderdrukt het exogene cholesterol de expressie van de LDL-receptor, dus het niveau van deze celoppervlakreceptor voor LDL neemt af onder omstandigheden van een teveel aan cholesterol. Kandidaten voor alternatieve receptoren die de lipidenbelasting van schuimcellen kunnen bemiddelen, zijn onder meer een groeiend aantal macrofaag-"scavenger"-receptoren, die bij voorkeur gemodificeerde lipoproteïnen endocyteren, en andere receptoren voor geoxideerd LDL of lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL). Bevestiging van monocyten aan het endotheel, migratie naar de intima en rijping om met lipiden beladen macrofagen te vormen, vertegenwoordigen dus belangrijke stappen in de vorming van de vettige streak, de voorloper van volledig gevormde atherosclerotische plaques.

    ATHEROMA EVOLUTIE EN COMPLICATIES

    Hoewel de vette streep gewoonlijk voorafgaat aan de ontwikkeling van een meer geavanceerde atherosclerotische plaque, ontwikkelen niet alle vette strepen zich tot complexe atheromaten. Door lipiden uit de extracellulaire ruimte op te nemen, kunnen de mono-nucleaire fagocyten die dergelijke wegvangende receptoren dragen, lipoproteïnen uit de zich ontwikkelende laesie verwijderen. Sommige met lipiden beladen macrofagen kunnen de slagaderwand verlaten en daarbij lipiden exporteren. Ophoping van lipiden, en dus de neiging om een ​​atheroom te vormen, treedt op als de hoeveelheid lipide die de slagaderwand binnenkomt groter is dan die verwijderd door mononucleaire fagocyten of andere routes.

    Export door fagocyten kan een reactie vormen op lokale overbelasting van lipiden in de zich ontwikkelende laesie. Een ander mechanisme, omgekeerd cholesteroltransport gemedieerd door lipoproteïnen met hoge dichtheid, biedt waarschijnlijk een onafhankelijke route voor het verwijderen van lipiden uit atheroma. Deze overdracht van cholesterol van de cel naar het HDL-deeltje omvat gespecialiseerde celoppervlakmoleculen zoals de ATP-bindende cassette (ABC) transporters. ABCA1, het gen dat is gemuteerd bij de ziekte van Tanger, een aandoening die wordt gekenmerkt door zeer lage HDL-niveaus, brengt cholesterol over van cellen naar ontluikende HDL-deeltjes en ABCG1 naar rijpe HDL-deeltjes. Door "omgekeerd cholesteroltransport" gemedieerd door deze ABC-transporters kan HDL geladen met cholesterol het aan hepatocyten afleveren door te binden aan scavenger-receptor B1 of andere receptoren. De levercel kan de sterol metaboliseren tot galzuren die kunnen worden uitgescheiden. Deze exportroute van macrofaagschuimcellen naar perifere cellen zoals hepatocyten verklaart een deel van de antiatherogene werking van HDL's. (Ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen kunnen ook bijdragen aan de atheroprotectieve effecten van HDL's.) Macrofagen kunnen dus een vitale rol spelen in de dynamische economie van lipidenophoping in de arteriële wand tijdens atherogenese.

    Sommige met lipiden beladen schuimcellen binnen de zich uitbreidende intimale laesie gaan verloren. Sommige schuimcellen kunnen afsterven als gevolg van geprogrammeerde celdood of apoptose. Deze dood van mononucleaire fagocyten resulteert in de vorming van het lipiderijke centrum, vaak de necrotische kern genoemd, in gevestigde atherosclerotische plaques. Macrofagen geladen met gemodificeerde lipoproteïnen kunnen cytokinen en groeifactoren produceren die een aantal van de cellulaire gebeurtenissen bij laesiecomplicaties verder kunnen signaleren. Terwijl accumulatie van met lipiden beladen macrofagen kenmerkend is voor de vettige streak, typeert de opbouw van vezelig weefsel gevormd door extracellulaire matrix de meer geavanceerde atherosclerotische laesie. De gladde spiercel synthetiseert het grootste deel van de extracellulaire matrix van de complexe atherosclerotische laesie. Een aantal groeifactoren of cytokinen ontwikkeld door mononucleaire fagocyten kunnen de proliferatie van gladde spiercellen en de productie van extracellulaire matrix stimuleren. Cytokinen die in de plaque worden aangetroffen, waaronder IL-1 en TNF-α, kunnen lokale productie van groeifactoren induceren, waaronder vormen van van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), fibroblastgroeifactoren en andere, die kunnen bijdragen aan plaque-evolutie en complicaties . Andere cytokinen, met name interferon γ (IFN-γ) afkomstig van geactiveerde T-cellen in laesies, kunnen de synthese van interstitiële vormen van collageen door gladde spiercellen beperken. Deze voorbeelden illustreren hoe atherogenese een complexe mix van mediatoren omvat die in de balans de kenmerken van bepaalde laesies bepalen.

    De komst van gladde spiercellen en hun uitwerking van extracellulaire matrix zorgen waarschijnlijk voor een kritische overgang, wat een fibrovet-laesie oplevert in plaats van een eenvoudige ophoping van van macrofaag afgeleide schuimcellen. PDGF, ontwikkeld door geactiveerde bloedplaatjes, macrofagen en endotheelcellen, kan bijvoorbeeld de migratie van gladde spiercellen die normaal in de tunica-media aanwezig zijn, naar de intima stimuleren. Dergelijke lokaal geproduceerde groeifactoren en cytokinen kunnen de proliferatie van residente gladde spiercellen in de intima stimuleren, evenals die welke uit de media zijn gemigreerd. Transformerende groeifactor β (TGF-β), naast andere mediatoren, stimuleert krachtig de interstitiële collageenproductie door gladde spiercellen. Deze mediatoren kunnen niet alleen ontstaan ​​uit naburige vasculaire cellen of leukocyten (een 'paracriene' route), maar in sommige gevallen kunnen ze ook voortkomen uit dezelfde cel die op de factor reageert (een 'autocriene' route). Samen kunnen deze veranderingen in gladde spiercellen, gesignaleerd door deze mediatoren die op korte afstanden werken, de transformatie van de vettige streep in een meer vezelige gladde spiercel en extracellulaire matrixrijke laesie versnellen.

    Naast lokaal geproduceerde mediatoren, dragen producten van bloedstolling en trombose waarschijnlijk bij aan de evolutie en complicatie van atheroma's. Deze betrokkenheid rechtvaardigt het gebruik van de term atherotrombose om de onlosmakelijke verbanden tussen atherosclerose en trombose over te brengen. De vorming van vetstrepen begint onder een morfologisch intact endotheel. Bij vergevorderde vetstrepen kunnen echter microscopisch kleine breuken in de endotheliale integriteit optreden. Microtrombi die rijk zijn aan bloedplaatjes kunnen zich vormen op dergelijke plaatsen met beperkte endotheliale denudatie, als gevolg van blootstelling van de trombogene extracellulaire matrix van het onderliggende basale membraan. Geactiveerde bloedplaatjes geven tal van factoren vrij die de fibrotische respons kunnen bevorderen, waaronder PDGF en TGF-β. Trombine genereert niet alleen fibrine tijdens coagulatie, maar stimuleert ook door protease geactiveerde receptoren die migratie, proliferatie en extracellulaire matrixproductie van gladde spieren kunnen signaleren. Veel arteriële murale microtrombi verdwijnen zonder klinische manifestatie door een proces van lokale fibrinolyse, resorptie en endotheelherstel, maar kunnen leiden tot laesieprogressie door deze profibrotische functies van gladde spiercellen te stimuleren (Fig. 30-2 D).

    AFBEELDING 30-2
    Plaqueruptuur, trombose en genezing. A. Arteriële hermodellering tijdens atherogenese. Tijdens het eerste deel van de levensgeschiedenis van een atheroma is de groei vaak naar buiten gericht, waarbij het kaliber van het lumen behouden blijft. Dit fenomeen van "compensatoire vergroting" verklaart gedeeltelijk de neiging van coronaire arteriografie om de mate van atherosclerose te onderschatten. B. Breuk van de fibreuze kap van de plaque veroorzaakt trombose. Fysieke verstoring van de atherosclerotische plaque veroorzaakt gewoonlijk arteriële trombose door bloedstollingsfactoren in contact te laten komen met trombogeen collageen dat wordt aangetroffen in de arteriële extracellulaire matrix en weefselfactor geproduceerd door van macrofagen afgeleide schuimcellen in de lipidekern van laesies. Op deze manier vormen plaatsen van plaqueruptuur de nidus voor trombi. De normale slagaderwand heeft verschillende fibrinolytische of antitrombotische mechanismen die de neiging hebben weerstand te bieden aan trombose en stolsels te lyseren die zich in situ beginnen te vormen. Dergelijke antitrombotische of trombolytische moleculen omvatten trombomoduline, weefsel- en urokinase-type plasminogeenactivatoren, heparansulfaatproteoglycanen, prostacycline en stikstofmonoxide. C. Wanneer het stolsel de endogene fibrinolytische mechanismen overweldigt, kan het zich voortplanten en leiden tot arteriële occlusie. De gevolgen van deze occlusie zijn afhankelijk van de mate van bestaande collaterale vaten. Bij een patiënt met chronische occlusieve coronaire hartziekte (CAD), zijn vaak collaterale kanalen gevormd. In dergelijke omstandigheden kan zelfs een totale arteriële occlusie niet leiden tot een myocardinfarct (MI), of kan het een onverwacht bescheiden of een niet-ST-segment elevatie-infarct veroorzaken vanwege collaterale stroom. Bij een patiënt met een minder vergevorderde ziekte en zonder substantiële stenotische laesies die een stimulans vormen voor de vorming van collaterale vaten, veroorzaakt plotselinge plaqueruptuur en arteriële occlusie gewoonlijk een ST-segment elevatie-infarct. Dit zijn de soorten patiënten die zich kunnen presenteren met MI of plotselinge dood als eerste manifestatie van coronaire atherosclerose. In sommige gevallen kan de trombus lyseren of zich organiseren in een murale trombus zonder het vat af te sluiten. Dergelijke gevallen kunnen klinisch stil zijn. D. De daaropvolgende door trombine geïnduceerde fibrose en genezing veroorzaakt een fibroproliferatieve respons die kan leiden tot een meer fibreuze laesie die een excentrische plaque kan produceren die een hemodynamisch significante stenose veroorzaakt. Op deze manier kan een niet-occlusieve murale trombus, zelfs als deze klinisch stil is of instabiele angina veroorzaakt in plaats van een infarct, een genezingsreactie uitlokken die laesiefibrose en luminale aantasting kan bevorderen. Een dergelijke opeenvolging van gebeurtenissen kan een "kwetsbaar" atheroma met een dunne fibreuze kap die vatbaar is voor scheuren veranderen in een meer "stabiele" fibreuze plaque met een versterkte kap. Angioplastiek van onstabiele coronaire laesies kan de laesies "stabiliseren" door een soortgelijk mechanisme, waardoor een wond ontstaat die gevolgd wordt door genezing.

    Microvaatjes

    Naarmate atherosclerotische laesies voortschrijden, ontwikkelen zich overvloedige plexi van microvaten in verband met de vasa vasorum van de slagader. Nieuw ontwikkelende microvasculaire netwerken kunnen op verschillende manieren bijdragen aan laesiecomplicaties. Deze bloedvaten bieden een overvloedig oppervlak voor leukocytensmokkel en kunnen dienen als het portaal voor het binnenkomen en verlaten van witte bloedcellen uit het gevestigde atheroma. Microvaten in de plaques kunnen ook foci vormen voor intraplaquebloeding. Net als de nieuwe bloedvaten in het diabetische netvlies, kunnen microvaten in het atheroma brokkelig zijn en vatbaar zijn voor scheuren en kunnen ze focale bloedingen veroorzaken. Een dergelijk vasculair lek kan in situ trombose veroorzaken, wat lokale trombinevorming oplevert, die op zijn beurt gladde spiercellen en endotheelcellen kan activeren door ligatie van door protease geactiveerde receptoren. Atherosclerotische plaques bevatten vaak fibrine en hemosiderine, een indicatie dat episodes van intraplaquebloeding bijdragen aan plaquecomplicaties.

    Verkalking

    Naarmate ze verder gaan, accumuleren atherosclerotische plaques ook calcium. Eiwitten die gewoonlijk in bot worden aangetroffen, lokaliseren ook in atherosclerotische laesies (bijv. osteocalcine, osteopontine en botmorfogenetische eiwitten). Mineralisatie van de atherosclerotische plaque recapituleert vele aspecten van botvorming, inclusief de regulerende deelname van transcriptiefactoren zoals Runx2.

    Plaque evolutie

    Hoewel atherosclerose-onderzoek veel aandacht heeft besteed aan de proliferatie van gladde spiercellen, zoals in het geval van macrofagen, kunnen gladde spiercellen ook apoptose ondergaan in de atherosclerotische plaque. Complexe atheromaten hebben inderdaad vaak een overwegend vezelig karakter en missen de cellulariteit van minder geavanceerde laesies. Dit relatieve gebrek aan gladde spiercellen in gevorderde atheromaten kan het gevolg zijn van het overwicht van cytostatische mediatoren zoals TGF-β en IFN-γ (die de proliferatie van gladde spiercellen kunnen remmen), en ook van apoptose van gladde spiercellen. Sommige van dezelfde pro-inflammatoire cytokinen die atherogene functies van vaatwandcellen activeren, kunnen deze cellen ook sensibiliseren om apoptose te ondergaan.

    Dus, tijdens de evolutie van de atherosclerotische plaque, draagt ​​een complexe balans tussen binnenkomst en uittreding van lipoproteïnen en leukocyten, celproliferatie en celdood, extracellulaire matrixproductie en hermodellering, evenals verkalking en neovascularisatie bij aan de vorming van laesies. Meerdere en vaak concurrerende signalen reguleren deze verschillende cellulaire gebeurtenissen. Veel mediatoren die verband houden met atherogene risicofactoren, waaronder die afgeleid van lipoproteïnen, het roken van sigaretten en angiotensine II, veroorzaken de productie van pro-inflammatoire cytokinen en veranderen het gedrag van de intrinsieke vaatwandcellen en infiltrerende leukocyten die ten grondslag liggen aan de complexe pathogenese van deze laesies. Vooruitgang in de vasculaire biologie heeft dus geleid tot een beter begrip van de mechanismen die risicofactoren koppelen aan de pathogenese van atherosclerose en de complicaties ervan.

    KLINISCHE SYNDROMEN VAN ATHEROSCLEROSE

    Atherosclerotische laesies komen alomtegenwoordig voor in westerse samenlevingen. De meeste atheromaten veroorzaken geen symptomen en velen veroorzaken nooit klinische manifestaties. Talloze patiënten met diffuse atherosclerose kunnen bezwijken voor niet-gerelateerde ziekten zonder ooit een klinisch significante manifestatie van atherosclerose te hebben ervaren. Wat verklaart deze variabiliteit in de klinische expressie van atherosclerotische ziekte?

    Arteriële remodellering tijdens atheroma-vorming (Fig. 30-2A) vertegenwoordigt een vaak over het hoofd gezien maar klinisch belangrijk kenmerk van laesie-evolutie. Tijdens de beginfasen van de ontwikkeling van atheroma groeit de plaque meestal naar buiten, in abluminale richting. Vaten die worden aangetast door atherogenese hebben de neiging om in diameter toe te nemen, een fenomeen dat bekend staat als compenserende vergroting, een soort vasculaire remodellering. Het groeiende atheroma dringt het arteriële lumen niet binnen totdat de last van atherosclerotische plaque groter is dan

    40% van het gebied omvat door de interne elastische lamina. Dus gedurende een groot deel van zijn levensgeschiedenis zal een atheroma geen stenose veroorzaken die de weefselperfusie kan beperken.

    Stroombeperkende stenosen vormen zich vaak later in de geschiedenis van de plaque. Veel van dergelijke plaques veroorzaken stabiele syndromen zoals vraaggeïnduceerde angina pectoris of claudicatio intermittens in de extremiteiten. In de coronaire circulatie en andere circulaties leidt zelfs totale vasculaire occlusie door een atheroma niet altijd tot een infarct. De hypoxische stimulus van herhaalde aanvallen van ischemie induceert kenmerkend de vorming van collaterale vaten in het myocardium, waardoor de gevolgen van een acute occlusie van een epicardiale kransslagader worden verzacht. Daarentegen kunnen veel laesies die acute of onstabiele atherosclerotische syndromen veroorzaken, met name in de coronaire circulatie, voortkomen uit atherosclerotische plaques die geen stroombeperkende stenose veroorzaken. Dergelijke laesies kunnen op traditionele angiogrammen slechts minimale luminale onregelmatigheden produceren en voldoen vaak niet aan de traditionele criteria voor "significantie" door arteriografie. Trombi die voortkomen uit dergelijke niet-occlusieve stenoses kunnen de frequentie van MI verklaren als een eerste manifestatie van coronaire hartziekte (CAD) (in ten minste een derde van de gevallen) bij patiënten die geen voorgeschiedenis van angina pectoris melden, een syndroom dat gewoonlijk wordt veroorzaakt door flow -beperkende stenosen.

    Plaque-instabiliteit en breuk

    Postmortaal onderzoek geeft een aanzienlijk inzicht in het microanatomische substraat dat ten grondslag ligt aan de "instabiliteit" van plaques die geen kritische stenosen veroorzaken. Een oppervlakkige erosie van het endotheel of een duidelijke plaqueruptuur of spleet veroorzaakt gewoonlijk de trombus die episodes van onstabiele angina pectoris veroorzaakt of de occlusieve en relatief persistente trombus die een acuut MI veroorzaakt (Fig. 30-2 B). In het geval van atheromata van de halsslagader kan een diepere ulceratie die een nidus vormt voor de vorming van bloedplaatjestrombi, voorbijgaande cerebrale ischemische aanvallen veroorzaken.

    Breuk van de fibreuze kap van de plaque (Fig. 30-2 C ) maakt contact mogelijk tussen stollingsfactoren in het bloed en zeer trombogene weefselfactor die tot expressie wordt gebracht door macrofaagschuimcellen in de lipide-rijke kern van de plaque. Als de daaropvolgende trombus niet-occlusief of van voorbijgaande aard is, kan het zijn dat de episode van plaqueverstoring geen symptomen veroorzaakt of kan resulteren in episodische ischemische symptomen zoals rustangina. Occlusieve trombi die aanhouden, veroorzaken vaak een acuut MI, vooral bij afwezigheid van een goed ontwikkelde collaterale circulatie die het getroffen gebied bevoorraadt. Herhaalde episodes van plaqueverstoring en genezing bieden een waarschijnlijk mechanisme voor de overgang van de vettige streep naar een meer complexe fibreuze laesie (Fig. 30-2 D). Het genezingsproces in slagaders, zoals bij huidwonden, omvat het aanleggen van nieuwe extracellulaire matrix en fibrose.

    Niet alle atheromaten vertonen dezelfde neiging tot scheuren. Pathologische studies van laesies die een acuut MI hebben veroorzaakt, onthullen verschillende karakteristieke kenmerken. Plaques die fatale trombose hebben veroorzaakt, hebben meestal dunne vezelachtige kapjes, relatief grote lipidekernen en een hoog gehalte aan macrofagen. Morfometrische studies van dergelijke laesies tonen aan dat op plaatsen van plaqueruptuur macrofagen en T-lymfocyten overheersen en relatief weinig gladde spiercellen bevatten. De cellen die zich concentreren op plaatsen van plaqueruptuur dragen markers van ontstekingsactivatie. Bovendien vertonen patiënten met actieve atherosclerose en acute coronaire syndromen tekenen van gedissemineerde ontsteking. Atherosclerotische plaques en zelfs microvasculaire endotheelcellen op plaatsen die ver verwijderd zijn van de "schuldige" laesie van een acuut coronair syndroom kunnen bijvoorbeeld markers van ontstekingsactivering vertonen.

    Ontstekingsmediatoren reguleren processen die de integriteit van de fibreuze kap van de plaque bepalen en daarmee de neiging om te scheuren. Het van T-cellen afgeleide cytokine IFN-γ, dat wordt aangetroffen in atherosclerotische plaques, kan bijvoorbeeld de groei en collageensynthese van gladde spiercellen remmen, zoals eerder opgemerkt. Cytokinen afgeleid van geactiveerde macrofagen en laesie-T-cellen kunnen de productie van proteolytische enzymen stimuleren die de extracellulaire matrix van de fibreuze kap van de plaque kunnen afbreken. Zo kunnen ontstekingsmediatoren de collageensynthese die nodig is voor onderhoud en reparatie van de fibreuze kap aantasten en degradatie van extracellulaire matrixmacromoleculen veroorzaken, processen die de fibreuze kap van de plaque verzwakken en de vatbaarheid voor scheuren vergroten (zogenaamde kwetsbare plaques).In tegenstelling tot plaques met deze kenmerken van kwetsbaarheid, lijken die met een dichte extracellulaire matrix en relatief dikke fibreuze kap zonder substantiële weefselfactorrijke lipidekernen over het algemeen resistent tegen scheuren en het is onwaarschijnlijk dat ze trombose veroorzaken.

    Kenmerken van de biologie van de atheromateuze plaque, naast de mate van luminale aantasting, beïnvloeden de klinische manifestaties van deze ziekte. Dit verbeterde begrip van plaquebiologie geeft inzicht in de verschillende manieren waarop atherosclerose zich klinisch kan voordoen en de redenen waarom de ziekte gedurende langere perioden stil of stabiel kan blijven, op bepaalde momenten onderbroken door acute complicaties. Een beter begrip van atherogenese biedt nieuw inzicht in de mechanismen die het koppelen aan de risicofactoren die later worden besproken, geeft aan op welke manieren de huidige therapieën de resultaten kunnen verbeteren en suggereert nieuwe doelen voor toekomstige interventie.

    PREVENTIE EN BEHANDELING

    HET CONCEPT VAN ATHEROSCLEROTISCH RISICOFACTOREN

    De systematische studie van risicofactoren voor atherosclerose kwam voort uit een samensmelting van experimentele resultaten, evenals uit cross-sectionele en uiteindelijk longitudinale studies bij mensen. De prospectieve, op de gemeenschap gebaseerde Framingham Heart Study leverde rigoureuze ondersteuning voor het concept dat hypercholesterolemie, hypertensie en andere factoren correleren met cardiovasculair risico. Vergelijkbare observationele studies die wereldwijd werden uitgevoerd, versterkten het concept van "risicofactoren" voor hart- en vaatziekten.

    Praktisch gezien vallen de cardiovasculaire risicofactoren die uit dergelijke onderzoeken naar voren zijn gekomen in twee categorieën: die welke kunnen worden gewijzigd door levensstijl en/of farmacotherapie, en die welke onveranderlijk zijn, zoals leeftijd en geslacht. De bewijskracht die verschillende risicofactoren ondersteunt, verschilt. Hypercholesterolemie en hypertensie voorspellen bijvoorbeeld zeker coronair risico, maar de omvang van de bijdragen van andere zogenaamde niet-traditionele risicofactoren, zoals niveaus van homocysteïne, niveaus van lipoproteïne (a) (Lp[a]) en infectie, blijft controversieel . Bovendien nemen sommige biomarkers die cardiovasculair risico voorspellen mogelijk niet deel aan het causale pad voor de ziekte of de complicaties ervan. Recente genetische studies suggereren bijvoorbeeld dat C-reactief proteïne (CRP) zelf geen atherogenese medieert, ondanks het vermogen om risico's te voorspellen. Tabel 30-1 geeft een overzicht van de risicofactoren die worden erkend door het huidige National Cholesterol Education Project Adult Treatment Panel III (ATP III). In de latere secties zullen enkele van deze risicofactoren en benaderingen voor hun wijziging worden beschouwd.

    TABEL 30-1
    BELANGRIJKE RISICOFACTOREN (EXCLUSIEF LDL-CHOLESTEROL) DIE LDL-DOELEN WIJZIGEN


    Discussie

    We vonden dat de oraal toegediende CGRP-antagonist, telcagepant, geen effect had op de hemodynamische respons van gezonde vrijwilligers op therapeutische doses sublinguaal NTG. Bovendien werd er geen vasoconstrictief effect gezien na een enkelvoudige dosis van 500 mg telcagepant in vergelijking met placebo. Deze bevindingen ondersteunen een gunstiger cardiovasculair veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van CGRP-receptorantagonisten ten opzichte van de triptanen 10, 15.

    Dieronderzoek, dat een rol voor CGRP in het vaatverwijdende effect van NTG suggereert, bracht ons ertoe te onderzoeken of telcagepant NTG-geïnduceerde vasculaire veranderingen bij gezonde proefpersonen verzwakt 23 . NTG-geïnduceerde vasodilatatie is geassocieerd met een endogene CGRP-afgifte in zowel feliene cerebrale arteriolen als rattenaorta's 17, 37 . Deze bevindingen bij dieren suggereren dat CGRP-antagonisme de vasodilatatie kan belemmeren die wordt veroorzaakt door exogene NO-donoren zoals NTG. Bij mensen is er echter nog veel discussie over de interactie tussen NO en CGRP. In de weerstandsvaten van de menselijke onderarm, CGRP8-37, een CGRP-receptorantagonist, heeft geen effect op de vasodilatatie die wordt geïnduceerd door de NO-donor natriumnitroprusside 13 . Het vaatverwijdende mechanisme van CGRP zelf lijkt daarentegen gedeeltelijk te worden gemedieerd door de afgifte van NO in het vasculaire gebied van de onderarm, maar niet in de menselijke huid 14, 38 . De interactie tussen NO en CGRP is dus verschillend tussen vasculaire territoria en tussen soorten. Dit illustreert duidelijk de behoefte aan gevoelige technieken waarmee de door geneesmiddelen geïnduceerde vasculaire effecten van nieuwe verbindingen in een vroeg stadium van klinische ontwikkeling kunnen worden beoordeeld.

    In dit opzicht zijn pulsgolfanalyses en brachiale diametermetingen zeer geschikte technieken. Ze bieden een niet-invasieve en gevoeligere beoordeling van door geneesmiddelen geïnduceerde hemodynamische veranderingen dan die verkregen door meer conventionele oscillometrische bloeddrukmetingen 25, 26 . Bovendien is het effect van NTG op deze parameters bekend. Oliver et al. voerden een onderzoek uit waarin ze de dosisrelatie van sublinguaal NTG met veranderingen in BAD en radiale en aorta AIx bij gezonde mannen vaststelden 28 . De verandering in hartslag, brachiale diastolische bloeddruk, aorta en radiale AIx en BAD na 0,4 mg NTG in onze studie zijn grotendeels in overeenstemming met hun gegevens.

    Gezien de resultaten concluderen we dat telcagepant geen klinisch significant effect heeft op de afname van aorta AIx na een enkele therapeutische dosis NTG bij gezonde mannen. Belangrijk is dat deze gegevens de conclusie ondersteunen dat NTG een effectieve behandeling voor ischemie blijft tegen de achtergrond van telcagepanttherapie. Dit is cruciaal, aangezien een van de belangrijkste werkingsmechanismen van NTG om angina pectoris te verlichten, het verminderen van de afterload van het hart is, wat adequaat wordt weerspiegeld door de afname van de aorta AIx39. Meer in het algemeen geeft deze bevinding aan dat behandeling met een krachtige CGRP-receptorantagonist het farmacologische effect van NTG niet verstoort, waardoor een rol voor CGRP bij NTG-geïnduceerde vasodilatatie wordt verworpen.

    De analyse van de BAD maakt een online beoordeling mogelijk van de vasoactieve effecten van een geneesmiddel op de arteria brachialis 25 . Of het effect van een medicijn op de BAD het gedrag van de kransslagader weerspiegelt, is nooit vastgesteld en zou gelijktijdige verwerving van zowel perifere arteriële ultrasone metingen als invasieve coronaire angiografie vereisen. Het is niettemin van belang dat eerdere studies een verslechtering van de respons van de brachiale arterie op NTG hebben gekoppeld aan coronaire hartziekte, wat wijst op overeenkomsten tussen beide vasculaire gebieden 40 . De resultaten die in het huidige onderzoek zijn verkregen, geven aan dat telcagepant geen significant effect heeft op de brachiale vasodilatatie die wordt veroorzaakt door een enkele dosis NTG bij gezonde mannen.

    Recent werd aangetoond, zowel in een fase II-studie met dosisbepaling als in een bevestigende fase III-studie, dat een dosis van 300 mg telcagepant een werkzaamheid heeft die vergelijkbaar is met die van de triptanen voor de behandeling van acute migrainehoofdpijn 10, 41 . De verwachte klinische dosis telcagepant (ten opzichte van de formulering die in dit onderzoek is gebruikt) is een enkele dosis van 300 mg, met een optionele tweede dosis van 300 mg 2 uur later, indien nodig. Een enkele dosis van 500 mg, zoals gebruikt in dit onderzoek, bereikt een farmacokinetische blootstelling die vergelijkbaar is met die van 2 × 300 mg, toegediend met een tussenpoos van 2 uur.

    We zijn ervan overtuigd dat de enkele dosis van 500 mg telcagepant de perifere CGRP-receptor bij gezonde mannen adequaat blokkeert op basis van een eerdere studie uitgevoerd door onze groep waarin we topische capsaïcine-applicaties gebruikten om CGRP-afgifte in de menselijke huid op te wekken en de toename in dermaal bloed beoordeelden stroom (DBF) met behulp van laser Doppler. Telcagepant remde de toename van DBF na toediening van capsaïcine en de daaropvolgende analyse van de farmacokinetische/farmacodynamische relatie suggereerde dat telcagepant de CGRP-receptor activeert met een EC90 van ongeveer 900 nm 42 . De concentratie-responscurve boven 900 nM was relatief vlak, wat aangeeft dat telcagepant bij of boven deze plasmaconcentratie de perifere CGRP-receptor bij gezonde mannen maximaal blokkeert. In de capsaïcine-studie werd een vroege formulering van telcagepant gebruikt die een lagere biologische beschikbaarheid had dan de formulering die in deze studie werd gebruikt. De plasmaconcentraties die in dit onderzoek werden bereikt, worden geschat op ongeveer twee tot vier keer hoger dan 900 nm en we zijn er daarom zeker van dat een adequate blokkade van de perifere CGRP-receptor werd bereikt 10, 43 .

    Ondanks het gebruik van een hoge klinische dosis in de huidige studie (d.w.z. 500 mg), oefende telcagepant alleen (vóór NTG-behandeling) geen ongewenste cardiovasculaire effecten uit op de perifere of centrale circulatie van gezonde mannen. De radiale AIx was marginaal lager wanneer telcagepant werd toegediend in vergelijking met placebo (P= 0,040), wat meestal het gevolg is van een onverklaarbaar verschil in de pre-dosiswaarden en daarom slechts de normale variabiliteit van de meting weerspiegelt. Onze waarnemingen komen overeen met de bevindingen van Petersen et al. die de afwezigheid van effect van olcegepant (een duidelijke CGRP-receptorantagonist) op de cerebrale bloedstroom, temporale en radiale slagaderdiameter en oscillometrische bloeddrukmetingen meldden 15 . Deze gegevens suggereren dat hoewel CGRP onder meetbare concentraties in het bloed circuleert in basale omstandigheden, het geen homeostatische vaatverwijdende activiteit uitoefent bij mensen in rustomstandigheden. Als gevolg hiervan lijkt een CGRP-receptorantagonist, in tegenstelling tot de triptanen, in rust geen vasoconstrictieve effecten te hebben. Bovendien werd telcagepant in alle recente onderzoeken over het algemeen goed verdragen en lijkt het een profiel te hebben dat consistent is met veilig gebruik bij patiënten met hart- en vaatziekten 10, 43-46 .

    Er moet rekening worden gehouden met een aantal beperkingen van het huidige onderzoek. Eerst werden de vasculaire effecten van telcagepant onderzocht bij gezonde mannen. Hoewel is aangetoond dat CGRP een rol speelt bij ischemische preconditionering bij ratten en wordt aangenomen dat het de cardioprotectieve effecten van NTG-geïnduceerde preconditionering bij konijnen medieert, was er geen bewijs van een belangrijke rol van CGRP bij het reguleren van ischemische bloedstroom bij honden 47-49 . Vanwege deze verschillen tussen soorten en het gebrek aan studies bij mensen, kunnen aanvullende studies nuttig zijn bij patiënten met bekende hart- en vaatziekten 23 . In een eerste onderzoek bij patiënten met stabiele hart- en vaatziekten leek telcagepant de spontane ischemie niet te verergeren 50 . Desalniettemin werd deze studie uitgevoerd onder gestandaardiseerde rustomstandigheden, terwijl het effect van CGRP-antagonisme bij cardiovasculaire patiënten nogal anders kan zijn tijdens normale dagelijkse activiteiten of inspanning. Ten tweede werden centrale drukeffecten niet invasief gemeten, maar werden ze geschat met behulp van een gegeneraliseerde overdrachtsfunctie. Deze overdrachtsfunctie heeft enige kritiek gekregen en is niet overtuigend gevalideerd bij jonge gezonde proefpersonen 39 . Bovendien kan het kalibreren van de vorm van de perifere drukgolf met behulp van brachiale SBP en DBP de voorspelling van de aortabloeddruk verder in de war brengen 32 . In deze studie levert het gebruik van radiale AIx en aorta AIx echter dezelfde conclusies op, wat bevestigt dat de niet-getransformeerde radiale drukgolfvorm vergelijkbare informatie geeft over drukgolfvergroting als de aorta PWF. Ten derde werd de huidige studie niet uitgevoerd bij migrainepatiënten, de toekomstige patiëntenpopulatie van telcagepant. Dit kan relevant zijn omdat bekend is dat migrainepatiënten veranderingen in de arteriële functie hebben in vergelijking met gezonde vrijwilligers 51 .

    Samenvattend laat deze studie zien dat telcagepant, in een hoge klinische dosis voor de behandeling van migrainehoofdpijn, geen klinisch relevant effect had op door NTG geïnduceerde hemodynamische veranderingen bij gezonde mannelijke vrijwilligers. Er was ook geen meetbaar vasoconstrictief effect van telcagepant als zodanig in zowel het centrale als het perifere vaatbed. Deze resultaten ondersteunen het gunstige cardiovasculaire veiligheidsprofiel van CGRP-receptorantagonisten en geven aan dat CGRP niet betrokken is bij NTG-geïnduceerde vasodilatatie bij mensen.


    Bekijk de video: Kesembuhan Emosi (November 2021).