Informatie

Wat is een geschikte maatstaf voor bepaling in genetische studies?


Hoofdvraag:

Wat is een geschikte maatstaf voor bepaling in genetische studies?

Ik dacht altijd dat $R^2$ zo'n maatstaf was, maar ik weet het niet meer zo zeker. In het bijzonder lijkt het erop dat $R^2$ een lage vastberadenheid ondermaats en een hoge mate van vastberadenheid overschat.

De reden voor mijn twijfel in $ R ^ 2 $ komt uit de volgende simulatie.

Eenvoudig model

Laten we voor de eenvoud aannemen dat een kenmerk zoals lengte (gewicht, intelligentiequotiënt, autismequotiënt, enz.) van een persoon op de volgende manier wordt geërfd van een moeder en een vader:

(vadersHoogte * vadersInvloed + moedersHoogte * (1 - vadersInvloed))/2,

waarvadersInvloedis een constante tussen 0 en 1.

Om een ​​specifiek voorbeeld te geven, als moeder is 170 cm en vader is 190 cm, envadersInvloedis 0,5 dan wij weten dat hun kind precies zal zijn 180 cm.

Laten we verder aannemen dat we kan alleen meet het kenmerk van elke vader en elke zoon. We kan niet meet het kenmerk van elke moeder.

Laten we zeggen dat we zullen proberen de lengte van de zoon te voorspellen vanaf de lengte van de vader met behulp van de goede oude lineaire regressie, en rapporteren hoeveel van de lengte van de zoon wordt bepaald op basis van de lengte van de vader. Dit kan gemakkelijk genoeg worden gedaan in python

_, _, r_value, _, _ = scipy.stats.linregress (vaders, zonen)

De volledige simulatie kan worden verpakt in de volgende python-functie:

def sonsHeight(sampleSize, fathersInfluence=0.5): # loc = mean # scale = standaarddeviatie vaders = scipy.stats.norm.rvs(loc=170, scale=10, size=sampleSize) moeders = scipy.stats.norm.rvs (loc=170, scale=10, size=sampleSize) def weightedAvg(fathersHoogte, moedersHoogte): return (fathersHoogte * vadersInvloed + moedersHoogte * (1 - vadersInvloed))/2 zonen = [gewogenAvg(vader, moeder) voor vader, moeder in zip(vaders, moeders)] _, _, r_value, _, _ = scipy.stats.linregress(fathers, sons) return r_value ** 2

Als we nemenvadersInvloed = 0.5Ik zou verwachten dat elke succesvolle meting van vastberadenheid zou aangeven dat de lengte van de vader de lengte van de zoon in 50% bepaalt. $R^2$ slaagt voor deze controle, het uitvoeren van de simulatie met 1 miljoen zonen en vaders geeft:

>>> maat = 1000000 >>> print(zonenHoogte(maat, vadersInvloed=0,5)) >>> 0,500071151111

wat geruststellend lijkt. Echter, de waarden van $R^2$ voorvadersInvloeddie anders is dan 0,5, lijkt in waarschijnlijkheid te convergeren naar onverwachte waarden. In feite het experiment 101 keer uitvoeren, voor waarden vanvadersInvloedvan 0 tot 1 in stappen van 0,01 krijgen we de volgende mooie curve, die geruststellend dichtbij $(0, 0)$ en $(1, 1)$ gaat, maar verrassend genoeg geen rechte lijn is!

Het wordt echter meer verontrustend wanneer naar bepaalde waarden van $R^2$ wordt gekeken, vooral voorvadersInvloeddicht bij 0 of dicht bij 1 (alle $R^2$ komt van het nemen van een steekproef van 1 miljoen).

In het bijzonder voor kleine waarden vanvadersInvloed, zeggen

$0.01$, $0.02$, $0.03$

de waarden van $R^2$ lijken dicht bij

$0.01^2$, $0.02^2$, $0.03^2$.

Zelfs voorvadersInvloedvan $ 0,1$ is de waarde van $R^2$ nauwelijks meer dan $1\%$!

vadersInvloed, R^2 0.01, 7.3243188318051775e-05 0.02, 0.00042435668897930067 0.03, 0.00097257546851807486… ,… 0.1, 0.012287962714812851… ,… 0.97, 0.99904501126494283 0.98, 0.99958374933892999 0.80.80

Vragen

  1. Is er een mate van vastberadenheid, die samenzweerde tegen?vadersInvloedzou me een mooie rechte lijn geven die door $(0, 0)$, $(1/2, 1/2)$ en $(1, 1)$ gaat?
  2. Zou een dergelijke maatregel wenselijk zijn?
  3. Welke andere bepalingsmaatstaven kunnen worden gebruikt, vooral wanneer de vastberadenheid laag is?

Opmerkingen

Ik realiseer me dat het gepresenteerde model van hoe genetica werkt waarschijnlijk te simplistisch is en misschien niet bruikbaar zoals gezegd. Ik geloof echter dat het in verschillende opzichten op een goed model voor genetica lijkt:

  1. We hebben iets dat we kunnen meten (bijv. genexpressieniveau) en observeren als willekeurige ruis belangrijke dingen die we niet kunnen meten (omgevingsfactoren).
  2. De onafhankelijke variabele (genexpressieniveau) kan de afhankelijke variabele (lengte, IQ, enz.) slechts in geringe mate beïnvloeden.

Alle code die wordt gebruikt om deze simulatie uit te voeren, is toegankelijk op github.


vadersHoogte * vadersInvloed + moedersHoogte * (1 - vadersInvloed))/2

is een verschrikkelijk model voor genetica. Het zegt dat de genetische bijdragen van de twee ouders precies anti-gecorreleerd zijn. In feite zijn ze in wezen onafhankelijk. Ik denk dat je op zoek bent naar het begrip erfelijkheid.


Biomarkers voor detectie en onderzoek van dementie

Biomarkers zijn metingen van wat er in het levende lichaam gebeurt, aangetoond door de resultaten van laboratorium- en beeldvormende tests. Biomarkers kunnen artsen en wetenschappers helpen bij het diagnosticeren van ziekten en gezondheidsproblemen, het vinden van gezondheidsrisico's bij een persoon, het volgen van reacties op de behandeling en om te zien hoe de ziekte of gezondheidstoestand van een persoon in de loop van de tijd verandert. Een verhoogd cholesterolgehalte in het bloed is bijvoorbeeld een biomarker voor het risico op een hartaanval.

Er worden veel soorten biomarkertests gebruikt voor onderzoek naar de ziekte van Alzheimer en aanverwante vormen van dementie. Veranderingen in de hersenen van mensen met deze aandoeningen kunnen vele jaren beginnen voordat geheugenverlies of andere symptomen optreden. Onderzoekers gebruiken biomarkers om deze hersenveranderingen te detecteren bij mensen, die al dan niet duidelijke veranderingen in geheugen of denken hebben. Door deze veranderingen vroeg in het ziekteproces te vinden, kunnen mensen worden geïdentificeerd die het grootste risico lopen op de ziekte van Alzheimer of een andere vorm van dementie en kunnen ze helpen bepalen welke mensen het meest baat kunnen hebben bij een bepaalde behandeling.

Het gebruik van biomarkers in klinische settings, zoals een dokterspraktijk, is momenteel beperkt. Sommige biomarkers kunnen worden gebruikt om oorzaken van symptomen voor sommige mensen te identificeren of uit te sluiten. Onderzoekers bestuderen vele soorten biomarkers die op een dag op grotere schaal kunnen worden gebruikt in dokterspraktijken en andere klinische omgevingen.


Genetica (GENETICA)

De wetenschap van genetica vormt de kern van veel problemen waarmee onze samenleving wordt geconfronteerd, en als zodanig is genetica vaak in het nieuws. Onderzoekt de onderliggende genetica en methodologieën om een ​​dieper inzicht te krijgen in de wetenschap achter de krantenkoppen, zodat we als burgers beter geïnformeerde beslissingen kunnen nemen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Geen

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Elementair
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 155 — SEMINAR VAN DE EERSTE GENETICA IN DE GENETICA

Inleiding tot de discipline genetica, tot het UW-laboratorium voor genetica, tot enkele van de onderzoeksprojecten die de faculteit nastreeft, tot de middelen die beschikbaar zijn bij UW-Madison en tot de carrièremogelijkheden die openstaan ​​voor een persoon met een bachelordiploma genetica. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Geen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 289 — EERT ONAFHANKELIJKE STUDIE

Onderzoekswerk voor Honours-studenten onder directe begeleiding van een faculteitslid op een gebied dat Genetica omvat. De student regelt het werk en de studiepunten met de begeleidend docent. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Honours - Honours Only-cursussen (H)

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: lente 2010

GENETICA 299 — ONAFHANKELIJKE STUDIE

Onderzoekswerk voor studenten onder directe begeleiding van een faculteitslid op een gebied dat genetica omvat. De student regelt het werk en de studiepunten met de begeleidend docent. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 375 — SPECIALE ONDERWERPEN

Gespecialiseerd onderwerp van actueel belang voor studenten. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Geen

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Zomer 2019

GENETICA 399 — CORDINATIEVE STAGE/COPERATIEVE ONDERWIJS

Een stage onder begeleiding van een facultair of educatief wetenschappelijk medewerker Genetica en stageplaatsbegeleider. De student regelt het werk en de studiepunten met de facultaire of educatief wetenschappelijk medewerker en de stageplaatsbegeleider. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Werkplek - Werkplekervaring cursus

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 400 — STUDIE IN HET BUITENLAND IN GENETICA

Biedt een gebiedsequivalentie voor cursussen die zijn gevolgd in Madison Study Abroad-programma's die niet gelijk zijn aan bestaande UW-cursussen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Geen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

GENETICA 466 — PRINCIPES VAN GENETICA

Genetica in eukaryoten en prokaryoten. Omvat transmissiegenetica, moleculaire genetica, evolutionaire genetica, genetische manipulatie en maatschappelijke kwesties die verband houden met genetica. Illustratief materiaal omvat bacteriën, planten, insecten en gewervelde dieren. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: (ZOOLOGY/​BIOLOGY/​BOTANY 151 of BIOCORE 381 of BOTANY/​BIOLOGY 130 of ZOOLOGY/​BIOLOGY 101 en 102) en (CHEM 104 of CHEM 109 of CHEM 115). Komt niet in aanmerking om in te schrijven als krediet is verdiend voor GENETICS 467 of 468

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 467 — ALGEMENE GENETICA 1

Genetica van eukaryoten en prokaryoten. Omvat Mendeliaanse genetica, waarschijnlijkheids- en hypothesetesten, genetische mapping, moleculaire genetica, genexpressie en genetische manipulatie. Illustratief materiaal omvat virussen, bacteriën, planten, schimmels, insecten en mensen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: (ZOOLOGY/​BIOLOGY 101 en 102, of ZOOLOGY/​BIOLOGY/​BOTANY 151, BIOCORE 381 of BOTANY/​BIOLOGY 130) en (CHEM 104, 109 of 115). Niet toegankelijk voor studenten met krediet voor GENETICS 466.

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 468 — ALGEMENE GENETICA 2

Genetische analyse, populatiegenetica, evolutie en kwantitatieve genetica. Omvat mutantscreens, pathway-analyse, mozaïekanalyse, omgekeerde genetica, genomica, Hardy-Weinberg-koppelingsevenwicht, inteelt, genetische drift, natuurlijke selectie, populatiestructuur, overerving van complexe eigenschappen, domesticatie en menselijke evolutie. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 467

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 470 — BASISCYTOLOGIE EN LABORATORIUMPROCEDURES

Een uitgebreid overzicht van celbiologie, de studie van optische methoden met de nadruk op de lichtmicroscoop en de verschillende technieken die worden gebruikt bij de voorbereiding en kleuring van specimens voor cytologisch en histologisch onderzoek. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 471 — GEAVANCEERDE LABORATORIUMPROCEDURES

Voorbereiding van niet-gynaecologische cytologische monsters met behulp van verschillende instrumentmethodologieën. Toepassing van universele voorzorgsmaatregelen en veiligheid bij het omgaan met onbekende biologische gevaren. Inleiding tot histologische voorbereidingstechnieken en speciale kleuringsmethoden. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 520 — NEUROGENETICA

De genetische basis van de ontwikkeling, structuur, functie en disfunctie van het zenuwstelsel. Zal de nadruk leggen op zowel de huidige onderzoeksresultaten over de genetische basis van specifieke neurologische aandoeningen, als de genetische methodologieën en experimentele benaderingen die worden gebruikt in neurobiologisch onderzoek. Inschrijfgegevens: Geen

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​BIOLOGIE 522 — COMMUNICEREN VAN EVOLUTIONAIRE BIOLOGIE

Blootstelling aan diverse onderwerpen in de hedendaagse evolutionaire biologie en ontwikkeling van kritisch denken en communicatieve vaardigheden. De meeste weken presenteren gastdocenten hun eigen primaire onderzoek over een gespecialiseerd onderwerp in de evolutionaire biologie. Seminars omvatten perspectieven uit de genetica, ecologie, geowetenschappen, zoölogie, botanie, microbiologie, systematiek, moleculaire biologie en integratief onderzoek. Sommige weken bevatten speciale onderwerpen en discussies over pedagogische, juridische, outreach- of andere kwesties in de evolutionaire biologie. Omvat kritisch nadenken over methodologie, experimenteel ontwerp en interpretatie, en hoe conclusies worden bereikt in de evolutionaire biologie door primaire en secundaire literatuur te lezen, seminars bij te wonen, onderwerpen te bespreken met sprekers en andere studenten en een schriftelijk rapport op te stellen. De 3-creditversie van de cursus gaat dieper in op de communicatie van evolutionaire biologie aan onderzoekers, studenten, K-12-studenten en het grote publiek. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICS 466, 468, ZOOLOGY/​ANTHRO/​BOTANY 410, of BIOCORE 381, of gelijktijdige inschrijving

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 525 — EPIGENETICA

Inleidende cursus epigenetica - de laag chemische informatie die bovenop het genoom zit - die genen 'aan' of 'uit' zetten. Zal introduceren hoe het epigenoom, in samenwerking met het genoom, veelzijdige biologische processen en celbestemmingen regelt. Zal ook de nieuwste ontwikkelingen behandelen over hoe mensen hun eigen epigenetische bestemming kunnen beheersen door levensstijl, voeding en andere omgevingsfactoren. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466 of 467

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Lente 2020

GENETICA 527 — ONTWIKKELINGSGENETICA VOOR CONSERVERING EN REGENERATIE

Door de mens veroorzaakte factoren zoals veranderingen in landgebruik en het mondiale klimaat zorgen voor een snel wereldwijd verlies aan biodiversiteit. Kan moderne moleculaire genetica bijdragen aan het behoud van soorten? In deze cursus zullen we eerst de uitdagingen en het potentieel verkennen van moleculair genetische methoden op basis van biobanking, genbewerking en nucleaire overdracht voor het behoud van de biodiversiteit van dieren. Onderwerpen die aan bod komen zijn onder meer: ​​i) maternale factoren en vroege ontwikkeling van dieren, ii) interspecies somatische celkernoverdracht (isSCNT) en oöcyt-gemedieerde herprogrammering bij het klonen van dieren, iii) ontwikkelings-, fylogenetische en ecologische overwegingen voor biobanking, iv) genbewerking en synthetische biologie als potentiële instrumenten om de biodiversiteit te heroveren. Gebruik kennis over de status van dierpopulaties, ontwikkelingsgenetica en fylogenie om echte problemen aan te pakken met betrekking tot het behoud van bedreigde dierpopulaties. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 467 of BIOCORE 381

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Aanhouden - Duurzaamheid

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 528 — BANKING DIERLIJKE BIODIVERSITEIT: INTERNATIONAAL VELDSTUDIE IN COSTA RICA

Studeer in het buitenland cursus die een on-site educatieve ervaring biedt waarbij we ontwikkelingsgenetica-concepten gebruiken om projecten van biobanking en oöcyt-gemedieerd klonen te begeleiden, als een potentieel laatste verdedigingsmiddel voor het behoud van levende soorten die met uitsterven worden bedreigd. Het zal praktische ervaring bieden in huidig ​​onderzoek en activiteiten op het gebied van biodiversiteit, waaronder bezoeken aan ecosystemen die rijk zijn aan biodiversiteit, seminars en demonstraties ter plaatse, activiteiten voor het behoud van de biodiversiteit, evenals blootstelling aan de lokale cultuur en sociale behoeften. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 467, BIOCORE 381 of ZOOLOGIE 470

Cursusaanduiding: Aanhouden - Duurzaamheid

Herhaalbaar voor krediet: Nee

GENETICA 545 — GENETICA LABORATORIUM

Doe praktische ervaring op in klassieke en moleculair genetische laboratoriumtechnieken met behulp van planten, dieren en schimmels. Onderwerpen zijn onder meer complementatie- en koppelingsanalyse, genmapping, bibliotheekscreening, gist- en bacteriële transformatie, restrictie-analyse, PCR, sequencing en Southern-blot-analyse. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466 of 467

Cursusaanduiding: Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 548 — DE GENOMISCH REVOLUTIE

Diepgaande vooruitgang is nu mogelijk dankzij genomische gegevens en analyse. Introduceert de structuur, functie en evolutie van genomen. Het schetst ook de gerealiseerde en toekomstige voordelen van genomische technologie voor de menselijke gezondheid, landbouw en natuurbehoud. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 468 of BIOCORE 587

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​HORT 550 — MOLECULAIRE BENADERINGEN VOOR POTENTILE GEWASVERBETERING

Introductie van basisconcepten van de moleculaire biologie van planten en moleculaire technieken in huidig ​​gebruik. Onderwerpen zijn onder meer: ​​organisatie en regulatie van plantengenen, genklonering en -analyse, transformatiesystemen voor planten en moleculaire technieken voor gewasverbetering. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: BIOCHEM 501 en (GENETICS 466 of 467) of afgestudeerde/professionele status

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​MD GENET/​ZOOLOGY 562 — MENSELIJKE CYTOGENETICA

Fundamentele principes van cytogenetica en speciale problemen van menselijke cytogenetica. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICS 466, 468, BIOCORE 587, of gedeclareerd in het programma Master of Genetic Counselor Studies

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Lente 2019

GENETICA 564 — GENOMICA EN PROTEOMICA

De basisprincipes van genomica, proteomics en bioinformatica zullen worden onderwezen via een semester lang project van de studenten die ze kiezen. Creatieve probleemoplossing in wetenschappelijke vaardigheden zal worden geleerd door middel van een verscheidenheid aan actieve leertechnieken, waaronder: het lezen van primaire literatuur, groepspresentaties, peer review, bio-informatische laboratoriumoefeningen, wetenschappelijke communicatieve vaardigheden (schrijfvisualisatie) en het maken van een website. De nadruk zal worden gelegd op hoe wetenschap effectief kan worden gecommuniceerd (schriftelijk, mondeling en schriftelijk). Onderwerpen zijn onder meer: ​​genomische sequencing, fylogenie, domeinanalyse, transcriptomics, CRISPR-screens, chemische genomica, kwantitatieve proteomics en eiwitnetwerken. Capstone cursus. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 468 of BIOCORE 587. Niet toegankelijk voor afgestudeerde studenten

Cursusaanduiding: Gen Ed - Communicatie Deel B
Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​MD GENET 565 — MENSELIJKE GENETICA

Principes, problemen en methoden van de menselijke genetica. Onderzoekt aspecten van medische genetica, biochemische genetica, moleculaire genetica, cytogenetica, kwantitatieve genetica en variatie zoals toegepast op mensen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status, GENETICS 466, 468 of BIOCORE 587

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 566 — GEAVANCEERDE GENETICA

Principes van klassieke en moderne genetische analyse aangeleerd door middel van lezingen in de wetenschappelijke literatuur en groepsprojecten. Capstone cursus. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in het bachelorprogramma Genetica en GENETICS 466, 468 of BIOCORE 587

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 567 — COMPANION ONDERZOEKSEMINAR

Door studenten geleide discussies over wetenschappelijke, maatschappelijke en professionele onderwerpen die relevant zijn voor senior onderzoek en geselecteerde originele onderzoekspresentaties. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 568 — HET CENTRALE ZENUWSTELSEL

Anatomie, fysiologie, histologie en pathologie van het centrale zenuwstelsel en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie opleveren. Celveranderingen met betrekking tot monstervoorbereiding. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische cellulaire patronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 569 — DE BORST

Anatomie, histologie, fysiologie en pathologie van de borst en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie opleveren. Celveranderingen met betrekking tot monsterverwerking. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische celpatronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICS 570 — HET VROUWELIJKE VOORTPLANTINGSSYSTEEM

Anatomie, histologie, fysiologie en pathologie van het vrouwelijke voortplantingsstelsel en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie verschaffen. Cellulaire veranderingen als gevolg van therapie en monsterafname. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische cellulaire patronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 571 — KLINISCHE PRAKTIJK I

Klinisch practicum om diagnostische expertise te ontwikkelen met microscopisch onderzoek van routinematige gynaecologische monsters (Pap-uitstrijkjes). Observeer de afmelding van abnormale cytologische monsters door cytopathologisch personeel. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 572 — HET ADEMHALINGSSYSTEEM

Anatomie, histologie, fysiologie en pathologie van de luchtwegen en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie opleveren. Celveranderingen met betrekking tot monsterverwerking. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische cellulaire patronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 573 — HET GENITOURINARY SYSTEEM

Anatomie, fysiologie, histologie en pathologie van de urinewegen en mannelijke voortplantingssystemen en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie verschaffen. Celveranderingen met betrekking tot monsterverwerking. Correlatie van didactische informatie met microscopische celpatronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 574 — HET Maag-Darmstelsel

Anatomie, histologie, fysiologie en pathologie van het maagdarmstelsel en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie opleveren. Celveranderingen met betrekking tot monsterverwerking. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische cellulaire patronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 575 — DIVERSE SYSTEMEN

Anatomie, histologie, fysiologie en pathologie van huid, schildklier, lymfeklieren en andere plaatsen en de bijbehorende cellulaire manifestaties die diagnostische informatie verschaffen. Nadruk op monsterverzameling door fijne naaldaspiratie. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische cellulaire patronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 576 — EFFUSIONS

Anatomie, fysiologie, histologie en pathologie van de lichaamsholten. Cytologische manifestaties die diagnostische informatie opleveren. Celveranderingen met betrekking tot monsterverwerking. Correlatie van de didactische informatie met de microscopische cellulaire patronen om een ​​diagnose te stellen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 577 — TOEGEPASTE CYTOLOGIE I

Schriftelijke en praktische toepassing van de uitgebreide kennis op alle aspecten van voorbereiding, evaluatie, correlatie en diagnose van cytologische specimens. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 578 — TOEGEPASTE CYTOLOGIE II

Schriftelijke en praktische toepassing van de geavanceerde uitgebreide kennis op alle aspecten van voorbereiding, evaluatie, correlatie en diagnose van cytologische monsters. Oefen in landelijk aangeboden cytologische onderzoeken. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 605 — KLINISCHE GEVALLEN IN MEDISCHE GENETICA

Het gebruik van genetica in de geneeskunde heeft de afgelopen 50 jaar een aanzienlijke groei doorgemaakt, waarbij risicogenen zijn geïdentificeerd en op basis van deze kennis diagnostische tests en therapieën zijn ontwikkeld voor specifieke klinische aandoeningen zoals cystische fibrose, achondroplasie en het syndroom van Retts. Artsen en biomedische wetenschappers van UW Hospital and Clinics, de School of Medicine and Public Health en andere UW-eenheden zullen lezingen op dit gebied geven, gevolgd door vraag-antwoordsessies. Andere klassessies zullen worden gewijd aan presentaties van studenten en een open discussie over onderzoeksliteratuur. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 467 of BIOCORE 383

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​BIOCHEM/​MICROBIO 612 — PROKARYOTISCHE MOLECULAIRE BIOLOGIE

Moleculaire basis van bacteriële fysiologie en genetica met de nadruk op moleculaire mechanismen onderwerpen omvatten nucleïnezuur-eiwit interacties, transcriptie, translatie, replicatie, recombinatie, regulatie van genexpressie. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: (BIOCHEM 501 of 507) en (MICROBIO 470, GENETICS 466 of 468) of afgestudeerd/professioneel

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA/​AGRONOMIE/​AN SCI/​HORT 615 — GENETISCHE KAART

Computing-intensieve cursus om studenten voor te bereiden op genetische mapping research linkage analysis en QTL mapping in ontworpen crosses linkage disequilibrium and association analysis (GWAS). Inschrijfinformatie: Aanbevolen voorbereiding is niet-gegradueerde cursussen in genetica en statistiek en eerdere ervaring met het schrijven van R-scripts (zoals module 1 van STAT 327).

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​BIOCHEM/​MD GENET 620 — EUKARYOTISCHE MOLECULAIRE BIOLOGIE

Richt zich op de fundamentele moleculaire mechanismen die het DNA-, RNA- en eiwitmetabolisme in eukaryote organismen reguleren. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: BIOCEM 501, 508 of afgestudeerde/professionele status

Cursusaanduiding: Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​ENTOM/​ZOOLOGIE 624 — MOLECULAIRE ECOLOGIE

Basisprincipes van moleculaire ecologie. Lezingsonderwerpen omvatten populatiegenetica, moleculaire fylogenetica, snelheden en patronen van evolutie, genoomevolutie en moleculaire ecologie. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 467, BIOCORE 383, of afgestudeerde student staand

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gemiddeld
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen
Aanhouden - Duurzaamheid

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Lente 2019

GENETICA/​CHEM 626 — GENOMISCH WETENSCHAP

Deze cursus is bedoeld om geavanceerde onderwerpen in de genomische wetenschappen binnen het bereik te brengen van traditioneel "pure" studenten chemie, biologie, engineering en informaticastatistieken. Het is ook ontworpen om biologisch georiënteerde studenten in staat te stellen om te gaan met de vooruitgang in de analytische wetenschap, zodat ze nieuwe genomische wetenschappelijke concepten kunnen opnemen in hun eigen wetenschappelijke repertoire. Bestemd voor afgestudeerde studenten en voor studenten met uitgebreide onderzoekservaring. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Alleen afgestudeerde studenten

Cursusaanduiding: Breedte - Fysieke wetenschap. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 627 — DIERLIJKE ONTWIKKELINGSGENETICA

Cursus Geavanceerde genetica gericht op genetische mechanismen van dierlijke embryonale ontwikkeling, met bijzondere nadruk op centrale moleculaire circuits die de ontwikkeling regelen en genetische analytische hulpmiddelen die worden gebruikt om ze te onthullen. Behandel onderwerpen als maternale en epigenetische overerving, de ei-naar-embryo-overgang, patroonvorming, organogenese, coördinatie van cellulaire en moleculaire mechanismen en diermodellen van aangeboren aandoeningen bij de mens. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 468 of BIOCORE 587

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 631 — PLANTENGENETICA

Behandelt de basisconcepten van genetica en genomica zoals toegepast op planten, inclusief discussies over kweeksystemen (wijzen van voortplanting, geslachtsbepaling, zelfincompatibiliteit en het overschrijden van barrières), koppelingsanalyse, genoomstructuur en -functie (structuur, functie en evolutie van nucleaire en organellaire chromosomen haploïdie en polyploïdie expressieregulatie en epigenetica), en een beschrijving van de huidige methodologieën die gebruikt worden bij de analyse van deze processen. Ons doel is om studenten een bredere kennis en begrip te geven van de principes en methodologieën die worden gebruikt in de plantengenetica, zodat ze deze het meest effectief kunnen toepassen in hun eigen onderzoeksprojecten, en ze grondiger kunnen beschrijven en bespreken met het grote publiek. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 468, BIOCORE 587, of afgestudeerde/professionele status

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2019

GENETICA 633 — POPULATIEGENETICA

Populatiegenetica, gericht op het voorbereiden van studenten op het initiëren van onderzoek op dit gebied. Onderzoek hoe genetische variatie wordt beïnvloed door mutatie en recombinatie, veranderingen in populatiegrootte en migratie, en natuurlijke selectie voor of tegen nieuwe mutaties. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 468, BIOCORE 381, of afgestudeerde/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Lente 2020

GENETICA/​MD GENET/​POP HLTH 636 — VOLKSGEZONDHEID GENOMICS

Biedt een inleiding tot genomica voor de volksgezondheid door een overzicht van fundamentele principes van genetica, het gebruik van genetische informatie in klinische en onderzoeksomgevingen, en de implicaties ervan voor ziektebeheer en -preventie en gezondheidsbevordering. Onderzoekt beleid dat richting geeft aan de volksgezondheid en bespreekt de huidige ethische, juridische en sociale implicaties van dit beleid. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: (Junior staan ​​en ZOOLOGIE/​BIOLOGIE/​BOTANY 151) of afgestudeerde/professionele reputatie

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​BOTANY/​M M & I/​PL PAD 655 — BIOLOGIE EN GENETICA VAN SCHIMMELS

Schimmelgenetica, genomica en fysiologie met behulp van plantpathogene schimmels en de genetische modellen Aspergillus nidulans en Neurospora crassa als modelsystemen om de huidige kennis van schimmelgenetica en plant/schimmel interacties te onderzoeken. Inschrijfinformatie: afgestudeerd of professionele status

Vereisten: Geen

Cursusaanduiding: Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA/​MD GENET 662 — KANKERGENETICA

Kanker blijft een van de moeilijkste gezondheidsproblemen waarmee onze samenleving wordt geconfronteerd. Er gloort hoop aan de horizon dankzij een toenemend begrip van zowel genetische als epigenetische veranderingen bij kanker. Met name DNA-sequencing van menselijke kankers komt steeds vaker voor in grote gezondheidscentra, en de verwachting is dat deze technologie gepersonaliseerde geneeskunde mogelijk zal maken. Deze kennis is de afgelopen tien jaar dus snel toegenomen. Word je bewust van de huidige grote problemen in kankeronderzoek en evalueer kritisch de literatuur over kankergenetica. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 466, 467 of BIOCORE 383

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 670 — SEMINAR IN KLINISCHE CYTOGENETICA

Overzicht van de basiskenmerken van chromosoomstructuur en -gedrag, waaronder karyotypering, klinische correlaten van numerieke en structurele chromosoomafwijkingen, geslachtschromosoomafwijkingen, breuksyndromen en de chromosomale veranderingen die verband houden met de ontwikkeling van kanker. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 671 — GEAVANCEERDE KLINISCHE PRAKTIJK

Klinisch practicum om diagnostische expertise van cytologische monsters te ontwikkelen. Onderzoek uitdagende gevallen met de nadruk op diagnostische valkuilen. Observeer patiëntenklinieken met betrekking tot het verzamelen van cytologische monsters. Neem deel aan klinische ervaringen in fijne naaldaspiratie, histologie en een privécytologisch laboratorium. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 672 — SEMINAR IN LABORATORIUMWERKZAAMHEDEN EN KWALITEITSCONTROLE

Bekijk de basisprincipes van administratieve basisfuncties en wettelijke vereisten, waaronder planning, organisatie, toezicht op en controle van bedrijfsbeheer, archivering, gegevensverwerking en laboratoriumveiligheid. Kwaliteitsborgingsprocedures die nodig zijn voor het verkrijgen, verwerken, diagnosticeren en rapporteren van cytologische monsters. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 673 — SEMINAR IN KLINISCHE CYTOLOGIE

Voorbereiding van een case study of klinisch onderwerp naar keuze door elke student om te presenteren aan een peer-professionele groep van cytologiepersoneel en medische faculteit. Voorbereiding van een wetenschappelijk scriptie waarnaar wordt verwezen of deelname aan een goedgekeurd onderzoeks- of klasproject met betrekking tot klinische cytologie. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in cytotechnologie

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​MD GENET 677 — GEAVANCEERDE ONDERWERPEN IN GENETICA

Inhoud varieert rekening houdend met onderwerpen die niet zijn opgenomen in het curriculum. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status, GENETICS 466, 468 of BIOCORE 383

Cursusaanduiding: Breedte - Biologische Sci. Telt mee voor het Natural Sci req
Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S
Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 681 — SENIOR HONORS THESIS

Individuele studie voor majors die scripties voor Honours-graden voltooien, zoals afgesproken met een faculteitslid. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Honours - Honours Only-cursussen (H)

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 682 — SENIOR HONORS THESIS

Individuele studie voor majors die scripties voor Honours-graden voltooien, zoals afgesproken met een faculteitslid. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Honours - Honours Only-cursussen (H)

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 699 — SPECIALE PROBLEMEN

Individueel geavanceerd werk op een gebied van genetica onder directe begeleiding van een faculteitslid. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Niveau - Gevorderd
L&S Credit - Telt als Liberal Arts and Science credit in L&S

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 701 — GEAVANCEERDE GENETICA

Eerste semester van professionele training in genetische mechanismen en analyse zoals toegepast op genetische transmissie, genexpressie, voorwaartse en omgekeerde genetica, moleculaire genetica, genomica, ontwikkelingsgenetica en epigenetica. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in het doctoraatsprogramma Genetica

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 702 — GEAVANCEERDE GENETICA II

Tweede semester van professionele training in genetische mechanismen en analyse zoals toegepast op genetische transmissie, genexpressie, forward en revese genetica, moleculaire genetica, genomica, ontwikkelingsgenetica en epigenetica. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: GENETICA 701

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​BIOCHEM 703 — ONDERWERPEN IN EUKARYOTISCHE REGELGEVING

Ontwerp en interpretatie van experimenten met betrekking tot moleculaire mechanismen van eukaryote regulatie. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Lente 2013

GENETICA/​MD GENET 707 — GENETICA VAN ONTWIKKELING

Een analyse op onderzoeksniveau van de huidige status van het onderzoek naar processen die differentiële genactiviteit en cellulair gedrag beheersen. De grootste nadruk ligt op genetisch. In opeenvolgende jaren verschuift de focus van het gen naar de cel naar het organisme. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in het afstudeerprogramma Genetica

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Lente 2020

GENETICA/​MD GENET 708 — METHODEN EN LOGICA IN GENETISCHE ANALYSE

Hedendaagse kwesties in genetische, ontwikkelings-, cel- en moleculaire biologie worden behandeld in een discussievorm. Genodigde sprekers geven onderzoekscolleges en leesmateriaal is afkomstig uit de primaire literatuur. De discussie richt zich op het evalueren van genetische benaderingen van biologische problemen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Verklaard in het afstudeerprogramma Genetica

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​CRB 710 — ONTWIKKELINGSGENETICA

Behandelt een breed scala aan onderwerpen in de ontwikkeling van dieren, met de nadruk op moleculaire mechanismen. Richt zich op gemeenschappelijke thema's, met als doel het huidige onderzoek in ontwikkelingsbiologie en genetica te begrijpen en te analyseren. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA/​BOTANY/​ENTOM/​ZOOLOGY 820 — FUNDAMENTEN VAN EVOLUTIE

Verken enkele van de belangrijkste thema's en debatten die de evolutionaire biologie de afgelopen 50 jaar hebben doorgedrongen. Lees de belangrijkste papers met betrekking tot elk controversieel onderwerp, bespreek de voor- en nadelen van concurrerende standpunten en denk na over de relevantie van de kwestie voor de hedendaagse evolutionaire biologie. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA/​BIOCHEM/​BOTANY 840 — REGELGEVENDE MECHANISMEN IN PLANTENONTWIKKELING

Moleculaire mechanismen waarbij endogene en omgevingsregulerende factoren de ontwikkeling beheersen, leggen de nadruk op stimulusperceptie en primaire gebeurtenissen in de signaalketen die leiden tot gemoduleerde genexpressie en cellulaire ontwikkeling. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA/​AN SCI/​POP HLTH 849 — GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE

In deze cursus wordt een inleiding gegeven in de genetische epidemiologie. Onderwerpen zijn onder meer een algemeen overzicht van genetica en Mendeliaanse en complexe overerving, evenals verschillende elementen van onderzoeksontwerp, waaronder vaststelling van fenotypedefinitie door deelnemers, biologische monsterselectie, genotypering, sequencing en kwaliteitscontrolemeting van covariaten, en keuze van analytische methoden. We zullen kort enkele van de oorspronkelijke onderzoeksopzetten bespreken en ons daarna concentreren op de huidige onderzoeksopzet voor de rest van de klas. Bijkomende opkomende onderwerpen zullen kort worden aangestipt. Studenten zullen korte huiswerkopdrachten maken om concepten die tijdens colleges zijn geleerd af te dwingen, tijdschriftartikelen te bespreken en een zeer korte subsidieaanvraag voor het tussentijdse project voor te bereiden. In de laatste weken van de les zullen studenten samenwerken om gegevens van een echte genetische studie te analyseren, tabellen voor te bereiden, de bevindingen te interpreteren en hun project aan hun leeftijdsgenoten te presenteren. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA 875 — SPECIALE ONDERWERPEN

Speciale onderwerpen die actueel zijn voor afgestudeerde studenten. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Herfst 2014

GENETICA 885 — GEAVANCEERDE GENOMISCH EN PROTEOMISCHE ANALYSE

Met de beschikbaarheid van genoomsequenties en high-throughput-technieken kan de fysiologie van het organisme nu op wereldwijde schaal worden onderzocht door het gedrag van alle genen of eiwitten in een enkel experiment te volgen. Deze cursus zal moderne technieken in genomics en proteomics presenteren, met bijzondere aandacht voor het analyseren van de gegevens die door deze technieken worden gegenereerd. Cursusmateriaal omvat genomische sequencing, vergelijkende sequentieanalyse, fylogenieconstructie en fylogenomie, ontdekking van transcriptiefactormotief, DNA-microarray-analyse, technieken in massaspectrometrie, proteomische screeningsmethoden en eiwit-interactie netwerkanalyse. Naast collegetijd omvat de cursus een computerlab waar studenten praktijkervaring opdoen met het analyseren van genomische en proteomische datasets. Studenten moeten cursussen hebben in algemene statistiek en intermediaire of geavanceerde genetica. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: herfst 2020

GENETICA/​B M E/​B M I/​BIOCHEM/​CBE/​COMP SCI 915 — COMPUTATIE EN INFORMATIE IN DE BIOLOGIE EN GENEESKUNDE

Deelnemers en externe sprekers zullen het huidige onderzoek op het gebied van informatica en informatica in biologie en geneeskunde bespreken. Dit seminar is verplicht voor alle cursisten van het CIBM-programma. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA/​AN SCI/​DY SCI 951 — SEMINAR IN DE FOKKERIJ

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Nee

Laatst geleerd: Lente 2020

GENETICA/​AGRONOMIE/​HORT 957 — SEMINAR-PLANTENVERKOPING

Afstudeerseminar in plantenveredeling Plantgenetica (PBPG) waarbij studenten mondelinge wetenschappelijke presentaties moeten geven over onderwerpen gekozen door de docenten en/of het afstudeeronderzoek van de student. Dit seminar wordt bij toerbeurt gecoördineerd door de PBPG-faculteit. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: lente 2021

GENETICA 990 — ONDERZOEK

Zelfstandig laboratoriumonderzoek ter voorbereiding van een afstudeerscriptie onder begeleiding van een faculteitslid. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Toestemming van instructeur

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen

Laatst geleerd: Zomer 2021

GENETICA 993 — SEMINAR IN GENETICA

Verschillende aspecten van genetica: Drosophila, maïs, immunogenetica, ontwikkelingsgenetica of andere speciale onderwerpen. Inschrijfgegevens: Geen

Vereisten: Afgestudeerd/professionele status

Cursusaanduiding: Grad 50% - telt mee voor 50% vereiste voor afgestudeerde cursussen

Herhaalbaar voor krediet: Ja, onbeperkt aantal voltooiingen


Resultaten

Bevolkingsverschillen in DNA-methylatieprofielen van primaire monocyten

Om populatieverschillen in DNA-methylatie van een gezuiverd aangeboren immuunceltype te beoordelen, karakteriseerden we DNA-methylatievariatie op > 850.000 CpG-plaatsen in het genoom, in monocyten afkomstig van 156 mannelijke gezonde vrijwilligers: 78 van Afrikaanse afkomst (AFB, mediane leeftijd = 30,9 jaar ) en 78 van Europese afkomst (EUB, mediane leeftijd = 25,9 jaar), allen woonachtig in België. Merk op dat AFB-individuen tussen 6 en 45 jaar naar België verhuisden (mediane leeftijd = 29 jaar). Na normalisatie en filtering (zie "Materialen en methoden"), behielden we een definitieve dataset van 552.141 methyleringsplaatsen in de 156 individuen (aanvullend bestand 1: figuur S1). Hoofdcomponentenanalyse (PCA) van DNA-methylatie scheidde duidelijk AFB en EUB langs de eerste twee pc's, die samen 11, 6% van de totale variantie verklaarden (figuur 1a). Bij een false discovery rate (FDR) = 1%, identificeerden we 77.857 sites (14,1% van het totale aantal) die een significant verschil vertoonden tussen AFB en EUB in hun gemiddelde niveau van DNA-methylatie, na correctie voor leeftijd en surrogaatvariabelen. Wanneer we onze analyses beperken tot CpG's die een gemiddeld verschil van > 5% (gemeten door de β waarde [68], zie "Materialen en methoden"), identificeerden we in totaal 12.050 differentieel gemethyleerde plaatsen tussen populaties (DMS) die werden toegewezen aan 4818 genen. Omdat de leeftijdsverdelingen van AFB- en EUB-individuen aanzienlijk verschillen (Wilcoxon P waarde = 10 −4 Aanvullend bestand 1: Figuur S2), en leeftijd kan een niet-lineair effect hebben op DNA-methylatie [69], we hebben ook met ANOVA onderzocht in hoeverre DNA-methylatie niet-lineair wordt beïnvloed door leeftijd in onze dataset . Onze analyses toonden aan dat dergelijke effecten weinig tot geen invloed hadden op de populatieverschillen in gedetecteerde DNA-methylatie (aanvullend bestand 2: aanvullende opmerking 1).

Bevolkingsverschillen in DNA-methylatieprofielen. een Hoofdcomponentenanalyse (PCA) van DNA-methylatieprofielen voor alle 156 personen. Rode en blauwe cirkels vertegenwoordigen respectievelijk Afrikaanse (AFB) en Europese (EUB) individuen. De proporties van variantie verklaard door PC1 en PC2 zijn aangegeven. B Genomische locatie van differentieel gemethyleerde sites (DMS), voor CpG-sites hypergemethyleerd in AFB (rood) en in EUB (blauw). Odds-ratio en 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden weergegeven voor AFB-DMS en EUB-DMS, waarbij hun lokalisatie op verschillende genomische locaties wordt vergeleken, zoals geleverd door Illumina (TSS1500, TSS200, 5′UTR, 1stExon, Body, Exon-grenzen [ExonBnd] en 3 ′UTR), en in enhancer- en promoterregio's die specifiek zijn gedetecteerd in monocyten door ChromHMM-fase 15 (zie refs. [110, 111]). Odds ratio's werden berekend tegen de algemene verdeling van de 552.141 CpG's van onze dataset. C Aandeel van DMS dat hypergemethyleerd is in AFB (rood) of in EUB (blauw) individuen. de dichtheid van β waarden van één CpG-site per categorie worden gegeven als een illustratie van de populatieverschillen, met rode en blauwe lijnen die respectievelijk de methyleringsdichtheid in AFB en EUB vertegenwoordigen. NS Gene Ontology (GO) verrijkingsanalyses van AFB- en EUB-DMS. Voor beide groepen worden de top-GO-categorieën weergegeven die 5% FDR bereiken, samen met het aantal genen per categorie en de log10-getransformeerde FDR-aangepaste verrijking P waarden

De genomische distributie van DMS, die sterk verrijkt was in enhancer-regio's (odds ratio (OR)

2.6, P = 1,42 x 10 -224), was onafhankelijk van de populatie waar hypermethylering werd waargenomen (figuur 1b). Van de 12.050 DMS was 76,3% echter meer gemethyleerd in AFB dan in EUB, met betrekking tot de waargenomen 54% bij het beschouwen van alle CpG's (Fisher's exact P < 2,2 × 10 −16 ) (Fig. 1c). De overeenkomstige genen waren verrijkt in Gene Ontology (GO) -categorieën met betrekking tot cellulaire periferie en plasmamembraan (figuur 1d). De resterende 23, 7%, die hypergemethyleerd was in EUB, was verrijkt op plaatsen in genen die grotendeels geassocieerd zijn met regulatie van de immuunrespons en reacties op externe stimulus (Fig. 1c, d Aanvullend bestand 3: Tabel S1). Deze resultaten kunnen niet worden verklaard door populatieverschillen in monocyt-subpopulaties (d.w.z. CD14hoog/CD16neg [Klassiek], CD14hoog/CD16laag [Gemiddeld] en CD14laag/CD16hoog [Niet-klassiek]), omdat het toevoegen van deze subpopulaties als covariaten in het model onze resultaten niet veranderde (aanvullend bestand 1: figuur S3). Verder hebben we geen CpG-sites gedetecteerd waarvan de methylatieniveaus significant correleren met monocyt-subtypes (FDR = 5%), wat aangeeft dat de effecten van monocyt-subpopulaties op DNA-methylatie verwaarloosbaar zijn op het epigenoom-brede niveau. Samen onthullen deze analyses genen en functies die grote verschillen vertonen in DNA-methylatie tussen individuen van Afrikaanse en Europese afkomst, in de context van primaire monocyten.

Genetische factoren zijn de drijvende kracht achter de meeste afstammingsgerelateerde DNA-methylatievariaties

Vervolgens onderzochten we de genetische determinanten van de waargenomen populatieverschillen in DNA-methylatie en brachten we kwantitatieve methyleringskenmerken (meQTL's) in kaart. We hebben eerst getest op lokale associaties tussen DNA-methylatievariatie bij CpG's en SNP's die zich binnen een venster van 100 kb bevinden (cis-meQTL's), met behulp van MatrixEQTL [70] (zie "Materialen en methoden"). We hebben een FDR-drempel van 5% ingesteld, rekening houdend met één associatie per CpG-site en met behulp van 100 permutaties (P < 1 × 10 −5). We hebben gecorrigeerd voor leeftijd, twee surrogaatvariabelen (rekening houdend met batcheffecten en onbekende confounders, zie "Materialen en methoden") en de eerste twee pc's van de genetische gegevens (aanvullend bestand 1: figuur S4), om rekening te houden met populatiestratificatie. Om subtiele effecten te detecteren, hebben we alle individuen samengevoegd en afkomst als een covariabele opgenomen, maar tegelijkertijd hebben we de twee populaties afzonderlijk geanalyseerd om vermeende populatiespecifieke effecten te detecteren. Voor alle volgende analyses presenteren we de significante resultaten van deze twee benaderingen gecombineerd, tenzij anders aangegeven.

We identificeerden 69.702 CpG's geassocieerd met ten minste één genetische variant in ten minste één populatie (

12,6% van alle sites, aangeduid als meQTL-CpG's). Aangezien meerdere gekoppelde SNP's aan dezelfde CpG kunnen worden gekoppeld, hebben we de best-geassocieerde SNP voor elke meQTL-CpG behouden. We hebben echter ook een fijne mapping-aanpak [51] gebruikt om onafhankelijke SNP's te detecteren die aan elke CpG zijn gekoppeld (zie "Materialen en methoden"). Daarbij hebben we 9826 extra meQTL's gedetecteerd (aanvullend bestand 1: figuur S5), wat een grondiger beeld geeft van de bijdrage van nabije genetische varianten aan DNA-methylatievariatie. De mediane afstand tussen een CpG en de bijbehorende SNP was

3,8 kb (Aanvullend bestand 1: Figuur S6), ter ondersteuning van de nauwe genetische controle van DNA-methylatie [22, 28, 41, 65]. Verder vonden we een 2,2-voudige verrijking van meQTL-CpG's in enhancers (P < 1 × 10 −326), een trend die nog meer uitgesproken was voor meQTL's geassocieerd met populatieverschillen in DNA-methylatie (meQTL-DMS OR

2.8, P = 6,8 × 10 −317 , Extra bestand 1: Afbeelding S7).

Door ons te concentreren op voorouderlijke verschillen, zagen we dat:

70,2% van de DMS herbergt een significante meQTL, met betrekking tot de 12,6% gedetecteerde genoombrede (Fisher's exact P < 2,2 × 10 −16 Afb. 2a). Deze meQTL's bleken gemiddeld verantwoordelijk te zijn voor:

58% van de waargenomen populatieverschillen in DNA-methylering (Aanvullend bestand 1: Figuur S8, zie “Materialen en methoden”). Bovendien vertoonden meQTL's tegengestelde effecten op DNA-methylatie als een functie van populatieverschillen in allelfrequentie, dwz dat een afgeleid allel met een hogere frequentie bij Afrikanen over het algemeen geassocieerd was met hoge niveaus van DNA-methylatie, terwijl een afgeleid allel met een hogere frequentie bij Europeanen voornamelijk geassocieerd met lage DNA-methylatie (figuur 2b). Deze waarneming biedt een genetische verklaring voor de onevenwichtige patronen van hypermethylering, waargenomen bij DMS, tussen Afrikanen en Europeanen (figuur 1c).

Genetische controle van populatieverschillen in DNA-methylatieniveaus. een Verhoudingen van CpG's en DMS geassocieerd met genetische varianten geïdentificeerd in de drie meQTL-onderzoeken: het samenvoegen van de twee populaties (grijze tinten), alleen in kaart brengen in AFB (rode tinten) en in EUB alleen (blauwe tinten). Voor elke toewijzing worden de verhoudingen tussen alle 552.141 geteste CpG-sites en tussen DMS aangegeven in respectievelijk lichte en donkere kleuren. ***Fisher is exact P < 2,2 × 10 −16 . B Contourplot van meQTL-effecten op DMS als een functie van hun verschil in afgeleide allelfrequenties (DAF) tussen populaties.Voor elk van de 8459 DMS waarvoor we ten minste één meQTL hebben gedetecteerd, hebben we een schatting van de kerndichtheid gebruikt om de contourplot te tekenen van het effect van het afgeleide allel van de meQTL op methylering (bèta, Y as) volgens de ΔDAF (DAFEUB – DAFAFB, x as). de coëfficiënt en P waarde van de correlatietest van Pearson worden weergegeven. De marginale verdeling van de twee variabelen wordt weergegeven: boven voor ΔDAF en rechts voor bèta. C, NS Voorbeelden van meQTL's die in dit onderzoek zijn gedetecteerd. Boxplots vertegenwoordigen de verdeling van β waarden als een functie van genotype, voor AFB (rood) en EUB (blauw) individuen. De kleine allelfrequentie van elke meQTL wordt bovenaan voor elke populatie weergegeven. Grijze lijnen geven het gepaste lineaire regressiemodel aan voor β waarde

genotype voor elke populatie. e Vouwverrijking van meQTL's geassocieerd met DMS in GWAS-hits. Voor elk van de 17 ouderlijke EFO-categorieën, de vouwverrijking, de 95%-betrouwbaarheidsintervallen verkregen door bootstrap en de bijbehorende P waarden worden getoond

Lokale meQTL's kunnen a priori leiden tot populatieverschillen in DNA-methylatie volgens twee hoofdmodellen: (i) de meQTL heeft een vergelijkbaar effect in beide populaties maar vertoont verschillende allelfrequenties (Fig. 2c), of (ii) de meQTL is aanwezig bij vergelijkbare frequenties maar vertonen populatiespecifieke effecten, waardoor complexere interacties worden onthuld (figuur 2d). We hebben daarom de populatiespecificiteit van de 69.702 gedetecteerde meQTL-CpG's onderzocht met behulp van een modelselectiebenadering (zie "Materialen en methoden"). We vonden 2868 (4,1%) significante populatiespecifieke effecten (1337 AFB-specifiek en 1531 EUB-specifiek), wat wijst op het optreden van G × E- of G × G-effecten.

Aan voorouders gerelateerde meQTL's zijn verrijkt met associaties met complexe eigenschappen en ziekten

Aangezien wordt aangenomen dat een groot deel van de genetische varianten die door GWAS zijn geïdentificeerd, effect hebben op genregulatie [71,72,73,74], hebben we de vermeende functionele impact van de gedetecteerde meQTL's op ultieme complexe fenotypes onderzocht. In de praktijk hebben we gezocht naar verrijkingen in GWAS-hits in onze set van 79.528 meQTL's, waarbij we corrigeerden voor onevenwichtigheid in de koppeling (zie "Materialen en methoden"). Door ons te concentreren op de 17 ouderklassen van de classificatie Experimental Factor Ontology (EFO) [75], ontdekten we dat meQTL's waren verrijkt in significante hits voor al deze functionele categorieën (aanvullend bestand 1: figuur S9, OR

2.1–5.5, P < 4,1 × 10 −10 ). Er werden sterkere verrijkingen gedetecteerd voor meQTL's geassocieerd met populatieverschillen in DNA-methylatie (OR

2.7–9.8, P < 2,9 × 10 −3), in het bijzonder voor fenotypes gerelateerd aan hematologische metingen, neurologische aandoeningen, immuunsysteemaandoeningen, ontstekingsmetingen en spijsverteringsstoornissen (Fig. 2e).

Omdat is aangetoond dat DNA-methylatie en meQTL's grotendeels cel- of weefselafhankelijk zijn [23, 76,77,78,79,80,81], hebben we vervolgens gezocht naar de specifieke eigenschappen die verantwoordelijk zijn voor de signalen die zijn gedetecteerd in de oudercategorie "immuunziekte". systeemstoornis”, gezien onze focus op primaire monocyten. We ontdekten dat meQTL's varianten overlapten die verband houden met ziekten zoals osteoartritis, psoriasis, systemische lupus erythematosus, inflammatoire huidziekte of type 1 diabetes (aanvullend bestand 1: figuur S10). De meQTL SNP rs629953 vertoont bijvoorbeeld duidelijk verschillende frequenties tussen AFB en EUB (DAF AFB 7,5% versus DAF EUB 62%), wat leidt tot variabele DNA-methylatie op populatieniveau bij TNFAIP3 (cg06987098), en is in verband gebracht met gevoeligheid voor psoriasis [82, 83]. Samen ondersteunen onze analyses dat complexe eigenschappen en variabele DNA-methylatie pleiotroop geassocieerd zijn met genetische variatie [39, 60, 63, 64], maar breiden deze associaties uit tot varianten die voorouderlijke epigenetische variatie beïnvloeden in de context van een aangeboren immuniteitsceltype.

Onderzoek naar de verre genetische controle van DNA-methylatievariatie

Vervolgens hebben we gezocht naar de effecten van verre genetische varianten op DNA-methylatievariatie (trans-meQTL's). Om de last van meervoudig testen te beperken, en omdat trans-meQTL's zijn verrijkt in cis-eQTL's voor genen die coderen voor transcriptiefactoren (TF) [65], hebben we ons gericht op twee niet-onafhankelijke subsets van genetische varianten: (i) de 4037 SNP's gedetecteerd als cis-eQTL's voor een van de 600 TF-coderende genen en, meer in het algemeen, (ii) de 73.561 SNP's die zich in de buurt (± 10 kb) van de TSS van deze genen bevinden. Alleen associaties waarvoor de SNP-CpG-afstand groter was dan 1 Mb werden overwogen, bij een FDR van 5% (P < 1 × 10 −9). Gezien het over het algemeen lage vermogen om in kaart te brengen trans-associaties, hebben we deze analyse uitgevoerd door alle individuen samen te beschouwen en afkomst als een covariaat op te nemen.

We identificeerden 133 CpG-sites geassocieerd met ten minste één verre SNP, voor een totaal van 672 trans-meQTL's waarbij 91 onafhankelijke loci betrokken waren (aanvullend bestand 4: tabel S2). Hiervan hebben we een aantal hubs van verre genetische controle van DNA-methylatievariatie gedetecteerd, waaronder zes TF's (ZNF429, CTCF, FOXI1, ZBTB25, MKL2, en NFATC1) waarbij lokale genetische variatie was geassocieerd met ten minste 10 verschillende CpG's in trans. Een relevant voorbeeld benadrukkend, een enkele genetische variant (rs7203742) in de buurt CTCF-codeert voor een transcriptionele regulator met 11 sterk geconserveerde zinkvingerdomeinen - regelt de mate van DNA-methylatie op 30 CpG-plaatsen,

29,4% van alle CpG's gereguleerd in trans. Verder van de 21 trans-gereguleerde CpG's die werden gedetecteerd als DMS, 12 werden door dezelfde gecontroleerd CTCF variant. Dat deze variant (T → C) een hoge mate van populatiedifferentiatie vertoont (DAF AFB 24% vs. EUB 88%, FNS = 0,59 in de 1% van de genoombrede distributie) suggereert de actie van positieve selectie gericht op het afgeleide allel bij Europeanen. Deze observatie maakt van CTCF niet alleen een hoofdregulator van DNA-methylatie, zoals eerder waargenomen [65], maar ook een belangrijke bijdrage aan verschillen in DNA-methylatie tussen menselijke populaties.

De mechanistische relaties tussen DNA-methylatie en genexpressie ontleden

We hebben gebruik gemaakt van de beschikbaarheid van RNA-sequencinggegevens van dezelfde individuen [48] om nieuwe inzichten te verkrijgen in de mechanistische relaties tussen DNA-methylatie en genexpressievariatie, bij Afrikaanse en Europese individuen. We associeerden de expressieniveaus van 12.578 genen in primaire monocyten met die van DNA-methylatie op CpG's die zich binnen 100 kb van hun TSS bevinden, voor een totaal van 513.536 CpG-plaatsen. Verenigingen werden als significant beschouwd als ze geslaagd waren voor een P waardedrempel bepaald met 100 permutaties (FDR = 5%, P < 5 × 10 −5 ) (zie “Materialen en methoden”).

We identificeerden 1666 CpG's waarvan de niveaus van DNA-methylatie geassocieerd waren met genexpressie (eQTM's), voor een totaal van 811 genen (eQTM-genen) geassocieerd met ten minste één CpG in één bevolkingsgroep (Aanvullend bestand 5: Tabel S3). De KEGG-routes geassocieerd met eQTM-genen bevatten een groot aantal immuungerelateerde routes, die een verband leggen tussen DNA-methylatie en genexpressie in de context van immuniteit (Fig. 3a). Bij het onderzoeken van de populatiespecificiteit van de 811 eQTM's (zie "Materialen en methoden"), ontdekten we 93 significante populatiespecifieke effecten (43 AFB-specifiek en 50 EUB-specifiek). De meeste van deze gevallen (80 van de 93) kwamen overeen met genen waarvan de eQTM's ook onder genetische controle stonden, wat opnieuw suggereert dat G × G- of G × E-interacties optreden.

Correlaties van DNA-methylatie met genexpressie. een Netwerken van KEGG-routes van genen gedetecteerd in de eQTM-mapping. B Genomische locatie van eQTM's, voor positief en negatief geassocieerde CpG-sites (respectievelijk licht- en donkergeel). Odds ratio werd berekend tegen de algemene verdeling van de 552.141 CpG's uit onze dataset. De verdeling van eQTM's volgens de richting van hun effect op genexpressie wordt getoond. C Verhoudingen van verschillende groepen CpG-sites in alle geteste sites (linker paneel) en onder de gedetecteerde eQTM's (rechter paneel)

Op basis van de huidige genomische annotaties waren eQTM's meestal negatief gecorreleerd met genexpressie (69,5% vs. 30,5%, zie ook referenties [23, 28, 65, 84, 85]). Negatief gecorreleerde sites waren sterk verrijkt met versterkers (OR

2.6, P = 6,6 × 10 −59) (Fig. 3b), wat hun belangrijke rol in transcriptionele regulatie benadrukt [86,87,88]. Daarnaast vonden we een lichte overmaat aan negatieve associaties in promotors (OR

1.2, P = 1,8 × 10 −2 ) en nabijgelegen TSS (TSS1500) (OR

1.4, P = 7,2 × 10 −13), zoals verwacht volgens het canonieke model. Omgekeerd waren positieve associaties verrijkt op locaties in de buurt van UTR's, met name 3'-UTR (OR

1.8, P = 8,4 × 10 −5 ) [89], maar uitgeput op plaatsen in promotors (OR

0.6, P = 1,1 × 10 −4) (Fig. 3b). Verder vonden we dat eQTM's sterk verrijkt waren in DMS (OR

11.8, P < 1,93 × 10 −216 ) en, belangrijker nog, in meQTL-CpG's (OR

33.2, P < 1 × 10 −326) (Fig. 3c). Samen geven deze waarnemingen aan dat DNA-methylatievariatie, met name op locaties die differentieel gemethyleerd zijn over populaties (DMS), veel waarschijnlijker onder genetische controle staat wanneer geassocieerd met genexpressieverschillen (eQTM's), dan willekeurige CpG-sites.

Onderzoek naar de onderliggende causaliteit tussen regulerende loci en genexpressie

Omdat de respectieve rollen van genetische en epigenetische factoren in transcriptionele regulatie niet volledig worden begrepen [56], hebben we vervolgens eQTL's in kaart gebracht (FDR = 5%, zie "Materialen en methoden") om de gevallen te identificeren waarin DNA-methylatie, genexpressie en genetische varianten vertonen significante associaties tussen alle paren (aanvullend bestand 1: figuur S11). We hebben dus 552 trio's verkregen, elk bestaande uit één gen, één voor verschillende CpG's en één voor verschillende SNP's (met 68,1% van de genen die zijn gedetecteerd in de eQTM-mapping). Dit suggereerde potentiële, causale verbanden tussen deze variabelen - een latente, maar uitdagende vraag in epigenetica. Om causaliteit tussen regulerende loci (dwz eQTM's en eQTL's) en genexpressievariatie voor deze specifieke trio's af te leiden, hebben we eerst een elastisch netmodel gebruikt om twee intermediaire variabelen te bouwen die (i) DNA-methyleringsvariabiliteit toe te schrijven aan genetica voor de trio's die meer dan één SNP en (ii) variabiliteit van genexpressie toe te schrijven aan DNA-methylatie voor de trio's die meer dan één CpG presenteren (zie "Materialen en methoden").

We gebruikten een Bayesiaanse benadering [90] om mogelijke causale effecten van een mediërende variabele te beoordelen m (DNA-methylering) over de relatie tussen een onafhankelijke variabele x (genetica) en een afhankelijke variabele Y (genexpressie) [91]. Bij het vergelijken van de prestaties van deze methode met die van een benadering op basis van partiële correlaties, met behulp van gesimuleerde gegevens en verschillende genomische scenario's, vonden we vergelijkbare resultaten tussen de twee benaderingen in termen van gevoeligheid en specificiteit (Fig. 4a, b Aanvullend bestand 1: Figuur S12 zie “Materialen en methoden”). Vervolgens voerden we de bemiddelingsanalyse uit op elk trio, aangepast voor reguliere covariaten (leeftijd en surrogaatvariabelen), maar ook voor respectievelijk de vierde en tweede pc's van genexpressie en DNA-methylatie. De laatste covariaten werden toegevoegd omdat ze waarschijnlijk potentiële verstorende factoren vastleggen die een correlatie tussen DNA-methylatie en expressie induceren, wat de aanname van het causale gevolgtrekkingsmodel zou schenden (aanvullend bestand 1: figuur S13). Merk op dat omgekeerde causaliteit onwaarschijnlijk bleek in onze experimentele setting en dus niet in onze analyses werd overwogen (aanvullend bestand 2: aanvullende opmerking 2).

Inferentie van de causale effecten van DNA-methylatie op genregulatie. een Weergave van een gesimuleerd scenario, met de drie variërende parameters (α, β, en τ). B Vergelijking van de bemiddelingsanalyse (med) met een partiële correlatiebenadering (PartCor) met behulp van een reeks verschillende gesimuleerde parameters voor α (0.3–0.8), β (0,9–0,1), en τ (0,1-0,9). Merk op dat het parameterbereik gesimuleerd voor β en τ werd aangepast zodat we 75% van de variantie onverklaard hielden (parameter willekeurige ruis γ = 0,25). Het verschil van het gebied onder de curve (AUC) tussen de twee benaderingen wordt weergegeven met verschillende tinten rood en blauw. De afmetingen van de cirkels zijn evenredig met de gemiddelde AUC van de twee benaderingen. Twee voorbeelden van de ROC-curves worden getoond in het bovenste deel van de figuur. C Aantal gemedieerde en niet-gemedieerde eQTM-genen voor negatieve en positieve associaties tussen DNA-methylering en genexpressie. Ook de percentages van deze twee categorieën zijn aangegeven. NS Aandeel van variantie van genexpressie verklaard door DNA-methylatie (lichtgrijs) en genetica (donkergrijs), in gemedieerde en niet-gemedieerde gevallen

Bij FDR = 5% identificeerden we 165 genen waarbij de genetische controle van expressieniveaus werd gemedieerd door DNA-methylatie (d.w.z. α × β was significant verschillend van nul, figuur 4a), in ten minste één populatie. Opmerkelijk is dat in 66 van deze gevallen bemiddeling plaatsvond via CpG-sites die differentieel gemethyleerd zijn over populaties (DMS) (aanvullend bestand 6: tabel S4). Het aandeel gemedieerde genen waarvan de expressie positief en negatief gecorreleerd was met DNA-methylering was vergelijkbaar, variërend van 26 tot 31% (figuur 4c). Verwacht werd dat onder gemedieerde genen DNA-methylatie een significant groter deel van de variantie van genexpressie verklaarde dan genetica (gemiddelde R 2 = 23,4% versus 15,4%, respectievelijk Wilcoxon P = 3,3 × 10 −11 ), in tegenstelling tot de 387 niet-gemedieerde gevallen waarin we de tegenovergestelde trend zagen (Wilcoxon P = 7,8 × 10 -37) (Fig. 4d).

We ontdekten ook dat CpG-sites die genexpressie mediëren bij voorkeur gelokaliseerd waren in enhancers (OR

2.5, P = 4,0 × 10 −21), wat opnieuw de belangrijke rol van deze regio's in epigenetische regulatiemechanismen benadrukt [92,93,94]. Deze CpG's waren uitgeput in promoters (OR

0.7, P = 1.4 × 10 −2 ), die anders waren verrijkt met niet-medierende CpG's (OR

1.3, P = 5,9 × 10 −3 ). Met name 86,6% van de mediërende CpG's viel direct in een TF-bindingsplaats (TFBS), met betrekking tot de verwachte 76,9% op het genoombrede niveau (OR

1.9, Fisher's exact P = 8,64 × 10 −7 ). Dit resultaat suggereert dat DNA-methylatie de transcriptionele activiteit actief zou kunnen reguleren door de modulatie van TF-binding, een hypothese die experimentele validatie vereist.

Interessant is dat we onder gemedieerde gevallen sleutelgenen van de immuunrespons vonden, zoals: NLRP2, RAI14, NCF4, of ICAM4en genen met functies die verband houden met transcriptionele activiteit, die coderen voor zinkvinger-eiwitten (aanvullend bestand 6: tabel S4). Dit suggereert een grotere rol van DNA-methylatie bij het reguleren van genexpressie dan de lokale associaties die hier worden beschreven, door de regulatie van DNA-bindende eiwitactiviteit.

Impact van immuunverstoring op genetische en epigenetische interacties

Ten slotte probeerden we te begrijpen hoe DNA-methylatievariatie in de basale toestand transcriptionele reacties op immuunactivering beïnvloedt. We gebruikten RNA-sequencinggegevens, verkregen van dezelfde personen, na blootstelling aan verschillende stimuli: LPS activeert TLR4 en Pam3CSK4 activeert TLR1/2, beide routes die bacteriële componenten detecteren, R848 activeert TLR7/8, voornamelijk virale nucleïnezuren en influenza A virus (IAV) [48]. Vervolgens hebben we respons-QTM's (reQTM's) in kaart gebracht met behulp van vouwveranderingen in genexpressie tussen niet-gestimuleerde en gestimuleerde toestanden, voor alle genen die in beide omstandigheden tot expressie worden gebracht (zie "Materialen en methoden").

We vonden 230 unieke genen waarvan de reactie op immuunactivering geassocieerd was met DNA-methylatie in ten minste één aandoening. De meeste associaties waren contextspecifiek, met slechts 7 genen gedetecteerd in alle omstandigheden (Fig. 5a Aanvullend bestand 5: Tabel S3). Verder werd een 2,5-voudige toename waargenomen in het aantal reQTM-genen gedetecteerd na activering met virale stimuli (R848 en IAV 197 unieke genen) met betrekking tot die gedetecteerd voor bacteriële liganden (LPS en Pam3CSK4 78 unieke genen) (Fig. 5a). We hebben bijvoorbeeld een reQTM gedetecteerd na R848-stimulatie voor: KAART9 in EUB en CD1D na IAV-infectie in AFB, beide genen waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de verdediging van de gastheer (Fig. 5b, c). Ondanks dat reQTM's en eQTM's een vergelijkbare genomische distributie vertonen (aanvullend bestand 1: figuur S14), zagen we een belangrijke verschuiving naar positieve associaties tussen DNA-methylatie en transcriptionele responsen, met name voor TLR-liganden (Fig. 5d). Deze verschuiving werd voornamelijk verklaard door reQTM's die de sterkste associaties vertonen tussen DNA-methylatie en genexpressie in de niet-gestimuleerde toestand (aanvullend bestand 1: figuur S15), wat overeenkomt met 109 genen (47% van het totaal). Dit staat in contrast met het canonieke model van negatieve associaties die voornamelijk worden waargenomen bij reQTM's die de sterkste associaties vertonen in de gestimuleerde staat, overeenkomend met 131 genen (57% van het totaal). Merk op dat 10 genen geassocieerd waren met reQTM's van beide groepen.

Effecten van DNA-methylatie op transcriptionele reacties op immuunstimulatie. een Aantal genen dat reQTM's herbergt in enkele omstandigheden of combinaties van stimulaties. B, C Voorbeelden van reQTM's die in dit onderzoek zijn gedetecteerd. Lijnen geven het gefitte lineaire regressiemodel aan en grijstinten geven de 95%-betrouwbaarheidsintervallen van deze modellen weer. B De verdeling van de uitdrukkingswaarden van CD1D bij de niet-gestimuleerde (geel) en na IAV-infectie (paars) is uitgezet als functie van β waarden, alleen voor AFB-individuen. C De verdeling van de uitdrukkingswaarden van KAART9 bij de niet-gestimuleerde (geel) en bij R848 wordt de stimulatie (blauw) uitgezet als functie van β waarden, alleen voor EUB-individuen. NS Aantal reQTM-genen per aandoening en volgens de richting van hun associatie met DNA-methylatie. e Aantal gemedieerde en niet-gemedieerde reQTM-genen per stimulatieconditie. De percentages van deze twee categorieën voor elke aandoening zijn ook aangegeven. F Aandeel van variantie van genexpressie verklaard door DNA-methylatie, tussen negatieve (donkere kleuren) en positieve (lichte kleuren) associaties, in gemedieerde gevallen

Om causale bemiddelingseffecten van DNA-methylatie in de context van immuunactivatie te onderzoeken, hebben we respons-QTL's in kaart gebracht (zie "Materialen en methoden"). In navolging van onze eerdere redenering (Aanvullend bestand 1: Figuur S11), identificeerden we 141 trio's (61,3% van de 230 reQTM-genen, Aanvullend bestand 6: Tabel S4). Bij FDR = 5% detecteerden we 40 genen (28, 4%) waarbij de genetische controle van hun transcriptionele respons werd gemedieerd door DNA-methylatie (Fig. 5e). Hoewel niet significant, vonden we een hoger percentage mediatie voor genen waarvan de respons positief geassocieerd was met DNA-methylatie, in vergelijking met negatieve associaties, met name voor virale uitdagingen (OR

2.0 Fisher's exact P = 0,33) (Extra bestand 1: Afbeelding S16).Onder gemedieerde genen in de virale omstandigheden was het aandeel van genexpressievariantie verklaard door DNA-methylatie hoger voor positieve dan voor negatieve associaties, opnieuw in strijd met de niet-gestimuleerde toestand (figuur 5f). Meer in het algemeen illustreren onze analyses de waarde van het in kaart brengen van reQTM's en het bestuderen van de onderliggende causaliteitspatronen, om mechanismen bloot te leggen die verschillen kunnen verklaren in de manier waarop individuen en populaties reageren op immuunactivering.


Morfologische en genomische vergelijkingen van Hawaiiaanse en Japanse zwartvoetalbatrossen (Phoebastria nigripes) met behulp van dubbele digest RADseq: implicaties voor conservering

Scott V. Edwards, Afdeling Organismische en Evolutionaire Biologie en Museum voor Vergelijkende Zoölogie, Harvard University, 26 Oxford Street, Cambridge, MA 02138, VS.

Afdeling Organismische en Evolutionaire Biologie en Museum voor Vergelijkende Zoölogie, Harvard University, Cambridge, MA, VS

Afdeling Zoölogie, Universiteit van Cambridge, Cambridge, VK

Deze auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan dit artikel.Zoek naar meer artikelen van deze auteur

Afdeling Organismische en Evolutionaire Biologie en Museum voor Vergelijkende Zoölogie, Harvard University, Cambridge, MA, VS

Deze auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan dit artikel.Zoek naar meer artikelen van deze auteur

Yamashina Instituut voor Ornithologie, Abiko, Japan

Yamashina Instituut voor Ornithologie, Abiko, Japan

Afdeling Organismische en Evolutionaire Biologie en Museum voor Vergelijkende Zoölogie, Harvard University, Cambridge, MA, VS

Scott V. Edwards, Afdeling Organismische en Evolutionaire Biologie en Museum voor Vergelijkende Zoölogie, Harvard University, 26 Oxford Street, Cambridge, MA 02138, VS.

Abstract

Het evalueren van de genetische en demografische onafhankelijkheid van populaties van bedreigde soorten is belangrijk voor het bepalen van geschikte instandhoudingsmaatregelen, maar verschillende technologieën kunnen verschillende conclusies opleveren. Ondanks meerdere studies, is de taxonomische status en mate van genenstroom tussen de belangrijkste fokpopulaties van de zwartvoetalbatros (Phoebastria nigripes), een bijna bedreigde philopatric zeevogel, zijn nog steeds controversieel. Hier gebruiken we dubbele digest RADseq om de mate van genoombrede divergentie en genenstroom in deze soort te kwantificeren. Onze genoombrede dataset van 9760 loci die 3455 single-nucleotide polymorfismen bevatten, leverde schattingen op van genetische diversiteit en genenstroom die over het algemeen robuust waren over zeven verschillende filter- en bemonsteringsprotocollen en suggereren een laag niveau van genomische variatie (θ per site =

0.00002-0.00028), met schattingen van de effectieve populatieomvang (Ne =

500-15 881) ver beneden de huidige telling. Genetische differentiatie was klein maar detecteerbaar tussen Japan en Hawaï (FNS ≈ 0,038-0,049), zonder FNS uitschieters. Bovendien vonden we, met behulp van museumexemplaren, dat effectgroottes van morfologische verschillen naar geslacht of populatie zelden groter waren dan 4%. Deze patronen suggereren dat de Hawaiiaanse en Japanse populaties kleine maar significante verschillen vertonen en als afzonderlijke beheerseenheden moeten worden beschouwd, hoewel de evolutionaire en adaptieve gevolgen van deze differentiatie nog moeten worden geïdentificeerd.

Bestandsnaam Beschrijving
eva12274-sup-0001-FigS1.pdfPDF-document, 83.1 KB Figuur S1. RADseq dataset volledigheidsgrafiek voor dataset 1.
eva12274-sup-0002-TabS1.docxWord-document, 168,3 KB Tabel S1. Lijst van exemplaren die in het genetische onderzoek zijn gebruikt.
eva12274-sup-0003-TabS2.xlsxMS Excel, 39,5 KB Tabel S2. Schattingen van genetische diversiteit met behulp van verschillende criteria voor gegevensfiltering.
eva12274-sup-0004-TabS3.xlsxMS Excel, 40,5 KB Tabel S3. schattingen van FNS en migratiesnelheden met behulp van verschillende criteria voor gegevensfiltering.
eva12274-sup-0005-TabS4.docxWord-document, 138,1 KB Tabel S4. Lijst van exemplaren die in het morfologische onderzoek zijn gebruikt.
eva12274-sup-0006-TabS5.docxWord-document, 99,8 KB Tabel S5. Schattingen van de effectieve populatiegrootte uit RADseq-gegevens met behulp van een reeks geschatte generatietijden.

Let op: De uitgever is niet verantwoordelijk voor de inhoud of functionaliteit van eventuele ondersteunende informatie die door de auteurs wordt aangeleverd. Alle vragen (behalve ontbrekende inhoud) moeten worden gericht aan de corresponderende auteur van het artikel.


Een kwantitatieve genetische studie van cephalometrische variabelen bij tweelingen

Deze studie was gericht op het bepalen van de relatieve genetische en omgevingsimpact op een aantal bekende cephalometrische variabelen bij tweelingen. Om een ​​aanwijzing te vinden in het erfelijkheidspatroon van sommige dentofaciale kenmerken en van de verwachte grenzen van de therapeutische impact op de dentofaciale subdelen die ze vertegenwoordigen. Cephalogrammen werden verzameld van 33 monozygote en 46 dizygote tweelingen, die geen orthodontische behandeling ondergingen. Negentien lineaire en vier hoekvariabelen werden geselecteerd die allemaal een ander bepaald subdeel van het dentofaciale complex vertegenwoordigen. De reproduceerbaarheid van de meting van de meeste lineaire variabelen was zeer hoog. Een genetische analyse met behulp van modelaanpassing en padanalyse werd uitgevoerd. Eerst werden gegevens gecontroleerd over het voldoen aan de voorwaarden voor genetische analyse bij samengefokte tweelingen. De resultaten laten zien dat de genetische bepaling significant hoger is voor verticale (72%) dan voor horizontale (61%) variabelen. Wat de genetische component betreft, lijken alle geselecteerde variabelen te worden geërfd door additieve genen, behalve de lengte van het onderkaaklichaam, die werd bepaald door dominante allelen. Geslachtsverschillen in genetische bepaling werden gevonden voor de anterieure gezichtshoogte, met een significant hogere genetische component voor jongens (91%) dan voor meisjes (68%). Voor de hoekmetingen werd geen genetische invloed gevonden: alleen omgevingsinvloeden die beide leden van elk paar gemeen hadden, konden worden aangetoond.


Breaking Science News: de nieuwste genetische studie van anorexia nervosa

Sinds de oprichting van Kartini Clinic in 1998 hebben we gewerkt in de veronderstelling (toen bijna ongehoord) dat anorexia nervosa een biologisch gebaseerde, erfelijke menselijke hersenziekte is. Om die reden hebben we altijd gedetailleerde familiegeschiedenissen genomen, en later in de vroege jaren 2000 begonnen we bij te dragen aan wat een gigantische genetische studie werd, en nu eindelijk gerapporteerd door hoofdauteur Cindy Bulik. Op 15 juli werden de resultaten van de studie gepubliceerd in Nature Genetics: Genoombrede associatiestudie identificeert acht risicoloci en impliceert metabo-psychiatrische oorsprong voor anorexia nervosa (helaas achter een betaalmuur).

Dit is een belangrijke mijlpaal in het begrijpen van de biologie en erfelijkheid van deze verwoestende ziekte. Kartini-aanbieders Dr. Julie O'Toole en Dr. Janiece Desocio zijn er trots op dat hun namen tussen de vele op dit papier staan.

Dr. Bulik et al. hebben een aantal samenvattende gesprekspunten van het onderzoek opgesteld. Let op enkele van de paradigmabrekende opmerkingen:

"komt voor in alle raciale en economische achtergronden en sociaaleconomische klassen" en is "stabiel in de tijd", d.w.z. geen moderne ziekte

"anorexia nervosa is meer dan alleen de psychologische componenten - het is een metabo-psychiatrische stoornis"

Er is geen reden meer om anorexia nervosa te zien als een “keuze”, een “resultaat van gebrekkig ouderschap” “een gevolg van de onderdrukking van vrouwen” of “veroorzaakt door de media of pesten”

Wat is anorexia nervosa?

Anorexia nervosa is een levensbedreigende ziekte die wordt gekenmerkt door een gevaarlijk laag lichaamsgewicht, een intense angst om aan te komen en een gebrek aan erkenning van de ernst van een laag lichaamsgewicht.

Hoe vaak komt anorexia nervosa voor?

De prevalentie van anorexia nervosa ligt tussen:

1-4% bij vrouwen en 0,3% bij mannen en lijkt stabiel in de tijd.

Wie krijgt anorexia nervosa?

Anorexia nervosa discrimineert niet. Hoewel de meest voorkomende beginleeftijd de adolescentie is, kan anorexia nervosa op elk moment van het leven voorkomen, van alle geslachten, geslachten, raciale en etnische achtergronden en sociaaleconomische klassen.

Wat is een genoombrede associatiestudie (GWAS)?

Een genoombrede associatiestudie omvat het scannen van markers over complete sets van DNA, of genomen, van veel mensen met een bepaalde ziekte (zoals anorexia nervosa) in vergelijking met controles. Door te identificeren waar verschillen in het genoom liggen, kunnen onderzoekers genetische variaties identificeren die verband houden met de ziekte. Zodra nieuwe genetische associaties zijn geïdentificeerd, kunnen onderzoekers de informatie gebruiken om betere strategieën te ontwikkelen om de ziekte op te sporen, te behandelen en te voorkomen. Dergelijke onderzoeken zijn vooral nuttig bij het vinden van genetische variaties die bijdragen aan veelvoorkomende, complexe ziekten, zoals astma, kanker, diabetes, hartaandoeningen en mentale (hersen)ziekten.

Wat is het Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)?

Is een initiatief van de Klarman Family Foundation die de grootste individuele verzameling van monsters van personen met anorexia nervosa en controles ooit heeft ondersteund. De studie was gebaseerd op de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill en omvatte onderzoekers van het Karolinska Institutet in Stockholm, Zweden, Aarhus University, in Aarhus Denemarken, Berghofer Queensland Institute for Medical Research, Brisbane, Australië met hulp van de University of Otago in Nieuw-Zeeland. ANGI droeg 13.363 gevallen bij aan de GWAS.

Wat zijn de details van het onderzoek? Hoeveel mensen deden mee?

Een multinationale groep van meer dan 100 onderzoekers combineerde gegevens verzameld door het Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI) en de Working Disorders Working Group van het Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED). De resulterende dataset omvatte 16.992 gevallen van anorexia nervosa en 55.525 controles van Europese voorouders uit 17 landen in Noord-Amerika, Europa en Austraal-Azië.

Wat waren de belangrijkste bevindingen en resultaten?

De GWAS identificeerde acht genetische varianten die significant geassocieerd zijn met anorexia nervosa.

De genetische basis van anorexia nervosa overlapt met andere psychiatrische stoornissen zoals obsessief-compulsieve stoornis, depressie, angst en schizofrenie.

Genetische factoren die verband houden met anorexia nervosa beïnvloeden ook de fysieke activiteit, wat de neiging van mensen met anorexia nervosa om zeer actief te zijn, zelfs als ze acuut ziek zijn, zou kunnen verklaren.

Intrigerend is dat de genetische basis van anorexia nervosa overlapt met metabole (inclusief glycemische), lipide (vetten) en antropometrische (lichaamsmeting) eigenschappen, en, cruciaal, de studie laat zien dat dit niet te wijten is aan genetische effecten die de BMI beïnvloeden.

Wat betekent dit nu voor patiënten en families?

Het is nuttig voor patiënten en families om te begrijpen dat er een biologische basis is voor anorexia nervosa. Het is een verbijsterende en mogelijk dodelijke ziekte die moeilijk te herstellen is en een enorme tol eist van personen met de ziekte en hun dierbaren. Deze resultaten bieden hoop dat we op de goede weg zijn om de biologie van de ziekte te begrijpen, waardoor we uiteindelijk nieuwe therapieën kunnen ontwikkelen om deze vaak hardnekkige aandoening te behandelen.

Waarom het een metabo-psychiatrische stoornis noemen?

Het panel van genetische correlaties dat we hebben gerapporteerd, suggereert sterk dat anorexia nervosa meer is dan alleen de psychologische component. Het feit dat we genetische correlaties hebben waargenomen met een hele reeks metabolische en antropometrische eigenschappen, kan enkele van de meest verbijsterende aspecten van anorexia nervosa verklaren, zoals: hoe kunnen ze überhaupt zulke lage body mass-indexen bereiken, hoe kunnen ze op zo'n laag lichaamsgewicht, waarom is het zo moeilijk voor hen om ook na de behandeling een gezond lichaamsgewicht te behouden en waarom zijn onze behandelingen ontoereikend om hen te helpen volledig te herstellen?

Dit zou kunnen verklaren waarom adequate hervoeding zo cruciaal is voor herstel op lange termijn. Stoppen met de behandeling voordat een gezonde BMI wordt bereikt en behouden, kan ertoe leiden dat iemand met anorexia nervosa terugvalt.

Komt er in de toekomst gentherapie voor anorexia nervosa? Wat is het volgende?

Nee, en dit is niet het langetermijndoel van dit soort wetenschap. Het doel van GWAS is om biologie op te helderen. Een deel van de reden dat we geen medicijnen hebben die effectief zijn bij de behandeling van anorexia nervosa, is omdat de biologie van de ziekte een mysterie blijft. We verwachten dat honderden en zelfs duizenden genen betrokken zullen zijn bij het risico op anorexia nervosa in combinatie met omgevingsfactoren, wat betekent dat anorexia nervosa een klassieke 'complexe ziekte' is. We hopen dat we met een toenemende steekproefomvang in staat zullen zijn om onderliggende biologische routes te identificeren die ons inzicht kunnen geven in hoe deze genen anorexia nervosa beïnvloeden - en nu weten we dat we niet alleen moeten kijken naar routes die psychiatrische factoren beïnvloeden, maar ook metabole.

Toekomstige onderzoeken?

Hoewel bijna 17.000 klinkt als een grote studie, is het nog steeds klein volgens GWAS-normen. Ons doel is om 100.000 gevallen van anorexia nervosa te bereiken met passende controles. Andere psychiatrische stoornissen hebben deze mijlpaal bereikt met intrigerende resultaten. We moeten dan hetzelfde doen voor de andere eetstoornissen (boulimia nervosa, eetbuistoornis en vermijdende/restrictieve voedselinnamestoornis-ARFID). We hebben veel werk voor de boeg en het zal een wereldwijde inspanning vergen om onze doelen te bereiken.


Genetische studie van eiwitten is een doorbraak in de ontwikkeling van geneesmiddelen voor complexe ziekten

Door de genetisch afgeleide causale relaties van eiwitten op menselijke ziekten te vergelijken met historische programma's voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, toonde deze studie voor het eerst aan dat eiwit-ziekteparen met genetisch voorspeld causaal bewijs waarschijnlijker zijn goedgekeurde geneesmiddelen voor dezelfde indicaties. Om open wetenschap te ondersteunen, heeft de werkgroep een grafische database opgebouwd, EpiGraphDB Proteome PheWAS-browser (www.epigraphdb.org/pqtl/), die de meer dan 220.000 paren van eiwitziekte-associaties openlijk toegankelijk maakt voor het publiek. Het team deelde het analyseprotocol ook met het publiek via GitHub (https://github.com/MRCIEU/epigraphdb-pqtl). Krediet: Dr. Jie Zheng

Een innovatief genetisch onderzoek naar bloedeiwitniveaus, geleid door onderzoekers van de MRC Integrative Epidemiology Unit (MRC-IEU) van de Universiteit van Bristol, heeft aangetoond hoe genetische gegevens kunnen worden gebruikt om de prioritering van geneesmiddelendoelen te ondersteunen door de causale effecten van eiwitten op ziekten.

In samenwerking met farmaceutische bedrijven hebben Bristol-onderzoekers een uitgebreide analysepijplijn ontwikkeld met behulp van genetische voorspelling van eiwitniveaus om prioriteit te geven aan medicijndoelen, en hebben ze het potentieel van deze benadering voor het verminderen van het mislukkingspercentage van de ontwikkeling van geneesmiddelen gekwantificeerd.

Genetische studies van eiwitten staan ​​nog in de kinderschoenen. Het doel van dit onderzoek, gepubliceerd in Natuurgenetica, was om vast te stellen of genetische voorspelling van eiwitdoelwiteffecten het succes van geneesmiddelenonderzoeken zou kunnen voorspellen. Dr. Jie Zheng, professor Tom Gaunt en collega's van de Universiteit van Bristol, werkten samen met farmaceutische bedrijven om een ​​multidisciplinaire samenwerking op te zetten om deze wetenschappelijke vraag te beantwoorden.

Met behulp van een reeks genetische epidemiologische benaderingen, waaronder Mendeliaanse randomisatie en genetische colokalisatie, bouwden de onderzoekers een causaal netwerk van 1002 plasma-eiwitten op 225 menselijke ziekten. Daarbij identificeerden ze 111 vermoedelijk causale effecten van 65 eiwitten op 52 ziekten, die een breed scala aan ziektegebieden bestrijken. De resultaten van dit onderzoek zijn toegankelijk via EpiGraphDB: http://www.epigraphdb.org/pqtl/

Hoofdauteur, Dr. Zheng, zei dat hun geschatte effecten van eiwitten op menselijke ziekten kunnen worden gebruikt om de effecten te voorspellen van geneesmiddelen die zich op deze eiwitten richten.

"Deze analysepijplijn kan worden gebruikt om zowel de werkzaamheid als de mogelijke nadelige effecten van nieuwe medicijndoelen te valideren, en om bewijs te leveren om bestaande medicijnen voor andere indicaties te gebruiken.

"Deze studie legt een solide methodologische basis voor toekomstige genetische studies van omics. De volgende stap is dat het analytische protocol wordt gebruikt in een vroege pijplijn voor de validatie van geneesmiddelendoelen door de farmaceutische medewerkers van de studie. We hopen dat deze bevindingen de verdere ontwikkeling van geneesmiddelen zullen ondersteunen. verhoog het slagingspercentage van geneesmiddelenonderzoeken, verlaag de kosten van geneesmiddelen en profiteer van het voordeel van patiënten," zei Dr. Zheng.

Tom Gaunt, Professor of Health and Biomedical Informatics, University of Bristol, en lid van het NIHR Bristol Biomedical Research Centre, voegde toe: "Onze studie maakte gebruik van openbaar beschikbare gegevens die door veel onderzoekers over de hele wereld zijn gepubliceerd (verzameld door de MRC-IEU OpenGWAS-database ), en toont echt het potentieel aan van het delen van open gegevens om nieuwe ontdekkingen in gezondheidsonderzoek mogelijk te maken. We hebben aangetoond dat dit hergebruik van bestaande gegevens een efficiënte benadering biedt om de ontwikkelingskosten van geneesmiddelen te verlagen met verwachte voordelen voor de gezondheid en de samenleving."


Auteurs informatie

Deze auteurs droegen gelijkelijk bij: Samuel E. Jones, Vincent T. van Hees, Diego R. Mazzotti.

Deze auteurs hebben gezamenlijk toezicht gehouden op dit werk: Timothy M. Frayling, Michael N. Weedon, Philip Gehrman, Andrew R. Wood

Voorkeuren

Genetica van complexe eigenschappen, College of Medicine and Health, University of Exeter, Exeter, EX2 5DW, VK

Samuel E. Jones, Jessica Tyrrell, Robin N. Beaumont, Katherine S. Ruth, Marcus A. Tuke, Hanieh Yaghootkar, Seth A. Sharp, Yingjie Ji, Jamie W. Harrison, Rachel M. Freathy, Anna Murray, Timothy M. Frayling, Michael N. Weedon & Andrew R. Wood

Netherlands eScience Center, Amsterdam, 1098 XG, Nederland

Centrum voor Slaap en Circadiaanse Neurobiologie, Universiteit van Pennsylvania, Philadelphia, 19104, PA, VS

Diego R. Mazzotti & Philip R. Gehrman

Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania, Philadelphia, 19104, PA, VS

Diego R. Mazzotti & Philip R. Gehrman

Afdeling Geneeskunde, Interne Geneeskunde, Universitair Ziekenhuis Lausanne, Lausanne, 1011, Zwitserland

Onderzoeksafdeling Epidemiologie en Volksgezondheid, University College London, Londen, WC1E 6BT, VK

INSERM, U1153, Epidemiologie van veroudering en neurodegeneratieve ziekten, Université de Paris, Parijs, 75010, Frankrijk

Afdeling Epidemiologie, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam, 3000 CA, Nederland

Ashley van der Spek, Desana Kocevska, Annemarie I. Luik, Najaf Amin & Henning Tiemeier

Centrum voor genomische geneeskunde, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, VS

Hassan S. Dashti, Jacqueline M. Lane & Richa Saxena

Broad Institute of MIT en Harvard, Cambridge, MA, 02142, VS

Hassan S. Dashti & Jacqueline M. Lane

UCL Institute of Cardiovascular Science, onderzoeksafdeling van Population Science and Experimental Medicine, Centre for Translational Genomics, 222 Euston Road, Londen, NW1 2DA, VK

Afdeling Kinder- en Jeugdpsychiatrie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, 3000 CA, Nederland

Sport- en gezondheidswetenschappen, College of Life and Environmental Sciences, University of Exeter, Exeter, EX1 2LU, VK

Afdeling Anesthesie, Critical Care and Pain Medicine, Massachusetts General Hospital en Harvard Medical School, Boston, MA, 02111, VS

Afdelingen Geneeskunde, Brigham and Women's Hospital en Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, VS

Afdeling Diabetes, Endocrinologie en Gastro-enterologie, Faculteit Geneeskunde, Biologie en Gezondheid, Universiteit van Manchester, Manchester, M13 9PL, VK

Manchester Diabetes Centre, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester Academic Health Science Centre, Oxford Road, 193 Hathersage Road, Manchester, M13 0JE, VK

Afdeling Sociale en Gedragswetenschappen, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, MA, 02115, VS

Instituut voor Sociale en Preventieve Geneeskunde (IUMSP), Lausanne University Hospital, Lausanne, 1010, Zwitserland

Zwitsers Instituut voor Bio-informatica, Lausanne, 1015, Zwitserland

ISER, Universiteit van Essex, Colchester, Essex, CO4 3SQ, VK

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

Bijdragen

De studie is ontworpen door T.M.F., P.G., V.T.v.H., S.E.J., D.R.M., M.N.W. en A.R.W. Deelname aan acquisitie, analyse en/of interpretatie van gegevens werd uitgevoerd door NA, RNB, HSD, JE, TMF, RMF, JWH, VTvH, YJ, SEJ, DK, MZ, ZK, AIL, DRM, AM, KSR, S. Sabia, RS, S.Sharp, AvdS, HT, MAT, JT, PMV, MNW, ARW en H.Y. Hoofdschrijfgroep bestaande uit H.S.D. TMF, P.G., V.T.v.H, S.E.J., DK, J.M.L., A.I.L. DRM, S.Sabia, H.T., MKT, PMV, M.N.W. en A.R.W. Alle auteurs hebben dit manuscript beoordeeld. A.R.W. staat garant voor dit werk en had als zodanig volledige toegang tot alle gegevens in het onderzoek en neemt de verantwoordelijkheid voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse.

Corresponderende auteurs


Gids voor het beschermen van menselijke onderzoekssubjecten

Menselijk genetisch onderzoek omvat de studie van overgeërfde menselijke eigenschappen. Veel van dit onderzoek is gericht op het identificeren van DNA-mutaties die kunnen helpen bij het veroorzaken van specifieke gezondheidsproblemen, het ontwikkelen van methoden om die mutaties bij patiënten te identificeren en het verbeteren van de beschikbare interventies om patiënten te helpen die problemen aan te pakken. De identificatie van genetische mutaties stelt clinici in staat te voorspellen hoe waarschijnlijk het is dat personen in de toekomst een bepaald gezondheidsprobleem zullen ontwikkelen of een gezondheidsrisico zullen doorgeven aan hun kinderen. Voor veel aandoeningen zal er echter een aanzienlijk tijdsverschil zijn tussen het vermogen om de kans op ziekte te bepalen en het vermogen om de ziekte te behandelen.

Pogingen om DNA-mutaties die betrokken zijn bij ziekte te isoleren om de oorsprong van het pathofysiologische proces te begrijpen, komen steeds vaker voor in het brede scala van biomedisch onderzoek, van cardiologie tot oncologie tot psychiatrie. Institutionele beoordelingscommissies (IRB) zouden in de toekomst meer van dit soort onderzoeken mogen verwachten. Het U.S. Human Genome Project (HGP) (onderdeel van de wereldwijde onderzoeksinspanning die bekend staat als het Human Genome Initiative) is een van de inspanningen voor het maken van genetische hulpmiddelen die deze groei mogelijk maken, door de productie van betere genetische kaarten en sequentietechnologie.

De ethische kwesties die deze wetenschappelijke trend oproept, hebben voornamelijk betrekking op het beheer van psychosociaal krachtige persoonlijke genetische informatie. Voor onderzoekers en IRB's is de grootste uitdaging bij het aanpakken van deze problemen het feit dat bij genetische studies doorgaans families betrokken zijn. De proefpersonen die bij genetische studies betrokken zijn, zijn meestal aan elkaar verwant. Hierdoor kunnen onderzoeksresultaten over individuele onderwerpen directe implicaties hebben voor andere onderwerpen, wordt de informatiestroom tussen proefpersonen vergroot en worden participatiebeslissingen niet geheel onafhankelijk genomen. Een tweede reeks ethische kwesties komt naar voren in gevallen waarin de resultaten van deze onderzoeken worden gebruikt om therapeutische interventies op genetisch niveau te ontwikkelen. Dergelijke zorgen hebben betrekking op de speciale veiligheidsmaatregelen en overwegingen bij de selectie van proefpersonen die nodig zijn voor onderzoek naar gentherapie.

Sommige van de in deze sectie beschreven gebieden brengen problemen met zich mee waarvoor op dit moment geen duidelijke leidraad kan worden gegeven, ofwel omdat er onvoldoende bekend is over de risico's die het onderzoek met zich meebrengt, ofwel omdat er nog geen consensus bestaat over de juiste oplossing van het probleem. IRB's moeten vertrouwd raken met de problemen en bereid zijn om ze aan te pakken in de context waarin ze zich voordoen in hun specifieke onderzoeksomgeving. Vanwege de onzekerheden die gepaard gaan met genetisch onderzoek, kunnen IRB's mogelijk enige tijd geen duidelijke normen stellen voor onderzoekers. Wat IRB's echter wel kunnen doen, is ervoor zorgen dat onderzoekers de factoren hebben doordacht die van invloed kunnen zijn op de rechten en het welzijn van proefpersonen (bijvoorbeeld risico's voor privacy, psychologische risico's, arbeids- en verzekeringsrisico's). IRB's zouden van onderzoekers moeten eisen dat ze hun mening over deze problemen uitleggen, hoe ze van plan zijn ermee om te gaan en hoe ze van plan zijn deze aan proefpersonen te communiceren.

IRB's zouden er goed aan doen samen te werken met onderzoekers, zodat onderzoekers de IRB, zoals het hoort, zien als een partner bij het ontwikkelen van onderzoeksprotocollen die de deelnemers adequaat beschermen. IRB's kunnen bijvoorbeeld workshops binnen hun instellingen sponsoren om onderzoekers te informeren over waar de IRB naar op zoek is, of onderzoekers uitnodigen om de IRB te raadplegen voordat ze protocollen voor genetisch onderzoek ontwikkelen.

Vrijwilligersorganisaties die betrokken zijn bij het ondersteunen van onderzoek naar verschillende genetische aandoeningen (bijv. ondersteuningsgroepen voor genetische ziekten en vrijwillige gezondheidsverenigingen) kunnen ook nuttige informatiebronnen zijn voor IRB's. Door overleg met vrijwilligersorganisaties kunnen IRB's nuttige informatie verkrijgen over de zorgen van proefpersonen van potentiële onderzoeksdeelnemers. Deze groepen kunnen ook helpen optreden als tussenpersoon bij de werving van proefpersonen, wat bijzonder nuttig kan zijn voor gezinsstudies, en kunnen helpen bij het verstrekken van advies- en ondersteuningsdiensten. Ze kunnen niet alleen IRB's helpen (bijvoorbeeld bij de werving van proefpersonen), maar zowel IRB's als vrijwilligersorganisaties hebben er baat bij als hun samenstellende publiek goed geïnformeerd is over wat IRB's doen (en niet doen).

De kwesties die in dit deel van de gids aan de orde worden gesteld, worden in het bijzonder behandeld met betrekking tot genetisch onderzoek. Een algemene bespreking van deze kwesties (bijv. risico-batenanalyse, geïnformeerde toestemming, privacy en vertrouwelijkheid, en kwetsbare bevolkingsgroepen) zal ook nuttig zijn voor IRB's en is te vinden in andere hoofdstukken van de handleiding (voornamelijk hoofdstuk 3, "Basic IRB Review, "Hoofdstuk 4, "Overwegingen van onderzoeksontwerp", en hoofdstuk 6, "Speciale klassen van onderwerpen").

Definities

Lod-score: Een uitdrukking van de kans dat een gen en een marker aan elkaar gekoppeld zijn.

Genotype: De genetische samenstelling van een individu.

fenotype: De fysieke manifestatie van een genfunctie.

Proband: De persoon wiens geval als stimulans dient voor de studie van andere leden van de familie om de mogelijke genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij een bepaalde ziekte, aandoening of kenmerk.

IRB-overwegingen

Het kan nuttig zijn om genetisch onderzoek te beschouwen als een continuüm dat uit vier fasen bestaat: (1) stamboomonderzoeken (om het patroon van overerving van een ziekte te ontdekken en het scala aan betrokken symptomen te catalogiseren) (2) positionele kloneringsonderzoeken (om specifieke genen te lokaliseren en te identificeren) (3) DNA-diagnostisch onderzoek (om technieken te ontwikkelen om de aanwezigheid van specifieke DNA-mutaties vast te stellen) en (4) gentherapie-onderzoek (om behandelingen voor genetische ziekten op DNA-niveau te ontwikkelen).

In tegenstelling tot de risico's van veel biomedische onderzoeksprotocollen die door IRB's worden overwogen, zijn de belangrijkste risico's bij de eerste drie soorten genetisch onderzoek risico's van sociale en psychologische schade, in plaats van risico's van lichamelijk letsel. Genetische studies die informatie genereren over de persoonlijke gezondheidsrisico's van proefpersonen kunnen angst en verwarring veroorzaken, familierelaties beschadigen en de verzekerbaarheid en werkgelegenheid van de proefpersonen in gevaar brengen. Voor veel genetische onderzoeksprotocollen kunnen deze psychosociale risico's significant genoeg zijn om zorgvuldige IRB-beoordeling en discussie te rechtvaardigen. Het feit dat genetische studies vaak beperkt zijn tot het verzamelen van informatie over de familiegeschiedenis en bloedafname, zou ze daarom niet automatisch moeten classificeren als "minimale risico"-studies die in aanmerking komen voor versnelde IRB-beoordeling.

Stamboomstudies

Wanneer onderzoekers proberen de natuurlijke geschiedenis van een erfelijke ziekte, aandoening of kenmerk te documenteren en te bestuderen, doen ze dit door individuele leden van families te identificeren die de ziekte, aandoening of kenmerk vertonen en informatie over hen en de andere leden van hun familie te verkrijgen. Het resultaat is een stamboomanalyse die, naast het traceren van het natuurlijke beloop van een ziekte en het documenteren van het scala aan betrokken symptomen, ook informatie over familieleden kan onthullen waarvan individuele leden misschien niet eerder wisten (bijv. onbekende familieleden of de aanwezigheid van stigmatiserende ziekten, zoals geestesziekten). Het kan ook informatie onthullen over de waarschijnlijkheid dat individuele leden van de familie ofwel drager zijn van genetische defecten of door de ziekte zullen worden aangetast.

Onderwerp Werving en retentie

Het familiale karakter van de onderzoekscohorten die betrokken zijn bij stamboomonderzoeken kan een uitdaging vormen om ervoor te zorgen dat wervingsprocedures vrij zijn van elementen die beslissingen om deel te nemen onnodig beïnvloeden. De aard van het onderzoek oefent druk uit op familieleden om deel te nemen, want hoe completer de stamboom, hoe betrouwbaarder de resulterende informatie zal zijn. Het onthullen van wie nog meer in het gezin heeft ingestemd om deel te nemen, kan bijvoorbeeld een ongepaste invloed hebben op de beslissing van een persoon, net als het rekruteren van personen in het bijzijn van andere gezinsleden. (Beide zouden ook een schending van de vertrouwelijkheid vormen. Het probleem van vertrouwelijkheid wordt later in deze sectie besproken.)

Wervingsplannen, waarvan sommige hier worden beschreven, kunnen een poging doen om deze problemen aan te pakken. Elke aanpak heeft zijn eigen sterke en zwakke punten. Een strategie is om de proband te gebruiken als aanspreekpunt voor werving. Deze benadering beschermt families tegen druk van de onderzoeker, maar brengt het risico met zich mee dat de proband persoonlijk geïnteresseerd kan zijn in de onderzoeksresultaten en onnodige druk uitoefent op familieleden om zich in te schrijven voor het onderzoek. Bovendien wil de proband misschien niet als recruiter optreden uit angst dat andere familieleden dan weten dat hij of zij door de ziekte is getroffen. Een andere benadering is directe rekrutering door de onderzoeker door middel van brieven of telefoontjes naar personen van wie de identiteit door de proband wordt verstrekt. Directe werving door de onderzoeker kan echter worden gezien als een inbreuk op de privacy door familieleden. (Vergelijkbare problemen doen zich voor bij epidemiologisch onderzoek. Zie gids, hoofdstuk 4, sectie E.) Een derde benadering is om deelnemers te werven via steungroepen of lekenorganisaties. Het aannemen van deze strategie vereist het vertrouwen van de onderzoeker en de IRB dat deze organisaties net zo nauwgezet zullen zijn in hun eigen inspanningen om proefpersonen te beschermen als de onderzoeker zou zijn. Een vierde mogelijkheid is om contact op te nemen met individuen via hun persoonlijke arts. Toekomstige proefpersonen die door hun arts worden gecontacteerd, kunnen echter het gevoel hebben dat hun gezondheidszorg in gevaar komt als ze niet akkoord gaan met deelname. Uiteindelijk moet de IRB ervoor zorgen dat het wervingsplan de mogelijkheid van dwang of ongepaste beïnvloeding minimaliseert [Federaal beleid §116].

In tegenstelling tot ongepaste druk op potentiële deelnemers om deel te nemen aan het onderzoek, is de mogelijkheid dat een proefpersoon ermee instemt om deel te nemen uit een misplaatste poging om therapie te krijgen. Het doel van het onderzoek en hoe proefpersonen wel of niet baat hebben bij deelname moeten duidelijk worden toegelicht. (Zie onderstaande discussie over geïnformeerde toestemming.)

Onderzoekers en IRB's moeten elk van deze aandachtspunten in overweging nemen om te komen tot een wervingsstrategie die deze verschillende belangen beschermt.

Risico's en voordelen definiëren

Potentiële risico's en voordelen moeten grondig worden besproken met potentiële proefpersonen. Bij genetisch onderzoek zijn de primaire risico's, buiten gentherapie, eerder psychologisch en sociaal (in het algemeen "psychosociaal" genoemd) dan fysiek. IRB's moeten genetisch onderzoek beoordelen met dergelijke risico's in gedachten.

Psychisch risico omvat het risico op schade door genetische informatie over zichzelf te leren (bijvoorbeeld dat iemand is getroffen door een genetische aandoening die zich nog niet heeft gemanifesteerd). Het compliceren van de communicatie van genetische informatie is dat de informatie vaak beperkt is tot waarschijnlijkheden. Bovendien brengt de ontwikkeling van genetische gegevens een foutenmarge met zich mee. Sommige informatie die aan proefpersonen wordt gecommuniceerd, zal uiteindelijk onjuist blijken te zijn. In beide gevallen worden deelnemers blootgesteld aan de stress van het ontvangen van dergelijke informatie. Onderzoekers die betrokken waren bij het ontwikkelen van presymptomatische tests voor de ziekte van Huntington (ZvH), waren bijvoorbeeld bezorgd dat de emotionele impact van het leren van de resultaten ertoe kan leiden dat sommige proefpersonen zelfmoord plegen. Ze hebben daarom gevraagd of potentiële deelnemers moeten worden gescreend op emotionele stabiliteit voordat ze worden toegelaten tot een onderzoeksprotocol.

Merk op dat dezelfde openbaarmakingen van informatie ook nuttig kunnen zijn. Een van de belangrijkste voordelen van deelname aan genetisch onderzoek is dat de ontvangst van genetische informatie, hoe onvolmaakt ook, de onzekerheid kan verminderen over de vraag of deelnemers waarschijnlijk een ziekte zullen ontwikkelen die in hun familie voorkomt (en mogelijk of ze het gen hebben doorgegeven aan hun kinderen ). Waar proefpersonen leren dat ze de ziekte waarschijnlijk zullen ontwikkelen of doorgeven, kunnen ze beter plannen voor de toekomst.

Om de psychologische schade van stamboomonderzoek tot een minimum te beperken, moeten IRB's ervoor zorgen dat onderzoekers de proefpersonen adequaat adviseren over de betekenis van de genetische informatie die ze ontvangen. Genetische counseling is geen eenvoudige zaak en moet worden gedaan door personen die gekwalificeerd en ervaren zijn in het communiceren van de betekenis van genetische informatie aan personen die deelnemen aan genetisch onderzoek of personen die genetische tests willen ondergaan.

Sociale risico's omvatten stigmatisering, discriminatie, etikettering en mogelijk verlies van of moeilijkheid bij het verkrijgen van werk of verzekering. Veranderingen in familierelaties zijn ook sociale gevolgen van genetisch onderzoek. Een werkgever die bijvoorbeeld wist dat een werknemer 80 procent kans had om de ZvH te ontwikkelen als ze in de veertig was, zou haar promotiekansen kunnen weigeren op basis van de berekening dat hun investering in opleiding beter aan iemand zou kunnen worden besteed zonder deze bekende waarschijnlijkheid. Natuurlijk kan het bedrijf irrationeel handelen (de andere kandidaat kan de volgende dag door een auto worden aangereden, of een totaal onbekende aanleg hebben voor een slopende ziekte), maar het risico voor ons subject om de ZvH te ontwikkelen is niettemin reëel. Een probleem bij het verlenen van toegang aan derden tot genetische informatie is de kans dat informatie, die slecht wordt begrepen, wordt misbruikt. Evenzo is het waarschijnlijk dat een verzekeraar met toegang tot genetische informatie de dekking aan aanvragers zal weigeren wanneer het risico op ziekte in een ongunstige balans is. Verzekeren tegen onzekere risico's is wat verzekeringsmaatschappijen doen wanneer de kans op ziekte zekerder wordt, ze kunnen weigeren de 'weddenschap' van de aanvrager te accepteren.

Debat over de sociale beleidsimplicaties van genetische informatie is van vitaal belang en vindt plaats op nationaal en internationaal niveau, maar is niet letterlijk een zorg voor IRB's. De zorg van de IRB is in de eerste plaats om ervoor te zorgen dat deze risico's aan de proefpersonen worden bekendgemaakt, en ten tweede om de proefpersonen te beschermen tegen ongerechtvaardigde openbaarmaking van informatie.

Zie ook de handleiding, Hoofdstuk 3, Sectie A, "Risico/batenanalyse" en Hoofdstuk 3 Sectie B "Informed Consent", voor verdere bespreking van deze kwesties.

Bescherming van privacy en vertrouwelijkheid. Speciale zorgen over privacy en vertrouwelijkheid ontstaan ​​bij genetische familiestudies vanwege de speciale relatie tussen de deelnemers. IRB's moeten er rekening mee houden dat binnen gezinnen elke persoon een individu is die het verdient om informatie over hem of haar vertrouwelijk te houden. Gezinsleden hebben geen recht op elkaars diagnoses. Alvorens medische of persoonlijke informatie over personen aan andere familieleden bekend te maken, moeten onderzoekers de toestemming van de persoon verkrijgen.

Een ander probleem dat zich bij genetische familiestudies voordoet en dat ook veel voorkomt in andere onderzoeksgebieden met interviews met proefpersonen, is het verstrekken door een proefpersoon van informatie over een andere persoon. In stamboomonderzoeken wordt bijvoorbeeld de proband of ander familielid meestal gevraagd om informatie over andere leden van de familie te verstrekken. De ethische vraag die deze praktijk stelt, is of die informatie onderdeel kan worden van het onderzoek zonder toestemming van de persoon over wie de gegevens betrekking hebben. Hoewel er nog geen consensus over deze kwestie is bereikt, kunnen IRB's het verzamelen van gegevens op deze manier acceptabel vinden, afhankelijk van de aard van de risico's en gevoeligheden. Het kan bijvoorbeeld nuttig zijn om een ​​onderscheid te maken tussen informatie over anderen die door een proefpersoon wordt verstrekt en die ook via openbare bronnen voor de onderzoeker beschikbaar is (bijvoorbeeld familienamen en adressen) en andere persoonlijke informatie die niet beschikbaar is via openbare bronnen ( bijvoorbeeld informatie over medische aandoeningen of adopties).

IRB's zouden van onderzoekers moeten eisen dat ze van tevoren vaststellen welke informatie aan wie en onder welke omstandigheden wordt onthuld, en deze voorwaarden in duidelijke taal aan de proefpersonen meedelen.Als de stamboom bijvoorbeeld wordt onthuld aan de deelnemers aan het onderzoek, leren familieleden niet alleen over zichzelf, maar ook over elkaar. De mogelijkheid dat familieleden die niet hebben deelgenomen, ook kennis kunnen nemen van de stamboomgegevens, mag niet over het hoofd worden gezien. De proefpersonen moeten van tevoren weten en ermee instemmen wat ze zouden kunnen leren (en wat ze niet zullen leren), zowel over zichzelf als over anderen, en wat anderen over hen zouden kunnen leren. Een benadering zou zijn om nooit de stamboom te onthullen aan deelnemende proefpersonen. Veel onderzoekers registreren hun stambomen met behulp van codenummers in plaats van namen. IRB's moeten er echter rekening mee houden dat wanneer een onderzoek betrekking heeft op een zeldzame ziekte of een "bekende" familie, de vervanging van nummers door namen het probleem niet oplost.

Zelfs als het protocol vraagt ​​om het verstrekken van bepaalde informatie aan proefpersonen, moeten deelnemers aan genetische studies de mogelijkheid krijgen om geen genetische informatie over zichzelf of anderen te ontvangen die ze niet willen ontvangen. Bij genetisch onderzoek wordt aangenomen dat het potentieel voor psychosociale schade bij personen die de wens uitspreken om geen informatie te ontvangen die door het onderzoek is verkregen, en de onzekerheden rond de ziektevoorspellende waarde van de vroege fasen van hedendaags genetisch onderzoek, opwegen tegen de voordelen van vereiste openbaarmaking. (Een mogelijke uitzondering met betrekking tot omstandigheden waarbij vroege behandeling van genetisch gekoppelde ziekten de prognoses verbetert, wordt besproken in de sectie over het identificeren en ontcijferen van genen hieronder.)

Gegevens moeten zodanig worden opgeslagen dat personen niet direct kunnen worden geïdentificeerd. In het algemeen mogen gegevens aan niemand anders dan de betrokkene worden vrijgegeven, behalve wanneer deze rechtstreeks door individuele proefpersonen is geautoriseerd. Een uitzondering op het vereisen van expliciete toestemming voor het vrijgeven van gegevens kan secundair onderzoeksgebruik van de gegevens zijn, wanneer de gegevens niet bijzonder gevoelig zijn en waar vertrouwelijkheid kan worden gegarandeerd. IRB's moeten hun discretie uitoefenen bij het herzien van protocollen die secundair gebruik van genetische gegevens vereisen. Bovendien moeten IRB's bij het beoordelen van toestemmingsdocumenten nota nemen van afspraken die door onderzoekers zijn gemaakt om geen informatie vrij te geven zonder de uitdrukkelijke toestemming van proefpersonen. Latere verzoeken om inzage in de gegevens zijn onderhevig aan afspraken die in het toestemmingsproces zijn gemaakt. Voor onderzoeken met sociaal gevoelige eigenschappen of aandoeningen kunnen onderzoekers ook overwegen om een ​​certificaat van vertrouwelijkheid aan te vragen. [Zie handleiding Hoofdstuk 3, Sectie D, "Privacy en vertrouwelijkheid."]

Geïnformeerde toestemming. De informatie die aan proefpersonen in het proces van geïnformeerde toestemming wordt gepresenteerd, moet zo specifiek mogelijk zijn. Proefpersonen moeten zowel de bekende risico's als de onzekerheid rond de risico's van deelname worden verteld. Een van de onzekerheden is de waarschijnlijkheid dat er bruikbare informatie uit het onderzoek zal voortkomen (mogelijk niet). Toekomstige deelnemers komen vaak in genetische studies met onrealistische verwachtingen over hoe ze zullen profiteren van de studie, en zonder een waardering van risico's met een lage waarschijnlijkheid die door niemand goed worden begrepen. Voor zover mogelijk moeten onrealistische verwachtingen worden weggenomen in het proces van geïnformeerde toestemming.

Het verstrekken van relevante informatie moet plaatsvinden als een doordachte discussie met potentiële onderwerpen. Via dit proces moeten de proefpersonen worden geïnformeerd:

    Over het soort informatie dat ze zullen krijgen (bijvoorbeeld dat ze alleen informatie zullen ontvangen die de onderzoeker belangrijk en betrouwbaar acht, of dat er geen genetische informatie zal worden verstrekt) en op welk punt in het onderzoek ze die informatie zullen ontvangen.

De proefpersonen moeten informatie krijgen in duidelijke taal, passend bij hun leeftijd, culturele achtergrond en fysieke en mentale capaciteiten. Er moeten voorzieningen worden getroffen voor personen met leerproblemen (in tegenstelling tot personen met een verminderde mentale capaciteit). Het toestemmingsproces moet plaatsvinden in de moedertaal van de proefpersoon, via een tolk, indien nodig moeten de toestemmingsdocumenten worden vertaald in de moedertaal van de proefpersoon. De IRB moet zich ervan vergewissen dat de onderzoeker grote zorg zal besteden om ervoor te zorgen dat toekomstige proefpersonen de risico's en voordelen van deelname volledig begrijpen.

Plaatsing van DNA-monsters. Wanneer weefselmonsters moeten worden verzameld voor latere DNA-analyse, moeten onderzoekers en IRB's talrijke problemen oplossen. De belangrijkste daarvan zijn via welk mechanisme monsters moeten worden verzameld, wie toegang heeft tot de monsters en voor welke doeleinden, wie de eigenaar is van het DNA en hoe onjuiste genetische informatie (bijvoorbeeld door gebrekkige laboratoriumanalyse) kan worden gecorrigeerd. De ad-hoccommissie voor DNA-technologie van de American Society of Human Genetics heeft een reeks 'Points to Consider on DNA Banking and DNA Analysis' (1987) gepubliceerd, waarmee IRB's wellicht kennis willen maken. Hoewel niet alle aanbevelingen van het genootschap direct van toepassing kunnen zijn op de zorgen van de IRB, is het de moeite waard om te wijzen op het belang dat het genootschap hecht aan passend advies en beperkte toegang tot familiale genotypen.

De genetische informatie (en eventueel weefselmonsters) verzameld in het kader van een onderzoeksprotocol is van blijvend belang voor de families die bij het onderzoek betrokken zijn. Een belangrijke vraag voor IRB's om te overwegen is wat er met de gegevens (en monsters) zal gebeuren als de financiering voor het onderzoek stopt. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het beschermen van de vertrouwelijkheid van de gegevens en het verkrijgen van toestemming van de deelnemers voor elk gebruik van de gegevens (en monsters) dat niet strikt binnen het oorspronkelijke gebruik valt waarmee de deelnemers hebben ingestemd.

Terugtrekking uit deelname. Er moet aandacht worden besteed aan de rechten van proefpersonen wanneer zij besluiten zich terug te trekken uit deelname aan het onderzoek. De federale regelgeving vereist duidelijk dat proefpersonen vrij zijn om zich terug te trekken uit deelname zonder boete of verlies van voordelen waarop ze anders recht hebben [Federaal beleid §116(a)(8)]. Wat de regelgeving echter niet regelt, is hoe gegevens of weefselmonsters moeten worden behandeld die zijn verkregen van proefpersonen die zich vervolgens uit het onderzoek terugtrekken. Een soortgelijke vraag werd behandeld door het Hooggerechtshof van Californië in de zaak Moore [John Moore v. The Regents of the University of California (1990)]. Hoewel Moore alleen in Californië bindende juridische autoriteit vormt en op het moment van schrijven nog niet in andere jurisdicties is aangenomen, kunnen de bevindingen van de rechtbank nuttig zijn voor het onderzoeken van mogelijke benaderingen voor de behandeling van gegevens en weefselmonsters wanneer een proefpersoon zich terugtrekt uit een genetische studie.

In Moore oordeelde het Californische Hooggerechtshof dat cellijnen die zijn vastgesteld op basis van een gedoneerd monster niet het eigendom zijn van de persoon die het monster heeft gedoneerd. Extrapolerend naar de bredere context van genetisch onderzoek in het algemeen, zou het onderliggende principe zijn dat intrekking de proefpersoon ontslaat van het verstrekken van verdere informatie of weefselmonsters, en misschien vereist dat de identiteit van de proefpersoon uit alle onderzoeksdossiers wordt verwijderd, maar dat de onderzoeker niet verplicht is om de resulterende gegevens van het onderzoek of om de cellijn te vernietigen.

In stamboomonderzoeken kunnen onderzoekers bijvoorbeeld reageren op een verzoek om zich terug te trekken door alle informatie over die persoon en zijn of haar echtgeno(o)t(e) en kinderen uit de stamboom te verwijderen, maar het is niet duidelijk dat het verwijderen van de informatie vereist is door de voorschriften voor proefpersonen of enig ander rechtsbeginsel.

Secundair gebruik van weefselmonsters. Wanneer een nieuwe studie voorstelt om monsters te gebruiken die zijn verzameld voor een eerder uitgevoerde studie, moet de IRBS overwegen of de toestemming die voor de eerdere studie is gegeven ook van toepassing is op de nieuwe studie. Wanneer de doeleinden van het nieuwe onderzoek aanzienlijk afwijken van het doel van het oorspronkelijke protocol, en wanneer het nieuwe onderzoek afhangt van de familiale identificeerbaarheid van de monsters, moet nieuwe toestemming worden verkregen.

Kwetsbare bevolkingsgroepen. IRBS moet ervoor zorgen dat de onderzoeker het onderzoek uitvoert met gevoeligheid voor de specifieke mentale en fysieke manifestaties van de specifieke aandoeningen die worden onderzocht. Afhankelijk van de ziekten en daarom de waarschijnlijk presenterende populatie, moeten onderzoekers voorbereid zijn om effectief en met gevoeligheid te communiceren met personen met fysieke beperkingen (bijv. doofheid of blindheid), leerstoornissen, cognitieve stoornissen of andere omstandigheden in het leven die van invloed kunnen zijn hun deelname (bijv. ernstige pijn).

De aard van genetisch onderzoek roept een aantal bijzondere zorgen op wanneer het onderzoek betrekking heeft op kinderen, lichamelijk of cognitief gehandicapte personen, ouderen of een willekeurige populatie met mogelijk speciale behoeften. Niet alleen moet de IRB ervoor zorgen dat hun deelname volledig vrijwillig en geïnformeerd is, de IRB moet er ook zeker van zijn dat de risico's en voordelen van het onderzoek worden geëvalueerd zoals ze van toepassing zijn op deze speciale populaties. Het risico van deelname van een volwassene verschilt van dat van kinderen. Personen met verminderde mentale capaciteiten kunnen andere risico's lopen dan personen die dat niet hebben. Als er kinderen bij het onderzoek worden betrokken, moeten IRB's serieus overwegen om deskundigen op het gebied van de ontwikkeling van kinderen en anderen met kennis van risico's voor kinderen en gezinnen te raadplegen. Evenzo, als lichamelijk of cognitief gehandicapte personen bij het onderzoek worden betrokken, moeten IRB's overwegen deskundigen te raadplegen die hen kunnen adviseren over de speciale zorgen die hun deelname oproept. Waar van toepassing moeten 45 CFR 46 subdelen B, C en D (betreffende vrouwen, foetussen, gevangenen en kinderen) worden gevolgd. [Zie ook Handboek Hoofdstuk 6, Sectie C, "Kinderen en minderjarigen", Sectie D, "Personen met een verstandelijke beperking", Sectie G, "Terminaal III Patiënten", Sectie H, "Ouderen/bejaarden", en Sectie I, "Minderheden "]

De betrokkenheid van kinderen bij genetisch onderzoek roept veel zorgen op, waaronder de druk die familieleden op het kind uitoefenen om deel te nemen en de mogelijke schade die kan voortvloeien uit de openbaarmaking van genetische of incidentele informatie. Zelfs ogenschijnlijk onschuldig onderzoek kan ernstige risico's op schade aan kinderen opleveren. Het interviewen van kinderen voor genetisch onderzoek naar psychische stoornissen, zoals schizofrenie of depressie, of naar alcoholisme kan bijvoorbeeld onbedoeld informatie over gezinsleden overbrengen (het kind kan zich afvragen waarom hij of zij wordt gevraagd naar alcoholisme in het gezin) of zichzelf -twijfel of stigmatisering van het kind. Bovendien kan het vrijgeven van gegevens aan derden ertoe leiden dat kinderen worden bestempeld of gestigmatiseerd als bijvoorbeeld potentiële alcoholmisbruikers. IRB's moeten zorgvuldig kijken naar zowel de vragen die aan kinderen worden gesteld als de informatie die rechtstreeks aan hen wordt doorgegeven om te bepalen of het onderzoek meer dan een minimaal risico inhoudt. De wenselijkheid om kinderen op te nemen in onderzoeken naar onbehandelbare, dodelijke aandoeningen zoals de ZvH is sterk in twijfel getrokken [MacKay (1984), p. 3].

IRB's moeten ook rekening houden met de mentale capaciteiten van deelnemers aan genetisch onderzoek. Bij sommige ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, zullen patiënten na verloop van tijd mentale capaciteit verliezen. Bovendien is het mogelijk dat een familielid comateus of wettelijk incompetent is om redenen die geen verband houden met de onderzochte ziekte. Er moet speciale aandacht worden besteed aan methoden om vrijwillige toestemming van de proefpersoon of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de proefpersoon te verzekeren [Federaal beleid §102(c), .116]. Volgens de regelgeving wordt een "wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger" gedefinieerd als "een persoon of een gerechtelijke of andere instantie die krachtens de toepasselijke wetgeving gemachtigd is om namens een potentiële proefpersoon in te stemmen met de deelname van de proefpersoon aan de procedure(s) die bij het onderzoek betrokken zijn" [Federaal Beleid §102(c)]. IRB's moeten bijzondere aandacht besteden aan staats- en lokale wetten met betrekking tot personen die gemachtigd zijn om toestemming te geven voor deelname aan onderzoek namens potentiële proefpersonen, waarbij zij opmerken dat dergelijke "proxy"-toestemming voor deelname aan onderzoek dat geen direct medisch voordeel inhoudt, kan verschillen van toestemming medische behandeling te krijgen. Waar mogelijk moet de instemming van het onderwerp worden gevraagd, zijn of haar afwijkende mening moet worden gehonoreerd. [Zie ook Handboek Hoofdstuk 6, Sectie D, "Cognitief gehandicapt."]

In passende omstandigheden kan de IRB overwegen ontheffingen van toestemming te verlenen of het toestemmingsproces te wijzigen. [Zie MacKay (1984), pp. 3-4, en Levine (1986).] De federale regelgeving staat vrijstellingen of wijzigingen in het toestemmingsproces toe wanneer de IRB constateert dat: (1) het onderzoek niet meer dan een minimaal risico inhoudt ( 2) de verklaring van afstand of wijziging heeft geen nadelige invloed op de rechten en het welzijn van de proefpersoon (3) het onderzoek zou praktisch niet kunnen worden uitgevoerd zonder de verklaring van afstand of wijziging en (4) indien van toepassing, zullen de proefpersonen na afloop worden voorzien van aanvullende relevante informatie deelname [Federaal beleid §116(d)]. Nogmaals, IRB's moeten zorgvuldig overwegen of het onderzoek kwalificeert als 'minimaal risico'.

Publicatiepraktijken. Een laatste punt van toestemming is de publicatie van onderzoeksgegevens. De publicatie van stambomen kan gemakkelijk leiden tot de identificatie van deelnemers aan de studie. Als er een risico op identificatie bestaat, moeten deelnemers schriftelijk instemmen met het vrijgeven van persoonlijke informatie. Verschillende auteurs hebben gewezen op het probleem van het verkrijgen van toestemming voor de publicatie van identificerende gegevens, en hebben aanbevolen om toestemming voor de publicatie direct voorafgaand aan de publicatie te verkrijgen, in plaats van als onderdeel van de toestemming voor behandeling of deelname aan onderzoek. [Zie bijv. Rost en Cohen (1976) en Murray en Pagon (1984).] Het is echter vermeldenswaard dat om deze zorg aan te pakken, IRB's ook de volgende vragen moeten beantwoorden: Wie bepaalt het risico van identificatie, en op welke gronden? Wie worden gedefinieerd als deelnemers? (Is het iedereen die in de stamboom wordt vermeld, van wie sommigen zijn benaderd door onderzoekers, van wie sommigen informatie over hen hebben gekregen van een familielid?)

Hoewel IRB's voorzichtig moeten zijn om ongepaste beperkingen op onderzoekspublicaties van onderzoekers te vermijden, is enige evaluatie van publicatieplannen belangrijk als onderdeel van het algemene belang van de IRB bij het bewaren van de vertrouwelijkheid van onderzoekssubjecten. Een benadering die onderzoekers kunnen gebruiken bij het evalueren van hun publicatieplannen zou kunnen zijn om stapsgewijs te werk te gaan: ten eerste, is publicatie van de stamboom essentieel? Als publicatie van de stamboom of andere identificerende gegevens (bijv. casuïstiek, foto's of röntgenfoto's) essentieel is, kunnen sommige identificerende gegevens dan worden weggelaten zonder de wetenschappelijke boodschap te veranderen? (De praktijk van het wijzigen van gegevens zoals het wijzigen van de geboortevolgorde en het geslacht is controversieel en er bestaat nog geen duidelijke professionele consensus over de vraag of dit een geschikte praktijk is.) Ten slotte, als de stamboom moet worden gepubliceerd en als identificerende gegevens niet kunnen worden weggelaten op gepaste wijze zonder de wetenschappelijke boodschap te wijzigen, moeten proefpersonen toestemming geven voor publicatie van gegevens die hun identiteit kunnen onthullen.

Een ander punt van zorg over publicatie is het potentieel voor publiciteit van de onderzoeksresultaten, en de blootstelling van deelnemers aan dergelijke publiciteit. Toestemming van individuen met dergelijke publiciteit lost de vraag niet op. Omdat bij genetisch onderzoek families betrokken zijn, heeft de instemming van één proefpersoon om deel te nemen aan het vrijgeven van informatie aan de media (inclusief interviews en dergelijke) aanzienlijke gevolgen voor andere leden van het gezin, vooral wanneer het onderzoek van gevoelige aard is. IRB's moeten ervoor zorgen dat de onderzoeker deze mogelijkheid heeft aangepakt.

Versnelde beoordeling en vrijstelling van beoordeling. Het versnelde beoordelingsproces is beschikbaar voor onderzoek met een minimaal risico waarbij de onderzoeksactiviteit beperkt is tot een van een bepaalde categorie (zoals gepubliceerd in het Federal Register), inclusief het verstrekken van bloedmonsters [Federal Policy §110 Federal Register 46 (26 januari 1981) ): 8392]. In genetische studies waarbij bloed wordt afgenomen, is het waarschijnlijk dat de extra psychosociale risico's het risico verhogen tot boven het "minimale risico"-niveau dat toelaatbaar is voor een snelle beoordeling. Wanneer om een ​​versnelde beoordeling wordt verzocht, dienen IRB's de kwestie van het minimale risico zorgvuldig te beoordelen.

Met betrekking tot vrijstelling van beoordeling, zal de ontwikkeling van een stamboom door middel van interviews met familieleden waarschijnlijk identificerende informatie opleveren, zelfs wanneer individuen niet zullen worden geïdentificeerd. Dergelijk onderzoek zou daarom niet in aanmerking komen voor vrijstelling van toetsing krachtens de federale regelgeving [Federaal beleid §lOl(b)(2)].

Genen identificeren en ontcijferen

Onderzoek gericht op het identificeren van de specifieke genetische component van een bepaalde ziekte, aandoening of kenmerk is gebaseerd op DNA-analyse van weefselmonsters die zijn genomen van de leden van families waarin de aandoening voorkomt. Veel kwesties die bij stamboomanalyse aan de orde komen, zijn ook relevant voor deze onderzoeksfase: druk of dwang bij het werven van proefpersonen het informeren van potentiële proefpersonen over de mogelijke schade psychologische schade tot een minimum beperken door middel van counseling en voorlichting bescherming van de vertrouwelijkheid (wat met name problematisch is wanneer familieleden het onderwerp vormen bevolking) controle over het gebruik van DNA-weefselmonsters en bescherming van bijzonder kwetsbare personen, die allemaal in de vorige sectie zijn besproken. Bijkomende kwesties zijn onder meer: ​​bepalen wanneer de gegevens "informatie" vormen extra risico's die deze onderzoeksfase met zich meebrengt (bijv. de mogelijkheid van incidentele bevindingen) en mogelijke conflicten tussen de rechten van de proefpersonen en de plichten van de onderzoekers met betrekking tot het bekendmaken van de resultaten van het onderzoek aan proefpersonen [dwz de proefpersonen vertellen of zij (of hun familieleden) het defect hebben, en de betekenis van hun status met betrekking tot de kans om aan de ziekte te lijden of deze door te geven aan hun kinderen].

Toegang tot gegevens: tussentijdse bevindingen. Een probleem dat moet worden opgelost voordat met een genetisch onderzoek wordt begonnen, is wie toegang heeft tot de gegevens en in welk stadium van het onderzoek zij toegang zullen hebben. De kwestie van informatieoverdracht is van vitaal belang in alle genetisch onderzoek, maar vooral in de eerste drie stadia van onderzoek. Een cruciale vraag die onderzoekers en IRB's moeten beantwoorden, is of (en welke) tussentijdse bevindingen aan proefpersonen worden gecommuniceerd.

Deskundigen zijn het oneens over de vraag of tussentijdse of niet-overtuigende bevindingen aan proefpersonen moeten worden gecommuniceerd, hoewel de meesten het erover eens zijn dat dit niet het geval is (dat alleen bevestigde, betrouwbare bevindingen "informatie" vormen). Personen die tegen het onthullen van tussentijdse bevindingen zijn, stellen dat de schade die zou kunnen voortvloeien uit het onthullen van voorlopige gegevens waarvan de interpretatie verandert wanneer nauwkeurigere of betrouwbare gegevens beschikbaar komen, ernstig zijn, waaronder angst of irrationele en mogelijk schadelijke medische interventies. Zij stellen dat dergelijke schade kan worden vermeden door de informatiestroom naar de proefpersonen te beheersen en de communicatie te beperken tot degenen die betrouwbare informatie vormen.MacKay (1984), die schrijft over de ontwikkeling van genetische tests, pleit tegen het onthullen van tussentijdse bevindingen en stelt dat voorlopige resultaten nog geen "informatie" vormen, aangezien "totdat een eerste vaststelling is bevestigd, er geen betrouwbare informatie is" om aan proefpersonen te communiceren, en dat "zelfs bevestigde bevindingen enkele onvoorziene beperkingen kunnen hebben" [p. 3]. Hij stelt dat proefpersonen geen informatie mogen krijgen over hun individuele testresultaten totdat de bevindingen zijn bevestigd door "de ontwikkeling van een betrouwbare, nauwkeurige, veilige en valide presymptomatische test" [pp. 2-3 zie ook Fost en Farrell (1990)]. Anderen hebben betoogd dat alle tussentijdse resultaten met proefpersonen moeten worden gedeeld, op basis van het autonomiebeginsel dat proefpersonen het recht hebben te weten wat er over hen is geleerd.

Deze argumenten zijn even relevant in elk van de eerste drie stadia van genetisch onderzoek. IRB's moeten deze argumenten in overweging nemen en de mogelijke nadelen en voordelen afwegen. Onderzoekers moeten, voordat het onderzoek wordt gestart, bepalen op welk punt de gegevens als solide genoeg worden beschouwd om informatie te vormen die aan proefpersonen moet worden verstrekt. Onderzoekers zouden verder moeten overwegen de gegevens te coderen en de onderzoeksdossiers te scheiden van de medische dossiers van individuen, zodat noch de onderzoekers noch de proefpersonen er toegang toe hebben [MacKay (1984), p. 3].

Reilly (1980) suggereert dat IRB's algemeen beleid ontwikkelen voor de openbaarmaking van informatie aan proefpersonen, om deze vaststellingen te helpen doen. Hij stelt voor om ten minste de volgende drie factoren in overweging te nemen: "(1) de omvang van de dreiging voor het onderwerp, (2) de nauwkeurigheid waarmee de gegevens voorspellen dat de dreiging zal worden gerealiseerd, en (3) de mogelijkheid dat actie kan worden ondernomen om het mogelijke letsel te voorkomen of te verbeteren" [p. 5]. IRB's moeten onderzoekers vragen om drie categorieën van openbaarmaking te definiëren: (1) "bevindingen die van zo'n potentieel belang zijn voor de proefpersoon dat ze onmiddellijk openbaar moeten worden gemaakt" (2) "gegevens die van belang zijn voor proefpersonen . , maar waarover [de onderzoeker] moet een oordeel vellen over de beslissing om openbaar te maken. [i]n effect zijn dit gegevens die aanleiding geven tot een plicht om de kwestie van openbaarmaking te overwegen" en (3) "gegevens die geen speciale openbaarmaking vereisen" [pp. 5, 12].

IRB's moeten overwegen of de benadering van de onderzoeker een juiste afweging maakt tussen de risico's en voordelen die verbonden zijn aan het verlenen van toegang tot de gegevens. De proefpersonen moeten, als onderdeel van het toestemmingsproces, worden verteld of, wanneer en welke informatie ze zullen ontvangen. Elke onthulling van genetische informatie moet vergezeld gaan van passende begeleiding door genetische adviseurs. Hoe de IRB deze vraag ook oplost, onderzoekers moeten potentiële subgenen uitleggen op basis waarvan zij zullen beslissen welke gegevens aan wie zullen worden bekendgemaakt en wanneer deze openbaarmakingen zullen worden gedaan.

Toegang tot gegevens: het recht van de proefpersonen om niet te weten. Onderwerpen behouden over het algemeen het recht om geen informatie te ontvangen over de resultaten van een onderzoek waaruit hun genetische status blijkt. Een mogelijke uitzondering betreft omstandigheden waarin vroege behandeling van genetisch gekoppelde ziekte de prognose van de patiënt zou kunnen verbeteren. In dergelijke omstandigheden kunnen onderzoekers de plicht hebben om de proefpersoon te informeren over het bestaan ​​van het genetisch defect en hem of haar te adviseren medisch advies in te winnen. [Zie bijv. Andrews (1991).] (Op het moment van schrijven is de wettelijke plicht van onderzoekers om proefpersonen te informeren over het bestaan ​​van genetische defecten nog niet definitief vastgesteld.)

Bovendien kan het bestaan ​​van een genetisch defect dat verband houdt met een ziekte belangrijke gevolgen hebben voor familieleden, kan of moet de vertrouwelijkheid van de gegevens van proefpersonen in het gedrang komen om andere familieleden te kunnen waarschuwen? De President's Commission (1983) heeft deze vraag beantwoord met betrekking tot informatie die is gegenereerd door genetische screening. De discussie van de commissie kan ook relevant zijn voor informatie die is verkregen als resultaat van genetisch onderzoek, in stadia die voorafgaan aan genetische screening. De commissie concludeerde dat:

De commissie adviseerde verder dat, voor zover mogelijk, personen die genetische screening ondergaan, vooraf moeten worden gevraagd toestemming te geven voor het vrijgeven van genetische informatie aan familieleden in het geval dat dergelijke nuttige informatie wordt ontdekt [pp. 43-44]. Of er een wettelijke plicht bestaat om nabestaanden te waarschuwen voor mogelijke genetische afwijkingen is nog niet vastgesteld. [Zie Robertson (1992), blz. 92-94.]

Toegang tot gegevens: incidentele bevindingen. IRB's moeten er ook voor zorgen dat onderzoekers adequaat omgaan met hoe zij omgaan met incidentele bevindingen, dat wil zeggen wat er zal worden gedaan met genetische informatie die tijdens het onderzoek wordt geleerd en die niet direct verband houdt met het onderzoek. Bij intergenerationele stamboomanalyses kunnen bijvoorbeeld vragen over vaderschap of afstamming aan de orde komen. DNA-analyse zal informatie onthullen die erop wijst dat de biologische ouders van een persoon niet zijn wie hij of zij dacht dat ze bloedtypeerden, zou vergelijkbare informatie kunnen onthullen. DNA-analyse kan ook informatie onthullen over andere ziekten of aandoeningen dan de onderzochte ziekte of aandoening. Toekomstige proefpersonen moeten tijdens het toestemmingsproces worden geïnformeerd dat de ontdekking van dergelijke informatie mogelijk is. Er moet passende begeleiding worden geboden om proefpersonen voor te lichten over de betekenis van de genetische informatie die ze hebben ontvangen, en om hen te helpen omgaan met eventuele psychosociale effecten van deelname.

Toegang tot gegevens: secundair gebruik. Onderzoekers moeten ook aandacht besteden aan secundair gebruik van onderzoeksgegevens (bijvoorbeeld door andere onderzoekers of door henzelf voor andere onderzoeksdoeleinden). Waar secundair gebruik kan worden voorzien, moet toestemming voor het gebruik worden gevraagd. Voor gevoelige gegevens en voor omstandigheden waarin vertrouwelijkheid niet kan worden gegarandeerd, moet uitdrukkelijke toestemming worden verkregen voor toegang tot gegevens voor secundair gebruik.

Onderzoek naar genetische tests

Het testen van individuen om de aanwezigheid van genetische defecten te bepalen valt in vier basiscategorieën:

    Pasgeborenen testen om ernstige genetische ziekten op te sporen. Het screenen van pasgeborenen wordt als waardevol beschouwd in de mate dat zuigelingen baat kunnen hebben bij vroegtijdige interventie. In het geval van bijvoorbeeld fenylketonurie (PKU), een genetische ziekte waarvoor een test beschikbaar is, kan een speciaal dieet de meeste ernstige gevolgen van de ziekte (waaronder hersenbeschadiging) voorkomen.

Protocollen met betrekking tot genetische tests roepen enigszins verschillende problemen op, afhankelijk van of de tests in ontwikkeling zijn of al als betrouwbaar zijn vastgesteld. IRB's houden zich bezig met onderzoek gericht op het ontwikkelen van genetische tests.

De ethische kwesties die door de verschillende soorten genetische tests worden opgeworpen, hebben grotendeels betrekking op het concept van autonomie of zelfbeschikking. Alvorens toestemming te geven om genetische tests te ondergaan, of het nu gaat om nieuwe tests die worden ontwikkeld of reeds bestaande genetische tests, moeten proefpersonen volledig begrijpen wat ze over zichzelf gaan leren, wat ze niet over zichzelf gaan leren, en hoe betrouwbaar de informatie zal zijn. De proefpersonen moeten informatie hebben waarop ze hun beslissingen kunnen baseren om al dan niet door te gaan met het testen.

Wanneer het onderzoek de ontwikkeling van een genetische test omvat, maken de betrokken onzekerheden het toestemmingsproces echter problematisch: hoe waarschuwt men de proefpersonen adequaat voor de psychosociale risico's van testen wanneer het doel van het onderzoek is om te proberen die risico's te helpen definiëren? Onderzoek naar pre-test onderwijs in effect experimenten met het geïnformeerde toestemmingsproces. Kunnen proefpersonen instemmen met onderzoek, wetende dat een van de risico's is dat ze mogelijk niet voldoende worden geïnformeerd over waar ze mee instemmen? De federale regelgeving staat IRB's toe toestemmingsprocedures goed te keuren die sommige of alle elementen van geïnformeerde toestemming niet bevatten of wijzigen. Een van de vereisten is dat het onderzoek niet meer dan een minimaal risico mag inhouden [Federaal beleid §116(d)]. Onderzoek waarbij opzettelijk informatie wordt achtergehouden of bedrog wordt beoordeeld op grond van die bepalingen. Zelfs waar het is toegestaan, is het doelbewust niet openbaar maken van relevante informatie alleen toegestaan ​​voor zover dit nodig is om het onderzoek uit te voeren (bijv. wanneer openbaarmaking van de informatie de uitkomst van het onderzoek zou beïnvloeden). Bovendien moeten proefpersonen instemmen met de niet-openbaarmaking, dat wil zeggen dat ze moeten worden verteld dat er relevante informatie over het onderzoek is die ze niet zullen worden verteld voordat ze toestemming geven om deel te nemen. [Zie Levine (1986, p. 117) en discussie in Guidebook Hoofdstuk 3, Sectie B, "Informed Consent."]

In genetisch testonderzoek is de geheimhouding echter niet doelbewust, de aard en omvang van de psychosociale risico's die ermee gemoeid zijn, is eenvoudigweg onbekend. IRB's moeten dergelijke onderzoeken zorgvuldig bekijken om ervoor te zorgen dat proefpersonen voldoende worden beschermd. Onderzoekers moeten de IRB hun beoordeling van onbekende risico's verstrekken. Proefpersonen moeten in duidelijke, begrijpelijke taal worden geïnformeerd over de mogelijkheid van niet-openbaar gemaakte risico's, inclusief alle informatie die de onderzoeker heeft over de mogelijke aard en omvang ervan.

Onderzoeksresultaten moeten aan de proefpersoon worden gecommuniceerd door iemand die over de juiste medische en counselingexpertise beschikt om de betekenis van de testresultaten uit te leggen. Die persoon moet ervoor zorgen dat de proefpersoon de informatie die hem of haar is verstrekt, begrijpt, ongeacht de tijd die ermee gemoeid is. Bovendien kan het passend zijn om niet alleen de proefpersonen zelf, maar ook hun families te begeleiden. Toestemming om familieleden te betrekken, mocht dat nodig zijn, moet worden gevraagd als onderdeel van de te testen toestemming.

Smurl en Weaver (1987) hebben een reeks voorgestelde ethische richtlijnen ontwikkeld voor het klinisch testen van risicobeoordelingstests voor de ZvH. IRB's die onderzoeken of risicobeoordeling beoordelen en alle steun voor recombinant DNA-onderzoek van de NIH ontvangen, moeten worden beoordeeld door de Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) van de NIH. Op dit moment zal het RAC protocollen voor gentherapie voor menselijke somatische cellen in overweging nemen, maar niet voor protocollen voor gentherapie voor kiembaancellen. Het beoordelingsproces is als volgt: De subcommissie menselijke gentherapie voert een openbare beoordeling van het protocol uit en dient vervolgens zijn aanbeveling in bij de RAC. Als de RAC het protocol goedkeurt, wordt het doorgestuurd naar de directeur van de NIH voor definitieve goedkeuring.

De RAC heeft, via een Subcommissie Punten om te overwegen, "Aandachtspunten vastgesteld bij het ontwerpen en indienen van protocollen voor de overdracht van recombinant DNA in menselijke proefpersonen." Een van de ethische zorgen die onderzoekers moeten aanpakken, zijn de selectie van proefpersonen, geïnformeerde toestemming en privacy en vertrouwelijkheid. Onderzoekers moeten ook het gebruik van recombinant-DNA-technieken rechtvaardigen ten opzichte van alternatieve methoden en de risico's en voordelen van het onderzoek afbakenen. Een samenvatting van de aandachtspunten volgt IRB's zouden er goed aan doen een vergelijkbare onderzoekslijn te volgen bij het herzien van protocollen die de overdracht van recombinant DNA naar menselijke proefpersonen omvatten.

De RAC-punten om te overwegen. De volgende punten moeten worden aangepakt in alle protocollen met somatische celgentherapie:

  1. Het voorgestelde onderzoek moet volledig worden beschreven.
    1. Waar recombinant DNA zal worden gebruikt voor therapeutische doeleinden:
      1. Waarom is de ziekte een goede kandidaat voor gentherapie?
      2. Zijn de gebruikelijke effecten van de ziekte voorspelbaar genoeg om een ​​zinvolle beoordeling van gentherapie mogelijk te maken, na bestudering van het natuurlijke beloop en het expressiebereik van de ziekte (inclusief de beschikbare objectieve en/of kwantificeerbare maten van ziekteactiviteit)?
      3. Wat is het therapeutische doel van het onderzoek: het voorkomen van alle ziekteverschijnselen, het stoppen van de progressie van de ziekte nadat de symptomen zijn begonnen, of het omkeren van de ziekteverschijnselen bij ernstig zieke personen?
      4. Welke alternatieve therapieën zijn er? Bij welke groepen patiënten zijn deze therapieën effectief? Wat zijn hun relatieve voor- en nadelen ten opzichte van de voorgestelde gentherapie?
      1. In welke cellen wordt het recombinante DNA overgebracht? Waarom is de overdracht van recombinant DNA nodig voor het voorgestelde onderzoek? Welke vragen kunnen worden beantwoord met behulp van recombinant DNA?
      2. Welke alternatieve methodieken zijn er? Wat zijn hun relatieve voor- en nadelen in vergelijking met het gebruik van recombinant DNA?
      1. Een volledige beschrijving van de methoden en reagentia die moeten worden gebruikt voor genafgifte en de reden voor het gebruik ervan moet aan de IRB worden verstrekt (een lijst met specifieke punten die moeten worden behandeld, wordt gegeven in de Aandachtspunten).
      2. Eerdere preklinische onderzoeken, waaronder risicobeoordelingsonderzoeken, die de beweringen van de onderzoekers over veiligheid en effectiviteit ondersteunen, moeten worden beschreven. De onderzoeker moet uitleggen waarom het gekozen model het meest geschikt is (een lijst met specifieke problemen die moeten worden aangepakt, wordt gegeven in de Aandachtspunten).
      3. De behandeling die aan patiënten moet worden toegediend en de diagnostische methoden die zullen worden gebruikt om het succes of falen van de behandeling te controleren, moeten worden beschreven, inclusief alle relevante eerdere klinische onderzoeken met vergelijkbare methoden die zijn uitgevoerd (specifieke problemen die moeten worden behandeld, worden gegeven in de aandachtspunten).
      4. Alle mogelijke voordelen en gevaren voor andere personen dan de patiënten moeten worden beschreven.
      5. De kwalificaties van de onderzoeker(s) en de geschiktheid van de klinische faciliteiten moeten worden vermeld.
      1. Hoe de belangrijkste punten die in A-C worden behandeld, in begrijpelijke taal aan potentiële deelnemers worden bekendgemaakt.
      2. Hoe het innovatieve karakter en de mogelijke (ook theoretisch mogelijke) nadelige effecten van de experimenten met patiënten zullen worden besproken, hoe de mogelijke nadelige effecten zullen worden vergeleken met de gevolgen van de ziekte en wat zal worden beweerd dat sommige van deze nadelige effecten, als ze zich voordoen, kan onomkeerbaar zijn.
      3. Hoe de financiële kosten voor de proefpersoon en eventuele beschikbare alternatieven aan de patiënten worden uitgelegd.
      4. Hoe patiënten worden geïnformeerd dat ze door deelname aan media-aandacht kunnen worden blootgesteld.
      5. Hoe patiënten1 worden geïnformeerd over de onomkeerbare gevolgen van sommige procedures over eventuele medische gevolgen die kunnen optreden als ze zich terugtrekken uit het onderzoek zodra het is begonnen en over eventuele voorwaarden voor deelname, zoals hun bereidheid om mee te werken aan de follow-up op lange termijn -up en autopsie bij overlijden van een patiënt na genoverdracht.

      IRB-overwegingen. De potentiële risico's van gentherapie kunnen opwegen tegen de betrokkenheid van mensen bij gentherapieproeven. Zoals Walters (1989) het heeft beschreven:

      IRB's moeten de risico's en voordelen van gentherapie zorgvuldig overwegen en, als een protocol wordt goedgekeurd, ervoor zorgen dat de proefpersonen grondig worden geïnformeerd over de risico's en voordelen van de procedure. Het moet aan de proefpersonen duidelijk worden gemaakt dat het onderzoek zowel een therapeutisch oogmerk heeft als het verkrijgen van wetenschappelijke kennis tot doel heeft. Onderzoekers moeten oppassen dat ze niet onrealistisch de hoop wekken van de proefpersonen en hun families. [Fletcher (1985) p. 298]

      Protocollen waarbij kinderen betrokken zijn, zijn onderworpen aan de speciale bepalingen van 45 CFR 46, subdeel D. IRB's moeten bijzondere aandacht besteden aan de bescherming van kinderen, met inbegrip van het verkrijgen van instemming van kind-deelnemers, waar mogelijk. IRB's kunnen overwegen gebruik te maken van een adviseur, een IRB-lid of een 'groepstoestemmingsauditor' om toezicht te houden op het toestemmingsproces en ervoor te zorgen dat de belangen van het kind zorgvuldig zijn afgewogen [Fletcher (1985), pp. 298-99]. Fletcher stelt dat TRB's zich moeten onthouden van het toestaan ​​dat de uitzichtloze situatie van proefpersonen de afweging van acceptabel risico overschaduwt. Hij concludeert dat "zelfs als de mate van risico niet het niveau van 'gevaarlijk' benadert. [d]esperatie over de toestand van [een] kind is geen goed uitgangspunt voor experimentele gentherapie. Kinderen met een dreigend doodsgevaar moeten niet worden geselecteerd als proefpersonen voor de eerste proeven." [P. 297] [Zie ook Handboek Hoofdstuk 6, Sectie C, "Kinderen en minderjarigen."]

      Er moet ook speciale aandacht worden besteed aan de mogelijkheid van mentale stoornissen. [Zie Handboek Hoofdstuk 6, Sectie D, "Cognitief gehandicapt."]

      Punten om te overwegen

      1. Bestaat de voorgestelde onderzoekspopulatie uit familieleden? Is de geschiktheid van verschillende strategieën voor het rekruteren van proefpersonen (bijv. rekruteren door de proband of andere familieleden, door de onderzoeker via steungroepen of via de persoonlijke artsen van potentiële proefpersonen) overwogen? Beschermt de voorgestelde strategie voor het werven van proefpersonen voldoende potentiële proefpersonen tegen de mogelijkheid van dwang of ongepaste beïnvloeding?

      Sommige van de vragen die voortkwamen uit het uitvoeren van grote stamboomonderzoeken werden behandeld tijdens een NIH-workshop die gezamenlijk werd gesponsord door het National Center for Human Genome Research (NCHGR) en het Office for Protection from Research Risks (OPRR) in oktober 1992. Voor meer informatie Neem contact op met:

      Dr. Eric T. Juengst
      Nationaal centrum voor menselijk genoomonderzoek
      Nationale gezondheidsinstituten
      Gebouw 38A, kamer 617
      Bethesda, MD 20892
      Telefoon: (301) 402-0911

      Dr. Joan P. Porter
      Bureau voor bescherming tegen onderzoeksrisico's
      Nationale gezondheidsinstituten
      Gebouw 31, Kamer SB63
      Bethesda, MD 20892
      Telefoon: (301) 496-7005

      Toepasselijke wet- en regelgeving

      Federaal beleid voor de bescherming van mensen
      Federaal beleid §116 [geïnformeerde toestemming]

      45 CFR 46 Subdeel D [DHHS: Aanvullende bescherming voor kinderen die betrokken zijn als proefpersonen in onderzoek]

      Federale, staats- en lokale wetten of voorschriften die de vertrouwelijkheid van informatie regelen.
      Federale, staats- en lokale wetten of voorschriften met betrekking tot verzekeringen.

      Er zijn momenteel geen wetten of voorschriften die specifiek de betrokkenheid van mensen bij genetisch onderzoek regelen, maar de volgende richtlijnen kunnen nuttig zijn:


      Bekijk de video: BOTT 2019 - King Of Glory - HD Recorded Live - The Pentecostals of Alexandria (November 2021).