Informatie

Ireland_SS2019_Igo_Lecture_04 - Biologie


Ierland_SS2019_Igo_Lecture_04

Paclitaxel

Paclitaxel (PTX), verkocht onder de merknaam taxol is onder andere een chemotherapiemedicijn dat wordt gebruikt om een ​​aantal soorten kanker te behandelen. [3] Dit omvat eierstokkanker, slokdarmkanker, borstkanker, longkanker, Kaposi-sarcoom, baarmoederhalskanker en alvleesklierkanker. [3] Het wordt toegediend via een injectie in een ader. [3] Er is ook een aan albumine gebonden formulering. [3]

  • 33069-62-4 Ja
  • DB01229 Ja
  • 10368587 Ja
  • D00491 Ja
  • CHEBI:45863 Ja
  • ChEMBL428647 N
InChI=1S/C47H51NO14/c1-25-31(60-43(56)36(52)35(28-16-10-7-11-17-28)48-41(54)29-18-12- 8-13-19-29)23-47(57)40(61-42(55)30-20-14-9-15-21-30)38-45(6,32(51)22-33- 46(38,24-58-33)62-27(3)50)39(53)37(59-26(2)49)34(25)44(47,4)5/h7-21,31- 33,35-38,40,51-52,57H,22-24H2,1-6H3,(H,48,54)/t31-,32-,33+,35-,36+,37+,38- ,40-,45+,46-,47+/m0/s1 Y Sleutel:RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Y

Vaak voorkomende bijwerkingen zijn haaruitval, beenmergsuppressie, gevoelloosheid, allergische reacties, spierpijn en diarree. [3] Andere ernstige bijwerkingen zijn hartproblemen, verhoogd risico op infectie en longontsteking. [3] Er zijn zorgen dat gebruik tijdens de zwangerschap geboorteafwijkingen kan veroorzaken. [4] [3] Paclitaxel behoort tot de taxaanfamilie van medicijnen. [5] Het werkt door interferentie met de normale functie van microtubuli tijdens celdeling. [3]

Paclitaxel werd voor het eerst geïsoleerd in 1971 uit de taxus in de Stille Oceaan en in 1993 goedgekeurd voor medisch gebruik. [6] [7] Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie. [8] Het is gemaakt van voorlopers, en meer recentelijk door middel van celcultuur. [7]


Ireland_SS2019_Igo_Lecture_04 - Biologie

Inleiding tot eukaryote cellen Eukaryote cellen zijn per definitie cellen die een membraangebonden kern bevatten, een structureel kenmerk dat niet aanwezig is in bacteriële of archaeale cellen. Naast de kern worden eukaryote cellen gekenmerkt door talrijke membraangebonden organellen zoals het endoplasmatisch reticulum, het Golgi-apparaat, chloroplasten, mitochondriën en andere.

In eerdere paragrafen begonnen we de ontwerpuitdaging te overwegen om cellen groter te maken dan een kleine bacterie - meer precies, cellen te laten groeien tot groottes waar, in de ogen van natuurlijke selectie, vertrouwen op diffusie van stoffen voor transport door een zeer viskeus cytosol gepaard gaat met inherente functionele afwegingen die de meeste selectieve voordelen van groter worden tenietdoen. In de lezingen en lezingen over bacteriële celstructuur ontdekten we enkele morfologische kenmerken van grote bacteriën die hen in staat stellen om diffusie-beperkte barrières effectief te overwinnen (bijv. het vullen van het cytoplasma met een grote opslagvacuole handhaaft een klein volume voor metabolische activiteit dat compatibel blijft met diffusie -aangedreven vervoer). Terwijl we onze focus verleggen naar eukaryote cellen, willen we dat u het onderzoek benadert door voortdurend terug te keren naar de Design Challenge. We zullen een groot aantal subcellulaire structuren behandelen die uniek zijn voor eukaryoten en er wordt zeker van u verwacht dat u de namen van deze structuren of organellen kent, ze associeert met een of meer "functies", en de structuur op een canonieke cartoonvoorstelling van een eukaryote cel. Deze memorisatieoefening is noodzakelijk, maar niet voldoende. We zullen je ook vragen om wat dieper na te denken over enkele functionele en evolutionaire kosten en voordelen (trade-offs) van evoluerende eukaryote cellen en verschillende eukaryote organellen en hoe een eukaryote cel de functies van verschillende organellen zou kunnen coördineren.

Je instructeurs zullen natuurlijk een aantal functionele hypothesen voorstellen die je kunt overwegen om deze bredere punten aan te pakken. Onze hypothesen komen soms in de vorm van uitspraken als "Ding A bestaat". omdat van grondgedachte B." Als we echter helemaal eerlijk zijn, kennen we in veel gevallen niet alle selectieve druk die heeft geleid tot het ontstaan ​​of in stand houden van bepaalde cellulaire structuren en de waarschijnlijkheid dat één verklaring past bij alle gevallen in de biologie Het causaal verband/de verband dat wordt geïmpliceerd door het gebruik van termen als omdat moeten worden behandeld als goede hypothesen in plaats van objectieve concrete onbetwiste feitenkennis. We willen dat je deze hypothesen begrijpt en in staat bent om de ideeën die in de klas worden gepresenteerd te bespreken, maar we willen ook dat je je eigen nieuwsgierigheid bevredigt en zelf kritisch over deze ideeën begint na te denken. Probeer de Design Challenge-rubriek te gebruiken om enkele van uw ideeën te verkennen. In het volgende zullen we proberen vragen te stellen om deze activiteit aan te moedigen.

Deze figuren tonen de belangrijkste organellen en andere celcomponenten van (a) een typische dierlijke cel en (b) een typische eukaryote plantencel. De plantencel heeft een celwand, chloroplasten, plastiden en structuren van een centrale vacuole die niet in dierlijke cellen voorkomen. Plantencellen hebben geen lysosomen of centrosomen.

Het plasmamembraan

Net als bacteriën en archaea hebben eukaryote cellen een plasmamembraan ( [link]), een fosfolipide dubbellaag met ingebedde eiwitten die de interne inhoud van de cel scheidt van zijn omgeving. Het plasmamembraan regelt de doorgang van organische moleculen, ionen, water en zuurstof in en uit de cel. Afvalstoffen (zoals koolstofdioxide en ammoniak) verlaten de cel ook door door het plasmamembraan te gaan, meestal met behulp van eiwittransporteurs.

Het eukaryote plasmamembraan is een fosfolipide dubbellaag met daarin ingebedde eiwitten en cholesterol.

Zoals besproken in de context van bacteriële celmembranen, kunnen de plasmamembranen van eukaryote cellen ook unieke conformaties aannemen. Zo wordt het plasmamembraan van cellen die in meercellige organismen gespecialiseerd zijn in absorptie, vaak gevouwen tot vingerachtige uitsteeksels die microvilli (enkelvoud = microvillus) worden genoemd (zie onderstaande afbeelding). Het "vouwen" van het membraan in microvilli vergroot effectief het oppervlak voor absorptie terwijl het cytosolische volume minimaal wordt beïnvloed. Dergelijke cellen zijn te vinden langs de dunne darm, het orgaan dat voedingsstoffen uit verteerd voedsel opneemt.

Een terzijde: mensen met coeliakie hebben een immuunrespons op gluten, een eiwit dat voorkomt in tarwe, gerst en rogge. De immuunrespons beschadigt microvilli. Als gevolg hiervan hebben getroffen personen een verminderd vermogen om voedingsstoffen op te nemen. Dit kan leiden tot ondervoeding, krampen en diarree.

Microvilli, hier weergegeven zoals ze verschijnen op cellen die de dunne darm bekleden, vergroten het oppervlak dat beschikbaar is voor absorptie. Deze microvilli worden alleen aangetroffen op het gebied van het plasmamembraan dat tegenover de holte ligt waaruit stoffen worden geabsorbeerd. (credit "microfoto": wijziging van het werk van Louisa Howard)

Het cytoplasma

Het cytoplasma verwijst naar het gehele gebied van een cel tussen het plasmamembraan en de nucleaire envelop. Het is samengesteld uit organellen die zijn gesuspendeerd in het gelachtige cytosol, het cytoskelet en verschillende chemicaliën (zie onderstaande afbeelding). Hoewel het cytoplasma voor 70 tot 80 procent uit water bestaat, heeft het toch een halfvaste consistentie. Het is daar druk. Eiwitten, enkelvoudige suikers, polysachariden, aminozuren, nucleïnezuren, vetzuren, ionen en vele andere in water oplosbare moleculen strijden allemaal om ruimte en water.

De kern

Doorgaans is de kern het meest prominente organel in een cel (zie onderstaande afbeelding) wanneer bekeken door een microscoop. De kern (meervoud = kernen) herbergt het DNA van de cel. Laten we het in meer detail bekijken.

De kern slaat chromatine (DNA plus eiwitten) op in een gelachtige substantie die het nucleoplasma wordt genoemd. De nucleolus is een gecondenseerd gebied van chromatine waar ribosoomsynthese plaatsvindt. De grens van de kern wordt de nucleaire envelop genoemd. Het bestaat uit twee fosfolipide dubbellagen: een buitenmembraan en een binnenmembraan. Het kernmembraan is continu met het endoplasmatisch reticulum. Kernporiën zorgen ervoor dat stoffen de kern kunnen binnenkomen en verlaten.

De nucleaire envelop

De nucleaire envelop, een structuur die de buitenste grens van de kern vormt, is een dubbel membraan - zowel de binnen- als buitenmembranen van de nucleaire envelop zijn fosfolipide dubbellagen. De nucleaire envelop is ook doorspekt met op eiwit gebaseerde poriën die de doorgang van ionen, moleculen en RNA tussen het nucleoplasma en het cytoplasma regelen. Het nucleoplasma is de halfvaste vloeistof in de kern, waar we het chromatine en de nucleolus vinden, een gecondenseerd gebied van chromatine waar ribosoomsynthese plaatsvindt.

Chromatine en chromosomen

Om chromatine te begrijpen, is het nuttig om eerst naar chromosomen te kijken. Chromosomen zijn structuren in de kern die zijn opgebouwd uit DNA, het erfelijke materiaal. U herinnert zich misschien dat in bacteriën en archaea DNA meestal is georganiseerd in een of meer circulaire chromosoom(en). In eukaryoten zijn chromosomen lineaire structuren. Elke eukaryote soort heeft een specifiek aantal chromosomen in de kernen van zijn cellen. Bij mensen is het aantal chromosomen bijvoorbeeld 23, terwijl dat bij fruitvliegjes 4 is.

Chromosomen zijn alleen duidelijk zichtbaar en van elkaar te onderscheiden door zichtbare optische microscopie wanneer de cel zich voorbereidt om te delen en het DNA dicht opeengepakt is door eiwitten in gemakkelijk te onderscheiden vormen. Wanneer de cel zich in de groei- en onderhoudsfase van zijn levenscyclus bevindt, zijn er nog steeds talrijke eiwitten geassocieerd met de nucleïnezuren, maar de DNA-strengen lijken meer op een afgewikkelde, verwarde bos draden. De term chromatine wordt gebruikt om chromosomen (de eiwit-DNA-complexen) te beschrijven wanneer ze zowel gecondenseerd als gedecondenseerd zijn.

(a) Deze afbeelding toont verschillende niveaus van de organisatie van chromatine (DNA en eiwit). (b) Deze afbeelding toont gepaarde chromosomen. (credit b: wijziging van het werk door NIH-schaalbalkgegevens van Matt Russell)

De nucleolus

Sommige chromosomen hebben stukjes DNA die coderen voor ribosomaal RNA. Een donker kleurend gebied in de kern genaamd de nucleolus (meervoud = nucleoli) aggregeert het ribosomale RNA met bijbehorende eiwitten om de ribosomale subeenheden samen te stellen die vervolgens door de poriën in de nucleaire envelop naar het cytoplasma worden getransporteerd.

Ribosomen

Ribosomen zijn de cellulaire structuren die verantwoordelijk zijn voor de eiwitsynthese. Wanneer bekeken door een elektronenmicroscoop, verschijnen ribosomen ofwel als clusters (polyribosomen) of enkele, kleine stippen die vrij in het cytoplasma zweven. Ze kunnen gehecht zijn aan de cytoplasmatische kant van het plasmamembraan of de cytoplasmatische kant van het endoplasmatisch reticulum en het buitenmembraan van de nucleaire envelop (cartoon van cel hierboven).

Elektronenmicroscopie heeft ons laten zien dat ribosomen, grote complexen van eiwit en RNA, bestaan ​​uit twee subeenheden, toepasselijk groot en klein genoemd (figuur hieronder). Ribosomen ontvangen hun "instructies" voor eiwitsynthese van de kern waar het DNA wordt getranscribeerd in boodschapper-RNA (mRNA). Het mRNA reist naar de ribosomen, die de code die wordt geleverd door de sequentie van de stikstofbasen in het mRNA vertalen naar een specifieke volgorde van aminozuren in een eiwit. Dit wordt in meer detail behandeld in het gedeelte over het vertaalproces.

Ribosomen bestaan ​​uit een grote subeenheid (boven) en een kleine subeenheid (onder). Tijdens de eiwitsynthese assembleren ribosomen aminozuren tot eiwitten.

Omdat eiwitsynthese een essentiële functie is van alle cellen (inclusief enzymen, hormonen, antilichamen, pigmenten, structurele componenten en oppervlaktereceptoren), worden ribosomen in praktisch elke cel aangetroffen. Ribosomen komen vooral veel voor in cellen die grote hoeveelheden eiwit synthetiseren. De alvleesklier is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor het maken van verschillende spijsverteringsenzymen en de cellen die deze enzymen produceren, bevatten veel ribosomen.

Mitochondriën

Mitochondriën (enkelvoud = mitochondrion) worden vaak de "krachtcentrales"8221 of "energiefabrieken"8221 van een cel genoemd omdat ze de primaire plaats zijn van metabole ademhaling in eukaryoten. Afhankelijk van de soort en het type mitochondriën dat in die cellen wordt aangetroffen, kunnen de ademhalingswegen anaëroob of aeroob zijn. Per definitie, wanneer de ademhaling aëroob is, is het terminale elektron zuurstof en wanneer de ademhaling anaëroob is, functioneert een andere verbinding dan zuurstof als de terminale elektronenacceptor. In beide gevallen is het resultaat van deze ademhalingsprocessen de productie van ATP via oxidatieve fosforylering, vandaar het gebruik van termen "krachtcentrale" en/of "energiefabriek" om dit organel te beschrijven. Bijna alle mitochondriën bezitten ook een klein genoom dat codeert voor genen waarvan de functie doorgaans beperkt is tot het mitochondrion.

In sommige gevallen kan het aantal mitochondriën per cel worden aangepast, meestal afhankelijk van de energievraag. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat spiercellen die worden gebruikt - die bij uitbreiding een hogere vraag naar ATP hebben - vaak een significant hoger aantal mitochondriën hebben dan cellen die geen hoge energiebelasting hebben.

De structuur van de mitochondriën kan aanzienlijk variëren, afhankelijk van het organisme en de toestand van de celcyclus waar men naar kijkt. Het typische tekstboekbeeld toont echter mitochondriën als ovale organellen met een dubbel binnen- en buitenmembraan (zie onderstaande afbeelding) die deze generieke representatie leren herkennen. Zowel het binnen- als het buitenmembraan zijn fosfolipide dubbellaags ingebed met eiwitten die het transport erover bemiddelen en verschillende andere biochemische reacties katalyseren. De binnenste membraanlaag heeft plooien die cristae worden genoemd en die het oppervlak vergroten waarin eiwitten van de ademhalingsketen kunnen worden ingebed. Het gebied binnen de cristae wordt de mitochondriale matrix genoemd en bevat onder meer enzymen van de TCA-cyclus. Tijdens de ademhaling worden protonen door ademhalingsketencomplexen uit de matrix gepompt in een gebied dat bekend staat als de intermembrane ruimte (tussen de binnen- en buitenmembranen).

Deze elektronenmicrofoto toont een mitochondrion zoals bekeken met een transmissie-elektronenmicroscoop. Dit organel heeft een buitenmembraan en een binnenmembraan. Het binnenmembraan bevat plooien, cristae genaamd, die het oppervlak vergroten. De ruimte tussen de twee membranen wordt de intermembraanruimte genoemd en de ruimte in het binnenmembraan wordt de mitochondriale matrix genoemd. ATP-synthese vindt plaats op het binnenmembraan. (credit: wijziging van het werk door Matthew Britton schaalbalkgegevens van Matt Russell)

Peroxisomen

Peroxisomen zijn kleine, ronde organellen omsloten door enkele membranen. Deze organellen voeren redoxreacties uit die vetzuren en aminozuren oxideren en afbreken. Ze helpen ook bij het ontgiften van veel gifstoffen die het lichaam kunnen binnendringen. Bij veel van deze redoxreacties komt waterstofperoxide vrij, H2O2, wat echter schadelijk zou zijn voor cellen, wanneer deze reacties beperkt blijven tot peroxisomen, breken enzymen de H2O2 in zuurstof en water. Alcohol wordt bijvoorbeeld ontgift door peroxisomen in levercellen. Glyoxysomen, gespecialiseerde peroxisomen in planten, zijn verantwoordelijk voor het omzetten van opgeslagen vetten in suikers.

Blaasjes en vacuolen

Blaasjes en vacuolen zijn membraangebonden zakjes die functioneren bij opslag en transport. Afgezien van het feit dat vacuolen iets groter zijn dan blaasjes, is er een heel subtiel onderscheid tussen hen: de membranen van blaasjes kunnen fuseren met het plasmamembraan of andere membraansystemen in de cel. Bovendien breken sommige middelen, zoals enzymen in plantenvacuolen, macromoleculen af. Het membraan van een vacuole versmelt niet met de membranen van andere cellulaire componenten.

Dierlijke cellen versus plantencellen

Op dit punt weet je dat elke eukaryote cel een plasmamembraan, cytoplasma, een kern, ribosomen, mitochondriën, peroxisomen en in sommige vacuolen heeft. Er zijn enkele opvallende verschillen tussen dierlijke en plantaardige cellen die het vermelden waard zijn. Hier is een korte lijst met verschillen waarvan we willen dat u bekend bent met en een iets uitgebreidere beschrijving hieronder:

1. Hoewel alle eukaryote cellen microtubuli en motoreiwitten gebruiken, de gebaseerde mechanismen om chromosomen te scheiden tijdens celdeling, verschillen de structuren die worden gebruikt om deze microtubuli te organiseren in planten versus dierlijke en gistcellen. Dierlijke en gistcellen organiseren en verankeren hun microtubuli in structuren die microtubule-organiserende centra (MTOC's) worden genoemd. Deze structuren zijn samengesteld uit structuren die centriolen worden genoemd en die grotendeels zijn samengesteld uit α-tubuline en β-tubuline en andere eiwitten. Twee centriolen organiseren zich in een structuur die een centrosoom wordt genoemd. Daarentegen, in planten, terwijl microtubuli zich ook organiseren in discrete bundels, zijn er geen opvallende structuren die lijken op de MTOC's die worden gezien in dierlijke en gistcellen. In plaats daarvan lijkt het erop dat, afhankelijk van de organismen, er verschillende plaatsen kunnen zijn waar deze bundels microtubuli kunnen kiemen uit plaatsen die acentriolaire (zonder centriol) microtubuli-organiserende centra worden genoemd. Een derde type tubuline, γ-tubuline, lijkt hierbij betrokken te zijn, maar onze kennis van de precieze mechanismen die door planten worden gebruikt om de spindels van microtubuli te organiseren, is nog steeds vlekkerig.

2. Dierlijke cellen hebben typisch een organel, lysosomen genaamd, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van biomoleculen. Sommige plantencellen bevatten functioneel vergelijkbare degraderende organellen, maar er is een discussie over hoe ze moeten worden genoemd. Sommige plantenbiologen noemen deze organellen lysosomen, terwijl anderen ze in de algemene categorie van plastiden stoppen en ze geen specifieke naam geven.

3. Plantencellen hebben een celwand, chloroplasten en andere gespecialiseerde plastiden en een grote centrale vacuole, terwijl dierlijke cellen dat niet hebben.

Het Centrosoom

Het centrosoom is een microtubuli-organiserend centrum dat wordt gevonden in de buurt van de kernen van dierlijke cellen. Het bevat een paar centriolen, twee structuren die loodrecht op elkaar staan ​​(zie onderstaande afbeelding). Elke centriol is een cilinder van negen tripletten van microtubuli.

Het centrosoom bestaat uit twee centriolen die haaks op elkaar staan. Elke centriol is een cilinder die bestaat uit negen tripletten van microtubuli. Nontubuline-eiwitten (aangegeven door de groene lijnen) houden de drieling van de microtubuli bij elkaar.

Het centrosoom (het organel waar alle microtubuli afkomstig zijn van dier en gist) repliceert zichzelf voordat een cel zich deelt, en de centriolen lijken een rol te spelen bij het trekken van de gedupliceerde chromosomen naar tegenovergestelde uiteinden van de delende cel. De exacte functie van de centriolen bij celdeling is echter niet duidelijk, omdat cellen waarvan het centrosoom is verwijderd, nog steeds kunnen delen, en plantencellen, die geen centrosomen hebben, zijn in staat tot celdeling.

Lysosomen

Dierlijke cellen hebben nog een reeks organellen die niet in plantencellen worden gevonden: lysosomen.In de volksmond worden de lysosomen soms de cel's 'vuilnisverwijdering' genoemd. Enzymen in de lysosomen helpen bij de afbraak van eiwitten, polysachariden, lipiden, nucleïnezuren en zelfs "versleten" organellen. Deze enzymen zijn actief bij een veel lagere pH dan die van het cytoplasma. Daarom is de pH in lysosomen zuurder dan de pH van het cytoplasma. In plantencellen vinden veel van dezelfde spijsverteringsprocessen plaats in vacuolen.

De celwand

Als je het bovenstaande diagram bekijkt dat plantaardige en dierlijke cellen weergeeft, zul je een structuur buiten het plasmamembraan zien die de celwand wordt genoemd in het diagram van een plantencel. De celwand is een stijve omhulling die de cel beschermt, structurele ondersteuning geeft en vorm geeft aan de cel. Schimmel- en protistancellen hebben ook celwanden. Terwijl het hoofdbestanddeel van bacteriële celwanden peptidoglycaan is, is het belangrijkste organische molecuul in de plantencelwand cellulose (zie structuur hieronder), een polysacharide die bestaat uit glucosesubeenheden.

Cellulose is een lange keten van β-glucosemoleculen verbonden door een 1-4-binding. De stippellijnen aan elk uiteinde van de afbeelding geven een reeks van veel meer glucose-eenheden aan. De grootte van de pagina maakt het onmogelijk om een ​​volledig cellulosemolecuul af te beelden.

Chloroplasten

Chloroplasten zijn organellen van plantencellen die fotosynthese uitvoeren. Net als de mitochondriën hebben chloroplasten hun eigen DNA en ribosomen, maar chloroplasten hebben een heel andere functie.

Net als mitochondriën hebben chloroplasten buiten- en binnenmembranen, maar binnen de ruimte die wordt ingesloten door het binnenmembraan van een chloroplast, bevindt zich een reeks onderling verbonden en gestapelde met vloeistof gevulde membraanzakjes die thylakoïden worden genoemd (figuur hieronder). Elke stapel thylakoïden wordt een granum genoemd (meervoud = grana). De vloeistof omsloten door het binnenmembraan dat de grana omringt, wordt het stroma genoemd.

De chloroplast heeft een buitenmembraan, een binnenmembraan en membraanstructuren die thylakoïden worden genoemd en die in grana zijn gestapeld. De ruimte in de thylakoïde membranen wordt de thylakoïde ruimte genoemd. De lichte oogstreacties vinden plaats in de thylakoïde membranen en de synthese van suiker vindt plaats in de vloeistof in het binnenmembraan, dat het stroma wordt genoemd. Chloroplasten hebben ook hun eigen genoom, dat zich op een enkel cirkelvormig chromosoom bevindt.

De chloroplasten bevatten een groen pigment genaamd chlorofyl, dat de lichtenergie vangt die de reacties van fotosynthese aandrijft. Net als plantencellen hebben fotosynthetische protisten ook chloroplasten. Sommige bacteriën voeren fotosynthese uit, maar hun chlorofyl is niet gedegradeerd tot een organel.

Endosymbiose We hebben vermeld dat zowel mitochondriën als chloroplasten DNA en ribosomen bevatten. Heb je je afgevraagd waarom? Sterk bewijs wijst op endosymbiose als de verklaring.

Symbiose is een relatie waarin organismen van twee verschillende soorten van elkaar afhankelijk zijn voor hun overleving. Endosymbiose (endo- = “within”) is een wederzijds voordelige relatie waarbij het ene organisme in het andere leeft. Endosymbiotische relaties zijn er in de natuur. Sommige microben leven bijvoorbeeld in ons spijsverteringskanaal en produceren vitamine K. Er wordt gezegd dat de relatie tussen deze microben en ons (hun gastheren) wederzijds voordelig of symbiotisch is. De relatie is gunstig voor ons omdat we niet in staat zijn om vitamine K te synthetiseren, de microben doen het in plaats daarvan voor ons. De relatie is ook gunstig voor de microben omdat ze worden beschermd tegen andere organismen, tegen uitdroging en omdat ze overvloedig voedsel krijgen uit de omgeving van de dikke darm.

Wetenschappers hebben lang gemerkt dat bacteriën, mitochondriën en chloroplasten qua grootte vergelijkbaar zijn. We weten ook dat bacteriën DNA en ribosomen hebben, net als mitochondriën en chloroplasten. Wetenschappers zijn van mening dat gastheercellen en bacteriën een endosymbiotische relatie vormden toen de gastheercellen zowel aerobe als autotrofe bacteriën (cyanobacteriën) innamen, maar ze niet vernietigden. Door vele miljoenen jaren van evolutie werden deze ingenomen bacteriën meer gespecialiseerd in hun functies, waarbij de aerobe bacteriën mitochondriën werden en de autotrofe bacteriën chloroplasten. Meer hierover verderop in de lezing.

De centrale vacuole

Eerder noemden we vacuolen als essentiële componenten van plantencellen. Als je naar de cartoonfiguur van de plantencel kijkt, zul je zien dat deze een grote centrale vacuole voorstelt die het grootste deel van het gebied van de cel in beslag neemt. De centrale vacuole speelt een sleutelrol bij het reguleren van de waterconcentratie van de cel in veranderende omgevingscondities.

Domme vacuole feitje: Is het je ooit opgevallen dat als je een paar dagen vergeet een plant water te geven, deze verwelkt? Dat komt omdat naarmate de waterconcentratie in de bodem lager wordt dan de waterconcentratie in de plant, het water uit de centrale vacuolen en het cytoplasma beweegt. Naarmate de centrale vacuole krimpt, verlaat deze de celwand niet ondersteund. Dit verlies van steun aan de celwanden van plantencellen resulteert in het verwelkte uiterlijk van de plant.

De centrale vacuole ondersteunt ook de uitzetting van de cel. Wanneer de centrale vacuole meer water vasthoudt, wordt de cel groter zonder dat er veel energie hoeft te worden geïnvesteerd in de synthese van nieuw cytoplasma.

Beoordelingsvragen

Welke van de volgende is omgeven door twee fosfolipide dubbellagen?

Peroxisomen hebben hun naam gekregen omdat waterstofperoxide is:

  1. gebruikt in hun ontgiftingsreacties
  2. geproduceerd tijdens hun oxidatiereacties
  3. opgenomen in hun membranen
  4. een cofactor voor de organellen'8217 enzymen

In plantencellen wordt de functie van de lysosomen uitgevoerd door __________.

Welke van de volgende wordt zowel in eukaryote als in prokaryotische cellen aangetroffen?

Gratis antwoord

Je weet al dat ribosomen overvloedig aanwezig zijn in rode bloedcellen. In welke andere cellen van het lichaam zou je ze in grote overvloed aantreffen? Waarom?

Ribosomen zijn ook overvloedig aanwezig in spiercellen omdat spiercellen zijn opgebouwd uit de eiwitten die door de ribosomen worden gemaakt.

Wat zijn de structurele en functionele overeenkomsten en verschillen tussen mitochondriën en chloroplasten?

Beide zijn vergelijkbaar omdat ze zijn omhuld door een dubbel membraan, beide een intermembraanruimte hebben en beide ATP maken. Zowel mitochondriën als chloroplasten hebben DNA, en mitochondriën hebben binnenplooien die cristae worden genoemd en een matrix, terwijl chloroplasten chlorofyl en accessoire pigmenten hebben in de thylakoïden die stapels (grana) en een stroma vormen.

Levende wezens vallen in drie grote groepen: Archaea, Bacteriën en Eukarya. De eerste twee hebben prokaryotische cellen en de derde bevat alle eukaryoten. Er is een relatief schaars fossielenbestand beschikbaar om te helpen bepalen hoe de eerste leden van elk van deze geslachten eruit zagen, dus het is mogelijk dat alle gebeurtenissen die hebben geleid tot de laatste gemeenschappelijke voorouder van bestaande eukaryoten onbekend zullen blijven. Vergelijkende biologie van bestaande organismen en het beperkte fossielenbestand geven echter enig inzicht in de geschiedenis van Eukarya.

De vroegst gevonden fossielen lijken bacteriën te zijn, hoogstwaarschijnlijk cyanobacteriën. Ze zijn ongeveer 3,5 miljard jaar oud en zijn herkenbaar aan hun relatief complexe structuur en, voor prokaryoten, relatief grote cellen. De meeste andere prokaryoten hebben kleine cellen, 1 of 2 µm groot, en zouden moeilijk als fossielen te onderscheiden zijn. De meeste levende eukaryoten hebben cellen van 10 min of meer. Structuren van deze omvang, die fossielen kunnen zijn, verschijnen ongeveer 2,1 miljard jaar geleden in het geologische record.

Kenmerken van eukaryoten

Gegevens van deze fossielen hebben vergelijkende biologen tot de conclusie gebracht dat levende eukaryoten allemaal afstammelingen zijn van één enkele gemeenschappelijke voorouder. Het in kaart brengen van de kenmerken die in alle grote groepen eukaryoten worden gevonden, onthult dat de volgende kenmerken aanwezig moeten zijn geweest in de laatste gemeenschappelijke voorouder, omdat deze kenmerken aanwezig zijn in ten minste enkele leden van elke belangrijke afstamming.

  1. Cellen met kernen omgeven door een kernenvelop met kernporiën. Dit is het enige kenmerk dat zowel noodzakelijk als voldoende is om een ​​organisme als een eukaryoot te definiëren. Alle bestaande eukaryoten hebben cellen met kernen.
  2. Mitochondriën. Sommige bestaande eukaryoten hebben zeer verminderde overblijfselen van mitochondriën in hun cellen, terwijl andere leden van hun geslachten 'typische' mitochondriën hebben.
  3. Een cytoskelet dat de structurele en beweeglijke componenten bevat die actine-microfilamenten en microtubuli worden genoemd. Alle bestaande eukaryoten hebben deze cytoskeletelementen.
  4. Flagella en cilia, organellen geassocieerd met celmotiliteit. Sommige bestaande eukaryoten missen flagella en/of trilhaartjes, maar ze stammen af ​​van voorouders die ze bezaten.
  5. Chromosomen, elk bestaande uit een lineair DNA-molecuul dat is opgerold rond basische (alkalische) eiwitten die histonen worden genoemd. De weinige eukaryoten met chromosomen zonder histonen zijn duidelijk geëvolueerd van voorouders die ze wel hadden.
  6. Mitose, een proces van nucleaire deling waarbij gerepliceerde chromosomen worden verdeeld en gescheiden met behulp van elementen van het cytoskelet. Mitose is universeel aanwezig in eukaryoten.
  7. Seks, een proces van genetische recombinatie dat uniek is voor eukaryoten, waarbij diploïde kernen in één stadium van de levenscyclus meiose ondergaan om haploïde kernen en daaropvolgende karyogamie te verkrijgen, een stadium waarin twee haploïde kernen samensmelten om een ​​diploïde zygote kern te creëren.
  8. Leden van alle belangrijke geslachten hebben celwanden en het zou redelijk kunnen zijn om te concluderen dat de laatste gemeenschappelijke voorouder celwanden zou kunnen maken tijdens een bepaald stadium van zijn levenscyclus. Er is echter niet genoeg bekend over de celwanden van eukaryoten en hun ontwikkeling om te weten hoeveel homologie er tussen hen bestaat. Als de laatste gemeenschappelijke voorouder celwanden kon maken, is het duidelijk dat dit vermogen in veel groepen verloren moet zijn gegaan.

Endosymbiose en de evolutie van eukaryoten

Om eukaryote organismen volledig te begrijpen, is het noodzakelijk te begrijpen dat alle bestaande eukaryoten afstammelingen zijn van een chimeer organisme dat een samenstelling was van een gastheercel en de cel(len) van een alfa-proteobacterie die zijn intrek nam. in het. Dit belangrijke thema in de oorsprong van eukaryoten staat bekend als endosymbiose, waarbij de ene cel een andere overspoelt, zodat de overspoelde cel overleeft en beide cellen profiteren. Gedurende vele generaties kan een symbiotische relatie resulteren in twee organismen die zo volledig van elkaar afhankelijk zijn dat geen van beide alleen zou kunnen overleven. Endosymbiotische gebeurtenissen hebben waarschijnlijk bijgedragen aan de oorsprong van de laatste gemeenschappelijke voorouder van de huidige eukaryoten en aan latere diversificatie in bepaalde geslachten van eukaryoten ([link]). Alvorens dit verder uit te leggen, is het noodzakelijk om het metabolisme in prokaryoten te overwegen.

Prokaryotisch metabolisme

Veel belangrijke metabole processen zijn ontstaan ​​in prokaryoten, en sommige hiervan, zoals stikstoffixatie, worden nooit gevonden in eukaryoten. Het proces van aërobe ademhaling wordt gevonden in alle belangrijke geslachten van eukaryoten en is gelokaliseerd in de mitochondriën. Aërobe ademhaling wordt ook gevonden in veel geslachten van prokaryoten, maar het is niet in alle van hen aanwezig, en vele vormen van bewijs suggereren dat dergelijke anaërobe prokaryoten nooit aerobe ademhaling hebben uitgevoerd, noch hun voorouders.

Terwijl de huidige atmosfeer ongeveer een vijfde moleculaire zuurstof (O2), laat geologisch bewijs zien dat het oorspronkelijk O . ontbrak2. Zonder zuurstof zou aërobe ademhaling niet worden verwacht en zouden levende wezens in plaats daarvan op fermentatie hebben vertrouwd. Op een gegeven moment, ongeveer 3,5 miljard jaar geleden, begonnen sommige prokaryoten energie uit zonlicht te gebruiken om anabole processen aan te drijven die koolstofdioxide verminderen om organische verbindingen te vormen. Dat wil zeggen, ze ontwikkelden het vermogen tot fotosynthese. Waterstof, afgeleid van verschillende bronnen, werd opgevangen met behulp van door licht aangedreven reacties om vast koolstofdioxide in de Calvin-cyclus te verminderen. De groep Gram-negatieve bacteriën die aanleiding gaven tot cyanobacteriën, gebruikte water als waterstofbron en gaf O . vrij2 als afvalproduct.

Uiteindelijk bouwde de hoeveelheid fotosynthetische zuurstof zich in sommige omgevingen op tot niveaus die een risico vormden voor levende organismen, omdat het veel organische verbindingen kan beschadigen. Er ontwikkelden zich verschillende metabolische processen die organismen beschermden tegen zuurstof, waarvan er één, aerobe ademhaling, ook hoge niveaus van ATP genereerde. Het werd wijd verspreid onder prokaryoten, ook in een groep die we nu alfa-proteobacteriën noemen. Organismen die geen aerobe ademhaling kregen, moesten in zuurstofvrije omgevingen blijven. Oorspronkelijk waren zuurstofrijke omgevingen waarschijnlijk gelokaliseerd rond plaatsen waar cyanobacteriën actief waren, maar ongeveer 2 miljard jaar geleden toont geologisch bewijs aan dat zuurstof zich opstapelde tot hogere concentraties in de atmosfeer. Zuurstofniveaus vergelijkbaar met de niveaus van vandaag zijn pas in de afgelopen 700 miljoen jaar ontstaan.

Bedenk dat de eerste fossielen waarvan we denken dat ze eukaryoten zijn, dateren van ongeveer 2 miljard jaar oud, dus ze verschenen toen het zuurstofniveau toenam. Bedenk ook dat alle bestaande eukaryoten afstammen van een voorouder met mitochondriën. Deze organellen werden voor het eerst waargenomen door lichtmicroscopistes in de late jaren 1800, waar ze enigszins wormvormige structuren leken te zijn die in de cel leken te bewegen. Sommige vroege waarnemers suggereerden dat het misschien bacteriën zijn die in gastheercellen leven, maar deze hypothesen bleven onbekend of werden verworpen in de meeste wetenschappelijke gemeenschappen.

Endosymbiotische theorie

Toen de celbiologie zich in de twintigste eeuw ontwikkelde, werd het duidelijk dat mitochondriën de organellen waren die verantwoordelijk waren voor de productie van ATP met behulp van aerobe ademhaling. In de jaren zestig ontwikkelde de Amerikaanse bioloog Lynn Margulis de endosymbiotische theorie, die stelt dat eukaryoten een product kunnen zijn van de ene cel die de andere overspoelt, de ene in de andere leeft en in de loop van de tijd evolueert totdat de afzonderlijke cellen niet langer als zodanig herkenbaar waren. In 1967 introduceerde Margulis nieuw werk over de theorie en staafde haar bevindingen met microbiologisch bewijs. Hoewel het werk van Margulis aanvankelijk op weerstand stuitte, wordt deze eens revolutionaire hypothese nu algemeen (maar niet volledig) aanvaard, en er wordt gewerkt aan het blootleggen van de stappen die betrokken zijn bij dit evolutieproces en de belangrijkste spelers die daarbij betrokken zijn. Er moet nog veel worden ontdekt over de oorsprong van de cellen die nu de cellen vormen in alle levende eukaryoten.

In grote lijnen is het duidelijk geworden dat veel van onze nucleaire genen en de moleculaire machinerie die verantwoordelijk is voor replicatie en expressie nauw verwant lijken aan die in Archaea. Aan de andere kant hadden de metabolische organellen en genen die verantwoordelijk zijn voor veel energie-oogstprocessen hun oorsprong in bacteriën. Er moet nog veel worden opgehelderd over hoe deze relatie tot stand is gekomen. Dit blijft een opwindend onderzoeksgebied in de biologie. Het is bijvoorbeeld niet bekend of de endosymbiotische gebeurtenis die tot mitochondriën leidde, plaatsvond vóór of nadat de gastheercel een kern had. Dergelijke organismen behoren tot de uitgestorven voorlopers van de laatste gemeenschappelijke voorouder van eukaryoten.

Mitochondriën

Een van de belangrijkste kenmerken die prokaryoten onderscheiden van eukaryoten is de aanwezigheid van mitochondriën. Eukaryote cellen kunnen ergens tussen de één en enkele duizenden mitochondriën bevatten, afhankelijk van het energieverbruik van de cel. Elk mitochondrion meet 1 tot 10 micrometer of meer en bestaat in de cel als een organel dat eivormig tot wormvormig tot ingewikkeld vertakt kan zijn ([link]). Mitochondriën ontstaan ​​uit de deling van bestaande mitochondriën, ze kunnen samensmelten en ze kunnen in de cel worden verplaatst door interactie met het cytoskelet. Mitochondriën kunnen echter niet buiten de cel overleven. Omdat de atmosfeer werd geoxygeneerd door fotosynthese en naarmate succesvolle aërobe prokaryoten zich ontwikkelden, suggereert bewijs dat een voorouderlijke cel met enige membraancompartimentering een vrijlevende aërobe prokaryoot overspoelde, met name een alfa-proteobacterie, waardoor de gastheercel het vermogen kreeg om zuurstof te gebruiken om energie vrijgeven die is opgeslagen in voedingsstoffen. Alfa-proteobacteriën zijn een grote groep bacteriën die soorten omvat die symbiotisch zijn met planten, ziekteverwekkende organismen die mensen kunnen infecteren via teken, en veel vrijlevende soorten die licht gebruiken voor energie. Verschillende bewijslijnen ondersteunen dat mitochondriën zijn afgeleid van deze endosymbiotische gebeurtenis. De meeste mitochondriën hebben de vorm van alfa-proteobacteriën en zijn omgeven door twee membranen, wat zou ontstaan ​​wanneer een membraangebonden organisme door een ander membraangebonden organisme in een vacuole zou worden opgenomen. Het mitochondriale binnenmembraan is uitgebreid en omvat substantiële infoldingen die cristae worden genoemd en die lijken op het getextureerde buitenoppervlak van alfa-proteobacteriën. De matrix en het binnenmembraan zijn rijk aan de enzymen die nodig zijn voor aerobe ademhaling.

In deze transmissie-elektronenmicrofoto van mitochondriën in een longcel van zoogdieren, kunnen de cristae, infoldingen van het mitochondriale binnenmembraan, in dwarsdoorsnede worden gezien. (credit: Louise Howard)

Mitochondriën delen onafhankelijk door een proces dat lijkt op binaire splitsing in prokaryoten. In het bijzonder worden mitochondriën niet helemaal opnieuw gevormd (de novo) door de eukaryote cel die ze erin reproduceren en worden ze verspreid met het cytoplasma wanneer een cel zich deelt of twee cellen samensmelten. Daarom, hoewel deze organellen sterk geïntegreerd zijn in de eukaryote cel, reproduceren ze zich nog steeds alsof ze onafhankelijke organismen in de cel zijn. Hun reproductie is echter gesynchroniseerd met de activiteit en deling van de cel. Mitochondriën hebben hun eigen (meestal) cirkelvormige DNA-chromosoom dat wordt gestabiliseerd door aanhechtingen aan het binnenmembraan en genen draagt ​​die lijken op genen die tot expressie worden gebracht door alfa-proteobacteriën. Mitochondriën hebben ook speciale ribosomen en transfer-RNA's die lijken op deze componenten in prokaryoten. Deze kenmerken ondersteunen allemaal dat mitochondriën ooit vrijlevende prokaryoten waren.

Mitochondriën die aerobe ademhaling uitvoeren, hebben hun eigen genomen, met genen die lijken op die in alfa-proteobacteriën. Veel van de genen voor respiratoire eiwitten bevinden zich echter in de kern. Wanneer deze genen worden vergeleken met die van andere organismen, lijken ze van alfa-proteobacteriële oorsprong te zijn. Bovendien worden dergelijke genen in sommige eukaryote groepen in de mitochondriën aangetroffen, terwijl ze in andere groepen in de kern worden gevonden. Dit is geïnterpreteerd als bewijs dat genen zijn overgedragen van het endosymbiont-chromosoom naar het gastheergenoom. Dit verlies van genen door de endosymbiont is waarschijnlijk een verklaring waarom mitochondriën niet zonder gastheer kunnen leven.

Sommige levende eukaryoten zijn anaëroob en kunnen niet overleven in de aanwezigheid van te veel zuurstof.Sommige lijken geen organellen te hebben die als mitochondriën kunnen worden herkend. In de jaren zeventig tot het begin van de jaren negentig suggereerden veel biologen dat sommige van deze eukaryoten afstamden van voorouders waarvan de afstamming was afgeweken van de afstamming van mitochondrion-bevattende eukaryoten voordat endosymbiose optrad. Latere bevindingen suggereren echter dat verminderde organellen worden gevonden in de meeste, zo niet alle, anaërobe eukaryoten, en dat alle eukaryoten sommige genen in hun kernen lijken te dragen die van mitochondriale oorsprong zijn. Naast de aerobe vorming van ATP hebben mitochondriën verschillende andere metabolische functies. Een van deze functies is het genereren van clusters van ijzer en zwavel die belangrijke cofactoren zijn van veel enzymen. Dergelijke functies worden vaak geassocieerd met de gereduceerde mitochondrion-afgeleide organellen van anaërobe eukaryoten. Daarom accepteren de meeste biologen dat de laatste gemeenschappelijke voorouder van eukaryoten mitochondriën had.

Plastiden

Sommige groepen eukaryoten zijn fotosynthetisch. Hun cellen bevatten, naast de standaard eukaryote organellen, een ander soort organel, een plastide genaamd. Wanneer dergelijke cellen fotosynthese uitvoeren, zijn hun plastiden rijk aan het pigment chlorofyl een en een reeks andere pigmenten, de zogenaamde accessoire pigmenten, die betrokken zijn bij het oogsten van energie uit licht. Fotosynthetische plastiden worden chloroplasten genoemd ([link]).

(a) Deze dwarsdoorsnede van de chloroplast illustreert de uitgebreide organisatie van het binnenmembraan. Stapels thylakoïde membranen compartimenteren fotosynthetische enzymen en bieden steigers voor chloroplast-DNA. (b) In deze microfoto van Elodea sp., kunnen de chloroplasten worden gezien als kleine groene bolletjes. (credit b: wijziging van het werk door Brandon Zierer schaalbalkgegevens van Matt Russell)

Net als mitochondriën lijken plastiden een endosymbiotische oorsprong te hebben. Deze hypothese werd ook verdedigd door Lynn Margulis. Plastiden zijn afgeleid van cyanobacteriën die leefden in de cellen van een voorouderlijke, aerobe, heterotrofe eukaryoot. Dit wordt primaire endosymbiose genoemd en plastiden van primaire oorsprong zijn omgeven door twee membranen. Het beste bewijs is dat dit twee keer is gebeurd in de geschiedenis van eukaryoten. In het ene geval nam de gemeenschappelijke voorouder van de grote lijn/supergroep Archaeplastida een cyanobacteriële endosymbiont aan in het andere, de voorouder van het kleine amoeboïde rhizariaanse taxon, Paulinella, nam een ​​​​andere cyanobacteriële endosymbiont aan. Bijna alle fotosynthetische eukaryoten stammen af ​​van de eerste gebeurtenis, en slechts een paar soorten zijn afgeleid van de andere.

Cyanobacteriën zijn een groep Gram-negatieve bacteriën met alle conventionele structuren van de groep. In tegenstelling tot de meeste prokaryoten hebben ze echter uitgebreide, interne membraangebonden zakjes die thylakoïden worden genoemd. Chlorofyl is een bestanddeel van deze membranen, net als veel van de eiwitten van de lichtreacties van fotosynthese. Cyanobacteriën hebben ook de peptidoglycaanwand en lipopolysaccharidelaag geassocieerd met Gram-negatieve bacteriën.

Chloroplasten van primaire oorsprong hebben thylakoïden, een cirkelvormig DNA-chromosoom, en ribosomen die lijken op die van cyanobacteriën. Elke chloroplast is omgeven door twee membranen. In de groep van Archaeplastida genaamd de glaucophytes en in Paulinella, is een dunne peptidoglycaanlaag aanwezig tussen de buitenste en binnenste plastidemembranen. Alle andere plastiden missen deze relictuele cyanobacteriële wand. Het buitenmembraan dat de plastide omringt, wordt verondersteld te zijn afgeleid van de vacuole in de gastheer, en het binnenmembraan wordt verondersteld te zijn afgeleid van het plasmamembraan van de symbiont.

Er is ook, zoals in het geval van mitochondriën, sterk bewijs dat veel van de genen van de endosymbiont naar de kern werden overgebracht. Plastiden kunnen, net als mitochondriën, niet zelfstandig buiten de gastheer leven. Bovendien zijn plastiden, net als mitochondriën, afgeleid van de verdeling van andere plastiden en nooit helemaal opnieuw opgebouwd. Onderzoekers hebben gesuggereerd dat de endosymbiotische gebeurtenis die leidde tot Archaeplastida 1 tot 1,5 miljard jaar geleden plaatsvond, minstens 5 honderd miljoen jaar nadat het fossielenbestand suggereert dat eukaryoten aanwezig waren.

Niet alle plastiden in eukaryoten zijn direct afgeleid van primaire endosymbiose. Enkele van de belangrijkste groepen algen werden fotosynthetisch door secundaire endosymbiose, dat wil zeggen door groene algen of rode algen (beide van Archaeplastida) als endosymbionten op te nemen ([link]ab). Talrijke microscopische en genetische studies hebben deze conclusie ondersteund. Secundaire plastiden zijn omgeven door drie of meer membranen en sommige secundaire plastiden hebben zelfs duidelijke overblijfselen van de kern van endosymbiotische algen. Anderen hebben geen resten 'bewaard'. Er zijn gevallen waarin tertiaire of hogere-orde endosymbiotische gebeurtenissen de beste verklaringen zijn voor plastiden in sommige eukaryoten.

(a) Rode algen en (b) groene algen (gevisualiseerd door lichtmicroscopie) delen vergelijkbare DNA-sequenties met fotosynthetische cyanobacteriën. Wetenschappers speculeren dat, in een proces dat endosymbiose wordt genoemd, een voorouderlijke prokaryoot een fotosynthetische cyanobacterie overspoelde die evolueerde tot moderne chloroplasten. (credit a: wijziging van werk door Ed Bierman credit b: wijziging van werk door G. Fahnenstiel, NOAA schaalbalkgegevens van Matt Russell)

De eerste eukaryoot kan afkomstig zijn van een voorouderlijke prokaryoot die membraanproliferatie had ondergaan, compartimentering van de cellulaire functie (in een kern, lysosomen en een endoplasmatisch reticulum), en het aangaan van endosymbiotische relaties met een aerobe prokaryoot, en, in sommige gevallen, een fotosynthetische prokaryoot, om respectievelijk mitochondriën en chloroplasten te vormen.

Welk bewijs is er dat mitochondriën werden opgenomen in de voorouderlijke eukaryote cel vóór chloroplasten?

Secundaire endosymbiose bij chloorarachniophyten Endosymbiose houdt in dat de ene cel een andere overspoelt om, na verloop van tijd, een co-evolueerde relatie te produceren waarin geen van beide cellen alleen zou kunnen overleven. De chloroplasten van rode en groene algen zijn bijvoorbeeld afgeleid van de verzwelging van een fotosynthetische cyanobacterie door een vroege prokaryoot.

Dit leidt tot de vraag of een cel die een endosymbiont bevat naar zichzelf kan worden opgeslokt, wat resulteert in een secundaire endosymbiose. Moleculair en morfologisch bewijs suggereert dat de chloorarachniofyt-protisten zijn afgeleid van een secundaire endosymbiotische gebeurtenis. Chlorarachniophytes zijn zeldzame algen die inheems zijn in tropische zeeën en zand die kunnen worden ingedeeld in de rhizariaanse supergroep. Chlorarachniophytes breiden dunne cytoplasmatische strengen uit en verbinden zichzelf met andere chlorarachniophyten in een cytoplasmatisch netwerk. Men denkt dat deze protisten zijn ontstaan ​​toen een eukaryoot een groene alg overspoelde, waarvan de laatste al een endosymbiotische relatie had met een fotosynthetische cyanobacterie ([link]).

Het veronderstelde proces van endosymbiotische gebeurtenissen die leiden tot de evolutie van chloorarachniofyten wordt getoond. In een primaire endosymbiotische gebeurtenis consumeerde een heterotrofe eukaryoot een cyanobacterie. In een secundaire endosymbiotische gebeurtenis werd de cel die het gevolg was van primaire endosymbiose geconsumeerd door een tweede cel. Het resulterende organel werd een plastide in moderne chloorarachniofyten.

Verschillende bewijslijnen ondersteunen dat chloorarachniofyten zijn geëvolueerd uit secundaire endosymbiose. De chloroplasten in de endosymbionten van groene algen zijn nog steeds in staat tot fotosynthese, waardoor chloorarachniofyten fotosynthetisch worden. De groene algen endosymbiont vertoont ook een onvolgroeide rudimentaire kern. In feite lijkt het erop dat chloorarachniofyten het product zijn van een evolutionair recente secundaire endosymbiotische gebeurtenis. De plastiden van chloorarachniofyten zijn omgeven door vier membranen: de eerste twee komen overeen met de binnen- en buitenmembranen van de fotosynthetische cyanobacterie, de derde komt overeen met de groene alg en de vierde komt overeen met de vacuole die de groene alg omringde toen deze werd overspoeld door de voorouder van de chloorarachniofyt. In andere geslachten waarbij secundaire endosymbiose betrokken was, kunnen slechts drie membranen rond plastiden worden geïdentificeerd. Dit wordt momenteel gecorrigeerd als een opeenvolgend verlies van een membraan in de loop van de evolutie.

Het proces van secundaire endosymbiose is niet uniek voor chloorarachniofyten. In feite leidde secundaire endosymbiose van groene algen ook tot euglenide protisten, terwijl secundaire endosymbiose van rode algen leidde tot de evolutie van dinoflagellaten, apicomplexans en stramenopiles.

Sectie Samenvatting

Het oudste fossiele bewijs van eukaryoten is ongeveer 2 miljard jaar oud. Fossielen ouder dan dit lijken allemaal prokaryoten te zijn. Het is waarschijnlijk dat de huidige eukaryoten afstammen van een voorouder die een prokaryotische organisatie had. De laatste gemeenschappelijke voorouder van de huidige Eukarya had verschillende kenmerken, waaronder cellen met kernen die mitotisch verdeeld waren en lineaire chromosomen bevatten waar het DNA was geassocieerd met histonen, een cytoskelet en endomembraansysteem, en het vermogen om gedurende ten minste een deel van de van zijn levenscyclus. Het was aëroob omdat het mitochondriën had die het resultaat waren van een aërobe alfa-proteobacterie die in een gastheercel leefde. Of deze gastheer een kern had op het moment van de eerste symbiose is onbekend. De laatste gemeenschappelijke voorouder heeft mogelijk gedurende ten minste een deel van zijn levenscyclus een celwand gehad, maar er zijn meer gegevens nodig om deze hypothese te bevestigen. De eukaryoten van vandaag zijn zeer divers in hun vorm, organisatie, levenscyclus en aantal cellen per individu.

[link] Welk bewijs is er dat mitochondriën werden ingebouwd in de voorouderlijke eukaryote cel vóór chloroplasten?

[link] Alle eukaryote cellen hebben mitochondriën, maar niet alle eukaryote cellen hebben chloroplasten.


Ireland_SS2019_Igo_Lecture_04 - Biologie

21/05 Sam verdedigt met succes haar proefschrift. Gefeliciteerd!

21/04 Kevin Byrne sluit zich aan bij het Chatterjee-lab als medestudent met het Liu-lab. Welkom!

21/04 Katie ontving de Dean's Best Dissertation Award in Mathematics and Science. Gefeliciteerd!

21/03 Katie verdedigt met succes haar proefschrift. Gefeliciteerd!

21/03 Arianna Osgood ontving een eervolle vermelding voor haar NSF Graduate Fellowship-aanvraag. Gefeliciteerd Arianne!

21/03 Yichen ontving de Kozarich Summer Undergraduate Research Fellowship. Gefeliciteerd!

20/12 Zeyi Huang en Chintan Soni sluiten zich aan bij het Chatterjee-lab. Welkom!

20-08 Elise Ficaretta, Rachel Huang en Conor Loynd zijn geslaagd voor de Ph.D. kandidatuur examen. Gefeliciteerd!

20-07 Sarah Erickson verdedigt met succes haar proefschrift. Gefeliciteerd!

19/12 Arianna Osgood en Quan Pham sluiten zich aan bij het Chatterjee-lab. Welkom!

07/19 Lily en Shu zijn geslaagd voor de Ph.D. kandidatuur examen. Gefeliciteerd!

05/19 Renpeng Gu sluit zich aan bij de groep als postdoctoraal onderzoeker. Welkom!

19-04 Rachel verdedigt haar proefschrift met succes. Gefeliciteerd!

19/03 James verdedigt met succes zijn proefschrift. Gefeliciteerd!

19-03 Kaitlin Malley heeft de Beckman Scholarship gewonnen! Gefeliciteerd!

18/12 Conor Loynd, Elise Ficaretta en Rachel Troyan sluiten zich aan bij het Chatterjee-lab. Welkom!

18/08 Katie Grasso en Sam Levinson zijn geslaagd voor de Ph.D. kandidatuur examen. Gefeliciteerd!

07/18 Soumya Jyoti Singha Roy voegt zich bij de groep als postdoctoraal onderzoeker. Welkom!

07/18 James' papier is geaccepteerd in Cel Chemische Biologie. Uitgelicht door BC News. Gefeliciteerd!

06/18 Abhishek gaf een keynote lezing op de gezamenlijke bijeenkomst van SPP 1623 (German Science Foundation)

06/18 Het Chatterjee Lab krijgt steun van NSF/MCB!

18/05 Het recensieartikel van Rachel en Sarah wordt geaccepteerd voor publicatie in Huidige opinie in de chemische biologie

18/05 Het Chatterjee Lab is vereerd met het ontvangen van de Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award!

18-04 Partha's papier is geaccepteerd in ChemBioChem. Gefeliciteerd Partha!

04/18 Abhishek werd geselecteerd als Fellow voor de Scialog® "Chemische machines van de cel"

18-03 Yunan verdedigt met succes haar proefschrift. Gefeliciteerd!

03/18 Yunan's papier wordt geaccepteerd in ACS Chemische Biologie. Gefeliciteerd Yunan!

01/18 Het Chatterjee Lab is te zien in de "Toekomst van de biochemie" probleem, Biochemie!

12/17 Lily en Shu sluiten zich aan bij het Chatterjee-lab. Welkom!

12/17 De Chatterjee Lab Secret Santa Party was weer geweldig!

11/17 Yunan's papier wordt geaccepteerd in Biochemie. Gefeliciteerd Yunan!

10/17 James gaf een geweldige lezing, terwijl Sarah de prijs voor beste poster wint op het Graduate Research Symposium, Boston College! Goed werk!

08/17 Yunan's papier wordt geaccepteerd in Chemische Wetenschappen. Gefeliciteerd Yunan!

17/08 Abhishek presenteert op Benzon Symposium 63

17-08 Partha's papier is geaccepteerd in Tijdschrift van de American Chemical Society. Gefeliciteerd Partha!

08/17 James en Abhishek presenteren op Synthetic Biology GRS/ GRC

17/06 Abhishek's commentaar op de toekomst van synthetische biologie werd gepubliceerd in celsystemen

06/17 Abhishek presenteert op de Bioorganic Chemistry GRC Yunan presenteert daar ook een poster!

06/17 Het Chatterjee-lab heeft financiering ontvangen van NIH/NIGMS!

17/05 Het Chatterjee-lab ontving de Aging Research Incentive Award. Met dank aan het Boston College Institute on Aging voor hun steun!

17/05 Xiaofu Cao wint de McCarthy Prize, die elk jaar wordt uitgereikt aan de afstuderende Boston College senior met de meest opmerkelijke scriptie. Gefeliciteerd Xiaofu!

04/17 Ons uitgenodigde recensieartikel over de uitbreiding van de genetische code van zoogdieren is zojuist gepubliceerd in Transacties van de biochemische samenleving

17/02 Rachels paper werd uitgelicht in BC NIEUWS

17/02 Sarah's papier is geaccepteerd in Internationale editie van Angewandte Chemie . Gefeliciteerd Sara!

17/01 Yunan's krant stond op de omslag van ACS synthetische biologie, januarinummer! Gefeliciteerd Yunan!

01/17 Amanda en Partha's papier is geaccepteerd in ChemBioChem! Gefeliciteerd Amanda en Partha!

16/12 Sam Levinson, Katie Grasso en Matt Noel voegen zich bij de groep. Welkom, Sam, Katie en Matt!

16/12 De eerste Chatterjee Lab Secret Santa Party was geweldig!

16/12 James Italia's paper wordt geaccepteerd in Natuur Chemische Biologie . Gefeliciteerd Jacobus!

10/16 Yunan gaf een geweldige lezing, terwijl Rachel de prijs voor beste poster wint op het Graduate Research Symposium, Boston College! Goed werk!

08/16 Abhishek presenteert op de Genetic Code Expansion Conference, aan de Oregon State University, Corvallis, OR

08/16 Yunan's papier in ACS synthetische biologie is geaccepteerd. Gefeliciteerd Yunan!

16/07 Het Chatterjee-lab was gastheer van het zomerprogramma voor middelbare scholen, dat nu voor het 2e jaar is. Een pluim voor James Italia (afgestudeerde student), Chester Wrobel en Zai Kiyam (niet-gegradueerde onderzoeksmedewerkers)!

06/16 Rachels paper wordt geaccepteerd in Internationale editie van Angewandte Chemie. Gefeliciteerd Rachelle!

06/16 James Italia verdedigde met succes zijn Ph.D. kandidatuur examen. Gefeliciteerd Jacobus!

04/16 Xiaofu Cao (undergraduate research associate) ontvangt Scholar of the College onderscheiding, evenals ACS Undergraduate Award in Analytical Chemistry. Gefeliciteerd Xiaofu!

03/16 Chris Latour (undergraduate research associate) wint Barry Goldwater Scholarship. Gefeliciteerd Kris!

16-03 Yunan's krant binnen Moleculaire biosystemen wordt geaccepteerd, wint Hot Article-onderscheiding en Inside-cover. Gefeliciteerd Yunan!

12/15 Sarah Erickson voegt zich bij de groep. Welkom, Sara!

10/15 James wint prijs voor beste poster op het onderzoekssymposium voor afgestudeerden in Boston College. Gefeliciteerd Jacobus!

15/07 Lancering van ons outreach-programma voor de middelbare school een groot succes! Geweldig gedaan James Italia en Chester Wrobel (undergraduate research associate) voor al het harde werk!

07/15 Rachel en Yunan slagen voor Ph.D. kandidatuur examen. Gefeliciteerd!

04/15 Xiaofu Cao (undergraduate research associate) ontving tweedejaarsstudent van Morrissey College of Arts and Sciences en Korzarich zomerbeurs. Gefeliciteerd Xiaofu!

04/15 Melissa Chin (undergraduate research associate) ontving Jolane Solomon Research Fund Summer Scholarship. Gefeliciteerd Melissa!

04/15 Rachel Kelemen ontving een eervolle vermelding voor haar NSF Graduate Fellowship-aanvraag. Gefeliciteerd Rachelle!

15-03 Rachel en Yunan presenteren op ASBMB Boston!

15-03 Partha Addy komt in het lab als postdoctoraal onderzoeksmedewerker. Welkom Partha!

12/14 James Italia en Alex Johnson voegen zich bij de groep. Welkom, James en Alex!

10/14 Yunan wint prijs voor beste poster op het symposium voor afgestudeerd onderzoek aan Boston College. Gefeliciteerd Yunan!

14/07 Raja Mukherjee voegt zich bij de groep als postdoctoraal onderzoeker. Welkom, Radja!

12/13 Amanda Mitchell en Rachel Kelemen voegen zich bij het lab als afgestudeerde studenten. Welkom, Amanda en Rachel!

11/13 Abhishek ontvangt Smith Family Award voor uitmuntendheid in biomedisch onderzoek!

11/13 Yunan Zheng voegt zich bij de groep als afgestudeerde student. Welkom, Yunan!

10/13 Abhishek presenteert op 65e Fujihara-seminar - Synthetische biologie van onnatuurlijke basenparen en aminozuren, in Tomakomai, Japan

13/09 James Italia en Peter Igo voegen zich bij de groep als niet-gegradueerde onderzoeksassistenten. Welkom, Jacob en Peter!


COMS 5225 Week 3 Feiten Kritieke gegevensstudies

COMS 5225 Week 3: Feiten Kritieke gegevensstudies 21 januari 2019 Lesrooster: maandag, 11: 30 - 14: 30 Locatie: UC 374 Instructeur: Dr. Tracey P. Lauriault E-mail: Tracey. [email protected] ca Office: 4110 b River Building Kantooruren: dinsdag 13: 00 -16: 00 ORCID: 0000 -0003 -1847 -2738 CU IR: https: //ir. bibliotheek. kartel. ca/ppl/8 http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Week 3: Agenda 1. 2. 3. 4. Week 5 Klaslokaal - Herzberg 5437 Week 4 – Veldreis Logistiek te volgen Evenementen Voorbereiding veldreis § Jaarrapportindicatoren § Vragen voor OPS 5. Gegevensdag 6. 0 – Samenvatting & Poster 6 Gegevensbeschrijving 7. Lezers – Week 3 http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Weken 13– Vergaderingen, Weken. Indicatoren – 36 uur en prestatiemetingen Datumtoewijzingen Week 1 – Wat zijn gegevens? 7 januari Week 2 14 januari Week 3 – Feiten 21 januari Week 4 – Excursie Ottawa Police Services 28 januari 3. 1 Excursie Week 5 – Categorieën en sociale sortering 4 februari 3. 2 Brainstorm over gegevensverzameling Week 6 – Administratieve en onderzoeksgegevens 11 februari 3 3 Papier & Poster Quad Chard 25 februari 3 DRAFT Paper Outline + Poster Abstract 1 maart 3. 5 Poster Abstract indienen bij CUIDS Week 8 - In kaart brengen en inheemse kennis 4 maart Opdracht 4 : In Library Assignment Week 9 – Big Data 11 maart 3. 6 ONTWERP-poster voor Peer Review Week 10 – Waarschijnlijkheid en risico 18 maart 3. 7 Print Poster & Verzenden naar CULearn (20 maart) Week 11 – Data-infrastructuur maart. 25 3.8 ONTWERP Research Paper for Peer Review Opdracht 1: Beschrijving Studieonderbreking 18 -22 februari Week 7 – Standaardgegevensdag 6. 0 26 maart 3. 9 Gegevensdag 6. 0 Week 12 – Van kritische theorie tot actie 1 april 13 - Assemblage, genealogieën en dynamisch nominalisme 8 april http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 3. 10 Final Research Paper indienen

Evenementen en nieuws http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

OPS-indicatoren en brainstorm http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Gegevensbeschrijving https: //docs. google. com/spreadsheets/d/1 pt. F1 kauw. H2 bq. De heer Cx. Lhs 6 T 6 p. Gs 4 w. Kz. Hoi. Tk 5 o. O 42 EFw 9 U/edit#gid=0 http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Week 3 Lezingen Ch. 2 blz. 15 -41 & 89 -103 http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 Ch. 6 Ch. 3 Samenvatting

Thematische lezingen http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Dynamic Nominalism Gewijzigd door Lauriault van Ian Hacking's Dynamic Nominalism http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 Tracey P. Lauriault, 2012, Gegevens, infrastructuren en geografische verbeeldingen. Proefschrift,

Thematisch materiaal § Ottawa Police Service (2017) Jaarverslag, https: //www. politie. ca/nl/jaarverslag-2017/resources/2017/OPS-2017 -Jaarverslag-Online. pdf § Public Safety and Emergency Preparedness Canada (2004) Publiek vertrouwen in het strafrechtsysteem, onderzoekssamenvatting, https: //www. publieke veiligheid. gc. ca/cnt/rsrcs/pblctns/pblc-cnfdnceng. pdf § Statistics Canada (2014) General Social Survey of Victimization, https: //www 150. statcan. gc. ca/n 1/pub/85 -002 -x/2015001/article/14241 -eng. htm § Toronto Police Service Public Safety Data Portal http: //data. torontopolitie. Aan. ca/pages/major-crime-indicators http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Kritisch denkmateriaal http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

CRAP-testvaluta § Site- of paginadatum § Is de publicatiedatum of laatste revisie gepubliceerd (vaak onderaan de pagina)? § Wanneer is de site of pagina voor het laatst bijgewerkt? Betrouwbaarheid § Bewijs van het peer review-proces (bijv. in een "Over ons" of redactionele verklaring) § Een bibliografie of referentielijst Autoriteit § Inloggegevens van de auteur § Zoek naar informatie over de auteur van de site of pagina. § Is de auteur gekwalificeerd om over dit onderwerp te publiceren? § § Bijvoorbeeld: Kunt u de opleiding en relevante beroepservaring van de auteur identificeren? Zoek de naam van de auteur op in de catalogus van de Carleton University Library of Wikipedia. § URL § lees de uniform resource locator (URL) zorgvuldig om te bepalen of u de persoonlijke pagina van R iemand leest. § § Identificeer de uitgever (persoon of organisatie) van de site of pagina. § § Past de domeinextensie bij de inhoud? Overheidssites: . gov Educatieve sites: edu Non-profitorganisaties: . org http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 De uitgever bedient de servercomputer van waaruit de site of pagina wordt uitgegeven. Weet je iets over de uitgever? "Over ons" links § Lees de informatie op de site of pagina over de auteur en/of uitgever. § Dit kan onder de tabbladen "over ons, ""filosofie, " "achtergrond, " of "bibliografie" zijn. Pagina-ontwerp of -structuur § Pagina-ontwerp is niet altijd een indicator van geloofwaardigheid, maar als een site of pagina gemakkelijk te navigeren is, kunt u de informatie gemakkelijker beoordelen. Doel/standpunt § "Over ons"-links § U moet de auteur zorgvuldig onderzoeken omdat persoonlijke pagina's geen uitgever of domeineigenaar hebben die instaat voor de informatie. § Domein § § § Uitgever lees de informatie op de site of pagina over de auteur en/of R uitgever. § § Dit kan onder de tabbladen "over ons" of "filosofie", "achtergrond" of "bibliografie". Is er reclame? Kruisverwijzingsinformatie § Probeer de informatie te verifiëren door kruisverwijzingen naar het materiaal te maken. § Zoek enkele referenties op in Google Scholar (via de Carleton University Library).

We zijn vastbesloten om te geloven .... § Psychologen, criminologen, cognitieve wetenschappers suggereren dat we vastbesloten zijn om op bepaalde manieren te denken § En Lawton, laat doorschemeren dat we als kritische denkers deze bedrading moeten omzeilen 1. Nulsom – win-win 2. Volkskennis 3. Stereotypering 4 Sycofancy 5. Conservatisme 6. Tribalisme 7. Religie 8. Wraak 9. Fonfabulaties http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Week 3 Lezers § Maddy § Dylan § Igo, Campbell, Stat. Kan 2014 § Olivia § Bauchspies, NAS, Lawton? Zhucherman? § Gruber, Rosemberg, Campbell, PSEP 2015 § Hanna § Gruber, Campbell, Toronto Bonus • Jerven, CRAP, Rough Guide http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Opdrachten http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

OPS Field Trip - veel tools hier zijn 2 http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

2. Wekelijks 1 -2 -pagina (max.) Reading Reflections (30%) 6/11 weken voor 10.00 uur op de lesdag inleveren § Studenten wordt gevraagd om wekelijkse kritische reflecties in te dienen van een combinatie van een reeks lezingen, thematische lezingen en thematische encyclopedische lezingen. § Studenten zullen het materiaal voor die week conceptueel integreren en zullen concepten identificeren die hun paper en/of posterproject kunnen informeren. De reflectie moet eindigen met een vraag voor de klas. http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Dylan (13, 1200) Liane (26/04/2011, Indiase status #) Week 3 Week 4 Week 5 Week 6 Hanna (12, . . ) Jane (11. 22. 33, . . . , Migrantengegevens, SOP, TFW) 1. Kitchin, Manovich, Gartner, Grafiek Week 1 Week 2 Maddy (666, crtc Act #s, PRI) 1. Liane - Immervol, 1. Dylan - Hamer, Mc. Call, Deflem, C. Ottawa CACP, 2017 2. Dylan -Igo, Campbell, Stat. Kan 2014 Veld 3. Dylan - Hacking 1986, Bazelon, Holmes 2. Liane - Curtis, Stat. Kan Koppelingen Week 7 Week 8 4. Dylan - Sparke, Gundus 3. Liane - Edwards, Mork 4. Liane - Peluso, Phillips Allen 1. Hanna - Sparrow, 2. Maddy - Kitchin, Deflem, PSC Mc. Call, PSC 2015 onderzoekssamenvatting 3. Maddy - Gruber, Rosemberg, 2. Hanna - Gruber, 1. Olivia - Bauchspies, NAS, Campbell, PSEP 2015 Campbell, Toronto Lawton? Zhucherman? Veld 4. Maddy - Zuberi, Reitman, 1. Jane - Bowker, Williams, Holmes 2. Jane - Foucault, Kredrowski 5. Maddy - Marks, Dencik 3. Hanna - Lampland, Bright, CCCS 6. Maddy - Sismondon, 2. Olivia - Millerand, Mrkic, 3. Jane - Igo, IDNYC, Gabrielson Stat. Kan UN Crime Mac. Naughton, OPS 2017 4. Jane - Harley, Scassa Week 10 5. Liane - Mantello, Schlehahn, Balen Week 11 6. Liane - Dourish, Pallito, OPS 2013 4. Hanna - Pasquale, Saskia, Cracked Labs 5. Hanna - Guzik, Lapowski, Backman 6. Hanna - Edwards, Galdon, CBC, OPS 2017 All - Kitchin Assemblage, Hacking Dynamic Nominalism & Foucault Genealogies - we zullen All ontmoeten - Kitchin Assemblage, Hacking All - Kitchin Assemblage, Dynamic Nominalism All - Kitchin Assemblage, Hacking Dynamic & Foucault Hacking Dynamic Nominalism & Foucault Genealogies - we zullen ontmoeten 5. Dylan - Verhoef, Funk, Week 9 Hexagon Week 12 6. Dylan - Nash All - Kitchin Assemblage, Hacking Dynamic Nominalism & Foucault Genealogies - we zullen Week 13 ontmoeten Tracey (42 , Credit Score) 3. Olivia - Anderson, Kitchin, Ferguson, CACP 4. Olivia - Hacking 1990, 5. Jane - Crawford, Mears, Backman Arandau, Bales 5. Olivia - Hughes, CITIG, OPSB 2016, OPS 2017 IM/IT 6. Olivia - 60 min, Lauriault, 6. Jane - Atkinson, LAPD, Milaan Elli ot http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 Stat. Kan 2018, Eurostat, Lambert, UNAids Jerven, CRAP, Rough Guide Field Lyon, Foster, OHRS Star, Desrosiere, Justice Data Lab OPS 2016, UN, Open. Corp. , IATI Kitchin Calof, Coleman, Sanders, Kitchin, UN Big Data Donoho, Mears, Bales, RAND ASDI, OPS 2016 Innovation, PWC, OPS 2017 Budget Goldstein, Ratto, Weigend All - Kitchin Assemblage, Hacking Dynamic Nominalism & Foucault Genealogies - we zullen elkaar ontmoeten

3. Onderzoekspapier en poster Ottawa Police Service Data Assemblage 50% Studenten zullen hun bekendheid met het cursusmateriaal aantonen door kritische datastudieconcepten en theorieën toe te passen met betrekking tot het thema van dit jaar, namelijk de Ottawa Police Services-verzameling van gegevens, indicatoren, kaarten, misdaadstatistieken en bestuur. In deze opdracht moeten de studenten de socio-technologische dataverzameling van de politie van Ottawa onderzoeken en in kaart brengen in een posterproject. De poster zal worden ingediend op de Data Day 6. 0 Conference op 26 maart, georganiseerd door het Carleton Institute for Data Science. Studenten zullen ook een onderzoekspaper van 15 pagina's schrijven over deze assemblage, en worden gevraagd om ontologisch en epistemologisch de dataprocessen van de politie van Ottawa te beschouwen. Wat kadert momenteel de aanpak van gegevensverzameling? Als dat kader verandert, wat zou er dan veranderen? Is er een plan voor gegevensbeheer? Wat kan er nog meer worden ingezameld en waarom? Zijn er vooroordelen? Is dit een datagedreven instelling? Wordt het publiek voldoende geïnformeerd? 3. 1 Excursie naar het Ottawa Police Communication Center in het centrum, week 4, 28 januari 3. 2 Ottawa Police Data Assemblage Brain Storm, week 5, 4 februari (5%) § Studenten kunnen Mindmap, Coggle gebruiken. het, of een powerpoint of een ander hulpmiddel om alles uit te tekenen/te illustreren dat verband houdt met de sociotechnologische assemblage van de gegevens en het gegevenssysteem die we tijdens de excursie tegenkomen. De volgende week delen de leerlingen hun observaties gedurende 5 minuten in de klas. 3. Projectvoorstel met 3 posters, Quad Chart van 1 pagina, week 6 11 februari (5%) § Introduceer wat u gaat onderzoeken § Geef twee mogelijke onderzoeksvragen § Geef uw methodologische benadering aan § Referenties http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

3. Ctnd. 3. 4 ONTWERP Overzicht van het papier en de poster-samenvatting voor peer review Week 7, 25 februari § Volg de CUIDS-instructies. 3. 5 Definitieve poster-samenvatting indienen voor CUIDS-datum TBD (5%) 3. 6 Digitale versie van de poster voor klassikale peerreview, week 9 11 maart, in de klas (5%) § Zie CUIDS-instructies. Merk op dat een poster een vorm van wetenschappelijke communicatie is die veel voorkomt in wetenschap en techniek. Houd er rekening mee dat uw poster er enigszins anders uit zal zien en dat u deze zult aanpassen aan kritische gegevensstudies en uw onderwerp. Dit is geen infographic. Hier zijn enkele nuttige richtlijnen: § Gids voor NYU-bibliotheken: http://guides. niet. onderwijs/c. php? g=276826&p=1846154 § Bibliotheekgids Urbana Champaign: http: //guides. bibliotheek. Illinois. edu/c. php? g=347412&p=2343433 § 10 eenvoudige regels voor een goede posterpresentatie: https: //www. ncbi. nlm. NIH. gov/pmc/articles/PMC 1876493/ 3. 7 Print de poster en dien een digitale kopie in bij CULearn Week 10 maart 20 (15%) § Als uw poster wordt geaccepteerd voor Data Day 6. 0 is een afdruk van uw poster vereist en over het algemeen zijn hier kosten aan verbonden (+/-40 $). Als uw poster niet wordt geaccepteerd, hoeft u alleen een digitale kopie in te dienen. Het al dan niet accepteren van uw poster heeft geen invloed op uw cijfer. 3. 9 Dien een conceptpaper in voor peer review Week 11, 25 maart 3. 8 Woon Data Day bij 6. 0 Postersessie Week 11 op dinsdag 26 maart 3. 10 Dien eindpaper in bij CULearn Week 13 8 april, 20%. Een kopie van het papier en de poster zal ook worden gedeeld met Cameron Hopgood, Manager, Business Performance Unit bij de politie van Ottawa. http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

4. Inheemse kennis en communicatie-infrastructuur in-class mapping Opdracht Week 8 maart 4 (10%) http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Opdrachten indienen § Inleveren bij cu. Leren § Formaat: . doc, . docx, . rtf (NIET. pdf NIET. Pagina's) § Gebruik 12 pt. lettertype, 1,5 regelafstand, 1-inch marges en inspringende alinea's § Voeg paginanummers, bijschriften voor afbeeldingen en tabellen toe, gebruik opmaakstijlen § Citaatstijl: Chicago, Harvard, APA, voetnoten zijn acceptabel Koptekst: COMS 4407 A, Kritiek Gegevensstudies, ingediend bij Dr. Tracey P. Lauriault, opdracht # en naam, dd/mm/jjjj, Kim Rossmo, 01001001 0100 Bestandsnaam: Rossmo. Kim_COMS 4407_Assignmen#. doc http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Data Day 6. 0 - Abstract § 3 stappen 1. Registreren voor Data day 6. 0 2. Toestemming voor publicatie 3. Abstract Inzending § Abstracts moeten bevatten: § Titel poster § Volledige naam van student(en) § Huidige student(en) opleiding § Naam student(e) begeleider http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 § Een overzicht van uw onderzoek dat het volgende moet omvatten en behandelen § Inleiding § Methodologie § Resultaten/conclusie § Citaten/referenties

Data Dag 6. 0 - Poster § Posters moeten voldoen aan de volgende vereisten (als u dit niet doet, komt uw poster niet in aanmerking voor prijzen). § Maximale afmetingen = 4 ft. X 4 ft. (1, 22 m X 1, 22 m). Houd er rekening mee dat uw poster kleiner kan zijn dan deze afmeting, maar niet groter mag zijn. § Lettergrootte moet op korte afstand leesbaar zijn. Voorgestelde lettergroottes zijn: 44 voor titels, 38 -40 voor hoofdtekst, 18 -24 voor bijschriften onder afbeeldingen en 18 voor referenties. § Je poster kan liggend of staand zijn. http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 § De volgende informatie moet aanwezig zijn: § Titel poster § Volledige naam student(en), huidige studieprogramma student(en), naam begeleider student(en) § Diagrammen/tabellen/grafieken/algoritmen/ afbeeldingen § Inleiding § Methodologie § Datasets en beperkingen § Resultaten § Conclusie § Referenties § Dankbetuiging

Poster Evaluatiecriteria http://doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225

Socio-technologische Assemblage Gewijzigd door Lauriault van Kitchin, 2014, The Data Revolution, Sage. Critical Social Science Technology Studies Nieuwe media studies Game studies HCI, Remediation studies Surveillance studies Kritische data studies Algoritme studies Kritische code studies Software studies Platform studies http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225 Digitale socio-technische assemblage Systeem/proces voert een taak uit Context kadert het systeem/de taak Denksystemen Ontvangst/Bediening (gebruiker/gebruik) Kennisvormen Interface Praktijken Code/algoritmen (software) Financiën Politieke economieën Stroomlijn/Levenscyclus Data (basis) Code Platform (besturingssysteem) Materiaal Platform (infrastructuur – hardware) Overheden - wettigheid Organisaties en instellingen Subjectiviteiten en gemeenschappen Marktplaats Plaatsen

1. Gegevensbeschrijving en -conceptualisatie - week 2, 14 januari, 10.00 uur (10%): selecteer een dataset in het wild gerelateerd aan het thema van dit jaar. Beschrijf in totaal 3 pagina's deze gegevens technisch en zodanig dat u over 10 jaar de aard van deze gegevens kunt ontcijferen. § Technische beschrijvingen van gegevens omvatten over het algemeen het volgende, maar zijn niet beperkt tot dit: denk aan formaat, steekproefomvang, koppen, metadata, licenties en gebruiksvoorwaarden, hoe worden ze verspreid, wie is de uitgever, de producerende instelling, gegevensauteurs als die er zijn, methodologie, data, geografie, classificaties, modellen, methoden, enz. § Zorg ervoor dat u de dataset citeert & geef de URL op, zorg ervoor dat u alle gerelateerde documentatie citeert, u kunt voetnoten, afbeeldingen en tabellen gebruiken indien nuttig, maar gebruik volledige bronvermeldingen, bijschriften en documentstijlen. Maak kennis met deze gegevens. § Je zult deze gegevens ook conceptueel kaderen volgens de 4 resterende conceptualisaties van Kitchin en alle elementen van de socio-technologische assemblage identificeren. Dit kan in een tabel. § Geef aan waarom u geïnteresseerd bent in deze dataset, waar u de gegevens voor zou kunnen gebruiken, hoe de gegevens conventioneel worden gebruikt en leg uit waarom u ze hebt vertrouwd. § OPMERKING: Afbeeldingen, tabellen en verwijzingen gaan niet in tegen uw paginatelling. Zie dit als een kritisch geïnformeerd laboratoriumrapport. http: //doi. org/10. 22215/tplauriault. cursussen. 2019. coms 5225


Inhoud

Ivermectine wordt gebruikt voor de behandeling van ziekten bij de mens veroorzaakt door rondwormen en ectoparasieten.

Worminfecties

Voor rivierblindheid (onchocerciasis) en lymfatische filariasis wordt ivermectine meestal gegeven als onderdeel van massale campagnes voor het toedienen van geneesmiddelen die het medicijn verspreiden onder alle leden van een gemeenschap die door de ziekte is getroffen. [20] Voor rivierblindheid verwijdert een enkele orale dosis ivermectine (150 microgram per kilogram lichaamsgewicht) het lichaam van larven Onchocerca volvulus wormen gedurende enkele maanden, waardoor overdracht en ziekteprogressie wordt voorkomen. [20] Volwassen wormen overleven in de huid en herstellen zich uiteindelijk om weer larvale wormen te produceren. Om de wormen op afstand te houden, wordt ivermectine minstens één keer per jaar toegediend gedurende de levensduur van de volwassen wormen van 10-15 jaar. [21] Voor lymfatische filariasis maakt oraal ivermectine (200 microgram per kilogram lichaamsgewicht) deel uit van een combinatiebehandeling die jaarlijks wordt gegeven: ivermectine, diethylcarbamazinecitraat en albendazol op plaatsen zonder onchocerciasis ivermectine en albendazol op plaatsen met onchocerciasis. [22] [noot 1]

De Wereldgezondheidsorganisatie beschouwt ivermectine als het "geneesmiddel bij uitstek" voor strongyloidiasis. [24] De meeste gevallen worden behandeld met twee dagelijkse doses oraal ivermectine (200 g per kg lichaamsgewicht), terwijl ernstige infecties worden behandeld met vijf tot zeven dagen ivermectine. [20] Ivermectine is ook de primaire behandeling voor: Mansonella ozzardi en cutane larve migrans. [25] [26] De Amerikaanse Centers for Disease Control beveelt ivermectine, albendazol of mebendazol aan als behandelingen voor ascariasis. [27] [noot 2] Ivermectine wordt soms toegevoegd aan albendazol of mebendazol voor de behandeling van zweepwormen en wordt beschouwd als een tweedelijnsbehandeling voor gnathostomiasis. [26] [31]

Mijten en insecten

Ivermectine wordt ook gebruikt voor de behandeling van infecties met parasitaire geleedpotigen. Schurft - besmetting met de mijt Sarcoptes scabiei – wordt meestal behandeld met lokaal permethrine of oraal ivermectine. Voor de meeste gevallen van schurft wordt ivermectine gebruikt in een regime van twee doses: een eerste dosis doodt de actieve mijten, maar niet hun eieren. In de loop van de volgende week komen de eieren uit en een tweede dosis doodt de nieuw uitgekomen mijten. [32] [33] Voor ernstige "schurft met korst", adviseert de Centers for Disease Control tot zeven doses ivermectine in de loop van een maand, samen met een actueel antiparasitair middel. [33] Zowel hoofdluis als schaamluis kunnen worden behandeld met oraal ivermectine, een 0,5% ivermectielotion die rechtstreeks op het getroffen gebied wordt aangebracht, of verschillende andere insecticiden.[34] [35] Ivermectine wordt ook gebruikt voor de behandeling van rosacea en blefaritis, die beide kunnen worden veroorzaakt of verergerd door Demodex folliculorum mijten. [36] [37]

Ivermectine is gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan vijf jaar of bij personen die minder dan 15 kilogram wegen [38] en bij personen met een lever- of nierziekte. [39] Ivermectine wordt in zeer lage concentraties uitgescheiden in de moedermelk. [40] Het blijft onduidelijk of ivermectine veilig is tijdens de zwangerschap. [41]

Ernstige bijwerkingen na behandeling met ivermectine komen vaker voor bij mensen met een zeer hoge larvale Loa loa wormen in hun bloed. [42] Degenen die meer dan 30.000 microfilaria per milliliter bloed hebben, lopen het risico op ontsteking en capillaire blokkade als gevolg van de snelle dood van de microfilaria na behandeling met ivermectine. [42]

De grootste zorg is neurotoxiciteit, die zich bij de meeste zoogdiersoorten kan manifesteren als depressie van het centrale zenuwstelsel en daaruit voortvloeiende ataxie, zoals te verwachten is van versterking van remmende GABA-erge synapsen.

Aangezien geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, vaak ook het transport van P-glycoproteïne remmen, bestaat het risico van verhoogde absorptie voorbij de bloed-hersenbarrière wanneer ivermectine samen met andere CYP3A4-remmers wordt toegediend. Deze geneesmiddelen omvatten statines, HIV-proteaseremmers, veel calciumkanaalblokkers, lidocaïne, de benzodiazepinen en glucocorticoïden zoals dexamethason. [43]

Tijdens een typische behandeling kan ivermectine lichte verhogingen van aminotransferase veroorzaken en, in zeldzame gevallen, een milde klinisch duidelijke leverziekte. [44]

Voor honden kan het insecticide spinosad het effect hebben dat het de toxiciteit van ivermectine verhoogt. [45]

Werkingsmechanisme

Ivermectine en verwante geneesmiddelen werken door de zenuw- en spierfunctie van wormen en insecten te verstoren. [46] Het medicijn bindt zich aan glutamaat-gated chloridekanalen die veel voorkomen in zenuw- en spiercellen van ongewervelde dieren. [47] Ivermectinebinding duwt deze kanalen open, waardoor de stroom van chloride-ionen toeneemt en de celmembranen hyperpolariseren. [47] [46] Deze hyperpolarisatie verlamt het aangetaste weefsel en doodt uiteindelijk de ongewervelde dieren. [47] Bij zoogdieren (inclusief mensen) zijn glutamaat-gated chloridekanalen beperkt tot de hersenen en het ruggenmerg kan ivermectine niet door de bloed-hersenbarrière gaan en dus bereikt het de hersenen niet om de zoogdierkanalen te beïnvloeden. [47]

Farmacokinetiek

Ivermectine kan via de mond, plaatselijk of via injectie worden toegediend. Het passeert niet gemakkelijk de bloed-hersenbarrière van zoogdieren vanwege de aanwezigheid van P-glycoproteïne [48] (de MDR1 genmutatie beïnvloedt de functie van dit eiwit). Crossing kan nog steeds significant worden als ivermectine in hoge doses wordt gegeven (in welk geval de hersenspiegels 2-5 uur na toediening pieken). In tegenstelling tot zoogdieren kan ivermectine bij schildpadden de bloed-hersenbarrière passeren, vaak met fatale gevolgen.

Ecotoxiciteit

Veldstudies hebben aangetoond dat de mest van met ivermectine behandelde dieren een significant verminderde diversiteit aan ongewervelde dieren ondersteunt en dat de mest langer aanhoudt. [49]

Fermentatie van Streptomyces avermitilis levert acht nauw verwante avermectine-homologen op, waarvan B1a en B1b vormen het grootste deel van de geïsoleerde producten. In een afzonderlijke chemische stap wordt het mengsel gehydrogeneerd om ivermectine te geven, dat een ongeveer 80:20 mengsel is van de twee 22,23-dihydroavermectineverbindingen. [50] [51] [52]

De avermectine-familie van verbindingen werd ontdekt door Satoshi Ōmura van Kitasato University en William Campbell van Merck. In 1970 isoleerde Ōmura ongebruikelijk Streptomyces bacteriën uit de bodem bij een golfbaan langs de zuidoostkust van Honshu, Japan. [52] Ōmura stuurde de bacteriën naar William Campbell, die aantoonde dat de bacteriecultuur muizen kon genezen die besmet waren met de rondworm Heligmosomoides polygyrus. [52] Campbell isoleerde de actieve verbindingen uit de bacteriecultuur en noemde ze "avermectines" en de bacterie Streptomyces avermitilis voor het vermogen van de verbindingen om muizen van wormen te verwijderen (in het Latijn: een 'zonder', vermis 'wormen'). [52] Van de verschillende avermectines vond de groep van Campbell de verbinding "avermectin B1" om het krachtigst te zijn wanneer het oraal wordt ingenomen. [52] Ze synthetiseerden gemodificeerde vormen van avermectine B1 om de farmaceutische eigenschappen te verbeteren, uiteindelijk kiezen voor een mengsel van ten minste 80% 22,23-dihydroavermectine B1a en tot 20% 22,23-dihydroavermectine B1b, een combinatie die ze "ivermectine" noemden. [52] [53]

Ivermectine werd geïntroduceerd in 1981. [54] De helft van de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2015 werd gezamenlijk toegekend aan Campbell en Ōmura voor het ontdekken van avermectine, "waarvan de derivaten de incidentie van rivierblindheid en lymfatische filariasis drastisch hebben verlaagd, evenals waaruit blijkt dat de werkzaamheid tegen een groeiend aantal andere parasitaire ziekten". [55]

De initiële prijs die door Merck in 1987 werd voorgesteld, was US $ 6 per behandeling, niet betaalbaar voor de meeste patiënten in Afrika. [56] Het bedrijf heeft sinds 1988 honderden miljoenen behandelingen gedoneerd in meer dan 30 landen. [56] Tussen 1995 en 2010 heeft het programma dat gedoneerd ivermectine gebruikt om rivierblindheid te voorkomen naar schatting zeven miljoen jaar invaliditeit voorkomen, terwijl het 257 miljoen dollar kostte. [57]

Vanaf 2019 [update] is de kosteneffectiviteit van de behandeling van schurft en luizen met ivermectine niet onderzocht. [58] [59]

Vanaf 2019 waren ivermectinetabletten in de Verenigde Staten de goedkoopste behandelingsoptie voor luizen bij kinderen voor ongeveer US $ 10. [60] De haarlotion kost echter [ die? ] ongeveer US $ 300 voor een behandelingskuur. [60]

Merknamen

Ivermectine is in de VS verkrijgbaar als generiek receptgeneesmiddel in een tabletformulering van 3 mg. [61] Het wordt ook verkocht onder de merknamen Heartgard, Sklice [62] en Stromectol [63] in de Verenigde Staten, Ivomec wereldwijd door Merial Animal Health, Mectizan in Canada door Merck, Iver-DT [64] in Nepal door Alive Pharmaceutical en Ivexterm in Mexico door Valeant Pharmaceuticals International. In Zuidoost-Aziatische landen wordt het op de markt gebracht door Delta Pharma Ltd. onder de handelsnaam Scabo 6. De formulering voor de behandeling van rosacea wordt verkocht als Soolantra. Tijdens de ontwikkeling kreeg het door Merck de code MK-933 toegewezen. [65]

Verkeerde informatie over COVID-19

In december 2020 gebruikte Ron Johnson, voorzitter van de Amerikaanse Senaatscommissie voor Binnenlandse Veiligheid, een hoorzitting in de Senaat om marginale theorieën over COVID-19 te promoten. [66] Onder de getuigen was Pierre Kory, een longarts en arts voor intensive care, die ivermectine ten onrechte beschreef als "wonderbaarlijk" en als een "wondermiddel" voor gebruik tegen COVID-19. Videobeelden van zijn uitspraken gingen viraal op sociale media en werden op 11 december meer dan een miljoen keer bekeken. [67] In het Verenigd Koninkrijk plaatste Andrew Hill, een senior research fellow aan de Universiteit van Liverpool, een video van een concept-meta-analyse die viraal ging voordat deze werd verwijderd. [68] Een evidence-based review van Dr. Hill's paper door wetenschappers van het Interdisciplinair Centrum voor Gezondheidsstudies in Valparaíso, Chili vond "ernstige methodologische beperkingen" die de bevindingen in twijfel trekken. [69]

Tijdens de pandemie verschenen er een aantal misleidende websites die beweerden meta-analyses van klinisch bewijs te tonen ten gunste van het gebruik van ivermectine bij de behandeling van COVID-19. [69] [70] De sites in kwestie hadden anonieme eigenaren, meerdere domeinen die naar dezelfde inhoud doorverwezen en veel kleurrijke, maar misleidende afbeeldingen gebruikten om hun punt te communiceren. [71] [69] De webservers die voor deze sites worden gebruikt, zijn dezelfde als de servers die eerder werden gebruikt om verkeerde informatie over hydroxychloroquine te verspreiden. [72]

Hoewel deze sites aan populariteit wonnen bij veel niet-wetenschappers op sociale media, schonden ze ook veel van de basisnormen van de meta-analysemethodologie. Met name omvatten veel van deze sites studies met kleine steekproefomvang, sterk verschillende doseringen van de behandeling, een open-label ontwerp (waarbij zowel onderzoekers als deelnemers weten wie in de controlegroep zit), controlegroepen van slechte kwaliteit (zoals een andere niet-geteste behandeling die de resultaten kan verslechteren), of helemaal geen controlegroep. [70] Een ander probleem is de opname van meerdere ad-hoc niet-gepubliceerde onderzoeken die geen collegiale toetsing hebben ondergaan en die verschillende onverenigbare uitkomstmaten hadden. [73] Van dergelijke methodologische problemen is bekend dat ze de bevindingen van meta-analyses vertekenen en valse of valse bevindingen veroorzaken. [74] De verkeerde informatie die door deze sites werd gecommuniceerd, veroorzaakte verwarring bij het publiek en beleidsmakers. [69]

Een overzichtsartikel van Kory, Paul E. Marik en anderen over de werkzaamheid van ivermectine, dat voorlopig was geaccepteerd voor publicatie door een tijdschrift van Frontiers Media, werd vervolgens afgewezen vanwege wat de uitgever zei dat het "een reeks sterke, niet-ondersteunde claims gebaseerd op studies met onvoldoende statistische significantie", wat betekent dat het artikel "geen objectieve [of] evenwichtige wetenschappelijke bijdrage bood aan de evaluatie van ivermectine als een mogelijke behandeling voor COVID-19." [75]

In de Verenigde Staten wordt het gebruik van ivermectine voor COVID-19 verdedigd door een groep die zichzelf de "Frontline COVID-19 Critical Care Alliance" (FLCCC) noemt, die zegt dat het aan het hoofd staat van "de wereldwijde beweging om #Ivermectin naar de mainstream te brengen. " De inspanning is viraal gegaan op sociale media, waar het is overgenomen door COVID-ontkenners, voorstanders van anti-vaccinatie en complottheoretici. [76] David Gorski heeft geschreven dat het verhaal van ivermectine als een "wondermiddel" voor COVID-19 een "uitgezaaide" versie is van een vergelijkbare samenzweringstheorie rond het medicijn hydroxychloroquine, waarin niet-gespecificeerde krachten het nieuws van de effectiviteit van het medicijn voor eigen gewin. [77]

De desinformatie van de virale sociale media over ivermectine heeft bijzondere aandacht gekregen in Zuid-Afrika, waar een anti-vaccinatiegroep genaamd "Zuid-Afrika heeft recht op ivermectine" lobbyt om het medicijn op recept beschikbaar te stellen. [68] Een andere groep, de "Ivermectin Interest Group", startte een rechtszaak tegen de South African Health Products Regulatory Authority (SAHPRA), en als gevolg daarvan werd een vrijstelling voor medelevend gebruik verleend. SAPHRA verklaarde in april 2021: "Op dit moment zijn er geen goedgekeurde behandelingen voor COVID-19-infecties." [68]

COVID-19

In vitroivermectine heeft antivirale effecten tegen verschillende afzonderlijke positief-sense enkelstrengs RNA-virussen, waaronder SARS-CoV-2. [78] Daaropvolgende onderzoeken toonden aan dat ivermectine de replicatie van SARS-CoV-2 in apenniercelcultuur met een IC zou kunnen remmen50 van 2,2-2,8 uM. [79] [80] Op basis van deze informatie zouden echter doses die veel hoger zijn dan de maximaal goedgekeurde of veilig haalbare voor gebruik bij mensen nodig zijn voor een antiviraal effect. [81] [82] Afgezien van praktische moeilijkheden, vallen dergelijke hoge doses niet onder de huidige goedkeuringen voor menselijk gebruik van het medicijn en zouden ze giftig zijn, aangezien het antivirale werkingsmechanisme wordt geacht te werken door de onderdrukking van een cellulair proces van de gastheer, [81] specifiek de remming van nucleair transport door importin α/β1. [83] Daarom lijkt de grondgedachte voor de klinische evaluatie van ivermectine bij COVID-19 onvoldoende. [84] Zelfmedicatie met een sterk geconcentreerde formule bedoeld voor paarden heeft geleid tot talrijke ziekenhuisopnames en een overdosis kan tot de dood leiden, mogelijk door interactie met andere medicijnen. [85] Om onzekerheden uit eerdere kleine of slechte onderzoeken weg te nemen, zijn er vanaf juni 2021 [update] grootschalige proeven gaande in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk. [86] [87]

Veel onderzoeken naar ivermectine voor COVID-19 hebben ernstige methodologische beperkingen, wat resulteert in een zeer lage bewijszekerheid. [84] [88] Als gevolg hiervan hebben verschillende organisaties publiekelijk verklaard dat het bewijs van effectiviteit tegen COVID-19 zwak is. In februari 2021 heeft Merck, de ontwikkelaar van het medicijn, een verklaring uitgegeven waarin staat dat er geen goed bewijs is dat ivermectine plausibel of effectief is tegen COVID-19, en dat een poging tot dergelijk gebruik onveilig kan zijn. [89] [90] De Amerikaanse National Institutes of Health COVID-19-behandelingsrichtlijnen stellen dat het bewijs voor ivermectine te beperkt is om een ​​aanbeveling voor of tegen het gebruik ervan mogelijk te maken. [91] In het Verenigd Koninkrijk heeft het nationale COVID-19 Therapeutics Advisory Panel vastgesteld dat de wetenschappelijke onderbouwing en aannemelijkheid van ivermectine als een COVID-19-behandeling onvoldoende waren om verder onderzoek te doen. [92]

Ivermectine is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik bij de behandeling van virale ziekten en is niet goedgekeurd voor gebruik voor de behandeling van COVID-19 binnen de Europese Unie. [91] [93] Na bestudering van het bewijsmateriaal over ivermectine, zei de EMA dat "de beschikbare gegevens het gebruik ervan voor COVID-19 buiten goed opgezette klinische onderzoeken niet ondersteunen". [93] In maart 2021 hebben zowel de FDA als het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) richtlijnen uitgebracht dat ivermectine niet mag worden gebruikt om COVID-19 te behandelen of te voorkomen. [85] [93] De WHO zei ook dat ivermectine niet mag worden gebruikt om COVID-19 te behandelen, behalve in een klinische proef. [94] De Braziliaanse regelgevende instantie voor de gezondheid, de Braziliaanse Vereniging voor Infectieziekten en de Braziliaanse Thoraxvereniging hebben standpunten opgesteld waarin wordt afgeraden het gebruik van ivermectine voor de preventie of behandeling van COVID-19 in een vroeg stadium. [95] [96] [97]

Verkeerde informatie, minder vertrouwen, een gevoel van controleverlies en wanhoop over de toename van het aantal gevallen en sterfgevallen leidden tot een toename van het gebruik van de drug en het ontstaan ​​van een zwarte markt in Centraal- en Oost-Europa, Latijns-Amerika [98] [99] en Zuid-Afrika, waarbij bezorgdheid werd geuit over zelfmedicatie, veiligheid en haalbaarheid van toekomstige klinische proeven. [100] Ondanks het ontbreken van bewijs van hoge kwaliteit dat enige werkzaamheid suggereert en advies van het tegendeel, hebben sommige regeringen het off-label gebruik toegestaan, waaronder Tsjechië, [100] Slowakije, [100] Peru (later ingetrokken ondanks voortgezet gebruik ), [101] [102] en India. [103] [104]

Tropische ziektes

Ivermectine wordt onderzocht als een potentieel antiviraal middel tegen chikungunya en gele koorts. [105]

Ivermectine is ook van belang bij de preventie van malaria, omdat het giftig is voor zowel het malariaplasmodium zelf als de muggen die het bij zich dragen. [106] [107] Een direct effect op malariaparasieten kon niet worden aangetoond bij een experimentele infectie van vrijwilligers met Plasmodium falciparum. [108] Het gebruik van ivermectine in hogere doses die nodig zijn om malaria onder controle te houden, is waarschijnlijk veilig, hoewel er nog geen grote klinische onderzoeken zijn gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van ivermectine voor de profylaxe of behandeling van malaria definitief vast te stellen. [109] Massale toediening van geneesmiddelen aan een populatie met ivermectine voor het behandelen/voorkomen van nematodeninfestatie is effectief voor het elimineren van malaria-dragende muggen en daardoor voor het verminderen van infectie met resterende malariaparasieten. [110]

Moxidectine is door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij mensen met rivierblindheid, heeft een langere halfwaardetijd dan ivermectine en kan uiteindelijk ivermectine verdringen, omdat het een krachtiger microfilaricide is, maar er is behoefte aan aanvullende klinische onderzoeken, met lange -termijn follow-up, om te beoordelen of moxidectine veilig en effectief is voor de behandeling van nematodeninfectie bij kinderen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd. [111] [112]

Bedwantsen: Er is voorlopig bewijs dat ivermectine bedwantsen doodt, als onderdeel van geïntegreerde plaagbestrijding voor bedwantsplagen. [113] [114] [115] Dergelijk gebruik kan echter een langdurige behandelingskuur vereisen waarvan de veiligheid onduidelijk is. [116]

NAFLD

In 2013 werd dit antiparasitaire medicijn aangetoond als een nieuw ligand van farnesoid X-receptor (FXR), [117] [118] een therapeutisch doelwit voor niet-alcoholische leververvetting. [119]

Ivermectine wordt routinematig gebruikt om parasitaire wormen in het maagdarmkanaal van herkauwers te bestrijden. Deze parasieten komen normaal gesproken het dier binnen wanneer het graast, passeren de darm, en vestigen en rijpen in de darmen, waarna ze eieren produceren die het dier verlaten via zijn uitwerpselen en nieuwe weiden kunnen besmetten. Ivermectine is effectief in het doden van sommige, maar niet alle, van deze parasieten. [ citaat nodig ]

Bij honden wordt het routinematig gebruikt als profylaxe tegen hartworm. [120]

Honden met defecten in het P-glycoproteïne-gen (MDR1), vaak collie-achtige herdershonden, kunnen ernstig worden vergiftigd door ivermectine. Het geheugensteuntje "witte voeten, niet behandelen" verwijst naar Schotse collies die kwetsbaar zijn voor ivermectine. [121] Sommige andere hondenrassen (vooral de Rough Collie, de Smooth Collie, de Shetland Sheepdog en de Australian Shepherd), hebben ook een hoge incidentie van mutaties binnen de MDR1 gen (coderend voor P-glycoproteïne) en zijn gevoelig voor de toxische effecten van ivermectine. [122] [123] Klinisch bewijs suggereert dat kittens vatbaar zijn voor ivermectinetoxiciteit. [124] Een actueel preparaat van 0,01% ivermectine voor de behandeling van oormijt bij katten is beschikbaar. [125]

Ivermectine wordt soms gebruikt als acaricide bij reptielen, zowel door injectie als als verdunde spray. Hoewel dit in sommige gevallen goed werkt, is voorzichtigheid geboden, aangezien verschillende soorten reptielen erg gevoelig zijn voor ivermectine. Het gebruik bij schildpadden is bijzonder gecontra-indiceerd. [126]


33 Resultaten

In deze video leer je over de verschillen tussen citaten in de tekst.

In deze video leer je over de verschillen tussen citaten in de tekst en mondelinge citaten. Daarnaast behandelen we de vier criteria van het mondeling citeren van bronnen. Bekijk de Citing Sources Orally video (2 min. 36 sec.) hieronder. Gesloten bijschriften in het Engels zijn beschikbaar. Opgenomen met Adobe Spark. Bronnen mondeling citeren

Cursusoverzicht dat het leerboek Stand up, Speak out overneemt: https://open.lib.umn.edu/publicspoken/. Spreadsheet .

Cursusoverzicht dat het leerboek Stand up, Speak out overneemt: https://open.lib.umn.edu/publicspoken/. Spreadsheettabbladen bevatten beoordelingen.

Cursusbeschrijving
Introduceert spraakmaken, voornamelijk gebaseerd op een traditionele benadering van spreken in het openbaar. Behandelt klassieke retorische theorie en benadrukt het belang van retoriek voor spreken in het openbaar. Ontwikkelt theoretisch begrip en praktische toepassing van mondelinge communicatieve vaardigheden. Omvat technieken voor het beheersen van spraakangst, het structureren en organiseren van informatie om aan een verscheidenheid aan publiek te presenteren, en fysieke en vocale overdrachtsvaardigheden.

Na succesvolle afronding moeten studenten in staat zijn om:

Gebruik geleerde spreekvaardigheid in het openbaar om een ​​effectieve en efficiënte boodschap te presenteren.
Gebruik begrip van de 5 canons van retoriek om effectieve toespraken te maken en te presenteren.
Bied vaardigheden voor gemeenschapsleiderschap door meer te oefenen in de organisatie en presentatie van ideeën.
Neem verantwoorde beslissingen door het toegenomen vermogen om ideeën en informatie kritisch te onderzoeken.
Gebruik strategieën en vaardigheden om communicatieangst te beheersen.
Gebruik kennis van digitale presentatietools om effectieve presentaties te maken en te presenteren.

Deze 7 C’s van Communicatie zijn uitgebreid toegelicht voor .

Deze 7 C's van Communicatie zijn uitgebreid uitgelegd voor degenen die Communicatie hebben gestudeerd. Terwijl ik met studenten werkte aan het concept van de essentie van effectieve communicatie, voelde ik dat er een set van drie is, die voor mij lijkt te werken als het gaat om het leveren van een succesvolle en duurzame communicatie. Hetzelfde heeft op de perfecte manier gewerkt voor degenen die mij hebben begeleid. Er wordt gezegd dat 'Communicatie is wat het doet'. En het zou precies moeten doen wat we 'effectief' noemen.

Communicatie: Spreken in het openbaar Syllabus COMM 111 Spreken in het openbaar Deze cursus legt studenten bloot.

Communicatie: Syllabus voor spreken in het openbaar

Deze cursus stelt studenten bloot aan theorie en praktijk bij het creëren, aanpassen en leveren van originele toespraken voor een publiek. Het biedt ook de mogelijkheid om de aard van spreken in het openbaar en discours in zowel de oude als de moderne samenleving te begrijpen.

resultaten
Na succesvolle afronding van deze cursus kunnen studenten:
Synthetiseer, organiseer informatie voor een gevarieerd publiek. Communiceer met vertrouwen terwijl u berichten aanpast aan de behoeften van het publiek. Luister kritisch.

Deze les spreken in het openbaar richt zich op het presenteren en overbrengen van belangrijke informatie, details, .

Deze les spreken in het openbaar is gericht op het presenteren en overbrengen van belangrijke informatie, details, feiten en meningen op een beknopte manier. Deze les presenteert verschillende situaties uit de echte wereld waarin studenten wordt gevraagd hun perspectieven, ervaringen en verhalen te delen, waarbij ze ondersteunende details en feiten moeten geven die belangrijk zijn voor de context van verschillende sociale interacties (praten met leeftijdsgenoten, collega's, gemeenschap, sollicitatiegesprekken, enz.). Bij het maken van deze les worden verschillende niveau-opties voor technologie-integratie aangeboden om flexibiliteit en aanpassingen voor deze les mogelijk te maken om verschillende klaslokalen en hun studenten het beste van dienst te zijn (low-tech, medium-tech en high-tech opties). Deze les helpt studenten een sociale interactie en/of onderwerp te analyseren en hen duidelijk en beknopt een authentiek antwoord te geven.

Deze les spreken in het openbaar richt zich op het presenteren en overbrengen van belangrijke informatie, details, .

Deze les spreken in het openbaar is gericht op het presenteren en overbrengen van belangrijke informatie, details, feiten en meningen op een beknopte manier. Deze les presenteert verschillende situaties uit de echte wereld waarin studenten wordt gevraagd hun perspectieven, ervaringen en verhalen te delen, waarbij ze ondersteunende details en feiten moeten geven die belangrijk zijn voor de context van verschillende sociale interacties (praten met leeftijdsgenoten, collega's, gemeenschap, sollicitatiegesprekken, enz.). Bij het maken van deze les worden verschillende niveau-opties voor technologie-integratie aangeboden om flexibiliteit en aanpassingen voor deze les mogelijk te maken om verschillende klaslokalen en hun studenten het beste van dienst te zijn (low-tech, medium-tech en high-tech opties). Deze les helpt studenten een sociale interactie en/of onderwerp te analyseren en hen duidelijk en beknopt een authentiek antwoord te geven.

Cursus gebruikt open leerboek Stand Up, Speak Out: The Practice and Ethics.

Cursus gebruikt open leerboek Stand Up, Speak Out: The Practice and Ethics of Public Speaking: https://open.lib.umn.edu/publicspoken/

Introduceert spraakmaken, voornamelijk gebaseerd op een traditionele benadering van spreken in het openbaar. Behandelt klassieke retorische theorie en benadrukt het belang van retoriek voor spreken in het openbaar. Ontwikkelt theoretisch begrip en praktische toepassing van mondelinge communicatieve vaardigheden. Omvat technieken voor het beheersen van spraakangst, het structureren en organiseren van informatie om aan een verscheidenheid aan publiek te presenteren, en fysieke en vocale overdrachtsvaardigheden.

Na succesvolle afronding moeten studenten in staat zijn om:
Gebruik geleerde spreekvaardigheid in het openbaar om een ​​effectieve en efficiënte boodschap te presenteren.
Gebruik begrip van de 5 canons van retoriek om effectieve toespraken te maken en te presenteren.
Bied vaardigheden voor gemeenschapsleiderschap door meer te oefenen in de organisatie en presentatie van ideeën.
Neem verantwoorde beslissingen door het toegenomen vermogen om ideeën en informatie kritisch te onderzoeken.
Gebruik strategieën en vaardigheden om communicatieangst te beheersen.
Gebruik kennis van digitale presentatietools om effectieve presentaties te maken en te presenteren.

Studenten zullen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan niet-gouvernementele organisaties (NGO's) en.

Leerlingen zullen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan niet-gouvernementele organisaties (NGO's) en intergouvernementele organisaties (IGO's), waardoor ze zich bewust zullen worden van levensvatbare bronnen die ze nu en in de toekomst kunnen gebruiken om hun doelen te bereiken. Deze les helpt leerlingen om de missie van een non-profitorganisatie te identificeren en de leerling zal kritisch denken gebruiken om die missie te verbinden met een van de eerdere/huidige/toekomstige projecten van de non-profitorganisatie. De leerlingen presenteren hun bevindingen mondeling aan hun medestudenten. Deze les zal de universele intellectuele norm van relevantie toepassen, aangezien leerlingen een reflectieve analyse van hun eigen onderzoekservaring zullen schrijven en zullen uitleggen welke NGO/IGO het meest relevant is voor hun leven. De lesactiviteiten kunnen worden aangepast aan verschillende klaslokalen, afhankelijk van de beschikbare technologieën.

Studenten zullen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan niet-gouvernementele organisaties (NGO's) en.

Leerlingen zullen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan niet-gouvernementele organisaties (NGO's) en intergouvernementele organisaties (IGO's), waardoor ze zich bewust zullen worden van levensvatbare bronnen die ze nu en in de toekomst kunnen gebruiken om hun doelen te bereiken. Deze les helpt leerlingen om de missie van een non-profitorganisatie te identificeren en de leerling zal kritisch denken gebruiken om die missie te verbinden met een van de eerdere/huidige/toekomstige projecten van de non-profitorganisatie. De leerlingen presenteren hun bevindingen mondeling aan hun medestudenten. Deze les zal de universele intellectuele norm van relevantie toepassen, aangezien leerlingen een reflectieve analyse van hun eigen onderzoekservaring zullen schrijven en zullen uitleggen welke NGO/IGO het meest relevant is voor hun leven. De lesactiviteiten kunnen worden aangepast aan verschillende klaslokalen, afhankelijk van de beschikbare technologieën.

Deze video-tutorial legt verschillende strategieën uit voor het starten van een toespraak.

Deze video-tutorial legt verschillende strategieën uit voor het starten van een toespraak en geeft voorbeelden van video's om te illustreren.

Instructeurs: de derde editie bevat een reeks testbanken die .

Instructeurs: de derde editie bevat een reeks testbanken die niet beschikbaar zijn voor het publiek. Neem voor toegang tot deze bronnen contact op met Dr. Barbara Tucker via [email protected]

Exploring Public Speaking: The Free College Public Speaking Textbook begon als het geesteskind van Dr. Kris Barton, voorzitter van de afdeling Communicatie aan het Dalton State College. Het werd ook mogelijk gemaakt door een genereuze Textbook Transformation Grant in 2015 van Affordable Learning Georgia, een zeer succesvol programma van het University System of Georgia. Dr. Barton vroeg me om hem te helpen bij het schrijven/compileren van de tekst.

Het doel was om een ​​kwalitatief hoogwaardig, bruikbaar, toegankelijk en goedkoop leerboek te bieden aan de honderden studenten die elk jaar COMM 1110 volgen aan het Dalton State College. Deze cursus is vereist voor alle studenten die een diploma zoeken. Met deze tekst hebben we studenten al honderdduizenden dollars kunnen besparen. Onverwacht en gelukkig is de tekst ook bijna 14.000 keer (vanaf augustus 2018) over de hele wereld gedownload en bij veel andere instellingen overgenomen.

Dr. Barton en ik werkten van juli 2015 tot mei 2016 aan het maken van het leerboek, met als doel om in de zomer van 2016 live te gaan met de tekst. Tragisch genoeg stierf Dr. Barton begin mei, een realiteit die nog steeds niet echt lijkt. Hij wordt enorm gemist als vriend, collega, vader, geleerde, leraar en mentor.

De lancering van het boek ging echter door, door het verlies van Dr. Barton waren de hulpstukken niet klaar. In de zomer van 2017 heb ik een belangrijke revisie en update ondergaan die ik de tweede editie heb genoemd. In die editie heb ik informatie over het succes van studenten opgenomen in de bijlagen. In januari 2018 wonnen een collega, Matthew LeHew, en ik een beurs van het University System om de ancillaries te maken en het formaat te verbeteren voor meer toegankelijkheid. Ik besloot de "Dalton State" uit de titel en de meeste voorbeelden te verwijderen voor een bredere aantrekkingskracht. Een bijlage over bibliotheekonderzoek bevat de informatie voor specifiek gebruik van Roberts Library op onze campus.

Meer dan 90% van het boek is origineel van Dr. Barton, mij of andere collega's van het Dalton State College. Sommige delen, met name uit de hoofdstukken 9, 10 en 15, zijn overgenomen van een andere open brontekst die in het openbaar wordt gesproken waarvan de auteur liever niet wordt geciteerd.

Deze derde editie, inclusief noodzakelijke updates en geformatteerd met verschillende software, bevat nog vier bijlagen: één over online spreken, één over APA, één over humor en verhalen vertellen in het openbaar en één over Dalton State's Library. Ik heb ook geprobeerd om concepten te verduidelijken, om "casestudy's" te geven om het retorische proces te laten zien, en om meer schetsen en voorbeelden op te nemen.

We denken dat dit boek vooral nuttig is bij het behandelen van PowerPoint, het reactievermogen van het publiek, ethiek bij spreken in het openbaar, toespraken bij speciale gelegenheden en de structuur van toespraken. Er zijn drie hulpmiddelen beschikbaar: elektronische "flashkaarten" voor studie, Powerpoints over de 15 hoofdhoofdstukken en testbanken voor de 15 hoofdhoofdstukken.


44459 Resultaten

Deze leseenheid is bedoeld om studenten te helpen de juistheid van .

Deze leseenheid is bedoeld om studenten te helpen de nauwkeurigheid van twee verschillende benaderingen van een bepaalde lineaire relatie te beoordelen. De leerlingen zullen twee lineaire functies vergelijken als benaderingen van de relatie tussen Celsius en Fahrenheit-temperatuur en overwegen onder welke omstandigheden elk van de benaderingen redelijk kan zijn.

Op zoek naar een leuke en boeiende manier voor uw leerlingen om te werken.

Op zoek naar een leuke en boeiende manier voor uw studenten om te werken aan samenwerking en het gebruik van het technische ontwerpproces? STEM-uitdaging: Marshmallow Tower is voor jou! Eenvoudige en goedkope materialen en weinig voorbereiding vereist.

Organismen interageren met de levende en niet-levende kenmerken in hun omgeving die .

Organismen interageren met de levende en niet-levende kenmerken in hun omgeving, wat een oorzaak en
effectrelatie tussen populaties in het ecosysteem. Individuele overleving en populatiegrootte zijn afhankelijk van:
factoren, zoals predatie, beschikbaarheid van hulpbronnen en parameters van de fysieke omgeving (licht,
temperatuur, ruimte voor beschutting en voortplanting). Bovendien dient de interactie met het organisme om:
materie en energie verkrijgen. Organismen verkrijgen energie door fotosynthese of het consumeren van andere organismen in een
complexe reeks relaties binnen een bepaald voedselweb. Deze complexe voedselwebben dienen als basis voor
het begrijpen van de dynamische onderlinge afhankelijkheid tussen organismen en de fysieke omgeving.

K-1ste les ontworpen om klasroutines en -procedures te ontwikkelen en tegelijkertijd studenten te bieden.

K-1ste les ontworpen om klasroutines en -procedures te ontwikkelen, terwijl studenten de mogelijkheid krijgen om motorische vaardigheden te ontwikkelen en sociaal-emotionele vaardigheden op te bouwen.

Door verschillende eenvoudige experimenten te bekijken en uit te voeren, ontwikkelen studenten een begrip van .

Door een aantal eenvoudige experimenten te bekijken en uit te voeren, krijgen leerlingen inzicht in de eigenschappen van lucht: het heeft massa, het neemt ruimte in beslag, het kan bewegen, het oefent druk uit, het kan werk doen.

Studenten maken kennis met de bloedsomloop, het hart en de bloedstroom.

Studenten maken kennis met de bloedsomloop, het hart en de bloedstroom in het menselijk lichaam. Door middel van begeleide activiteiten voorafgaand aan het lezen, tijdens het lezen en na het lezen, leren studenten over de onderdelen, functies en aandoeningen van de bloedsomloop, evenals technische medische oplossingen. Door geletterdheidspraktijken te cultiveren zoals gepresenteerd in deze les, kunnen leerlingen hun wetenschappelijke en technologische geletterdheid verbeteren.

Deze unit behandelt het brede spectrum van onderwerpen die deel uitmaken van onze zeer .

Deze unit behandelt het brede spectrum van onderwerpen die deel uitmaken van ons zeer verbazingwekkende menselijke lichaam. Studenten maken kennis met de ruimteomgeving en leren de belangrijkste verschillen tussen de omgeving op aarde en die van de ruimte. De technische uitdagingen die zich voordoen als gevolg van deze discrepanties worden ook besproken. Daarna duiken de studenten in de verschillende componenten waaruit het menselijk lichaam bestaat: spieren, botten en gewrichten, het spijsverterings- en bloedsomloopstelsel, het zenuwstelsel en het endocriene systeem, het urinestelsel, het ademhalingssysteem en ten slotte het immuunsysteem. Studenten leren over de verschillende soorten spieren in het menselijk lichaam en de effecten van microzwaartekracht op spieren. Ze leren ook over het skelet, het aantal en de soorten botten in het lichaam en hoe de ruimte de botten van astronauten beïnvloedt. In de lessen over het spijsverteringsstelsel, de bloedsomloop, het zenuwstelsel en het endocriene systeem, leren studenten hoe deze vitale systemen werken en met welke uitdagingen astronauten worden geconfronteerd wiens systemen worden beïnvloed door ruimtevluchten. En tot slot wordt de vooruitgang in technische technologie besproken door middel van lessen over de urinewegen, de luchtwegen en het immuunsysteem, terwijl studenten leren hoe deze systemen samenwerken met alle andere lichaamscomponenten om het menselijk lichaam gezond te houden.

Studenten zullen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan niet-gouvernementele organisaties (NGO's) en.

Leerlingen zullen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan niet-gouvernementele organisaties (NGO's) en intergouvernementele organisaties (IGO's), waardoor ze zich bewust zullen worden van levensvatbare bronnen die ze nu en in de toekomst kunnen gebruiken om hun doelen te bereiken. Deze les helpt leerlingen om de missie van een non-profitorganisatie te identificeren en de leerling zal kritisch denken gebruiken om die missie te verbinden met een van de eerdere/huidige/toekomstige projecten van de non-profitorganisatie. De leerlingen presenteren hun bevindingen mondeling aan hun medestudenten. Deze les zal de universele intellectuele norm van relevantie toepassen, aangezien leerlingen een reflectieve analyse van hun eigen onderzoekservaring zullen schrijven en zullen uitleggen welke NGO/IGO het meest relevant is voor hun leven. De lesactiviteiten kunnen worden aangepast aan verschillende klaslokalen, afhankelijk van de beschikbare technologieën.

In deze speurtochtspellen krijgen leerlingen de opdracht om te zoeken.

In deze speurtochtspellen krijgen studenten de taak om echte vormen in hun omgeving te vinden en te identificeren.


Inhoud

Dysmenorroe Bewerken

Tamoxifen is effectief gebruikt om de bloedstroom te verbeteren, de samentrekking van de baarmoeder en pijn bij dysmenorroepatiënten te verminderen. [20]

Borstkanker Bewerken

Tamoxifen wordt gebruikt voor de behandeling van zowel vroege als gevorderde oestrogeenreceptor-positieve (ER-positieve of ER+) borstkanker bij pre- en postmenopauzale vrouwen. [21] Tamoxifen verhoogt het risico op postmenopauzale bloedingen, endometriumpoliepen, hyperplasie en endometriumkanker bij gebruik van tamoxifen met een intra-uterien systeem dat levonorgestrel afgeeft, kan vaginale bloedingen na 1 tot 2 jaar doen toenemen, maar vermindert enigszins endometriumpoliepen en hyperplasie, maar niet noodzakelijk endometriumkanker . [137] Bovendien is het de meest voorkomende hormoonbehandeling voor mannelijke borstkanker. [22] Het is ook goedgekeurd door de FDA voor de preventie van borstkanker bij vrouwen met een hoog risico om de ziekte te ontwikkelen. [23] Het is verder goedgekeurd voor de vermindering van contralaterale (in de andere borst) kanker. Het gebruik van tamoxifen wordt aanbevolen voor 10 jaar. [24]

In 2006 concludeerde de grote klinische STAR-studie dat raloxifene ook effectief is in het verminderen van de incidentie van borstkanker. Uit bijgewerkte resultaten na gemiddeld 6,75 jaar follow-up bleek dat raloxifene 76% van de effectiviteit van tamoxifen behoudt bij het voorkomen van invasieve borstkanker, met 45% minder baarmoederkanker en 25% minder bloedstolsels bij vrouwen die raloxifen gebruiken dan bij vrouwen die tamoxifen gebruiken. [25] [26] [27]

Onvruchtbaarheid Bewerken

Tamoxifen wordt gebruikt voor ovulatie-inductie om onvruchtbaarheid te behandelen bij vrouwen met anovulatoire aandoeningen. Het wordt gegeven op dag drie tot zeven van de cyclus van een vrouw. [28]

Tamoxifen verbetert de vruchtbaarheid bij mannen met onvruchtbaarheid door de hypothalamus-hypofyse-gonadale as (HPG-as) te ontremmen via ER-antagonisme en daardoor de secretie van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) te verhogen en de productie van testiculaire testosteron te verhogen. [29]

Gynaecomastie Bewerken

Tamoxifen wordt gebruikt om gynaecomastie te voorkomen en te behandelen. [30] [31] Het wordt als preventieve maatregel genomen in kleine doses, of gebruikt bij het begin van symptomen zoals pijnlijke tepels of gevoeligheid. Andere medicijnen worden voor vergelijkbare doeleinden gebruikt, zoals clomifeen en de anti-aromatasegeneesmiddelen die worden gebruikt om de hormoongerelateerde bijwerkingen te voorkomen.

Tamoxifendoses en percentages van door bicalutamide geïnduceerde borstsymptomen bij mannen Opvolgen
tijd punt Tamoxifen doseringPlacebo 1 mg/dag 2,5 mg/dag 5 mg/dag 10 mg/dag 20 mg/dag0 maanden

Vroege puberteit

Tamoxifen is nuttig bij de behandeling van perifere vroegrijpe puberteit, bijvoorbeeld als gevolg van het McCune-Albright-syndroom, bij zowel meisjes als jongens. [34] [35] [36] Het is gevonden om de groeisnelheid en de snelheid van botrijping te verminderen bij meisjes met vroegtijdige puberteit, en dus om de uiteindelijke lengte bij deze personen te verbeteren. [34] [35]

Beschikbare formulieren Bewerken

Tamoxifen is verkrijgbaar als tablet of drank. [37] [38]

Tamoxifen heeft een aantal contra-indicaties, waaronder bekende overgevoeligheid voor tamoxifen of andere ingrediënten, personen die gelijktijdig cumarine-type anticoagulantia gebruiken en vrouwen met een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose of longembolie). [10]

Een rapport in september 2009 van Health and Human Services' Agency for Healthcare Research and Quality suggereert dat tamoxifen, raloxifen en tibolon, gebruikt voor de behandeling van borstkanker, invasieve borstkanker op middelbare leeftijd en oudere vrouwen aanzienlijk verminderen, maar ook het risico op nadelige bijwerkingen verhogen . [39]

Endometriumkanker Bewerken

Tamoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM).[40] Hoewel het een antagonist is in borstweefsel, werkt het als een gedeeltelijke agonist op het endometrium en is het bij sommige vrouwen in verband gebracht met endometriumkanker. Daarom behoren endometriumveranderingen, waaronder kanker, tot de bijwerkingen van tamoxifen. [41] Na verloop van tijd kan het risico op endometriumkanker worden verdubbeld tot verviervoudigd, wat een reden is waarom tamoxifen meestal maar vijf jaar wordt gebruikt. [42]

De American Cancer Society vermeldt tamoxifen als een bekend kankerverwekkend middel en stelt dat het het risico op sommige vormen van baarmoederkanker verhoogt en het risico op herhaling van borstkanker verlaagt. [43]

Cardiovasculair en metabolisch

Behandeling met tamoxifen van postmenopauzale vrouwen gaat gepaard met gunstige effecten op serumlipidenprofielen. Langetermijngegevens uit klinische onderzoeken hebben echter geen cardioprotectief effect aangetoond. [44] Bij sommige vrouwen kan tamoxifen een snelle verhoging van de triglyceridenconcentratie in het bloed veroorzaken. Bovendien is er een verhoogd risico op trombo-embolie, vooral tijdens en onmiddellijk na een grote operatie of perioden van immobiliteit. [45] Het is aangetoond dat het gebruik van tamoxifen het risico op diepe veneuze trombose, longembolie en beroerte enigszins verhoogt. [46]

Levertoxiciteit Bewerken

Tamoxifen is in verband gebracht met een aantal gevallen van hepatotoxiciteit. [47] Er zijn verschillende soorten hepatotoxiciteit gemeld. [47] Tamoxifen kan ook niet-alcoholische leververvetting veroorzaken bij vrouwen met obesitas en overgewicht (niet bij vrouwen met een normaal gewicht) met een gemiddelde snelheid van 40% na een jaar gebruik met 20 mg/dag. [48]

Acute overdosering van tamoxifen is niet gemeld bij mensen. [10] In dosisbereikstudies werd tamoxifen in zeer hoge doses toegediend aan vrouwen (bijv. 300 mg/m 2 ) en bleek acute neurotoxiciteit te veroorzaken, waaronder tremor, hyperreflexie, onvaste gang en duizeligheid. [10] Deze symptomen traden op binnen drie tot vijf dagen therapie en verdwenen binnen twee tot vijf dagen na stopzetting van de therapie. [10] Er werden geen aanwijzingen voor permanente neurotoxiciteit waargenomen. [10] QT-verlenging werd ook waargenomen bij zeer hoge doses tamoxifen. [10] Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis tamoxifen. [10] In plaats daarvan moet de behandeling gebaseerd zijn op symptomen. [10]

Patiënten met variante vormen van het gen CYP2D6 profiteren mogelijk niet volledig van tamoxifen vanwege een te langzaam metabolisme van de tamoxifen-prodrug in zijn actieve metabolieten. [49] [50] Op 18 oktober 2006 adviseerde de Subcommissie voor Klinische Farmacologie om tamoxifen opnieuw te labelen om informatie over dit gen in de bijsluiter op te nemen. [51] Bepaalde CYP2D6-variaties bij borstkankerpatiënten leiden tot een slechter klinisch resultaat voor behandeling met tamoxifen. [52] Genotypering heeft daarom het potentieel om vrouwen te identificeren die deze CYP2D6-fenotypes hebben en voor wie het gebruik van tamoxifen gepaard gaat met slechte resultaten. Recent onderzoek heeft aangetoond dat 7-10% van de vrouwen met borstkanker mogelijk niet het volledige medische voordeel halen uit het gebruik van tamoxifen vanwege hun genetische samenstelling. DNA Drug Safety Testing kan DNA-variaties in het CYP2D6 en andere belangrijke verwerkingsroutes van geneesmiddelen onderzoeken. Meer dan 20% van alle klinisch gebruikte medicijnen wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 en het kennen van de CYP2D6-status van een persoon kan de arts helpen bij de toekomstige selectie van medicijnen. [53] Andere moleculaire biomarkers kunnen ook worden gebruikt om geschikte patiënten te selecteren die waarschijnlijk baat hebben bij tamoxifen. [54]

Recente studies suggereren dat het nemen van de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), antidepressiva paroxetine (Paxil), fluoxetine (Prozac) en sertraline (Zoloft) de effectiviteit van tamoxifen kan verminderen, omdat deze geneesmiddelen concurreren om het CYP2D6-enzym dat nodig is om tamoxifen te metaboliseren in zijn actieve vormen. [55] Een Amerikaans onderzoek gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology in 2009 wees uit dat na twee jaar 7,5% van de vrouwen die alleen tamoxifen gebruikten een recidief had, vergeleken met 16% die paroxetine, fluoxetine of sertraline gebruikte. beschouwd als de krachtigste CYP2D6-remmers. Dat verschil vertaalt zich in een 120% toename van het risico op terugkeer van borstkanker. Patiënten die de SSRI's Celexa (citalopram), Lexapro (escitalopram) en Luvox (fluvoxamine) gebruikten, hadden geen verhoogd risico op herhaling, vanwege hun gebrek aan competitief metabolisme voor het CYP2D6-enzym. [56] Een nieuwere studie toonde een duidelijker en sterker effect van paroxetine aan bij het veroorzaken van de slechtste resultaten. Patiënten die met zowel paroxetine als tamoxifen worden behandeld, hebben een 67% verhoogd risico op overlijden door borstkanker, van 24% tot 91%, afhankelijk van de duur van gelijktijdige toediening. [57]

Tamoxifen heeft een wisselwerking met bepaalde andere anti-oestrogenen. [3] De aromataseremmer aminoglutethimide induceert het metabolisme van tamoxifen. [3] Omgekeerd heeft de aromataseremmer letrozol geen invloed op het metabolisme van tamoxifen. [3] Tamoxifen induceert echter het metabolisme van letrozol en verlaagt de concentraties aanzienlijk. [3]

Farmacodynamiek Bewerken

Selectieve oestrogeenreceptormodulatoractiviteit

Tamoxifen werkt als een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) of als een gedeeltelijke agonist van de oestrogeenreceptoren (ER's). Het heeft een gemengde oestrogene en anti-oestrogene activiteit, waarbij het effectprofiel per weefsel verschilt. Tamoxifen heeft bijvoorbeeld voornamelijk anti-oestrogene effecten in de borsten, maar voornamelijk oestrogene effecten in de baarmoeder en de lever. In borstweefsel werkt tamoxifen als een ER-antagonist, zodat de transcriptie van op oestrogeen reagerende genen wordt geremd. [59] Een gunstig neveneffect van tamoxifen is dat het botverlies voorkomt door te werken als een ER-agonist (d.w.z. de effecten van oestrogeen na te bootsen) in dit celtype. Daarom, door osteoclasten te remmen, voorkomt het osteoporose. [60] [61] Toen tamoxifen als medicijn werd gelanceerd, werd gedacht dat tamoxifen zou werken als een ER-antagonist in alle weefsels, inclusief bot, en daarom werd gevreesd dat het zou bijdragen aan osteoporose. Het was daarom zeer verrassend dat het tegenovergestelde effect klinisch werd waargenomen. Vandaar dat de weefselselectieve werking van tamoxifen direct leidde tot de formulering van het concept van SERM's. [62]

Tamoxifen is een langwerkende SERM, met een nucleaire retentie van het ER-tamoxifen (of metaboliet) complex van meer dan 48 uur. [63] [64] Het heeft relatief weinig affiniteit voor de ER's zelf en werkt in plaats daarvan als een prodrug van actieve metabolieten zoals endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen) en afimoxifen (4-hydroxytamoxifen 4-OHT). [7] Deze metabolieten hebben een ongeveer 30 tot 100 keer grotere affiniteit voor de ER's dan tamoxifen zelf. [6] [65] Per één studie had tamoxifen 7% en 6% van de affiniteit van estradiol voor respectievelijk de ERα en ERβ, terwijl afimoxifen 178% en 338% van de affiniteit van estradiol voor respectievelijk de ERα en ERβ had . [66] Daarom vertoonde afimoxifen een 25-voudig hogere affiniteit voor de ERα en een 56-voudig hogere affiniteit voor de ERβ dan tamoxifen. [67] De anti-oestrogene potenties van endoxifen en afimoxifen lijken erg op elkaar. [7] Endoxifen komt echter in veel hogere concentraties voor dan afimoxifen en wordt nu beschouwd als de belangrijkste actieve vorm van tamoxifen in het lichaam. [6] [7] [68]

Tamoxifen bindt competitief aan ER (met betrekking tot de endogene agonist oestrogeen) in tumorcellen en andere weefseldoelen, waardoor een nucleair complex wordt geproduceerd dat de DNA-synthese vermindert en de oestrogeeneffecten remt. Het is een niet-steroïde middel met krachtige anti-oestrogene eigenschappen die met oestrogeen concurreren voor bindingsplaatsen in borst- en andere weefsels. Tamoxifen zorgt ervoor dat cellen in de G . blijven0 en G1 fasen van de celcyclus. Omdat het voorkomt dat (pre)kankercellen zich delen maar geen celdood veroorzaakt, is tamoxifen eerder cytostatisch dan cytocidaal. Tamoxifen bindt aan ER, het ER/tamoxifen-complex werft andere eiwitten aan die bekend staan ​​als co-repressoren, en het complex bindt vervolgens aan DNA om genexpressie te moduleren. Sommige van deze eiwitten omvatten NCoR en SMRT. [69] De functie van tamoxifen kan worden gereguleerd door een aantal verschillende variabelen, waaronder groeifactoren. [70] Tamoxifen moet groeifactor-eiwitten zoals ErbB2/HER2 blokkeren [71] omdat is aangetoond dat hoge niveaus van ErbB2 voorkomen bij tamoxifen-resistente kankers. [72] Tamoxifen lijkt een eiwit PAX2 nodig te hebben voor zijn volledige antikankereffect. [71] [73] In aanwezigheid van hoge PAX2-expressie is het tamoxifen/ER-complex in staat de expressie van het pro-proliferatieve ERBB2-eiwit te onderdrukken. Daarentegen, wanneer AIB-1-expressie hoger is dan PAX2, reguleert tamoxifen/ER-complex de expressie van ERBB2 opwaarts, wat resulteert in stimulatie van de groei van borstkanker. [71] [74]

Tamoxifen is antigonadotroop bij postmenopauzale vrouwen en onderdrukt de gonadotropines, het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH) bij dergelijke vrouwen gedeeltelijk. [75] Het heeft echter progonadotrope effecten bij premenopauzale vrouwen en verhoogt de oestrogeenspiegels met een factor 6 bij hen. [75] Vanwege de aard van tamoxifen als een competitieve ER-ligand, kan deze toename van oestrogeenspiegels de anti-oestrogene werkzaamheid van tamoxifen verstoren. [75] De effecten van tamoxifen op borstkanker Ki-67-expressie, geslachtshormoonbindend globuline (SHBG)-niveaus en IGF-1-niveaus zijn dosisafhankelijk over een doseringsbereik van 1 tot 20 mg/dag bij vrouwen met borstkanker . [76] Van tamoxifen is gevonden dat het de niveaus van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1) verlaagt met 17 tot 38% bij vrouwen en mannen. [77] Onderdrukking van de productie van IGF-1 in de lever is een bekende werking van oestrogenen en SERM's. [77] Een dosering van 10 mg/dag tamoxifen is bijna net zo effectief als een dosering van 20 mg/dag bij het onderdrukken van de IGF-1-spiegels. [3]

Andere activiteiten Bewerken

Afimoxifen is een agonist van de G-eiwit-gekoppelde oestrogeenreceptor (GPER) met een relatief lage affiniteit. [78] Zijn affiniteit voor de receptor ligt in het bereik van 100 tot 1.000 nM, ten opzichte van 3 tot 6 nM voor estradiol. [78]

Naast zijn activiteit als SERM, bindt afimoxifen aan zowel de oestrogeengerelateerde receptor als de oestrogeengerelateerde receptor γ en is het een antagonist van de oestrogeengerelateerde receptor γ (ERRγ). [79]

Norendoxifen (4-hydroxy-N,N-didesmethyltamoxifen), een andere actieve metaboliet van tamoxifen, blijkt te werken als een krachtige competitieve aromataseremmer (IC50 = 90 nM), en kan ook betrokken zijn bij de anti-oestrogene activiteit van tamoxifen. [80]

Naast zijn activiteit als SERM, is tamoxifen een krachtige en selectieve proteïnekinase C-remmer en is het in dit opzicht actief bij therapeutische concentraties. [81] Aangenomen wordt dat deze actie ten grondslag ligt aan de werkzaamheid van tamoxifen bij de behandeling van bipolaire stoornis. [81]

Tamoxifen is een remmer van P-glycoproteïne. [10]

Farmacokinetiek Bewerken

Absorptie Bewerken

Tamoxifen wordt bij orale toediening snel en uitgebreid geabsorbeerd uit de darmen. [3] [4] De orale biologische beschikbaarheid van tamoxifen is ongeveer 100%, wat wijst op een minimaal first-pass metabolisme in de darmen en de lever. [3] Na inname treden piekniveaus van tamoxifen op na drie tot zeven uur. [82] [3] Steady-state niveaus van tamoxifen worden doorgaans bereikt na 3 tot 4 weken, maar mogelijk tot 16 weken van dagelijkse toediening. [3] [9] Steady-state niveaus van afimoxifen worden bereikt na 8 weken dagelijkse toediening van tamoxifen. [9] [5] Piekniveaus van tamoxifen na een enkele orale dosis van 40 mg waren 65 ng/ml en steady-state niveaus bij 20 mg/dag waren 310 ng/ml. [3] Niveaus van tamoxifen laten een duidelijke dosisafhankelijkheid zien over een doseringsbereik van 1 tot 20 mg/dag. [3] [83] Endoxifen niveaus zijn ongeveer 5 tot 10 keer hoger dan afimoxifen niveaus, met grote interindividuele variabiliteit. [6] [7] Endoxifenspiegels zijn gemeld als 10,8 tot 15,9 ng/ml bij steady state in normale CYP2D6-metaboliseerders tijdens therapie met 20 mg/dag tamoxifen. [6] De meest voorkomende metabolieten van tamoxifen in termen van circulerende concentraties zijn: N-desmethyltamoxifen, N,N-didesmethyltamoxifen, (Z)-endoxifen en tamoxifen N-oxyde. [8] [84]

Distributie Bewerken

Het distributievolume van tamoxifen is 50 tot 60 l/kg en de klaring is geschat op 1,2 tot 5,1 l/uur. [3] [82] Hoge concentraties tamoxifen zijn gevonden in borst-, baarmoeder-, lever-, nier-, long-, pancreas- en eierstokweefsel bij dieren en mensen. [3] Het tamoxifengehalte in de baarmoeder is 2 tot 3 keer hoger dan in de bloedsomloop [3] en in de borsten 10 keer hoger dan in de bloedsomloop. [83] De plasma-eiwitbinding van tamoxifen en afimoxifen is meer dan 99%. [5] Een meerderheid van tamoxifen is gebonden aan albumine. [3] Albumine alleen bindt 98,8% van tamoxifen, terwijl andere plasma-eiwitten niet erg betrokken zijn. [85]

Metabolisme Bewerken

Tamoxifen en zijn metabolieten bij mensen [86]
Verbinding Gemiddeld plasma
concentraties
Effect op ER / affiniteit voor ER a
Tamoxifen 190–420 nmol/L Zwakke antagonist / 2%
N-Desmethyltamoxifen 280-800 nmol/L Zwakke antagonist / 1%
N,N-Desmethyltamoxifen 90-120 nmol/L Zwakke antagonist
Endoxifen 14-130 nmol/L Sterke antagonist / gelijk aan afimoxifen
Afimoxifen 3–17 nmol/L b Sterke antagonist / 188%
α-Hydroxytamoxifen 1 nmol/L Geen
3,4-dihydroxytamoxifen ? Zwakke antagonist / hoge affiniteit
Tamoxifen N-oxyde 15–24 nmol/L zwakke antagonist c
Voetnoten: a = Estradiol is 100%. b = Eén studie rapporteerde een veel hogere concentratie (67 nmol/L). c = Kan te wijten zijn aan reductie tot tamoxifen.

Tamoxifen is een prodrug en wordt in de lever gemetaboliseerd door de cytochroom P450-isovormen CYP3A4, CYP2C9 en CYP2D6 tot actieve metabolieten zoals endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen) en afimoxifen (4-hydroxytamoxifen). [3] [10] [6] Conversie van tamoxifen door N-demethylering in N-desmethyltamoxifen, dat voornamelijk wordt gekatalyseerd door CYP3A4 en CYP3A5, is verantwoordelijk voor ongeveer 92% van het tamoxifenmetabolisme. [7] Omgekeerd is 4-hydroxylering van tamoxifen tot afimoxifen verantwoordelijk voor slechts ongeveer 7% van het tamoxifenmetabolisme. [7] Na zijn oprichting, N-desmethyltamoxifen wordt geoxideerd tot verschillende andere metabolieten, waarvan endoxifen de meest opvallende is. [7] Een andere actieve metaboliet, norendoxifen (4-hydroxy-N,N-didesmethyltamoxifen), wordt gevormd via N-demethylering van endoxifen of 4-hydroxylering van N,N-didesmethyltamoxifen. [6] Tamoxifen en zijn metabolieten ondergaan conjugatie, waaronder glucuronidering en sulfatering. [9] Tamoxifen kan zijn eigen metabolisme remmen. [3]

Eliminatie Bewerken

Tamoxifen heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd van doorgaans 5 tot 7 dagen, met een spreiding van 4 tot 11 dagen. [3] [6] [82] Evenzo is de halfwaardetijd van afimoxifen 14 dagen. [5] Omgekeerd is de halfwaardetijd van endoxifen 50 tot 70 uur (2-3 dagen). [6] De lange halfwaardetijden van tamoxifen en afimoxifen worden toegeschreven aan hun hoge plasma-eiwitbinding en aan enterohepatische recirculatie. [5] Na stopzetting van de behandeling blijven de niveaus van tamoxifen en zijn metabolieten gedurende ten minste 6 weken in de bloedsomloop aanwezig. [5] Tamoxifen wordt uitgescheiden in de gal en wordt uitgescheiden in de feces, terwijl kleine hoeveelheden worden uitgescheiden in de urine. [3]

Tamoxifen is een niet-steroïde SERM van de trifenylethyleenfamilie en is structureel afgeleid van diethylstilbestrol-achtige oestrogenen en anti-oestrogenen zoals chloortrianiseen en ethamoxytrifetol. [87] [88] [89] [90] Aanvankelijk werd clomifeen gesynthetiseerd en vervolgens werd tamoxifen ontwikkeld. [87] [89] [90] Tamoxifen is structureel nauw verwant aan andere trifenylethylenen, zoals clomifeen, nafoxidine, ospemifeen, toremifen en tal van andere. [91] [92] Andere SERM's, zoals raloxifene, zijn structureel verschillend van tamoxifen en andere trifenylethylenen. [92]

Aan het eind van de jaren vijftig deden farmaceutische bedrijven actief onderzoek naar een nieuw ontdekte klasse van anti-oestrogeenverbindingen in de hoop een morning-afterpil te ontwikkelen. Arthur L Walpole was een reproductieve endocrinoloog die een dergelijk team leidde in de onderzoekslaboratoria van Alderley Park van ICI Pharmaceuticals. [16] Het was daar in 1962 dat scheikundige Dora Richardson voor het eerst tamoxifen synthetiseerde, destijds bekend als ICI-46.474, toen ze op zoek was naar trifenylethyleenderivaten voor het anticonceptiepilproject dat haar team aan het onderzoeken was. [93]

Deze verbinding werd oorspronkelijk gemaakt om te werken als een oestrogeenremmer, maar bleek in plaats daarvan de ovulatie te stimuleren bij deelnemers aan de medicijntest. [15] Walpole en zijn collega's dienden in 1962 een Brits octrooi in voor deze verbinding, maar tot de jaren tachtig werd in de VS herhaaldelijk octrooibescherming op deze verbinding geweigerd. [94] Tamoxifen kreeg uiteindelijk goedkeuring voor het op de markt brengen als vruchtbaarheidsbehandeling, maar de klasse van verbindingen is nooit nuttig gebleken bij menselijke anticonceptie. Een verband tussen oestrogeen en borstkanker was al vele jaren bekend, maar kankerbehandelingen waren destijds geen bedrijfsprioriteit, en de persoonlijke belangen van Walpole waren belangrijk om de steun voor de verbinding levend te houden in het licht hiervan en het gebrek aan octrooibescherming . [16] Pas toen Walpole dreigde zijn positie te verlaten, besloot het bedrijf proeven en testen voor Tamoxifen toe te staan ​​als een medicijn dat kan worden gebruikt om borstkanker te behandelen. Zonder de inspanningen van Walpole om het werk te verdedigen dat zijn team had gedaan bij het ontdekken van een mogelijk revolutionaire bron voor de behandeling van borstkanker, had Tamoxifen een verworpen of onder-onderzocht idee kunnen worden. Walpole's team bestond uit Dora Richardson en G.A. Snow, die aan het scheikundegedeelte van het project werkte, samen met G.E. Paget en J.K. Walley, die zich vooral richtte op de biologische kant. [15]

Tamoxifen is een van de drie geneesmiddelen in een anti-angiogenetisch protocol ontwikkeld door Dr. Judah Folkman, een onderzoeker in het Children's Hospital aan de Harvard Medical School in Boston. Folkman ontdekte in de jaren zeventig dat angiogenese – het aangroeien van nieuwe bloedvaten – een belangrijke rol speelt bij het ontstaan ​​van kanker. Sinds zijn ontdekking heeft zich een geheel nieuw gebied van kankeronderzoek ontwikkeld. Sinds 1992 zijn er klinische proeven met angiogeneseremmers aan de gang, waarbij veel verschillende geneesmiddelen worden gebruikt. De Harvard-onderzoekers ontwikkelden een specifiek protocol voor een golden retriever genaamd Navy die kankervrij was na ontvangst van de voorgeschreven cocktail van celecoxib, doxycycline en tamoxifen - de behandeling werd later bekend als het Navy Protocol.[95] Bovendien is aangetoond dat behandeling met alleen tamoxifen anti-angiogenetische effecten heeft in diermodellen van kanker die, ten minste gedeeltelijk, onafhankelijk lijken te zijn van de ER-antagonistische eigenschappen van tamoxifen. [96]

Andere anti-oestrogenen, zoals ethamoxytrifetol (MER-25) en clomifeen (MRL-41), werden beoordeeld voor de behandeling van borstkanker en bleken effectief te zijn vóór tamoxifen, maar werden geplaagd door toxiciteitsproblemen. [97] [98] De eerste klinische studie van tamoxifen vond plaats in het Christie Hospital in 1971, en toonde een overtuigend effect bij gevorderde borstkanker, maar niettemin kwam het ontwikkelingsprogramma van ICI dicht bij beëindiging toen het in 1972 werd herzien. [99] In een ongepubliceerd artikel uit de begindagen van het onderzoek documenteerde Dora Richardson de opwinding van haar team over de effecten van tamoxifen bij het tegengaan van onvruchtbaarheidsproblemen en de vroege positieve effecten die werden gevonden bij borstkankerpatiënten. Helaas viel dit werk niet bij iedereen in goede aarde, aangezien het team op zoek zou zijn naar een anticonceptiepil. [15] De verdere ontwikkeling van Tamoxifen kan zijn ondersteund door een tweede klinische studie door Harold W.C. Ward [100] in het Queen Elizabeth Hospital, Birmingham. De studie van Ward toonde een meer definitieve reactie op het medicijn bij een hogere dosering. Walpole heeft misschien ook geholpen om het bedrijf ervan te overtuigen om in 1973 tamoxifen op de markt te brengen voor borstkanker in een laat stadium. [94] Hij was ook behulpzaam bij het financieren van V. Craig Jordan om aan tamoxifen te werken. In 1972 stopte de ICI Pharmaceuticals Division om financiële redenen de ontwikkeling van tamoxifen. Het medicijn werd vervolgens opnieuw uitgevonden uit een mislukt anticonceptiemiddel, om tamoxifen te worden, de gouden standaard voor de adjuvante behandeling van borstkanker en het baanbrekende medicijn voor chempreventie voor vrouwen met een hoog risico. [101] [102] Twee boeken, Oestrogeenactie, selectieve oestrogeenreceptormodulators en de gezondheid van vrouwen (Imperial College Press 2013) en Tamoxifen Baanbrekende geneeskunde bij borstkanker (Springer 2013) vertel dit verhaal.

In 1980 werd de eerste proef gepubliceerd om aan te tonen dat tamoxifen, gegeven naast chemotherapie, de overleving verbeterde voor patiënten met vroege borstkanker. [104] Bij gevorderde ziekte wordt tamoxifen nu alleen erkend als effectief bij ER+-patiënten, maar in de vroege onderzoeken werden geen ER+-patiënten geselecteerd, en tegen het midden van de jaren tachtig toonde het klinische onderzoek geen groot voordeel voor tamoxifen. [105] Desalniettemin had tamoxifen een relatief mild neveneffectprofiel en werden een aantal grote onderzoeken voortgezet.

De farmacologie van SERM's werd ontdekt, gedefinieerd en ontcijferd in de jaren tachtig [106] Er werd een klinische strategie beschreven [107] die leidde tot de creatie van SERM's als een groep multifunctionele geneesmiddelen gericht op de behandeling of preventie van veel aandoeningen bij postmenopauzale vrouwen bijv osteoporose en borstkanker. Dit verhaal wordt verteld in: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Oestrogeenactie, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren en de gezondheid van vrouwen" Imperial College Press, Singapore.

De vroege verkoop van tamoxifen in zowel het VK als de VS overtrof ver de oorspronkelijke schatting van ICI, maar desondanks beweerden de bestuursleden van ICI bij de jaarlijkse evaluatie van de portefeuille nog steeds dat "er geen markt was voor kanker", waardoor het marketingsucces van het medicijn te vertrouwen was op de klinische resultaten en de belangen van clinici en wetenschappers daarin. Kort daarna publiceerde Dora Richardson een geschiedenis van Tamoxifen die, ongebruikelijk voor dat soort papier, persoonlijke verhalen en brieven bevatte van patiënten die hun genezing aan het medicijn toeschreven. Het is door een stem te geven aan kankerpatiënten die Tamoxifen gebruiken, en zo te helpen om het vooruit te helpen, door het zowel moreel als wetenschappelijk te rechtvaardigen voor bedrijven. [15]

Pas in 1998 toonde de meta-analyse van de in Oxford gevestigde Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group definitief aan dat tamoxifen effectief was voor vroege borstkanker. [108]

Merknamen Bewerken

Tamoxifen wordt voornamelijk op de markt gebracht onder de merknaam Nolvadex, maar is ook verkrijgbaar onder verschillende andere merknamen over de hele wereld. [109]

Economie Bewerken

De wereldwijde verkoop van tamoxifen in 2001 bedroeg ongeveer $ 1,02 miljard. [110] Sinds het verstrijken van het patent in 2002 is het wereldwijd als generiek geneesmiddel beschikbaar. Vanaf 2004 [update] , was tamoxifen 's werelds meest verkochte hormonale medicijn voor de behandeling van borstkanker. [111]

Bij het McCune-Albright-syndroom (MAS) is tamoxifen gebruikt om voortijdige puberteit en de gevolgen van voortijdige puberteit te behandelen. Van tamoxifen is waargenomen dat het de snelle botrijping, die het gevolg is van overmatig oestrogeen, vermindert en de voorspelde volwassen lengte (PAH) verandert. [112] [113] Dezelfde effecten zijn ook waargenomen bij korte puberale jongens. [114] Echter, een in vitro studie in 2007 en later en in vivo onderzoek in 2008 heeft aangetoond dat tamoxifen apoptose induceert in chondrocyten van de groeischijf, serum insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1) niveaus verlaagt en aanhoudende vertraging van longitudinale en corticale radiale botgroei bij jonge mannelijke ratten veroorzaakt, waardoor de onderzoekers hun bezorgdheid uitten het geven van tamoxifen aan opgroeiende individuen. [115] [116]

Tamoxifen is onderzocht bij de behandeling van de zeldzame aandoeningen retroperitoneale fibrose [117] en idiopathische scleroserende mesenteritis. [118] Het is ook voorgesteld als onderdeel van een behandelplan voor de thyroïditis van Riedel. [119]

Tamoxifen wordt gebruikt als onderzoeksinstrument om weefselspecifieke genexpressie in veel voorwaardelijke expressieconstructies in genetisch gemodificeerde dieren op gang te brengen, waaronder een versie van de Cre-Lox-recombinatietechniek. [120] Hoewel veel gebruikt in transgeen onderzoek, kan het sterke anabole effect van Tamoxifen op bot deze benadering in de war brengen, vooral omdat het betrekking heeft op bot-gerichte constructies.

Tamoxifen kan effectief zijn bij de behandeling van manie bij mensen met een bipolaire stoornis. [121] Dit wordt vermoedelijk veroorzaakt door de blokkade van proteïnekinase C (PKC), een enzym dat de activiteit van neuronen in de hersenen reguleert. [121] [122] Onderzoekers geloven dat PKC overactief is tijdens de manie bij bipolaire patiënten. [121] [122] Vanaf september 2019 [update] bevond endoxifen, een belangrijke actieve metaboliet van tamoxifen met een 4-voudig krachtigere PKC-remming, zich in fase III klinische onderzoeken voor bipolaire stoornis. [123] [124]


Statistische Genetica Computing in Biostat

Klik hier voor lijsten met eerder voorgestelde onderwerpen.

WINTER 2004 SCHEMA

    Stuur zo snel mogelijk een e-mail naar [email protected] als je nog steeds een toegangscode nodig hebt, of als je er een hebt, maar deze bent vergeten en nog niet hebt geregistreerd.
  • Lixuan zal praten over haar werk met Katie Kerr aan microarray-experimenten. Twee voorgestelde overzichtsdocumenten zijn:
    • Statistische tests voor differentiële expressie in cDNA-microarray-experimenten", Cui en Churchill http://genomebiology.com/content/pdf/gb-2003-4-4-210.pdf
    • Statistische methoden voor het identificeren van differentieel tot expressie gebrachte genen in gerepliceerde cDNA-microarray-experimenten, Dudoit, Yang, Callow en Speed ​​http://www.stat.berkeley.edu/users/sandrine/Docs/Papers/sinica.final.pdf
    • De eerste helft zal organisatorisch zijn. Hier is de NIEUWE lijst met voorgestelde onderwerpen
    • 2 e. helft: Paul zal de discussie leiden over:
      Verdieping & Tibshirani, 2003, PNAS 100: 9440-9445.

    (21 jan: COMBI-seminar (1.30 uur) Elizabeth Thompson )

    • Kaplan, N Morris, Rusland
      Vooruitzichten voor op associatie gebaseerde fijne mapping van een vatbaarheidsgen voor een complexe ziekte
      THEORETISCHE POPULATIEBIOLOGIE, 60 (3): 181-191 NOV 2001
    • Gilean AT McVean (2002)
      Een genealogische interpretatie van koppelingsonevenwicht
      Genetica 162, 987-991
    • D E Reich, SF Schaffner, MJ Daly, G McVean, JC Mullikin, JM Higgins, DJ Richter, ES Lander en D Altshuler (2002)
      Variatie in de menselijke genoomsequentie en de invloed van gengeschiedenis, mutatie en recombinatie
      Natuurgenetica 32: 135-142
    • Loki: Star Performer of Supporting Player?: Vergelijkingsmethoden voor koppelingsanalyse op complexe kwantitatieve eigenschappen
    • Pritchard en Cox (2002)
      De allelische architectuur van menselijke ziektegenen: veel voorkomende ziekte - veel voorkomende variant. of niet?
      Menselijke moleculaire genetica 11: 2417--2423.
    • Slatkin M. en Bertorelle G. (2002?)
      Het gebruik van intra-allelische variabiliteit voor het testen van neutraliteit en het schatten van de bevolkingsgroeisnelheid.
      Genetica 158: 865--874.
    • Een bijzonder gastcollege van StatGen!
      Bruce zal praten over het HapMap-project en enkele vroege analyses van de gegevens.
      Hap-kaartreferentie
      Lon Cardon papier, waarnaar wordt verwezen door Bruce.
      Voor de geïnteresseerden: Bill Stewart geeft zijn examenpreview-lezing in Mathgen, C301 PDL, 13.30 uur. vr 12 mrt:
      beter nog, kom op woensdag 17 maart om 9.00 uur naar zijn algemeen examen, SAV 245!

    Voor een link naar andere seminars van gerelateerd belang, klik hier.

    Voor een link naar eerdere schema's van het seminar over statistische genetica, klik hier.

    Keer terug naar de startpagina van Biostat
    Deze pagina's vallen onder Copyright & #169 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004 van de Universiteit van Washington, inclusief alle afbeeldingen en foto's (van meer dan 20.000 pixels groot), tenzij anders vermeld .