Informatie

3.2: Virussen en kanker (niet inbegrepen Sp21) - Biologie


3.2: Virussen en kanker (niet inbegrepen Sp21)

Apoptose bij kanker: van pathogenese tot behandeling

Apoptose is een geordend en georkestreerd cellulair proces dat plaatsvindt in fysiologische en pathologische omstandigheden. Het is ook een van de meest bestudeerde onderwerpen onder celbiologen. Een goed begrip van het onderliggende mechanisme van apoptose is belangrijk omdat het een centrale rol speelt in de pathogenese van veel ziekten. In sommigen is het probleem te wijten aan te veel apoptose, zoals in het geval van degeneratieve ziekten, terwijl in anderen te weinig apoptose de boosdoener is. Kanker is een van de scenario's waarbij te weinig apoptose optreedt, waardoor kwaadaardige cellen niet zullen afsterven. Het mechanisme van apoptose is complex en omvat vele wegen. Defecten kunnen op elk punt langs deze routes optreden, wat leidt tot kwaadaardige transformatie van de aangetaste cellen, tumormetastase en resistentie tegen geneesmiddelen tegen kanker. Ondanks dat het de oorzaak van het probleem is, speelt apoptose een belangrijke rol bij de behandeling van kanker, aangezien het een populair doelwit is van veel behandelingsstrategieën. De overvloed aan literatuur suggereert dat het aanpakken van apoptose bij kanker haalbaar is. Er rijzen echter veel verontrustende vragen bij het gebruik van nieuwe medicijnen of behandelingsstrategieën die zijn ontworpen om apoptose te verbeteren en er moeten kritische tests worden doorstaan ​​voordat ze veilig bij mensen kunnen worden gebruikt.


Invoering

Sinds het voorstel van het centrale dogma van de moleculaire biologie in 1961 [1], werd RNA beschouwd als een intermediair tussen DNA en eiwit. Het centrale dogma heeft ons een vereenvoudigd kader gegeven van hoe genetische informatie wordt vertaald in diversiteit van biologische processen. Later blijken deze intermediaire RNA's (mRNA's) slechts een klein deel van de totale RNA-populatie te zijn, zoals de ontdekking van niet-coderende RNA's (ncRNA's). Deze ncRNA's functioneren direct als structurele, katalytische of regulerende RNA's, in plaats van te coderen voor eiwitten [2], [3], [4]. Tot op heden zijn er nog geen bevredigende classificaties voor deze transcripties. Op basis van de expressie en functie kan ncRNA worden geclassificeerd als groepen, waaronder 'huishoudelijke' ncRNA's (ribosomaal RNA, transfer-RNA, klein nucleair RNA en klein nucleolair RNA), sommige laag tot expressie gebrachte regulerende ncRNA's en verschillende andere slecht gekarakteriseerde soorten ncRNA's [5] . Volgens hun grootte kunnen de regulerende ncRNA's verder worden geclassificeerd als kleine ncRNA's (< 200 bps, bijv. miRNA's, siRNA's en piRNA's) en lange ncRNA's (lncRNA's) (> 200 bps, bijv. lincRNA's, macroRNA's) [5].

Tijdens de afgelopen decennia van RNA-biologiestudie zijn meerdere lncRNA's geïdentificeerd, zoals Xist [6] en H19 [7], die als mijlpalen in de lncRNA-biologie gelden. Met de komst van geavanceerde sequencing-technologieën en bevindingen van grootschalige consortia gericht op het karakteriseren van functionele genomische elementen, zoals ENCODE (encyclopedie van DNA-elementen), worden steeds meer lncRNA's geïdentificeerd en gewacht op functionele validatie. Volgens de recente gegevens van ENCODE Project Consortium in 2012 zijn er ongeveer 9640 lange niet-coderende RNA (lncRNA) loci in het menselijk genoom [8], [9], terwijl het aantal blijft groeien. Al deze hebben licht geworpen op de veelbelovende toekomst van lncRNA-onderzoek. Er is gevonden dat LncRNA's betrokken zijn bij de regulatie op chromatine-organisatie, transcriptionele en post-transcriptionele niveaus [10], wat een revolutie teweegbrengt in ons begrip van de architectuur, activiteit en regulatie van het eukaryote genoom. LncRNA's hebben een nieuwe laag van genoomcomplexiteit toegevoegd, terwijl ze een alternatieve verklaring bieden dat de diversiteit van de biologie niet alleen te maken heeft met de eiwitcoderende genen, hun splitsing of posttranslationele regulatie.

LncRNA's zijn naar voren gekomen als een essentiële regulator in bijna alle aspecten van de biologie. Accumulerend bewijs suggereert dat lncRNA's een belangrijke rol spelen bij tumorigenese [11]. In deze review zullen we kort de structuur en functie van lncRNA's bespreken en vervolgens hun afwijkende expressie en hun functionele rol bij de ontwikkeling, diagnose en therapie van kanker benadrukken.


Hoofdstuk samenvatting

Eiwitten, koolhydraten, nucleïnezuren en lipiden zijn de vier belangrijkste klassen van biologische macromoleculen - grote moleculen die nodig zijn voor het leven en die zijn opgebouwd uit kleinere organische moleculen. Macromoleculen zijn opgebouwd uit afzonderlijke eenheden die bekend staan ​​als monomeren en die zijn verbonden door covalente bindingen om grotere polymeren te vormen. Het polymeer is meer dan de som der delen: het verwerft nieuwe eigenschappen en leidt tot een osmotische druk die veel lager is dan die gevormd door de ingrediënten. Dit is een belangrijk voordeel bij het in stand houden van cellulaire osmotische omstandigheden. Een monomeer verbindt zich met een ander monomeer met het vrijkomen van een watermolecuul, wat leidt tot de vorming van een covalente binding. Dit soort reacties staat bekend als dehydratatie- of condensatiereacties. Wanneer polymeren worden afgebroken tot kleinere eenheden (monomeren), wordt een watermolecuul gebruikt voor elke binding die door deze reacties wordt verbroken. Dergelijke reacties staan ​​bekend als hydrolysereacties. Uitdrogings- en hydrolysereacties zijn vergelijkbaar voor alle macromoleculen, maar elke monomeer- en polymeerreactie is specifiek voor zijn klasse. Uitdrogingsreacties vereisen typisch een investering van energie voor de vorming van nieuwe bindingen, terwijl hydrolysereacties typisch energie vrijgeven door bindingen te verbreken.

3.2 Koolhydraten

Koolhydraten zijn een groep macromoleculen die een vitale energiebron voor de cel zijn en structurele ondersteuning bieden aan plantencellen, schimmels en alle geleedpotigen, waaronder kreeften, krabben, garnalen, insecten en spinnen. Koolhydraten worden geclassificeerd als monosachariden, disachariden en polysachariden, afhankelijk van het aantal monomeren in het molecuul. Monosachariden zijn verbonden door glycosidische bindingen die worden gevormd als gevolg van uitdrogingsreacties, waarbij disachariden en polysachariden worden gevormd met de eliminatie van een watermolecuul voor elke gevormde binding. Glucose, galactose en fructose zijn veel voorkomende monosachariden, terwijl veel voorkomende disachariden lactose, maltose en sucrose zijn. Zetmeel en glycogeen, voorbeelden van polysachariden, zijn de opslagvormen van glucose in respectievelijk planten en dieren. De lange polysacharideketens kunnen vertakt of onvertakt zijn. Cellulose is een voorbeeld van een onvertakt polysacharide, terwijl amylopectine, een bestanddeel van zetmeel, een sterk vertakt molecuul is. Opslag van glucose, in de vorm van polymeren zoals zetmeel of glycogeen, maakt het iets minder toegankelijk voor het metabolisme, maar dit voorkomt dat het uit de cel lekt of een hoge osmotische druk veroorzaakt die overmatige wateropname door de cel zou kunnen veroorzaken.

3.3 Lipiden

Lipiden zijn een klasse van macromoleculen die niet-polair en hydrofoob van aard zijn. De belangrijkste soorten zijn vetten en oliën, wassen, fosfolipiden en steroïden. Vetten zijn een opgeslagen vorm van energie en worden ook wel triacylglycerolen of triglyceriden genoemd. Vetten zijn opgebouwd uit vetzuren en ofwel glycerol of sfingosine. Vetzuren kunnen onverzadigd of verzadigd zijn, afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van dubbele bindingen in de koolwaterstofketen. Als er alleen enkele bindingen aanwezig zijn, staan ​​​​ze bekend als verzadigde vetzuren. Onverzadigde vetzuren kunnen een of meer dubbele bindingen in de koolwaterstofketen hebben. Fosfolipiden vormen de matrix van membranen. Ze hebben een glycerol- of sfingosine-ruggengraat waaraan twee vetzuurketens en een fosfaathoudende groep zijn bevestigd. Steroïden zijn een andere klasse van lipiden. Hun basisstructuur heeft vier gesmolten koolstofringen. Cholesterol is een soort steroïde en is een belangrijk bestanddeel van het plasmamembraan, waar het helpt om de vloeibare aard van het membraan te behouden. Het is ook de voorloper van steroïde hormonen zoals testosteron.

3.4 Eiwitten

Eiwitten zijn een klasse van macromoleculen die een breed scala aan functies voor de cel vervullen. Ze helpen bij het metabolisme door structurele ondersteuning te bieden en door te werken als enzymen, dragers of hormonen. De bouwstenen van eiwitten (monomeren) zijn aminozuren. Elk aminozuur heeft een centraal koolstofatoom dat is gekoppeld aan een aminogroep, een carboxylgroep, een waterstofatoom en een R-groep of zijketen. Er zijn 20 veel voorkomende aminozuren, die elk verschillen in de R-groep. Elk aminozuur is verbonden met zijn buren door een peptidebinding. Een lange keten van aminozuren staat bekend als een polypeptide.

Eiwitten zijn georganiseerd op vier niveaus: primair, secundair, tertiair en (optioneel) quaternair. De primaire structuur is de unieke volgorde van aminozuren. De lokale vouwing van het polypeptide om structuren te vormen zoals de α helix en β-geplooid blad vormt de secundaire structuur. De algemene driedimensionale structuur is de tertiaire structuur. Wanneer twee of meer polypeptiden combineren om de volledige eiwitstructuur te vormen, staat de configuratie bekend als de quaternaire structuur van een eiwit. Eiwitvorm en -functie zijn nauw met elkaar verbonden. Elke vormverandering die wordt veroorzaakt door veranderingen in temperatuur of pH kan leiden tot eiwitdenaturatie en functieverlies.

3.5 Nucleïnezuren

Nucleïnezuren zijn moleculen die bestaan ​​uit nucleotiden die cellulaire activiteiten sturen, zoals celdeling en eiwitsynthese. Elke nucleotide bestaat uit een pentosesuiker, een stikstofbase en een fosfaatgroep. Er zijn twee soorten nucleïnezuren: DNA en RNA. DNA draagt ​​de genetische blauwdruk van de cel en wordt doorgegeven van ouders op nakomelingen (in de vorm van chromosomen). Het heeft een dubbele spiraalvormige structuur waarbij de twee strengen in tegengestelde richtingen lopen, verbonden door waterstofbruggen en complementair aan elkaar. RNA is enkelstrengs en bestaat uit een pentosesuiker (ribose), een stikstofbase en een fosfaatgroep. RNA is betrokken bij de eiwitsynthese en de regulatie ervan. Messenger-RNA (mRNA) wordt gekopieerd van het DNA, wordt vanuit de kern naar het cytoplasma geëxporteerd en bevat informatie voor de opbouw van eiwitten. Ribosomaal RNA (rRNA) maakt deel uit van de ribosomen op de plaats van eiwitsynthese, terwijl transfer-RNA (tRNA) het aminozuur naar de plaats van eiwitsynthese transporteert. MicroRNA reguleert het gebruik van mRNA voor eiwitsynthese.


Referenties

Crichton, R. in IJzermetabolisme: van moleculaire mechanismen tot cinische gevolgen 17-58 (John Wiley en zonen, 2009).

Inoue, S. & Kawanishi, S. Hydroxyl-radicaalproductie en menselijke DNA-schade veroorzaakt door ijzernitrilotriacetaat en waterstofperoxide. Kanker onderzoek. 47, 6522–6527 (1987).

Dizdaroglu, M., Rao, G., Halliwell, B. & Gajewski, E. Schade aan de DNA-basen in zoogdierchromatine door waterstofperoxide in aanwezigheid van ijzer- en koperionen. Boog. Biochem. Biofysica. 285, 317–324 (1991).

Dizdaroglu, M. & Jaruga, P. Mechanismen van door vrije radicalen geïnduceerde schade aan DNA. Vrije Radicaal. Onderzoek 46, 382–419 (2012).

Campbell, J.A. Effecten van geprecipiteerd silica en van ijzeroxide op de incidentie van primaire longtumoren bij muizen. Br. Med. J. 2, 275–280 (1940).

Richmond, H.G. Inductie van sarcoom bij de rat door ijzer-dextran-complex. Br. Med. J. 1, 947–949 (1959).

Hann, H.W., Stahlhut, M.W. & Blumberg, B.S. IJzervoeding en tumorgroei: verminderde tumorgroei bij muizen met ijzertekort. Kanker onderzoek. 48, 4168–4170 (1988).

Hann, H.W., Stahlhut, M.W. & Menduke, H. Iron verbetert de tumorgroei. Observatie van spontane borsttumoren bij muizen. Kanker 68, 2407–2410 (1991).

Stevens, R.G., Graubard, B.I., Micozzi, M.S., Neriishi, K. & Blumberg, B.S. Matige verhoging van het ijzergehalte in het lichaam en verhoogd risico op het optreden van kanker en overlijden. Int. J. Kanker 56, 364–369 (1994).

Stevens, R.G., Jones, D.Y., Micozzi, M.S. & Taylor, P.R. Lichaamsijzervoorraden en het risico op kanker. Nieuw Engels. J. Med. 319, 1047–1052 (1988).

van Asperen, I.A., Feskens, E.J., Bowles, C.H. & Kromhout, D. Lichaamsijzervoorraden en mortaliteit als gevolg van kanker en ischemische hartziekte: een 17-jarige follow-upstudie van oudere mannen en vrouwen. Int. J. Epidemiol. 24, 665–670 (1995).

Knekt, P. et al. IJzervoorraad in het lichaam en risico op kanker. Int. J. Kanker 56, 379–382 (1994).

Wu, T., Sempos, C.T., Freudenheim, J.L., Muti, P. & Smit, E. Serum ijzer-, koper- en zinkconcentraties en risico op kankersterfte bij Amerikaanse volwassenen. Ann. Epidemiol. 14, 195–201 (2004).

Nelson, R. L. Risico op ijzer- en colorectale kanker: studies bij mensen. Nutr. ds. 59, 140–148 (2001).

Kabat, G.C., Miller, A.B., Jain, M. & Rohan, T.E. Dieetijzer en heemijzerinname en risico op endometriumkanker: een prospectieve cohortstudie. Br. J. Kanker 98, 194–198 (2008).

Mursu, J., Robien, K., Harnack, L.J., Park, K. & Jacobs, D.R. Jr. Voedingssupplementen en sterftecijfer bij oudere vrouwen: de Iowa Women's Health Study. Boog. Intern. Med. 171, 1625–1633 (2011).

Ward, M.H. et al. Heemijzer uit vlees en risico op adenocarcinoom van de slokdarm en maag. EUR. J. Kanker Vorige. 21, 134–138 (2012).

Cross, A.J., Pollock, J.R. & Bingham, S.A. Haem, niet eiwit of anorganisch ijzer, is verantwoordelijk voor endogene intestinale N-nitrosatie als gevolg van rood vlees. Kanker onderzoek. 63, 2358–2360 (2003).

Choi, J.Y. et al. IJzerinname, oxidatieve stress-gerelateerde genen (MnSOD en MPO) en risico op prostaatkanker in CARET-cohort. Carcinogenese 29, 964–970 (2008).

Hong, C.C. et al. Genetische variabiliteit in ijzergerelateerde oxidatieve stressroutes (Nrf2, NQ01, NOS3 en HO-1), ijzerinname en risico op postmenopauzale borstkanker. Kanker Epidemiol. Biomarkers Vorige. 16, 1784–1794 (2007).

Pietrangelo, A. Erfelijke hemochromatose: pathogenese, diagnose en behandeling. Gastro-enterologie 139, 393–408 (2010).

Bradbear, R.A. et al. Cohortstudie van interne maligniteit bij genetische hemochromatose en andere chronische niet-alcoholische leverziekten. J. Natl Cancer Inst. 75, 81–84 (1985).

Milman, N. et al. Klinisch openlijke erfelijke hemochromatose in Denemarken 1948-1985: epidemiologie, factoren die van belang zijn voor overleving op lange termijn en doodsoorzaken bij 179 patiënten. Ann. hematol. 80, 737–744 (2001).

Elmberg, M. et al. Kankerrisico bij patiënten met erfelijke hemochromatose en bij hun eerstegraads familieleden. Gastro-enterologie 125, 1733–1741 (2003).

Niederau, C. et al. Overleving en doodsoorzaken bij cirrotische en niet-cirrotische patiënten met primaire hemochromatose. N. Engl. J. Med. 313, 1256–1262 (1985).

Hsing, A.W. et al. Kankerrisico na primaire hemochromatose: een populatiegebaseerd cohortonderzoek in Denemarken. Int. J. Kanker 60, 160–162 (1995).

Osborne, N.J. et al. HFE C282Y homozygoten hebben een verhoogd risico op borst- en colorectale kanker. Hepatologie 51, 1311–1318 (2010).

Edgren, G. et al. Donatiefrequentie, ijzerverlies en risico op kanker bij bloeddonoren. J. Natl Cancer Inst. 100, 572–579 (2008).

Andrews, N. C. Een veld smeden: de gouden eeuw van ijzerbiologie. Bloed 112, 219–230 (2008). Uitstekend overzicht van recente ontwikkelingen in de ijzerbiologie.

Daniels, T.R. et al. De transferrinereceptor en de gerichte afgifte van therapeutische middelen tegen kanker. Biochim. Biofysica. Acta 1820, 291–317 (2012). Samenvatting van vroegere en huidige strategieën die zijn gebruikt om TFR1 te targeten voor antikankertherapie.

Brooks, D. et al. Fase Ia-studie van muizenimmunoglobuline A antitransferrinereceptorantilichaam 42/6. clin. Kanker onderzoek. 1, 1259–1265 (1995).

Taetle, R., Castagnola, J. & Mendelsohn, J. Mechanismen van groeiremming door monoklonale antilichamen tegen de transferrinereceptor. Kanker onderzoek. 46, 1759–1763 (1986).

Ohgami, R.S. et al. Identificatie van een ferrireductase vereist voor efficiënte transferrine-afhankelijke ijzeropname in erytroïde cellen. Natuur Genet. 37, 1264–1269 (2005).

Knutson, M. D. Steap-eiwitten: implicaties voor het ijzer- en kopermetabolisme. Nutr. ds. 65, 335–340 (2007).

Leng, X., Wu, Y. & Arlinghaus, R. B. Relaties van lipocaline 2 met borsttumorigenese en metastase. J. cel. Fysiol. 226, 309–314 (2011).

Zhang, Y., Fan, Y. & Mei, Z. NGAL en NGALR overexpressie in humaan hepatocellulair carcinoom naar een moleculaire prognostische classificatie. Kanker Epidemiol. 36, e294-e299 (2012).

Leung, L. et al. Lipocalin2 bevordert invasie, tumorigeniciteit en gemcitabine-resistentie bij ductaal adenocarcinoom van de pancreas. PLoS ONE 7, e46677 (2012).

Saha, R., Saha, N., Donofrio, R. S. &. Bestervelt, L. L. Microbiële siderophores: een mini-recensie. J. Basismicrobiol. 26 juni 2012 (doi:10.1002/jobm.201100552).

Bao, G. et al. IJzertrafieken in omloop gebonden aan een siderocaline (Ngal)-catecholcomplex. Natuur Chem. Biol. 6, 602–609 (2010).

Devireddy, L.R., Hart, D.O., Goetz, D.H. & Green, M.R. Een zoogdiersiderofoor gesynthetiseerd door een enzym met een bacteriële homoloog die betrokken is bij de productie van enterobactine. Cel 141, 1006–1017 (2010). Referenties 39 en 40 waren de eersten die endogene sideroforen van zoogdieren identificeerden.

Fernandez, C.A. et al. Het matrix metalloproteïnase-9/neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocaline-complex speelt een rol bij de groei van borsttumoren en is aanwezig in de urine van borstkankerpatiënten. clin. Kanker onderzoek. 11, 5390–5395 (2005).

Yang, J., McNeish, B., Butterfield, C. & Moses, M.A. Lipocalin 2 is een nieuwe regulator van angiogenese bij borstkanker bij de mens. FASEB J 27, 45–50 (2012).

Berger, T., Cheung, C.C., Elia, A.J. & Mak, T.W. Verstoring van het Lcn2-gen bij muizen onderdrukt de vorming van primaire borsttumoren, maar vermindert de longmetastase niet. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 107, 2995–3000 (2010).

Cramer, E.P. et al. Geen effect van NGAL/lipocalin-2 op agressiviteit van kanker in het MMTV-PyMT/FVB/N muismodel voor borstkanker. PLoS ONE 7, e39646 (2012).

Lee, H.J. et al. Ectopische expressie van neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocaline onderdrukt de invasie en levermetastase van darmkankercellen. Int. J. Kanker 118, 2490–2497 (2006).

Zon, Y. et al. NGAL-expressie is verhoogd in zowel colorectale adenoom-carcinoomsequentie als kankerprogressie en verbetert tumorigenese in xenograft-muismodellen. clin. Kanker onderzoek. 17, 4331–4340 (2011).

Bauer, M. et al. Neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) is een voorspeller van een slechte prognose bij primaire borstkanker bij de mens. Borstkanker Res. Traktatie. 108, 389–397 (2008).

Wenners, A.S. et al. Neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) voorspelt de respons op neoadjuvante chemotherapie en klinische uitkomst bij primaire menselijke borstkanker. PLoS ONE 7, e45826 (2012).

Wu, K.J., Polack, A. & Dalla-Favera, R. Gecoördineerde regulatie van ijzer-controlerende genen, H-ferritine en IRP2, door c-MYC. Wetenschap 283, 676–679 (1999).

Radulescu, S. et al. Luminale ijzerniveaus bepalen intestinale tumorigenese na apc-verlies in vivo. Cel vertegenwoordiger 2, 270–282 (2012). Dit artikel geeft een mechanistische verklaring van hoe overtollig ijzer bijdraagt ​​aan intestinale tumorigenese.

Tsuji, Y., Kwak, E., Saika, T., Torti, S.V. & Torti, F.M. Preferentiële onderdrukking van de H-subeenheid van ferritine door adenovirus E1A in NIH-3T3-muisfibroblasten. J. Biol. Chem. 268, 7270–7275 (1993).

Kakhlon, O., Gruenbaum, Y. & Cabantchik, Z.I. Repressie van ferritine-expressie moduleert de celrespons op door H-ras geïnduceerde groei. Biochem. Soc. Trans. 30, 777–780 (2002).

Kakhlon, O., Gruenbaum, Y. & Cabantchik, Z.I. Ferritine-expressie moduleert de celcyclusdynamiek en celrespons op door H-ras geïnduceerde groei via uitbreiding van de labiele ijzerpool. Biochem. J. 363, 431–436 (2002).

Zhang, F., Wang, W., Tsuji, Y., Torti, S. V. & Torti, F. M. Post-transcriptionele modulatie van ijzerhomeostase tijdens p53-afhankelijke groeistop. J. Biol. Chem. 283, 33911–33918 (2008).

Tong, W.H. et al. De glycolytische verschuiving bij nierkanker met fumaraat-hydratase-deficiëntie verlaagt de AMPK-spiegels, verhoogt de anabole neigingen en verlaagt de cellulaire ijzerspiegels. kankercel 20, 315–327 (2011).

Shpyleva, S.I. et al. De rol van ferritine-veranderingen in menselijke borstkankercellen. Borstkanker Res. Traktatie. 126, 63–71 (2011).

Liu, X. et al. Zware keten ferritine siRNA afgegeven door kationische liposomen verhoogt de gevoeligheid van kankercellen voor chemotherapeutische middelen. Kanker onderzoek. 71, 2240–2249 (2011).

Karin, M. Nucleaire factor-KB bij de ontwikkeling en progressie van kanker. Natuur 441, 431–436 (2006).

Torti, S.V. et al. De moleculaire klonering en karakterisering van murine ferritine zware keten, een tumornecrosefactor-induceerbaar gen. J. Biol. Chem. 263, 12638–12644 (1988).

Kwak, E.L., Larochelle, D.A., Beaumont, C., Torti, S.V. & Torti, F.M. Rol voor NF-kappa B bij de regulatie van ferritine H door tumornecrosefactor-alfa. J. Biol. Chem. 270, 15285–15293 (1995).

Pham, C.G. et al. Opregulatie van de zware keten van ferritine door NF-kappaB remt door TNFalpha geïnduceerde apoptose door reactieve zuurstofsoorten te onderdrukken. Cel 119, 529–542 (2004).

Ruddell, R.G. et al. Ferritine functioneert als een pro-inflammatoir cytokine via ijzeronafhankelijke proteïne kinase C zeta/nucleaire factor kappaB-gereguleerde signalering in leverstellaatcellen van de rat. Hepatologie 49, 887–900 (2009).

Alkhateeb, A.A., Han, B. & Connor, J.R. Ferritin stimuleert borstkankercellen via een ijzeronafhankelijk mechanisme en is gelokaliseerd in tumor-geassocieerde macrofagen. Borstkanker Res. Traktatie. 137, 733–744 (2013).

Cortes, D.F. et al. Differentiële genexpressie in normale en getransformeerde humane borstepitheelcellen als reactie op oxidatieve stress. Vrije Radicaal. Biol. Med. 50, 1565–1574 (2011).

Nemeth, E. et al. Hepcidine reguleert de cellulaire ijzerefflux door te binden aan ferroportine en de internalisatie ervan te induceren. Wetenschap 306, 2090–2093 (2004). Baanbrekend onderzoek dat aantoont dat hepcidine zich bindt aan ferroportine en de afbraak ervan op gang brengt.

Ganz, T. & Nemeth, E. Hepcidine en ijzerhomeostase. Biochim. Biofysica. Acta 1823, 1434–1443 (2012).

Ward, D. M. & Kaplan, J. Ferroportin-gemedieerd ijzertransport: expressie en regulatie. Biochim. Biofysica. Acta 1823, 1426–1433 (2012).

Lonnerdal, B. Spoorelementtransport in de borstklier. Ann. Rev. Nutr. 27, 165–177 (2007).

Pinnix, Z.K. et al. Ferroportine en ijzerregulatie bij de progressie en prognose van borstkanker. Sci Transl Med 2, 43ra56 (2010). Dit artikel laat zien dat niveaus van ferroportine de groei van borstkankercellen beïnvloeden, veranderen bij patiënten met borstkanker en de prognose van patiënten met borstkanker beïnvloeden.

Jiang, X.P., Elliott, R.L. & Head, J.F. Manipulatie van ijzertransportergenen resulteert in de onderdrukking van borstadenocarcinomen van mens en muis. Antikanker Onderzoek 30, 759–765 (2010).

Miller, L.D. et al. Een ijzerregulerende gensignatuur voorspelt de uitkomst bij borstkanker. Kanker onderzoek. 71, 6728–6737 (2011).

Weiss, G. & Goodnough, L. T. Bloedarmoede van chronische ziekte. N. Engl. J. Med. 352, 1011–1023 (2005).

Weinberg, E. D. & Miklossy, J. Iron inhouding: een verdediging tegen ziekte. J. Alzheimer Dis. 13, 451–463 (2008).

Weinberg, E. D. IJzerinhouding: een verdediging tegen infectie en neoplasie. Fysiol. ds. 64, 65–102 (1984).

Maes, K. et al. Bij anemie van multipel myeloom wordt hepcidine geïnduceerd door een verhoogd botmorfogenetisch eiwit 2. Bloed 116, 3635–3644 (2010).

Hohaus, S. et al. Bloedarmoede bij Hodgkin-lymfoom: de rol van interleukine-6 ​​en hepcidine. J. Clin. Oncol. 28, 2538–2543 (2010).

Hubert, N. & Hentze, M.W. Eerder niet-gekarakteriseerde isovormen van divalente metaaltransporter (DMT)-1: implicaties voor regulatie en cellulaire functie. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 99, 12345–12350 (2002).

Galy, B., Ferring-Appel, D., Kaden, S., Grone, H.J. & Hentze, M.W. IJzerregulerende eiwitten zijn essentieel voor de darmfunctie en regelen de belangrijkste ijzerabsorptiemoleculen in de twaalfvingerige darm. Cel. Metab. 7, 79–85 (2008).

Maffettone, C., Chen, G., Drozdov, I., Ouzounis, C. & Pantopoulos, K. Tumorogene eigenschappen van ijzerregulerend eiwit 2 (IRP2) gemedieerd door zijn specifieke insert van 73 aminozuren. PLoS ONE 5, e10163 (2010). Dit werk suggereert dat IRP's de tumorgroei kunnen wijzigen op manieren die onafhankelijk zijn van hun effecten op het ijzermetabolisme.

Chen, G., Fillebeen, C., Wang, J. & Pantopoulos, K. Overexpressie van ijzerregulerend eiwit 1 onderdrukt de groei van tumorxenotransplantaten. Carcinogenese 28, 785–791 (2007).

Mantovani, A., Allavena, P., Sica, A. & Balkwill, F. Kankergerelateerde ontsteking. Natuur 454, 436–444 (2008).

Recalcati, S. et al. Differentiële regulatie van ijzerhomeostase tijdens gepolariseerde activering van menselijke macrofagen. EUR. J. Immunol. 40, 824–835 (2010).

Corna, G. et al. Polarisatie dicteert ijzerbehandeling door inflammatoire en alternatief geactiveerde macrofagen. Hematologie 95, 1814–1822 (2010).

Cohen, L.A. et al. Serumferritine wordt voornamelijk afgeleid van macrofagen via een niet-klassieke secretoire route. Bloed 116, 1574–1584 (2010).

Han, J. et al. IJzeropname gemedieerd door binding van H-ferritine aan de TIM-2-receptor in muizencellen. PLoS ONE 6, e23800 (2011).

Li, L. et al. Binding en opname van H-ferritine worden gemedieerd door humane transferrinereceptor-1. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 107, 3505–3510 (2010).

Coffman, L.G. et al. Regelgevende effecten van ferritine op angiogenese. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 106, 570–575 (2009). Dit artikel laat zien dat extracellulair ferritine de activiteit van endogene anti-angiogene eiwitten kan tegengaan.

Tesfay, L., Huhn, A.J., Hatcher, H., Torti, F.M. & Torti, S.V. Ferritine blokkeert remmende effecten van tweeketenig hoogmoleculair kininogeen (HKa) op adhesie en overlevingssignalering in endotheelcellen. PLoS ONE 7, e40030 (2012).

Ackroyd, R., Shorthouse, A.J. &. Stephenson, T.J. Maagcarcinoom bij broers en zussen met ataxie van Friedreich. EUR. J. Surg. Oncol. 22, 301–303 (1996).

Kidd, A. et al. Borstkanker bij twee zussen met ataxie van Friedreich. EUR. J. Surg. Oncol. 27, 512–514 (2001).

Lill, R. et al. De rol van mitochondriën in de cellulaire biogenese van ijzer-zwavelproteïne en het ijzermetabolisme. Biochim. Biofysica. Acta 1823, 1491–1508 (2012). Overzicht van recente vorderingen in mechanismen van biogenese van ijzer-zwavelclusters.

Babcock, M. et al. Regulatie van mitochondriale ijzeraccumulatie door Yfh1p, een vermeende homoloog van frataxine. Wetenschap 276, 1709–1712 (1997).

Shoichet, S.A. et al. Frataxine bevordert de afweer van antioxidanten op een thiol-afhankelijke manier, wat resulteert in een verminderde maligne transformatie in vitro. Brommen. Mol. Genet. 11, 815–821 (2002).

Thierbach, R. et al. Gerichte verstoring van de expressie van frataxine in de lever veroorzaakt verminderde mitochondriale functie, verminderde levensduur en tumorgroei bij muizen. Brommen. Mol. Genet. 14, 3857–3864 (2005).

Schulz, T.J. et al. Inductie van oxidatief metabolisme door mitochondriaal frataxine remt de groei van kanker: Otto Warburg revisited. J. Biol. Chem. 281, 977–981 (2006).

Thierbach, R. et al. Het ataxie-eiwit frataxine van Friedreich moduleert het herstel van de DNA-base-excisie in prokaryoten en zoogdieren. Biochem. J. 432, 165–172 (2010).

Keith, B., Johnson, R. S. & Simon, M. C. HIF1alpha en HIF2alpha: rivaliteit tussen broers en zussen in hypoxische tumorgroei en -progressie. Natuur Rev. Kanker 12, 9–22 (2012).

Semenza, G. L. HIF-1: stroomopwaarts en stroomafwaarts van het kankermetabolisme. Curr. Opin. Genet. ontwikkelaar 20, 51–56 (2010).

Wang, G.L. & Semenza, G.L. Desferrioxamine induceert erytropoëtine-genexpressie en hypoxie-induceerbare factor 1 DNA-bindende activiteit: implicaties voor modellen van hypoxie-signaaltransductie. Bloed 82, 3610–3615 (1993).

Tacchini, L., Bianchi, L., Bernelli-Zazzera, A. & Cairo, G. Transferrinereceptor-inductie door hypoxie. HIF-1-gemedieerde transcriptionele activering en celspecifieke post-transcriptionele regulatie. J. Biol. Chem. 274, 24142–24146 (1999).

Lok, C. N. & Ponka, P. Identificatie van een hypoxie-responselement in het transferrinereceptorgen. J. Biol. Chem. 274, 24147–24152 (1999).

Lee, P.J. et al. Hypoxie-induceerbare factor-1 medieert transcriptionele activering van het heem-oxygenase-1-gen als reactie op hypoxie. J. Biol. Chem. 272, 5375–5381 (1997).

Mukhopadhyay, C.K., Mazumder, B. & Fox, P.L. De rol van hypoxie-induceerbare factor-1 bij transcriptionele activering van ceruloplasmine door ijzertekort. J. Biol. Chem. 275, 21048–21054 (2000).

Peyssonnaux, C. et al. Regulatie van ijzerhomeostase door de hypoxie-induceerbare transcriptiefactoren (HIF's). J. Clin. Investeren. 117, 1926–1932 (2007).

Mastrogiannaki, M. et al. HIF-2alpha, maar niet HIF-1alpha, bevordert de ijzeropname bij muizen. J. Clin. Investeren. 119, 1159–1166 (2009). Dit artikel demonstreert de rol van HIF2α bij de ijzerabsorptie.

Shah, Y. M., Matsubara, T., Ito, S., Yim, S.H. & Gonzalez, F.J. Intestinale hypoxie-induceerbare transcriptiefactoren zijn essentieel voor ijzerabsorptie na ijzertekort. Cel. Metab. 9, 152–164 (2009).

Xue, X. et al. Hypoxie-induceerbare factor-2alpha-activering bevordert de progressie van colorectale kanker door de ijzerhomeostase te ontregelen. Kanker onderzoek. 72, 2285–2293 (2012).

Terada, N., Or, R., Szepesi, A., Lucas, J.J. & Gelfand, E.W. Definitie van de rollen voor ijzer en essentiële vetzuren in de celcyclusprogressie van normale menselijke T-lymfocyten. Exp. Cel res. 204, 260–267 (1993).

Thelander, L. & Graslund, A. Mechanisme van remming van zoogdierribonucleotidereductase door het ijzerchelaat van 1-formylisochinoline thiosemicarbazon. Vernietiging van de vrije tyrosineradicaal van het enzym in een zuurstofbehoefte. J. Biol. Chem. 258, 4063–4066 (1983).

Thelander, L., Graslund, A. & Thelander, M. Voortdurende aanwezigheid van zuurstof en ijzer vereist voor reductie van ribonucleotiden bij zoogdieren: mogelijk regulatiemechanisme. Biochem. Biofysica. Onderzoek gemeenschappelijk 110, 859–865 (1983).

Martin, L.K. et al. Een dosis-escalatie en farmacodynamisch onderzoek van triapine en bestraling bij patiënten met lokaal gevorderde pancreaskanker. Int. J. Stralen. Oncol. Biol. Fys. 84, e475-e481 (2012).

Yu, Y. et al. IJzerchelatoren voor de behandeling van kanker. Curr. Med. Chem. 19, 2689–2702 (2012). Recente samenvatting van de vooruitgang en uitdagingen bij de ontwikkeling van ijzerchelatoren als geneesmiddelen tegen kanker.

Tanaka, H. et al. Een ribonucleotide-reductasegen dat betrokken is bij een p53-afhankelijk controlepunt van de celcyclus voor DNA-schade. Natuur 404, 42–49 (2000).

Shao, J. et al. In vitro karakterisering van enzymatische eigenschappen en remming van de p53R2-subeenheid van humaan ribonucleotidereductase. Kanker onderzoek. 64, 1–6 (2004).

Smith, P. et al. 2.6 Een röntgenkristalstructuur van humaan p53R2, een p53-induceerbaar ribonucleotidereductase. Biochemie 48, 11134–11141 (2009).

Netz, D.J. et al. Eukaryote DNA-polymerasen vereisen een ijzer-zwavelcluster voor de vorming van actieve complexen. Natuur Chem. Biol. 8, 125–132 (2012).

Veatch, J.R., McMurray, M.A., Nelson, Z.W. & Gottschling, D.E. Mitochondriale disfunctie leidt tot instabiliteit van het nucleaire genoom via een ijzerzwavelclusterdefect. Cel 137, 1247–1258 (2009).

Rudolf, J., Makrantoni, V., Ingledew, W.J., Stark, M.J.R. & White, M.F. De DNA-reparatiehelicases XPD en FancJ hebben essentiële ijzer-zwaveldomeinen. Mol. Cel 23, 801–808 (2006).

Karanja, K.K., Cox, S.W., Duxin, J.P., Stewart, S.A. & Campbell, J.L. DNA2 en EXO1 in replicatie-gekoppelde, homologie-gerichte reparatie en in het samenspel tussen HDR en het FA/BRCA-netwerk. Celcyclus 11, 3983–3996 (2012).

Barber, L.J. et al. RTEL1 handhaaft de genomische stabiliteit door homologe recombinatie te onderdrukken. Cel 135, 261–271 (2008).

Stehling, O. et al. MMS19 assembleert ijzer-zwavel-eiwitten die nodig zijn voor DNA-metabolisme en genomische integriteit. Wetenschap 337, 195–199 (2012). Identificatie van MMS19 als een steigereiwit dat betrokken is bij de assemblage van een subset van ijzer-zwavelclusterbevattende eiwitten die betrokken zijn bij de integriteit van het genoom, en demonstratie van de rol van deze route in de reactie op DNA-schade.

Lorsbach, R.B. et al. TET1, een lid van een nieuwe eiwitfamilie, is gefuseerd met MLL bij acute myeloïde leukemie die de t(1011)(q22q23) bevat. Leukemie 17, 637–641 (2003).

Thomson, J. et al. Niet-genotoxische blootstelling aan carcinogeen veroorzaakt duidelijke veranderingen in het 5-hydroxymethyloom. Genoom Biol. 13, R93 (2012).

Tahiliani, M. et al. Omzetting van 5-methylcytosine naar 5-hydroxymethylcytosine in zoogdier-DNA door MLL-partner TET1. Wetenschap 324, 930–935 (2009).

Malumbres, M. & Barbacid, M. Celcyclus, CDK's en kanker: een veranderend paradigma. Natuur Rev. Kanker 9, 153–166 (2009).

Kulp, K.S., Green, S.L. & Vulliet, P.R. IJzergebrek remt cycline-afhankelijke kinase-activiteit en verlaagt cycline D/CDK4-eiwitniveaus in asynchrone MDA-MB-453 menselijke borstkankercellen. Exp. Cel res. 229, 60–68 (1996).

Nurtjahja-Tjendraputra, E., Fu, D., Phang, J.M. & Richardson, D.R. IJzerchelatie reguleert de expressie van cycline D1 via het proteasoom: een link naar door ijzertekort gemedieerde groeionderdrukking. Bloed 109, 4045–4054 (2007).

Ornstein, D.L. & Zacharski, L.R. Iron stimuleert de expressie van urokinase-plasminogeenactivator en activeert NF-kappa B in menselijke prostaatkankercellen. Nutr. Kanker 58, 115–126 (2007).

Tsukamoto, H. IJzerregulatie van hepatische macrofaag TNFalpha-expressie. Vrije Radicaal. Biol. Med. 32, 309–313 (2002).

Pang, H. et al. Kristalstructuur van humaan pirine: een ijzerbindend nucleair eiwit en transcriptie-cofactor. J. Biol. Chem. 279, 1491–1498 (2004).

Yu, Y. & Richardson, D.R. Cellulaire ijzeruitputting stimuleert de JNK- en p38 MAPK-signaaltransductieroutes, dissociatie van ASK1-thioredoxine en activering van ASK1. J. Biol. Chem. 286, 15413–15427 (2011).

Polakis, P. Wnt-signalering en kanker. Genen Dev. 14, 1837–1851 (2000).

Klaus, A. & Birchmeier, W. Wnt-signalering en de impact ervan op ontwikkeling en kanker. Natuur Rev. Kanker 8, 387–398 (2008).

Brookes, M.J. et al. Een rol voor ijzer in Wnt-signalering. oncogen 27, 966–975 (2008). Een van de eerste artikelen die het verband aantoont tussen ijzer en WNT-signalering.

Seril, D.N. et al. Dieetijzersuppletie verbetert DSS-geïnduceerde colitis en de bijbehorende ontwikkeling van colorectaal carcinoom bij muizen. Graven. Dis. Wetenschap. 47, 1266–1278 (2002).

Ilsley, J.N. et al. Dieetijzer bevordert door azoxymethaan geïnduceerde colontumoren bij muizen. Nutr. Kanker 49, 162–169 (2004).

Song, S. et al. Wnt-remmerscherm onthult ijzerafhankelijkheid van bèta-catenine-signalering bij kankers. Kanker onderzoek. 71, 7628–7639 (2011).

Coombs, G.S. et al. Modulatie van Wnt/beta-catenine-signalering en proliferatie door een ferro-ijzerchelator met therapeutische werkzaamheid in genetisch gemanipuleerde muismodellen van kanker. oncogen 31, 213–225 (2012).

Ebina, Y. et al. Nefrotoxiciteit en niercelcarcinoom na gebruik van ijzer- en aluminium-nitrilotriacetaatcomplexen bij ratten. J. Natl Cancer Inst. 76, 107–113 (1986).

Hamazaki, S., Okada, S., Ebina, Y., Fujioka, M. & Midorikawa, O. Nefrotoxiciteit van ferri-nitrilotriacetaat. Een elektronenmicroscopisch en metabolisch onderzoek. Ben. J. Patol. 123, 343–350 (1986).

Li, J.L., Okada, S., Hamazaki, S., Ebina, Y. & Midorikawa, O. Subacute nefrotoxiciteit en inductie van niercelcarcinoom bij muizen behandeld met ferri-nitrilotriacetaat. Kanker onderzoek. 47, 1867–1869 (1987).

Toyokuni, S., Mori, T. & Dizdaroglu, M. DNA-basemodificaties in nierchromatine van Wistar-ratten behandeld met een niercarcinogeen, ferri-nitrilotriacetaat. Int. J. Kanker 57, 123–128 (1994).

Jiang, L. et al. Deletie en enkelvoudige nucleotidesubstitutie bij G.:C in de nier van gpt-delta-transgene muizen na behandeling met ferri-nitrilotriacetaat. Kanker Wetenschap. 97, 1159–1167 (2006).

Hiroyasu, M. et al. Specifiek allelverlies van p16 (INK4A) tumorsuppressorgen na weken van door ijzer gemedieerde oxidatieve schade tijdens niercarcinogenese bij ratten. Ben. J. Patol. 160, 419–424 (2002).

Akatsuka, S. et al. Door Fenton-reactie geïnduceerde kanker bij wildtype ratten recapituleert genomische veranderingen die zijn waargenomen bij menselijke kanker. PLoS ONE 7, e43403 (2012). Deze studie legt een direct verband tussen ijzer-geïnduceerde genomische veranderingen en kanker.

Xu, Y. et al. Receptor-type eiwit tyrosinefosfatase bèta (RPTP-beta) defosforyleert direct en reguleert de functie van de hepatocytgroeifactorreceptor (HGFR/Met). J. Biol. Chem. 286, 15980–15988 (2011).

Yacyshyn, O.K. et al. Tyrosinefosfatase bèta reguleert angiopoietine-Tie2-signalering in menselijke endotheelcellen. angiogenese 12, 25–33 (2009).

Estrov, Z. et al. In vitro en in vivo effecten van deferoxamine bij neonatale acute leukemie. Bloed 69, 757–761 (1987).

Yamasaki, T., Terai, S. & Sakaida, I. Deferoxamine voor geavanceerd hepatocellulair carcinoom. N. Engl. J. Med. 365, 576–578 (2011).

Hatcher, H.C., Singh, R.N., Torti, F.M. & Torti, S.V. Synthetische en natuurlijke ijzerchelatoren: therapeutisch potentieel en klinisch gebruik. Toekomst Med. Chem. 1, 1643–1670 (2009).

Whitnall, M., Howard, J., Ponka, P. & Richardson, D.R. Een klasse van ijzerchelatoren met een breed spectrum van krachtige antitumoractiviteit die weerstand tegen chemotherapeutica overwint. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 103, 14901–14906 (2006).

Melotte, V. et al. De N-myc stroomafwaarts gereguleerde gen (NDRG) familie: diverse functies, meerdere toepassingen. FASEB J. 24, 4153–4166 (2010).

Chen, Z. et al. De ijzerchelatoren Dp44mT en DFO remmen de TGF-bèta-geïnduceerde epitheliale-mesenchymale overgang via opregulatie van N-Myc stroomafwaarts gereguleerd gen 1 (NDRG1). J. Biol. Chem. 287, 17016–17028 (2012).

Crepin, R. et al. Ontwikkeling van menselijke enkelketenige antilichamen tegen de transferrinereceptor die de groei van leukemieën en lymfomen effectief tegenwerken. Kanker onderzoek. 70, 5497–5506 (2010).

Hatcher, H., Planalp, R., Cho, J., Torti, F. M. & Torti, S. V. Curcumine: van oude geneeskunde tot huidige klinische onderzoeken. Cel. Mol. Levenswetenschap. 65, 1631–1652 (2008).

Jiao, Y. et al. IJzerchelatie in de biologische activiteit van curcumine. Vrije Radicaal. Biol. Med. 40, 1152–1160 (2006).

Jiao, Y. et al. Curcumine, een chemopreventief en chemotherapeutisch middel tegen kanker, is een biologisch actieve ijzerchelator. Bloed 113, 462–469 (2009).

Lin, L. et al. Antitumormiddelen. 250. Ontwerp en synthese van nieuwe curcumine-analogen als potentiële middelen tegen prostaatkanker. J. Med. Chem. 49, 3963–3972 (2006).

Adams, B.K. et al. Synthese en biologische evaluatie van nieuwe curcumine-analogen als middelen tegen kanker en anti-angiogenese. Bioorg. Med. Chem. 12, 3871–3883 (2004).

Chen, X. et al. Chemopreventie van door 7,12-dimethylbenz[a]antraceen (DMBA) geïnduceerde carcinogenese van hamsterwangzakken door een 5-lipoxygenaseremmer, garcinol. Nutr. Kanker 64, 1211–1218 (2012).

Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Kenmerken van kanker: de volgende generatie. Cel 144, 646–674 (2011).

Cozzi, A. et al. Overexpressie van wildtype en gemuteerde humane ferritine H-keten in HeLa-cellen: in vivo rol van ferritine ferroxidase activiteit. J. Biol. Chem. 275, 25122–25129 (2000).

Cozzi, A. et al. Analyse van de biologische functies van H en L-ferritines in HeLa-cellen door transfectie met siRNA's en cDNA's: bewijs voor een proliferatieve rol van L-ferritine. Bloed 103, 2377–2383 (2004).

Wang, W., Knovich, M.A., Coffman, L.G., Torti, F.M. & Torti, S.V. Serumferritine: verleden, heden en toekomst. Biochim. Biofysica. Acta 1800, 760–769 (2010).

Jezequel, P. et al. Validatie van tumor-geassocieerde macrofaag-ferritine-lichte keten als een prognostische biomarker in klier-negatieve borstkankertumoren: een multicentrische nationale PHRC-studie uit 2004. Int. J. Kanker 131, 426–437 (2012).

Carpagnano, G.E. et al. Kunnen uitgeademde ferritine en SOD worden gebruikt als markers voor longkanker en het voorspellen van de prognose? EUR. J. Clin. Investeren. 42, 478–486 (2012).

Kim, Y. et al. Richten op de Wnt / bèta-catenine-route met het antischimmelmiddel ciclopirox olamine in een murine myeloommodel. In vivo 25, 887–893 (2011).

Chifman, J. et al. Het kerncontrolesysteem van intracellulaire ijzerhomeostase: een wiskundig model. J. Theor. Biol. 300, 91–99 (2012).

Laubenbacher, R. et al. Een systeembiologische kijk op kanker. Biochim. Biofysica. Acta 1796, 129–139 (2009).

Hower, V. et al. Een algemene kaart van het ijzermetabolisme en weefselspecifieke subnetwerken. Mol. Biosysteem 5, 422–443 (2009).

Sanchez, M., Galy, B., Muckenthaler, M. U. & Hentze, M. W. IJzerregulerende eiwitten beperken hypoxie-induceerbare factor-2alpha-expressie bij ijzertekort. Natuur structuur. Mol. Biol. 14, 420–426 (2007).

Abeysinghe, R.D. et al. p53-onafhankelijke apoptose gemedieerd door tachpyridine, een ijzerchelator tegen kanker. Carcinogenese 22, 1607–1614 (2001).

Lui, G.Y. et al. De ijzerchelator, deferasirox, als een nieuwe strategie voor de behandeling van kanker: orale activiteit tegen xenotransplantaten van menselijke longtumoren en moleculair werkingsmechanisme. Mol. Pharmacol. 83, 179–190 (2013).

Liu, Y.T. et al. Chronische oxidatieve stress veroorzaakt amplificatie en overexpressie van ptprz1-eiwittyrosinefosfatase om de bèta-catenine-route te activeren. Ben. J. Patol. 171, 1978–1988 (2007).

Ba, Q. et al. IJzergebrek onderdrukt de groei van hepatocellulair carcinoom in experimentele studies. clin. Kanker onderzoek. 17, 7625–7633 (2011).

Fracanzani, A.L. et al. Verhoogd kankerrisico in een cohort van 230 patiënten met erfelijke hemochromatose in vergelijking met gematchte controlepatiënten met niet-ijzergerelateerde chronische leverziekte. Hepatologie 33, 647–651 (2001).

Hann, H. W., Stahlhut, M. W. & Hann, C. L. Effect of iron and desferoxamine on cell growth and in vitro ferritin synthesis in human hepatoma cell lines. Hepatologie 11, 566–569 (1990).

Boult, J. et al. Overexpression of cellular iron import proteins is associated with malignant progression of esophageal adenocarcinoma. clin. Kanker onderzoek. 14, 379–387 (2008).

Yue, J. et al. Transferrin-conjugated micelles: enhanced accumulation and antitumor effect for transferrin-receptor-overexpressing cancer models. Mol. Pharm. 9, 1919–1931 (2012).

Brookes, M. J. et al. Modulation of iron transport proteins in human colorectal carcinogenesis. Darm 55, 1449–1460 (2006).

Eberhard, Y. et al. Chelation of intracellular iron with the antifungal agent ciclopirox olamine induces cell death in leukemia and myeloma cells. Blood 114, 3064–3073 (2009).

Torti, S. V. et al. Tumor cell cytotoxicity of a novel metal chelator. Blood 92, 1384–1389 (1998).

Zhou, H. et al. The antitumor activity of the fungicide ciclopirox. Int. J. Kanker 127, 2467–2477 (2010).

Greene, B. T. et al. Activation of caspase pathways during iron chelator-mediated apoptosis. J. Biol. Chem. 277, 25568–25575 (2002).

Turner, J. et al. Tachpyridine, a metal chelator, induces G2 cell-cycle arrest, activates checkpoint kinases, and sensitizes cells to ionizing radiation. Blood 106, 3191–3199 (2005).

Kovacevic, Z., Chikhani, S., Lovejoy, D. B. & Richardson, D. R. Novel thiosemicarbazone iron chelators induce up-regulation and phosphorylation of the metastasis suppressor N-myc down-stream regulated gene 1: a new strategy for the treatment of pancreatic cancer. Mol. Pharmacol. 80, 598–609 (2011).

Yu, Y., Suryo Rahmanto, Y. & Richardson, D. R. Bp44mT: an orally active iron chelator of the thiosemicarbazone class with potent anti-tumour efficacy. Br. J. Pharmacol. 165, 148–166 (2012).

Fukushima, T. et al. Iron chelation therapy with deferasirox induced complete remission in a patient with chemotherapy-resistant acute monocytic leukemia. Anticancer Res. 31, 1741–1744 (2011).

Yen, Y. et al. A phase I trial of 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone in combination with gemcitabine for patients with advanced cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 54, 331–342 (2004).

Knox, J. J. et al. Phase II study of Triapine in patients with metastatic renal cell carcinoma: a trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC IND.161). Invest. New Drugs 25, 471–477 (2007).

Ma, B. et al. A multicenter phase II trial of 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone (3-AP, Triapine) and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer with pharmacokinetic evaluation using peripheral blood mononuclear cells. Invest. New Drugs 26, 169–173 (2008).

Chao, J. et al. A phase I and pharmacokinetic study of oral 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone (3-AP, NSC #663249) in the treatment of advanced-stage solid cancers: a California Cancer Consortium Study. Cancer Chemother. Pharmacol. 69, 835–843 (2012).


Genome Instability in DNA Viruses

R. Sanjuán , . J. Risso , in Genome Stability , 2016

1 Overview

DNA viruses comprise important pathogens such as herpesviruses, smallpox viruses, adenoviruses, and papillomaviruses, among many others. DNA viruses are divided into three major categories: double-stranded DNA viruses (eg, poxviruses), single-stranded DNA viruses (eg, parvoviruses), and pararetroviruses (eg, hepadnaviruses) which replicate their genome through an RNA intermediate. Large DNA viruses (>10 kb) have double-stranded DNA, whereas small DNA viruses have circular single- or double-stranded DNA. These broad viral groups differ in their rates of spontaneous mutation, defined as the probability that an unrepaired genetic change is passed on to the viral progeny in each cell infection cycle [1,2] . For instance, single-stranded DNA microviruses such as bacteriophage ϕX174 and innoviruses produce about 10 −6 spontaneous mutations per nucleotide per cell infection cycle (m/n/c), a mutation rate which is close to those of some RNA viruses. In contrast, the double-stranded DNA herpes simplex virus (HSV) and bacteriophage T4, both of which have genome sizes exceeding 150 kb, show clearly lower mutation rates (10 −8 –10 −7 m/n/c). As a result, there is an inverse correlation between genome size and per-base mutation rate in DNA viruses, while the per-genome mutation rate stays approximately constant. This correlation extends to unicellular organisms and is known as Drake’s rule [3,4] ( Fig. 3.1 ). RNA viruses also exhibit an inverse relationship between genome size and mutation rate, albeit with a different slope [5] . The main feature that distinguishes RNA viruses from DNA viruses in terms of genome stability is probably the absence of 3′-exonuclease proofreading activity from most RNA virus-encoded polymerases, which makes them particularly error prone [6] . The 3′-exonuclease activity leads to roughly 10-fold to 100-fold increase in replication fidelity [7,8] . In turn, differences in mutation rate among DNA viruses should be determined by their ability to access postreplicative repair. For instance, bacteriophage ϕX174 lacks sequence motifs required for methyl-directed mismatch repair (MMR) in Escherichia coli, therefore excluding the phage DNA from this major repair system [9] . In contrast, the interplay between viral replication and host postreplicative repair pathways is far more complex and less well understood in eukaryotic DNA viruses. Molecular evolution studies indicate that the classical dichotomy between fast-evolving RNA and slow-evolving DNA viruses becomes blurred when full-genome datasets are considered [10] , suggesting that DNA viruses probably have other mechanisms for promoting genetic diversity. Some of these mechanisms have already been characterized and include gene amplification [11] and diversity-generating retro-elements (DGRs) [12] , both of which act on specific genome regions. Additionally, retroviruses and several DNA viruses are subject to host-encoded DNA editing by enzymes of the APOBEC3 family, which can produce hypermutated viral genomes. Like all other biological systems, DNA viruses have to keep a balance between the avoidance of deleterious mutations and the production of diversity, and genome instability mechanisms probably play a central role in the maintenance of this balance.

Figure 3.1 . The relationship between genome size and the rate of spontaneous mutation in DNA viruses. Dots correspond to bacteriophages ϕX174, m13, λ, and T4, duck hepatitis B virus (DHBV), and herpes simplex virus (HSV). DHBV is a pararetrovirus, ϕX174 and m13 are single-stranded DNA viruses, and λ T4 and HSV are double-stranded DNA viruses. The approximate location of RNA viruses and bacteria is shown. See text for references from which these estimates are taken.


5. Cancer chemoprevention with Withania somnifera/ withanolides: Pre-clinical studies

Meerdere in vivo studies strongly suggest the chemopreventive potential of WS and its withanolides. While many of these studies have been conducted with WA, with the appropriate extrapolation experiments, the findings can be extended to WS plant extracts as well providing a rationale to use WS in human chemoprevention studies. A summary of these studies is presented in Table 1 .

Tafel 1

Chemopreventive activity of WA in animal models

Orgaan
website
SoortCarcinogen/
genetisch
Wijziging
Withaferin A
Dose, route and
frequentie
Efficacy against
carcinogenesis
Verwijzing
Head &
Nek
Hamster

gouden
Syrian
DMBA20 mg/kg, p.o.
3X/wk for 14 wk
tumor incidence in
DMBA alone=100%
(10/10) DMBA+WA=
0% (0/10)
[15]
Head &
Nek
Hamster

gouden
Syrian
DMBA20 mg/kg, p.o.
3X/wk for 14 wk
tumor incidence in
DMBA alone=100%
(6/6) DMBA+WA= 0%
(0/6)
[75]
Head &
Nek
Hamster

gouden
Syrian
DMBA20 mg/kg, p.o.
3X/wk for 14 wk
WA administered
on alternating
days from DMBA
at 8:00, 12:00 or
24:00
WA at 8:00 or 12:00
completely prevented
tumors 50% reduction
in incidence with WA
at 24:00
[74]
Mammary
klier
Mice ♀MMTV neu100 µg WA, i.p.,
3X/wk for 28 wk
Reduction in
macroscopic tumor
size and pulmonary
metastasis
[14]
HuidMice ♀
DBA/2
(DMBA+
TPA)
20 µg WA, topical
sollicitatie
1X/day, 5X/wk for
14 wk
100% protection
against tumor
vorming
[16]

Some of the earliest work that established the chemopreventive potential of WA was performed on a DMBA-induced oral cancer model in Golden Syrian Hamsters. Oral administration of 20 mg/kg WA for 14 weeks completely prevented oral tumor formation in these animals [15]. In a follow-up study, Manoharan et al. [74] showed that this chemopreventive capacity was dependent on a circadian pattern where hamsters dosed with WA at 8 AM and 12 PM showed 100% protection from oral tumor formation while those treated at 12 AM showed 50% incidence in oral tumors [74]. Furthermore, this observation was in synchrony with diurnal changes in lipid peroxidation and antioxidant enzyme activity. Panjamurthy et al. [75] also demonstrated that there was marked reduction of p53 and Bcl2 protein expression in the animals treated with WA and DMBA compared to animals treated with DMBA alone.

In a study conducted with MMTV-neu mice that are predisposed to developing mammary carcinogenesis, it was shown that there was a 33% reduction in tumor formation in mice that were on a diet containing 750 mg WS root extract /kg of diet for 10 months [76]. This study is in fact complimentary to a more detailed study that was carried out previously using WA in the same mouse model where it was shown that 100 µg/mouse WA (i.p., 3 times/week for 28 weeks) resulted in lowered macroscopic tumor weights and reduced lung metastasis compared to control mice [14]. WA-treated mice had reduced expression of glycolysis and TCA cycle-related proteins, suggesting alterations in intermediary metabolism. A follow-up study that used tumor samples from this model [14] showed that WA inhibited self-renewal of breast cancer stem cells [77]. This observation was coupled with lower ALDH1 activity, endorsing the idea that WA was not only able to directly inhibit the cancer process by enhancing apoptosis but was also able to hamper stem cell machinery during carcinogenesis. Extensive mechanistic details of these observations were provided by Nagalingam et al., [78] where in a mammary cancer xenograft model, it was shown that WA treatment resulted in retarded tumor growth reduction in cell proliferation marker Ki-67, survivin, and XIAP, as well as higher numbers of TUNEL-positive apoptotic cells [78]. Higher protein expression of pERK, pRSK, CHOP and DR-5 was also observed in the WA-treated group compared to control. Interestingly, the reduction of cancer incidence by WA was not observed in a follow-up group that had shRNA knocked-down DR-5 implying the indispensible role of the DR-5 pathway in prevention of mammary carcinogenesis by WA.

In a recent study that assessed the efficacy of WA in preventing skin carcinogenesis, 100% protection against tumor formation was observed [16]. Carcinogenesis prone DBA/2 female mice were subject to tumor initiation by DMBA application for 2 weeks. Subsequently, tumor promoter 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) along with 20 µg WA was applied topically on the same area of mouse skin once per day, five times per week, for 14 weeks. In the TPA+WA group, WA was applied 30 minutes prior to TPA treatment. In addition to marked protection against tumorigenesis, WA also blocked carcinogen-induced up regulation of acetyl-CoA carboxylase (ACC1).

In addition to direct models of cancer prevention, the effect of WA on mouse xenografts has been assessed. Some of these studies are summarized in Table 2 . Treatment of 4 or 8 mg/kg WA (i.p., daily for 28 days) resulted in inhibition of PC-3 tumor growth and inhibition of proteasomal chymotrypsin-like activity in male nude mice [45]. Implanting a patch that delivered a total dose of 4 mg/kg WA resulted in 60% inhibition of A549 lung cancer xenograft growth compared to sham control [79]. The fact that many of the pre-clinical chemoprevention studies have been carried out with WA but not with WS presents the challenge of not knowing how WS may perform as a chemopreventive agent altogether. Utilizing carcinogenesis models that are most relevant to humans and parallel testing of WS extracts and purified withanolides can further strengthen the argument of chemopreventive prospective of WS.

Tafel 2

Anti-tumor activity of WA in cancer xenograft models

Orgaan
website
SoortCarcinogen/
genetisch
Wijziging
Withaferin A
Dose, route and
frequentie
Efficacy against
cancer xenograft
Verwijzing
ProstaatMouse ♂PC-3 tumor
cel
xenograft
4 or 8 mg/kg, i.p.
daily for 28 days
70% Inhibition of tumor
volume in WA-treated
dieren
[45]
BreastMice ♀MDA-MB-
231 tumor
cel
xenograft
4 mg/kg, i.p.
5X/wk for 2 wk
Reduced tumor weight
by WA
[56]
Medullary
schildklier
Mice ♂DRO81𠄱
tumor cell
xenograft
8 mg/kg, i.p. daily
for 6 weeks WA
treatment started
2 weeks post
tumor injection
50% reduction in
tumor volume by WA
[88]
CervicalMice ♀
CaSki tumor
cel
xenograft
8 mg/kg WA, i.p.,
q.o.d. for 6 wk
70% reduction in
tumor volume
[57]
LongMice ♀
A549 tumor
cel
xenograft
Total dose= 4
mg/kg WA, i.p. of
implant
60% lower tumor
volume by WA
[79]
ColonMice ♀HCT116 cell
tumor
xenograft
2 mg/kg WA, i.p.
3X/wk, 32 days
30% reduction in
tumor volume by WA
[89]

DIET AS A MODIFIER OF CANCER RISK

There are unprecedented opportunities for using the food supply to achieve genetic potential, that is, to optimize our performance and reduce the risks of diseases, said John Milner, Department of Nutrition, Pennsylvania State University. Although 80 percent of cancers are related to environmental factors, the influence of diet in the development of cancer is somewhat uncertain. However, the general consensus is that approximately 35 to 40 percent of cancers relate to dietary habits, although the range might be quite large.

The influence of diet in the development of cancer is somewhat uncertain. However, the general consensus is that approximately 35 to 40 percent of cancers relate to dietary habits

Even though science has come a long way in understanding what factors are important in controlling cancer risks or modifying health in general, we still do not really know who is going to benefit, and under what circumstances, said Milner. In fact, we do not yet know if there are some people who would be placed at risk because of exaggerated intakes of certain types of foods or food components. The whole issue of the role of diet in health is exceedingly complex when trying to assess the relative roles of individual foods as they relate to overall cancer risk. There are some areas of agreement, however, said Milner. More than 80 percent of the studies that have been published reveal a reduction in cancer risk with an increase in fruit and vegetable consumption. However, there is considerable variability among populations, suggesting that a person's genetics may be important in determining the response. He added that we need to have a better understanding of how genes are involved in the cancer process and how individual nutrients can modify these genes and ultimately influence the probability of developing cancer.

Some of the strongest evidence linking diet and cancer comes from the epidemiological observation that increased vegetable and fruit consumption is associated with a reduction in the risk for cancers of the mouth and pharynx, esophagus, lung, stomach, colon, and rectum. Likewise considerable evidence points to a host of essential and nonessential nutrients as modifiers of cancer risk at a variety of sites. Milner noted that part of this variation in cancer risk may arise from variation in the intake of one or more essential nutrients supplied by either plant or animal food sources. Vegetables derived from various parts of plants including roots (e.g., carrots, parsnips), leaves (e.g., spinach, lettuce), flowers (e.g., artichoke, broccoli), stalks (e.g., celery, rhubarb), and seeds (e.g., corn, peas), as well as a host of fruits, provide thousands of chemically diverse phytonutrients that may contribute to these observations. Some of these phytonutrients—including flavonoids, carotenoids, organosulfides, and isothiocyanates—have been the focus of recent research to determine both their effects on risk and their mechanisms of action.

Despite the clear linkages that have been found between the risk of developing some types of cancers and dietary patterns, inconsistencies have been detected, which might reflect the multifactorial and complex nature of cancer, the specificity that individual dietary constituents have in modifying specific genetic pathways, and the temporal relationship between dietary intervention and phenotypic changes in tumor incidence or behavior. The chemical and biological diversity of dietary components in combination with a range of molecular targets makes pinpointing the importance of diet in various cancers a challenge, emphasized Milner. It is likely that this challenge will be augmented by advances in cell biology and epidemiology. For instance, when limonene (found in citrus fruits) is added to tumor cells it has been found to enhance several genes while suppressing others. Since several of the identified genes are involved in the pathways leading to apoptosis, it is possible that agents such as limonene could play a role in the cell signaling involved in programmed cell death. Similarly, studies with a variety of other nutrients, including selenium, isothiocyanates, and allyl sulfide, have been reported to modify at least 20 different gene products associated with cancer prevention.

In addition, knockout and transgenic animals can provide important clues about the specific site of action of dietary components. The use of these genomic technologies to evaluate the effects of nutrients offers exciting opportunities for determining which cellular change is most important in bringing about a change in the incidence or behavior of a tumor.

A reductionist approach to diet and cancer prevention may produce oversimplifications and confusion. We clearly need to know what the mechanisms are that account for specific bioactive food components but must also recognize that we eat whole foods.

Preclinical evidence suggests that diverse dietary constituents including selenium, allyl sulfur, genistein, and resveratrol can influence the same genetic pathways associated with tumor cell proliferation and apoptosis. Such common effects raise concerns about potential interactive and cumulative effects among nutrients, said Milner. In addition, compounds such as diallyl disulfide, which is found in crushed garlic, can actually suppress the growth rate of cells, and indole-3-carbinol, found in cabbage, can shift estradiol metabolism, which can affect tumor formation. The only problem, said Milner, is that we may have to consume about three-quarters of a pound of cabbage a day and several cloves of garlic to bring about a response. We know of a few examples where isolated food components and intact foods do not bring about the same biological response. Thus, a reductionist approach to diet and cancer prevention may produce oversimplifications and confusion. We clearly need to know what the mechanisms are that account for specific bioactive food components but must also recognize that we eat whole foods.

Astonishing strides have been made in understanding how molecules and genetic pathways differ in precancerous and malignant cells and from their normal counterparts. Capitalizing on the differences in cellular signatures that are characterized by active and inactive genes and cellular products could assist in determining who should and should not benefit from intervention strategies. Clearly, added Milner, such information will help clarify the reason for discrepancies among preclinical, epidemiological, and intervention studies.

At least part of the variation in response to dietary components can probably be explained by the consumer's genetic profile. It is now becoming apparent that the prevalence of polymorphisms is variable among studied populations, and these differences could influence the response to diet. Evidence exists that genetic polymorphisms may modulate cancer risk through their influence on folate metabolism. For example, epidemiologic studies have reported that the relationship between dietary folate and colorectal cancer risk is influenced by polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase activity. Variation in the response to folate metabolism is not unique since other studies suggest that variation in receptors for vitamin D may also be linked to cancer risk. Considerably more information is needed about how genetic polymorphisms influence the response to dietary components and ultimately cancer risk, added Milner.

Unquestionably, cancer is intertwined with environmental factors including diet. Strategies to prevent cancer through modification of either diet or specific dietary patterns will probably not be uniformly effective for all individuals, said Milner. He stressed that a better understanding of gene–nutrient interactions will be needed to determine those who might benefit most from dietary intervention and those who might be placed at risk. For example, there are data suggesting that some women who consume large amounts of fruits and vegetables may be at increased risk of giving birth to children with infantile leukemia. These women appear to have a reduced ability to remove some of the flavonoids from their system, which thus accumulate and become toxic to the developing fetus. Although in most cases there likely will be benefits from increased consumption of fruits and vegetables during pregnancy, in a small subset of the population an opposite response may occur. Future research in nutrition and cancer prevention must give top priority to studies that seek to understand the basic molecular and genetic mechanisms by which nutrients influence the various steps in carcinogenesis. 𠇋y understanding the importance of the genetic profile, we can identify who is going to benefit and who is not going to benefit from dietary intervention,” concluded Milner.


Fluorescence imaging

SPNs represent a new class of fluorescent nanomaterials with exceptional brightness and good photostability [50], [55], [56], [57], [58], [59]. The application of SPNs as fluorescent probes for molecular imaging and sensing both in vitro en in vivo have been widely reported [56], [60], [61], [62]. Modification of SPNs with ligands or biomolecules has led to high sensitivity and specificity for targeted fluorescence imaging of cancer cells [63], [64], [65]. This section will introduce recent


Conclusies

Although there has been rapid progress in the scientific understanding of cancer in AYAs over the last decade, several research gaps in etiology, basic biology, treatment, and survivorship remain. AYAs diagnosed with cancer also continue to face numerous challenges in health care access during early life transitions, which can negatively impact the timeliness of and adherence to treatment. Although declining mortality rates for hematologic malignancies in AYAs point toward progress in effective treatment for these cancers in recent decades, this progress has lagged behind that for children for some cancers, especially in older AYAs. Further progress in reducing cancer morbidity and mortality among AYAs could be addressed through more equitable access to health care increasing clinical trial enrollment expanding research on etiology, basic biology, and survivorship and greater alertness among clinicians and patients for early symptoms and signs of cancer. Research on cancer in AYAs should also consider the heterogeneity in cancer occurrence within this patient population. In addition, further monitoring of population-based trends for cancers for which mortality rates are increasing, including colorectal and uterine corpus cancers, is warranted.


Bekijk de video: Oncologie uitgelegd in 90 seconden (December 2021).