Informatie

42.2C: celgemedieerde immuniteit - biologie


Celgemedieerde immuniteit omvat cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde cellen herkennen en hun vernietiging bewerkstelligen.

leerdoelen

  • Vat de celgemedieerde immuunrespons samen

Belangrijkste punten

  • Zodra een pathogeen een cel binnenkomt, kan het niet langer worden gedetecteerd door de humorale immuunrespons; in plaats daarvan moet de celgemedieerde immuunrespons het overnemen om de geïnfecteerde cel te doden voordat het het virus of de bacteriën kan laten repliceren en verspreiden.
  • T-cellen herkennen geïnfecteerde cellen door interactie met antigeen dat aanwezig is op hun MHC II-moleculen; voordat een T-cel dit kan doen, moet deze worden geactiveerd via interactie met een antigeenpresenterende cel of APC.
  • Zodra een cytotoxische T-cel (TC) is geactiveerd, zal het zichzelf klonen en veel T . producerenC cellen met de juiste receptoren; een deel van de cellen is actief en zal helpen geïnfecteerde cellen te vernietigen, terwijl andere inactieve geheugencellen zijn die meer actieve T . zullen creërenC cellen als de infectie terugkeert.
  • Helper T-cellen (TH cellen) helpen ook bij celgemedieerde immuniteit door het vrijgeven van signaalmoleculen die bekend staan ​​als cytokinen die natuurlijke killercellen en fagocyten kunnen rekruteren om geïnfecteerde cellen te vernietigen en T verder te activerenC cellen; ze vernietigen ziekteverwekkers niet direct.

Sleutelbegrippen

  • cytotoxische T-cel: een subgroep van lymfocyten (witte bloedcellen) die de dood van geïnfecteerde somatische of tumorcellen kunnen veroorzaken; onderdeel van celgemedieerde immuniteit
  • cytokine: elk van de verschillende kleine regulerende eiwitten die de cellen van het immuunsysteem reguleren; ze komen vrij na binding van PRR's aan PAMPS

T-cellen

Net zoals de humorale immuunrespons B-cellen heeft die de respons bemiddelen, heeft de cellulaire immuunrespons T-cellen, die geïnfecteerde cellen herkennen en vernietigen voordat de ziekteverwekker binnenin zich kan vermenigvuldigen en zich kan verspreiden om andere cellen te infecteren. In tegenstelling tot B-cellen zijn T-lymfocyten (T-cellen) niet in staat ziekteverwekkers te herkennen zonder hulp. Ten eerste detecteert een antigeenpresenterende cel (APC, zoals een dendritische cel of een macrofaag) (via fagocytose in het geval van macrofagen of door het binnendringen van de ziekteverwekker uit eigen beweging in het geval van dendritische cellen), en verteert pathogenen in honderden of duizenden antigeenfragmenten. Deze fragmenten worden vervolgens naar het oppervlak van de APC getransporteerd, waar ze worden gepresenteerd op eiwitten die bekend staan ​​als Major Histocompatibility Complexes klasse II (MHC II, zie ). T-cellen worden geactiveerd in de richting van een bepaald antigeen zodra ze het tegenkomen dat wordt weergegeven op een MHC II. Nadat een virus of bacterie een cel is binnengedrongen, kan het niet meer worden gedetecteerd door de humorale immuunrespons. In plaats daarvan moet de cellulaire immuunrespons het overnemen. Om dit te doen, zal een T-cel geactiveerd worden door interactie met een antigeen van de infecterende cel of virus gepresenteerd op de MHC II van een APC.

Cytotoxische T-cellen bemiddelen één arm van de cellulaire immuunrespons

Er zijn twee hoofdtypen T-cellen: helper-T-lymfocyten (TH) en de cytotoxische T-lymfocyten (TC). de TH lymfocyten functioneren indirect om andere immuuncellen te informeren over mogelijke pathogenen, terwijl cytotoxische T-cellen (TC) zijn de belangrijkste component van het celgemedieerde deel van het adaptieve immuunsysteem dat geïnfecteerde cellen aanvalt en vernietigt. tC cellen zijn bijzonder belangrijk bij de bescherming tegen virale infecties, omdat virussen zich vermenigvuldigen in cellen waar ze worden beschermd tegen extracellulair contact met circulerende antilichamen. Eenmaal geactiveerd, zal de TC creëert een grote kloon van cellen met één specifieke set celoppervlakreceptoren, vergelijkbaar met de proliferatie van geactiveerde B-cellen. Net als bij B-cellen bevat de kloon actieve TC cellen en inactief geheugen TC cellen. De resulterende actieve TC cellen identificeren vervolgens geïnfecteerde gastheercellen.

tC cellen proberen geïnfecteerde cellen te identificeren en te vernietigen door apoptose (geprogrammeerde celdood) op gang te brengen voordat de ziekteverwekker kan repliceren en ontsnappen, waardoor de voortgang van intracellulaire infecties wordt gestopt. Om te herkennen welke cellen moeten worden gevolgd, TC herkennen antigenen gepresenteerd op MHC I-complexen, die aanwezig zijn op alle kernhoudende cellen. MHC I-complexen tonen een actuele uitlezing van intracellulaire eiwitten in een cel en zullen pathogene antigenen presenteren als de pathogeen in de cel aanwezig is. tC cellen ondersteunen ook NK-lymfocyten om vroege kankers te vernietigen.

Cytokinen vrijgegeven door TH cellen rekruteren NK-cellen en fagocyten

Cytokinen zijn signaalmoleculen die worden uitgescheiden door een TH cel als reactie op een met pathogeen geïnfecteerde cel; ze stimuleren natuurlijke killercellen en fagocyten zoals macrofagen. Fagocyten zullen dan geïnfecteerde cellen verzwelgen en vernietigen. Cytokinen zijn ook betrokken bij het stimuleren van TC cellen, waardoor hun vermogen om geïnfecteerde cellen en tumoren te identificeren en te vernietigen, wordt verbeterd. Een samenvatting van hoe de humorale en celgemedieerde immuunresponsen worden geactiveerd, wordt weergegeven in. B-plasmacellen en TC cellen worden gezamenlijk effectorcellen genoemd omdat ze betrokken zijn bij het "bewerken" (teweegbrengen) van de immuunrespons van het doden van pathogenen en geïnfecteerde gastheercellen.


Voeding en immunologie: van de kliniek naar celbiologie en weer terug

Het is al eeuwen bekend dat voeding en immuniteit met elkaar verbonden zijn. In de afgelopen 30 jaar hebben systematische onderzoeken bevestigd dat tekorten aan voedingsstoffen de immuunrespons aantasten en leiden tot frequente ernstige infecties die leiden tot een verhoogde mortaliteit, vooral bij kinderen. Eiwit-energie-ondervoeding resulteert in een verminderd aantal en functies van T-cellen, fagocytische cellen en secretoire immunoglobuline A-antilichaamrespons. Bovendien worden de niveaus van veel complementcomponenten verlaagd. Vergelijkbare bevindingen zijn gemeld voor matige tekortkomingen van individuele voedingsstoffen zoals sporenelementen en vitamines, met name Zn, Fe, Se, vitamine A, B6, C en E. Zn-deficiëntie wordt bijvoorbeeld in verband gebracht met een ernstige verslechtering van de celgemedieerde immuniteit, zoals als lymfocytstimulatierespons, verminderde CD4+:CD8+-cellen en verminderde chemotaxis van fagocyten. Bovendien is het niveau van thymuline, een Zn-afhankelijk hormoon, aanzienlijk verlaagd. Het gebruik van voedingssupplementen, afzonderlijk of in combinatie, stimuleert de immuunrespons en kan leiden tot minder infecties, vooral bij ouderen, zuigelingen met een laag geboortegewicht en ondervoede ernstig zieke patiënten in ziekenhuizen. De interacties tussen voeding en het immuunsysteem zijn van klinisch, praktisch en volksgezondheidsbelang.


Celgemedieerde immuniteit (met diagram)

Terwijl humorale immuniteit het lichaam beschermt tegen extracellulaire pathogene agentia en oplosbare antigenen zoals toxines, is celgemedieerde immuniteit gericht tegen intracellulaire pathogenen. De geïnfecteerde lichaamscellen worden door de afweercellen herkend en vernietigd.

Ook worden abnormale lichaamscellen, zoals kankercellen, herkend als niet-zelf vanwege de aanwezigheid van tumorspecifieke antigenen op hun oppervlak en worden vernietigd door het celgemedieerde immuunsysteem. Evenzo worden getransplanteerde cellen en weefsels het doelwit van een aanval van dit type immuniteit.

Celgemedieerde immuniteit is te wijten aan de activiteit van T-lymfocyten, net zoals humorale immuniteit te wijten is aan de activiteit van B-lymfocyten, hoewel andere cellen van het immuunsysteem ook betrokken zijn.

(i) T-lymfocyten (T-cellen):

T-cellen, evenals B-cellen, zijn afkomstig van lymfopoëtische stamcellen. De voorlopers van T-cellen prolifereren, differentiëren en rijpen in de thymusklier. Binnen de thymusklier worden ze over het algemeen thymocyten genoemd. In de thymusklier prolifereren de thymocyten in grote aantallen en zijn ze gedifferentieerd, maar de meeste worden geëlimineerd door apoptose.

Een dergelijke selectie is gebaseerd op het vermogen van T-cellen om aan eigen antigenen te binden. De overlevende T-cellen zijn die welke zwak binden aan de MHC-eiwitten. Deze cellen migreren vervolgens via de bloedbaan naar de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren en milt. Maar voordat ze de thymus verlaten, krijgt elke T-cel een specifieke acceptor voor een antigene determinant.

Dit wordt de T-celacceptor (TCR) genoemd. Ook verwerven T-cellen tijdens differentiatie in de thymus de CD4- of CD8-oppervlakte-eiwitten die hun functioneel gedrag verlenen (zie Fig. 10.13). De T-cellen komen de antigenen voor het eerst tegen in de secundaire lymfoïde weefsels en er vindt klonale selectie plaats, zoals ook bij B-cellen.

Er zijn twee belangrijke functionele typen T-cellen, namelijk T-helper (Th)-cellen en cytotoxische T-cellen (CTL). Deze twee typen onderscheiden zich door het bezit van verschillende oppervlakte-eiwitten, nl. CD4-eiwit op TH-cellen en CD8-eiwit op CTL. Naast deze twee hoofdtypen zijn er nog twee andere typen. Dit zijn vertraagde overgevoeligheid T-cellen (TNS) die ook CD8-eiwit bezitten, en suppressor-T-cellen (Ts) die CD4-eiwit bezitten.

De belangrijkste functie van celgemedieerde immuniteit is het doden van een geïnfecteerde lichaamscel. Deze functie wordt uitgevoerd door de CTL. Aan de andere kant, de TH-cellen helpen bij activering van andere cellen. De functie van Ts en TNS cellen zijn minder bekend.

De CTL's binden met behulp van CD8-eiwit aan de geïnfecteerde lichaamscellen die de antigene determinanten tot expressie brengen die zijn ingebed in MHC Klasse I-eiwit. Een CTL herkent de antigene determinant met behulp van zijn verwante TCR, terwijl de CD8 bindt aan het MHC Klasse I-eiwit. Aan de andere kant, een TH-cel bindt met zijn TCR aan een antigeenpresenterende cel, zoals een macrofaag of een dendritische cel of een B-cel die de antigene determinant tot expressie brengt die is ingebed in MHC Klasse II-eiwit. In dit geval is het CD4-eiwit van TH-cel bindt aan het MHC-eiwit.

In zowel CTL als TH-cel, wordt herkenning van de specifieke antigene determinant gemaakt door hun verwante TCR's en wordt de binding gestabiliseerd door respectievelijk CD8- en CD4-eiwitten. Naast CD8 en CD4 zijn andere oppervlakte-eiwitten betrokken bij effectieve binding met hun doelcellen.

(ii) T-celreceptor (TCR):

Net zoals elke B-cel een specifieke antigeenreceptor heeft, heeft ook elke T-cel - ongeacht het type - een receptor, een T-celreceptor (TCR) genaamd, die een specifieke antigene determinant kan herkennen en eraan kan binden. Een TCR kan een antigene determinant alleen herkennen als deze is gecomplexeerd met een MHC-eiwit. Daarentegen kan een B-cel, waarin de antigeenreceptor een Ig-molecuul van een of andere klasse is, zowel celgebonden als vrije antigenen herkennen.

Een TCR is een heterodimeer dat bestaat uit twee polypeptideketens, en , met molecuulgewichten van respectievelijk 50 en 39 kilo Dalton. De twee ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebindingen en beide zijn verankerd in het membraan van de T-cel. Elke keten heeft een variabel domein en een constant domein. De variabele domeinen van de - en β-keten vormen de antigeenbindingsplaats TCR. Men ziet dus dat TCR's in veel opzichten op de Ig-moleculen lijken en in feite behoren ze tot de superfamilie van immunoglobuline. Tegelijkertijd verschillen TCR's in verschillende opzichten van Igs.

TCR's zijn bijvoorbeeld altijd verankerd aan het T-celmembraan en worden nooit vrij gevonden in het plasma of lichaamsvloeistoffen zoals Ig's. Nogmaals, TCR's kunnen alleen een interactie aangaan met antigenen die zijn gecomplexeerd met MHC-eiwitten van doelcellen, terwijl Ig-moleculen kunnen reageren met zowel celgebonden als vrije antigenen.

De structuur van een TCR wordt getoond in Fig. 10.41:

(iii) T-celdiversiteit:

Aangezien een bepaalde T-cel slechts één specifieke antigene determinant kan herkennen, vertegenwoordigt de totale T-celpopulatie noodzakelijkerwijs een enorm groot aantal verschillende klonen van deze cellen. T-celdiversiteit is te wijten aan de T-celreceptor. Het basismechanisme voor het creëren van deze diversiteit is vergelijkbaar met dat wat antilichaamdiversiteit veroorzaakt. Net als de H- en L-ketens van Ig-moleculen, bevatten de α- en β-ketens van TCR verschillende domeinen.

Elk van deze domeinen wordt gecodeerd door meerdere DNA-segmenten in de kiemlijnen. Er zijn ongeveer een miljoen verschillende -ketens en 25 verschillende α-ketens aanwezig, die ongeveer 25 x 106 verschillende TCR's opleveren. De α-ketens zijn gemaakt van V-, J- en C-domeinen en P-ketens hebben V-, D-, J- en C-domeinen. De genen die coderen voor deze domeinen van polypeptiden zijn gelokaliseerd in humaan chromosoom 7 (voor α-ketens) en chromosoom 14 (voor β-ketens).

De genclusters voor de twee ketens worden getoond in Fig. 10.42:

Net als bij immunoglobuline's leidt genherschikking door willekeurige selectie van DNA-segmenten van één V-segment, één J-segment en het C-segment tot de vorming van het gen voor de α-keten. In het geval van een β-keten is er één extra domein D gecodeerd door twee DNA-segmenten, D1 en D2. Het is te zien dat de genen die de β-keten beheersen, verspreid (niet-gekoppeld) zijn.

Herschikkingen van TCR-genen beginnen kort nadat de voorlopers (lymfopoëtische stamcellen) de thymusklier binnenkomen. Diversiteit ontstaat voornamelijk door willekeurige somatische recombinatie van de V-, J-, D- en C-segmenten van DNA in het geval van de -ketens, en V-, J- en C-segmenten in het geval van α-ketens. Maar verdere diversiteit wordt ook toegevoegd door onnauwkeurige recombinatie (junctionele diversiteit), zoals is uitgelegd in het geval van antilichaamdiversiteit.

Nadat TCR-polypeptiden zijn gesynthetiseerd, worden ze tot expressie gebracht als TCR op het oppervlak van de thymocyten. Die T-cellen die sterk binden aan de MHC-eiwitten (zelf-antigenen) worden geëlimineerd door geprogrammeerde celdood (apoptose). De overlevende T-cellen (minder dan 5% van de totale thymocyten geproduceerd uit stamcellen) die zwak binden aan eigen antigenen, komen vervolgens uit de thymus als immuuncompetente cellen.

(iv) T-celactivering:

Celgemedieerde immuniteit, ook wel cellulaire immuniteit genoemd, biedt bescherming tegen intracellulaire pathogenen, meestal virussen, maar ook tegen sommige bacteriën en schimmels die in geïnfecteerde lichaamscellen kunnen groeien. De immuno-potente T-cellen vernietigen dergelijke geïnfecteerde cellen, waardoor de pathogenen openstaan ​​voor aanvallen door de antilichamen.

De sleutelrol bij het doden van de geïnfecteerde lichaamscellen wordt gespeeld door de cytotoxische T-cellen (CTL's), maar daarvoor moeten CTL's worden geactiveerd. In dit activeringsproces wordt TH cellen zijn actief betrokken. Aan de andere kant, TH-cellen zelf moeten worden geactiveerd om hun rol te vervullen bij de activering van andere cellen, waaronder CTL's.

De rol van TH-cellen in activering van B-cellen, zoals ook is gezien hoe TH-cellen worden zelf geactiveerd voordat ze een interactie aangaan met B-cellen (zie Fig. 10.28 en Fig. 10.29). Laten we nu onderzoeken hoe activering van CTL's plaatsvindt met behulp van TH-cellen.

Een pathogeen dat het lichaam binnenkomt, wordt eerst uitgedaagd door de fagocytische cellen van het aangeboren afweersysteem. Deze cellen, zoals macrofagen en dendritische cellen, nemen de ziekteverwekker op en verteren deze met hun hydrolytische enzymen. De resulterende peptiden afgeleid van de eiwitten van de infecterende microbe werken als antigene determinanten en deze zijn ingebed in de matrix van de MHC Klasse I-eiwitten en komen tot expressie op het oppervlak van de fagocyten.

De fagocyten zijn nu antigeenpresenterende cellen (APC) en ze migreren naar de lymfoïde weefsels op zoek naar geschikte CTL's met TCR's die overeenkomen met de antigene determinanten die aanwezig zijn op hun (APC's) oppervlak. De CTL's zijn nog steeds in een inactieve toestand. Een CTL herkent nu de specifieke antigene determinant die aanwezig is op een APC met behulp van zijn TCR en bindt eraan. Een dergelijke herkenning wordt ook geholpen door het CD8-eiwit dat bindt aan het MHC Klasse I-eiwit van de APC. De binding van een CTL met een APC is de eerste stap in de activering van CTL.

De APC's met antigene determinanten op MHC Klasse II-eiwitten kunnen T . herkennen en ermee interagerenH-cellen die verwante TCR's dragen. De interactie tussen een APC en een TH cel leidt tot hun binding tussen de TCR en de antigene determinant enerzijds en het CD4-eiwit van TH-cel en MHC-eiwit van de APC anderzijds. Dit leidt tot stimulatie van zowel de TH-cel en de APC en ze produceren een reeks cytokinen. De cytokine, interleukine-1, geproduceerd door de APC activeert de TH– cel en de geactiveerde TH-cel produceert interleukine-2 dat ervoor zorgt dat de CTL's zich vermenigvuldigen en killercellen worden.

De geactiveerde CTL's zijn nu in staat geïnfecteerde lichaamscellen aan te vallen. Dergelijke geïnfecteerde cellen worden herkend door de CTL's met behulp van TCR die binden aan de antigene determinanten die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van lichaamscellen die zijn ingebed in MHC Klasse I-eiwitten. Het CD8-eiwit van CTL bindt aan het MHC Klasse I-eiwit van de geïnfecteerde lichaamscellen. De activering van TH-cellen en CTL's wordt schematisch weergegeven in Fig. 10.43.

(v) Rol van cytotoxische T-cellen:

De cytotoxische T-cellen spelen de sleutelrol in celgemedieerde immuniteit. Na activering worden de CTL's killercellen die zowel geïnfecteerde lichaamscellen als kwaadaardige cellen kunnen vernietigen. Deze dodelijke CTL's komen uit de lymfoïde weefsels en gaan het bloed en de lymfe binnen. Al circulerend komen ze de doelcellen tegen en vernietigen ze door de zogenaamde ‘lethal hit’.

De geactiveerde CTL's hebben grote korrels in hun cytoplasma. Deze bevatten de proteolytische enzymen, granzymes genaamd, evenals een toxisch eiwit dat perforine wordt genoemd. De doelcellen, meestal lichaamscellen die zijn geïnfecteerd door intracellulaire pathogenen zoals virussen, sommige bacteriën en soms enkele schimmels, vertonen de antigene determinanten van de pathogenen op hun oppervlak, gecomplexeerd met MHC Klasse I-eiwitten.

Wanneer een circulerende killer-CTL een geïnfecteerde lichaamscel tegenkomt, herkent het de antigene determinant en bindt het eraan met zijn TCR- en CD8-eiwit op een manier die vergelijkbaar is met zijn interactie met een APC. Na contact met een geïnfecteerde cel migreren de korrels van de CTL naar het contactpunt en geven ze perforinemoleculen af ​​die polymeriseren om een ​​gat in het membraan van de doelcel te vormen.

Door deze poriën dringen de granzymen het cytoplasma van de doelcel binnen en veroorzaken vernietiging van hun inhoud. De doelcel ondergaat uiteindelijk lysis. Dit wordt een 'dodelijke hit' genoemd. De CTL kan opnieuw de cytoplasmatische korrels synthetiseren en kan een andere doelcel aanvallen.

Het cytotoxische effect van CTL is schematisch weergegeven in Fig. 10.44:

Naast geïnfecteerde lichaamscellen kunnen geactiveerde CTL's ook kankercellen dodelijk treffen. Deze cellen brengen, net als geïnfecteerde lichaamscellen, specifieke tumorantigenen tot expressie die zijn gecomplexeerd met MHC Klasse I op hun oppervlak en worden zo het doelwit van CTL-activiteit.

De circulerende CTL's houden het uiterlijk van dergelijke tumorcellen nauwlettend in de gaten en elimineren ze onmiddellijk, wat lysis veroorzaakt. Dit staat bekend als immuunsurveillance en het is een zeer belangrijk fenomeen om het lichaam vrij te houden van kankercellen die ontstaan ​​door transformatie van normale lichaamscellen.

Een ander belangrijk aspect van de T-celrespons is de productie van een kloon van geheugen-T-cellen (zoals getoond in Fig. 10.43). Net als geheugen-B-cellen blijven deze cellen verspreid door het lichaam en zoeken ze naar het antigeen dat de initiële T-celrespons induceerde. De geheugencellen bespringen het antigeen onmiddellijk en vernietigen het. Tijdens deze tweede ontmoeting prolifereren de geheugen-T-cellen snel om een ​​sterkere secundaire T-celrespons te induceren.

Naast het direct doden van geïnfecteerde lichaamscellen en tumorcellen, produceren cytotoxische T-cellen ook verschillende cytokinen die betrokken zijn bij de verdediging tegen vreemde indringers. Hiertoe behoort een eiwit, macrofaagactiverende factor genaamd, dat macrofagen naar de infectieplaats trekt en ze activeert. Een ander eiwit dat door de T-cellen wordt geproduceerd, is de migratieremmer die voorkomt dat macrofagen de infectieplaats verlaten, zodat de macrofagen beperkt blijven tot de infectieplaats.

De belangrijkste functie van de CTL's is op intracellulaire pathogenen die niet worden aangevallen door de antilichamen die bij humorale immuniteit worden geproduceerd. Door dodelijke treffers die resulteren in lysis, worden dergelijke intracellulaire pathogenen blootgesteld aan de werking van antilichamen en worden ze geëlimineerd door fagocytose en neutralisatie. Zo werken de celgemedieerde immuniteit en humorale immuniteit samen om het lichaam te beschermen.


Humorale immuunrespons

Zoals gezegd is een antigeen een molecuul dat een reactie in het immuunsysteem stimuleert. Niet elk molecuul is antigeen. B-cellen nemen deel aan een chemische reactie op antigenen die in het lichaam aanwezig zijn door specifieke antilichamen te produceren die door het lichaam circuleren en zich aan het antigeen binden wanneer het wordt aangetroffen. Dit staat bekend als de humorale immuunrespons. Zoals besproken, wordt tijdens de rijping van B-cellen een reeks zeer specifieke B-cellen geproduceerd die veel antigeenreceptormoleculen in hun membraan hebben ([Figuur 2]).

Figuur 2: B-celreceptoren zijn ingebed in de membranen van B-cellen en binden een verscheidenheid aan antigenen via hun variabele regio's.

Elke B-cel heeft maar één soort antigeenreceptor, waardoor elke B-cel anders is. Zodra de B-cellen in het beenmerg rijpen, migreren ze naar lymfeklieren of andere lymfatische organen. Wanneer een B-cel het antigeen tegenkomt dat aan zijn receptor bindt, wordt het antigeenmolecuul in de cel gebracht door endocytose en verschijnt het opnieuw op het oppervlak van de cel, gebonden aan een MHC klasse II-molecuul. Wanneer dit proces is voltooid, wordt de B-cel gesensibiliseerd. In de meeste gevallen moet de gesensibiliseerde B-cel dan een specifiek soort T-cel tegenkomen, een zogenaamde helper-T-cel, voordat deze wordt geactiveerd. De helper-T-cel moet al geactiveerd zijn door een ontmoeting met het antigeen (hieronder besproken).

De helper-T-cel bindt aan het antigeen-MHC klasse II-complex en wordt geïnduceerd om cytokinen vrij te maken die de B-cel ertoe aanzetten zich snel te delen, wat duizenden identieke (klonale) cellen maakt. Deze dochtercellen worden ofwel plasmacellen ofwel geheugen-B-cellen. De geheugen B-cellen blijven op dit punt inactief, totdat een andere latere ontmoeting met het antigeen, veroorzaakt door een herinfectie door dezelfde bacterie of hetzelfde virus, ertoe leidt dat ze zich opsplitsen in een nieuwe populatie plasmacellen. De plasmacellen daarentegen produceren en scheiden grote hoeveelheden, tot wel 100 miljoen moleculen per uur, antilichaammoleculen af. Een antilichaam, ook bekend als een immunoglobuline (Ig), is een eiwit dat door plasmacellen wordt geproduceerd na stimulatie door een antigeen. Antilichamen zijn de agenten van humorale immuniteit. Antilichamen komen voor in het bloed, in maag- en slijmafscheidingen en in moedermelk. Antilichamen in deze lichaamsvloeistoffen kunnen pathogenen binden en markeren voor vernietiging door fagocyten voordat ze cellen kunnen infecteren.

Deze antilichamen circuleren in de bloedbaan en het lymfestelsel en binden zich aan het antigeen wanneer het wordt aangetroffen. De binding kan op verschillende manieren infecties bestrijden. Antilichamen kunnen binden aan virussen of bacteriën en interfereren met de chemische interacties die nodig zijn om andere cellen te infecteren of eraan te binden. De antilichamen kunnen bruggen creëren tussen verschillende deeltjes die antigene plaatsen bevatten, waardoor ze allemaal samenklonteren en hun goede werking verhinderen. Het antigeen-antilichaamcomplex stimuleert het eerder beschreven complementsysteem en vernietigt de cel die het antigeen draagt. Fagocytische cellen, zoals de reeds beschreven cellen, worden aangetrokken door de antigeen-antilichaamcomplexen en fagocytose wordt versterkt wanneer de complexen aanwezig zijn. Ten slotte stimuleren antilichamen ontstekingen en hun aanwezigheid in slijm en op de huid voorkomt een aanval door pathogenen.

Antilichamen omhullen extracellulaire pathogenen en neutraliseren ze door belangrijke plaatsen op de ziekteverwekker te blokkeren die hun infectiviteit verhogen (zoals receptoren die pathogenen op gastheercellen plaatsen) ([Figuur 3]). Antilichaamneutralisatie kan voorkomen dat pathogenen gastheercellen binnendringen en infecteren. De geneutraliseerde, met antilichaam gecoate pathogenen kunnen vervolgens door de milt worden gefilterd en worden geëlimineerd in urine of ontlasting.

Antilichamen markeren ook pathogenen voor vernietiging door fagocytische cellen, zoals macrofagen of neutrofielen, in een proces dat opsonisatie wordt genoemd. In een proces dat complementfixatie wordt genoemd, bieden sommige antilichamen een plaats voor complementeiwitten om te binden. De combinatie van antilichamen en complement bevordert een snelle opruiming van pathogenen.

De productie van antilichamen door plasmacellen als reactie op een antigeen wordt actieve immuniteit genoemd en beschrijft de actieve reactie van het immuunsysteem van de gastheer op een infectie of op een vaccinatie. Er is ook een passieve immuunrespons waarbij antilichamen afkomstig zijn van een externe bron, in plaats van de eigen plasmacellen van het individu, en in de gastheer worden geïntroduceerd. Antilichamen die in het lichaam van een zwangere vrouw circuleren, verplaatsen zich bijvoorbeeld door de placenta naar de zich ontwikkelende foetus. Het kind heeft tot enkele maanden na de geboorte baat bij de aanwezigheid van deze antistoffen. Bovendien is een passieve immuunrespons mogelijk door antilichamen in een persoon te injecteren in de vorm van een antigif tegen een slangenbeettoxine of antilichamen in bloedserum om een ​​hepatitis-infectie te helpen bestrijden. Dit geeft onmiddellijke bescherming omdat het lichaam niet de tijd nodig heeft om zijn eigen reactie op te bouwen.

Figuur 3: Antilichamen kunnen infectie remmen door (a) te voorkomen dat het antigeen zijn doelwit bindt, (b) een pathogeen te taggen voor vernietiging door macrofagen of neutrofielen, of (c) de complementcascade te activeren.


Beheersing van immuniteit door glucocorticoïden bij gezondheid en ziekte

Dieren ontvangen omgevingsstimuli van neurale signalen om hormonen te produceren die de immuunrespons controleren. Glucocorticoïden (GC's) zijn een groep steroïde hormonen die worden geproduceerd in de bijnierschors en bekende mediatoren voor het zenuwstelsel en het immuunsysteem. GC-secretie wordt geïnduceerd door circadiaans ritme en stress, en plasma-GC-niveaus zijn hoog in de actieve fase van dieren en onder stress. Klinisch worden GC's gebruikt voor allergieën, auto-immuniteit en chronische ontstekingen, omdat ze sterke ontstekingsremmende effecten hebben en de apoptose van lymfocyten induceren. Glucocorticoïdreceptor (GR) werkt als een transcriptiefactor en onderdrukt de expressie van inflammatoire cytokinen, chemokinen en prostaglandinen door te binden aan het motief, het glucocorticoïde-responselement of aan andere transcriptiefactoren. Bij muizen onderdrukt GR de door antigeen gestimuleerde ontsteking die wordt gemedieerd door macrofagen, dendritische cellen en epitheelcellen, en schaadt het de cytotoxische immuunresponsen door de productie van interferon-γ neerwaarts te reguleren en de ontwikkeling van type-1 helper T-cellen, CD8+ T-cellen en natuurlijke killercellen. Deze immuunremmende effecten voorkomen dodelijkheid door overmatige ontsteking, maar verhogen tegelijkertijd de vatbaarheid voor infecties en kanker. GC's kunnen ook het immuunsysteem activeren. De circadiane cyclus van GC-secretie regelt de dagelijkse oscillaties van de distributie en respons van T-cellen, waardoor het onderhoud van T-cellen en effectieve immuunbescherming tegen infectie wordt ondersteund. Bovendien hebben verschillende rapporten aangetoond dat GR het potentieel heeft om de activiteiten van Th2-, Th17- en immunoglobuline-producerende B-cellen te versterken. Stress heeft twee verschillende effecten op immuunreacties: immuunsuppressie om sterfte door infectie en kanker te veroorzaken, en overmatige immuunactivering om chronische ontsteking en auto-immuunziekte te veroorzaken. Consequent onderdrukken stress-geïnduceerde GC's de celgemedieerde immuniteit sterk en veroorzaken ze virale infectie en tumorontwikkeling. Ze kunnen ook de ontwikkeling van pathogene T-helpercellen bevorderen en weefselschade veroorzaken door neurale en intestinale ontstekingen. Eerdere studies hebben de positieve en negatieve effecten van GC's op het immuunsysteem gerapporteerd. Deze tegengestelde eigenschappen van GC's kunnen de immuunbalans reguleren tussen de respons op antigenen en overmatige ontsteking in steady-state en stressomstandigheden.

trefwoorden: CXCR4 Celgemedieerde immuniteit Circadiaan ritme Glucocorticoïde Glucocorticoïde receptor IL-7R Stress Th17-cel Th2-cel.


Hoofdstuk 43 - Het immuunsysteem

  • Een binnendringende microbe moet de externe barrière binnendringen die wordt gevormd door de huid en slijmvliezen, die het oppervlak bedekken en de openingen van het lichaam van een dier bekleden.
  • Als het lukt, ontmoet de ziekteverwekker de tweede lijn van niet-specifieke verdediging, aangeboren cellulaire en chemische mechanismen die zich verdedigen tegen de aanvallende vreemde cel.

De huid en slijmvliezen vormen de eerstelijnsbarrière tegen infectie.

  • Intacte huid is een barrière die normaal gesproken niet door bacteriën of virussen kan worden gepenetreerd, hoewel zelfs minieme schaafwonden hun doorgang kunnen toestaan.
  • Evenzo blokkeren de slijmvliezen die de spijsverterings-, ademhalings- en urogenitale kanalen bekleden de toegang van potentieel schadelijke microben.
    • Cellen van deze slijmvliezen produceren slijm, een stroperige vloeistof die microben en andere deeltjes vasthoudt.
    • In de luchtpijp vegen trilhaarepitheelcellen slijm weg met de ingesloten microben, waardoor ze de longen niet kunnen binnendringen.
    • Bij mensen geven afscheidingen van talg- en zweetklieren de huid bijvoorbeeld een pH van 3 tot 5, wat zuur genoeg is om kolonisatie door veel microben te voorkomen.
    • Microbiële kolonisatie wordt ook geremd door de wassende werking van speeksel, tranen en slijmafscheidingen die het blootgestelde epitheel voortdurend baden.
      • Al deze secreties bevatten antimicrobiële eiwitten.
      • Een daarvan, het enzym lysozyme, verteert de celwanden van veel bacteriën en vernietigt ze.
      • Het zuur vernietigt veel microben voordat ze het darmkanaal kunnen binnendringen.
      • Een uitzondering, het virus hepatitis A, kan maagzuur overleven en via het spijsverteringskanaal toegang krijgen tot het lichaam.

      Fagocytische cellen en antimicrobiële eiwitten functioneren vroeg in infectie.

      • Microben die de eerste verdedigingslinie binnendringen, worden geconfronteerd met de tweede verdedigingslinie, die voornamelijk afhangt van fagocytose, de opname van binnendringende organismen door bepaalde soorten witte bloedcellen.
      • De functie van fagocyten is nauw verbonden met een effectieve ontstekingsreactie en ook met bepaalde antimicrobiële eiwitten.
      • Fagocyten hechten zich aan hun prooi via oppervlaktereceptoren die worden aangetroffen op microben, maar niet op normale lichaamscellen.
      • Nadat hij zich aan de microbe heeft gehecht, overspoelt een fagocyt hem en vormt een vacuole die versmelt met een lysosoom.
        • Microben worden op twee manieren in lysosomen vernietigd.
          • Lysosomen bevatten stikstofmonoxide en andere giftige vormen van zuurstof, die werken als krachtige antimicrobiële middelen.
          • Lysozymen en andere enzymen breken mitochondriale componenten af.
          • De buitenste capsule van sommige bacteriecellen verbergt hun oppervlaktepolysachariden en voorkomt dat fagocyten zich eraan hechten.
          • Andere bacteriën worden opgeslokt door fagocyten, maar weerstaan ​​de spijsvertering, groeien en reproduceren in de cellen.
          • Cellen die beschadigd zijn door binnendringende microben geven chemische signalen af ​​die neutrofielen uit het bloed aantrekken.
          • De neutrofielen dringen het geïnfecteerde weefsel binnen en verzwelgen en vernietigen daar microben.
          • Neutrofielen hebben de neiging zichzelf te vernietigen als ze vreemde indringers vernietigen, en hun gemiddelde levensduur is slechts een paar dagen.
          • Na een paar uur in het bloed migreren ze naar weefsels en ontwikkelen ze zich tot macrofagen, dit zijn grote, langlevende fagocyten.
          • Sommige macrofagen migreren door het lichaam, terwijl andere permanent in bepaalde weefsels verblijven, waaronder de longen, lever, nieren, bindweefsels, hersenen en vooral in lymfeklieren en de milt.
          • Microben die het bloed binnendringen, komen vast te zitten in de milt, terwijl microben in interstitiële vloeistof in lymfe stromen en in lymfeklieren worden opgesloten.
          • Op beide locaties ontmoeten microben al snel residente macrofagen.
          • Eosinofielen positioneren zich tegen de buitenwand van een parasiet en ontladen destructieve enzymen uit cytoplasmatische korrels.
          • In addition to lysozyme, other antimicrobial agents include about 30 serum proteins, known collectively as the complement system.
            • Substances on the surface of many microbes can trigger a cascade of steps that activate the complement system, leading to lysis of microbes.
            • These proteins are secreted by virus-infected body cells and induce uninfected neighboring cells to produce substances that inhibit viral reproduction.
            • Interferon limits cell-to-cell spread of viruses, helping to control viral infection.
            • Because they are nonspecific, interferons produced in response to one virus may confer short-term resistance to unrelated viruses.
            • One type of interferon activates phagocytes.
            • Interferons can be produced by recombinant DNA technology and are being tested for the treatment of viral infections and cancer.
            • When injured, mast cells release their histamine.
            • Histamine triggers both dilation and increased permeability of nearby capillaries.
            • Leukocytes and damaged tissue cells also discharge prostaglandins and other substances that promote blood flow to the site of injury.
            • Increased local blood supply leads to the characteristic swelling, redness, and heat of inflammation.
            • Blood-engorged leak fluid into neighboring tissue, causing swelling.
            • First, they aid in delivering clotting elements to the injured area.
              • Clotting marks the beginning of the repair process and helps block the spread of microbes elsewhere.
              • Phagocyte migration usually begins within an hour after injury.
              • Injured cells secrete chemicals that stimulate the release of additional neutrophils from the bone marrow.
              • In a severe infection, the number of white blood cells may increase significantly within hours of the initial inflammation.
              • Another systemic response to infection is fever, which may occur when substances released by activated macrophages set the body’s thermostat at a higher temperature.
                • Moderate fever may facilitate phagocytosis and hasten tissue repair.
                • Characterized by high fever and low blood pressure, septic shock is the most common cause of death in U.S. critical care units.
                • Clearly, while local inflammation is an essential step toward healing, widespread inflammation can be devastating.
                • They also attack abnormal body cells that could become cancerous.
                • NK cells attach to a target cell and release chemicals that bring about apoptosis, or programmed cell death.

                Invertebrates also have highly effective innate defenses.

                • Insect hemolymph contains circulating cells called hemocytes.
                  • Some hemocytes can phagocytose microbes, while others can form a cellular capsule around large parasites.
                  • Other hemocytes secrete antimicrobial peptides that bind to and destroy pathogens.
                  • Sponge cells can distinguish self from nonself cells.
                  • Phagocytic cells of earthworms show immunological memory, responding more quickly to a particular foreign tissue the second time it is encountered.

                  Concept 43.2 In acquired immunity, lymphocytes provide specific defenses against infection

                  • While microorganisms are under assault by phagocytic cells, the inflammatory response, and antimicrobial proteins, they inevitably encounter lymphocytes, the key cells of acquired immunity, the body’s second major kind of defense.
                  • As macrophages and dendritic cells phagocytose microbes, they secrete certain cytokines that help activate lymphocytes and other cells of the immune system.
                    • Thus the innate and acquired defenses interact and cooperate with each other.
                    • Most antigens are large molecules such as proteins or polysaccharides.
                    • Most are cell-associated molecules that protrude from the surface of pathogens or transplanted cells.
                    • A lymphocyte actually recognizes and binds to a small portion of an antigen called an epitope.

                    Lymphocytes provide the specificity and diversity of the immune system.

                    • The vertebrate body is populated by two main types of lymphocytes: B lymphocytes (B cells) and T lymphocytes (T cells).
                      • Both types of lymphocytes circulate throughout the blood and lymph and are concentrated in the spleen, lymph nodes, and other lymphatic tissue.
                      • A single B or T cell bears about 100,000 identical antigen receptors.
                      • A region in the tail portion of the molecule, the transmembrane region, anchors the receptor in the cell’s plasma membrane.
                      • A short region at the end of the tail extends into the cytoplasm.
                      • B cell receptors are often called membrane antibodies or membrane immunoglobulins.
                      • Depending on their source, peptide antigens are handled by a different class of MHC molecule and recognized by a particular subgroup of T cells.
                        • Class I MHC molecules, found on almost all nucleated cells of the body, bind peptides derived from foreign antigens that have been synthesized within the cell.
                          • ? Any body cell that becomes infected or cancerous can display such peptide antigens by virtue of its class I MHC molecules.
                          • ? Class I MHC molecules displaying bound peptide antigens are recognized by a subgroup of T cells called cytotoxic T cells.
                          • In these cells, class II MHC molecules bind peptides derived from foreign materials that have been internalized and fragmented by phagocytosis.
                          • As a result of the large number of different alleles in the human population, most of us are heterozygous for every one of our MHC genes.
                          • Moreover, it is unlikely that any two people, except identical twins, will have exactly the same set of MHC molecules.
                          • The MHC provides a biochemical fingerprint virtually unique to each individual that marks body cells as “self.”

                          Lymphocyte development gives rise to an immune system that distinguishes self from nonself.

                          • Lymphocytes, like all blood cells, originate from pluripotent stem cells in the bone marrow or liver of a developing fetus.
                          • Early lymphocytes are all alike, but they later develop into T cells or B cells, depending on where they continue their maturation.
                          • Lymphocytes that migrate from the bone marrow to the thymus develop into T cells.
                          • Lymphocytes that remain in the bone marrow and continue their maturation there become B cells.
                          • There are three key events in the life of a lymphocyte.
                            • The first two events take place as a lymphocyte matures, before it has contact with any antigen.
                            • The third event occurs when a mature lymphocyte encounters and binds a specific antigen, leading to its activation, proliferation, and differentiation—a process called clonal selection.
                            • The variability of these regions is enormous.
                            • Each person has as many as a million different B cells and 10 million different T cells, each with a specific antigen-binding ability.
                            • These genes consist of numerous coding gene segments that undergo random, permanent rearrangement, forming functional genes that can be expressed as receptor chains.
                            • Genes for the light chain of the B cell receptor and for the alpha and beta chains of the T cell receptor undergo similar rearrangements, but we will consider only the gene coding for the light chain of the B cell receptor.
                            • The immunoglobulin light-chain gene contains a series of 40 variable (V) gene segments separated by a long stretch of DNA from 5 joining (J) gene segments.
                            • Beyond the J gene segments is an intron, followed by a single exon that codes for the constant region of the light chain.
                            • In this state, the light-chain gene is not functional.
                            • However, early in B cell development, a set of enzymes called recombinase link one V gene segment to one J gene segment, forming a single exon that is part V and part J.
                              • Recombinase acts randomly and can link any one of 40 V gene segments to any one of 5 J gene segments.
                              • For the light-chain gene, there are 200 possible gene products (20 V × 5 J).
                              • Once V-J rearrangement has occurred, the gene is transcribed and translated into a light chain with a variable and constant region. The light chains combine randomly with the heavy chains that are similarly produced.
                              • Failure to do this can lead to autoimmune diseases such as multiple sclerosis.

                              Antigens interact with specific lymphocytes, inducing immune responses and immunological memory.

                              • Although it encounters a large repertoire of B cells and T cells, a microorganism interacts only with lymphocytes bearing receptors specific for its various antigenic molecules.
                              • A lymphocyte is “selected” when it encounters a microbe with epitopes matching its receptors.
                                • Selection activates the lymphocyte, stimulating it to divide and differentiate, and eventually to produce two clones of cells.
                                • One clone consists of a large number of effector cells, short-lived cells that combat the same antigen.
                                • The other clone consists of memory cells, long-lived cells bearing receptors for the same antigen.
                                • Each antigen, by binding selectively to specific receptors, activates a tiny fraction of cells from the body’s diverse pool of lymphocytes.
                                • This relatively small number of selected cells gives rise to clones of thousands of cells, all specific for and dedicated to eliminating that antigen.
                                • About 10 to 17 days are required from the initial exposure for the maximum effector cell response.
                                • During this period, selected B cells and T cells generate antibody-producing effector B cells called plasma cells, and effector T cells, respectively.
                                • While this response is developing, a stricken individual may become ill, but symptoms of the illness diminish and disappear as antibodies and effector T cells clear the antigen from the body.
                                • This response is faster (only 2 to 7 days), of greater magnitude, and more prolonged.
                                • In addition, the antibodies produced in the secondary response tend to have greater affinity for the antigen than those secreted in the primary response.
                                • The immune system’s capacity to generate secondary immune responses is called immunological memory, based not only on effector cells, but also on clones of long-lived T and B memory cells.
                                  • These memory cells proliferate and differentiate rapidly when they later contact the same antigen.

                                  Concept 43.3 Humoral and cell-mediated immunity defend against different types of threats

                                  • The immune system can mount two types of responses to antigens: a humoral response and a cell-mediated response.
                                    • Humoral immunity involves B cell activation and clonal selection and results in the production of antibodies that circulate in the blood plasma and lymph.
                                      • Circulating antibodies defend mainly against free bacteria, toxins, and viruses in the body fluids.

                                      Helper T lymphocytes function in both humoral and cell-mediated immunity.

                                      • When a helper T cell recognizes a class II MHC molecule-antigen complex on an antigen-presenting cell, the helper T cell proliferates and differentiates into a clone of activated helper T cells and memory helper T cells.
                                      • A surface protein called CD4 binds the side of the class II MHC molecule.
                                      • This interaction helps keep the helper T cell and the antigen-presenting cell joined while activation of the helper T cell proceeds.
                                      • Activated helper T cells secrete several different cytokines that stimulate other lymphocytes, thereby promoting cell-mediated and humoral responses.
                                      • Dendritic cells are important in triggering a primary immune response.
                                        • They capture antigens, migrate to the lymphoid tissues, and present antigens, via class II MHC molecules, to helper T cells.

                                        In the cell-mediated response, cytotoxic T cells counter intracellular pathogens.

                                        • Antigen-activated cytotoxic T lymphocytes kill cancer cells and cells infected by viruses and other intracellular pathogens.
                                        • Fragments of nonself proteins synthesized in such target cells associate with class I MHC molecules and are displayed on the cell surface, where they can be recognized by cytotoxic T cells.
                                          • This interaction is greatly enhanced by the T surface protein CD8 that helps keep the cells together while the cytotoxic T cell is activated.
                                          • The death of the infected cell not only deprives the pathogen of a place to reproduce, but also exposes it to circulating antibodies, which mark it for disposal.
                                          • Once activated, cytotoxic T cells kill other cells infected with the same pathogen.
                                          • Because tumor cells carry distinctive molecules not found on normal cells, they are identified as foreign by the immune system.
                                          • Class I MHC molecules on a tumor cell present fragments of tumor antigens to cytotoxic T cells.
                                          • Interestingly, certain cancers and viruses actively reduce the amount of class I MHC protein on affected cells so that they escape detection by cytotoxic T cells.
                                          • The body has a backup defense in the form of natural killer cells, part of the nonspecific defenses, which lyse virus-infected and cancer cells.

                                          In the humoral response, B cells make antibodies against extracellular pathogens.

                                          • Antigens that elicit a humoral immune response are typically proteins and polysaccharides present on the surface of bacteria or transplanted tissue.
                                          • The activation of B cells is aided by cytokines secreted by helper T cells activated by the same antigen.
                                            • These B cells proliferate and differentiate into a clone of antibody-secreting plasma cells and a clone of memory B cells.
                                            • These include the polysaccharides of many bacterial capsules and the proteins of the bacterial flagella.
                                            • These antigens bind simultaneously to a number of membrane antibodies on the B cell surface.
                                            • This stimulates the B cell to generate antibody-secreting plasma cells without the help of cytokines.
                                            • While this response is an important defense against many bacteria, it generates a weaker response than T-dependent antigens and generates no memory cells.
                                            • Each plasma cell is estimated to secrete about 2,000 antibody molecules per second over the cell’s 4- to 5-day life span.
                                            • A secreted antibody has the same general Y-shaped structure as a B cell receptor, but lacks a transmembrane region that would anchor it to a plasma membrane.
                                            • In addition, for some humans, the proteins of foreign substances such as pollen or bee venom act as antigens that induce an allergic, or hypersensitive, humoral response.
                                            • Two classes exist primarily as polymers of the basic antibody molecule: IgM as a pentamer and IgA as a dimmer.
                                            • The other three classes—IgG, IgE, and IgD—exist exclusively as monomers,
                                            • Some antibody tools are polyclonal, the products of many different clones of B cells, each specific for a different epitope.
                                            • Others are monoclonal, prepared from a single clone of B cells grown in culture.
                                              • These cells produce monoclonal antibodies, specific for the same epitope on an antigen.
                                              • These have been used to tag specific molecules.
                                              • For example, toxin-linked antibodies search and destroy tumor cells.
                                              • In viral neutralization, antibodies bind to proteins on the surface of a virus, blocking the virus’s ability to infect a host cell.
                                              • In opsonization, the bound antibodies enhance macrophage attachment to and phagocytosis of the microbes. Neither the B cell receptor for an antigen nor the secreted antibody actually binds to an entire antigen molecule.
                                              • Agglutination is possible because each antibody molecule has at least two antigen-binding sites.
                                              • IgM can link together five or more viruses or bacteria.
                                              • These large complexes are readily phagocytosed by macrophages.
                                              • The first complement component links two bound antibodies and is activated, initiating the cascade.
                                                • Ultimately, complement proteins generate a membrane attack complex (MAC), which forms a pore in the bacterial membrane, resulting in cell lysis.

                                                Immunity can be achieved naturally or artificially.

                                                • Immunity conferred by recovering from an infectious disease such as chicken pox is called active immunity because it depends on the response of the infected person’s own immune system.
                                                  • Active immunity can be acquired naturally or artificially, by immunization, also known as vaccination.
                                                  • Vaccines include inactivated bacterial toxins, killed microbes, parts of microbes, viable but weakened microbes, and even genes encoding microbial proteins.
                                                  • These agents can act as antigens, stimulating an immune response and, more important, producing immunological memory.
                                                  • Routine immunization of infants and children has dramatically reduced the incidence of infectious diseases such as measles and whooping cough, and has led to the eradication of smallpox, a viral disease.
                                                  • Unfortunately, not all infectious agents are easily managed by vaccination.
                                                    • For example, the emergence of new strains of pathogens with slightly altered surface antigens complicates development of vaccines against some microbes, such as the parasite that causes malaria.
                                                    • This occurs naturally when IgG antibodies of a pregnant woman cross the placenta to her fetus.
                                                    • In addition, IgA antibodies are passed from mother to nursing infant in breast milk.
                                                    • Passive immunity persists as long as these antibodies last, a few weeks to a few months.
                                                      • This protects the infant from infections until the baby’s own immune system has matured.
                                                      • This confers short-term, but immediate, protection against that disease.
                                                      • For example, a person bitten by a rabid animal may be injected with antibodies against rabies virus because rabies may progress rapidly, and the response to an active immunization could take too long to save the life of the victim.
                                                        • Most people infected with rabies virus are given both passive immunizations (the immediate defense) and active immunizations (a longer-term defense).

                                                        Concept 43.4 The immune system’s ability to distinguish self from nonself limits tissue transplantation

                                                        • In addition to attacking pathogens, the immune system will also attack cells from other individuals.
                                                          • For example, a skin graft from one person to a nonidentical individual will look healthy for a day or two, but it will then be destroyed by immune responses.
                                                          • Interestingly, a pregnant woman does not reject the fetus as a foreign body. Apparently, the structure of the placenta is the key to this acceptance.
                                                          • In the ABO blood groups, an individual with type A blood has A antigens on the surface of red blood cells.
                                                            • This is not recognized as an antigen by the “owner,” but it can be identified as foreign if placed in the body of another individual.
                                                            • These antibodies arise in response to bacteria (normal flora) that have epitopes very similar to blood group antigens.
                                                            • Thus, an individual with type A blood does not make antibodies to A-like bacterial epitopes—these are considered self—but that person does make antibodies to B-like bacterial epitopes.
                                                            • If a person with type A blood receives a transfusion of type B blood, the preexisting anti-B antibodies will induce an immediate and devastating transfusion reaction.
                                                            • Each response is like a primary response, and it generates IgM anti-blood-group antibodies, not IgG.
                                                            • This is fortunate, because IgM antibodies do not cross the placenta, where they may harm a developing fetus with a blood type different from its mother’s.
                                                            • This situation arises when a mother that is Rh-negative (lacks the Rh factor) has a fetus that is Rh-positive, having inherited the factor from the father.
                                                            • If small amounts of fetal blood cross the placenta late in pregnancy or during delivery, the mother mounts a humoral response against the Rh factor.
                                                            • The danger occurs in subsequent Rh-positive pregnancies, when the mother’s Rh-specific memory B cells produce IgG antibodies that can cross the placenta and destroy the red blood cells of the fetus.
                                                            • She is, in effect, passively immunized (artificially) to eliminate the Rh antigen before her own immune system responds and generates immunological memory against the Rh factor, endangering her future Rh-positive babies.
                                                            • Because MHC creates a unique protein fingerprint for each individual, foreign MHC molecules are antigenic, inducing immune responses against the donated tissue or organ.
                                                            • To minimize rejection, attempts are made to match MHC of tissue donor and recipient as closely as possible.
                                                              • In the absence of identical twins, siblings usually provide the closest tissue-type match.
                                                              • However, this strategy leaves the recipient more susceptible to infection and cancer during the course of treatment.
                                                              • More selective drugs, which suppress helper T cell activation without crippling nonspecific defense or T-independent humoral responses, have greatly improved the success of organ transplants.
                                                              • Bone marrow transplants are used to treat leukemia and other cancers as well as various hematological diseases.
                                                              • Prior to the transplant, the recipient is typically treated with irradiation to eliminate the recipient’s immune system, eliminating all abnormal cells and leaving little chance of graft rejection.
                                                              • However, the donated marrow, containing lymphocytes, may react against the recipient, producing graft versus host reaction, unless well matched.

                                                              Concept 43.5 Exaggerated, self-directed, or diminished immune responses can cause disease

                                                              • Malfunctions of the immune system can produce effects ranging from the minor inconvenience of some allergies to the serious and often fatal consequences of certain autoimmune and immunodeficiency diseases.
                                                              • Allergies are hypersensitive (exaggerated) responses to certain environmental antigens, called allergens.
                                                                • One hypothesis to explain the origin of allergies is that they are evolutionary remnants of the immune system’s response to parasitic worms.
                                                                • The humoral mechanism that combats worms is similar to the allergic response that causes such disorders as hay fever and allergic asthma.
                                                                • Hay fever, for example, occurs when plasma cells secrete IgE specific for pollen allergens.
                                                                • Some IgE antibodies attach by their tails to mast cells present in connective tissue, without binding to the pollen.
                                                                • Later, when pollen grains enter the body, they attach to the antigen-binding sites of mast cell-associated IgE, cross-linking adjacent antibody molecules.
                                                                • These inflammatory events lead to typical allergy symptoms: sneezing, runny nose, tearing eyes, and smooth muscle contractions that can result in breathing difficulty.
                                                                • Antihistamines diminish allergy symptoms by blocking receptors for histamine.
                                                                • Anaphylactic shock results when widespread mast cell degranulation triggers abrupt dilation of peripheral blood vessels, causing a precipitous drop in blood pressure.
                                                                  • Death may occur within minutes.
                                                                  • In systemic lupus erythematosus (lupus), the immune system generates antibodies against various self-molecules, including histones and DNA released by the normal breakdown of body cells.
                                                                    • Lupus is characterized by skin rashes, fever, arthritis, and kidney dysfunction.
                                                                    • In MS, T cells reactive against myelin infiltrate the central nervous system and destroy the myelin sheath that surrounds some neurons.
                                                                    • People with MS experience a number of serious neurological abnormalities.
                                                                    • It was thought that people with autoimmune diseases had self-reactive lymphocytes that escaped elimination during their development.
                                                                    • We now know that healthy people also have lymphocytes with the capacity to react against self, but these cells are inhibited from inducing an autoimmune reaction by several regulatory mechanisms.
                                                                    • Autoimmune disease likely arises from some failure in immune regulation, perhaps linked with particular MHC alleles.
                                                                    • For individuals with this disease, long-term survival requires a bone marrow transplant that will continue to supply functional lymphocytes.
                                                                    • Several gene therapy approaches are in clinical trials to attempt to reverse SCID.
                                                                    • Recent successes include a child with SCID who received gene therapy in 2002 when she was 2 years old. In 2004, her T cells and B cells were still functioning normally.
                                                                    • For example, certain cancers suppress the immune system. An example is Hodgkin’s disease, which damages the lymphatic system.
                                                                    • For example, hormones secreted by the adrenal glands during stress affect the number of white blood cells and may suppress the immune system in other ways.
                                                                    • Similarly, some neurotransmitters secreted when we are relaxed and happy may enhance immunity.
                                                                    • Physiological evidence also points to an immune system–nervous system link based on the presence of neurotransmitter receptors on the surfaces of lymphocytes and a network of nerve fibers that penetrates deep into the thymus.

                                                                    AIDS is an immunodeficiency disease caused by a virus.

                                                                    • In 1981, increased rates of two rare diseases, Kaposi’s sarcoma, a cancer of the skin and blood vessels, and pneumonia caused by the protozoan Pneumocystis carinii, were the first signals to the medical community of a new threat to humans, later known as acquired immunodeficiency syndrome, or AIDS.
                                                                      • Both conditions were previously known to occur mainly in severely immunosuppressed individuals.
                                                                      • People with AIDS are susceptible to opportunistic diseases.
                                                                      • Because AIDS arises from the loss of helper T cells, both humoral and cell-mediated immune responses are impaired.
                                                                      • The main receptor for HIV on helper T cells is the cell’s CD4 molecule.
                                                                      • In addition to CD4, HIV requires a second cell-surface protein, a coreceptor.
                                                                      • However, these drugs are very expensive and not available to all infected people, especially in developing countries.
                                                                      • In addition, the mutational changes that occur with each round of virus reproduction can generate drug-resistant strains of HIV.
                                                                      • Transmission of HIV requires the transfer of body fluids containing infected cells, such as semen or blood, from person to person.
                                                                      • In December 2003, the Joint UN Program on AIDS estimated that 40 million people worldwide are living with HIV/AIDS. The best approach for slowing the spread of HIV is to educate people about the practices that lead to transmission, such as using dirty needles or having unprotected intercourse.

                                                                      Lecture Outline for Campbell/Reece Biology, 7th Edition, © Pearson Education, Inc. 43-9


                                                                      Cell-Mediated Immunity

                                                                      Many states in the United States require that professors and teachers (among others) be checked periodically for tuberculosis. This chronic disease, caused by Mycobacterium tuberculosis, evokes an immune response that, unfortunately, does not cure the patient, but does provide an inexpensive test for the disease called the tuberculin test (or Mantoux test).

                                                                      A tiny amount of protein, extracted from the bacteria, is injected into the skin. If the subject is currently infected, or has ever been infected, with the bacteria, a positive test results. In 24 hours or so, a hard, red nodule develops at the site of the injection. This nodule is densely packed with lymphocytes and macrophages.

                                                                      (In Europe, most people produce a positive tuberculin reaction, not because they have had the infection, but because earlier they had been vaccinated against tuberculosis with a preparation of a related (but harmless) bacterium called BCG.)

                                                                      The response to tuberculin is called "delayed" because of the time it takes to occur (in contrast to the "immediate" responses characteristic of many antibody-mediated sensitivities like an allergic response to a bee sting).

                                                                      DTH is a cell-mediated response (in fact, anti-tuberculin antibodies are rarely found in tuberculin-positive people). The T cells responsible for DTH are members of the CD4 + subset.

                                                                      Contact Sensitivity

                                                                      Many people develop rashes on their skin following contact with certain chemicals. Nickel, certain dyes, and the active ingredient of the poison ivy plant are common examples.

                                                                      The response takes some 24 hours to occur, and like DTH, is triggered by CD4 + T cells.

                                                                      The actual antigen is probably created by the binding of the chemical to proteins in the skin. After the antigen is engulfed by dendritic cells in the skin, they migrate to nearby lymph nodes where they present fragments of the antigen to CD4 + T cells .

                                                                      The activated T cells migrate from the lymph nodes to the skin (link to a description of how they do this) to elicit the inflammatory response.

                                                                      Killing intracellular parasites

                                                                      Some human pathogens avoid exposure to antibodies by taking up residence within cells. These include all viruses (discussed in the next section), and some bacteria such as

                                                                      • the bacterium that causes Legionnaires's disease
                                                                      • Listeria monocytogenes, that humans sometimes acquire from contaminated food, and

                                                                      These microorganisms are engulfed by phagocytic cells, like macrophages, but evade the normal intracellular mechanisms that should destroy them.

                                                                      However, the macrophages can present fragments of antigens derived from these parasites. These are displayed in the class II histocompatibility molecules of the macrophages. CD4 + T cells responding to these epitopes release lymphokines that stimulate the macrophages sufficiently that they can now begin to destroy the organisms.

                                                                      Anti-Viral Immunity

                                                                      Any cell in the body is a potential target for one kind of virus or another. However, all cells express class I histocompatibility molecules at their surface. These can display antigenic fragments of viral components. CD8 + T cells that can bind to these epitopes can then destroy the cell (often before it can release a fresh crop of viruses to spread the infection).

                                                                      Graft Rejection

                                                                      Grafts of a kidney, heart, lung, liver, etc. from one human to another always (unless donated by an identical twin) are seen by the recipient's immune system as antigenic and elicit an immune response. If unchecked, this response will eventually lead to destruction of the graft. Both CD4 + and CD8 + T cells participate in graft rejection. They are responding to differences between donor and host of their class II and class I histocompatibility molecules (respectively).

                                                                      Nude mice are homozygous for a gene that is essential for the development of a thymus. Lacking a thymus they cannot produce T cells and hence are unable to reject grafts. Link to a view of nude mice carrying various skin grafts without rejecting them.

                                                                      Graft-versus-host disease

                                                                      Grafts of bone marrow are used to provide, or restore, a source of blood cells for the recipient.

                                                                      For example, a number of different cancers are treated so vigorously &mdash by radiation and cytotoxic chemicals &mdash that the patient's bone marrow is destroyed in the process. Grafts of bone marrow can restore the patient. Sometimes the patient's own bone marrow &mdash stored earlier and, if needed, treated to remove any cancer cells &mdash is used.

                                                                      Sometimes the marrow must come from another person. In this case, there is no danger of rejecting the graft because the recipient has no functioning immune system. However, if there are any histocompatibility differences between donor and recipient (and there always are some, unless the patient's own marrow is used or that of an identical twin), then the T cells of the donor will mount an immune response against the tissues of the recipient. Fortunately, graft-versus-host disease can usually be controlled with immunosuppressive drugs.


                                                                      Immune System Responses

                                                                      There are two systems of immunity in mammals, cell-mediated immune response and humoral immune response. Both use lymphocytes produced from stem cells in the bone marrow.

                                                                      – Humoral immune response

                                                                      • Uses B-lymphocytes produced in the bone marrow, where they also mature.
                                                                      • There are many different types of B-lymphocytes.
                                                                      • When an foreign antigen enters the blood it combines with a few B-lymphocytes which then divide rapidly through mitosis forming a clone of plasma cells. These then produce mainly antibodies but also memory cells. The memory cells can live for large periods of time, sometime even for life.

                                                                      – Cell-mediated immune response

                                                                      • Uses T-lymphocytes which are produced in the bone marrow and mature in the thymus gland.
                                                                      • Once matured T-lymphocytes circulate the body in the blood until it meets an antigen it has the receptor site for. It is then stimulated to divide by mitosis many times forming clones.
                                                                      • Three types of T-lymphocyte:
                                                                        • Killer cells – cause lysis of target cells, will destroy virus infected or cancer cells.
                                                                        • Helper cells – activate B-lymphocytes to produce antibodies.
                                                                        • Suppressor cells – turn off immune response, e.g. turning off antibody production.

                                                                        Content: Humoral Vs Cell-Mediated Immunity

                                                                        Comparison Chart

                                                                        Definition of Humoral Immunity

                                                                        Humoral immune response or antibody-mediated response is associated with the B cells, where the role of these cells (B cells) is to identify the antigens or any foreign particle that are present in the circulation in blood or lymph. This immune response is also assisted with helper T cells which along with the B cells get differentiated into plasma B cells that can produce antibodies.

                                                                        As soon as B cells produce antibodies, they will bind to an antigen neutralize them and causes phagocytosis or cell lysis (destruction of the cells). De antigen is the foreign particle, which is usually a carbohydrate or a protein that triggers an immune response, but above that our body has tremendous capability to identify the antigens.

                                                                        Any kind exposure of antigens leads to the development of secondary immunological response which increases the level of the immune response. The immunoglobulins or antibodies mediate the humoral immunity, these are a particular group of proteins produced by the B-lymphocytes.

                                                                        This following points can explain the eventual process:

                                                                        • Antigens triggers to the body.
                                                                        • Antigens bind to the B cells present in the blood circulation.
                                                                        • Helper T cells or Interleukins assist the B cells and initiate B cell proliferation which activates plasma B cells.
                                                                        • Plasma cells carry antibodies which are antigen-specific and has specific binding receptors of the activated B cells.
                                                                        • These antibodies travel throughout the body and bind to the antigens.
                                                                        • The B cells after destroying the antigens, produce memory cells which in turn provide future immunity when the same antigen triggers the body again.

                                                                        Definition of Cell-Mediated Immunity

                                                                        T lymphocytes assist the Cell-mediated immunity or cellular immunity. In this type, cytokines have released that help to activate the T cells which further destroys the infected cell. Likewise the B cells, T cells originate in bone marrow but matures in the thymus and later gets circulate in the bloodstream and lymphoid tissue.

                                                                        The antigen present on the surface of the antigen-presenting cells (APCs) with the abnormal Major Histocompatibility Complex (MHC) eiwitten. Abnormal or aberrant MHC molecules are formed from the antigens which have been destroyed or broken down or from any infected virus (exogenous antigens) or the from tumour cells that are actively producing foreign proteins (endogenous antigens).

                                                                        Now helper T-cells release the cytokines, that will activate the T cells, which will recognize the aberrant MHC-antigen complex and will bind to it and differentiate into cytotoxic T cell. After this cell will undergo lysis (cell destruction).

                                                                        This following points can explain the eventual process:

                                                                        • Antigen-presenting cells (APCs) will display the antigens present on its surface and binds to T cells.
                                                                        • Interleukins (secreted by helper T cells) facilitates the activation of T cells.
                                                                        • Along with the MHC-I and the endogenous antigens, the T cells proliferate and produce the cytotoxic T cells.
                                                                        • The T cells destroy the infected cells exhibiting antigens.
                                                                        • In case of exogenous antigens and MHC-II displayed on the plasma membrane together, the T cells trigger to proliferate helper T cells which release interleukins and cytokines and also arouse the B cells to produce antibodies against them. This process is also supported by the natural killer cells (NK) and macrophages, which destroys the antigens.

                                                                        7 COMMENTS AND CONCLUSION

                                                                        Understanding penicillin hypersensitivity has proven to be extremely complex, involving both humoral and cellular immune components. Whilst testing for penicillin-specific IgE in patients is relatively straightforward evaluating if an individual might experience a T cell–mediated response is complicated and requires more detailed investigation. Although the dominant T-cell subsets in various penicillin-induced DHRs can be defined, the underlying causes of these reactions and the molecular targets are yet to be fully explained. Furthermore, not all of these reactions are persistent, and patients can be de-labelled as allergic to penicillin. 148 Hence, prediction of who may experience a penicillin-induced DHR, and if so, in what form, remains clinically obscure. As the formation of penicillin-haptenated proteins can occur either intracellularly or extracellularly, there is potential to invoke activation of different T-cell subsets that paint distinct clinical pictures. Whilst the breadth of potential haptenation sites in the human proteome may generate a diverse range of neopeptides enabling these reactions across HLA backgrounds. Thus, the question may be—“why don't more people experience these reactions?” Whether dampening of responses by regulatory T cells 40, 149 or biases towards particular TCR sequences 150, 151 shape reaction susceptibility, as suggested in adverse responses to other drugs, is worthy of further investigation. Understanding these factors and defining the precise targets of penicillin-responsive T cells represent the next hurdles to unravelling the mechanisms of these complex reactions.