Informatie

Om de totale weerstand van de systemische bloedcirculatie te definiëren


Sommige systemen staan ​​parallel. Bijvoorbeeld de weerstand van longen $R_{ ext{longen}}$. Neem hier voor de eenvoud aan dat deze parallelle systemen lineair kunnen worden afgehandeld. We beschouwen ook alleen totale vasculaire weerstand ter vereenvoudiging. Dus we hebben nu alleen systemen in serie in overweging.

Lineair systeem voor systemische vasculaire weerstand

Formule voor de totale weerstand als mechanische definitie als uitgaande van lineaire verbindingen tussen die systemen:

$$R_{ ext{total}}=R_A+R_a+R_c+R_V+R_v$$

waar passende weerstanden zijn

  • $R_c$ haarvaten,
  • $R_a$ arteriolen,
  • $R_A$ Kleine slagader,
  • $R_v$ venules en
  • $R_V$ ader.

Niet-lineair systeem voor systemische vasculaire weerstand

Bij deze locaties spelen veel factoren een rol:

  • doorlaatbaarheid
  • vasoconstrictie
  • groeifactoren (FGF) voor vernieuwing van de vaatwand
  • verschillende kanalen (geactiveerd, gedeactiveerd - meestal kaliumkanalen)

waarbij ik de overweging van vasoconstrictie, groeifactoren en verschillende kanalen oversla.

Doorlatendheid is er een die van toepassing is op alle soorten schepen. Verandering in doorlaatbaarheid van de ene locatie betekent niet een lineaire verandering in doorlaatbaarheid in een andere. Een verandering in de permeabiliteit van kleine arteriolen leidt niet tot een vergelijkbare verandering in de slagaders of venulen.

Het vat is gas- en vloeistofdoorlatend. Laten we alleen deze componenten bekijken. Ik wil deze feiten in de definitie opnemen omdat in de pathologische situaties bijvoorbeeld verschillende ontstekingstoestanden van toepassing kunnen zijn op een bloedvat. Laten we de totale permeabiliteit $S$ noemen die afhankelijk is van gas- en vloeistofcomponenten, eerst van vloeistofcomponent (dus innerlijke integraal).

Ik zou je de niet-lineaire formule van de totale weerstand kunnen geven, maar ik denk dat het hier het meest over de vaardigheden gaat. Laten we de niet-lineaire weerstand afhankelijk van de doorlaatbaarheid van het vat $W(x,y)(t,f)$ in tijd en ruimte noemen. Beschouw dus alleen de niet-lineaire component van de permeabiliteitsformule na parametrisering, d.w.z. permeabiliteit, laten we het $T$ noemen, die afhankelijk is van veranderingen in water (w) en gas (g) componenten over een padintegraal. Het pad omvat alle componenten in het vasculaire systeem die in serie staan. Dus totale weerstand niet-lineair gedefinieerd

$$W(x,y)(t,f) = int_{gamma} T(u) frac{1}{u} int_{tu/2}^{t+u/2} T(w ) , S(x,y)(t,f) dw , du$$

waarbij de binnenste integraal overeenkomt met de watercomponent en de buitenste integraal met de gasvormige component. Er is alleen een middeling in de binnenste integraal als de breedte van het venster $u$ is. We doen hier echter eigenlijk geen windowing, alleen vanwege deze middeling, dus we verliezen geen gegevens en kunnen de totale weerstand als een enkel proces aan.

Merk op dat verandering in $T(u)$ niet-lineair leidt tot een verandering in $T(w)$. Ik sla de niet-lineaire definitie van $S(x,y)(t,f)$ over, die staat voor de energie in tijd in elk geval - je kunt het zien als de hoeveelheid permeabiliteit in elke positie van het vat. Eigenlijk heb ik ook de expliciete definities van de water- en gasvormige componenten overgeslagen.

Ik heb geen werk gevonden over de niet-lineaire ontwikkeling van de weerstand. Ik denk dat dit nodig is om ontsteking expliciet te definiëren.

Hoe kun je de totale weerstand beter omschrijven als een niet-lineaire operatie?


Pulmonale circulatie en systemische circulatie: de routes en functie van de bloedstroom

Bloed moet altijd circuleren om in leven te blijven. Het vervoert zuurstof uit de lucht die we inademen naar cellen door het hele lichaam. Het pompen van het hart drijft deze bloedstroom door de slagaders, haarvaten en aders. Een set bloedvaten circuleert bloed door de longen voor gasuitwisseling. De andere vaten voeden de rest van het lichaam. Lees verder om meer te weten te komen over deze cruciale functies van de bloedsomloop.


Mechanisme

Meerdere mechanismen reguleren en dragen bij aan pulmonale vasculaire weerstand. Grote categorieën omvatten pulmonale vasculaire druk, longvolume, zwaartekracht, toniciteit van gladde spieren en alveolaire hypoxie.[4]

Pulmonale intravasculaire druk

Naarmate de hartinput toeneemt, bijvoorbeeld tijdens inspanning, moet de pulmonale circulatie zich aanpassen om deze verhoogde voorwaartse stroom op te vangen. Daarom zijn pulmonale intravasculaire druk en pulmonale vasculaire weerstand omgekeerd evenredig. Experimenten hebben aangetoond dat het verhogen van de pulmonale arteriële druk terwijl de linker atriale druk constant wordt gehouden, resulteert in een afname van de pulmonale vasculaire weerstand. Deze afname vindt plaats via twee mechanismen: capillaire rekrutering en capillaire distensie.

Het eerste mechanisme dat optreedt, is capillaire rekrutering. Bij aanvang zijn sommige van de longcapillairen gedeeltelijk of geheel gesloten en laten geen bloedstroom toe. Capillaire rekrutering is het openen van deze gesloten haarvaten tijdens staten van verhoogde bloedstroom. Distributie van stroming over een groter dwarsdoorsnedeoppervlak vermindert de algehele vasculaire weerstand. Werving vindt meestal plaats in zone 1 van de long (apices), waar de capillaire druk het laagst is.

Capillaire distensie is het tweede mechanisme en omvat de verwijding van de haarvaten om een ​​verhoogde bloedstroom op te vangen. De ovulaire vaten worden meer cirkelvormig, wat het belangrijkste mechanisme is voor het handhaven van een lage PVR bij hogere pulmonale arteriële drukken.[1]

Alveolaire drukken en volumes hebben een grote invloed op de pulmonale vasculaire weerstand. Het effect van het longvolume is afhankelijk van het type vat. Extra-alveolaire vaten lopen door het longparenchym. Deze vaten hebben glad spierweefsel en elastisch weefsel, wat inherent de omtrek van het vat vermindert door uitzetting tegen te gaan. Naarmate de long groter wordt, neemt de diameter van deze vaten toe via radiale tractie van de vaatwanden. Daarom is de vaatweerstand laag bij grote longvolumes. Tijdens longcollaps is er een verhoogde weerstand door de bloedvaten als gevolg van de ongehinderde werking van de elasticiteit van het vat. Kritische openingsdruk vertegenwoordigt die luchtdruk die nodig is om bloed door extra-alveolaire haarvaten te laten stromen. Dit concept is toepasbaar bij het modelleren van vaatweerstand in een ingeklapte long.

Alveolaire haarvaten omvatten haarvaten en vaten in de hoek van de alveolaire wanden. De bepalende factor voor de hoeveelheid uitzetting in deze vaten is hun transmurale druk (Figuur 3).

Alveolaire druk is het hoogst in zone 1 (bij de toppen) en het laagst in zone 3 (bij de bases). Tijdens inspiratie stijgt de alveolaire druk, waardoor de omringende alveolaire capillairen worden samengedrukt. Zelfs met de verhoogde rechterhartretour die gepaard gaat met inspiratie, vermindert het uitrekken en dunner worden van de alveolaire wanden het capillaire kaliber en leidt dit uiteindelijk tot een toename van de PVR bij grote longvolumes. PVR is het hoogst bij totale longcapaciteit (TLC), hoog bij restvolume (RV) en het laagst bij functionele restcapaciteit (FRC) (Figuur 4).[5]

Figuur 5 illustreert de verschillende zones van de long. PVR is het grootst in zone 1 omdat de verhoogde alveolaire druk de binnenwaartse transmurale druk op het alveolaire capillair verhoogt. Het capillair wordt inklapbaar en de weerstand neemt toe. PVR is het laagst in zone 3, waar de arteriële druk hoger is dan de alveolaire druk, waardoor een verhoogde uitwendige transmurale druk en een groter vatkaliber wordt veroorzaakt.

Hypoxie in longblaasjes induceert vasoconstrictie in het longvaatstelsel. Dit homeostatische mechanisme stelt de longen in staat om bloed naar meer zuurstofrijke longsegmenten te shunten, waardoor verbeterde ventilatie/perfusie-matching mogelijk wordt, wat op zijn beurt de zuurstoftoevoer door het lichaam verbetert. Dit mechanisme wordt buitengewoon belangrijk wanneer de longen worden blootgesteld aan ontwrichtende processen, zoals consolidatie (bijv. longontsteking) of blokkering in het vaatstelsel (bijv. longembolie), waardoor passende compensatie mogelijk is. De theorie is dat deze reactie begint bij het moleculaire niveau waarop een mitochondriale sensor redoxkoppelingsreacties gebruikt om de elasticiteit van gladde spiercellen van de longslagader (PASMC) te veranderen. De redoxreacties leiden tot depolarisatie van PASMC via activering van spanningsafhankelijke calciumkanalen en remming van kaliumkanalen, wat leidt tot verminderde elasticiteit in arteriolen van hypoxische longsegmenten. Verder kunnen, als er aanhoudende hypoxie is, alternatieve routes geactiveerd worden (bijv. rho-kinase) en kan de afgifte van chemokinen (bijv. hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1alpha) optreden, wat de vasoconstrictieve effecten en hermodellering versterkt. van het vaatstelsel.[7]

Toniciteit van gladde spieren

Over het algemeen heeft de longcirculatie een lage vasculaire tonus, dit komt doordat longvaten verhoudingsgewijs minder gladde spieren hebben in vergelijking met vaten met vergelijkbare diameter in andere organen. In vergelijking met systemische vaten is het gladde spierweefsel in longvaten minder gelijkmatig verdeeld in de tunica intima. De longaderen zijn ook meer meegaand dan systemische slagaders door gebrek aan weefsel rond kleine bloedvaten, verminderde elastine- en collageenvezels en een verminderd gehalte aan gladde spieren. Een fenomeen dat wordt aangetoond door de drukgradiënt die wordt waargenomen tussen de rechter en linker ventrikels.[2][8]

Longslagaders zijn zowel elastisch als gespierd. Deze slagaders bevatten gladde spieren in de tunica media die wordt omgeven door interne en externe elastische laminae. Deze omvatten de longslagaderstam, hoofdtakken en extra-alveolaire vaten. Grotere peribronchiale slagaders zijn gespierder (Ϣmm). Peribronchiale slagaders liggen in de longlobules. Deze extra-alveolaire slagaders regelen PVR via neurale, humorale of gasvormige controle. Naarmate de bloedvaten kleiner worden, neemt het gehalte aan gladde spieren af. De gladde spier neemt een spiraalvorm aan en wordt de longarteriolen die de longblaasjes en alveolaire kanalen voeden. Als gladde spieren groter zijn dan 5% van de uitwendige diameter, wordt dit als pathologisch beschouwd.

Longslagaders hebben meer gladde spieren ten opzichte van aders en vertegenwoordigen de belangrijkste plaatsen van vernauwing door vasoactieve mediatoren. Haarvaten zijn verstoken van vasomotorische controle. Factoren die een verhoogde tonus en daardoor een verhoogde PVR veroorzaken, zijn onder meer serotonine, epinefrine, noradrenaline, histamine, ATP, adenosine, neurokinine A, endotheline, angiotensine, tromboxaan A/Prostaglandinen/Leukotriënen (LTB). De meeste van deze factoren werken via een aan G-eiwit gekoppelde route, die de myosinecontractie activeert. Neuronaal staat longvernauwing onder bemiddeling van het sympathische zenuwstelsel door de stimulatie van a1-adrenerge receptoren.[9]

Factoren die de toniciteit van de gladde spieren verminderen en de PVR verlagen, zijn onder meer acetylcholine en isoproterenol, prostacycline (PGI), bradykinine, vasopressine, ANP, substantie P, VIP, histamine (tijdens adrenalinerespons). De meeste factoren werken door activering van cyclisch adenosine 3’,5’ monofosfaat (cAMP). cAMP defosforyleert myosine en verlaagt het calciumgehalte, waardoor de gladde spieren ontspannen. Pulmonale endotheelcellen veroorzaken ontspanning door de productie van stikstofmonoxide (NO). NO diffundeert door gladde spiercellen, activeert cyclisch guanosine 3’, 5’ monofosfaat (cGMP), wat zorgt voor relaxatie van gladde spieren door de-fosforylering van myosine. Bovendien, stimulus van het parasympathische zenuwstelsel via de nervus vagus op M muscarinereceptoren in het vaatstelsel gevallen NO-afhankelijke vasodilatatie.


Ontwerp van het cardiovasculaire systeem

Snelle bloedstroom in één richting wordt genoemd bulkstroom. Dit wordt geproduceerd door de pompwerking van het hart. De hoge vertakking van bloedvaten zorgt voor de nabijheid van alle cellen tot sommige haarvaten. Voedingsstoffen en metabole eindproducten verplaatsen zich door diffusie tussen capillair bloed en interstitiële vloeistof.

Het hart is longitudinaal verdeeld in 2 helften: links en rechts, en elke helft bevat twee kamers: het bovenste atrium en het onderste ventrikel. Het atrium aan elke kant is verbonden met het ventrikel aan die kant, maar er is geen verbinding tussen de twee atria of de twee ventrikels. Bloed wordt uit het hart gepompt door een set bloedvaten en keert terug naar het hart via een andere set. Vaten die bloed wegvoeren van het hart worden genoemd slagaders terwijl degenen die bloed naar het hart dragen worden genoemd: aderen.

Pulmonale circulatie (door de longen voor oxygenatie) Systemische circulatie (naar ledematen en rug)

Druk, stroming en weerstand

Bloed stroomt van een gebied met hoge naar een gebied met lage druk en de snelheid van de bloedstroom (F) wordt gegeven

Het hart is een spier ingesloten in een zak genaamd de hartzakje. De wanden van het hart zijn samengesteld uit hartspiercellen die myocardium worden genoemd. Een dunne laag cellen, endotheelcellen genaamd, bekleedt het binnenoppervlak. Tussen het atrium en de ventrikel aan weerszijden bevinden zich de atrioventriculaire (AV) kleppen. De rechter AV-klep wordt de tricuspidalisklep genoemd en de linker AV-klep de mitralisklep. De klep bij de opening van de rechterkamer in de longslagader wordt een longklep genoemd. De klep waar de linker hartkamer de aorta binnenkomt, wordt de aortaklep genoemd en deze twee kleppen worden ook halvemaanvormige kleppen genoemd. Deze kleppen laten het bloed slechts in één richting stromen en het openen en sluiten ervan is een passief proces als gevolg van drukverschillen over de kleppen.

Hartspier

Hartspiercellen zijn gestreept. De desmosomen en de spleetovergangen bij de structuren die geïntercaleerde schijven worden genoemd, verbinden zich met aangrenzende cellen. Sommige cellen werken niet in samentrekking, maar ze vormen wel het geleidende systeem dat de hartslag initieert en deze door het hart verspreidt. Deze spiercellen zijn duidelijk van vitaal belang en ze worden geïnnerveerd met een rijke toevoer van sympathische vezels die noradrenaline afgeven en parasympathische vezels die acetylcholine afgeven. De bloedtoevoer naar hartspiercellen wordt toegevoerd en afgevoerd door respectievelijk de kransslagaders en de kransaderen. Bloed dat door de kamers wordt gepompt, wisselt geen stoffen uit met de cellen van de hartspier.

Hartslagcoördinatie

De volgorde van opwinding. Een groep zenuwcellen genaamd de sinusknoop (SA) in het rechter atrium depolariseert eerst. De ontladingssnelheid van de SA-knoop bepaalt de hartslag. Depolarisatie verspreidt zich snel naar het linker atrium en de twee atria trekken tegelijkertijd samen. Het actiepotentiaal verspreidt zich vervolgens na een kleine vertraging naar de ventrikels via de atrioventriculaire (AV) knoop die zich aan de basis van het rechter atrium bevindt. Door de vertraging in de actiepotentiaal kan de atriale contractie worden voltooid voordat de ventrikel samentrekt. De potentiaal verspreidt zich vervolgens naar de ventrikels via de bundel van His (atrioventriculaire bundel) en de Purkinje-vezels en beide ventrikels trekken gelijktijdig samen. Het vermogen van de SA-knoop voor spontane, ritmische zelfexcitatie is het resultaat van geleidelijke depolarisatie (het pacemakerpotentieel) van de cellen. Depolarisatie treedt op zijn beurt op wanneer Na+-kanalen opnieuw openen tijdens de repolarisatiefase van de vorige potentiaal.

Elektrocardiogram. Elektrische gebeurtenissen in het hart kunnen indirect worden geregistreerd aan het oppervlak van de huid door de stromen die worden gegenereerd in de extracellulaire vloeistoffen. Een ECG (ECG)-opname moet uit 3 afbuigingen bestaan: (1) P-golf – de atriale depolarisatie, (2) QRS-complex – de ventriculaire depolarisatie, en (3) T-golf – de ventriculaire repolarisatie. De lange ongevoelige periode van hartspiercellen beperkt de re-excitatie van hartzenuwcellen, waardoor tetanus wordt geremd.

Mechanische gebeurtenissen van de hartcyclus

De hartcyclus is verdeeld in twee fasen:

  1. Systole: de fase van ventriculaire contractie en bloedejectie. Tijdens het eerste deel van de systole-fase trekken de ventrikels samen terwijl alle kleppen nog gesloten zijn en er dus geen bloed wordt uitgestoten. Deze periode wordt de isovolumetrische ventriculaire contractie genoemd. Het volume bloed dat uit elk ventrikel wordt uitgestoten, wordt het slagvolume (SV) genoemd. De hoeveelheid bloed die overblijft na ejectie wordt het eindsystolisch volume (ESV) genoemd.
  2. Diastole: de fase waarin de ventrikels ontspannen en het bloed de kamers vult. Tijdens het eerste deel van de diastole ontspannen de ventrikels terwijl alle kleppen nog gesloten zijn. Deze periode wordt isovolumetrische ventriculaire relaxatie genoemd. De hoeveelheid bloed in het ventrikel aan het einde van de diastole wordt einddiastolisch volume (EDV) genoemd.

SV = EDV – ESV

Cardiale output

Om het bloedvolume te vinden dat door elk ventrikel per minuut wordt gepompt:
CO = HR x SV Hartminuutvolume is gelijk aan hartslag vermenigvuldigd met slagvolume.

Controle van de hartslag. SA-knoop wordt geïnnerveerd door het autonome zenuwstelsel. Activiteit in parasympathische zenuwen komt vrij Ach, die Na+-kanalen sluiten en de helling van het pacemakerpotentieel verminderen, waardoor de hartslag daalt. Activiteit in sympathische zenuwen maakt noradrenaline vrij, dat vervolgens Na+-kanalen opent en de helling van het pacemakerpotentieel verhoogt, waardoor de hartslag toeneemt.

Controle van het slagvolume. Een krachtigere samentrekking van het ventrikel kan een grotere lediging van het ventrikel veroorzaken, waardoor het slagvolume toeneemt.

EDV & SV: Frank-Starling Mechanisme. Hoe groter de EDV, hoe groter de rek van de ventriculaire spieren. Dit betekent ook het produceren van een krachtiger samentrekking. De hartspier heeft normaal gesproken niet de optimale lengte (lo). Dus extra rekken verhoogt de contractiekracht. Kortom, naarmate het eindsystolische volume afneemt, neemt het totale slagvolume toe.

Sympathische zenuwen geven noradrenaline af, wat de contractiliteit van het myocard kan verhogen door de calciuminfusie te verhogen.


Bloedsomloop reactie op lichamelijke inspanning

Betrokkenheid bij spieroefeningen omvat complexe lokale en nerveuze aanpassingen van de bloedsomloop. In de actieve spieren, waaronder de hartspier, ontspannen de weerstandsvaten als reactie op lokale chemische veranderingen om een ​​toename van de bloedstroom te verschaffen die voldoende is voor hun metabolische behoeften. Er is een verhoogde afgifte van noradrenaline uit de sympathische zenuwuiteinden als gevolg van een verhoogde sympathische uitstroom. De resulterende alfa-receptoractivering leidt tot vernauwing van zowel de systemische weerstand als de capaciteitsvaten buiten de actieve spieren, en de bèta-receptoractivering leidt tot een toename van hartslag, verkorting van de refractaire periode en verbetering van de contractiliteit van het hart. Als gevolg hiervan worden de vullingsdruk van het hart en de arteriële bloeddruk gehandhaafd en wordt de toename van de output van de linkerventrikel voornamelijk naar de actieve spieren geleid. Tijdens rechtopstaande oefeningen draagt ​​de werking van de beenspierpomp bij aan het in stand houden van de hartvuldruk. Naarmate de training voortduurt en de lichaamstemperatuur stijgt, neemt de huidstroom toe om de warmte van het lichaam af te voeren. Statische oefening veroorzaakt een grotere stijging van de arteriële bloeddruk dan dynamische oefening.Dit komt door de combinatie van een toename van het hartminuutvolume en van de totale systemische vaatweerstand als gevolg van een toename van de sympathische uitstroom en mechanische compressie van de bloedvaten in de actieve spieren. De hemodynamische veranderingen zijn het gevolg van activering van ergoreceptoren in de samengetrokken spieren en van het centrale commando. De toename van de druk helpt om de mechanische compressie tegen te gaan. De arteriële baroreceptoren worden gereset zodat ze normaal werken rond de hogere bloeddruk.


Geboortegewicht

De groeisnelheid van de foetus is een van de twee belangrijkste factoren die het gewicht van de foetus bij de geboorte of het geboortegewicht bepalen, wat gemiddeld ongeveer 3,4 kg (7,5 lb.) is bij een voldragen baby. De andere factor die het geboortegewicht bepaalt, is de lengte van de zwangerschap. Baby's die geboren zijn vóór de voldragen zwangerschap, wat wordt gedefinieerd als 36-40 weken na de bevruchting, zijn meestal kleiner dan voldragen baby's omdat ze minder tijd hebben doorgebracht met groeien in de baarmoeder. Vroeggeboorte is een van de belangrijkste oorzaken van een laag geboortegewicht, dat wordt gedefinieerd als een geboortegewicht van minder dan 2,5 kg (5,5 lb.), ongeacht de zwangerschapsduur. Een laag geboortegewicht verhoogt het risico op overlijden kort na de geboorte. Maar liefst 30 procent van de sterfgevallen in de eerste levensmaand vindt plaats bij premature baby's. Door de zwangerschapsduur constant te houden, kan een pasgeborene worden geclassificeerd als klein voor zwangerschapsduur, geschikt voor zwangerschapsduur of groot voor zwangerschapsduur. Foetussen die voor de geboorte niet voldoende groeiden, kunnen uiteindelijk klein zijn voor de zwangerschapsduur, zelfs als ze voldragen worden.


Misschien vind je dit ook leuk

Ik las een tijdje geleden een boek waarin experimenten werden gedaan die mensen hadden gedaan om verhalen over oude vrouwen te bewijzen of te weerleggen.

Een van de dingen die ze hadden was een verhaal over enkele wetenschappers die veel water uit hete baden, beroemd om hun helende krachten, naar hun laboratorium stuurden en het opwarmden en erin gingen zitten, en vervolgens in normaal heet water gingen zitten om te zien of de water maakte geen verschil.

Wat ze ontdekten was dat zitten in water de TPR verlaagt, waardoor het bloed gemakkelijker door het lichaam kan komen. Het deed ook een heleboel andere dingen die heilzaam zijn, hoewel de persoon tot aan zijn nek moest worden ondergedompeld.

De twee verschillende soorten water werkten op precies dezelfde manier. pleonasme 12 november 2011

@indigomoth - Je verkleint niet alleen de afstand die het bloed moet afleggen, als je ervoor kunt zorgen dat er niet te veel vetweefsel tussen je organen zit, geef je je hart en longen meer ruimte om te werken.

Ook, afhankelijk van wat voor soort oefening je doet, maak je ze sterker, dus het niveau van weerstand maakt niet zoveel uit.

Houd er rekening mee dat TPR niet echt de afstand is die het hart moet pompen. Het heeft meer te maken met hoeveel kracht er nodig is om in de slagaders te pompen.

Obesitas kan dus de TPR verhogen door vetafzettingen in de slagaders te creëren, waardoor een deel van de bloedstroom naar het lichaam wordt geblokkeerd, maar de afstand die het bloed moet afleggen, maakt geen verschil voor de totale perifere weerstandsvergelijking. indigomot 11 november 2011

Ik stel me voor dat de grootte van een persoon ook de totale perifere weerstand zou verhogen.

Ik herinner me dat ik op een van de vele doktersshows die ze ooit hadden, een dokter zag die met een zwaarlijvige patiënt sprak en haar uitlegde dat het hart bij ons allemaal ongeveer even groot is, en dat ze het hare ongeveer drie keer zoveel werk gaf als een normaal hart.

Hij probeerde haar ervan te doordringen dat ze haar hart voor zijn tijd zou uitputten.

De patiënt was niet erg onder de indruk, maar het maakte wel indruk op mij.

Ik worstel soms met mijn gewicht, maar ik denk dat de gezondheidsvoordelen van het binnen een bepaald bereik houden enorm zijn. Om te beginnen geef je je arme hart een pauze door de weerstand ertegen te verlagen.


De toekomst van vasculaire biologie en geneeskunde

Van Veterans Affairs Boston Healthcare System, MA (S.K.) en Brigham and Women's Hospital en Harvard Medical School, Boston, MA (S.K., T.M., J.A.L.).

Van Veterans Affairs Boston Healthcare System, MA (S.K.) en Brigham and Women's Hospital en Harvard Medical School, Boston, MA (S.K., T.M., J.A.L.).

Van Veterans Affairs Boston Healthcare System, MA (S.K.) en Brigham and Women's Hospital en Harvard Medical School, Boston, MA (S.K., T.M., J.A.L.).

Invoering

In de afgelopen decennia hebben baanbrekende ontdekkingen op het gebied van vasculaire biologie ons begrip van de biologie van bloedvaten en de pathobiologie van lokale en systemische vasculaire ziektetoestanden ontwikkeld en geleid tot nieuwe ziektemodificerende therapieën voor patiënten. In 1980 veranderden Furchgott en Zawadzki 1 onze focus in bloedvatonderzoek radicaal met de ontdekking van van endotheel afgeleid stikstofmonoxide en de effecten ervan op de vasculaire tonus. Deze baanbrekende ontdekking herdefinieerde bloedvaten als dynamische organen met autocriene, paracriene en endocriene functies die in staat zijn om hun eigen omgeving te reguleren. De latere erkenning dat veel risicofactoren die verband houden met vaatziekten, door stikstofmonoxide gemedieerde homeostatische mechanismen verstoren, verleende meer geloof aan het concept van bloedvaten als complexe organen in plaats van inerte buizen.

In de daaropvolgende decennia richtte het onderzoek in de vasculaire biologie zich voornamelijk op 3 facetten van de vasculaire functie: vasomotorische tonus, ontsteking en de balans tussen trombose en trombolyse. Dit gebeurde omdat atherosclerotische hart- en vaatziekten epidemische niveaus bereikten en atherotrombose stoornissen in deze functies bleek te vertonen die voorafgingen aan zichtbare pathologie en klinische manifestaties van de ziekte. Bovendien veranderde de wijziging van verantwoordelijke oorzakelijke factoren de verminderde vasculaire functie (bijv. verlaging van de niveaus van lipoproteïnen met lage dichtheid bij atherosclerose), en klinische studies begonnen het belang te valideren van preklinisch vasculair biologisch onderzoek bij de behandeling van hypertensie, atherosclerose, pulmonale vasculaire ziekte, erectiestoornissen, Raynaud-fenomeen en neointimale proliferatie na mechanische vasculaire interventie.

Meer recentelijk hebben vorderingen in de moleculaire biologie en -omics-technologieën in vitro en in vivo studies mogelijk gemaakt waaruit bleek dat bloedvaten hun eigen redoxmilieu, metabolisme, mechanische omgeving en fenotype reguleren, gedeeltelijk door complexe interacties tussen cellulaire componenten van het bloed vaatwand en circulatiefactoren. Deze interactoren omvatten microRNA's van stamcellen, voorlopercellen en gedifferentieerde cellen, lange niet-coderende RNA's en DNA en hormonen, eiwitten en lipiden. Ontregeling van deze zorgvuldig georkestreerde homeostatische interacties is ook geïmpliceerd als het mechanisme waardoor risicofactoren voor cardiopulmonale vasculaire aandoeningen leiden tot vasculaire disfunctie, structurele hermodellering en, uiteindelijk, ongunstige klinische gebeurtenissen, waaronder myocardinfarct, beroerte, kritieke ischemie van ledematen en longontsteking. hypertensie.

Nieuwe richtingen in vasculaire biologie

Met alles wat bekend is, welke richtingen zal het vasculaire biologie-onderzoek de komende jaren uitgaan, en hoe zullen we het veld verder brengen? Hoewel sommige toekomstige wegen zullen ontstaan ​​als de natuurlijke evolutie van eerder werk, zijn er ook enkele experimentele en conceptuele trends die volgens ons duidelijk zijn. De meeste onderzoeken naar functionele reacties van vasculaire cellen worden uitgevoerd met behulp van gepasseerde cellen die zijn gekweekt op harde plastic schalen in een kunstmatig medium, dat de biologische, biochemische of mechanische omstandigheden in normale of zieke bloedvaten niet nabootst. Mogelijke platforms om onze huidige modellen te vervangen, kunnen variëren van een op zichzelf staand bloedvat-orgaan-op-een-chip-systeem tot een systeem dat is samengesteld uit driedimensionale flexibele buisvormige biomaterialen die kunnen worden gelaagd met vasculaire cellen, geperfuseerd met typisch bloed of serum componenten, onder druk gezet en onderworpen aan verschillende stroomomstandigheden. Studies uitgevoerd in deze systemen zullen worden aangevuld met in silico-analyses uitgevoerd met supercomputing om structurele of functionele veranderingen te voorspellen met resolutie tot de niveaus van afzonderlijke vasculaire cellen. Ten tweede zullen we met betrekking tot in vivo studies blijven zoeken naar betere modellen en minder afhankelijk worden van de knock-out muis. Dit modelsysteem houdt ook geen rekening met het idee dat epigenetische of posttranslationele modificatie van een eiwit een grotere rol kan spelen in de ziektebiologie door de expressie, vermeende bindingspartners, stroomafwaartse signaalroutes en respons op remmers / medicijnen te veranderen. Voeg daar nog de verschillen tussen mens en muis aan toe, en het is niet verwonderlijk dat veel bevindingen die in deze modellen zijn verkregen niet worden bevestigd in studies bij mensen. 2 Het wordt dus duidelijk dat het knock-out-muismodel meer een ruw hulpmiddel is. Op basis van deze conclusie is het noodzakelijk om toegankelijke in vivo modellen te identificeren die relevanter en voorspelbaarder zijn voor menselijke vaatziekten.

Er zal ook een conceptuele verandering zijn in de manier waarop we nieuwe vragen in de vasculaire biologie benaderen, met een verschuiving van een reductionistische benadering (dwz 1 gen-1 eiwit-1 ziekte) naar een benadering die lijkt op netwerkanalyse en systeembiologie waarin interacties tussen genen, eiwitten en metabolieten worden tegelijkertijd beschouwd. Bovendien, hoewel het hele vasculaire systeem één verbonden functionele eenheid is, zijn vasculaire bedden fenotypisch verschillend en zullen ze waarschijnlijk orgaanspecifieke eigenschappen aannemen door overspraak met structurele cellen. Daarnaast zullen we beginnen met het onderzoeken van mechanismen die de interindividuele variabiliteit van patiënten regelen door de belangrijkste interacties tussen genen en omgeving te onderzoeken die de vasculatuur beïnvloeden, zoals die tussen mensen en commensale microben. Dit laatste ontluikende gebied in bloedvatonderzoek wordt verder besproken als een voorbeeld van een nieuwe grens in vasculaire biologie die waarschijnlijk de bovengenoemde principes in toekomstige studies zal gebruiken om te bepalen hoe het microbioom cardiopulmonale vasculaire aandoeningen reguleert.

Het microbioom is geassocieerd met vasculaire disfunctie

Nieuwe en opkomende technologieën blijven onthullen dat het microbioom een ​​cruciale rol speelt bij het behoud van de gezondheid van de bloedvaten en de ontwikkeling van vaatziekten (Figuur 1). De diversiteit van het menselijke microbioom tussen individuen, zowel in soorten als in kolonisatiepatronen, kan ten grondslag liggen aan de differentiële fenotypische expressie van vaatziekten en uiteindelijk een nieuw paradigma in gepersonaliseerde geneeskunde vestigen.

Figuur 1. Het darmmicrobioom. Het darmmicrobioom bestaat uit wel 1000 verschillende soorten bacteriën, waarvan de meeste behoren tot de phyla Bacteroidetes en Firmicutes. Het microbioom vervult verschillende homeostatische functies, is onderhevig aan interindividuele variabiliteit en is betrokken bij ziekte.

De microbiële wereld wordt al lang gezien als schadelijk voor de menselijke gezondheid. De komst van de kiemtheorie in de 19e eeuw impliceerde microben als de bron van infectie en dood. De ontwikkeling van antibiotica en de implementatie van hygiënische normen voor de volksgezondheid zorgden ervoor dat de effecten van pathogene micro-organismen werden afgezwakt, hoewel de opkomst van antibioticaresistentie de werkzaamheid van de krachtige antimicrobiële middelen die in de tweede helft van de 20e eeuw werden ontwikkeld, verzwakte. Een minder kwaadaardige kijk op de interacties tussen mensen en microben kwam voort uit de ontdekking dat vitamines die essentieel zijn voor de menselijke gezondheid (bijvoorbeeld vitamine K en sommige B-vitamines) de producten zijn van het microbiële metabolisme in de darm. 3 De relatie tussen mensen en microben weerspiegelt dus een commensale interactie waarin het lijkt alsof beide samen zijn geëvolueerd in hun wederzijds voordeel. Ondanks deze opvatting is ons bewustzijn van kritische verbanden tussen de microbiële ecologie van de darm en de pathobiologie van de vaatwand pas recent naar voren gekomen.

Studies van gnotobiotische (dwz pathogeenvrije) muizen hebben belangrijke inzichten opgeleverd in de rol van microben in de vasculaire biologie. Het is al lang bekend dat gnotobiotische muizen een groeiachterstand hebben, wat consistent is met de rol van darmbacteriën in het energie- en vitaminemetabolisme. Deze muizen hebben ook duidelijke afwijkingen in de vasculaire ontwikkeling die kunnen worden teruggedraaid met het herstel van de normale darmflora, wat suggereert dat het darmepitheel in staat is om signalen die door residente microben zijn geïnitieerd, naar de microvasculatuur over te brengen. 4 In sommige muislijnen zijn gnotobiotische dieren vatbaarder voor de ontwikkeling van atherosclerose dan genetisch identieke muizen met een normale microbiële flora. 5 Interessant is dat gnotobiotische muizen resistent zijn tegen andere systemische aandoeningen die verband houden met vasculaire disfunctie, waaronder door voeding veroorzaakte obesitas en diabetes mellitus. De weerstand tegen deze ziekten gaat verloren bij herstel van de normale bacteriële flora. 6 Alles bij elkaar genomen, legden deze vroege waarnemingen bij gnotobiotische muizen een duidelijk verband tussen het darmmicrobioom en vasculaire pathobiologie en dit in afwezigheid van traditionele predisponerende risicofactoren. Er zijn echter moeilijkheden bij het extrapoleren van ontdekkingen die zijn gedaan in gnotobiotische muizen naar mensen, bij wie de biologische en biochemische diversiteit van het microbioom in orde van grootte verschilt.

De afgelopen jaren zijn we de omvang van de interactie tussen het microbioom en het menselijk lichaam gaan waarderen. Het Human Microbiome Project gebruikte de volgende generatie DNA-sequencing om duizenden verschillende bacteriesoorten te identificeren die in en op het normale menselijk lichaam voorkomen. 7 Het totale aantal bacteriën is veel groter dan het totale aantal menselijke cellen en maakt 1% tot 3% van de totale lichaamsmassa uit (dwz 0,7-2,1 kg bij een persoon van 70 kg). DNA-sequentieanalyse onthulde ook dat microben die zich op verschillende anatomische locaties bevinden, zoals de darm, de huid, de luchtwegen en het urogenitale systeem, worden gekenmerkt door verschillende enzymatische routes die zijn aangepast om voedingsstoffen in de lokale omgeving te metaboliseren. 7

De grootste massa en diversiteit aan bacteriesoorten worden gevonden in de menselijke dikke darm. Het darmmicrobioom bestaat uit meer dan 1000 verschillende bacteriesoorten die naast de genen en genproducten van hun gastheer bestaan ​​om het menselijke metagenoom te vormen. Sequentiebepaling van 16S ribosomaal RNA gevonden in alle bacteriën identificeerde 2 grote en diverse groepen die overheersen in de menselijke darm, Firmicutes en Bacteroidetes. 8 Daaropvolgende studies brachten veranderingen in de niveaus van deze bacteriën in verband met ziekten bij de mens en onthulden een complexe wisselwerking tussen menselijke genetische variabiliteit, de effecten van voeding en de samenstelling van het darmmicrobioom bij de ontwikkeling van obesitas en hypertensie. 9,10

Mechanismen waarmee het microbioom vasculaire aandoeningen bemiddelt

Om het mechanisme (de mechanismen) te begrijpen waarmee het microbioom de vasculaire functie reguleert, werd metabolomische profilering gebruikt om specifieke van bacteriën afgeleide moleculen te identificeren die verband houden met energiemetabolisme en vasculaire homeostase. Verdere analyse identificeerde trimethylamine als de darmmetaboliet en van bacteriën afgeleide chemische stof met de duidelijkste associatie met hart- en vaatziekten. 11 In klinische onderzoeken onthulde onbevooroordeelde metabole profilering verder een significante toename van de niveaus van trimethylamine-N-oxide (TMAO) en gerelateerde metabolieten in plasmamonsters van patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten in vergelijking met gematchte controlepersonen. 12 TMAO wordt gevormd door bacterieel metabolisme van choline en fosfatidylcholine in de darmen om trimethylamine op te leveren, dat in de lever wordt geoxideerd door het enzym flavinemono-oxygenase-3 om TMAO te vormen (Figuur 2). 11 Studies bij mensen, gekweekte cellen en diermodellen hebben geleid tot een alomvattend beeld van TMAO als een cruciaal molecuul dat wordt geassocieerd met atherosclerose, myocardinfarct, beroerte, insulineresistentie en chronische nierziekte. TMAO is het doelwit geworden van verschillende therapeutische interventies, variërend van schema's om de inname van trimethylamine-precursoren via de voeding te verminderen tot manipulaties van het darmmicrobioom om de synthese van trimethylamine te verminderen. De onthulling dat de gevoeligheid voor atherosclerose kan worden overgedragen van een atherosclerose-gevoelige muizenstam op een andere stam die typisch resistent is tegen atherosclerose, simpelweg door de transplantatie van darmmicroben, een effect dat nauw verband houdt met TMAO-niveaus, leverde aanvullend causaal bewijs op om de rol van het darmmicrobioom bij het reguleren van atherosclerose. 13

Figuur 2. Het darmmicrobioom en atherosclerose. De inname via de voeding van voedingsmiddelen met een hoog gehalte aan fosfatidylcholine resulteert in een verhoogde vorming van trimethylamine (TMA) door het darmmicrobioom. TMA wordt vervolgens omgezet in trimethylamine-N-oxide (TMAO) in de lever door flavine-bevattende mono-oxygenase-3 (FMO3). Verhoogde niveaus van TMAO zijn betrokken bij atherosclerose.

Het microbioom en perifere vaatziekte

Perifere aderziekte is een vaak ondergewaardeerde en onderbelichte manifestatie van atherosclerose. Perifere arteriële ziekte is ofwel asymptomatisch en voorspelt een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen of is aanwezig als symptomatische claudicatio bij inspanning of ischemische pijn in rust met tekenen van weefselverlies. Obstructieve atherosclerose, die de perfusie naar de ledematen vermindert, definieert deze aandoening. De enkel-armindex, de verhouding van de systolische druk bij de enkel tot de hoogste armdruk, is een zeer gevoelige en specifieke indicator van perifere vaatziekte. 14 Er is echter een aanzienlijke variabiliteit in de correlatie tussen de perfusiedruk van de ledematen gemeten door de enkel-armindex en symptomen of functie bij patiënten met perifere vaatziekte. Er is ook een beperkt mechanistisch begrip van de pathobiologie van de ziekte op cellulair, moleculair en metabolisch niveau om de mismatch tussen symptomen en perfusiedruk te verklaren. 15 Bovendien laten onderzoeken met gesuperviseerde oefenprogramma's of cilostazol, 2 pijlers in de behandeling van claudicatio, indrukwekkende verbeteringen zien in de loopfunctie zonder substantiële veranderingen aan te brengen in de rust enkel-armindex. 16–18 Dit suggereert dat de manifestaties van perifere vaatziekte niet alleen afhankelijk zijn van de perfusiedruk van de geleidingsslagaders van de benen, maar ook van andere, nog niet herkende factoren. Eerdere studies hebben aangetoond dat lichaamsbeweging de endotheelfunctie verbetert 15,19-22 en waren gericht op het identificeren van gerelateerde mechanismen, waaronder verhoogde stikstofmonoxidesynthase-activiteit, 23,24 verminderde expressie van genen gerelateerd aan vasculaire ontsteking, verbeterde productie van endotheliale voorlopercellen om endotheelherstel en angiogenese, 26 en telomeerstabilisatie om veroudering van endotheelcellen te voorkomen. 27

Microbioom en lichaamsbeweging

Accumulerend bewijs suggereert dat het microbioom de ontwikkeling van perifere arteriële ziekte en door inspanning geïnduceerde angiogenese zou kunnen reguleren, wat algemeen wordt beschouwd als het fysiologische mechanisme waardoor inspanning de symptomen van perifere vasculaire aandoeningen verbetert. Het is aangetoond dat de darmmicrobiota bijdraagt ​​aan het stikstofmonoxidegehalte door nitraat te reduceren tot ammoniak met de vorming van gasvormig stikstofmonoxide door niet-enzymatische nitrietreductie.28 Door inspanning geïnduceerde angiogenese is ook in verband gebracht met activering van AMP-geactiveerd proteïnekinase, hypoxie-induceerbare factor-1α en peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-γ coactivator-1α, die vasculaire endotheliale groeifactor en skeletspierangiogenese stimuleren, mogelijk door interacties met spierinnervatie en β-adrenerge signalen. 29 In feite zijn de expressie en activiteit van deze moleculen gereguleerd door veranderingen in het darmmicrobioom. 5,30 Bovendien is lichaamsbeweging in verband gebracht met veranderingen in het microbioom in experimentele modellen en een grotere diversiteit in het darmmicrobioom bij mensen. In een muizenmodel van door voeding geïnduceerde obesitas was er na 12 weken lichaamsbeweging een verschuiving in de darmmicrobiota die correleerde met de inspanningsdosis en verschilde van de effecten die werden waargenomen met alleen een dieet. 31 Bij mensen correleert lichaamsbeweging met de diversiteit van het microbioom met tot 22 verschillende phyla geïdentificeerd bij professionele atleten in vergelijking met gezonde individuen die overeenkomen voor leeftijd, etniciteit en body mass index die slechts 9 tot 11 verschillende phyla hadden. 32 Hoewel deze vroege studies geen oorzakelijk of definitief bewijs leveren om inspanning te koppelen aan het darmmicrobioom en verbeterde perifere vascularisatie, onderstrepen ze de complexiteit die nodig is in experimenteel ontwerp voor toekomstige studies op dit gebied. Ze kunnen ook verklaren waarom klinische proeven met celgebaseerde therapieën als een methode om angiogenese te verhogen, waarbij geen rekening werd gehouden met de effecten van het microbioom op celactiviteit, grotendeels onsuccesvol zijn geweest. 16 Het onderzoeken van de effecten van fysieke activiteit op het darmmicrobioom in de toekomst kan dus inzichten opleveren in nieuwe therapieën voor perifere vasculaire aandoeningen die niet afhankelijk zijn van het verbeteren van de enkel-armindex.

Dieet en het microbioom

Er is zeer weinig onderzoek gedaan naar het effect van voeding op de vaatfunctie bij patiënten met perifere vaatziekte, maar extrapolatie van onderzoeken bij patiënten met coronaire hartziekte had geleid tot goedkeuring van een mediterraan dieet voor deze patiënten. Dit dieet bestaat uit voedingsmiddelen met een hoger gehalte aan enkelvoudig onverzadigde vetten, met grotere hoeveelheden fruit, groenten en volle granen dan bewerkte voedingsmiddelen en de selectie van vette vis in plaats van rood vlees. 33 Dit voedingspatroon is geassocieerd met een lager aantal cardiovasculaire gebeurtenissen die verband houden met atherosclerose. De effecten van diëten op de vaatfunctie zijn ook schaars. Diëten rijk aan fruit en groenten 34 en sommige voedingsmiddelen met veel flavonoïden 35,36 verbeteren de vaatfunctie in beperkte studies.

Studies van het darmmicrobioom in knaagdiermodellen tonen aan dat als reactie op veranderingen in de inname van koolhydraten, vet en vezels via de voeding, er veranderingen zijn in de darmmicrobiota op phylum-niveau. Vergelijkbare onderzoeken bij mensen hebben dezelfde trend laten zien, maar er is een significante interindividuele variabiliteit. Er is ook regionale variabiliteit in het microbioom, en de diversiteit en samenstelling kan een geïndustrialiseerd versus agrarisch dieet weerspiegelen. Het kan dus mogelijk zijn om het ziekterisico te voorspellen met betrekking tot diëten die rijk zijn aan fosfatidylcholine, een bron van choline, of carnitine in de voeding, dat uiteindelijk wordt gemetaboliseerd tot TMAO. 37 Onderzoekers hebben kennis over deze relaties benut om de choline-analoog 3,3-dimethyl-1-butanol te identificeren als een remmer van trimethylamine-vorming die oraal aan muizen kan worden gegeven. Bij dieren die een dieet met veel choline of veel carnitine kregen, verlaagde dimethyl-1-butanol de TMAO-spiegels en remde het de ontwikkeling van atherosclerose. 38 De aanwezigheid van andere microben in de darm, waaronder archaea, bacteriofagen en schimmels, is ook in verband gebracht met voeding en, in sommige gevallen, met ziekte. Interessant is dat analyses van het darmmicrobioom en het metaboloom van personen die het mediterrane dieet volgen, onthulden dat er een verband was tussen de naleving van de voeding en een verhoogde fecale vetzuurovervloed met korte ketens die waarschijnlijk de aanwezigheid van Firmicutes- en Bacteroidetes-bacteriën en lagere niveaus van TMAO weerspiegelde. . 39 Het is ook interessant om te speculeren dat er mogelijk een verband bestaat tussen het darmmicrobioom en bacteriën die aanwezig zijn in atherosclerotische plaques. Analyse van gerichte coronaire atherectomiemonsters verkregen van patiënten met atherosclerotische epicardiale coronaire hartziekte onthulde de aanwezigheid van een aantal verschillende bacteriesoorten, waaronder leden van de phylum Firmacutes. 40 Toekomstige studies zullen moeten bepalen of deze 2 reservoirs van microben een verschillende oorsprong hebben of dat plaquebacteriën een "metastase" uit de darm vertegenwoordigen als de bacteriën die in atherosclerotische plaque aanwezig zijn slechts een structurele bevinding zijn of functionele implicaties hebben en of interventies beide gebieden wijzigen even.

De potentiële rol van het microbioom bij pulmonale hypertensie

Hoewel we nog maar net de rol van het darmmicrobioom bij systemische vaatziekten beginnen te begrijpen, is er nog minder bekend over de effecten van het microbioom op de pulmonale vasculaire structuur en functie, vooral in pathologische aandoeningen die worden gekenmerkt door pulmonale vasculaire remodellering zoals pulmonale arteriële hypertensie . De huidige Wereldgezondheidsorganisatie identificeert 5 groepen patiënten op basis van ziektepathogenese en pathofenotype 41, maar er is een groeiend besef dat subgroepen van patiënten in verschillende groepen gemeenschappelijke kenmerken hebben die niet direct toe te schrijven zijn aan één brede factor. De biologische basis van deze overeenkomsten is nog niet bekend, maar het is aannemelijk dat het darmmicrobioom, mogelijk in combinatie met het longmicrobioom, genetische, epigenetische of omgevingsfactoren kan moduleren die predisponeren voor afwijkende pulmonale vasculaire remodellering en pulmonale arteriële hypertensie.

Op basis van wat bekend is over de darmmicrobioom-regulerende respons in de systemische circulatie, is het zeker mogelijk dat het ook de ontwikkeling van longvaatziekten beïnvloedt. Zoals vermeld, moeten studies die de effecten van het darmmicrobioom in het longcompartiment onderzoeken, ook rekening houden met het belang van het longmicrobioom. Dit onderscheid wordt belangrijk omdat de bekleding van de luchtpijp en de bronchiën zwaar geglycosyleerde eiwitten bevat, vergelijkbaar met de darm, terwijl de meer distale luchtwegen zijn bedekt met een lipide-bevattende oppervlakteactieve stof. De proximale luchtwegen kunnen dus een microbioom ondersteunen dat vergelijkbaar is met wat wordt waargenomen in de darm. 42 Of dit gebeurt en enige pathofysiologische betekenis heeft voor pulmonale vasculaire remodellering moet nog worden bepaald. Interessant is dat ook wordt erkend dat componenten van het microbioom reageren op autocriene en paracriene signaalmoleculen die worden vrijgegeven door menselijke cellen, waaronder verschillende die zijn betrokken bij de pathobiologie van pulmonale hypertensie zoals steroïde hormonen, catecholamines en de cytokinen interleukine-6 ​​en tumor necrosefactor-α. 42

Andere gegevens die een vermeende rol voor het darmmicrobioom bij longvaatziekten ondersteunen, zijn afkomstig van longischemie/reperfusie-onderzoeken uitgevoerd bij muizen. In deze onderzoeken kregen muizen antibiotica toegediend die zich in de darm bevonden. Behandeling met antibiotica verzwakte zowel long- als circulerende ontstekingsmarkers en verminderde alveolaire schade. Toen alveolaire macrofagen werden geïsoleerd uit muizen die werden behandeld met antibiotica, bleken ze minder en lagere niveaus van cytokines te genereren in vergelijking met controlemacrofagen. Deze studie suggereerde dus dat het darmmicrobioom een ​​rol zou kunnen spelen bij het reguleren van de ontstekingsreactie bij longziekte. 43 Ander ondersteunend bewijs komt uit onderzoeken die het effect van Escherichia coli, een onderdeel van het darmmicrobioom, op de ontstekingsreactie in endotheelcellen. Deze bacteriën geven constitutief blaasjes van nanogrootte af die pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen, lipoproteïnen en DNA bevatten. Wanneer endotheelcellen worden blootgesteld aan deze blaasjes, vertonen ze een acute ontstekingsreactie door de expressie van de endotheelceladhesiemoleculen E-selectine, intercellulaire adhesiemolecuul-1 en vasculaire celadhesiemolecuul-1 te verhogen. 44

Het darmmicrobioom kan ook vasculaire remodellering reguleren bij pulmonale hypertensie door effecten op pulmonale vasculaire gladde spiercellen. In de systemische vasculatuur zijn er aanwijzingen dat het darmmicrobioom de proliferatie van gladde spiercellen en de vorming van neointimale hyperplasie reguleert als reactie op letsel na ballonangioplastiek. In één onderzoek vertoonden ratten die werden behandeld met het antibioticum vancomycine veranderingen in de darmflora die 4 weken na aanvang van de behandeling duidelijk werden. De ratten bleken een verminderde hoeveelheid Firmicutes te hebben en een toename in de verhouding tussen Bacteroidetes en Firmicutes. Behandeling met antibiotica bleek ook de serumniveaus van butyraat te verlagen, een van de gunstige vetzuren met een korte keten die worden geproduceerd door fermentatie van voedingsvezels. Na vaatbeschadiging was neo-intimale hyperplasie ernstiger bij met vancomycine behandelde dieren in vergelijking met controles, maar neo-intimale hyperplasie werd verbeterd wanneer met antibiotica behandelde dieren werden aangevuld met butyraat. Butyraat beperkte vorming van neo-intima door een mechanisme dat verminderde proliferatie van gladde spiercellen in de aorta, celcyclusprogressie en migratie omvatte. 45

Experimenteel bewijs verbindt het dieet en het darmmicrobioom verder met pulmonale hypertensie. In studies uitgevoerd bij apolipoproteïne E knock-out muizen die gedurende 8 weken een Paigen-dieet (hoog vetgehalte, hoge choline) kregen, bleken muizen pulmonale hypertensie te hebben met pulmonale vasculaire remodellering in vergelijking met muizen die een normaal voer kregen. 46 Omdat choline de voorloper is van TMAO, is het waarschijnlijk dat het darmmicrobioom de ontwikkeling van pulmonale arteriële remodellering en pulmonale hypertensie in dit model heeft beïnvloed. Bovendien is aangetoond dat voeding de pulmonale hemodynamiek verbetert in een chronisch hypoxisch rattenmodel van pulmonale hypertensie. Deze studie toonde aan dat ratten die een dieet kregen met visolie (onderdeel van het mediterrane dieet) een lagere gemiddelde bloeddruk in de longslagaders, fibrose, rechterventrikelhypertrofie en bloedplaatjesaggregatie hadden in vergelijking met ratten met pulmonale hypertensie die andere vetrijke diëten kregen. Dit vertaalde zich in lagere sterftecijfers. 47 Samen beschouwd, geven deze bevindingen aan dat het zeer waarschijnlijk is dat het darmmicrobioom van invloed is op longvaatziekten en de ontwikkeling van pulmonale hypertensie.

Conclusies

Op dit moment blijven de causale paden en moleculaire mechanismen waardoor het darmmicrobioom cardiopulmonale vasculaire aandoeningen initieert en bestendigt, onvolledig gekarakteriseerd. Vroege studies in het veld geven echter aan dat toekomstige in vitro en in vivo studies van de bloedvatfunctie nu te kampen hebben met een extra laag complexiteit in experimenteel ontwerp. Deze studies zullen lokale en externe interactie met de darmmicrobiota en metabolieten moeten onderzoeken voor in vitro studies die vaak worden uitgevoerd in de aanwezigheid van antibiotica, dit blijft een uitdaging. Verder toevoegend aan de experimentele complexiteit, kan het microbioom worden veranderd door een dieet en door medicijnen. Dus, naast het standaardiseren van diëten voor in vivo-onderzoeken, zullen de effecten van medicijnen (en leveringsvehikel) moeten worden geëvalueerd. Er is bijvoorbeeld gesuggereerd dat sommige van de gunstige effecten van het antidiabetische geneesmiddel metformine een gevolg kunnen zijn van het effect van het geneesmiddel op het darmmicrobioom (tabel). 48 Dit onderstreept de mogelijkheid dat andere routeremmers en receptorblokkers die gewoonlijk als medicijnen worden gebruikt, ook het darmmicrobioom kunnen moduleren, waardoor de interpretatie van eerdere onderzoeken die geen rigoureus rekening hielden met drugsgebruik, wordt verstoord. Een gedetailleerde karakterisering van de effecten van geneesmiddelen op het darmmicrobioom zou ook kunnen leiden tot herbestemming van bestaande medicijnen die metabiotische therapieën kunnen worden genoemd om de hogere orde modulatie van de microbiële omgeving door medicijnen te weerspiegelen om een ​​heilzame reactie te bereiken.

Tafel. Categorisatie van therapieën die gericht zijn op het darmmicrobioom


Definitie van metabool syndroom

Het National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III-rapport (ATP III) 1 identificeerde het metabool syndroom als een multiplex risicofactor voor hart- en vaatziekten (HVZ) die meer klinische aandacht verdient. De cardiovasculaire gemeenschap heeft met meer bewustzijn en interesse gereageerd. De ATP III-criteria voor het metabool syndroom verschillen enigszins van die van andere organisaties. Daarom heeft het National Heart, Lung and Blood Institute, in samenwerking met de American Heart Association, een conferentie bijeengeroepen om wetenschappelijke kwesties te onderzoeken die verband houden met de definitie van het metabool syndroom. Het wetenschappelijk bewijs met betrekking tot definitie werd beoordeeld en overwogen vanuit verschillende perspectieven: (1) belangrijke klinische resultaten, (2) metabole componenten, (3) pathogenese, (4) klinische criteria voor diagnose, (5) risico op klinische resultaten, en ( 6) therapeutische interventies.

Klinische resultaten van het metabool syndroom

ATP III beschouwde CVD als de primaire klinische uitkomst van het metabool syndroom. De meeste personen die HVZ ontwikkelen, hebben meerdere risicofactoren. In 1988 merkte Reaven 2 op dat verschillende risicofactoren (bijv. dyslipidemie, hypertensie, hyperglykemie) vaak samenklonteren. Deze clustering noemde hij Syndroom X, en hij herkende het als een multiplex risicofactor voor HVZ. Reaven en vervolgens anderen stelden dat insulineresistentie ten grondslag ligt aan Syndroom X (vandaar de veelgebruikte term) insulineresistentiesyndroom). Andere onderzoekers gebruiken de term metaboolsyndroom voor deze clustering van metabole risicofactoren. ATP III gebruikte deze alternatieve term. Het vermijdt de implicatie dat insulineresistentie de primaire of enige oorzaak is van geassocieerde risicofactoren. Hoewel ATP III CVD identificeerde als de primaire klinische uitkomst van het metabool syndroom, hebben de meeste mensen met dit syndroom insulineresistentie, wat een verhoogd risico op diabetes type 2 met zich meebrengt. Wanneer diabetes klinisch duidelijk wordt, stijgt het risico op hart- en vaatziekten sterk. Naast CVD en diabetes type 2 zijn personen met het metabool syndroom schijnbaar vatbaar voor andere aandoeningen, met name polycysteus ovariumsyndroom, leververvetting, cholesterolgalstenen, astma, slaapstoornissen en sommige vormen van kanker.

Onderdelen van het metabool syndroom

ATP III 1 identificeerde 6 componenten van het metabool syndroom die verband houden met HVZ:

Insulineresistentie ± glucose-intolerantie

Deze componenten van het metabool syndroom vormen een bepaalde combinatie van wat ATP III noemt onderliggende,belangrijk, en opkomend risicofactoren. Volgens ATP III, onderliggende risicofactoren voor HVZ zijn obesitas (vooral abdominale obesitas), fysieke inactiviteit en atherogeen dieet belangrijk risicofactoren zijn het roken van sigaretten, hypertensie, verhoogd LDL-cholesterol, laag HDL-cholesterol, familiegeschiedenis van premature coronaire hartziekte (CHD) en veroudering en de opkomend risicofactoren zijn onder meer verhoogde triglyceriden, kleine LDL-deeltjes, insulineresistentie, glucose-intolerantie, pro-inflammatoire toestand en protrombotische toestand. Voor de huidige doeleinden, de laatste 5 componenten zijn aangewezen metabole risicofactoren. Elke component van het metabool syndroom zal kort worden beschreven.

Abdominale obesitas is de vorm van obesitas die het sterkst wordt geassocieerd met het metabool syndroom. Het presenteert zich klinisch als een verhoogde middelomtrek.

Atherogene dyslipidemie manifesteert zich in routinematige lipoproteïne-analyse door verhoogde triglyceriden en lage concentraties HDL-cholesterol. Een meer gedetailleerde analyse onthult gewoonlijk andere lipoproteïne-afwijkingen, bijv. verhoogde resterende lipoproteïnen, verhoogde apolipoproteïne B, kleine LDL-deeltjes en kleine HDL-deeltjes. Al deze afwijkingen zijn geïmpliceerd als onafhankelijk atherogeen.

Verhoogde bloeddruk sterk geassocieerd met obesitas en komt vaak voor bij insulineresistente personen. Hypertensie wordt dus vaak genoemd als een van de metabole risicofactoren. Sommige onderzoekers zijn echter van mening dat hypertensie minder "metabool" is dan andere componenten van het metaboolsyndroom. Hypertensie is zeker multifactorieel van oorsprong. Toenemende arteriële stijfheid draagt ​​bijvoorbeeld aanzienlijk bij aan systolische hypertensie bij ouderen. Toch gaven de meeste conferentiedeelnemers de voorkeur aan opname van verhoogde bloeddruk als een onderdeel van het metabool syndroom.

Insuline-resistentie is aanwezig bij de meeste mensen met het metabool syndroom. Het associeert sterk met andere metabole risicofactoren en correleert univariabel met CVD-risico. Deze associaties, gecombineerd met het geloof in de prioriteit ervan, verklaren de term insulineresistentiesyndroom. Toch zijn de mechanismen die ten grondslag liggen aan het verband met risicofactoren voor hart- en vaatziekten onzeker, vandaar de classificatie van insulineresistentie door ATP III als een opkomende risicofactor. Patiënten met langdurige insulineresistentie manifesteren zich vaak glucose intolerantie, een andere opkomende risicofactor. Wanneer glucose-intolerantie evolueert naar hyperglykemie op diabetesniveau, vormt verhoogde glucose een belangrijke, onafhankelijke risicofactor voor HVZ.

EEN pro-inflammatoire toestand, klinisch herkend door verhogingen van C-reactief proteïne (CRP), is vaak aanwezig bij personen met het metabool syndroom. Meerdere mechanismen liggen schijnbaar ten grondslag aan verhogingen van CRP. Een oorzaak is obesitas, omdat overtollig vetweefsel inflammatoire cytokinen afgeeft die hogere CRP-niveaus kunnen veroorzaken.

EEN protrombotische toestand, gekenmerkt door verhoogde plasmaplasminogeenactivatorremmer (PAI)-1 en fibrinogeen, wordt ook geassocieerd met het metabool syndroom. Fibrinogeen, een acute fase reactant zoals CRP, stijgt als reactie op een hoge cytokine toestand. Protrombotische en pro-inflammatoire toestanden kunnen dus metabolisch met elkaar verbonden zijn.

Pathogenese van het metabool syndroom

Het metabool syndroom lijkt 3 mogelijke etiologische categorieën te hebben: obesitas en aandoeningen van vetweefsel insulineresistentie en een constellatie van onafhankelijke factoren (bijv. moleculen van lever-, vasculaire en immunologische oorsprong) die specifieke componenten van het metabool syndroom mediëren. Andere factoren - veroudering, pro-inflammatoire toestand en hormonale veranderingen - zijn ook geïmpliceerd als bijdragen.

Obesitas en abnormale verdeling van lichaamsvet

ATP III beschouwde de "obesitas-epidemie" als voornamelijk verantwoordelijk voor de stijgende prevalentie van het metabool syndroom. Obesitas draagt ​​bij aan hypertensie, hoog serumcholesterol, laag HDL-cholesterol en hyperglykemie, en is anders geassocieerd met een hoger CVD-risico. Abdominale obesitas correleert vooral met metabole risicofactoren. Overtollig vetweefsel maakt verschillende producten vrij die deze risicofactoren blijkbaar verergeren. Ze omvatten niet-veresterde vetzuren (NEFA), cytokinen, PAI-1 en adiponectine. Een hoge plasma-NEFA-spiegel belast de spieren en lever met lipiden, wat de insulineresistentie verhoogt. Hoge CRP-niveaus die gepaard gaan met obesitas kunnen duiden op een teveel aan cytokine en een pro-inflammatoire toestand. Een verhoogde PAI-1 draagt ​​bij aan een protrombotische toestand, terwijl lage adiponectinespiegels die gepaard gaan met obesitas correleren met een verslechtering van metabole risicofactoren.Het sterke verband tussen obesitas (vooral abdominale obesitas) en risicofactoren leidde ertoe dat ATP III het metabool syndroom in wezen definieerde als een clustering van metabole complicaties van obesitas.

Insuline-resistentie

Een tweede categorie van oorzaken is insulineresistentie. Veel onderzoekers geven bij pathogenese een grotere prioriteit aan insulineresistentie dan aan obesitas. 2,3 Zij stellen dat insulineresistentie, of de medeplichtige daarvan, hyperinsulinemie, direct andere metabole risicofactoren veroorzaakt. Het identificeren van een unieke rol voor insulineresistentie wordt bemoeilijkt door het feit dat het verband houdt met obesitas. Insulineresistentie stijgt over het algemeen naarmate het lichaamsvetgehalte toeneemt, maar er bestaat een breed scala aan insulinegevoeligheden op elk bepaald niveau van lichaamsvet. 4 De meeste mensen met categorische obesitas (body mass index [BMI] ≥30 kg/m 2 ) hebben postprandiale hyperinsulinemie en een relatief lage insulinegevoeligheid, 5 maar er bestaat zelfs binnen de obese populatie variatie in insulinegevoeligheid. 4 Personen met overgewicht (BMI 25 tot 29,9 kg/m 2 ) vertonen eveneens een spectrum van insulinegevoeligheden, wat wijst op een erfelijke component van insulineresistentie. In sommige populaties (bijv. Zuid-Aziaten) komt insulineresistentie vaak voor, zelfs met een BMI van < 25 kg/m 2 en draagt ​​blijkbaar bij aan een hoge prevalentie van diabetes type 2 en vroegtijdige HVZ. Van Zuid-Aziaten en anderen die insulineresistentie vertonen met slechts licht tot matig overgewicht, kan worden gezegd dat ze primaire insulineresistentie. Zelfs met primaire insulineresistentie lijkt gewichtstoename echter de insulineresistentie en het metabool syndroom te versterken. Dissociatie van obesitas en primaire insulineresistentie bij patiënten met het metabool syndroom is dus moeilijk.

Dit wil niet zeggen dat insulineresistentie op zich geen significante rol speelt bij het veroorzaken van het metabool syndroom. Wanneer insulineresistente spieren al overbelast zijn met lipiden van hoge plasma-NEFA-spiegels, wordt vermoedelijk een deel van de overtollige NEFA omgeleid naar de lever, wat leververvetting en atherogene dyslipidemie bevordert. Hyperinsulinemie kan de output van lipoproteïne-triglyceriden met zeer lage dichtheid verhogen, waardoor de triglyceriden stijgen. Insulineresistentie in spieren predisponeert voor glucose-intolerantie, die kan worden verergerd door verhoogde hepatische gluconeogenese in insulineresistente lever. Ten slotte kan insulineresistentie de bloeddruk verhogen door verschillende mechanismen.

Onafhankelijke factoren die specifieke componenten van het metabool syndroom mediëren

Naast obesitas en insulineresistentie, is elke risicofactor van het metabool syndroom onderhevig aan zijn eigen regulering door zowel genetische als verworven factoren. Dit leidt tot variabiliteit in de expressie van risicofactoren. Lipoproteïnemetabolisme wordt bijvoorbeeld sterk gemoduleerd door genetische variatie en daarom varieert de expressie van dyslipidemieën als reactie op obesitas en/of insulineresistentie aanzienlijk. Hetzelfde geldt voor de bloeddrukregulatie. Bovendien zijn de glucosespiegels afhankelijk van het insuline-secretoire vermogen en de insulinegevoeligheid. Deze variatie in distale regulatie kan niet worden genegeerd als een belangrijke factor bij het veroorzaken van het metabool syndroom.

Andere bijdragende factoren

Op leeftijd beïnvloedt waarschijnlijk alle niveaus van pathogenese, wat waarschijnlijk verklaart waarom de prevalentie van het metabool syndroom toeneemt met het ouder worden. 6 Onlangs heeft een pro-inflammatoire toestand is direct betrokken bij het veroorzaken van insulineresistentie, evenals atherogenese. Eindelijk, meerdere endocriene factoren zijn in verband gebracht met afwijkingen in de verdeling van lichaamsvet en dus indirect met het metabool syndroom. De pathogenese van het metabool syndroom is dus complex en rijp met mogelijkheden voor verder onderzoek.

Criteria voor klinische diagnose van metabool syndroom

Ten minste 3 organisaties hebben klinische criteria aanbevolen voor de diagnose van het metabool syndroom. 1,7–9 Hun criteria zijn in veel opzichten vergelijkbaar, maar ze onthullen ook fundamentele verschillen in de positionering van de belangrijkste oorzaken van het syndroom. Elk zal kort worden bekeken.

ATP III

De criteria van ATP III 1 zijn weergegeven in Tabel 1. Wanneer 3 van de 5 van de genoemde kenmerken aanwezig zijn, kan de diagnose metabool syndroom worden gesteld. De primaire klinische uitkomst van het metabool syndroom werd geïdentificeerd als CHD/CVD. Abdominale obesitas, herkend aan een grotere middelomtrek, is het eerste criterium dat wordt vermeld. De opname ervan weerspiegelt de prioriteit die wordt gegeven aan abdominale obesitas als een bijdrage aan het metabool syndroom. Ook vermeld zijn verhoogde triglyceriden, verlaagd HDL-cholesterol, verhoogde bloeddruk en verhoogde plasmaglucose. De drempelwaarden voor een aantal hiervan zijn minder streng dan gewoonlijk nodig is om een ​​categorische risicofactor te identificeren, omdat meerdere marginale risicofactoren een aanzienlijk verhoogd risico op hart- en vaatziekten kunnen veroorzaken. Het expliciet aantonen van insulineresistentie is niet vereist voor de diagnose, maar de meeste personen die aan de ATP III-criteria voldoen, zullen insulineresistent zijn. Ten slotte sluit de aanwezigheid van diabetes type 2 de diagnose metabool syndroom niet uit.

TABEL 1. ATP III Klinische identificatie van het metabool syndroom

Wereldgezondheidsorganisatie

In 1998 schetste een overleggroep van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een voorlopige classificatie van diabetes met een werkdefinitie van het metabool syndroom. 7 Dit rapport is in 1999 afgerond en op de website van de WHO 8 ​​geplaatst (zie tabel 2). De richtlijngroep erkende ook HVZ als de primaire uitkomstmaat van het metabool syndroom. Het zag insulineresistentie echter als een vereiste component voor de diagnose. Insulineresistentie werd gedefinieerd als 1 van de volgende: diabetes type 2 verminderde nuchtere glucose (IFG) verminderde glucosetolerantie (IGT), of voor mensen met normale nuchtere glucosewaarden (<110 mg/dL), een glucoseopname onder het laagste kwartiel voor achtergrond populatie onder hyperinsulinemische, euglycemische omstandigheden. Naast insulineresistentie zijn 2 andere risicofactoren voldoende voor de diagnose metabool syndroom. Er was een hogere bloeddruk nodig dan bij ATP III. BMI (of verhoogde taille:heupverhouding) werd gebruikt in plaats van middelomtrek, en microalbuminurie werd als één criterium genoemd. De eis van objectief bewijs van insulineresistentie zou diabetes meer vermogen moeten geven om diabetes te voorspellen dan ATP III, maar net als ATP III sluit de aanwezigheid van type 2-diabetes de diagnose metabool syndroom niet uit. Een mogelijk nadeel van de WHO-criteria is dat speciale testen van de glucosestatus naast de routinematige klinische beoordeling nodig kunnen zijn om het metabool syndroom te diagnosticeren.

TABEL 2. Klinische criteria van de WHO voor metabool syndroom *

Amerikaanse Vereniging van Klinische Endocrinologen

De American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 9 stelt een derde reeks klinische criteria voor de insulineresistentiesyndroom (Tafel 3). Deze criteria lijken een hybride te zijn van die van ATP III en WHO metabool syndroom. Er is echter geen bepaald aantal risicofactoren gespecificeerd, de diagnose wordt overgelaten aan klinisch oordeel. Wanneer een persoon categorische diabetes ontwikkelt, wordt de term insulineresistentiesyndroom niet meer van toepassing. Bij patiënten zonder IFG wordt een 2 uur postglucose challenge aanbevolen wanneer een afwijking klinisch wordt vermoed. Het vinden van abnormale 2-uurs glucose zal de voorspelling van diabetes type 2 verbeteren.

TABEL 3. AACE klinische criteria voor diagnose van het insulineresistentiesyndroom *

Uitgifte van orale glucosetolerantietest

Zowel de WHO als AACE omvatten IGT, gedetecteerd door orale glucosetolerantietest (OGTT) of 2-uur postglucose-uitdaging, een van de risicofactoren voor het metabool syndroom. ATP III heeft het niet opgenomen vanwege het extra ongemak en de kosten van OGTT in de klinische praktijk. De toegevoegde waarde ervan voor het voorspellen van hart- en vaatziekten lijkt klein. Verschillende deelnemers aan de conferentie stelden echter voor OGTT toe te voegen naar goeddunken van de arts bij niet-diabetische patiënten met ATP III-gedefinieerd metabool syndroom of ≥2 metabole risicofactoren (Tabel 1). Er werden verschillende potentiële voordelen opgemerkt. Ten eerste zou IGT, bij afwezigheid van IFG, kunnen tellen als één metabole risicofactor die het metabool syndroom definieert. Als IGT zou worden toegevoegd aan de ATP III-criteria, zou de prevalentie van het metabool syndroom boven de leeftijd van 50 jaar met ≈5% toenemen (tabel 4). Ten tweede draagt ​​IGT een verhoogd risico op diabetes type 2 met zich mee. Ten derde duidt postprandiale hyperglykemie bij een patiënt met IFG op diabetes, een aandoening met een hoog risico op HVZ.

TABEL 4. Impact op de prevalentie van het metabool syndroom als verminderde glucosetolerantie plus 2 of meer risicofactoren worden toegevoegd aan de definitie van het nationale cholesteroleducatieprogramma *

Metabool syndroom als een risicoconditie

Het lijkt vanzelfsprekend dat een aandoening die wordt gekenmerkt door meerdere risicofactoren een groter risico met zich meebrengt voor nadelige klinische uitkomsten dan een enkele risicofactor. Deze conclusie is impliciet aanwezig in de risicovergelijkingen van Framingham, waarin veel van de componenten van het metabool syndroom zijn verwerkt. Voor deze conferentie onderzochten Framingham-onderzoekers hun uitgebreide database voor de relatie tussen metabool syndroom en toekomstige ontwikkeling van zowel HVZ als diabetes. Hun analyse werd uitgevoerd op 3323 Framingham-nakomelingen, mannen en vrouwen (gemiddelde leeftijd, 52 jaar) in 8 jaar follow-up.

Metabool syndroom als voorspeller van HVZ

Personen met het metabool syndroom hebben een verhoogd risico op CHD. 10 In Framingham voorspelde het metabool syndroom alleen ≈25% van alle nieuw ontstane HVZ. Bij afwezigheid van diabetes verhoogde het metabool syndroom over het algemeen het 10-jaarsrisico op CHD niet tot >20%. Dit is de drempel voor het CHD-risico-equivalent van ATP III. Het tienjaarsrisico bij mannen met het metabool syndroom varieerde over het algemeen van 10% tot 20%. Framingham-vrouwen met metabool syndroom hadden relatief weinig CHD-voorvallen tijdens de follow-up van 8 jaar, dit was gedeeltelijk te wijten aan het hoge percentage vrouwen onder de 50 jaar. Hoewel het metabool syndroom bij deze vrouwen gepaard leek te gaan met een hoger risico op HVZ/CHD, was het betrouwbaarheidsinterval breed en waren de verschillen tussen degenen met en zonder metabool syndroom niet statistisch significant. Merk op dat het 10-jaarsrisico op CHD bij de meeste vrouwen in dit relatief jonge cohort niet hoger was dan 10%.

Framingham-onderzoekers onderzochten vervolgens of het metabool syndroom een ​​groter risico met zich meebrengt dan de gebruikelijke risicofactoren van het Framingham-algoritme. Analyses werden zowel met als met uitsluiting van patiënten met diabetes uitgevoerd. Er zijn verschillende modellen getest. Resultaten werden vergeleken als: C statistieken. De C statistiek is de kans dat het gebruikte model een persoon in de juiste volgorde plaatst, waarbij de kans groter is voor degene die de ziekte ontwikkelt dan voor degene die dat niet doet. Sommige onderzoekers zijn van mening dat deze benadering beperkingen heeft, vooral vanwege de hoge bijdrage van leeftijd alleen aan de C statistiek. Niettemin is dit een standaardmethode voor het evalueren van de kracht van het toevoegen van nieuwe risicofactoren aan vergelijkingen met meerdere risicofactoren. Er werden verschillende modellen getest. Deze omvatten (1) het standaard Framingham-algoritme, 11 (2) ATP III-risicofactoren voor metabool syndroom alleen, (3) risicofactoren voor metabool syndroom + leeftijd, (4) gebruikelijke Framingham-risicofactoren + unieke risicofactoren voor metabool syndroom (obesitas, triglyceriden, glucose), en (5) gebruikelijke Framingham-risicofactoren + metabool syndroom als een enkele variabele. Wanneer gebruikelijke risicofactoren en unieke risicofactoren voor metabool syndroom werden gecombineerd, hetzij op continue basis, hetzij op categorische basis, werd de betrouwbaarheid van de voorspelling (C statistiek) slechts marginaal gestegen. De resultaten van deze analyse gaven aan dat er geen voordeel wordt behaald bij risicobeoordeling door de unieke risicofactoren van het ATP III-metabool syndroom toe te voegen aan de gebruikelijke Framingham-risicofactoren bij risicobeoordeling. Het is waarschijnlijk dat het grootste deel van het risico dat gepaard gaat met het metabool syndroom wordt bepaald door leeftijd, bloeddruk, totaal cholesterol, diabetes en HDL-cholesterol. Afgezien hiervan leverden obesitas, triglyceriden en glucosespiegels (bij afwezigheid van diabetes) weinig extra voorspellingskracht op. Herhaling van de analyse met inbegrip van patiënten met diabetes had weinig invloed op de C statistiek. Serum CRP heeft mogelijk een onafhankelijk voorspellend vermogen naast de gebruikelijke risicofactoren en/of het metabool syndroom, maar de absolute toename van het risico geassocieerd met verhoogd CRP is niet voldoende getest.

Metabool syndroom als voorspeller van diabetes

Toen het risico op nieuw ontstane diabetes werd onderzocht voor het Framingham-cohort, zowel bij mannen als bij vrouwen, was de aanwezigheid van het metabool syndroom zeer voorspellend voor nieuw ontstane diabetes. Bijna de helft van het aan de bevolking toegeschreven risico op diabetes kon worden verklaard door de aanwezigheid van het ATP III-metabool syndroom.

Diabetes als voorspeller van HVZ

Framingham-gegevens toonden aan dat de meeste mannen met diabetes een 10-jaars risico hadden op CHD >20%, terwijl vrouwen zelden het niveau van 20% overschreden. Sommige autoriteiten zijn van mening dat een verbeterde risicobeoordeling bij personen met diabetes klinisch nuttig zou zijn bij risicobeheer. Oxford-onderzoekers hebben daarom een ​​risico-engine ontwikkeld (beschikbaar op het World Wide Web) 12 op basis van de grote UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)-database, die >500 harde CHD-gebeurtenissen had. Het verschilt van het Framingham-algoritme doordat het een maat voor glycemie en de duur van diabetes bevat. Onderzoeken van andere diabetische populaties door UKPDS-onderzoekers vonden dat de Framingham-vergelijkingen het risico op CHD en beroerte aanzienlijk onderschatten, terwijl de UKPDS Risk Engine een meer robuuste schatting geeft.

Therapeutische implicaties

Obesitas en lichaamsvetverdeling als doelen van therapie

ATP III adviseerde dat obesitas het primaire doelwit is van interventie voor het metabool syndroom. De eerstelijnstherapie moet gewichtsvermindering zijn, versterkt met verhoogde fysieke activiteit. Gewichtsverlies verlaagt het serumcholesterol en triglyceriden, verhoogt het HDL-cholesterol, verlaagt de bloeddruk en glucose en vermindert de insulineresistentie. Recente gegevens tonen verder aan dat gewichtsvermindering de serumspiegels van CRP en PAI-1 kan verlagen. De meeste conferentiedeelnemers waren van mening dat obesitas een significante bijdrage levert aan de ontwikkeling van het metabool syndroom in de algemene bevolking. Ze erkenden verder dat klinisch management zich eerst moet richten op veranderingen in levensstijl, met name gewichtsvermindering en meer lichaamsbeweging. Zelfs deelnemers die de rol van insulineresistentie in de pathogenese van het metabool syndroom benadrukten, erkenden dat therapeutische veranderingen in levensstijl prioriteit verdienen. Sommige deelnemers vroegen zich af of dergelijke veranderingen met succes konden worden geïmplementeerd in de klinische praktijk. Toch bestaat het potentieel voor voordeel zeker. Implementatie is de uitdaging.

Insulineresistentie als doelwit van therapie

Als insulineresistentie, of het nu primair of secundair aan obesitas is, de oorzaak is van het metabool syndroom, zou dit een aantrekkelijk doelwit zijn. Gewichtsvermindering en meer lichaamsbeweging zullen zeker de insulineresistentie verminderen. Insulineresistentie als doelwit spreekt tot de verbeelding van de farmaceutische industrie en de ontdekking van geneesmiddelen is aan de gang. Er zijn momenteel twee klassen geneesmiddelen beschikbaar die de insulineresistentie verminderen. Dit zijn metformine- en insulinesensibilisatoren zoals thiazolidinedionen (TZD's).

Metformine wordt al lang gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes. In UKPDS verminderde metformine blijkbaar nieuw ontstane CHD bij zwaarlijvige patiënten met diabetes. In het Diabetes Preventie Programma verhinderde (of vertraagde) behandeling met metformine het ontstaan ​​van type 2 diabetes bij personen met IGT. Er zijn echter geen CVD-eindpuntonderzoeken bij metformine-behandelde patiënten met metabool syndroom. Op dit moment kan metformine dus niet worden aanbevolen met het uitdrukkelijke doel om het risico op HVZ bij personen met het metabool syndroom te verminderen.

TZD's zijn momenteel goedgekeurd voor de behandeling van type 2-diabetes. Ze verminderen de insulineresistentie, wijzigen gunstig verschillende metabole risicofactoren en keren abnormale arteriële reacties om. Desalniettemin zijn er nog geen klinische onderzoeksgegevens om het voordeel bij CVD-risicovermindering te documenteren. Dus, ondanks de belofte, kunnen TZD's momenteel niet worden aanbevolen voor het voorkomen van HVZ bij patiënten met metabool syndroom of diabetes.

Specifieke metabole risicofactoren als doelen van therapie

Atherogene dyslipidemie

Hoewel statines doorgaans worden erkend als LDL-verlagende geneesmiddelen, verminderen ze alle apolipoproteïne B-bevattende lipoproteïnen. Recente subgroepanalyses van statineonderzoeken laten zien dat statines het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met het metabool syndroom verminderen. Fibraten modificeren ook gunstig atherogene dyslipidemie en kunnen atherogenese direct verminderen. Post-hocanalyse van recente fibraatonderzoeken suggereert sterk dat ze CVD-eindpunten verminderen bij patiënten met atherogene dyslipidemie en metabool syndroom. 13 Bovendien tonen klinische studies aan dat abnormale lipoproteïne-patronen dubbel worden verbeterd door gecombineerde statine-fibraattherapie, maar hoeveel deze combinatie CVD-voorvallen vermindert dan alleen statines, wacht op demonstratie met gecontroleerde klinische onderzoeken.

Verhoogde bloeddruk

Er is volledige overeenstemming dat hypertensieve patiënten met het metabool syndroom leefstijltherapieën verdienen om de bloeddruk te verlagen. Bovendien moeten antihypertensiva worden gebruikt zoals aanbevolen in de richtlijnen voor hypertensie. Geen enkele klasse van antihypertensiva is geïdentificeerd als uniek werkzaam bij patiënten met het metabool syndroom.

Protrombotische toestand

Er zijn geen medicijnen beschikbaar die gericht zijn op PAI-1 en fibrinogeen. Een alternatieve benadering van de protrombotische toestand is antibloedplaatjestherapie. Een lage dosis aspirine vermindert bijvoorbeeld hart- en vaatziekten bij zowel secundaire als primaire preventie. Het gebruik van aspirine voor primaire preventie bij patiënten met het metabool syndroom is dus veelbelovend. Volgens de huidige aanbevelingen heeft een lage dosis aspirinetherapie een gunstige verhouding tussen werkzaamheid en bijwerkingen wanneer het 10-jaarsrisico op CHD ≥10% is.

Pro-inflammatoire toestand

Er is een groeiende belangstelling voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om de pro-inflammatoire toestand te dempen. Verschillende lipidenverlagende geneesmiddelen zullen de CRP-spiegels verlagen, wat een ontstekingsremmende werking zou kunnen weerspiegelen.

Hyperglykemie

Wanneer patiënten met het metabool syndroom diabetes type 2 ontwikkelen, lopen ze een hoog risico op HVZ. Alle risicofactoren voor hart- en vaatziekten moeten intensief worden verminderd. Bovendien moeten de glucosespiegels op de juiste manier worden behandeld met leefstijltherapieën en bloedglucoseverlagende middelen om de hemoglobine A1c-spiegels onder de richtwaarden te houden.

Conclusies

Deelnemers aan de conferentie waren het erover eens dat HVZ het primaire klinische resultaat is van het metabool syndroom. Bovendien is het risico op diabetes type 2 hoger en is diabetes een belangrijke risicofactor voor HVZ. ATP III-criteria bieden een praktisch hulpmiddel om patiënten met een verhoogd risico op HVZ te identificeren. WHO- en AACE-criteria vereisen verdere orale glucosetests als IFG en diabetes afwezig zijn. IGT op OGTT duidt op een groter risico op diabetes dan metabool syndroom zonder verhoogde nuchtere glucose. Verschillende potentiële voordelen maken OGTT bij dergelijke patiënten een aantrekkelijke optie voor gebruik naar goeddunken van de arts. Ten eerste zou IGT, bij afwezigheid van IFG, kunnen tellen als één metabole risicofactor die het metabool syndroom definieert, naast een verhoogd risico op diabetes type 2. Bovendien duidt postprandiale hyperglykemie bij een patiënt met IFG op diabetes, een aandoening met een hoog risico op HVZ.

Ongeacht de gebruikte diagnostische criteria, is men het er volledig over eens dat een therapeutische verandering van levensstijl, met de nadruk op gewichtsvermindering, de eerstelijnstherapie is voor het metabool syndroom. Medicamenteuze behandeling om insulineresistentie direct te verminderen is veelbelovend, maar klinische onderzoeken om reductie van HVZ aan te tonen ontbreken. Bij patiënten bij wie veranderingen in levensstijl de metabole risicofactoren niet omkeren, moet worden overwogen om specifieke afwijkingen in deze risicofactoren met geneesmiddelen te behandelen. Het gebruik van medicijnen om risicofactoren aan te pakken moet in overeenstemming zijn met de huidige behandelrichtlijnen.

De American Heart Association stelt alles in het werk om feitelijke of potentiële belangenconflicten te vermijden die kunnen ontstaan ​​als gevolg van een externe relatie of een persoonlijk, professioneel of zakelijk belang van een lid van het schrijfpanel. In het bijzonder zijn alle leden van de schrijfgroep verplicht om een ​​openbaarmakingsvragenlijst in te vullen en in te dienen waarin al dergelijke relaties worden vermeld die als echte of potentiële belangenconflicten kunnen worden beschouwd.

Deze verklaring is op 14 november 2003 goedgekeurd door de American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Een enkele herdruk is beschikbaar door te bellen naar 800-242-8721 (alleen VS) of te schrijven naar de American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Vraag om herdruk nr. 71-0274. Om extra herdrukken te kopen: tot 999 exemplaren, bel 800-611-6083 (alleen VS) of fax 413-665-2671 1000 of meer exemplaren, bel 410-528-4121, fax 410-528-4264 of e-mail [email protected] Als u fotokopieën wilt maken voor persoonlijk of educatief gebruik, belt u het Copyright Clearance Center, 978-750-8400.


Systemische circulatie

Onze redacteuren zullen beoordelen wat je hebt ingediend en bepalen of het artikel moet worden herzien.

Systemische circulatie, in de fysiologie, het circuit van bloedvaten die zuurstofrijk bloed leveren aan en zuurstofarm bloed teruggeven uit de weefsels van het lichaam, in tegenstelling tot de longcirculatie. Bloed wordt vanuit de linker hartkamer door de aorta en arteriële vertakkingen naar de arteriolen en door haarvaten gepompt, waar het een evenwicht bereikt met de weefselvloeistof, en vervolgens door de venulen in de aderen wordt afgevoerd en via de venae cavae terugkeert, naar de rechterboezem van het hart. Druk in het arteriële systeem, als gevolg van hartactie en uitzetting door het bloed, handhaaft de systemische bloedstroom. De systemische route bestaat echter uit vele parallelle circuits, die elk hun eigen arteriolaire weerstand hebben die de bloedstroom onafhankelijk van de totale stroom en druk bepaalt en zonder deze noodzakelijkerwijs te verstoren. Zo neemt de bloedstroom door het spijsverteringskanaal toe na de maaltijd, en die door werkende spieren tijdens inspanning. Zie ook pulmonale circulatie.


Bekijk de video: Sistem Peredaran Darah Manusia Seperti Ini Lihat Langsung Paham (November 2021).