Informatie

Inverse van dopamineheropnameremmer?


Het wikipedia-artikel over de dopaminetransporter geeft voorbeelden van enkele medicijnen waarvan de effecten worden gemedieerd door de remming van de dopaminetransporter, zoals cocaïne en amfetaminen. Zijn er medicijnen of stoffen waarvan het werkingsmechanisme het verhogen van de activiteit van de dopaminetransporter, d.w.z. een 'DAT-releaser', inhoudt?


Het is belangrijk om het verschil in mechanisme tussen cocaïne en meth op te merken. Terwijl cocaïne de heropname blokkeert, maakt meth VMAT - vesiculair monoaminetransport - lek en keert het het transport van dopamine in feite om, zodat in plaats van dopamine naar het axonuiteinde te transporteren, het dopamine daadwerkelijk naar buiten transporteert als het lekt uit het blaasje dat het vervoert. Dit is wat bedoeld wordt met 'omgekeerd transport' van dopamine via DAT. Lees deze samenvatting en de bronnen die erin worden aangehaald gerust door (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2631950/).

Wat betreft de mogelijkheid van een soort DAT-agonist, lijkt het erop dat huidig ​​onderzoek enkele potentiële doelen heeft geïdentificeerd. Een daarvan lijkt luteoline en zijn derivaten te zijn (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20971650). Huidige onderzoeken vinden nieuwe derivaten en testen de EC50 om de farmacologische werkzaamheid te beoordelen.


Amfetamine is geen DAT-remmer. Het veroorzaakt in feite exocytose van dopamineblaasjes. Dat is de reden waarom cocaïne activiteitsafhankelijk is, aangezien het mechanisme ervan afhangt van presynaptische activiteit, terwijl amfetamine activiteitsonafhankelijk is.


Abstract

De lang gekoesterde opvatting is dat de farmacologische effecten van cocaïne worden gemedieerd door remming van de heropname van monoaminen. Geneesmiddelen met een snelle hersenpenetratie zoals sibutramine, bupropion, mazindol en tesofensine, die gelijk zijn aan of krachtiger zijn dan cocaïne als dopamine-heropnameremmers, produceren echter geen waarneembare subjectieve effecten zoals "highs" of euforie bij drugs-ervaren menselijke vrijwilligers. Bovendien zijn ze dysforisch en aversief wanneer ze in hoge doses worden gegeven. In vivo dierproeven tonen aan dat de monoaminerge farmacologie van cocaïne grondig verschilt van die van andere voorgeschreven monoamineheropnameremmers, met uitzondering van methylfenidaat. Deze bevindingen brachten ons tot de conclusie dat het hoogst ongebruikelijke stimulerende profiel van cocaïne en verwante verbindingen, bijvoorbeeld methylfenidaat, niet alleen wordt gemedieerd door remming van de heropname van monoaminen.

We beschrijven de experimentele bevindingen die suggereren dat cocaïne dient als een negatieve allosterische modulator om de functie van de dopamine-heropnametransporteur (DAT) te veranderen en zijn transportrichting om te keren. Dit resulteert in een vuren-afhankelijk retro-transport van dopamine in de synaptische spleet. Het voorgestelde mechanisme van cocaïne verschilt daarom van andere kleinmoleculige negatieve allosterere modulatoren van de monoamine-heropnametransporteurs, bijv. SoRI-6238, die alleen de snelheid van binnenwaarts transport verminderen. Omdat het de fysiologische rol van DAT is om dopamine uit de synaps te verwijderen en de werking van cocaïne het tegenovergestelde hiervan is, hebben we gepostuleerd dat het effect van cocaïne analoog is aan een omgekeerde agonist. Als deze hypothese wordt gevalideerd, is cocaïne de prototypische verbinding die een voorbeeld is van een nieuwe klasse van monoaminerge drugs DAT "inverse agonisten".


De neuronale en gliale mechanismen die betrokken zijn bij de overdracht van dopamine suggereren dat een toename van het interval dat door dopamine in de synaptische spleet wordt doorgebracht, het dopaminetekort bij PD-patiënten compenseert. Dit effect wordt bereikt door neuronale en gliale MAO-B- en voornamelijk gliale COMT-remming. 15,27 Beide werkingsmechanismen genereren hogere niveaus en een langere aanwezigheid van dopamine in de synaptische spleet vanwege de afgenomen gliale dopamine-turnover (Figuur 2). Een andere strategie is het blokkeren van de presynaptisch gelokaliseerde dopamine-autoreceptoractiviteit, die werkt als een sensor voor neurotransmissie onder fysiologische omstandigheden. 5 Dit systeem moduleert de activiteit van dopamine-synthetiserende neuronen en regelt de dopaminesynthese, de afgifte ervan aan de synaptische spleet en de heropname ervan. De presynaptisch gelokaliseerde dopaminetransporter is het beslissende eiwit voor het dopaminetransport in de cel na heropname vanuit de synaptische spleet. Te hoge synaptische dopaminegehalten veroorzaken een neerwaartse regulatie van presynaptische dopaminesynthese (Figuur 2). Het hangt af van de presynaptische dopamine-genererende enzymactiviteiten. 5TH zet tyrosine om in l-dopa. DDC zet l-dopa om in dopamine. Langdurige activering van de autoreceptor veroorzaakt een neerwaartse regulatie van TH en leidt tot verminderde vulling van presynaptische dopamineblaasjes. 24,28 Bovendien gaat de DAT-activiteit, die verantwoordelijk is voor de verwijdering van dopamine uit de synapsspleet, omhoog. 5 De drijvende kracht achter de dopaminetransporter-gemedieerde heropname van dopamine is de ionconcentratiegradiënt die wordt gegenereerd door het plasmamembraan Na + K + ATPase. Te lage dopamineconcentraties verbeteren de presynaptische dopamine-generatie en reguleren de intracellulaire DAT-activiteit. Dienovereenkomstig induceert gebrek aan heropname van dopamine een toename van extracellulaire dopaminegehalten. 5

Figuur 2 Vereenvoudigde schematische tekening van consumptie- en regulatiemechanismen van dopamine in de synapsspleet.

Afkortingen: MAO, monamine-oxidase COMT, catechol-O-methyltransferase.

Veranderd motorisch en niet-motorisch gedrag in PD

PD-patiënten lijden aan een langzaam toenemende, onevenwichtige neurotransmissie als gevolg van chronische neurodegeneratieve processen. Niet alleen dopaminedeficiëntie, maar ook tekorten aan andere biogene amines ondersteunen de manifestatie van motorische en geassocieerde niet-motorische symptomen. 1 Typische vroege, niet-motorische PD-symptomen zijn het begin van apathie, angst, depressie, concentratiestoornissen, traagheid van denken en reageren, anhedonie, verslechtering van cognitieve vaardigheden, slaapstoornissen, vermoeidheid en aspecifieke doffe pijnsyndromen. Ze zijn allemaal niet PD-specifiek en kunnen op zijn minst gedeeltelijk zelfs optreden vóór het eerste voorbijgaande begin van motorische symptomen. Ze weerspiegelen voornamelijk monoaminedeficiënties in het nigrostriatale en mesocorticolimbische systeem. 1 Deze vroege, zogenaamde 'prodromale' fase is een onderkend fenomeen van een langzaam evoluerend chronisch neurodegeneratief proces in de hersenen. Het wordt ook gekenmerkt door een waarschijnlijke compenserende afname van DAT-activiteit. 29� De diagnose PD wordt meestal gesteld bij het ontstaan ​​van motorische symptomen. In dit stadium is 70% van de dopaminerge nigrostriatale neuronen al verdwenen. 1 Het compensatievermogen van het menselijk brein, het zogenaamde “neuroplasticityâ” fenomeen, wordt overweldigd door de individuele verschillende neurotransmitterdeficiënties en resulteert in een heterogeen begin van symptomen. 1 Behandeling met MAO-B-remmers wordt in dit stadium meestal gestart, met name bij PD-patiënten met een hoge levensverwachting. 15 Ze gaan het tekort aan biogene amines tegen. Hypothetisch kunnen remmers van MRT deze therapeutische benadering aanvullen. Als volgende stap wordt dopaminesubstitutie geïnitieerd en aangepast aan het neurodegeneratieve proces, d.w.z. met dopamine-agonisten. Lange halfwaardetijd en affiniteit voor postsynaptische dopaminereceptoren zijn de essentiële determinanten van hun werkzaamheid. De affiniteit van dopamine-agonisten voor de presynaptische dopaminerge autoreceptor is sterker dan voor de postsynaptische. 24 Dopamine-agonisten zijn ook in verschillende mate betrokken bij de stimulatie van noradrenaline en serotonerge autoreceptoren en postsynaptische receptoren, d.w.z. piribedil of pramipexol. 32,33 Als gevolg hiervan wordt de endogene presynaptische synthese van biogene aminen naar beneden gereguleerd. Het is dus vrij onwaarschijnlijk dat klinische betekenisvolle voordelen op motorisch en niet-motorisch gedrag worden aangetoond bij alleen behandelde met dopamine-agonisten behandelde PD-patiënten met remming van DAT of met MRT. Vroeg of laat met voortschrijdende PD, moet l-dopa worden gestart en toegevoegd aan een reeds bestaand dopaminesubstitutieregime. L-dopa is de meest effectieve en best getolereerde verbinding voor de behandeling van PD. Het risico op een op zijn minst voorbijgaande, te sterk verhoogde dopaminerge neurotransmissie stijgt als gevolg van de fluctuerende afgifte door de hersenen van oraal toegediende l-dopa. De aanvang van doseringsafhankelijke motorische complicaties van levodopa wordt soms binnen enkele maanden waargenomen. 34 Deze verhoging van dopaminesubstitutie met l-dopa kan de manifestatie van dopaminedisregulatiesyndromen ondersteunen, met name bij patiënten met bepaalde reeds bestaande en predisponerende persoonlijkheidskenmerken. 35,36 De meest populaire is een verhoogde vatbaarheid voor verslavend gedrag, d.w.z. herhaalde inname van l-dopa, punding, winkelen, enz. Met name de dopaminerge routes van het mesocorticolimbische systeem worden beschouwd als beloningscentra voor het genereren van verslaving. Een te hoge dopaminerge stimulatie ondersteunt dus niet alleen het ontstaan ​​van dyskinesie in het motorische systeem, maar kan ook specifieke neuropsychiatrische verschijnselen induceren. 35,36 Hun intensiteit en frequentie nemen toe met de voortgang van PD, die wordt gekenmerkt door een afnemende dopamine-buffercapaciteit en verlies van autoreceptorfunctie. 24 Fluctuerende l-dopa-spiegels verergeren deze wisselwerking tussen motorische en niet-motorische symptomen bij PD. 24,37 Gevorderde PD-patiënten verdragen dyskinesie en geassocieerde niet-motorische kenmerken, d.w.z. prikkelbaarheid, manie of psychose, beter. Ze houden niet van een tekort aan dopamine dat gepaard gaat met verminderd motorisch gedrag en kenmerken zoals depressie, apathie en cognitieve stoornissen. 1 Daarom vragen ze om een ​​hogere dosering van dopamine-vervangende verbindingen om de UIT-periodes te verlichten. Meestal voeren ze aanvullende L-dopa/DDC-I-innames uit. 38� Endogene regulatie van monoamine-neurotransmissie verliest steeds meer zijn compenserende en bufferende vermogen. 5 Door een tijdelijke, aan de behandeling gerelateerde overloop van l-dopa en dopamine, wordt l-dopa ook omgezet in serotonine-genererende neuronen. 5,41 Bijzondere, neuronale dopamineheropname- en intracellulaire dopaminetransporteractiviteit wordt onregelmatig. 5 Hypothetisch kunnen remmers van MRT een stabiliserend en dus gunstig effect hebben. 5 Vooral de combinatie met nieuwe orale L-dopa-capsules met verlengde afgifte, zoals Rytary ® (voorheen bekend als IPX066), zou hypothetisch kunnen zorgen voor een meer continue afgifte van l-dopa door de hersenen. 42,43 Samenvattend suggereren deze overwegingen dat het gebruik en de werkzaamheid van DRT-I afhankelijk zijn van specifieke stadia van PD met hun bijbehorende heterogene expressie van motorische en niet-motorische symptomen en de farmacologie van verdere dopamine-vervangende verbindingen.


Regulering van de dopaminetransporter door fosforylering

De dopaminetransporter (DAT) is een neuronaal fosfoproteïne en doelwit voor psychoactieve geneesmiddelen die een cruciale rol spelen bij het beëindigen van dopaminerge transmissie door heropname van dopamine uit de synaptische ruimte. Controle van DAT-activiteit en plasmamembraanexpressie staan ​​daarom centraal in de werking van geneesmiddelen en de ruimtelijke en temporele regulatie van synaptische dopaminegehalten. DAT's verplaatsen zich snel tussen het plasmamembraan en de endosomale compartimenten op zowel constitutieve als proteïnekinase C-afhankelijke manieren. Kinase-activators, fosfataseremmers en getransporteerde substraten moduleren DAT-fosforylering en -activiteit, maar de onderliggende mechanismen en rol van fosforylering in deze processen zijn slecht begrepen. Complexe adaptieve veranderingen in de DAT-functie die mogelijk verband houden met deze processen, worden ook veroorzaakt door psychostimulantia en therapeutische transportblokkers zoals cocaïne en methylfenidaat. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de huidige stand van kennis over DAT-fosforylering en de relatie met transportactiviteit en mensenhandel. Een beter begrip van hoe dopaminerge neuronen de DAT-functie reguleren en de rol van fosforylering kan leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelen voor de behandeling en preventie van dopaminerge aandoeningen.


Optogenetisch geïnduceerde multimerisatie van de dopaminetransporter verhoogt de opname en het transport naar het plasmamembraan

De dopaminetransporter (DAT) is essentieel voor de heropname van de vrijgekomen neurotransmitter dopamine (DA) in de hersenen. Van psychostimulantia, methamfetamine (METH) en cocaïne (COC) is gemeld dat ze de vorming van DAT-multimere complexen in vivo en in vitro induceren. De interpretatie van de DAT-multimeerfunctie was voornamelijk in de context van verbindingen die structurele en functionele modificaties van DAT induceren, wat het begrip van de betekenis van DAT-multimeren bemoeilijkt. Om multimerisatie te onderzoeken in de afwezigheid van DAT-liganden en in hun aanwezigheid, hebben we een nieuwe, optogenetische fusiechimeer van cryptochroom 2 en DAT ontwikkeld met een mCherry fluorescerende reporter (Cry2-DAT). Met behulp van blauw licht om Cry2-DAT multimere eiwitcomplexvorming te induceren, waren we in staat om gelijktijdig de functionele bijdragen van DAT-multimerisatie te testen in de afwezigheid of aanwezigheid van substraten of remmers met hoge spatiotemporele precisie. We ontdekten dat door blauw licht gestimuleerde Cry2-DAT-multimeren de IDT307-opname en MFZ 9-18-binding significant verhoogden in de afwezigheid van liganden en na behandeling met METH en nomifensine (NOM). Door blauw licht geïnduceerde Cry2-DAT-multimerisatie verhoogde colokalisatie met recycling van endosomale marker Rab11 en had een verminderde aanwezigheid in Rab5-positieve vroege endosomen en Rab7-positieve late endosomen. Onze gegevens suggereren dat de verhoogde opname en binding het gevolg is van geïnduceerde en snelle handel in DAT-multimeren naar het plasmamembraan. Onze gegevens suggereren dat DAT-multimeren kunnen werken om de DA-homeostase te helpen behouden.

trefwoorden: Dopamine transporter (DAT) cryptochroom 2 (Cry2) methamfetamine (METH) multimeer oligomeer optogenetica.

Copyright © 2021 De auteurs. Uitgegeven door Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden.

Belangenconflict verklaring

Belangenverstrengeling De auteurs verklaren dat ze geen belangenverstrengeling hebben met de inhoud van dit artikel.


Dopamine en noradrenaline metabolisme

Hoewel de heropname van catecholamines een belangrijke rol speelt bij het reguleren van hun synaptische niveaus, draagt ​​het metabolisme ook aanzienlijk bij aan de beëindiging van de neurotransmissie van catecholamine. De relatieve overvloed en activiteit van de catecholamine-metaboliserende enzymen varieert in verschillende soorten en in verschillende celgroepen, dus deze factoren dicteren de relatieve concentratie van een bepaalde metaboliet die aanwezig is in een bepaald weefsel of vloeistof. Ofwel monoamineoxidase A (MAO) of catechol-O-methyltransferase (COMT) kan de eerste stap in het katabolisme van catecholamine katalyseren.

MAO bevindt zich op de buitenmembranen van mitochondriën en is dus in de hersenen voornamelijk aanwezig in zenuwuiteinden en glia. In de periferie wordt MAO in bijzonder hoge concentraties aangetroffen in lever en nieren. Afzonderlijke genen coderen voor twee isovormen van MAO (type A en B), die werden onderscheiden door substraatspecificiteit en gevoeligheid voor de onomkeerbare selectieve remmers clorgyline en deprenyl (selegiline). In de hersenen bevindt MAO-A zich bij voorkeur in dopaminerge en noradrenerge neuronen, terwijl MAO-B de belangrijkste vorm lijkt te zijn die aanwezig is in serotonerge neuronen en glia. Remmers van MAO worden gebruikt bij de behandeling van depressie en de ziekte van Parkinson, en reversibele remmers van zowel MAO-A (bijv. moclobemide) als MAO-B (lazabemide) zijn nu beschikbaar.

Membraangebonden COMT lijkt voornamelijk te zijn gelokaliseerd in postsynaptische neuronen, hoewel een oplosbare vorm met lagere affiniteit voor catecholamines aanwezig is in glia, en ook wijdverbreid buiten de hersenen wordt verspreid. In klinische onderzoeken is aangetoond dat remmers van COMT de werkingsduur van L-DOPA bij de behandeling van de ziekte van Parkinson verlengen.

Het potentieel giftige aldehyde-tussenproduct dat wordt gegenereerd in de MAO-reactie (3,4-dihydroxyfenylacetaldehyde voor dopamine, 3,4-dihydroxyfenylglycolaldehyde voor norepinefrine) wordt ofwel snel gereduceerd tot een alcohol (door cytosolische aldehydereductase en/of aldosereductase) of geoxideerd tot een zuur (door mitochondriaal aldehyde dehydrogenase). In de hersenen heeft de vorming van zure metabolieten uit dopamine de voorkeur, terwijl voor centraal noradrenalinekatabolisme de alcoholmetabolieten overheersen. Alcoholdehydrogenase is in staat de onderlinge omzetting van alcohol en aldehyde te katalyseren. De substraat- en remmerspecificiteit van deze laatste 3 enzymen is beperkt.

Vanwege de cellulaire distributie van MAO kunnen 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en 3,4-dihydroxyfenylglycol (DHPG) zowel intraneuronaal als extraneuronaal worden gevormd, terwijl, vanwege de extraneuronale locatie van COMT, homovanillinezuur (HVA) en 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol (MHPG) wordt voornamelijk extraneuronaal gevormd. Onder rustomstandigheden is een aanzienlijk deel van het metabolisme afkomstig van amine dat passief uit vesiculaire opslag is gelekt. De belangrijkste eindproducten van het catecholaminemetabolisme in de hersenen van primaten zijn respectievelijk HVA (voor dopamine) en MHPG (voor noradrenaline), terwijl ze in rattenhersenen respectievelijk DOPAC en DOPAC-sulfaat (voor dopamine) en MHPG-sulfaat (voor noradrenaline) zijn. In de periferie is de belangrijkste metaboliet van het noradrenalinemetabolisme vanillomandelinezuur (VMA) (gevormd uit circulerend MHPG in de lever), en voor dopamine is de voornaamste eindmetaboliet HVA (gevormd in grote mate buiten de lever).

Catecholamines en hun metabolieten in de hersenen en periferie zijn bovendien substraten voor fenolsulfotransferase, waarbij sulfaatconjugaten worden gevormd. Quercetine, mefenaminezuur en tolfenaminezuur zijn remmers van fenolsulfotransferase, maar vertonen meer selectiviteit voor de P-vorm, terwijl de catecholen preferentiële substraten zijn voor de M-vorm. In de periferie worden glucuronideconjugaten van catecholamines en metabolieten gevormd door de werking van UDP-glucuronosyltransferasen. Eenmaal geconjugeerd, is de verbinding niet langer een effectief substraat voor MAO of COMT.

Meting van de weefselconcentratie van catecholaminemetabolieten (of de verhouding van de concentraties van metaboliet tot ouderamine) kan een bruikbare biochemische index zijn van metabole activiteit of zendergebruik in een neuronaal systeem. Hoewel het in een zeer lage concentratie aanwezig is en onderhevig is aan snelle postmortale veranderingen, lijkt de zorgvuldige meting van de weefselconcentratie van 3-methoxytyramine een postmortale index van dopamine-afgifte te verschaffen.


Abstract

De lang gekoesterde opvatting is dat de farmacologische effecten van cocaïne worden gemedieerd door remming van de heropname van monoaminen. Geneesmiddelen met een snelle hersenpenetratie zoals sibutramine, bupropion, mazindol en tesofensine, die gelijk zijn aan of krachtiger zijn dan cocaïne als dopamine-heropnameremmers, produceren echter geen waarneembare subjectieve effecten zoals "highs" of euforie bij drugs-ervaren menselijke vrijwilligers. Bovendien zijn ze dysfoor en aversief wanneer ze in hoge doses worden gegeven. In vivo dierproeven tonen aan dat de monoaminerge farmacologie van cocaïne grondig verschilt van die van andere voorgeschreven monoamineheropnameremmers, met uitzondering van methylfenidaat. Deze bevindingen brachten ons tot de conclusie dat het hoogst ongebruikelijke stimulerende profiel van cocaïne en verwante verbindingen, bijvoorbeeld methylfenidaat, niet alleen wordt gemedieerd door remming van de heropname van monoaminen.

We beschrijven de experimentele bevindingen die suggereren dat cocaïne dient als een negatieve allosterische modulator om de functie van de dopamine-heropnametransporteur (DAT) te veranderen en zijn transportrichting om te keren. Dit resulteert in een vuren-afhankelijk retro-transport van dopamine in de synaptische spleet. Het voorgestelde mechanisme van cocaïne verschilt daarom van andere kleinmoleculige negatieve allosterere modulatoren van de monoamine-heropnametransporteurs, bijv. SoRI-6238, die alleen de snelheid van binnenwaarts transport verminderen. Omdat het de fysiologische rol van DAT is om dopamine uit de synaps te verwijderen en de werking van cocaïne het tegenovergestelde hiervan is, hebben we gepostuleerd dat het effect van cocaïne analoog is aan een omgekeerde agonist. Als deze hypothese wordt gevalideerd, is cocaïne de prototypische verbinding die een voorbeeld is van een nieuwe klasse van monoaminerge drugs DAT "inverse agonisten".


Genoegen

Geldelijke beloningen, seksuele ontmoetingen, heerlijk eten en professionele onderscheidingen zijn allemaal dingen waar mensen moeite voor doen. We houden van ze allemaal omdat we van plezier houden.

Onze hersenen verwerken alle plezierige activiteiten op dezelfde manier: ze geven dopamine af. Dopamine is een neurotransmitter - een chemische stof in de hersenen die informatie doorgeeft aan onze hersenen en ons lichaam. Het komt vrij in de nucleus accumbens: een cluster van zenuwcellen die onder de hersenschors liggen. De hersenschors is de buitenste laag van de hersenen en is verantwoordelijk voor functies van hogere orde, zoals taal en informatieverwerking. Neurowetenschappers noemen dit hele gebied het 'pleziercentrum' van de hersenen.

Het misbruik van cocaïne veroorzaakt een krachtige toename van dopamine in de nucleus accumbens en zorgt voor een kortere weg naar het pleziercentrum van de hersenen.

Er vindt een proces plaats. Er wordt cocaïne gebruikt en een aangenaam gevoel volgt. Vervolgens worden herinneringen gecreëerd door de hippocampus - een klein deel van de hersenen dat wordt geassocieerd met geheugen en ruimtelijke navigatie. Vervolgens wordt een geconditioneerde reactie gecreëerd door de amygdala - het centrum van de hersenen voor emoties, emotioneel gedrag en motivatie.

Een geconditioneerde reactie is een aangeleerde reactie op een specifieke motivatie. Bijvoorbeeld, rillen als je een koude, ongeconditioneerde stimulus voelt, maar rillen als je een gong hoort, zou een aangeleerde reactie of een geconditioneerde reactie zijn.

Volgens het National Institute on Drug Abuse hebben wetenschappers ontdekt dat cocaïne werkt door de verwijdering van dopamine uit de synaps te blokkeren, wat resulteert in een ophoping van dopamine en een versterkt signaal naar de ontvangende neuronen.


Abstract

Methylfenidaat (Ritalin) bindt stereoselectief en enantioselectief aan de dopaminetransporter (DAT) en remt de heropname van dopamine met een in vitro en in vivo potentie die vergelijkbaar is met die van cocaïne. In tegenstelling tot cocaïne vertoont het weinig of geen tolerantie of aansprakelijkheid voor verslaving. Aangezien deze verbinding een aanzienlijke klinische geschiedenis heeft, biedt het een uitstekende sjabloon om mogelijke medicijnen voor cocaïnemisbruik te ontwerpen. Lange tijd werd aangenomen dat een stikstof, zoals die voorkomt in cocaïne en methylfenidaat, essentieel is voor interactie met monoaminetransporters. We hebben eerder aangetoond dat een amine-stikstof in fenyltropaan-analogen van cocaïne niet nodig is voor het verlenen van een hoge DAT-bindingsaffiniteit. We rapporteren nu de synthese van oxacyclische en carbacyclische analogen van methylfenidaat, waaronder de vier enantiomeer zuivere isomeren van 2-(3,4-dichloorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)azijnzuurmethylester. De drie isomeren zijn krachtige en selectieve remmers van de DAT. Dit is de eerste veralgemening van het principe dat de aanwezigheid van stikstof geen noodzaak is voor DAT-remming.

Aan wie correspondentie moet worden gericht. Telefoon: 781-932-4142. Fax: 781-933-6695. E-mail: [e-mail's 160beveiligd]