Informatie

Welk van de ademhalingsvolumes wordt bij emfyseem beïnvloed?


  1. Het kan het teugvolume zijn, omdat het invloed heeft op hoe een persoon normaal in- en uitademt.
  2. Het kan het restvolume en het functionele restvolume zijn, omdat het de hoeveelheid ervan verhoogt. Omdat het lucht vasthoudt.
  3. Aan de andere kant beïnvloedt het ook de geforceerde vitale capaciteit omdat het de hoeveelheid lucht vermindert die onmiddellijk na één inademing geforceerd kan worden uitgeademd.

Om obstructieve/restrictieve longziekten te leren, vind ik het het gemakkelijkst om in het begin in extremen te denken, met levendige beschrijvingen van waarom. Dus bij obstructieve longziekten, zoals COPD/emfyseem:

Het totale volume neemt toe omdat zoveel van de wanden van de longblaasjes zijn vernietigd, het zijn net gigantische floppy bags in plaats van mooie stevige bubbels. Er is meer lege ruimte en het totale volume wordt daardoor vergroot.

Het reservevolume en het eindademhalingsvolume nemen toe omdat deze longblaasjes groot en uitgerekt en slap zijn en niet zoveel lucht naar buiten kunnen duwen, zelfs niet als je het probeert. (Verminderde elastische terugslag.) Ze klappen ook vaak dicht voordat de lucht wordt verdreven - waardoor lucht wordt vastgehouden.

Het teugvolume verandert misschien helemaal niet, maar het duurt langer om uit te ademen dan bij normale longen. Daarom zijn FEV1 en FVC om dezelfde reden lager.

Restvolume


Longemfyseem: diagnose en behandeling

Longemfyseem wordt in pathologische termen gedefinieerd als de permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchiolen en de vernietiging van de alveolaire wanden (zonder fibrose). Het is een chronische obstructieve longziekte (COPD), samen met chronische bronchitis. Astma is uitgesloten van de COPD-classificatie. Wanneer het obstructieve patroon geassocieerd met astma wordt omgekeerd, hetzij spontaan, hetzij via medische tussenkomst, is de patiënt in wezen asymptomatisch.

Epidemiologie en etiologie

Als onderdeel van COPD veroorzaakt longemfyseem wereldwijd gezondheidsproblemen. Van de meer dan 14 miljoen patiënten met COPD in de Verenigde Staten hebben 1,65 miljoen emfyseem en hebben 12,5 miljoen chronische bronchitis. 1 De American Lung Association 2 plaatst emfyseem op de 15e plaats van chronische aandoeningen die bijdragen aan activiteitsbeperkingen, en 44% van de patiënten met emfyseem beweert beperkingen te hebben in hun dagelijkse activiteiten als gevolg van hun ziekte. Meer dan 17.800 sterfgevallen zijn elk jaar te wijten aan emfyseem in de Verenigde Staten. 2 De economische impact van emfyseem in het bijzonder, en van COPD in het algemeen, zal aanzienlijk bijdragen aan de stress die wordt opgelegd aan het gezondheidszorgsysteem naarmate de gemiddelde levensverwachting toeneemt.

De belangrijkste oorzaak van longemfyseem is het roken van sigaretten. Luchtvervuiling is als oorzaak geïmpliceerd, maar er zijn geen sluitende gegevens die dit idee ondersteunen. De luchtkwaliteit treft echter personen die al emfyseem hebben, in die mate dat luchtverontreiniging een verergering kan veroorzaken.

De relatie tussen het roken van sigaretten en de incidentie van COPD is ongebruikelijk omdat bijna 90% van de patiënten met COPD heeft gerookt, maar slechts ongeveer 20% van de rokers ontwikkelt COPD. 3 Emfyseem komt meestal voor bij mensen van 50 jaar of ouder, na tientallen jaren roken. Desalniettemin ontwikkelt emfyseem zich vóór de leeftijd van 50 jaar bij degenen die zijn geboren met een 1-proteaseremmerdeficiëntie.

Pathogenese

De pathogenese van emfyseem is gebaseerd op de protease- en proteaseremmertheorie. De wortels van deze theorie strekken zich uit tot 1897, toen Camus en Gley 4 erkenden dat serum het vermogen had om het proteolytische enzym trypsine te remmen. In 1905 ontdekte Opie 5 dat witte bloedcellen proteolytische enzymen bevatten. Kort daarna werd de suggestie gedaan dat het remmende vermogen van het serum de weefsels bescherming bood tegen vernietiging van proteolytische enzymen. Het specifieke eiwit dat trypsine remde werd later geïdentificeerd en werd a1-antitrypsine genoemd vanwege zijn remmende activiteit. 6 Van dit eiwit is ontdekt dat het beschermt tegen andere proteolytische enzymen en wordt nu vaak a1-proteaseremmer (a1-PI) genoemd.

De normale serum-a1-PI-concentratie is 20 tot 50 mol/L of 150 tot 350 mg/dL. Serumspiegels van a1-PI van minder dan 11 mol/L of 80 mg/dL worden als deficiënt beschouwd. Leukocyten, met name neutrofielen (polymorfonucleaire leukocyten), bevatten verschillende proteolytische enzymen in hun lysosomen. Alveolaire macrofagen, afgeleid van monocyten, bevatten ook proteolytische enzymen. De rol van deze polymorfonucleaire leukocyten en alveolaire macrofagen is om de terminale gasuitwisselingsstructuren van de longen te beschermen tegen ingeademd afval en infectieuze agentia. Tijdens het proces van het verdedigen van de longen tegen deze indringers, geven deze fagocytische cellen grote hoeveelheden proteolytische enzymen af ​​(elastase, cathepsine G en proteïnase) en een reeks zuurstofradicalen (superoxide-anionen, waterstofperoxide, hydroxylradicalen en hypochloorzuur). Deze proteolytische enzymen en zuurstofradicalen zijn microbicide. De overvloed aan deze microbicide middelen veroorzaakt de vernietiging van het celmembraan van het binnendringende micro-organisme en, uiteindelijk, zijn ondergang.

De aanwezigheid van dergelijke toxische producten in de buurt van de longen zou onomkeerbare weefselbeschadiging en vernietiging moeten veroorzaken, maar de longen blijven normaal gesproken ongedeerd. De aanwezigheid van a1-PI en antioxidanten in het serum, in celmembranen en in de alveolaire vloeistoflaag weerhoudt deze toxische producten op cellulair niveau van het nastreven van een potentieel dodelijk verloop.

De antioxidanten in de longen zijn wijd verspreid en bestaan ​​uit zowel enzymen als niet-enzymen. De belangrijkste enzymatische antioxidanten zijn onder meer superoxide-dismutase, glutathion en katalase. De primaire niet-enzymatische antioxidanten zijn membraangebonden vitamine C (ascorbinezuur) en vitamine E (tocoferol).

Sigarettenrook is een rijke bron van oxidanten. Eén oxidatiemiddel, het semichinonradicaal, reduceert zuurstof tot superoxide-anionen. Deze biochemische gebeurtenis kan leiden tot een cascade van andere biochemische reacties. Een superoxide-anion kan bijvoorbeeld reageren met waterstofperoxide in aanwezigheid van het ferro-ion om de hydroxylradicaal te produceren. De oxidanten in sigarettenrook raken betrokken bij ontelbare biochemische reacties, waarbij een overweldigend aantal vrije radicalen wordt geproduceerd.

Het a1-PI-molecuul is gevoelig voor oxidatieve schade tijdens het roken, waardoor a1-PI niet effectief is bij het neutraliseren van proteolytische enzymen. Grote aantallen neutrofielen worden naar de locatie geroepen als reactie op biochemische stimuli om zich bij alveolaire macrofagen aan te sluiten bij het opruimen van afval uit sigarettenrook. Daarbij komen elastase en andere proteolytische enzymen vrij in de longen, waar deze fagocytische cellen vrijwel ongecontroleerd werken en longweefsel beschadigen. De schade neemt de vorm aan van afbraak van proteoglycanen, glycoproteïnen, elastine en andere extracellulaire matrixbestanddelen. Elastase kan ook ontstekingen stimuleren door de synthese van interleukine-8 te verhogen, de genezing belemmeren door cytokines en groeifactoren te inactiveren en pulmonale oppervlakteactieve afwijkingen veroorzaken. Deze en andere schadelijke gebeurtenissen veroorzaakt door sigarettenrook beschadigen de bindweefselelementen van de longen en vernietigen het longparenchym, waardoor een verhoogde pulmonale compliantie, een vroege sluiting van de luchtwegen tijdens de uitademing en luchtinsluiting ontstaat.

Onderzoeksgegevens dagen het vermogen van de protease- en proteaseremmertheorie uit om de enige of primaire pathogenese voor emfyseem te beschrijven. Steeds meer bewijs wijst erop dat collagenase schade toebrengt aan fibrillair collageen, dat 50% tot 60% van de extracellulaire matrix van de longen uitmaakt. 7 Als het belangrijkste bestanddeel van de extracellulaire matrix in de longen, zorgt collageen voor treksterkte in longweefsel en helpt het de alveolaire onderlinge afhankelijkheid te behouden.

D'Armiento et al. 8 hebben bij muizen de ontwikkeling van emfyseem aangetoond die verband houdt met collageenverlies in afwezigheid van een afbraak van elastine. Een studie 9 over de rol van collagenase dat vrijkomt door alveolaire macrofagen heeft de aanwezigheid van meer alveolaire macrofagen onthuld in bronchoalveolaire lavagevloeistof verkregen uit de longen van emfyseempatiënten dan in vloeistof van gezonde proefpersonen. Verhoogde collagenolytische activiteit werd ook gevonden in de longen van emfyseempatiënten. Recent bewijs toont aan dat de afbraak van elastine niet alleen verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van emfyseem door het roken van sigaretten. De afbraak van collageen in de longen lijkt een rol te spelen.

Alfa-1-proteïnaseremmerdeficiëntie

Alfa-1-proteïnaseremmerdeficiëntie (a1-PI) is een van de lever afgeleid glycoproteïne dat bestaat uit een polypeptideketen van 394 aminozuren. De concentratie ervan in het plasma neemt tot vijf keer toe als reactie op weefselbeschadiging en -ontsteking, waardoor weefselbescherming wordt geboden.

a1-PI-deficiëntie is een genetische aandoening die een verlaagde serumconcentratie van a1-PI veroorzaakt. Deze autosomaal-codominante aandoening treft ongeveer één op de 2000 levendgeborenen onder mensen van Europese afkomst. Hoewel er een aantal a1-PI-varianten bestaat, veroorzaken de meeste niet dat de serumconcentratie van a1-PI onder 80 mg/dL daalt. De drie meest voorkomende van de 75 bekende allelen zijn de M, S en Z. De M-variant is de gezonde vorm die het lichaam aanstuurt om een ​​normaal a1-PI-molecuul te produceren. De S-variant wordt zelden geassocieerd met a1-PI-deficiëntie-emfyseem, maar de Z-mutatie, gekenmerkt door één aminozuursubstitutie (lysine voor glutamine), zorgt ervoor dat de serumconcentratie van a1-PI keldert omdat deze substitutie de afgifte van a1- PI uit de lever in omloop. Bijgevolg heeft een persoon met de Z-variant een hoger risico op het ontwikkelen van genetisch emfyseem.

Genetisch emfyseem is goed voor ongeveer 2% van alle emfyseem in de Verenigde Staten. 10 Een huidige theorie met betrekking tot a1-PI-deficiëntie is dat de lage serumspiegel van a1-PI de proteasen die vrijkomen door de alveolaire macrofagen en neutrofielen niet kan neutraliseren wanneer deze fagocytische cellen actief worden als reactie op ontstekingen en longinfecties. Daarom beschadigen de proteolytische enzymen gedurende tientallen jaren longweefsel. Het begin van emfyseem door a1-PI-deficiëntie treedt vaak op een jongere leeftijd op dan die veroorzaakt door het roken van sigaretten, en wordt gezien bij patiënten van 30 tot 50 jaar oud. Het roken van sigaretten versnelt vaak het ontstaan ​​van emfyseem geassocieerd met a1-PI-deficiëntie. Astma is een veel voorkomende verkeerde diagnose omdat de patiënt over het algemeen klaagt over chronische kortademigheid, chronische hoest, piepende ademhaling en longinfecties. Het stellen van de juiste diagnose van a1-PI-deficiëntie vergt doorgaans meerdere bezoeken aan meerdere artsen gedurende ongeveer zeven jaar. 11

Pathologie

De twee basisvormen van emfyseem zijn centriacinair (centrilobulair) en panacinair (panlobular). Een acinus, of lobule, is samengesteld uit respiratoire bronchiolen, alveolaire kanalen en alveolaire zakjes. Centriacinair emfyseem heeft alleen betrekking op de luchtwegen. De longblaasjes ondergaan hier permanente vergroting en schade aan hun wanden. De alveolaire kanalen en alveolaire zakjes distaal van de respiratoire bronchiolen op dezelfde acinus ervaren deze schade meestal niet. Centriacinair emfyseem komt vaker voor dan de panacinaire vorm. Het overheerst in de bovenste lobben, en is echter de variëteit die wordt gezien bij sigarettenrokers, omdat de weefselbeschadiging tijdens de latere stadia van centriacinair emfyseem zich vaak uitstrekt tot de alveolaire kanalen en zakjes, waardoor het onderscheid tussen centriacinair en panacinair emfyseem op dat punt onmogelijk wordt.

Panacinair emfyseem treft de gehele acinus, daarom worden de longblaasjes op de luchtwegen, de alveolaire kanalen en de alveolaire zakjes permanent vergroot en ondergaan ze vernietiging van de alveolaire wand. De architectuur van de hele acinus wordt vernietigd en vervangen door dunwandige luchtruimten van verschillende afmetingen en vormen. Deze verwijde luchtruimten zijn het gevolg van inflammatoire vernietiging van de acinus. Deze vorm van emfyseem ontwikkelt zich vaak in de onderkwabben en is de kenmerkende variëteit die wordt gezien bij patiënten met a1-PI-deficiëntie.

Ongeacht de vorm van emfyseem die aanwezig is, behouden de aangetaste structuren dezelfde architecturale herschikkingen. Bijgevolg hebben identieke afwijkingen de overhand bij zowel centriacinair als panacinair emfyseem. De schade aan de alveolaire wanden resulteert in een verlies van de elastische terugslag van de long. Als gevolg hiervan is inspanning nodig om uit te ademen. Ademhaling met getuite lippen wordt over het algemeen gebruikt tijdens het uitademen om de longen zoveel mogelijk te legen.

Vergrote longblaasjes zorgen ervoor dat zuurstofmoleculen grotere afstanden afleggen om in contact te komen met alveolaire wanden om uit de longblaasjes en in longcapillairen te diffunderen, waarvan er vele zijn vernietigd. Dit verhoogt de diffusietijd van zuurstof door het alveolaire-capillaire membraan.

Diagnose

Emfyseem komt vaak voor in combinatie met chronische bronchitis bij de COPD-populatie, maar emfyseem en chronische bronchitis zijn twee verschillende ziekten. Hoewel een diagnose van emfyseem technisch gesproken alleen kan worden gesteld na postmortaal onderzoek, kan er voldoende bewijs worden verzameld uit de medische geschiedenis, fysieke beoordeling en diagnostische procedures om de juiste klinische diagnose te stellen.

Een patiënt met emfyseem zoekt meestal medische hulp wanneer kortademigheid optreedt tijdens het uitvoeren van gewone dagelijkse activiteiten, zoals het beklimmen van een trap. Hoesten is meestal afwezig als het bestaat, de hoest is meestal gering en verstoken van sputum. De clinicus moet een grondige sociale en medische geschiedenis verkrijgen omdat uit de verkregen informatie kan blijken dat de patiënt een sigarettenroker is en/of een familielid heeft met a1-PI-deficiëntie.

Karakteristieke bevindingen zijn te zien bij lichamelijk onderzoek. De patiënt vertoont over het algemeen tachypneu, verlengde uitademingstijd, gebruik van hulpspieren voor ventilatie tijdens inspiratie en uitademing, samengeknepen lipademhaling, verhoogde hartslag en grotere anteroposterior borstwanddiameter (vatborst).

De houding van de patiënt kan ook onthullend zijn. Emfyseempatiënten proberen vaak de verticale afmeting van de thorax te vergroten om een ​​mechanisch voordeel voor de ventilatiespieren te bereiken. Als ze bijvoorbeeld zitten, plaatsen ze beide ellebogen op de armleuningen van de stoel en leunen ze naar voren. Palpatie heeft de neiging om verminderde vocale en tactiele fremitus aan te tonen omdat de hyperbeluchte toestand van de longen een suboptimale omgeving creëert voor de overdracht van geluidsgolven. Evenzo worden hyperresonante tonen waargenomen via percussie, en auscultatie onthult verminderde of verre ademgeluiden.

Een thoraxfoto kan over het algemeen niet de diagnose van mild emfyseem stellen. Er verschijnen geen opmerkelijke bevindingen wanneer er sprake is van mild emfyseem, maar wanneer emfyseem volledig is vastgesteld, worden meestal klassieke radiografische bevindingen op een anteroposterior zicht waargenomen. Deze bevindingen omvatten bilateraal hyperlucente longen, afgeplatte hemidiafragma's met verbrede costofrene hoeken en horizontale ribben. De perifere vasculaire markeringen nemen vaak snel af. Aan de andere kant worden de markeringen prominent wanneer de patiënt pulmonale hypertensie en cor pulmonale heeft. Een zijaanzicht toont een vergroot retrosternale luchtruim.

Meestal lijkt het hart lang en smal omdat het wordt beïnvloed door de neerwaartse trekkracht die wordt gecreëerd door de afgeplatte hemidiafragma's. In aanwezigheid van cor pulmonale lijkt het rechterventrikel vergroot vanwege rechterventrikelhypertrofie.

Spirometrie documenteert de aanwezigheid van chronische luchtwegobstructie. Meting van geforceerde vitale capaciteit (FVC) levert gegevens voor de beoordeling van de expiratoire luchtstroom. Metingen van FVC, geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1/FVC), tonen de aanwezigheid en mate van obstructie van de luchtstroom.

Een prebronchodilatator-postbronchodilatatorstudie kan wijzen op enige verbetering van de kwaliteit van de geforceerde expiratoire luchtstroom. De FEV1 zelf is een nuttige index van fysiologische stoornissen omdat deze nauw correleert met de mate van iemands functionele handicap en prognose. Een FEV1 van minder dan 1 L duidt op een sombere prognose.

Het testen van de koolmonoxideverspreidingscapaciteit (dlco) wordt uitgevoerd in combinatie met spirometrie om te helpen bij het onderscheiden van emfyseem van astma en chronische bronchitis. Bij emfyseem is de dlco meestal verlaagd vanwege het verlies van het oppervlak van het alveolaire capillaire membraan. De combinatie van een verlaagde FVC, een verlaagde FEV1, een verlaagde dlco en een groter longvolume en longcapaciteit is over het algemeen diagnostisch voor emfyseem.

Arteriële bloedgasgegevens variëren meestal afhankelijk van het stadium van emfyseem. In de milde en matige stadia kunnen de PaO2- en PaCO2-metingen normaal blijven of, terwijl de PaO2 normaal blijft, kan de PaCO2 worden verlaagd (respiratoire alkalose). Bij de matig ernstige en ernstige vormen van emfyseem is de patiënt waarschijnlijk hypoxemisch en hypercarbisch (respiratoire acidose).

CT met hoge resolutie kan nuttig zijn bij de diagnose van subklinisch of mild emfyseem. CT-scanners met hoge resolutie leveren beelden van laesies met een lage demping die verband houden met emfyseem.

Behandeling

Het belangrijkste doel bij de behandeling van emfyseem is het verbeteren van de kwaliteit van leven van de patiënt. Stoppen met roken staat centraal. Het vermijden van blootstelling aan andere schadelijke gassen (inclusief passief roken en luchtverontreinigingen in het algemeen) wordt benadrukt om de verslechtering van de longfunctie te verminderen.

Er zijn veel medicijnen beschikbaar voor emfyseempatiënten. De farmacologische pijlers zijn luchtwegverwijders en ontstekingsremmende middelen. De voornamelijk gebruikte luchtwegverwijders zijn 2-agonisten en anticholinergica. Twee vaak voorgeschreven b2-agonisten zijn albuterol en salmeterol. Ipratropiumbromide is een anticholinerge luchtwegverwijder die emfyseempatiënten soms een verbeterde expiratoire luchtstroom geeft. Een combinatie van albuterol en ipratropiumbromide is ook verkrijgbaar in een dosisinhalator. Niet alle emfyseempatiënten hebben klinisch voordeel van luchtwegverwijders, maar sommige clinici zijn van mening dat emfyseempatiënten, vooral degenen met een FEV1 van minder dan 2 L, een proefperiode van 1 week met een bronchodilatator moeten krijgen.

Volgens het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) verandert een langdurige behandeling met inhalatiecorticosteroïden de verslechtering van de FEV1 op lange termijn bij patiënten met COPD niet. Sommige clinici schrijven een proefperiode van 2 weken voor met een orale glucocorticosteroïde om patiënten te identificeren die gunstig reageren op deze ontstekingsremmende middelen. Deze patiënten krijgen vervolgens een inhalatie-glucocorticosteroïd voorgeschreven om de bijwerkingen van dit geneesmiddel die bij langdurige orale toediening worden waargenomen, tot een minimum te beperken. GOLD pleit voor een proef van 6 weken tot 3 maanden om patiënten te identificeren die symptomatische verlichting kunnen ervaren en mogelijk baat hebben bij langdurige behandeling.

Theofylline is echter gebruikt, maar de effectiviteit ervan bij de behandeling van emfyseem is in twijfel getrokken omdat theofylline meerdere fosfodiësterase-enzymen remt.Fosfodiesterase-4 is het primaire enzym in het metabolisme van cyclisch adenosinemonofosfaat in gladde spieren. De selectieve fosfodiësterase-4-remmer cilomast, een bronchodilatator die ook ontstekingen vermindert, is veelbelovend voor de behandeling van emfyseem en COPD in het algemeen.

Zuurstoftherapie vormt de hoeksteen van de behandeling van emfyseem. Langdurig gebruik van zuurstof gedurende 15 uur per dag verhoogt de levensverwachting van patiënten met chronisch ademhalingsfalen.13 Voor patiënten met een PaO2 van 55 mm Hg of minder (of een pulsoximetrieresultaat van 88% of minder) is aanvullende zuurstof nodig. aangegeven. De toediening van zuurstof aan deze patiënten verbetert in het algemeen de gasuitwisseling, vermindert het werk van het hart, vermindert de pulmonale vasculaire weerstand en verbetert het vermogen om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren. Zuurstof wordt meestal toegediend via een standaard neuscanule of een soort zuurstofbesparend apparaat.

Longvolumereductiechirurgie (LVRS) is een andere methode voor de behandeling van emfyseem. In de gevorderde stadia van emfyseem vullen de longen de borstholte te vol vanwege het verlies van longelasticiteit. Deze aandoening draagt ​​bij aan luchtwegcompressie, ademhalingsmoeilijkheden en het gebruik van aanvullende ademhalingsspieren. LVRS omvat het verkleinen van de long door een longsectie uit te snijden. De kleinere long is beter ondergebracht in de thorax en hierdoor kunnen de ademhalingsspieren efficiënter werken. Er zijn echter geen gerandomiseerde gecontroleerde studies die het therapeutische voordeel van LVRS ondersteunen in vergelijking met niet-chirurgische interventie.

Een-longtransplantatie wordt vaker uitgevoerd bij COPD-patiënten dan bij enige andere patiëntenpopulatie. Het slagingspercentage bij COPD-patiënten, vergeleken met patiënten met andere ziekten, is gunstig, maar emfyseempatiënten ervaren de slechtste overlevingskans bij patiënten met chronische luchtstroombeperking. Gegevens14 hebben aangetoond dat patiënten met de laagste dlco-resultaten de slechtste resultaten ervaren.

Vervangings- of augmentatietherapie herstelt de a1-PI-serumspiegels tot normaal bij patiënten met a1-PI-deficiëntie. Gezuiverd humaan a1-PI wordt elke 2 weken intraveneus toegediend in een dosis van 60 mg/kg tegen een jaarlijkse kostprijs van ongeveer $ 30.000. Er worden pogingen ondernomen om a1-PI te vernevelen. Gerandomiseerde klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van intraveneuze substitutietherapie moeten nog worden uitgevoerd.

Gentherapie wordt onderzocht. Onderzoekers hebben valine gebruikt om methionine te vervangen op de plaats waar a1-PI gevoelig is voor oxidatieve schade. Deze aminozuursubstitutie voorkomt oxidatieve schade aan het a1-PI-molecuul.

Het behandelingswapen voor emfyseem wordt verbeterd, maar emfyseem is een verwoestende ziekte die vaak kan worden voorkomen door het roken van sigaretten te vermijden. Alle gezondheidswerkers moeten het voorkomen en stoppen met roken bevorderen.

William V. Wojciechowski, RRT, is universitair hoofddocent en voorzitter, baccalaureaat respiratoire therapieprogramma, afdeling cardiorespiratoire zorg, University of South Alabama, Mobile.


Het onderzoek naar vergrijzing is toegenomen door het wereldwijde fenomeen van de vergrijzing en door de toename van de levensverwachting. Deze feiten zijn van invloed op de gezondheidszorg in alle aspecten en vereisen daarom speciale kennis [1]. Balcombe en Sinclair [2] suggereren dat de verhoogde levensverwachting voor sommige mensen kan worden gezien als een succesvolle prestatie, maar anderen kunnen beweren dat dit niet zo is, aangezien veel oudere volwassenen deze extra jaren met een chronische aandoening zouden kunnen krijgen.

Leeftijd is een risicofactor voor de ontwikkeling van verschillende chronische ziekten, gezien de leeftijdsgebonden veranderingen in weefsels en systemen. Uit huidige studies met dieren, vooral wilde dieren, is echter bekend dat de omgeving een belangrijke rol speelt bij veroudering en levensverwachting [2].

Veroudering en, meer precies, veroudering veroorzaakt degeneratieve veranderingen in cellen, weefsels en systemen die leiden tot disfunctie en overlijden. De antioxidantcapaciteit wordt beïnvloed door leeftijdsgerelateerde veranderingen in hydrofiele radicalenvangers (ascorbaat, uraat en glutathion), lipofiele radicalenvangers (tocoferolen, carotenoïden), metaalchelatoren en antioxidante enzymen, zoals superoxidedismutase, catalase en glutathionperoxidase. De antioxidantcapaciteit van de cellen en oxidatieve stress zijn kritische factoren in het verouderingsproces. Reactieve zuurstofsoorten (ROS) en andere vrije radicalen kunnen celmembranen beschadigen, met name door de oxidatie van lipiden, eiwitten en DNA, wat kan leiden tot celdisfuncties en veroudering, carcinogenese, neurodegeneratieve en cardiovasculaire ziekten. DNA-schade en DNA-herstel lijken nauw samen te hangen met veroudering [3].

Sommige ziekten, zoals emfyseem, komen vaker voor bij oudere volwassenen, maar zijn niet exclusief voor hen². Emfyseem wordt gekenmerkt door een destructief proces van het longparenchym, wat resulteert in een permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchiolen. Het wordt veroorzaakt door het roken van sigaretten en gaat gepaard met het inademen van rook en stof [4]. Deze aandoening is ook een van de belangrijkste vormen van Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), zoals geclassificeerd door het Global Initiative of Chronic Obstructive Lung Disease [5] (GOLD). COPD wordt beschouwd als een ernstig gezondheidsprobleem, aangezien het een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit is in de Verenigde Staten en in ontwikkelde landen. In de Verenigde Staten treft COPD 6,5% van de volwassen bevolking, het is de derde doodsoorzaak en de twaalfde doodsoorzaak. Bovendien wordt verwacht dat het tegen 2030 de 7e doodsoorzaak wereldwijd zal zijn, wat neerkomt op meer dan 4,5 miljoen sterfgevallen per jaar als gevolg van COPD en aanverwante aandoeningen [5-7]. De totale economische kosten van COPD in de Verenigde Staten werden geschat op $ 32,1 miljard dollar per jaar, met een stijging van de medische kosten naar verwachting tot $ 49 miljard in 2020 [8]. De meest beschreven comorbiditeiten zijn onder meer skeletspierafval, cachexie, pulmonale hypertensie, longkanker, congestief hartfalen, ischemische hartziekte, hyperlipidemie, normocytische anemie, diabetes, metabool syndroom, osteoporose, obstructieve slaapapneu, depressie en artritis [9,10] ].

COPD manifesteert zich over het algemeen op oudere leeftijd, maar er zijn aanwijzingen dat gebeurtenissen op jonge leeftijd, waaronder blootstelling aan schadelijke stimuli in de baarmoeder, op lange termijn effecten kunnen hebben op de gezondheid van de longen, wat kan bijdragen aan een verminderde longfunctie op oudere leeftijd [11]. Deze ziekte bij oudere volwassenen wordt geassocieerd met een slechte prognose, gebruikelijke ziekenhuisopname en een verhoogd sterftecijfer. Leeftijdgerelateerde mechanismen die emfyseem veroorzaken, zijn echter niet duidelijk [12].

De huidige review is bedoeld om emfyseem en leeftijdsgerelateerde factoren te beschrijven die van invloed kunnen zijn op de ontwikkeling ervan. Daarnaast zullen beschikbare behandelingen voor deze longziekte worden gepresenteerd.


EFFECTEN VAN VERHOOGDE INSPIRATIEWEERSTAND

Bij normale proefpersonen in rust is het werk tegen de inademingsweerstand van de longen en de borstwand een ondergeschikt onderdeel van het ademwerk. De effectieve weerstand van de ontspannen borstwand wordt veroorzaakt door druk-volume hysterese gemeten als weerstand. Omdat deze gemeten weerstand klein is bij normale ademhalingsfrequenties (2), wordt deze niet berekend. (Bovendien, omdat de hysterese van de ontspannen borstwand grotendeels te wijten is aan verliezen in passieve spieren, is het onduidelijk hoe weerstandsverliezen moeten worden berekend wanneer de spieren actief zijn.) Pulmonale weerstand is normaal gesproken 𢏁 cmH2O·l 𢄡 ·s (6, 12, 16) en omvat de weerstand van de luchtwegen en de “resistance” van het longweefsel als gevolg van de energie die door het longweefsel wordt gedissipeerd tijdens het opblazen en leeglopen. Bij COPD kan de longweerstand oplopen tot 5� cmH2O·l 𢄡 ·s of meer (6, 11, 16, 20). De oorzaken van verhoogde inademingsweerstand zijn goed beschreven (15) en omvatten verdikking van het bronchiale slijmvlies als gevolg van ontsteking en oedeem, infiltratie van ontstekingscellen, hyperplasie van slijmklieren in grotere luchtwegen, hypertrofie van gladde spieren en inflammatoire exsudaten, en slijm dat in het lumen van de luchtwegen terechtkomt. . Bij emfyseem is er minder slijmvliesontsteking maar grotere vernietiging van kleine luchtwegen en verlies van de parenchymale aanhechtingen die de luchtwegen openhouden, waardoor de stroomweerstand toeneemt. Laten we, om het effect van verhoogde weerstand te illustreren, uitgaan van een 'standaard' ademhaling bij een patiënt met ernstige COPD met een ademvolume van 500 ml, een ademhalingsfrequentie van 12 ademhalingen/min, een inspiratoire/expiratoire (I:E) verhouding van 1:4, en een inspiratiestroomsnelheid van 0,5 l/s. Inademingsweerstand verhogen van 1 naar 10 cmH2O·l 𢄡 ·s zou het weerstandsvermogen van de ademhaling verhogen van 0,25 naar 2,5 cmH2O·l per ademhaling (of 3 tot 30 cmH2O·l/min bij 12 ademhalingen/min).


Longvolumes en -capaciteiten tijdens de zwangerschap

Tijdens de zwangerschap, als de baarmoeder groter wordt en de buik wordt opgezwollen, wordt het middenrif naar boven geduwd. Dit resulteert in een afname van de totale longcapaciteit door een afname van het restvolume, het inspiratoire reservevolume en het expiratoire reservevolume, waardoor het ademvolume wordt gespaard. Daarom hebben de vitale capaciteit en de functionele restcapaciteit de neiging af te nemen. Ondanks het normale ademvolume, om aan de verhoogde zuurstofbehoefte te voldoen, neemt de ademhalingsfrequentie toe, wat resulteert in een toename van de minuutventilatie.


Behandeling

Behandeling van panlobulair emfyseem kan enigszins variëren, afhankelijk van de oorzaak, maar veel behandelingen blijven hoe dan ook hetzelfde.

  • Geïnhaleerde medicijnen: Zoals luchtwegverwijders of steroïden
  • Orale medicijnen: zoals antibiotica en steroïden : kan worden voorgeschreven als het zuurstofgehalte in het bloed te laag is : een oefen- en educatieprogramma voor mensen met een longziekte om u te helpen meer te bewegen met minder kortademigheid
  • Voedingsadvies: Voor sommige mensen kan emfyseem gewichtsverlies veroorzaken. Daarom kan een diëtist advies geven over de beste voedingsmiddelen om u te helpen een gezond gewicht te behouden.
  • Vaccinaties: Ervoor zorgen dat vaccinaties up-to-date zijn om longaandoeningen zoals longontsteking, griep of COVID-19 te helpen voorkomen
  • Chirurgie: In ernstige omstandigheden kan een longverkleiningsoperatie of een longtransplantatie worden aanbevolen.

Behandeling van panlobulair emfyseem heeft tot doel de symptomen te beheersen en de ziekteprogressie te vertragen.


De symptomen kunnen voor elke persoon enigszins verschillen. De volgende zijn de meest voorkomende symptomen van longemfyseem.

Vroege symptomen van longemfyseem kunnen zijn:

  • Hoest
  • Snel ademhalen
  • Kortademigheid, die erger wordt bij activiteit
  • Sputumproductie
  • piepende ademhaling

Andere symptomen kunnen zijn:

  • Ongerustheid
  • Depressie
  • Extreme vermoeidheid (vermoeidheid)
  • Hart problemen
  • Overmatige inflatie van de longen
  • Slaapproblemen
  • Gewichtsverlies

De symptomen van longemfyseem kunnen lijken op andere longaandoeningen of gezondheidsproblemen. Raadpleeg een zorgverlener voor een diagnose.


Wat is emfyseem?

Emfyseem is een type chronische obstructieve longziekte (COPD). In deze toestand raken de luchtzakjes in de longen beschadigd en uitgerekt. Dit resulteert in een chronische hoest en ademhalingsmoeilijkheden.

Roken is de meest voorkomende oorzaak van emfyseem, maar andere factoren kunnen het ook veroorzaken. Er is momenteel geen remedie, maar stoppen met roken kan de vooruitzichten helpen verbeteren.

In de Verenigde Staten hebben ongeveer 3,8 miljoen mensen (1,5% van de bevolking) de diagnose emfyseem gekregen. In 2017 stierven 7.085 mensen (2,2 mensen op elke 100.000) aan de aandoening.

Blijf lezen om meer te weten te komen over emfyseem, inclusief de oorzaken, symptomen en behandelingsopties.

Delen op Pinterest Kadek Bonit Permadi/Getty Images

Emfyseem is een vorm van COPD. Bij emfyseem verliest het longweefsel elasticiteit en worden de luchtzakjes en longblaasjes in de longen groter.

De wanden van de luchtzakken breken af ​​of worden vernietigd, vernauwd, samengevouwen, uitgerekt of te hard opgeblazen. Dit betekent dat er een kleiner oppervlak is voor de longen om zuurstof in het bloed op te nemen en koolstofdioxide uit het lichaam te verwijderen.

Deze schade is permanent en onomkeerbaar, maar er zijn manieren om de aandoening te beheersen.

De belangrijkste symptomen van emfyseem zijn onder meer:

  • kortademigheid of dyspnoe
  • een chronische hoest die slijm produceert
  • piepende ademhaling en een fluitend of piepend geluid bij het ademen
  • beklemming op de borst

In het begin kan een persoon deze symptomen opmerken tijdens lichamelijke inspanning. Naarmate de aandoening vordert, kunnen ze echter ook tijdens rust optreden.

Emfyseem en COPD ontwikkelen zich over een aantal jaren.

In de latere stadia kan een persoon:

  • frequente longinfecties en opflakkeringen
  • verergering van symptomen, waaronder kortademigheid, slijmproductie en piepende ademhaling
  • gewichtsverlies en verminderde eetlust en verlies van energie
  • blauw getinte lippen of vingernagelbedden, of cyanose door zuurstofgebrek en depressie
  • slaapproblemen

De Emphysema Foundation of America heeft haar bezorgdheid geuit over de mogelijke gevolgen van COVID-19 voor mensen met emfyseem.

Zij dringen er bij mensen met COPD op aan zich vertrouwd te maken met de symptomen van COVID-19. Deze kunnen lijken op de symptomen van COPD en emfyseem. Een persoon moet contact opnemen met zijn arts als hij ongebruikelijke symptomen of hoge koorts heeft.

Ze raden aan om volledige voorzorgsmaatregelen te nemen om blootstelling aan het virus te voorkomen, waaronder:

  • vaak de handen wassen en anderen aanmoedigen hetzelfde te doen
  • mensen vermijden die mogelijk in contact zijn geweest met het virus
  • vaak vegen oppervlakken
  • het dragen van een gezichtsbedekking zoals een masker op openbare plaatsen
  • het vermijden van drukke bijeenkomsten
  • het handhaven van een voorraad medicatie van ten minste 30 dagen
  • het bijhouden van een voorraad huishoudelijke benodigdheden, inclusief voedsel en andere basisbenodigdheden
  • contact opnemen met lokale leveranciers over plannen om de zuurstofvoorziening op peil te houden
  • een plan maken bij ziekte

Over het algemeen zijn de stadia gebaseerd op een combinatie van luchtstroombeperking, symptomen en exacerbaties.

Een arts kan een ademhalingstest gebruiken om de longcapaciteit te meten. De test meet het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1).

Op basis van FEV1 zijn de stadia als volgt:

  • Zeer mild, of stadium 1: FEV1 is ongeveer 80% van normaal.
  • Matig, of stadium 2: FEV1 is 50-80% van normaal.
  • Ernstig, of stadium 3: FEV1 is 30-50% van normaal.
  • Zeer ernstig, of stadium 4: FEV1 is minder dan 30% van normaal.

De stadia helpen de aandoening te beschrijven, maar ze kunnen niet voorspellen hoe lang een persoon waarschijnlijk zal overleven. Artsen kunnen andere tests uitvoeren om meer te weten te komen over hoe ernstig iemands toestand is.

In de meeste gevallen zijn emfyseem en COPD het gevolg van het roken van sigaretten. Tot 25% van de mensen met COPD heeft echter nooit gerookt.

Andere oorzaken lijken genetische factoren te zijn, zoals een alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en blootstelling aan irriterende stoffen in de omgeving, waaronder passief roken, verontreinigende stoffen op de werkplek, luchtvervuiling en biomassabrandstoffen.

Volgens een onderzoek uit 2020 lopen mensen met kleine luchtwegen in verhouding tot hun longgrootte meer risico dan mensen met bredere luchtwegen.

Bovendien ontwikkelen niet alle mensen die roken emfyseem. Het kan zijn dat genetische factoren sommige mensen vatbaarder maken voor de aandoening.

Emfyseem is niet besmettelijk. De een kan het niet van de ander opvangen.

Behandeling kan emfyseem niet genezen, maar het kan helpen:

  • de voortgang van de aandoening vertragen
  • de symptomen beheersen
  • complicaties voorkomen
  • de algehele gezondheid en het welzijn van een persoon verbeteren

Ondersteunende therapie omvat zuurstoftherapie en hulp bij het stoppen met roken.

In de onderstaande secties worden enkele specifieke behandelingsopties in meer detail besproken.

Medicamenteuze therapieën

De belangrijkste medicijnen voor emfyseem zijn ingeademde luchtwegverwijders, die de symptomen kunnen helpen verlichten. Ze ontspannen en openen de luchtwegen, waardoor het voor een persoon gemakkelijker wordt om te ademen.

De inhalator levert de volgende luchtwegverwijders:

  • bèta-agonisten, die de bronchiale gladde spieren ontspannen en slijm helpen verwijderen
  • anticholinergica of antimuscarinica, zoals albuterol (Ventolin), die de bronchiale gladde spieren ontspannen
  • geïnhaleerde steroïden, zoals fluticason, die ontstekingen helpen verminderen

Als een persoon ze regelmatig gebruikt, kunnen deze opties de longfunctie verbeteren en de inspanningscapaciteit vergroten.

Er zijn kortwerkende en langwerkende medicijnen en mensen kunnen ze combineren. De behandeling kan ook in de loop van de tijd veranderen en naarmate de aandoening vordert.

Leefstijltherapieën

Mensen kunnen stappen ondernemen om hun symptomen te beheersen, hun kwaliteit van leven te verbeteren en de progressie van emfyseem te vertragen. Hoe eerder een persoon deze stappen onderneemt, hoe nuttiger ze zullen zijn.

Enkele dingen om te proberen zijn:

  • stoppen met roken of stoppen met roken
  • het vermijden van plaatsen waar luchtverontreinigende stoffen zijn, indien mogelijk
  • een oefenprogramma volgen of ontwikkelen
  • een gezond dieet volgen om slijm los te maken en de luchtwegen open te houden bij koud weer of een gezichtsbedekking gebruiken om koude lucht buiten te houden middenrifademhaling, samengeknepen lipademhaling en diep ademhalen

Longrevalidatie is een zorgprogramma dat mensen met emfyseem aanmoedigt om meer te weten te komen over hun aandoening en deze te beheersen. Er is een focus op het ontwikkelen en behouden van gezonde levensstijlkeuzes.

Het aanbrengen van deze veranderingen verandert mogelijk het algemene verloop van de aandoening niet, maar het kan mensen helpen de symptomen te beheersen, hun inspanningscapaciteit te verbeteren en hun kwaliteit van leven te verbeteren.

Mensen moeten er ook voor zorgen dat ze hun zorgverlener regelmatig ontmoeten en hun routinematige vaccinaties krijgen, inclusief die voor griep en longontsteking.

Zuurstof therapie

Na verloop van tijd kan ademen moeilijker worden en kan een persoon soms of altijd zuurstoftherapie nodig hebben. Sommige mensen gebruiken bijvoorbeeld 's nachts zuurstof.

Er zijn verschillende apparaten beschikbaar, waaronder grote tanks voor thuisgebruik en draagbare zuurstofkits voor op reis.

Mensen moeten de meest geschikte opties bespreken met hun zorgverlener.

Chirurgie

Mensen met ernstig emfyseem moeten soms een operatie ondergaan om beschadigd longweefsel te verwijderen en grote ruimtes die zich als gevolg van de aandoening in de longen ontwikkelen, te verkleinen.

Transplantatie van een of beide longen kan de kwaliteit van leven van een persoon verbeteren. Er zijn echter enkele risico's aan verbonden, zoals de kans op infectie.

Een zorgverlener zal de persoon helpen beslissen of een operatie al dan niet een goed idee voor hen is.

Exacerbaties behandelen

Andere behandelingsopties kunnen helpen tijdens een opflakkering of als er complicaties optreden. Deze opties kunnen zijn:


Wat u moet weten over COPD in het eindstadium?

Chronische obstructieve longziekte, of COPD, is een categorie aandoeningen die emfyseem en chronische bronchitis omvat. COPD is een progressieve aandoening die steeds erger wordt. Na verloop van tijd wordt het lichaam minder goed in staat om voldoende zuurstof op te nemen. Dit kan uiteindelijk de dood tot gevolg hebben.

Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) waren chronische aandoeningen van de lagere luchtwegen - waarvan COPD de meest voorkomende is - de "derde belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten in 2014."

Het herkennen van de symptomen van COPD in het eindstadium kan een persoon helpen het hoofd te bieden aan en afscheid te nemen van dierbaren, vrede te sluiten met hun leven, zorg in een hospice te zoeken en hun definitieve plannen te bespreken.

In dit artikel behandelen we de tekenen en symptomen die erop kunnen wijzen dat iemand het einde van zijn leven nadert.We bespreken ook hoe we mensen kunnen helpen zich rustiger en comfortabeler te voelen in deze fase van hun leven.

Delen op Pinterest Er zijn vier stadia van COPD, die variëren van mild tot eindstadium.

COPD is terminaal. Mensen met COPD die niet overlijden aan een andere aandoening, zullen meestal overlijden aan COPD.

Tot 2011 beoordeelde het Global Initiative for Obstructive Lung Disease de ernst en het stadium van COPD met alleen geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1).

FEV1 is een maat voor hoeveel lucht een persoon in één ademteug kan uitademen. Wanneer het onder de 30% van het normale bedrag komt, kan een persoon in de eindfase van COPD zijn.

De nieuwe norm kijkt ook naar kortademigheid, iemands geschiedenis van acute COPD-episodes, de impact van COPD op hun leven en andere factoren.

  • Mild, of stadium 1: FEV1 is hoger dan 80%. De symptomen van een persoon zijn mild en ze merken misschien niet eens dat ze de aandoening hebben.
  • Matig, of stadium 2: FEV1 is 50-80%. Een persoon kan een chronische hoest, overtollig slijm en kortademigheid opmerken.
  • Ernstig, of stadium 3: FEV1 is 30-50%. Een persoon kan een chronische hoest hebben en moeite hebben om te oefenen of dagelijkse activiteiten te doen. Ze kunnen zich ook moe of ziek voelen.
  • Eindfase, of fase 4: FEV1 daalt tot onder de 30%. Dit is de laatste fase van COPD en zal het dagelijks leven van een persoon ernstig beïnvloeden.

Er zijn twee manieren om COPD in het eindstadium te meten. Klinische symptomen zijn symptomen die testen op het kantoor van een arts kunnen onthullen.

Deze symptomen kunnen zijn:

  • laag zuurstofgehalte in het bloed of hypoxemie
  • hypoxie, wat een laag zuurstofgehalte in de lichaamsweefsels is
  • cyanose, een blauwachtige tint van de huid als gevolg van zuurstofgebrek, die optreedt wanneer het ademhalingssysteem niet genoeg zuurstof kan opnemen of voldoende koolstofdioxide kan afgeven

Tijdens COPD in een laat stadium heeft een persoon de neiging om ernstigere opflakkeringen te ervaren. Mogelijk moeten ze tijdens deze opflakkeringen in het ziekenhuis blijven. Hoewel een persoon een beetje beter zal worden tussen opflakkeringen, hebben ze de neiging niet terug te keren naar hun vorige toestand.

Daarom wordt de gezondheid van een persoon bij elke opflakkering steeds slechter, en elke opflakkering is meestal erger dan de vorige.

Enkele andere symptomen die een persoon in een laat stadium van COPD kan opmerken, zijn onder meer:

  • ernstige beperkingen in fysieke activiteiten, waaronder moeite met lopen
  • kortademigheid
  • frequente longinfecties
  • moeite met eten
  • verwardheid of geheugenverlies door zuurstofgebrek en verhoogde slaperigheid
  • frequente ernstige opflakkeringen
  • vaker naar het ziekenhuis gaan
  • langer ziekenhuisverblijf of depressie
  • veranderingen in bewustzijn
  • moeite met slikken
  • spiertrekkingen of spierzwakte
  • veranderingen in de manier waarop een persoon ademt, of hun ademhalingspatroon
  • steeds luider ademen

Hoewel COPD terminaal is, overlijden mensen niet altijd direct aan de aandoening of aan zuurstofgebrek.

Sommige mensen met COPD hebben andere medische aandoeningen, met name hart- en vaatziekten. In feite is COPD binnen 5 jaar na diagnose ook een onafhankelijke risicofactor voor plotselinge hartdood.


Chronische obstructieve longziekte (COPD)

Erkenning van chronische obstructieve longziekte (COPD) als een groot gezondheidsprobleem is ongeveer 50 jaar oud, samenvallend met de 50e verjaardag van het National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Onderzoek naar COPD werd bijna 30 jaar geleden enorm gestimuleerd door de oprichting van de Afdeling Longziekten (DLD). In deze presentatie behandelen we enkele klinische aspecten van COPD en aspecten van de pathogenese van emfyseem, met de nadruk op bevindingen die worden toegeschreven aan ondersteuning door de DLD.

COPD wordt over het algemeen gedefinieerd als langzaam progressieve obstructie van de luchtstroom, die slechts gedeeltelijk omkeerbaar is (1). Het komt meestal voor bij personen met een aanzienlijk rookverleden (minstens 20 pakjaar). Het wordt geassocieerd met drie algemene soorten laesies: emfyseem, ontsteking en fibrose van de kleine luchtwegen, en hyperplasie van de slijmklieren, het duidelijkst in grotere luchtwegen. Alle laesies komen niet vaak voor bij niet-rokers en ze kunnen allemaal aanwezig zijn bij patiënten met COPD, maar dit is niet altijd het geval. Rokers zonder dyspneu hebben vaak een of meer van deze laesies.

Op dit moment zijn er grote problemen met de kwantificering van emfyseem en ziekte van de kleine luchtwegen tijdens het leven, dus klinische onderzoekers bestuderen COPD door de mate van longfunctieafwijking te meten, met name de verslechtering van FEV1.1. Dit is gerechtvaardigd op grond van het feit dat zowel emfyseem als kleine luchtwegobstructie de maximale expiratoire flow verminderen, zodat de FEV1 vertegenwoordigt een soort som van de twee invloeden. Verder toonde het werk van de Burrows-groep (2-6) aan dat bij patiënten met COPD de FEV1 is, naast leeftijd, de beste voorspeller van sterfte. Deze bevinding is onafhankelijk geverifieerd door tal van andere groepen. De neiging om COPD te beschouwen als het best beoordeeld door meting van FEV1 werd krachtig ondersteund door het werk van Fletcher en collega's (7), die 8 jaar lang een groep werkende mannen in Londen bestudeerden. Fletcher en collega's ontdekten dat de gemiddelde dalingssnelheid van FEV1 was 0,03 l/jr bij niet-rokers, en die daling was twee keer zo snel bij rokers. Echter, gezien de mate van afname van FEV1 van 0,06 l/jaar was het onwaarschijnlijk dat de gemiddelde roker lang genoeg zou leven om symptomatische luchtwegobstructie te ontwikkelen, zoals aangegeven door een FEV1 < 1,5 L. Hieruit volgde dat mensen die COPD ontwikkelden een subgroep waren van rokers met een afname van FEV1 aanzienlijk groter was dan het gemiddelde.

De Fletcher-studie leverde andere bevindingen van groot belang op. Rokers die spontaan stopten met de gewoonte hadden een normale daling van de FEV1 daarna, hoewel hun FEV1 waarden stegen niet tot niveaus die zouden hebben bestaan ​​als ze nooit hadden gerookt. Deze waarnemingen zijn onlangs ondersteund en versterkt door de door de DLD gesponsorde Lung Health Study (8), waarin rokers willekeurig werden toegewezen aan controlegroepen of groepen die met roken stopten. Stoppen met roken had een gunstig effect (Figuur 1) dat zelfs groter was dan beschreven door Fletcher en collega's (7).

Fig. 1. Tarieven van achteruitgang van de longfunctie bij deelnemers aan de Lung Health Study (zien Referentie 8). De ordinaten zijn postbronchodilatator FEV1 de abscis zijn jaren. De bovenpaneel laat achteruitgang zien in de drie behandelingsgroepen, met de stippellijn met vierkantjes die de gebruikelijke zorggroep vertegenwoordigen, en de andere symbolen, de groepen die een anti-rookinterventie ontvingen. De onderste paneel toont resultaten van deelnemers aan een van de behandelingsgroepen en vergelijkt personen die stopten met roken aan het begin van het onderzoek met degenen die bleven roken.

Fletcher en collega's ontdekten ook dat chronische hoest en sputum (chronische bronchitis, chronische hypersecretie van slijm) het aantal acute exacerbaties van hoest en sputum voorspelden waarvan gedacht werd dat ze luchtweginfectie vertegenwoordigen, maar niet de mate van afname van FEV1 voorspelden1. Bovendien was er geen waarneembaar effect van exacerbaties op langdurige daling van FEV1. Deze bevindingen weerlegden in wezen de "Britse hypothese" met betrekking tot de pathogenese van COPD, namelijk dat COPD het gevolg was van herhaalde luchtweginfecties. Deze conclusie neigde er op zijn beurt toe om tabaksrook te beschuldigen als de directe oorzaak van de longschade van COPD.

Fletcher heeft niet geprobeerd de alternatieve 'Nederlandse hypothese' van de pathogenese van COPD te testen (9). Deze hypothese was gebaseerd op de observatie dat astma en COPD veel gemeenschappelijke kenmerken hadden, waaronder hyperreactiviteit van de luchtwegen en ander bewijs van allergie. Om te simplificeren: patiënten met COPD waren potentiële astmapatiënten die rookten. Deze aanpak hield in dat mensen met astma en COPD op één hoop werden gegooid en werd niet populair in het Verenigd Koninkrijk of Noord-Amerika, waar de meeste onderzoekers dachten dat astma en COPD verschillende ziekten waren die in de overgrote meerderheid van de gevallen gemakkelijk konden worden onderscheiden. Pas in de afgelopen 5-10 jaar is enige toenadering tussen deze opvattingen duidelijk geworden.

Bijna per definitie is tabaksgebruik verreweg de belangrijkste risicofactor voor COPD, het best samengevat als cumulatieve dosis of pakjaren. Zoals hierboven opgemerkt, ontwikkelen echter niet alle zware rokers COPD, in feite de meeste niet, en er is aanzienlijke belangstelling voor andere risico's. COPD is in grotere mate familiaal dan kan worden verklaard door de relatief weinige gevallen van1-antitrypsine (α1-AT) tekort (10). Het is niet bekend of deze familiale neiging genetische of omgevingsinvloeden weerspiegelt, of beide. Stoffige werkomgevingen zijn bekende risico's (11), hoewel dit waarschijnlijk geen belangrijke factoren zijn in Noord-Amerika. Luchtwegaandoeningen bij kinderen kunnen sommige mensen vatbaar maken voor door tabak veroorzaakte longschade (12). Al deze invloeden zijn gering in vergelijking met die van roken, en geen enkele verklaart op bevredigende wijze de verschillen tussen rokers die COPD ontwikkelen en degenen die dat niet doen.

Men hoopte dat de gevoeligheid voor tabaksrook in een vroeg stadium kon worden opgespoord, voordat blijvende of grote schade aan de longen optreedt. Dit was gebaseerd op de bevinding dat jonge rokers inflammatoire en fibrotische laesies van de kleine luchtwegen (13) hadden en de waarschijnlijkheid dat de conventionele longfunctietesten met geforceerde expiratie relatief weinig werden beïnvloed door dergelijke laesies. Een verscheidenheid aan tests voor ziekten van de kleine luchtwegen, met name het sluitvolume, werd ontwikkeld en in detail bestudeerd met DLD-ondersteuning (14). De tests waren echter lang niet zo reproduceerbaar als de FEV1 en waren waarschijnlijk te gevoelig, aangezien afwijkingen vaak werden ontdekt bij de meerderheid van de overigens gezonde tabaksgebruikers. Deze inspanningen benadrukten opnieuw de waarde van zorgvuldige repetitieve spirometrie bij de beoordeling van COPD.

Zoals eerder opgemerkt, hadden Nederlandse klinische onderzoekers al meer dan 30 jaar betoogd dat astma en COPD verschillende punten waren in een spectrum van obstructieve ziekten met een aantal gemeenschappelijke risicofactoren, met name allergie en reactiviteit van de luchtwegen. Atopie (15) en eosinofilie (16) zijn geïdentificeerd als relatief kleine risicofactoren voor COPD, maar de invloed van reactiviteit van de luchtwegen op het beloop van COPD, in tegenstelling tot astma, was tot voor kort niet opgelost omdat er voldoende bewijs was dat de mate van reactiviteit van de luchtwegen was direct gerelateerd aan de mate van luchtwegobstructie door welke oorzaak dan ook. Dit betekende dat personen met hetzelfde niveau van obstructie, maar met verschillende waarden van luchtwegreactiviteit, lang genoeg moesten worden gevolgd om verschillen in ziekteverloop te onderscheiden, na rekening te hebben gehouden met variatie van potentiële confounders zoals roken.

De Lung Health Study (8) heeft dit met succes bereikt door methacholine-reactiviteit te meten bij een groot aantal rokers met subklinische luchtwegobstructie aan het begin van een zorgvuldige 5-jarige follow-up. Het aanvankelijke niveau van reactiviteit van de luchtwegen (methacholine) was, na roken, de belangrijkste determinant van afname van FEV11, en dit effect werd niet verklaard door variatie in het aanvankelijke niveau van obstructie (17). Het is dus redelijk om te concluderen dat reactiviteit van de luchtwegen een belangrijke risicofactor is voor COPD. Aan de andere kant is het niet duidelijk wat dit betekent in termen van biologie. Het is met name niet bekend of de reactiviteit die is waargenomen bij de rokers van de Lung Health Study mechanismen heeft die vergelijkbaar zijn met die bij patiënten met astma.

De Lung Health Study vond ook dat de reactiviteit van de luchtwegen groter was bij vrouwen dan bij mannen die roken, en FEV1 kan bij vrouwen sneller afnemen als rekening wordt gehouden met de longomvang en de mate van roken (18). Het vrouwelijke geslacht kan dus een risico vormen voor COPD, een invloed die voorheen werd verdoezeld door het overwicht van tabaksgebruik door mannen.

Algemeen. De DLD is zeer actief geweest in het ondersteunen van studies naar de behandeling van COPD. Inderdaad, de meeste langetermijntherapieonderzoeken zijn gedaan met DLD-sponsoring, en door DLD gesponsorde onderzoeken hebben de gouden standaard voor dit soort onderzoek vastgesteld.

In het algemeen heeft COPD-therapie twee doelen: het beloop van de ziekte verbeteren en/of de kwaliteit van leven verbeteren. Geen van deze doelen of eindpunten is gemakkelijk te beoordelen, en in beide gevallen kunnen statistisch significante verschillen van weinig klinische betekenis zijn of tegen buitensporige kosten worden bereikt. Op dit moment impliceert het veranderen van het beloop van COPD het veranderen van de snelheid van afname van FEV1 of het verlengen van het leven. Studie van de eerste vereist grote patiëntenmonsters met een follow-up van ten minste 3-5 jaar, en studie van mortaliteit vereist ofwel een veel langere follow-up of selectie van patiënten in het eindstadium. Beide benaderingen zijn omslachtig en duur. We hebben alternatieve eindpunten nodig die gemakkelijker te evalueren zijn, maar vergelijkbaar robuust en verantwoord in termen van kosten.

Maatregelen voor kwaliteit van leven omvatten beoordeling van symptomen, inspanningsprestaties en gebruik van gezondheidszorg. Geen enkele is gemakkelijk reproduceerbaar te meten en ze hebben allemaal subjectieve aspecten die zaken als standaardisatie tussen verschillende centra moeilijk maken. Verder kan kwaliteit van leven gemeten op de korte termijn al dan niet van toepassing zijn op de langere termijn, en lange termijn studies zijn duur en moeilijk. Sommige COPD-therapieën zijn gerechtvaardigd op basis van kortdurende veranderingen in de longfunctie. Verbeteringen in FEV1 verband houden met verbeteringen in kwaliteit van leven op korte termijn, zodat FEV1 kan fungeren als surrogaat voor kwaliteit van leven. Aan de andere kant houdt het gebruik van kortetermijnonderzoeken als de grondgedachte voor langdurige therapie een aantal veronderstellingen in die zelden worden gerechtvaardigd. Zoals hierboven aangegeven, is stoppen met roken de beste manier om het verloop van de ziekte te veranderen (7, 8). Nicotinesubstitutie verbetert de slagingspercentages voor stoppen, maar zoals blijkt uit de Lung Health Study, zijn de meeste "goede" stopprogramma's duur en produceren ze langdurige stoppercentages in de orde van 25% (8).

Luchtwegverwijders. Zoals misschien het best wordt geïllustreerd door gegevens van de door DLD gesponsorde IPPB-studie (19, 20), hebben de meeste patiënten met COPD een meetbare toename van FEV11 met de inademing van bèta-agonisten, en bij sommige is de verandering aanzienlijk (Figuur 2). De reacties op anticholinergica zijn op zijn minst vergelijkbaar en het is aangetoond dat deze middelen de kwaliteit van leven op korte termijn verbeteren. Het is niet aangetoond dat de toedieningsmethode van geïnhaleerde luchtwegverwijders hun effect op een klinisch significante manier beïnvloedt. Hoewel er suggesties waren dat regelmatige, geïnhaleerde bronchodilaterende therapie het langetermijnbeloop van COPD zou kunnen veranderen, werd dit probleem bestudeerd in de Lung Health Study en werd er geen langetermijneffect gevonden (8).

Fig. 2. Frequentieverdeling van de bronchodilaterende respons bij patiënten met COPD die deelnamen aan het onderzoek naar intermitterende positieve drukademhaling (zien Referenties 19 en 20). De ordinaat is het percentage patiënten en de abscis is postbronchodilaterende FEV1 als een percentage van de prebronchodilatatorwaarde. Er waren 985 patiënten geïncludeerd, met een gemiddelde prebronchodilaterende FEV1 van 36,1% van de voorspelde normaal.

Systemisch toegediende luchtwegverwijders, met name aminofylline, zijn uitgebreid bestudeerd, met verschillende resultaten. Over het algemeen voegen ze op korte termijn relatief weinig toe aan inhalatieluchtwegverwijders. Gemiddeld is er een verbetering van 10% in FEV1, met enige vermindering door kortademigheid. De grootte van het effect varieert van patiënt tot patiënt en omvat sommigen die er meer baat bij hebben dan anderen. Hoewel systemische toediening waarschijnlijk de luchtwegen aantast die niet worden bereikt door geïnhaleerde middelen, is dit blijkbaar van weinig klinische betekenis. Het gebruik van intraveneuze aminofylline bij COPD-exacerbaties is waarschijnlijk niet te rechtvaardigen (21). Het gebruik van aminofylline voor andere doeleinden dan bronchodilatatie bij COPD is op lange termijn niet onderzocht bij grote aantallen patiënten.

Corticosteroïden. Talrijke studies tonen aan dat sommige patiënten met stabiele COPD verbeteringen in de longfunctie hebben wanneer ze anti-inflammatoire corticosteroïden krijgen. De reacties zijn aanzienlijk bij een minderheid van de patiënten en komen het meest voor wanneer steroïden systemisch in grote doses worden gegeven (22). De therapeutische implicaties van deze bevindingen op de lange termijn zijn niet voldoende onderzocht. Het is niet duidelijk hoe reproduceerbare steroïde responsen zijn bij een bepaalde patiënt met COPD, noch of steroïden het beloop van COPD veranderen bij steroïde responders of niet-geselecteerde patiënten. De komst van hooggedoseerde geïnhaleerde steroïden heeft de therapie met steroïden veilig en praktisch gemaakt en op dit moment zijn er ten minste drie grote klinische onderzoeken met deze middelen bij COPD, waarvan er één wordt gesponsord door DLD. De resultaten van deze proeven zullen van groot praktisch en theoretisch belang zijn.

Steroïdreactiviteit bij COPD roept de kwestie van overlap tussen COPD en astma op. Sommige onderzoekers hebben ontdekt dat patiënten met COPD die reageren op steroïden andere kenmerken hebben die doen denken aan astma, terwijl andere onderzoekers dat niet hebben. Er is betoogd dat mensen die reageren op steroïden als astmatisch moeten worden aangemerkt en dat de diagnose COPD moet worden gereserveerd voor degenen die dat niet doen. Dit argument gaat ervan uit dat de respons op steroïden een onveranderlijk kenmerk van de patiënt is, wat niet is aangetoond. Er is inderdaad bewijs dat dit niet het geval is. Albert en collega's (23) toonden aan dat systemische steroïden de longfunctie verbeterden bij niet-geselecteerde patiënten met COPD bij acute exacerbaties. Anderen hebben deze resultaten bevestigd (24). Deze bevindingen suggereren dat alle of de meeste COPD-patiënten "steroïde responders" zijn tijdens acute exacerbaties, wat niet het geval is bij stabiele COPD. Het is daarom mogelijk dat patiënten die niet reageren op steroïden als ze stabiel zijn, dit wel doen als ze verergeren. Deze hypothese verdient nader onderzoek.

Antibiotica voor exacerbaties. Acute exacerbaties van symptomen van COPD gaan vaak gepaard met een verhoogd sputumvolume en purulentie die wijzen op een infectie van de luchtwegen. Behandeling van exacerbaties met breedspectrumantibiotica is gebruikelijk, en de balans van het bewijs geeft aan dat een dergelijke behandeling de kwaliteit van leven verbetert door het symptomatische herstel te versnellen (25). Het effect is echter geenszins dramatisch en het is moeilijk om deze gegevens te gebruiken om een ​​zuiver bacteriële oorsprong van exacerbaties aan te tonen. De meeste acceptabele onderzoeken naar dit onderwerp zijn meer dan 10 jaar geleden voltooid en hebben relatief eenvoudige middelen gebruikt. Het is niet bekend of de bij exacerbaties betrokken organismen zijn veranderd of dat nieuwere antibiotica voordelen bieden.

Het is vermeldenswaard dat noch de oorzaken noch de gevolgen van COPD-exacerbaties bekend zijn. De effecten van antibiotica en van immunostimulerende middelen (26) suggereren dat exacerbaties gedeeltelijk besmettelijk zijn, een hypothese die wordt ondersteund door de voordelen van het griepvaccin. Steroïdreacties bij exacerbaties kunnen echter andere mechanismen impliceren. Wat de gevolgen betreft, toonden de eerder genoemde studies van Fletcher en collega's (7) aan dat exacerbaties het langetermijnbeloop van COPD in een relatief normale populatie niet veranderden. Ze bestudeerden geen personen met ernstige luchtwegobstructie, van wie het vanzelfsprekend is dat sommigen ademhalingsfalen zullen ontwikkelen en sterven tijdens exacerbaties.

Zuurstof. De eerste door DLD gesponsorde klinische studie in meerdere centra bij COPD betrof zuurstoftherapie thuis (27), waarbij nachtelijke behandeling (ongeveer 12 uur/dag) werd vergeleken met continue behandeling (ongeveer 19 uur/dag). Deze studie, bekend als NOTT (Nocturnal Oxygen Therapy Trial), werd ongeveer tegelijkertijd afgesloten met een door de British Medical Research Council (MRC) gesponsorde studie (28) die 15 uur/dag zuurstoftherapie vergeleek met helemaal geen. De toelatingscriteria voor de twee onderzoeken waren vergelijkbaar, waarbij COPD-patiënten met chronische, stabiele hypoxemie betrokken waren, en de resultaten waren opvallend congruent. Zuurstoftherapie verlengde de levensduur, en hoe meer continue de therapie, hoe groter het effect (Figuur 3).

Fig. 3. Resultaten van Noord-Amerikaanse en Britse proeven met zuurstoftherapie thuis bij hypoxemische chronische obstructieve longziekte. In beide gevallen wordt de overleving uitgezet tegen de tijd van follow-up. Het Britse proces (bovenpaneel ) (zien Referentie 28) vergeleek geen zuurstof met 15 uur zuurstof per dag. Het Noord-Amerikaanse proces (onderste paneel ) (zien Referentie 27) vergeleek 12 uur nachtelijke zuurstof (vierkanten) met een gemiddelde van 19 uur per dag (cirkels).

Deze onderzoeken hadden een grote invloed op de behandeling van patiënten met COPD. Ze stelden zuurstoftherapie voor gevorderde COPD vast als state-of-the-art, en de DLD-toetredingscriteria werden algemeen aanvaard als vereisten door derde betalers voor zuurstoftherapie.

Het succes van NOTT gaf zowel de longgemeenschap als de DLD het vertrouwen om andere multicentrische onderzoeken naar COPD te starten. Ten slotte is het opmerkelijk hoe goed de resultaten van de MRC- en National Institutes of Health (NIH)-onderzoeken stand hebben gehouden. Inderdaad, hoewel ze bijna 20 jaar geleden werden bereikt, is er sindsdien weinig van belang met betrekking tot zuurstoftherapie geleerd. De rol van zuurstoftherapie is niet goed uitgewerkt bij episodische hypoxemie, zoals die optreedt tijdens slaap en inspanning. Een recent Pools onderzoek herbekeek zuurstoftherapie bij COPD-patiënten met minder ernstige hypoxemie dan die van de oorspronkelijke onderzoeken, en vond geen overlevingsvoordeel (29).

Niet-farmacologische therapie. Longrevalidatie voor patiënten met COPD heeft een lange en controversiële geschiedenis. In het algemeen verwijst de term naar patiënteneducatie en training van oefeningen, en de aanhangers ervan zijn van mening dat het de inspanningstolerantie en de kwaliteit van leven verbetert (30). Het lijdt weinig twijfel dat deze voordelen kunnen optreden en dat ze langer meegaan dan het programma (31). Er zijn echter problemen bij het beoordelen van de kosteneffectiviteit van dergelijke programma's, aangezien de voordelen gemiddeld bescheiden zijn en de therapeutische inspanning groot kan zijn (32). Verder is het niet helemaal duidelijk welke component(en) van een bepaald programma verantwoordelijk zijn voor de verbetering, hoewel de meesten denken dat het de bewegingstraining is. Als zou kunnen worden aangetoond dat een goedkope variant van longrevalidatie effectief is, zou deze op grote schaal worden toegepast.

Het baanbrekende werk van Macklem vestigde de aandacht op het feit dat COPD de functie van de inspiratiespieren aantast en dat de toestand van deze spieren de kwaliteit van leven en overleving kan bepalen. Er werden twee therapeutische mogelijkheden geopperd: de inademingsspieren trainen zodat ze beter presteerden en ze laten rusten in de veronderstelling dat ze vermoeid waren. Veel onderzoeken naar inademingsspiertraining met behulp van een breed scala aan technieken toonden aan dat taakspecifieke verbeteringen in de inademingsspierfunctie haalbaar waren, maar dat deze zich niet goed vertaalden in verbeteringen in de kwaliteit van leven (33), eerder alsof de ziekte zelf getraind was de spieren om te ademen. Het laten rusten van de inademingsspieren was het onderwerp van een door DLD gesponsorde klinische proef. Stabiele patiënten met COPD kregen dagelijkse perioden van negatieve druk (tank) ventilatie. De resultaten toonden aan dat het buitengewoon moeilijk is om dit thuis te bereiken en dat het geen waarneembaar voordeel had (34). Het bleek dus dat vermoeidheid van de inademingsspier geen belangrijk kenmerk was van stabiele COPD, hoewel dergelijke vermoeidheid in andere situaties wel cruciaal zou kunnen zijn.

Er zijn twee chirurgische procedures aanbevolen voor COPD: longtransplantatie en volumereductie. Het eerste is onpraktisch bij de overgrote meerderheid van de patiënten met COPD, die ouderen en zieken zijn. Chirurgie voor volumevermindering is veelbelovend omdat het in staat lijkt om verbeteringen in de beademingsfunctie te bewerkstelligen die niet worden bereikt door medisch management (35). De selectie van patiënten en de chirurgische techniek zijn echter niet gestandaardiseerd en de resultaten zijn niet voorspelbaar. Veel belangrijke gegevens zullen ongetwijfeld naar voren komen uit de huidige multicenter studie, National Emphysema Treatment Trial (NETT), gezamenlijk gesponsord door NHLBI en Health Care Finance Administration.

Een workshop van de DLD gaf de algemeen aanvaarde definitie van emfyseem als "een aandoening van de long die wordt gekenmerkt door abnormale, permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchiole, vergezeld van vernietiging van hun wanden en zonder duidelijke fibrose" (36). Deze definitie is nuttig, maar een aantal aspecten verdienen commentaar. Ten eerste lijkt emfyseem te beginnen als een groter aantal en grotere gaten in de alveolaire wanden, zodat de vernietiging van de gehele alveolaire septa een proces moet zijn dat in fasen plaatsvindt (37). Ten tweede is verstoring van alveolaire aanhechtingen aan kleine luchtwegen een belangrijke aanvullende plaats van weefselvernietiging die optreedt tijdens het verlies van alveolair septumweefsel, en waarschijnlijk belangrijk in het mechanisme van verminderde maximale luchtstroom geassocieerd met emfyseem (38). Ten derde is de relatie tussen vergrote luchtruim- ten en longfunctie niet duidelijk. Verhoogde longcompliantie en verminderde diffusiecapaciteit correleren nauwer met microscopische afwijkingen van alveolaire wanden dan met de aanwezigheid van vergrote luchtruimten (39). Ten vierde suggereert verhoogd collageen in zowel menselijk emfyseem (40, 41) als door rook geïnduceerd experimenteel emfyseem (42) dat de evolutie van emfyseem zowel vernietiging als synthese van extracellulaire matrix omvat.

Emfyseem is al minstens twee eeuwen bekend, maar plausibele ideeën over de pathogenese ervan verschenen pas in het begin van de jaren zestig, toen onderzoekers in Zweden en de Verenigde Staten ontdekkingen deden die de hoeksteen van het huidige denken zijn geworden. Een was aan het ontdekken1-AT-deficiëntie en de associatie met emfyseem. De andere was de ontdekking dat laesies die op humaan emfyseem lijken, kunnen worden geïnduceerd met proteolytische enzymen bij proefdieren.

α1-Antitrypsine-deficiëntie. Bij het onderzoeken van serumeiwitelektroforesepatronen van ongeveer 1.500 klinische monsters in Malmö, merkten Laurell en Ericksson (43) er vijf op zonder de gebruikelijke onderscheidende band in de α1 zone. omdat1-AT is verantwoordelijk voor de sterk verkleurende band in de α1 zone, hoewel het niet het enige eiwit daar is, redeneerden en toonden ze aan dat deze vijf monsters een tekort aan α . hadden1-BIJ. Drie van de proefpersonen hadden emfyseem, waardoor ze zeiden: "Het klinische materiaal is te klein om definitieve conclusies te rechtvaardigen over mogelijke verbanden tussen de α1-AT-deficiëntie en klinische beelden van de patiënt. Het is echter opvallend dat drie van de patiënten wijdverspreide longlaesies hadden en dat de zus van één dezelfde longziekte had en duidelijk dezelfde plasma-eiwitdeficiëntie.”

Kort na het eerste rapport demonstreerde Eriksson (44) drie groepen waarden van α1-AT: waarden die overeenkomen met normale waarden van ongeveer 60% van normaal en waarden van minder dan 10% van normaal in een enkel gezin. Deze bevindingen wezen definitief op genetische overerving van de deficiëntie en op heterozygote en homozygote toestanden. Bij twee van de personen met een duidelijke deficiëntie, in de leeftijd van 38 en 48, was er COPD met hyperinflatie. In een grote reeks deficiënte proefpersonen en hun families, gerapporteerd in 1965, bevestigde Eriksson (45) de trimodale verdeling van α1-AT en bracht het tekort overtuigend in verband met COPD met vroege aanvang.

De eerste vijf deficiënte proefpersonen onthulden het pulmonale spectrum van1-AT-tekort. Symptomatisch emfyseem was aanwezig bij drie, die 35, 38 en 44 jaar oud waren. Vroeg beginnend emfyseem is een van de belangrijkste aanwijzingen voor de aanwezigheid van de deficiëntie geworden. Aan de andere kant hadden twee proefpersonen geen klinische longziekte, waaronder een vrouw van in de zeventig. Sindsdien is een vergelijkbare variabiliteit in het optreden van COPD waargenomen (46). Gemarkeerd1-AT-tekort is niet noodzakelijk geassocieerd met emfyseem en een verkorte levensduur. Omdat nu bekend is dat roken COPD versnelt in1-AT-deficiëntie, het lijkt waarschijnlijk dat de eerste oudere, asymptomatische persoon nooit heeft gerookt. Het register voor patiënten met ernstige deficiëntie van alfa-1-antitrypsine, gesponsord door de NHLBI, heeft zijn gegevensverzameling voltooid en zal verslag uitbrengen over het klinische en laboratoriumverloop van deze groep van 1.129 personen, het grootste cohort met de deficiëntie (47) .

Naast het ontdekken van1-AT-deficiëntie en met erkenning van de klinische kenmerken, concludeerden Laurell en Ericksson (43) ook dat de deficiëntie niet zeldzaam is, dat het waarschijnlijk een erfelijke afwijking is en dat de α1-AT-eiwit bij deficiënte personen heeft een structurele afwijking omdat het na elektroforese langzamer migreerde dan het normale eiwit. Ze zijn in elk van deze conclusies correct gebleken.

Door papaïne geïnduceerd emfyseem. In 1964 rapporteerden Gross en collega's (48) in Pittsburgh enzymatisch geproduceerd emfyseem. Dit resultaat werd ontdekt in een project dat was ontworpen om de effecten van proteolytische enzymen op de ontwikkeling van silicotische longknobbeltjes te testen. Papaïne, een van planten afgeleid proteïnase, of chymotrypsine, werd intratracheaal geïnjecteerd in ratten die waren blootgesteld aan kwartsstof in inhalatiekamers. Dieren die papaïne kregen, ontwikkelden centriacinair emfyseem, de andere dieren niet. Emfyseem ontwikkelde zich snel na papaïne en zonder duidelijke ontsteking, wat wijst op een direct proteolytisch effect op longweefsel. Binnen een paar jaar rapporteerden andere onderzoekers duidelijke veranderingen in het uiterlijk van elastische longvezels bij enzymgeïnduceerd emfyseem (49).

Deze eerste onderzoeken die emfyseem koppelen aan1-AT-deficiëntie en intrapulmonale proteolytische enzymen veroorzaakten een uitbarsting van onderzoeksactiviteiten, en in 1971 werd een internationaal symposium gehouden over het onderwerp longemfyseem en proteolyse. De deelnemers accepteerden een verband tussen proteasen en emfyseem en waren het erover eens dat:1-AT-deficiëntie vormde een belangrijk model om de pathogenese van emfyseem te ontleden, hoewel de meeste individuen met emfyseem de deficiëntie niet hebben. Eugene Robin, de samenvatting van de conferentie, merkte op "de groeiende volwassenheid van de discipline van de borstkas als een discipline die in staat is om alle basisdisciplines van de biologie te assimileren en te gebruiken" (50). Studies naar de pathogenese van emfyseem hebben inderdaad geholpen bij de introductie van moderne celbiologie en moleculaire biologie in longonderzoek in het algemeen. De DLD heeft op vele manieren een belangrijke rol gespeeld in deze ontwikkelingen, waaronder ondersteuning van de eerste internationale bijeenkomst over elastine en de opvolger daarvan, de Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Tissue, die de afgelopen twee decennia om de twee jaar is gehouden.

Het idee dat emfyseem het gevolg is van proteolytische schade aan alveolaire septa is de afgelopen drie decennia de heersende hypothese geweest over de pathogenese van emfyseem. Volgens de proteïnase-antiproteïnase-hypothese is er een gestage of episodische afgifte van proteïnasen in het longweefsel dat in staat is structurele eiwitten van de long te verteren. Normaal gesproken wordt longweefsel beschermd door een schild van proteïnaseremmers, voornamelijk uit het bloed, maar ook lokaal gesynthetiseerd. Emfyseem ontstaat wanneer de proteïnase-antiproteïnase-balans proteolytische activiteit bevordert. Het belang van elastinevernietiging volgde op de erkenning dat elastolytische activiteit vereist was voor proteolytische inductie van emfyseem en door de bevinding dat het vermogen van verschillende papaïnepreparaten om emfyseem te veroorzaken correleerde met hun elastase-activiteit (51). Het feit dat neutrofiel elastase het belangrijkste doelwit bleek te zijn van1-AT (52) versterkte de verbinding tussen elastine en emfyseem verder. Janoff (53) heeft in 1985 een uitgebreid overzicht van dit onderwerp opgesteld.

Longelastine en elastische vezels. Emfysemateus longweefsel heeft afwijkend ogende elastische vezels (54) en bevat minder elastine dan normaal longweefsel (40). Elastine is het hoofdbestanddeel van elastische vezels. Gecodeerd door een gen op humaan chromosoom 7, wordt elastine door verschillende celtypen uitgescheiden als een oplosbare monomeervoorloper van ongeveer 70 kilodalton (kD), tropoelastine genaamd. In de extracellulaire ruimte zijn tropoelastinemoleculen uitgelijnd op een "scaffold" van microfibrillen, die bestaan ​​uit een aantal bestanddelen, waaronder fibrillines en met microfibrillen geassocieerde eiwitten. Onder invloed van lysyloxidase worden de meeste lysineresiduen in tropoelastine gemodificeerd, waardoor de tropoelastinemonomeren verknopen en elastine vormen, een zeer onoplosbaar, rubberachtig polymeer. De van lysine afgeleide verknopingen staan ​​bekend als desmosines.

Onder normale omstandigheden begint de synthese van longelastine laat in het foetale leven, piekt in de vroege neonatale periode, gaat in veel mindere mate door tijdens de adolescentie en stopt in het volwassen leven, hoewel het tropoelastine-gen transcriptioneel actief kan blijven (55). Elastische vezels in de longen gaan normaal gesproken een mensenleven mee (56). Elastische vezels zijn niet gelijkmatig verdeeld in het longparenchym. Ze lussen rond de alveolaire kanalen, vormen ringen bij de mondingen van de longblaasjes en dringen als slierten door in de alveolaire septa, waar ze geconcentreerd zijn in bochten en knooppunten (57). Daarom moet vernietiging van volledige alveolaire septa ook andere matrixcomponenten aantasten dan elastine. Belangrijk bij het nadenken over de rol van elastasen bij het produceren van emfyseem is dat alle elastasen naast elastine meerdere componenten van de extracellulaire matrix afbreken.

Omdat ze uniek zijn voor elastine, zijn desmosines gebruikt om elastine in weefsels te kwantificeren en als markers van elastineafbraak in biologische vloeistoffen. Onlangs, bij rokers met duidelijke variabiliteit in jaarlijkse verslechtering van FEV1, bleek de uitscheiding van desmosine via de urine te correleren met de snelheid van afname van FEV1 (58). Er was echter geen correlatie tussen emfyseem zoals bepaald door computertomografie (CT) en desmosine-excretie. Hoewel de gevoeligheid van CT voor microscopische indices van emfyseem een ​​beperkende factor kan zijn, suggereren deze gegevens dat desmosines kunnen ontstaan ​​door de afbraak van elastine in de kleine luchtwegen en door longparenchym. Andere studies, die plasmapeptiden van elastine gebruiken als de marker en indices van elastische terugslag, laten echter wel een verband zien tussen verhoogde afbraak van elastine en emfyseem (59).

Wat is er weinig bekend over het herstel van elastische longvezels in vivo komt voornamelijk uit studies bij dieren die intratracheale elastasen kregen. Na intratracheale instillatie van elastase is een groot deel van het longelastine binnen enkele uren tot enkele dagen uitgeput (60). Deze fase wordt gevolgd door een uitbarsting van elastinesynthese, zodat in de komende weken het elastinegehalte van de longen wordt hersteld. Toch is de long emfyseem en zien de alveolaire elastische vezels er abnormaal uit (61), wat lijkt op de afwijkende alveolaire elastische vezels bij menselijk emfyseem (54). Dienovereenkomstig herstelt het herstellen van het elastinegehalte van de long niet de normale longarchitectuur in dit experimentele model. Dit resultaat is niet verrassend aangezien de productie van een elastische vezel complex is, waarbij tijdelijke en fysieke coördinatie van expressie van tropoelastine, microfibrillaire eiwitten en lysyloxidase betrokken is.

Een intrigerende recente bevinding was herstel van normale longblaasjes bij door elastase geïnduceerd emfyseem door behandeling met retinoïnezuur (62). Dit resultaat werd bereikt bij volwassen mannelijke ratten, een dier dat zijn hele leven lang zijn longen heeft laten groeien, in tegenstelling tot mensen. Verificatie bij andere soorten en opheldering van de mechanismen die betrokken zijn bij het produceren van alveolair herstel in volwassen longen zou zeer waardevol kunnen zijn.

Elastasen, vernietiging van elastine en de afwezigheid van fibrose domineren het denken over de pathogenese van emfyseem, maar experimentele studies en gegevens van menselijk weefsel wijzen op alveolaire septumcollageenvernietiging en afwijkend collageenherstel als onderdeel van het emfyseemproces (63). Een dieet met β-aminopropionitril (BAPN) om verknoping van nieuw gesynthetiseerd collageen te voorkomen, resulteerde, wanneer het aan hamsters werd gegeven samen met intratracheale elastase, in erger emfyseem met gigantische bullae dan dezelfde dosis elastase zonder gelijktijdige BAPN (64). Ratten die intratracheaal cadmiumchloride en BAPN via de voeding kregen toegediend, ontwikkelden emfyseem, maar zonder BAPN leken de longlaesies op longfibrose (65). Bij cavia's die werden blootgesteld aan sigarettenrook, werd emfyseem geassocieerd met een progressieve toename van septumcollageen na 6 en 12 maanden. Deze experimentele onderzoeken passen bij de bevindingen van verhoogd alveolair collageen en focaal verdikte alveolaire wanden bij humaan emfyseem (41).

Elastasen en anti-elastasen in de longen. Erkenning dat vernietiging van elastische vezels waarschijnlijk een centraal kenmerk is in de pathogenese van door roken veroorzaakt emfyseem heeft de aandacht gevestigd op elastolytische enzymen die mogelijk een rol spelen. Er zijn talrijke elastolytische enzymen in de longen (tabel 1). Het vaststellen van hun relatieve belang in de pathogenese van emfyseem is nog steeds niet opgelost. Weten welk(e) enzym(en) erbij betrokken zijn, is essentieel om proteïnaseremmers te ontwikkelen die klinisch bruikbaar kunnen zijn, omdat elastasen van verschillende enzymklassen verschillende remmers vereisen.

Tabel 1. ELASTASEN IN DE LONG

* Haakjes geven een kleine cellulaire bron aan.

† Gevoelige componenten van het basaalmembraan zijn onder meer laminines, entactine en type IV collagenen.

Hoewel neutrofiel elastase vrijwel zeker cruciaal is bij emfyseem geassocieerd met1-AT-deficiëntie, het is veel minder zeker of neutrofiel elastase een centrale rol speelt bij emfyseem dat zich ontwikkelt bij rokers met normale niveaus van α1-BIJ. Sommige feiten ondersteunen een rol daarvoor. Verhoogd neutrofiel elastase is detecteerbaar in bronchoalveolaire lavage onmiddellijk na roken (66), en neutrofiel elastase is gedetecteerd in emfyseemweefsel (67). De mogelijkheid dat de longen van de roker een lokaal tekort aan functionele . hebben1-AT omdat rook oxideert α1-BIJ in vitro was een aantrekkelijke vroege hypothese, maar gegevens hierover waren vervolgens niet overtuigend.

Onlangs hebben alveolaire macrofagen steeds meer aandacht gekregen om emfyseem te helpen verklaren bij de typische roker met een normaal circulerend niveau van α1-BIJ. Alveolaire macrofagen zijn sterke kandidaten omdat de longen van rokers een sterk uitgebreid aantal macrofagen bevatten en omdat ze verschillende proteolytische enzymen met elastase-activiteit produceren, waaronder macrofaag-elastase, gelatinase B en cathepsines L en S. Correlaties van alveolaire wandvernietiging bij rokers tonen een verband aan met het aantal alveolaire macrofagen en T-lymfocyten, maar niet met neutrofielen (68). Jonge volwassen rokers hebben macrofaagaggregaties in de luchtwegen, de plaats waar emfyseem typisch begint (13).

Een manier om de enzymen die verantwoordelijk zijn voor emfyseem te lokaliseren, is het richten op de genen die coderen voor proteïnasen in experimentele modellen (69). Met behulp van deze benadering tonen recente resultaten een belangrijke rol voor macrofaag-elastase, een matrixmetalloproteïnase, bij door rook geïnduceerd emfyseem bij muizen. Muizen die een functioneel macrofaag-elastasegen missen als gevolg van gerichte mutagenese, ontwikkelden geen emfyseem door blootstelling aan sigarettenrook onder omstandigheden die emfyseem produceerden bij muizen en een functioneel macrofaag-elastasegen (Figuur 4) (70). Macrofaag elastase wordt niet geremd door1-BIJ.

Fig. 4. Muizen met de normale expressie van macrofaag elastase (MME +/+), maar geen muizen met een tekort aan macrofaag elastase (MME –/–), ontwikkelen emfyseem als reactie op sigarettenrook (twee sigaretten/dag, 6 dagen/week voor 6 mnd). De longen werden opgeblazen door intratracheale toediening van 10% formaline onder constante druk, 25 cm H2O. De MM +/+-long van een aan rook blootgestelde muis heeft een centriacinaire verwijding van de alveolaire kanalen in vergelijking met de MME +/+ niet-rokermuis. Daarentegen lijkt de long van de aan rook blootgestelde MME –/– muis op de long van de MME −/− niet-roker muis. (Met dank aan Steven D. Shapiro, M.D.) (Gegevens aangepast van Referentie 70.)

Zoals opgemerkt, is de geschiedenis van het menselijke tekort aan1-AT begon in 1963. Sindsdien is de vooruitgang in het begrijpen van1-AT in de afgelopen drie decennia is opmerkelijk geweest en staat als een lichtend voorbeeld van het vermogen van de medische wetenschap om fundamentele aspecten van ziekten bij de mens te ontrafelen (71). Verschillende zeldzame1Van AT-fenotypes is nu bekend dat ze geassocieerd zijn met lage plasmaconcentraties en een hoog risico op emfyseem, maar het Pi Z-fenotype dat oorspronkelijk werd geïdentificeerd door Laurell en Erikkson, is verantwoordelijk voor bijna alle patiënten met duidelijke deficiëntie. Personen met het Pi Z-fenotype hebben ongeveer 15% van het normale plasma1-AT concentratie. De Pi Z1-AT-eiwit heeft een langzamere associatiesnelheid met neutrofiel elastase dan normaal1-AT (72), zodat het Pi Z-fenotype naast het tekort een eiwit heeft dat minder effectief is dan normaal. De drempel voor het circulerende niveau van α1-AT waarboven er weinig verhoogd risico is op emfyseem zonder het verergerende effect van roken lijkt ongeveer 37% van normaal te zijn (∼ 88 mg/dl). Deze waarde komt van de ontdekking dat Pi SZ heterozygoten die doorgaans ongeveer dit niveau van α . hebben1-AT hebben meestal FEV1 waarden boven 80% van de voorspelde normaalwaarde als ze nooit hebben gerookt (73).

Met uitzondering van2-macroglobuline, heeft elke proteïnaseremmer in de long een activiteit die beperkt is tot één klasse proteolytische enzymen (Tabel 2). Vind ik leuk1-AT,2-macroglobuline wordt voornamelijk in de lever geproduceerd. De andere remmers worden voornamelijk lokaal geproduceerd in de ademhalingsweefsels. Hun relatieve bijdragen aan de bescherming tegen alveolaire septumvernietiging geassocieerd met roken is niet bekend, maar de recente gegevens die macrofaag-elastase bij muizen met door rook geïnduceerd emfyseem belasten, suggereren dat remmers van matrixmetalloproteïnasen belangrijk kunnen blijken te zijn.

Tabel 2. PROTEINASE-REMMERS IN DE LONG

Definitie van afkortingen:1-AT = alfa-1-antitrypsine SLPI = uitgescheiden leukocytenproteaseremmer TIMP's = weefselremmers van metalloproteïnasen.

* Haakjes geven kleine cellulaire bronnen aan.

α1-AT heeft een grotere affiniteit voor NE dan proteïnase 3 en cathepsine G.

‡ SLPI remt neutrofiel elastase niet.

Kortom, in de afgelopen 30 jaar is er een beeld ontstaan ​​van de pathogenese van emfyseem bij rokers dat de nadruk legt op de proteolytische activiteit tegen extracellulaire matrixeiwitten. Schade aan elastische vezels in het longparenchym lijkt een kritieke gebeurtenis te zijn, maar de vernietiging van alveolaire wanden heeft duidelijk ook invloed op andere extracellulaire matrixcomponenten in het longparenchym. Reparatie, weerspiegeld in collageenafzetting, lijkt ook samen te vallen met alveolaire septumvernietiging en kan helpen bij het controleren van alveolaire overdistentie.

Veel van de vooruitgang in het begrijpen en behandelen van COPD in de afgelopen 30 jaar is toe te schrijven aan de NHLBI en DLD. Opgemerkt moet worden dat zelfs "negatieve" inspanningen, zoals het onderzoek naar ziekten van de kleine luchtwegen en de proeven met kunstmatige beademing en intermitterende positieve drukademhaling, grote hoeveelheden gegevens opleverden die waardevol waren voor zowel clinici als onderzoekers. COPD is nu echter de vierde doodsoorzaak in de Verenigde Staten en eist een enorme tol in termen van morbiditeit en gezondheidszorg in geïndustrialiseerde landen over de hele wereld. Dienovereenkomstig is het probleem nog lang niet opgelost, we hebben nog steeds een beter begrip van pathogenese en een effectievere therapie nodig.

Het is belangrijk om te erkennen dat het probleem bij uitstek oplosbaar is door simpelweg de rookgewoonten van de bevolking te veranderen. Dit is natuurlijk makkelijker gezegd dan gedaan, maar roken neemt af in Noord-Amerika en West-Europa. Hoewel de algehele mortaliteit niet is afgenomen, is de leeftijd waarop emfyseem sterft gestaag toegenomen, evenals de leeftijd waarop een klinisch ernstige ziekte begint. Mensen leven lang genoeg om COPD te krijgen die dat voorheen niet deden, en de cohorten mannen die 50-75 jaar geleden begonnen met roken en die zeer zwaar aan tabak waren blootgesteld, werken zich een weg door de bevolking. Zo mogen we in Noord-Amerika en West-Europa verwachten dat COPD in de toekomst een minder groot probleem zal zijn dan nu het geval is. Daarentegen zal COPD in ontwikkelingslanden waar zowel de levensverwachting als het roken van sigaretten toenemen, een belangrijk probleem worden.

De afgelopen 30 jaar heeft er een revolutie plaatsgevonden in concepten over de pathogenese van emfyseem. De ontdekking van1-AT-deficiëntie leidde tot het idee dat emfyseem het gevolg was van enzymatische vertering van de extracellulaire matrix van de long. Er kwamen details beschikbaar over het remmerprofiel van1-AT dat van neutrofiel elastase het belangrijkste kandidaat-enzym maakte. Meer recente studies hebben een hogere mate van complexiteit aan het licht gebracht, met verschillende enzymen en remmers in longweefsel die mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van emfyseem. Hoewel klinisch emfyseem bijna uitsluitend bij rokers wordt gevonden, ontwikkelen veel rokers geen emfyseem, en de redenen moeten nog worden vastgesteld. Genetische factoren zijn zeker belangrijk, zowel bij de ontwikkeling van emfyseem door roken bij sommige personen als bij de schijnbare weerstand tegen dit effect van roken bij anderen (74). De instrumenten van cel- en moleculaire biologie zullen zeker in toenemende mate worden gebruikt om factoren te identificeren die betrokken zijn bij de pathogenese van emfyseem.


Bekijk de video: volume paru paru, frekuensi paru paru, kapasitas paru paru. Bab sistem pernafasan biologi kelas 11 (December 2021).