Informatie

Wat zijn de functie(s) van Alu-elementen in de cel?


In mijn biologieboek uit 2008 (1) staat dat ongeveer 10% van het menselijk genoom bestaat uit relatief korte (~300 nucleotiden lang) Alu elementen die niet coderen voor eiwitten, maar waarvan vele worden getranscribeerd in RNA. Doe deze Alu elementen hebben een functie in de cel?

(1) Biologie, 8e druk, Campbell & Reece, 2008


Alu-elementen zijn een soort transponeerbaar element. Ze beschikken over de middelen voor hun eigen verdubbeling en verplaatsing. Alu is een SINE-achtig element dat wordt getranscribeerd door RNA Pol III, en dus kan een enkele DNA-kopie meerdere RNA-kopieën maken, die elk in DNA kunnen worden ingevoegd, dus het is geen wonder dat ze een zeer hoog aantal kopieën hebben. Hier is een afbeelding van een manier van invoegen http://www.nature.com/nrg/journal/v3/n5/box/nrg798_BX1.html, hoewel er waarschijnlijk andere zijn.

Ze hebben niet per se een "functie", in die zin dat er niet voor wordt geselecteerd, ze worden gewoon zelden geselecteerd en er zijn er zoveel. Ze voegen geen functionaliteit toe, maar zijn eerder de helft van de "oorlog" tussen transponeerbare elementen en virussen versus de evolutie van het genoom om de schade die ze veroorzaken te beperken. Ze worden natuurlijk vaak gebruikt als bronnen van nieuw DNA voor sequentie-evolutie, of kunnen worden gebruikt om transposities of andere chromosoomherschikkingen te creëren, maar meestal veroorzaken ze gewoon niet te veel schade en hebben ze de neiging zich op te hopen in het genoom.


Vanwege het retrotransposonvermogen van Alu en andere afgewisselde elementen, kan insertie in delen van het genoom bijdragen aan genetische diversiteit onder de populatie. Dit kan analoog zijn aan willekeurige puntmutaties die gedurende een mensenleven zijn opgebouwd.

Sommige van deze mutaties kunnen gunstig zijn en de algehele fitheid van het organisme vergroten. Veel van deze mutaties en willekeurige inserties zijn echter schadelijk, vooral wanneer elementen zichzelf invoegen in essentiële genen of tumorsuppressorgenen (wat tot kanker leidt).


Ik heb dit niet echt bestudeerd, maar wikipedia doet goed werk door te praten over enkele van de functies, met name de bijbehorende ziekten die het gevolg zijn van veranderingen in die sequenties. Van bijzonder belang is deze zin:

De ontdekking van Alu-subfamilies leidde tot de hypothese van master/source-genen en verschafte de definitieve link tussen transponeerbare elementen (actieve elementen) en afgewisseld repetitief DNA (gemuteerde kopieën van actieve elementen).

Het artikel gaat verder met het bespreken van de effecten van Alu-veranderingen:

Alu-elementen zijn een veel voorkomende bron van mutaties bij mensen, maar dergelijke mutaties zijn vaak beperkt tot niet-coderende regio's waar ze weinig waarneembare invloed hebben op de drager [nodig citaat]. De gegenereerde variatie kan echter worden gebruikt in studies naar de beweging en voorouders van menselijke populaties [nodig citaat], en het mutagene effect van Alu [9] en retrotransposons in het algemeen [10] heeft een belangrijke rol gespeeld in de recente evolutie van de menselijk genoom. Er zijn ook een aantal gevallen waarin Alu-inserties of -deleties gepaard gaan met specifieke effecten bij mensen:

Associaties met ziekten bij de mens

Alu-inserties zijn soms storend en kunnen leiden tot erfelijke aandoeningen. De meeste Alu-variaties fungeren echter als markers die zich met de ziekte afscheiden, dus de aanwezigheid van een bepaald Alu-allel betekent niet dat de drager de ziekte zeker zal krijgen. Het eerste rapport van Alu-gemedieerde recombinatie die een veelvoorkomende erfelijke aanleg voor kanker veroorzaakte, was een rapport uit 1995 over erfelijke niet-polyposis colorectale kanker.

De volgende menselijke ziekten zijn in verband gebracht met Alu-inserties:

Borstkanker

Ewing-sarcoom

Familiaire hypercholesterolemie

Hemofilie

Neurofibromatose

Diabetes mellitus type II

En de volgende ziekten zijn in verband gebracht met single-nucleotide DNA-variaties in Alu-elementen die de transcriptieniveaus beïnvloeden:

ziekte van Alzheimer

longkanker

Maagkanker

Andere alu-geassocieerde menselijke mutaties

Het ACE-gen, dat codeert voor angiotensine-converterend_enzyme, heeft 2 veel voorkomende varianten, een met een Alu-insertie (ACE-I) en een met een Alu-deletie (ACE-D). Deze variatie is in verband gebracht met veranderingen in sportvermogen: de aanwezigheid van het Alu-element wordt geassocieerd met betere prestaties bij uithoudingsgerichte evenementen (bijv. triatlons), terwijl de afwezigheid ervan wordt geassocieerd met kracht- en krachtgerichte prestaties

De opsin-genduplicatie die resulteerde in het opnieuw verkrijgen van trichromie bij primaten uit de Oude Wereld (inclusief mensen) wordt geflankeerd door een Alu-element, wat de rol van Alu in de evolutie van driekleurenvisie impliceert.

Hier valt natuurlijk nog veel over te studeren. De Universiteit van Iowa heeft bijvoorbeeld een team dat dit 'junk'-DNA bestudeert.

Een deel van het antwoord op hoe en waarom primaten verschillen van andere zoogdieren, en mensen verschillen van andere primaten, kan liggen in de zich herhalende delen van het genoom die ooit als 'rommel' werden beschouwd.

Een nieuwe studie door onderzoekers van de University of Iowa Carver College of Medicine vindt dat wanneer een bepaald type repetitief DNA-segment, bekend als een Alu-element, in bestaande genen wordt ingevoegd, het de snelheid kan veranderen waarmee eiwitten worden geproduceerd - een mechanisme dat zou kunnen bijdragen aan de evolutie van verschillende biologische kenmerken in verschillende soorten. De studie werd gepubliceerd in het nummer van 15 februari van het tijdschrift Proceedings van de National Academy of Sciences (PNAS).

"Repetitieve elementen van het genoom kunnen een speeltuin zijn voor het creëren van nieuwe evolutionaire kenmerken", zegt senior studie auteur Yi Xing, Ph.D., assistent-professor interne geneeskunde en biomedische technologie, die een gezamenlijke aanstelling heeft in het UI Carver College of Medicine en het UI College of Engineering. "Door te begrijpen hoe deze elementen werken, kunnen we meer leren over genetische mechanismen die kunnen bijdragen aan unieke menselijke eigenschappen."

Alu-elementen zijn een specifieke klasse van repetitief DNA die ongeveer 60 tot 70 miljoen jaar geleden voor het eerst verscheen tijdens de evolutie van primaten. Ze komen niet voor in genomen van andere zoogdieren. Alu-elementen zijn de meest voorkomende vorm van mobiel DNA in het menselijk genoom en kunnen naar verschillende posities in de genoomsequentie transponeren of springen. Wanneer ze in gebieden van het genoom springen die bestaande genen bevatten, kunnen deze elementen nieuwe exons worden - stukjes boodschapper-RNA's die de genetische informatie dragen.

Er is een artikel van Srikanta et al getiteld Een alternatieve route voor Alu-retrotranspositie suggereert een rol bij het herstel van dubbelstrengs breuken in DNA (PDF).

Hoop dat dat helpt.


Transcriptie van Alu-DNA-elementen in bloedcellen van de sporadische ziekte van Creutzfeldt-Jakob (sCJD)

Alu-DNA-elementen werden lang beschouwd als van geen biologische betekenis en zijn daarom slechts slecht gedefinieerd. In het verleden werd echter vermoed dat Alu-DNA-elementen met goed gedefinieerde nucleotidesequenties bijdragen aan ziekte, maar de rol van Alu-DNA-elementtranscripten is zelden onderzocht. Voor het eerst bepaalden we in een realtime benadering Alu DNA-elementtranscriptie in buffy coat-cellen geïsoleerd uit het bloed van mensen die lijden aan de sporadische ziekte van Creutzfeldt-Jakob (sCJD) en andere neurodegeneratieve aandoeningen. De omgekeerd getranscribeerde Alu-transcripten werden geamplificeerd en hun cDNA-sequenties werden uitgelijnd met genomische regio's die het best passen bij genomische Alu-DNA-elementsequenties van de database die zijn gedeponeerd in de UCSC- en NCBI-databases. Onze gekloonde Alu RNA/cDNA-sequenties waren wijdverbreid in het menselijk genoom en behoorden bij voorkeur tot de “young” Alu Y-familie. We hebben ook waargenomen dat sommige RNA/cDNA-klonen konden worden uitgelijnd op verschillende chromosomen vanwege dezelfde mate van identiteit en score voor residente genomische Alu-DNA-elementen. Deze elementen, paralogen genoemd, zouden recentelijk zijn gegenereerd door retrotranspositie. Naast gevallen van sCJD hebben we ook gevallen van dementie en de ziekte van Alzheimer (AD) opgenomen. Elke groep onthulde een afwijkend patroon van getranscribeerde Alu-elementen. Chromosoom 2 was de plaats met de meeste voorkeur in sCJD-gevallen, naast chromosoom 17 in AD-gevallen was chromosoom 11 oververtegenwoordigd, terwijl chromosomen 2, 3 en 17 de voorkeur hadden voor actieve Alu-loci in controles. Chromosomen 2, 12 en 17 gaven aanleiding tot Alu-transcripten in gevallen van dementie. De detectie van vermeende Alu-paralogen verschilde sterk, afhankelijk van de ziekte. Een gedetailleerde gegevenszoekopdracht onthulde dat sommige gekloonde Alu-transcripten afkomstig waren van RNA-polymerase III-transcriptie, aangezien de genomische plaatsen van hun Alu-elementen tussen genen werden gevonden. Andere Alu-DNA-elementen kunnen dicht bij of binnen coderende regio's van genen worden gelokaliseerd. In het algemeen suggereren onze waarnemingen dat identificatie en genomische lokalisatie van actieve Alu-DNA-elementen verder zou kunnen worden ontwikkeld als een surrogaatmarker voor differentiële genexpressie bij ziekte. Een voldoende aantal gevallen is nodig voor statistische significantie voordat Alu-DNA-elementen als nuttig kunnen worden beschouwd om neurodegeneratieve ziekten te onderscheiden van controles.


Alu inbrengen (activiteit)

Alu’s zijn unieke SINE's die voorkomen in de afstamming van primaten en de afstamming en diversificatie van primaten onthullen. Hoewel retrotransposons genen kunnen verstoren (zoals in sommige gevallen van hemofilie), landen ze vaak zonder effect buiten genen of binnen introns. Een voorbeeld van een niet-verstorend Alu-element bij mensen is te vinden op de locatie genaamd PV92 op chromosoom 16. Dit element is van de jongste onderfamilie van Alu, genaamd Ya5 .

Aangezien PV92 geen schadelijke effecten veroorzaakt, kan het worden gebruikt als een niet-geselecteerde marker om afstamming te illustreren. Sommige mensen hebben een Alu element int zijn locatie terwijl anderen dat niet doen. De aan- of afwezigheid van deze marker wordt gezien als een allel. Dit lab gebruikt primer die de locatie van de Alu insertie die 416 bp overspannen. Als een Alu aanwezig is, zal het geamplificeerde DNA 300 bp groter zijn (de grootte van een Alu) op 731 bp.


DATABANK ONTWERP

De Alu Gen-database werd geïmplementeerd met behulp van de Select Query Language (SQL) van de MySQL-databaseserver (http://www.mysql.com/). De database combineert drie hoofdbestanddelen: (i) een kaart van mRNA's naast elkaar op het menselijk genoom, (ii) een kaart van Alu sequenties en (iii) een vergelijking (uitlijning) van elk Alu element met de consensussequentie van de onderfamilie waartoe het behoort. Momenteel is de database gebaseerd op de versie van mei 2003 van de menselijke genoomsequentie van de NCBI ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ), en zal bij elke nieuwe release worden bijgewerkt. We gebruikten Perl-scripts om posities en sequenties van genen en hun coderende sequentie uit de GenBank-bestanden te extraheren. De aaneengesloten coördinaten en oriëntaties werden opgeslagen als kaartgegevens voor elk gen. Aanvullende beschrijvende gegevens voor de mRNA's, zoals LocusLink-invoer en eiwitinvoer, werden ook in de database opgeslagen. De locaties van exons en intron werden opgeslagen in verschillende tabellen.

We gebruikten de RepeatMasker-software ( http://ftp.genome. washington.edu/RM/RepeatMasker.html ) om te zoeken naar Alu sequenties in menselijke genomische contigs. voor elk Alu invoer, de locatie op de contig, oriëntatie en volgorde werden opgeslagen in de database. Genomische locaties van Alu s en genen werden berekend op basis van hun positie in de contigs en de relatieve locatie van de contig binnen het chromosoom volgens het seq_contig.md-bestand in de NCBI. Door ClustalW ( 15 ) te gebruiken, kan elk Alu sequentie werd uitgelijnd met de consensussequentie van zijn subfamilie (A.F.A. Smit en P. Green, niet-gepubliceerde gegevens). Indels werden geïnterpreteerd als respectievelijk inserties of deleties, afhankelijk van de afwezigheid of aanwezigheid van niet-null-nucleotiden op de uitgelijnde posities in de consensussequentie.

De Alu Gendatabase bevat een kaart van het menselijke transcriptoom en een kaart en eigenschappen van Alu sequenties in het menselijk genoom. Het transcriptoom is opgedeeld in drie sets (tabellen): mRNA, intron en exon. De mRNA-records zijn gekoppeld aan andere genetische databases via vier verschillende toegangssleutels die door de NCBI worden verstrekt: Refseq ID, GI-nummer, Interim ID en LocusLink ID. Bovendien werd elk mRNA-record geïdentificeerd door zijn genomische locatie. Intron- en exon-records werden via het GI-nummer aan hun overeenkomstige mRNA gekoppeld.

De gegevens voor elk Alu vermelding omvatten DNA-sequentie, genomische locatie, Alu onderfamilie waartoe de Alu vermelding behoort, een uitlijning van de vermelding naar de consensussequentie van de onderfamilie en een lijst van verschillen met de consensussequentie van de onderfamilie. De Alu gegevens omvatten ook GC-inhoud en lengte van de poly(A)-staart, d.w.z. kenmerken waarvan is aangetoond dat ze de rol beïnvloeden die Alu kan in het genoom spelen (16, 17). De identificatie van de poly(A)-staart kan problematisch zijn omdat naast de terminale poly(A)-sequentie, Alu elementen bevatten een interne poly(A). Dus, voor zover gedeeltelijk Alu inserties betreft, kan de interne poly(A) worden verward met de terminale. Paarsgewijze uitlijningen van elk gebruiken Alu tot zijn onderfamilie consensussequentie, konden we vaststellen dat de poly (A) op de 3' van an Alu sequence instantie is inderdaad een staart.

Het is natuurlijk niet onze bedoeling hier een allesomvattende statistische beschrijving te geven van de ‘ Alu ome'. Hieronder geven we een aantal illustratieve enumeratieve statistieken die kunnen worden afgeleid uit: Alu Gen. Het totale aantal Alu elementen in het momenteel gesequenced menselijke genoom is 1 169 291. Vijfenveertig procent (45%) van alle Alu s zijn vervat in genen, de rest ligt in intergene regio's. Er zijn 28 049 transcripties in Alu Gen, waarvan er 17 781 (63%) ten minste één bevatten Alu element. Binnen 1 kb-regio's stroomopwaarts van transcriptie-initiatieplaatsen zijn er 9212 Alu s. Deze Alu s worden gevonden op locaties die mogelijk de expressieniveaus van de stroomafwaartse genen kunnen beïnvloeden.

Zoeken

De Alu De genendatabase is vrij toegankelijk op http://Alugene.tau.ac.il/. Het belangrijkste doel is om het zoeken naar Alu s die zich ofwel binnen genen of in hun onmiddellijke nabijheid bevinden. Door de genomische locaties van genen samen te voegen en Alu s, is het mogelijk om overlappende gebieden tussen de twee te vinden, zoals: Alu s die zich in exons bevinden. Bovendien, met behulp van aanvullende informatie over: Alu s, is het mogelijk om de te bestuderen Alu subset die van invloed is op processen zoals exonisatie, expressieregulatie, enz. Alu Gene maakt specifieke vragen over bepaalde genen of loci mogelijk, evenals een breed scala aan vragen die door de gebruiker zijn ontworpen. Het resultaat van de specifieke zoekopdrachten kan ofwel een schematische kaart zijn, ofwel een uitlijning van de nucleotidesequenties. In de uitlijningsquery's wordt de Alu s zijn uitgelijnd op de genomische locus waarin ze zijn ingebed of op de consensussequentie van hun onderfamilie. Dus, Alu s kunnen worden doorzocht op hun locatie in het genoom, of op locatie in genen (in exons, of introns, of in splitsingsplaatsen), en op eigenschappen zoals GC-gehalte en lengte van A-staart. Bovendien, Alu Gene maakt zoeken naar Alu door sequentiemotieven, d.w.z. alles ophalen Alu s die een bepaald sequentiepatroon bevatten. De schematische kaart gegenereerd door Alu Gen presenteert de omvang en locaties van genen en Alu s in het gebied gedefinieerd door de gebruikersquery. Uitgebreide informatie over de elementen bekijken, d.w.z. exons, Alu s, enz., kan worden gedaan door de cursor op de kaartsymbolen te plaatsen.


Alu-elementen en hominide fylogenetica

Alu-elementen zijn gedurende de evolutie van de orde in het genoom van primaten ingebracht. Een bepaalde Alu-lijn (Ye) begon relatief vroeg in de evolutie van de mensachtigen te versterken en bleef zich op een laag niveau voortplanten, aangezien veel van zijn leden worden aangetroffen in een verscheidenheid aan mensachtige genomen. Deze studie vertegenwoordigt de eerste sluitende toepassing van korte afgewisselde elementen, die als bijna homoplasievrij worden beschouwd, om de fylogenie van mensachtigen op te helderen. Fylogenetische analyse van Alu Ye5-elementen en elementen uit verschillende andere subfamilies onthult een hoge mate van ondersteuning voor monofylie van Hominidae, stam Hominini en substam Hominina. Hier presenteren we het sterkste bewijs dat tot nu toe is gerapporteerd voor een zusterrelatie tussen mensen en chimpansees, terwijl we duidelijk onderscheid maken tussen de chimpansee- en menselijke geslachten.

Alu-elementen zijn korte (≈300 bp) afgewisselde elementen die in het genoom van primaten amplificeren via een proces dat retropositie wordt genoemd (1-3). De proliferatie van deze elementen heeft een aanzienlijke invloed gehad op de architectuur van het genoom van primaten (1). Ze omvatten >10% van het menselijk genoom in massa en zijn het meest voorkomende korte afgewisselde element (SINE) in het genoom van primaten (2). De meeste Alu-amplificatie vond vroeg in de evolutie van primaten plaats en de huidige snelheid van Alu-retropositie is minstens 100 keer langzamer dan de piek van amplificatie die 30-50 miljoen jaar geleden plaatsvond (mya) (2-5). Alu-elementen zijn daarom een ​​rijke bron van genomische variatie tussen en binnen de soorten van primaten.

We hebben eerder >2.500 recent geïntegreerde Alu-elementen uit het menselijk genoom gekarakteriseerd die in zes verschillende subfamilies vallen op basis van hun diagnostische mutaties (6-18). In de loop van dit onderzoek hebben wij en anderen ontdekt dat individuele loci uit deze subfamilies informatief zijn voor de studie van de systematiek van primaten (19) en de genetica van de menselijke populatie en dat ze nuttige hulpmiddelen kunnen zijn voor het oplossen van de resterende vragen over mensachtige (siamang, orang-oetan, gorilla, chimpansee en mens) fylogenie (20, 21).

Het oplossen van de relaties tussen mens (H), chimpansee (C) en gorilla (G) (d.w.z. het trichotomieprobleem) was bijzonder moeilijk. Welke van de vier mogelijke relaties, ((H,C)G), ((H,G)C), ((C,G)H), en (H,C,G), weerspiegelt de ware fylogenie van de drie soort? De consensusbenadering identificeert de chimpansee als het naaste levende familielid van de mens, maar het bewijs dat deze conclusie ondersteunt, is niet universeel of overweldigend (22-26). In een recente interpretatie van de taxonomie van primaten, gebaseerd op de toepassing van moderne cladistische methoden op vergelijkende biologiegegevens, stelt Shoshani et al. (27) concluderen: “we ondersteunen met zwakke morfologische gegevens, de HomoPan clade, hoewel sommige studies de voorkeur geven aan de trichotomiehypothese.”

DNA-hybridisatiegegevens ondersteunen de relaties tussen zustersoorten tussen mensen en chimpansees (28). Mitochondriale (mt) DNA-onderzoeken op basis van restrictie-endonucleasedigestie van 12S-rRNA-coderend gen leken ofwel een equidistante relatie tussen de drie geslachten of een zusterrelatie tussen de chimpansees en de gorilla's te ondersteunen (29). Aanvullende mtDNA-sequencing ondersteunde ofwel de ((H,C)G) of de ((H,G)C)-relatie, afhankelijk van de geanalyseerde genen (30, 31), terwijl volledige mtDNA-sequenties de eerdere relatie ondersteunden (32).

Sommige analyses van nucleaire loci (bijv. het β-globinecluster) (21, 33) ondersteunden de ((H,C)G)-relatie, en andere (bijv. het involucrine-gen) (34) ondersteunden de ((C,G) )H) relatie. satta et al. (24) bestudeerde sequenties van 45 nucleaire loci en ontdekte dat 60% van de loci de mens-chimpansee-clade ondersteunt en de resterende 40% van de loci de twee alternatieven in gelijke mate ondersteunt. Elf van de 14 door Ruvolo (35) geanalyseerde DNA-sequentiegegevenssets ondersteunden een mens-chimpansee-clade, twee ondersteunden een chimpansee-gorilla-clade en één ondersteunde een mens-gorilla-clade. De chimpansees en hun soortgenoten, de bonobo's, verschillen gemiddeld 0,6% van mensen op niet-synonieme plaatsen van 97 bestudeerde menselijke genen (25) en 1,2% in algemene genomische DNA-sequenties (26) en ze hebben naar schatting een gedeelde gemeenschappelijke voorouder met mensen 4,0-6,0 mya (22). Gorilla's verschillen gemiddeld 1,6% van mensen in genomische DNA-sequenties en hebben naar schatting een gemeenschappelijke voorouder gedeeld met mensen, chimpansees en bonobo's 6,2-8,4 mya (26). Op basis van nucleotidedivergentie zijn chimpansees en bonobo's dus de soorten die het nauwst verwant zijn aan de mens.

SINE-elementen vertegenwoordigen een krachtig nieuw hulpmiddel voor systematische biologie dat strategisch kan worden geïntegreerd met andere conventionele fylogenetische kenmerken, met name morfologie en DNA-sequenties (36-38). Er is geen mechanisme bekend voor de specifieke verwijdering van SINE-elementen uit het menselijk genoom (2), en er is ooit slechts één gedeeltelijke deletie van een Alu-element geïdentificeerd (39). Omdat hun manier van evolutie unidirectioneel is (dwz ze keren niet terug naar hun voorouderlijke staat), wordt algemeen aangenomen dat individuele SINE-elementen bijna homoplasie-vrije karakters zijn en dus nuttig zijn voor het oplossen van fylogenetische en populatiegenetische vragen (2, 36-38). , 40-43). Bijvoorbeeld Shimamura et al. (42) heeft met succes SINE-elementen gebruikt om de hypothese te ondersteunen dat walvisachtigen (walvissen, dolfijnen en bruinvissen) een clade vormen binnen Artiodactyla (evenhoevige hoefdieren, waaronder koeien, kamelen en varkens). Takahashi et al. (43) gebruikte ook SINE-elementen om de relaties tussen de cichlidenvissen in het Malawimeer op te helderen. In elk van deze onderzoeken voegde de aanwezigheid van een SINE in een bepaalde afstamming ondubbelzinnig de leden van die knoop toe, waarbij slechts één geval van potentiële homoplasie werd geïntroduceerd, hetzij door afstammingssortering of via hybridisatie tussen soorten.

Dit betekent niet dat Alu-elementen en andere SINE's zonder problemen zijn met betrekking tot fylogenetische analyse. Het is bekend dat insertie-homoplasie kan optreden in verre verwante taxa als een functie van de evolutionaire tijd en dat variabele retropositiesnelheden tussen soorten de toepassing van SINE's op recentelijk uiteenlopende fylogenetische relaties kunnen beperken (37, 38, 44). Het is echter belangrijk op te merken dat er geen gevallen van Alu-insertie homoplasie bij mensachtigen zijn teruggevonden uit de analyse van >2.500 recentelijk geïntegreerde menselijke Alu-inserties (13, 17, 18, 40, 45-47). Willekeurige sortering van de voorouderlijke allelische lijnen, sequentieconvergentie en sequentie-uitwisselingen tussen allelen of gedupliceerde loci zijn ook geïdentificeerd als waarschijnlijke factoren die de interpretatie van de onderlinge relaties tussen soorten verstoren.

Ondanks deze potentiële problemen zijn Alu-elementen nieuwe genetische karakters die de meeste tekortkomingen missen die men tegenkomt bij het gebruik van sequentie- of restrictieplaatsgegevens. De relatief lage mate van retropositie van de Alu Y-afgeleide lijnen in mensachtige genomen binnen de primatenorde en de relatief late straling van de mensachtigen (22) maken deze Alu-subfamilies bijna ideale fylogenetische markers om de vertakkingsvolgorde in mensachtigen op te lossen. Tot nu toe waren er slechts enkele Alu-loci geïdentificeerd die informatief waren met betrekking tot het probleem van de trichotomie (18, 45). Een eerdere studie (41) was succesvol in het identificeren van een beperkt aantal afstammingsspecifieke Alu-elementen, maar vanwege het beperkte aantal onderzochte Alu-elementen bleven er vragen over de fylogenie van de mensachtigen. De aanvullende loci die in deze studie worden gepresenteerd, vergemakkelijken een uitgebreide analyse van de fylogenie van de hele groep.

Hier hebben we in totaal 153 Alu Ye-subfamilieleden geïdentificeerd en gekarakteriseerd uit de conceptsequentie van het menselijk genoom. Honderdzeventien van deze loci, evenals 16 loci van andere Alu Y-afstammingssubfamilies (17, 18, 45) getoond in Fig. 1, werden gescreend met behulp van PCR-assays om hun relatieve insertiepunten in de evolutie van mensachtigen (mensen en groter en groter) vast te stellen. kleinere apen).

Alu-consensussequentie-uitlijning. Getoond wordt de uitlijning van de consensussequenties van elke Alu-subfamilie die in het onderzoek werd gebruikt. De stippen vertegenwoordigen dezelfde base die aanwezig is in de consensussequentie van de Y-subfamilie. Mutaties worden aangegeven met de juiste basis en deleties worden aangegeven met streepjes.


Alu Mobiele elementen: van junk-DNA tot genomische edelstenen

Alus, de korte afgewisselde herhaalde sequenties (SINE's), zijn retrotransposons die de menselijke genomen vervuilen en lange tijd als junk-DNA worden beschouwd. Recente bevindingen dat deze mobiele elementen worden getranscribeerd, zowel als afzonderlijke RNA-polymerase III-transcripten en als onderdeel van RNA-polymerase II-transcripten, suggereren echter biologische functies en weerleggen het idee dat Alus zijn biologisch onbelangrijk. Inderdaad, Alu Van RNA's is aangetoond dat ze de mRNA-verwerking op verschillende niveaus regelen, complexe regulerende functies hebben zoals transcriptionele repressie en alternatieve splicing moduleren en een groot aantal menselijke genetische ziekten veroorzaken. Alu RNA's ingebed in Pol II-transcripten kunnen evolutie en proteoomdiversiteit bevorderen, wat verder aangeeft dat deze mobiele retro-elementen in feite genomische edelstenen zijn in plaats van genomische junks.

1. Inleiding

Alu herhalingselementen zijn de meest voorkomende afgewisselde herhalingen in het menselijk genoom. Ze zijn een familie van korte interspersed nucleaire elementen (SINE's) die de reverse transcriptase en nuclease gebruiken die worden gecodeerd door long interspersed nucleaire elementen (LINE's) om te integreren in het gastheergenoom [1-3] en worden in het menselijk genoom aangetroffen in een aantal

10% van de totale lengte [4]. Functioneren als transacterende regulatoren van genexpressie, pol III getranscribeerd Alu en B1/2 (Alu-achtige elementen in muis) RNA's kunnen interageren met pol II en mRNA-transcriptie onderdrukken [5-7]. omgekeerd Alu herhalingen zijn doelwit voor A-naar-I-bewerking door adenosinedeaminasen (ADAR's) en kunnen alternatieve splicing veroorzaken en proteoomdiversiteit aansturen [8]. Naast zijn rol in de menselijke genomische evolutie en diversiteit, Alu invoegingen en Alu-gemedieerde ongelijke recombinatie draagt ​​bij aan een aanzienlijk deel van de menselijke genetische ziekten [9]. Alu RNA's kunnen ook leeftijdsgebonden maculaire degeneratie induceren na directe cytotoxiciteit voor retinale pigmentepitheelcellen (RPE) [10].

In dit korte artikel zal de auteur de structuur van menselijke (Alu) en muizen (B1, B2, ID en B4) retro-elementen, een breed overzicht van de bijdrage van Alu retrotranspositie naar ziekten bij de mens, en ten slotte een diepgaande beschrijving te geven van een nieuwe rol van dubbelstrengs Alu RNA's die de progressie van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) beïnvloeden en Alu bewerking door ADAR's.

2. Structuur van Alu en muizen mobiele elementen

Alu typische sequenties zijn

300 nucleotiden lang en zijn ingedeeld in subfamilies op basis van hun relatieve leeftijd (voor een overzicht zie [11]). Ze hebben een dimere structuur en zijn samengesteld uit twee vergelijkbare maar verschillende monomeren: linker- en rechterarm van respectievelijk 100 en 200 nucleotiden lang, bij elkaar gehouden door een A-rijke linker en eindigend door een korte poly(A)-staart (Figuur 1( een)). Elk van de Alu subeenheden waren afkomstig van 5'- en 3'-terminale segmenten van 7 SL-RNA [12-14]. Alu sequenties bevatten interne Pol III-promoterelementen (Box A en Box B) en ze zijn CG- en CpG-rijk [11]. Alu subeenheden vouwen onafhankelijk en behouden secundaire structuurmotieven van hun voorloper 7 SL RNA (Figuur 1 (b)). Ze werden aanvankelijk beschouwd als egoïstische entiteiten die zich in het gastheergenoom voortplanten als "junk-DNA" [15]. Nu wordt het steeds duidelijker dat de evolutie van Alu subfamilies interageert op een complexe manier met andere aspecten van de gehele genomische dynamiek. Alu elementen zijn specifiek voor primaten [11] en slechts één type SINE in het menselijk genoom. Het muizengenoom bevat vier verschillende SINE-families: B1, B2, ID en B4. B1- en B2-elementen bezetten ongeveer 5% van het muizengenoom met respectievelijk ongeveer 550.000 en 350.000 exemplaren [16]. Gelijkwaardig aan Alu, B1 SINE's worden ook verondersteld te zijn afgeleid van 7SL RNA en getranscribeerd door pol III in

135 nucleotide B1 RNA, dat de linkerarm van benadert Alu [17] (Figuur 1(c)). B1 SINE's zijn monomeren met een interne duplicatie van 29 nucleotiden [18]. Net als het B1-element wordt B2 getranscribeerd door de polymerase III-promotorsequentie. In tegenstelling tot B1 deelt het significante homologie aan het 5'-uiteinde met tRNA, en men denkt dat ze zijn afgeleid van tRNA [19] en coderen voor de

200 nucleotide B2 RNA (Figuur 1(c)) [20]. ID-herhalingselementen worden verondersteld te zijn afgeleid van een neuronaal tot expressie gebracht BC1-gen, en ze zijn 69 nucleotiden lang en zijn klein in aantal, ongeveer 42.200 exemplaren, maar ze zijn vooral aanwezig in het rattengenoom [21]. Het B4-repeatelement lijkt het resultaat te zijn van de fusie van het ID-element aan het 5'-uiteinde en het B1-element aan het 3'-uiteinde [22], en ze zijn 147 nucleotiden lang en ongeveer 329.838 kopieën.


(een)
(B)
(C)
(een)
(B)
(C) Architectuur van Alu, B1 en B2 herhalende elementen. (een) Alu elementen zijn ongeveer 300 nucleotiden lang, samengesteld uit twee armen verbonden door een midden. A-stretch en afgesloten met een poly (A) stretch. Ze bevatten twee dozen (A en B) van de interne promotor van RNA-polymerase III. (B) Alu RNA secundaire structuur (aangepast van [23]) en (c) B1 en B2 RNA secundaire structuur (aangepast van [24]).

3. Alu en menselijke genomische diversiteit

Alu mobiele elementen werden oorspronkelijk 30 jaar geleden geïdentificeerd in het menselijk DNA [25] en werden genoemd naar een interne AluI restrictie-enzymherkenningsplaats [26]. De sequentie- en structuuranalyse gaf aan dat: Alu elementen werden voorouderlijk afgeleid van het 7SL RNA-gen dat een onderdeel is van het ribosomale complex [13]. Ze waren aanwezig op 500.000 exemplaren [27], en zijn recentelijk gestegen tot een aantal exemplaren van meer dan een miljoen binnen het menselijk genoom [28]. de versterking van Alu elementen wordt verondersteld plaats te vinden door de omgekeerde transcriptie van an Aluafgeleid RNA-polymerase III-transcript in een proces dat retrotranspositie wordt genoemd [1]. Een zelfaanzuigend mechanisme van reverse transcriptie door de Alu RNA's zijn ook voorgesteld [29]. Omdat Alu elementen hebben geen open leeskaders, ze gebruiken voor hun versterking de machinerie en de exogene enzymatische functie van lange afgewisselde nucleaire elementen (LINE's) [2, 30-32]. Bovendien zijn de poly(A)-staarten van LINE's en Alu elementen worden beschouwd als de gemeenschappelijke structurele kenmerken die betrokken zijn bij de competitie van deze mobiele elementen voor dezelfde enzymatische machinerie voor mobilisatie [33]. Alu sequenties binnen het menselijk genoom kunnen worden onderverdeeld in subfamilies op basis van diagnostische mutaties die worden gedeeld door subfamilieleden, en ze lijken van verschillende genetische leeftijden te zijn [34-39]. De vroegste Alu elementen waren de J-subfamilie, gevolgd door S-subfamilies die Sx, Sq, Sp en Sc omvatten, en gevolgd door de meer recente Y-subfamilies, waaronder Ya5 en Yb8, de meest dominante bij mensen [11, 40, 41]. de jonge Alu elementen bieden nieuwe informatie over de genomische fossielen voor de studie van de menselijke genetische diversiteit. het tarief van Alu versterking wordt geschat op de orde van één nieuwe Alu insertie bij elke 20 geboorten [42, 43]. Homologe recombinatie tussen verspreide Alu elementen kunnen leiden tot verschillende genetische uitwisselingen, waaronder duplicaties, deleties en translocaties, wat een mechanisme zou kunnen zijn voor het creëren van genetische diversiteit in het menselijk genoom. De fixatie van specifieke invoegplaatsen voor mobiele elementen in een populatie kan worden gebruikt als een onderscheidend kenmerk voor fylogenetische analyse en zou nuttige markers kunnen zijn voor studies van de diversiteit en oorsprong van de menselijke populatie [44-47]. Er is gemeld dat er sinds hun divergentie ongeveer 5.000 afstammingsspecifieke inserties in het menselijk genoom zijn gefixeerd [48, 49]. Echter, Alu insertie kan ook negatieve gevolgen hebben en schade aan het menselijk genoom veroorzaken.

4. Alu-Gemedieerde recombinatie en insertiemutagenese bijdrage aan ziekten bij de mens

Verschillende genetische aandoeningen kunnen het gevolg zijn van verschillende soorten mutaties die optreden na het inbrengen van een Alu retro-element. Het menselijk genoomproject hg18 identificeerde 584 menselijke referentiespecifieke Alu invoegingen [43]. Alu insertie kan de genoomstabiliteit beïnvloeden en is verantwoordelijk voor 0,1% van alle menselijke genetische aandoeningen [9] zoals erfelijke desmoïdziekte [50], cystische fibrose [51], de ziekte van Dent [52, 53], X-gebonden agammaglobulinemie [54 –57], hemofilie A en B [58-60], auto-immuun lymfoproliferatief syndroom [61], Apert-syndroom [62], neurofibromatose type 1 [63], goedaardige geïsoleerde glycerolkinasedeficiëntie [64], hyper-IgM met immunodeficiëntiesyndroom [65 ], Ziekte van Menkes [66], Alstrom-syndroom [67], retinitis pigmentosa [68], acholinesterasemie [69], autosomaal dominante optische atrofie [70], hemolytische anemie [24], autosomaal branchio-oto-renaal syndroom [71], acute intermitterende porfyrie [72], mucolipidose II [73] en verschillende soorten kanker [23, 74-77] om er maar een paar te noemen. Er zijn verschillende mechanismen waardoor Alu kan de genomische structuur veranderen. Naast de mogelijke impact van Alu retroelement-inserties bij het veroorzaken van ziekten bij de mens, hun brede verspreiding door het genoom biedt gelegenheid voor ongelijke homologe recombinatie en cross-over. Recombinatie tussen Alu retro-elementen op hetzelfde chromosoom resulteert in duplicatie of deletie van de sequenties tussen de Alus. Wanneer de recombinatie plaatsvindt op verschillende chromosomen, leidt dit tot chromosomale translocaties of herschikkingen. Van verschillende ziekten bij de mens is gemeld dat ze verband houden met: Alu recombinatiegebeurtenissen zoals de ziekte van Gaucher [78], hypercholesterolemie [79-82], chronische granulomateuze ziekte [83], α-thalassemie [84, 85], diabetes [86], trombofilie [87], hypobetalipoproteïnemie [88] en spastische paraplegie type 11 [89].

De overgrote meerderheid van Alu inserties die hebben geleid tot ziekte bij de mens worden ingevoegd in coderende exons, nabij de promotor/enhancer-regio's, of in introns relatief dichtbij een exon. Alu inserties dragen bij aan ziekte door ofwel de transcriptie van een gen te veranderen door de promotor ervan te beïnvloeden (de methyleringsstatus veranderen of een extra regulerende sequentie introduceren) of een coderend gebied verstoren, of de splitsing van een gen verstoren. Deze mechanismen zijn eerder intensief besproken en de lezer wordt doorverwezen naar verschillende elegante recensies [11, 90-92]. Hoewel Alu elementen zijn breed verspreid over het menselijk genoom, sommige genen, chromosomen en regio's lijken meer vatbaar voor ziekteverwekkende inserties dan andere.

5. Alu RNA-accumulatie induceert leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD)

Alu Recent is aangetoond dat RNA-expressie en -accumulatie, in plaats van retrotranspositie, insertie of recombinatie als zodanig, betrokken zijn bij de gevorderde "droge" leeftijdsgebonden maculaire degeneratieziekte [10], de belangrijkste oorzaak van blindheid bij ouderen wereldwijd [10, 93]. Deze atrofische vorm, geografische atrofie (GA), omvat veranderingen van pigmentverdeling, verlies van RPE-cellen en fotoreceptoren en verminderde retinale functie als gevolg van een algehele atrofie van de cellen [94]. Alle onderzoeken bevestigen de sterke leeftijdsafhankelijkheid van de ziekte, die waarschijnlijk voortkomt uit een complexe interactie van metabole, functionele, genetische en omgevingsfactoren [95-97]. Hoewel de moleculaire mechanismen die aan deze ziekte ten grondslag liggen niet volledig worden begrepen, is er intrigerend bewijs dat exogeen dubbelstrengs RNA (dsRNA) toll-like receptor-3- (TLR3-) gemedieerde inflammatoire en chemokine-eiwitsecretie en -geïnduceerde RPE-celdood kan activeren [98-100]. TLR3-knockout-muizen zijn beschermd tegen RPE-degeneratie veroorzaakt door exogene dsRNA's [100]. Het fenomeen waargenomen in muismodel voor AMD heeft geleid tot de hypothese dat de activering van TLR3 door endogene dsRNA's AMD bij mensen kan veroorzaken. Kaneko en collega's [10] ontdekten overvloedige dsRNA-immunoreactiviteit in de RPE van zieke maar niet normale menselijke ogen. Sequentie-onafhankelijke amplificatie van deze immunogeprecipiteerde en geïsoleerde dsRNA's toonde aan dat amplicons tot de Alu Sq-subfamilie (GenBank-toegangsnummers HN176584 en HN176585). Het is duidelijk geworden dat bidirectionele transcriptie en dsRNA-vorming vaker voorkomen dan eerder werd gedacht [101-103]. Alus zijn in staat om terug te vouwen om haarspeldstructuren te genereren. Twee dicht (<2 kb) Alu elementen in tegengestelde oriëntatie zouden basenparen kunnen vormen die leiden tot de vorming van een lang stabiel dsRNA en een belangrijk doelwit worden voor adenosinedeaminase die inwerkt op RNA (ADAR's) A-to-I-bewerking [104]. Hoewel de precieze rol van RNA-editing nog steeds speculatief is, kan het de stabiliteit van dsRNA en de nucleaire retentie ervan beïnvloeden [105-107]. Alu RNA's lijken vrije en niet-ingebedde polymerase III-transcripten te zijn [10] en werden voornamelijk geaccumuleerd in het cytoplasma van RPE-cellen, wat aangeeft dat ze zouden kunnen ontsnappen aan ADAR's-bewerking en nucleaire retentie. Er zijn echter, voor zover ons bekend, geen gegevens beschikbaar met betrekking tot ADAR's en paraspeckle-geassocieerde complexe activiteit in de RPE van GA in vergelijking met normaal oog, en dit gebied zal ongetwijfeld verder onderzoek vereisen. Eenmaal in het cytoplasma, Alus moeten worden gesplitst door DICER1 omdat is aangetoond dat ze substraten zijn voor DICER1. Het is aangetoond dat het RNase DICER1, micro-RNA- (miRNA-) verwerkingssleutelenzym dramatisch wordt gedownreguleerd in de RPE van GA in vergelijking met normaal oog, wat de accumulatie van Alu RNA's [10]. Interessant is dat DICER1 dat ook tot expressie wordt gebracht in de kern van RPE-cellen en zijn functie (of het nu gaat om dobbelstenen) Alu of niet) evenals de nucleaire expressieniveaus in GA in vergelijking met normaal oog zijn nog onbekend. In parallel experiment bij muizen induceerde verlies van Dicer1 B1/B2 (Alu-achtige elementen) accumulatie en RPE-celdegeneratie. Als alternatief leidt dit tot aanvullende biologische vragen, zoals in normale omstandigheden waar DICER1 volledig functioneel is, wat zijn de? Alu- (of B1/B2-) gesplitste producten? Hoe lang zijn ze? En wat is (zijn) hun biologische functie(s)?

Onverwacht en in tegenstelling tot exogene dsRNA's, Alus veroorzaakte RPE-celdood onafhankelijk van miRNA en TLR3, evenals een verscheidenheid aan andere TLR's en RNA-sensoren [108]. In vivo en in vitro functionele studies toonden aan dat Alus geïnduceerde RPE-celdood via aangeboren immuundetectieroute en geactiveerde NLR-familie, pyrinedomein dat 3 (NLRP3) inflammasoom bevat [108].Activering van het NLRP3-inflammasoom veroorzaakte activering van caspase-1 en induceerde rijping van interleukine-18 (IL-18), die op zijn beurt de myeloïde differentiatie primaire respons gen 88 (MyD88)-route activeerde (fosforylering van interleukine-1-receptor-geassocieerde kinase-1 en -4 (IRAK1 en IRAK4)) [108] (Figuur 2). Het effect van Alu RNA op RPE-celdegeneratie werd ook gemedieerd via activering van extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK)1/2 MAPK [109], maar de stroomopwaartse en stroomafwaartse cascades zijn nog steeds onbekend en verder onderzoek is gerechtvaardigd. Het is denkbaar dat ERK1/2-activering stroomafwaarts van IL-18 en MyD88 [110-112] en verschillende andere potentiële Alu-gemedieerde signaalroutes kunnen hierbij betrokken zijn.


Model voor het lot van Alu RNA's in de RPE van GA-oog. Alus kan lange duplex-RNA-structuren vormen en zich voordoen als doelen voor ADAR A-naar-I RNA-bewerkingsactiviteit. de bewerkte Alu RNA's kunnen worden gebonden door de paraspeckle die de nucleaire eiwitten P54nrb, PSF en martin 3 bevat en zullen naar verwachting op de nucleaire matrix in het normale oog worden vastgehouden. Bij een ziek oog is DICER1 ontregeld en Alu RNA's worden geëxporteerd en geaccumuleerd in het cytoplasma, wat leidt tot de activering van NLRP3-inflammasoom en MyD88, die op hun beurt ERK1/2 kunnen activeren en RPE-celdegeneratie kunnen induceren.

6. ADAR-genfamilie en Alu RNA-bewerking

De adenosinedeaminasen die inwerken op RNA (ADAR's) zijn eiwitten die binden aan dubbelstrengs RNA en de modificatie van adenosine tot inosine veroorzaken via een hydrolytische deamineringsreactie [113]. Het bewerken van RNA van A naar I in de coderende gebieden van specifieke genen kan leiden tot functionele veranderingen van het eiwitproduct [114, 115], terwijl het bewerken van de niet-coderende gebieden de splicing, stabiliteit of de translationele efficiëntie van deze doel-mRNA's kan beïnvloeden. 116, 117]. De precieze rol van RNA-editing is nog steeds speculatief, en ADAR kan fungeren als een antiviraal verdedigingsmechanisme tegen dsRNA-virussen [118], of dsRNA dat is onderworpen aan de RNAi-gemedieerde gen-uitschakelingsroute [119, 120], en/of tegen gevormd dsRNA tegenwerken. door Alu herhalende elementen of door sense en antisense transcripten.

Er zijn drie leden van de ADAR-familie geïdentificeerd [121-125], en ze zijn geconserveerd in hun C-terminale deaminase-regio en in hun dubbelstrengs RNA-bindende domeinen. Zoogdieren ADAR1 en ADAR2 worden alom tot expressie gebracht in veel weefsels, maar ADAR3 komt voornamelijk tot expressie in de hersenen [126]. Er is aangetoond dat ADAR3 zowel enkelstrengs als dubbelstrengs RNA-bindende domeinen bevat. De dsRBD's van ADAR's lijken op die van dsRNA-geactiveerd proteïnekinase PKR, een interferon-induceerbaar middel dat betrokken is bij antivirale mechanismen [127, 128], evenals op Drosha en Dicer, sleutelenzymen die betrokken zijn bij miRNA-biogenese [129]. De efficiëntie van ADAR-editing neemt toe met langer dsRNA [130]. Secundaire structurele kenmerken van RNA, bestaande uit haarspelden die mismatches, uitstulpingen en lussen bevatten, worden selectiever bewerkt dan volledig base-gepaard duplex-RNA. De bewerkingsefficiëntie hangt ook af van de sequentiecontext van nucleotiden die de te bewerken adenosinegroep omringen [131]. Intrigerend genoeg is ADAR3 niet actief op de andere bekende substraten van ADAR1/2 of op lang dsRNA in vitro. ADAR's werken als een dimeer bij zoogdieren en ADAR1 en 2 vormen geen heterodimeren en moeten homodimeren vormen om actief te zijn [132], maar ADAR3 dimeriseert niet, wat het gebrek aan activiteit verklaart. Er zijn twee isovormen van ADAR1, de langere ADAR1p150 die tot expressie wordt gebracht in het cytoplasma en de kern en de kortere ADAR1p110 die in de kern blijft [133]. Beide isovormen herbergen een nucleair lokalisatiesignaal [134]. Zowel ADAR1 als ADAR2 zijn aanwezig in het nucleolaire compartiment en worden getransloceerd naar het nucleoplasma bij de aanwezigheid van een actief bewerkingssubstraat [135, 136]. Ze worden opgereguleerd door ontsteking en in aanwezigheid van mRNA dat rijk is aan inosine [137]. De ADARs-eiwitten en hun dsRNA-substraten die de A-naar-I-bewerking bemiddelen zijn belangrijk, en beide bepalen wat het algehele effect van RNA-bewerking zal zijn.

Alus zijn de belangrijkste doelen van ADAR A-to-I-bewerking [104, 138-141] omdat ze lange haarspeldstructuren creëren waarvoor ADAR's kunnen deamineren. Een computationele analyse toonde aan dat 88% van de A-to-I-bewerkingsgebeurtenissen zich bevonden in de Alus, hoewel ze slechts 20% van de totale lengte van transcripten omvatten [140], en de bewerking het meest voorkomt in de hersenen in vergelijking met andere weefsels [139]. Men kan zich afvragen of de Alu haarspeldstructuren bij het bewerken stabieler of onstabieler worden (verminderd in zijn dubbele strengheid)? Eerdere studies zijn inconsistent Levanon's en Blow's groepen [139, 141] gaven aan dat het effect van editing gericht is op destabilisatie van Alu dsRNA echter, Athanasiadis et al. [104] suggereerde dat het algemene effect is dat de Alu dsRNA en dit gebied hebben verder onderzoek nodig. De volgende vraag is wat de functionele en biologische gevolgen zijn van Alu bewerken door ADAR's? Zoals de auteurs eerder vermeldden, Alu bewerking door ADAR's kan de transcriptionele activiteiten van Alu tijdens cellulaire stress of affectverwerking, stabiliteit (instabiliteit), nucleaire retentie en export van Alu RNA's. Hoewel er geen direct biochemisch bewijs is voor RNAi-gemedieerde chromatine-uitschakeling in hogere eukaryoten, is er een hypothese dat in zoogdiercellen nucleair dsRNA transcriptionele genuitschakeling kan induceren die geassocieerd is met DNA-methylatie [142]. Bovendien wijzen recente studies op een direct verband tussen de betrokkenheid van ADAR's bij de RNAi-genuitschakelingsroute [143].

6.1. Andere cellulaire mechanismen waarmee u te maken kunt krijgen Alu dsRNA's

Er zijn meer dan twintig eiwitten met dsRNA-bindende domeinen (DRBP's) geïdentificeerd en er zijn verschillende manieren waarop dsRNA's kunnen worden gedetecteerd en opgelost. De nucleaire factoren geassocieerd met dsRNA (NFAR) [144-147], nucleaire leden van de DRBP's, kunnen interageren met Alu dsRNA, hoewel Alu dsRNA's induceren RPE-celdegeneratie onafhankelijk van PKR [108] en NFAR's zijn fysiek geassocieerd met PKR, en ze kunnen functioneren in PKR-gemedieerde signaleringsgebeurtenissen in de cel [147]. Alu dsRNA kan ook interageren met spermatide perinucleair RNA-bindend eiwit (SPNR) dat tot expressie wordt gebracht in verschillende weefsels, waaronder testis, eierstok en hersenen. Hoewel de expressie van SPNR-eiwit beperkt is tot de testis, wijzen neurologische defecten bij muizen zonder SPNR-functie op andere rollen voor SPNR buiten de spermatogenese [148]. Alu dsRNA kan worden afgebroken door dsRNA-specifieke nucleasen [149] of worden afgewikkeld door dsRNA-helicases [150, 151]. De RNA-helicase A (RHA) heeft twee DRBP's en bindt zowel aan dsRNA als aan ssRNA en ssDNA via een carboxyl-terminale RGG-box [152, 153]. Andere nucleaire leden van DRBP's zoals het negatieve regulerende element bindende eiwit (NREBP) [154, 155] en kanadaptine [156, 157] kunnen interageren met Alu dsRNA, hoewel hun rol nog steeds speculatief is. We hebben aangetoond dat Dicer-ontregeling veroorzaakte Alu accumulatie en cytotoxiciteit in RPE-cellen, maar we kunnen een mogelijke betrokkenheid van andere cytoplasmatische leden van DRBP's zoals eiwitactivator van PKR (PACT) [158] en staufen [159] niet uitsluiten, en verdere studies zijn nodig om te bepalen of Alu dsRNA bindt aan deze nucleaire en cytoplasmatische DRBP's en hun biologische relevantie in normale en zieke ogen.

7. Slotopmerkingen

Herhalingselementen zijn landschapsbepalende componenten van ons genoom, en het zijn "hot spots"-elementen die onze gezondheid kunnen beïnvloeden via ten minste twee bekende verschillende mechanismen: (1) zelfvermeerdering en retrotranspositie en (2) accumulatie en cytotoxiciteit. Toch blijven verschillende vragen onopgelost: waarom en hoe? Alu RNA's hopen zich op in de RPE van GA-patiënten? Het is mogelijk dat chronische stressaanvallen (oxidatieve stress, hitteshock, virale infectie, etc.) in combinatie met toenemende leeftijd en veroudering leiden tot Alu RNA-accumulatie [160-163]. Een andere belangrijke vraag is: zijn Alu RNA's verzameld in andere leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten? Sommige studies hebben echter gesuggereerd dat het centrale zenuwstelsel een bevoorrechte omgeving is voor transpositie. Bovendien is aangetoond dat DICER1 en de fijnafstemming van het miRNA-gennetwerk cruciaal zijn voor neuronale integriteit. Genetische ablatie van DICER1 induceert inderdaad neurodegeneratie via hyperfosforylering van tau-eiwit en activering van ERK1/2 [164, 165]. Bovendien is aangetoond dat het NALP3-inflammasoom betrokken is bij de ziekte van Alzheimer (AD) [166]. Van veranderde DICER1- en miRNA-regulatie is aangetoond dat het betrokken is bij andere neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Huntington [167] en de ziekte van Parkinson [168], maar de Alu RNA-profilering is nog niet gerapporteerd.

De nieuwe sequencing-technologieën in combinatie met rigoureuze functionele analyses zijn beschikbaar om het mobiloom te bestuderen, en ze zullen zeker waardevollere inzichten opleveren in zowel functionele eigenschappen van de genomische edelstenen als de pathogenese van ziekten.

Erkenning

De auteur wil Whitfield R., Bennett B. en Albright J. bedanken voor de discussies.

Referenties

  1. J. Rogers, "Retroposons gedefinieerd," Natuur, vol. 301, nee. 5900, artikel 460, 1983. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  2. S.L. Mathias, A.F. Scott, H.H. Kazazian Jr., J.D. Boeke en A. Gabriel, "Reverse transcriptase gecodeerd door een menselijk transponeerbaar element," Wetenschap, vol. 254, nee. 5039, blz. 1808-1810, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  3. M. Dewannieux, C. Esnault en T. Heidmann, "LINE-gemedieerde retrotranspositie van gemarkeerde Alu sequenties," Natuurgenetica, vol. 35, nee. 1, blz. 41-48, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  4. C.W. Schmid en W.R. Jelinek, “The Alu familie van verspreide repetitieve sequenties,” Wetenschap, vol. 216, nee. 4550, blz. 1065-1070, 1982. Bekijk op: Google Scholar
  5. T.A. Allen, S. von Kaenel, J.A. Goodrich en J.F. Kugel, "Het SINE-gecodeerde B2-RNA van de muis onderdrukt mRNA-transcriptie als reactie op een hitteschok," Natuur Structurele en moleculaire biologie, vol. 11, nee. 9, blz. 816–821, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  6. C.A. Espinoza, T.A. Allen, A.R. Hieb, J.F. Kugel en J.A. Goodrich, "B2-RNA bindt direct aan RNA-polymerase II om transcriptsynthese te onderdrukken," Natuur Structurele en moleculaire biologie, vol. 11, nee. 9, blz. 822–829, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  7. P.D. Mariner, R.D. Walters, C.A. Espinoza et al., “Human Alu RNA is een modulaire transacterende repressor van mRNA-transcriptie tijdens hitteschok, " Moleculaire cel, vol. 29, nee. 4, pp. 499-509, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  8. G. Lev-Maor, R. Sorek, N. Shomron en G. Ast, "De geboorte van een alternatief gesplitst exon: 3' Splice-site selectie in Alu exonen,” Wetenschap, vol. 300, nee. 5623, blz. 1288-1291, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  9. P.L. Deininger en M.A. Batzer, “Alu herhalingen en ziekten bij de mens,” Moleculaire genetica en metabolisme, vol. 67, nee. 3, blz. 183-193, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  10. H. Kaneko, S. Dridi, V. Tarallo et al., "DICER1-tekort induceert Alu RNA-toxiciteit bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie,” Natuur, vol. 471, blz. 325-330, 2011. Bekijk op: Google Scholar
  11. M.A. Batzer en P.L. Deininger, “Alu herhalingen en menselijke genomische diversiteit,” Natuur beoordelingen Genetica, vol. 3, nee. 5, pp. 370-379, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  12. E. D. Gundelfinger, M. di Carlo, D. Zopf en M. Melli, "Structuur en evolutie van de 7SL RNA-component van het signaalherkenningsdeeltje," Het EMBO-dagboek, vol. 3, nee. 10, blz. 2325-2332, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  13. E. Ullu en C. Tschudi, “Alu sequenties zijn verwerkte 7SL RNA-genen,” Natuur, vol. 312, nee. 5990, blz. 171-172, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  14. V. Siegel en P. Walter, “Verwijdering van de Alu structureel domein van signaalherkenningsdeeltje laat zijn eiwittranslocatie-activiteit intact, " Natuur, vol. 320, nee. 6057, blz. 81-84, 1986. Bekijk op: Google Scholar
  15. C.W. Schmid, “Alu: een parasiet van een parasiet?” Natuurgenetica, vol. 35, nee. 1, blz. 15-16, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  16. R. H. Waterston, K. Lindblad-Toh, E. Birney et al., "Initiële sequencing en vergelijkende analyse van het muizengenoom", Natuur, vol. 420, blz. 520-562, 2002. Bekijken op: Google Scholar
  17. Y. Quentin, "Een hoofdreeks gerelateerd aan een vrije linkerzijde" Alu monomeer (FLAM) aan de oorsprong van de B1-familie in het genoom van knaagdieren,” Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 22, nee. 12, blz. 2222-2227, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  18. D. Labuda, D. Sinnett, C. Richer, J.M. Deragon en G. Striker, "Evolutie van muis B1-herhalingen: 7SL RNA-vouwpatroon geconserveerd", Journal of Molecular Evolution, vol. 32, nee. 5, blz. 405-414, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  19. A.S. Krayev, T.V. Markusheva, D.A. Kramerov et al., "Alomtegenwoordige transposon-achtige herhalingen B1 en B2 van het muizengenoom: B2-sequencing," Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 10, nee. 23, blz. 7461-7475, 1982. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  20. G.R. Daniels en P.L. Deininger, "Herhaalde sequentiefamilies afgeleid van zoogdier-tRNA-genen," Natuur, vol. 317, nee. 6040, blz. 819-822, 1985. Bekijk op: Google Scholar
  21. J. Kim en P.L. Deininger, "Recente amplificatie van ratten-ID-sequenties", Tijdschrift voor Moleculaire Biologie, vol. 261, nee. 3, blz. 322-327, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  22. I. M. Serdobova en D. A. Kramerov, "Korte retroposons van de B2-superfamilie: evolutie en toepassing voor de studie van knaagdierfylogenie," Journal of Molecular Evolution, vol. 46, nee. 2, pp. 202-214, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  23. C.S. Lin, D.A. Goldthwait en D. Samols, “Identificatie van Alu omzetting in menselijke longcarcinoomcellen,” Cel, vol. 54, nee. 2, blz. 153-159, 1988. Bekijk op: Google Scholar
  24. L. Manco, L. Relvas, C.S. Pinto, J. Pereira, A.B. Almeida en M.L. Ribeiro, "Moleculaire karakterisering van vijf Portugese patiënten met pyrimidine 5'-nucleotidase-deficiënte hemolytische anemie die drie nieuwe P5'N-I-mutaties vertoont," Hematologie, vol. 91, nee. 2, blz. 266-267, 2006. Bekijk op: Google Scholar
  25. C.W. Schmidt en P.L. Deininger, "Sequence-organisatie van het menselijk genoom", Cel, vol. 6, nee. 3, blz. 345-358, 1975. Bekijk op: Google Scholar
  26. C. M. Houck, F. P. Rinehart en C. W. Schmid, "Een alomtegenwoordige familie van herhaalde DNA-sequenties in het menselijk genoom," Tijdschrift voor Moleculaire Biologie, vol. 132, nee. 3, blz. 289–306, 1979. Bekijk op: Google Scholar
  27. C. M. Rubin, C. M. Houck en P. L. Deininger, "Gedeeltelijke nucleotidesequentie van de 300-nucleotide afgewisseld herhaalde menselijke DNA-sequenties," Natuur, vol. 284, nee. 5754, blz. 372-374, 1980. Bekijk op: Google Scholar
  28. E. S. Lander, L. M. Linton, B. Birren et al., "Initiële sequencing en analyse van het menselijk genoom", Natuur, vol. 409, blz. 860–921, 2001. Bekijken op: Google Scholar
  29. M.R. Shen, J. Brosius en P.L. Deininger, "BC1-RNA, het transcript van een hoofdgen voor ID-elementamplificatie, is in staat om zijn eigen reverse transcriptie te primen", Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 25, nee. 8, blz. 1641-1648, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  30. Q. Feng, J.V. Moran, H.H. Kazazian en J.D. Boeke, "Human L1 retrotransposon codeert voor een geconserveerd endonuclease dat nodig is voor retrotranspositie," Cel, vol. 87, nee. 5, pp. 905-916, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  31. J.V. Moran, S.E. Holmes, T.P. Naas, R.J. DeBerardinis, J.D. Boeke en H.H. Kazazian Jr., "Retrotranspositie met hoge frequentie in gekweekte zoogdiercellen," Cel, vol. 87, nee. 5, pp. 917-927, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  32. J. Jurka, "Sequentiële patronen wijzen op een enzymatische betrokkenheid bij de integratie van retroposons van zoogdieren," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 94, nee. 5, pp. 1872-1877, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  33. J.D. Boeke, “LIJNEN en Alus� polyA-verbinding,” Natuurgenetica, vol. 16, nee. 1, blz. 6-7, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  34. V. Slagel, E. Flemington en V. Traina-Dorge, “Clustering en onderfamilierelaties van de Alu familie in het menselijk genoom,” Moleculaire biologie en evolutie, vol. 4, nee. 1, blz. 19-29, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  35. P.L. Deininger en V.K. Slagel, "Onlangs versterkt" Alu familieleden delen een gemeenschappelijk ouderlijk Alu volgorde," Moleculaire en cellulaire biologie, vol. 8, nee. 10, blz. 4566-4569, 1988. Bekijk op: Google Scholar
  36. J. Jurka en T. Smith, "Een fundamentele verdeeldheid in de" Alu familie van herhaalde reeksen,” Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 85, nee. 13, blz. 4775-4778, 1988.Bekijk op: Google Scholar
  37. G. B. Hutchinson, S. E. Andrew, H. McDonald et al., “An Alu element retropositie in twee families met de ziekte van Huntington definieert een nieuwe actieve Alu onderfamilie,” Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 21, nee. 15, blz. 3379-3383, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  38. J. Jurka, “Een nieuwe onderfamilie van recentelijk geherpositioneerde mensen Alu herhaalt,” Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 21, nee. 9, blz. 2252, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  39. M.A. Batzer, P.L. Deininger, U. Hellmann-Blumberg et al., “Gestandaardiseerde nomenclatuur voor Alu herhaalt,” Journal of Molecular Evolution, vol. 42, nee. 1, blz. 3-6, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  40. M.R. Shen, M.A. Batzer en P.L. Deininger, “Evolutie van de meester Alu gen(en),” Journal of Molecular Evolution, vol. 33, nee. 4, blz. 311-320, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  41. P.L. Deininger, M.A. Batzer, C.A. Hutchison en M.H. Edgell, "Master genen in herhaalde DNA-amplificatie van zoogdieren", Trends in genetica, vol. 8, nee. 9, blz. 307-311, 1992. Bekijk op: Google Scholar
  42. A. M. Roy, M. L. Carroll, D. H. Kass et al., "Onlangs geïntegreerde menselijke Alu herhaalt: spelden in de hooiberg vinden,” Genetica, vol. 107, nee. 1𠄳, pp. 149–161, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  43. J. Xing, Y. Zhang, K. Han et al., "Mobiele elementen creëren structurele variatie: analyse van een volledig menselijk genoom," Genoomonderzoek, vol. 19, nee. 9, blz. 1516-1526, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  44. M.A. Batzer, M. Stoneking, M. Alegria-Hartman et al., “Afrikaanse oorsprong van mensspecifieke polymorfe Alu invoegingen,” Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 91, nee. 25, blz. 12288-12292, 1994. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  45. M. Stoneking, J.J. Fontius, S.L. Clifford et al., “Alu insertiepolymorfismen en menselijke evolutie: bewijs voor een grotere populatieomvang in Afrika,” Genoomonderzoek, vol. 7, nee. 11, blz. 1061-1071, 1997. Bekijken op: Google Scholar
  46. W.S. Watkins, C.E. Ricker, M.J. Bamshad et al., "Patterns of ancestral human diversity: an analysis of Alu-insertie en restrictie-site polymorfismen,” American Journal of Human Genetics, vol. 68, nee. 3, blz. 738–752, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  47. P. Medstrand, L.N. van de Lagemaat en D.L. Mager, "Retro-elementverdelingen in het menselijk genoom: variaties geassocieerd met leeftijd en nabijheid van genen," Genoomonderzoek, vol. 12, nee. 10, blz. 1483-1495, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  48. D. J. Hedges, P. A. Callinan, R. Cordaux, J. Xing, E. Barnes en M. A. Batzer, “Differentiële Alu mobilisatie en polymorfisme onder de menselijke en chimpansee geslachten,” Genoomonderzoek, vol. 14, nee. 6, pp. 1068-1075, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  49. R.E. Mills, E.A. Bennett, R.C. Iskow et al., "Recent gemobiliseerde transposons in het genoom van mensen en chimpansees", American Journal of Human Genetics, vol. 78, nee. 4, pp. 671-679, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  50. K.C. Halling, C.R. Lazzaro, R. Honchel et al., "Erfelijke desmoïdziekte in een familie met een kiembaan Alu Ik herhaal de mutatie van het APC-gen,” Menselijke erfelijkheid, vol. 49, nee. 2, blz. 97-102, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  51. J. M. Chen, E. Masson, M. Macek et al., "Detectie van twee" Alu inserties in het CFTR-gen,” Journal of Cystic Fibrosis, vol. 7, nee. 1, pp. 37–43, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  52. F. Claverie-Martin, H. Gonzé1lez-Acosta, C. Flores, M. Antón-Gamero en V. Garcéda-Nieto, “De novo insertion of an Alu sequentie in het coderende gebied van het CLCN5-gen resulteert in de ziekte van Dent,” Menselijke genetica, vol. 113, nee. 6, blz. 480-485, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  53. F. Claverie-Mart'xedn, C. Flores, M. Ant'xf3n-Gamero, H. Gonzé1lez-Acosta en V. Garcéda-Nieto, “De Alu insertie in het CLCN5-gen van een patiënt met de ziekte van Dent leidt tot het overslaan van exon 11,” Journal of Human Genetics, vol. 50, nee. 7, pp. 370-374, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  54. J. Rohrer, Y. Minegishi, D. Richter, J. Eguiguren en M.E. Conley, "Ongebruikelijke mutaties in Btk: een insertie, een duplicatie, een inversie en vier grote deleties," Klinische Immunologie, vol. 90, nee. 1, pp. 28-37, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  55. EK Jo, Y. Wang, H. Kanegane et al., "Identificatie van mutaties in het tyrosinekinasegen van Bruton, inclusief nieuwe genomische herschikkingen die resulteren in grote deletie, bij Koreaanse X-gebonden agammaglobulinemiepatiënten," Journal of Human Genetics, vol. 48, nee. 6, blz. 322-326, 2003. Bekijk op: Google Scholar
  56. D. Kristufek, R. M. Aspalter, M. M. Eibl en H. M. Wolf, "Karakterisatie van nieuwe Bruton's tyrosinekinase-genmutaties bij Centraal-Europese patiënten met agammaglobulinemie," Moleculaire Immunologie, vol. 44, nee. 7, blz. 1639-1643, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  57. T. Arai, M. Zhao, H. Kanegane et al., "Genetische analyse van aaneengesloten X-chromosoomdeletiesyndroom dat de BTK- en TIMM8A-genen omvat," Journal of Human Genetics, vol. 56, blz. 577-582, 2011. Bekijk op: Google Scholar
  58. D. Vidaud, M. Vidaud, B.R. Bahnak et al., "Hemofilie B als gevolg van een de novo insertie van een mensspecifieke Alu subfamilielid binnen het coderende gebied van het factor IX-gen,” Europees tijdschrift voor menselijke genetica, vol. 1, nr. 1, blz. 30-36, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  59. E. Sukarova, A. J. Dimovski, P. Tchacarova, G. H. Petkov en G. D. Efremov, “Een Alu invoegen als de oorzaak van een ernstige vorm van hemofilie A,” Acta hematologica, vol. 106, nee. 3, pp. 126-129, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  60. A. Ganguly, T. Dunbar, P. Chen, L. Godmilow en T. Ganguly, "Exon-skipping veroorzaakt door een intronische insertie van een jong Alu Yb9-element leidt tot ernstige hemofilie A,” Menselijke genetica, vol. 113, nee. 4, pp. 348–352, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  61. P.J. Tighe, S.E. Stevens, S. Dempsey, F. le Deist, F. Rieux-Laucat en J.D. Edgar, "Inactivatie van het Fas-gen door Alu insertie: retrotranspositie in een intron die splitsingsvariatie en auto-immuun lymfoproliferatief syndroom veroorzaakt,” Genen en immuniteit, vol. 3, Supplement 1, blz. S66-S70, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  62. M. Oldridge, E.H. Zackai, D.M. McDonald-McGinn et al., “De novo Alu-elementinserties in FGFR2 identificeren een duidelijke pathologische basis voor het Apert-syndroom,” American Journal of Human Genetics, vol. 64, nee. 2, blz. 446-461, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  63. M. R. Wallace, L. B. Andersen, A. M. Saulino, P. E. Gregory, T. W. Glover en F. S. Collins, “A de novo Alu insertie resulteert in neurofibromatose type 1,” Natuur, vol. 353, nee. 6347, pp. 864-866, 1991. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  64. Y. Zhang, K.M. Dipple, E. Vilain et al., “AluY-invoeging (IVS4-52ins316Alu) in het glycerolkinasegen van een persoon met goedaardige glycerolkinasedeficiëntie,” Menselijke mutatie, vol. 15, blz. 316-323, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  65. P.A. Apoil, E. Kuhlein, A. Robert, H. Rubie en A. Blancher, “HIGM-syndroom veroorzaakt door het inbrengen van een AluYb8-element in exon 1 van het CD40LG-gen,” Immunogenetica, vol. 59, nee. 1, pp. 17-23, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  66. Y. Gu, H. Kodama, S. Watanabe et al., “Het eerste gerapporteerde geval van de ziekte van Menkes veroorzaakt door een Alu insertie mutatie,” Hersenen en ontwikkeling, vol. 29, nee. 2, pp. 105-108, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  67. M. Taskesen, G. B. Collin, A. V. Evsikov et al., "Novel Alu retrotransposon-insertie leidt tot het Alstrom-syndroom,” Menselijke genetica, vol. 131, blz. 407-413, 2012. Bekijken op: Google Scholar
  68. B.A. Tucker, T.E. Scheetz, R.F. Mullins et al., "Exome-sequencing en analyse van geïnduceerde pluripotente stamcellen identificeren het cilia-gerelateerde gen mannelijke kiemcel-geassocieerde kinase (MAK) als een oorzaak van retinitis pigmentosa," Proceedings van de National Academy of Sciences van de VS, vol. 108, blz. E569–E576, 2011. Bekijk op: Google Scholar
  69. K. Muratani, T. Hada, Y. Yamamoto et al., "Inactivatie van het cholinesterase-gen door Alu insertie: mogelijk mechanisme voor transpositie van menselijke genen,” Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 88, nee. 24, blz. 11315-11319, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  70. GN Gallus, E. Cardaioli, A. Rufa et al., “Alu-elementinsertie in een OPA1-intronsequentie geassocieerd met autosomaal dominante optische atrofie, " Moleculair zicht, vol. 16, blz. 178-183, 2010. Bekijk op: Google Scholar
  71. S. Abdelhak, V. Kalatzis, R. Heilig et al., "Clustering van mutaties die verantwoordelijk zijn voor branchio-oto-renaal (BOR) syndroom in de ogen zonder homologe regio (eyaHR) van EYA1," Menselijke moleculaire genetica, vol. 6, nee. 13, blz. 2247-2255, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  72. S. Mustajoki, H. Ahola, P. Mustajoki en R. Kauppinen, “Invoegen van Alu element verantwoordelijk voor acute intermitterende porfyrie,” Menselijke mutatie, vol. 13, blz. 431-438, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  73. B. Tappino, S. Regis, F. Corsolini en M. Filocamo, “An Alu insertie in samengestelde heterozygotie met een microduplicatie in het GNPTAB-gen ligt ten grondslag aan Mucolipidosis II, " Moleculaire genetica en metabolisme, vol. 93, nee. 2, pp. 129-133, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  74. S. M. Rowe, S. J. Coughlan, N. J. McKenna et al., "Ovariumcarcinoom-geassocieerd TaqI-restrictiefragmentlengtepolymorfisme in intron G van het progesteronreceptorgen is te wijten aan een Alu volgorde invoegen,” Kankeronderzoek, vol. 55, nee. 13, blz. 2743-2745, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  75. Y. Miki, T. Katagiri, F. Kasumi, T. Yoshimoto en Y. Nakamura, "Mutatie-analyse in het BRCA2-gen bij primaire borstkankers," Natuurgenetica, vol. 13, nee. 2, pp. 245-247, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  76. T. Wang, I. Lerer, Z. Gueta et al., "Een deletie-/insertiemutatie in het BRCA2-gen in een borstkankerfamilie: een mogelijke rol van de Alu-polyA staart in de evolutie van de verwijdering,” Genen Chromosomen en kanker, vol. 31, nee. 1, pp. 91-95, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  77. M. Amit, N. Sela, H. Keren et al., "Bevooroordeelde exonisatie van getransponeerde elementen in gedupliceerde genen: een les van het TIF-IA-gen," BMC Moleculaire Biologie, vol. 8, artikel 109, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  78. M. Cozar, B. Bembi, S. Dominissini et al., "Moleculaire karakterisering van een nieuwe deletie van het GBA1-gen als gevolg van een inter Alu recombinatie evenement,” Moleculaire genetica en metabolisme, vol. 102, nee. 2, pp. 226-228, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  79. M.A. Lehrman, W.J. Schneider en T.C. Sudhof, "Mutatie in LDL-receptor: Alu-Alu recombinatie verwijdert exons die coderen voor transmembraan- en cytoplasmatische domeinen,” Wetenschap, vol. 227, nee. 4683, blz. 140-146, 1985. Bekijk op: Google Scholar
  80. M.A. Lehrman, J.L. Goldstein, D.W. Russell en M.S. Brown, "Duplicatie van zeven exons in het LDL-receptorgen veroorzaakt door Alu-Alu recombinatie bij een proefpersoon met familiaire hypercholesterolemie,” Cel, vol. 48, nee. 5, blz. 827-835, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  81. J. J. Chae, Y. B. Park, S. H. Kim et al., "Twee gedeeltelijke deletie-mutaties waarbij dezelfde Alu sequentie binnen intron 8 van het LDL-receptorgen bij Koreaanse patiënten met familiaire hypercholesterolemie,” Menselijke genetica, vol. 99, nee. 2, pp. 155-163, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  82. R. Goldmann, L. Tichy, T. Freiberger et al., "Genomische karakterisering van grote herschikkingen van het LDLR-gen bij Tsjechische patiënten met familiale hypercholesterolemie," BMC Medische Genetica, vol. 11, artikel 115, 2010. Bekijk op: Google Scholar
  83. M. Gentsch, A. Kaczmarczyk, K. Van Leeuwen et al., “Alu-herhaalde deleties in het NCF2-gen die p67-phox-deficiënte chronische granulomateuze ziekte (CGD) veroorzaken,” Menselijke mutatie, vol. 31, nee. 2, pp. 151-158, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  84. R.D. Nicholls, N. Fischel-Ghodsian en D.R. Higgs, "Recombinatie bij de mens α-globinegencluster: sequentiekenmerken en topologische beperkingen,” Cel, vol. 49, nee. 3, blz. 369-378, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  85. K.L. Harteveld, M. Losekoot, R. Fodde, P.C. Giordano en L.F. Bernini, “De betrokkenheid van Alu herhalingen in recombinatiegebeurtenissen bij de α-globinegencluster: karakterisering van twee α(o)-thalassemie deletie breekpunten,” Menselijke genetica, vol. 99, nee. 4, pp. 528-534, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  86. F. Shimada, M. Taira, Y. Suzuki et al., "Insulineresistente diabetes geassocieerd met gedeeltelijke deletie van het insulinereceptorgen", De Lancet, vol. 335, nee. 8699, blz. 1179-1181, 1990. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  87. F. Rouyer, M.C. Simmler, D.C. Page, en J. Weissenbach, "Een herschikking van het geslachtschromosoom bij een menselijke XX-man veroorzaakt door Alu-Alu recombinatie,” Cel, vol. 51, nee. 3, blz. 417-425, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  88. L.S. Huang, M.E. Ripps, S.H. Korman, R.J. Deckelbaum en J.L. Breslow, "Hypobetalipoproteïnemie als gevolg van een apolipoproteïne B-gen exon 21 deletie afgeleid door Alu-Alu recombinatie,” Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 264, nee. 19, blz. 11394-11400, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  89. MC Pereira, J.L. Loureiro, J. Pinto-Basto et al., “Alu elementen bemiddelen grote SPG11-genherschikkingen: verdere spatacsine-mutaties, " Genetica in de geneeskunde, vol. 14, blz. 143-151, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  90. J. Höxe4sler en K. Strub, “Alu elementen als regulatoren van genexpressie,” Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 34, nee. 19, pp. 5491-5497, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  91. R.D. Walters, J.F. Kugel en J.A. Goodrich, “InvAlubekwame rommel: de cellulaire impact en functie van Alu en B2-RNA's,” IUBMB-leven, vol. 61, nee. 8, pp. 831–837, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  92. K.H. Burns en J.D. Boeke, "Menselijke transposon-tektoniek," Cel, vol. 149, blz. 740–752, 2012. Bekijken op: Google Scholar
  93. D. S. Friedman, B. J. O'Colmain, B. Muóxf1oz et al., "Prevalentie van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie in de Verenigde Staten," Archieven van oogheelkunde, vol. 122, nee. 4, pp. 564-572, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  94. J. Ambati, B.K. Ambati, S.H. Yoo, S. Ianchulev en A.P. Adamis, "Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie: etiologie, pathogenese en therapeutische strategieën", Overzicht van oogheelkunde, vol. 48, nee. 3, pp. 257-293, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  95. J. Ambati en B.J. Fowler, "Mechanismen van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie," neuron, vol. 75, pp. 26-39, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  96. S. Khandhadia, J. Cherry en A.J. Lotery, "Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie", Vooruitgang in experimentele geneeskunde en biologie, vol. 724, blz. 15-36, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  97. L. S. Lim, P. Mitchell, J. M. Seddon, F. G. Holz en T. Y. Wong, "Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie," De Lancet, vol. 379, blz. 1728–1738, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  98. S. Shiose, Y. Chen, K. Okano et al., "Toll-like receptor 3 is vereist voor de ontwikkeling van retinopathie veroorzaakt door verminderde all-trans-retinale klaring bij muizen," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 286, nee. 17, pp. 15543-15555, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  99. M. Wornle, M. Merkle, A. Wolf et al., "Remming van TLR3-gemedieerde pro-inflammatoire effecten door Alkylphosphocholines in humane retinale pigmentepitheelcellen," Onderzoeksoogheelkunde & Visuele Wetenschap, vol. 52, blz. 6536-6544, 2011. Bekijken op: Google Scholar
  100. M.E. Kleinman, H. Kaneko, W.G. Cho et al., "Korte interfererende RNA's induceren retinale degeneratie via TLR3 en IRF3", Moleculaire therapie, vol. 20, pp. 101-108, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  101. B. Lehner, G. Williams, R.D. Campbell en C.M. Sanderson, "Antisense-transcripten in het menselijk genoom", Trends in genetica, vol. 18, nee. 2, pp. 63-65, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  102. R. Yelin, D. Dahary, R. Sorek et al., "Wijdverbreid voorkomen van antisense-transcriptie in het menselijk genoom", Natuur Biotechnologie, vol. 21, nee. 4, pp. 379-386, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  103. J. Chen, M. Sun, W.J. Kent et al., "Meer dan 20 van de menselijke transcripten kunnen sense-antisense-paren vormen", Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 32, nee. 16, blz. 4812-4820, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  104. A. Athanasiadis, A. Rich en S. Maas, "Wijdverbreide A-to-I RNA-bewerking van Alu-bevattende mRNA's in het menselijke transcriptoom," PLoS Biologie, vol.2, nee. 12, artikel e391, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  105. Z. Zhang en G. G. Carmichael, "Het lot van dsRNA in de Nucleus: een p54nrb-bevattend complex bemiddelt de nucleaire retentie van promiscue A-naar-I bewerkte RNA's," Cel, vol. 106, nee. 4, pp. 465-475, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  106. J. DeCerbo en G. G. Carmichael, "Retentie en repressie: lot van hyperbewerkte RNA's in de kern," Huidige mening in celbiologie, vol. 17, nee. 3, pp. 302-308, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  107. L.L. Chen en G.G. Carmichael, "Gewijzigde nucleaire retentie van mRNA's die omgekeerde herhalingen bevatten in menselijke embryonale stamcellen: functionele rol van een nucleair niet-coderend RNA," Moleculaire cel, vol. 35, nee. 4, pp. 467–478, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  108. V. Tarallo, Y. Hirano, B.D. Gelfand et al., "DICER1-verlies en Alu RNA induceert leeftijdsgebonden maculaire degeneratie via het NLRP3-inflammasoom en MyD88,” Cel, vol. 149, blz. 847-859, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  109. S. Dridi, Y. Hirano, V. Tarallo et al., "ERK1/2-activering is een therapeutisch doelwit bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie", Proceedings van de National Academy of Sciences of the USA, vol. 109, blz. 13781-13786, 2012. Bekijken op: Google Scholar
  110. U. Kalina, D. Kauschat, N. Koyama et al., "IL-18 activeert STAT3 in de natural killer cellijn 92, verhoogt de cytotoxische activiteit en bemiddelt IFN-γ productie door het stresskinase p38 en door de extracellulaire gereguleerde kinasen p44(erk-1) en p42(erk-21),” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 165, nee. 3, blz. 1307-1313, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  111. H. Yang, H. Wang, C.J. Czura en K.J. Tracey, "De cytokine-activiteit van HMGB1", Journal of Leukocyten Biology, vol. 78, nee. 1, blz. 1-8, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  112. N. McNamara, M. Gallup, A. Sucher, I. Maltseva, D. McKemy en C. Basbaum, "AsialoGM1 en TLR5 werken samen in flagelline-geïnduceerde nucleotidesignalering om Erk1 / 2 te activeren," American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 34, nee. 6, pp. 653-660, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  113. R.W. Wagner, J.E. Smith, B.S. Cooperman en K. Nishikura, "Een dubbelstrengs RNA-afwikkelingsactiviteit introduceert structurele veranderingen door middel van adenosine-naar-inosine-conversies in zoogdiercellen en Xenopus eieren," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 86, nee. 8, blz. 2647-2651, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  114. P.H. Seeburg, "A-to-I editing: nieuwe en oude sites, functies en speculaties," neuron, vol. 35, nee. 1, pp. 17-20, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  115. B. Hoopengardner, T. Bhalla, C. Staber en R. Reenan, "Zenuwstelseldoelen van RNA-bewerking geïdentificeerd door vergelijkende genomica," Wetenschap, vol. 301, nee. 5634, blz. 832–836, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  116. S. M. Rueter, T. R. Dawson en R. B. Emeson, "Regulering van alternatieve splicing door RNA-bewerking," Natuur, vol. 399, nee. 6731, blz. 75-80, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  117. D. P. Morse, P. J. Aruscavage en B. L. Bass, "RNA-haarspelden in niet-coderende gebieden van het menselijk brein en Caenorhabditis elegans mRNA wordt bewerkt door adenosinedeaminasen die inwerken op RNA,” Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 99, nee. 12, blz. 7906-7911, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  118. A.D.J. Scadden en C.W.J. Smith, "Specifieke splitsing van hyper-bewerkte dsRNA's," Het EMBO-dagboek, vol. 20, nee. 15, pp. 4243–4252, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  119. S.W. Knight en B.L. Bass, "De rol van RNA-bewerking door ADAR's in RNAi," Moleculaire cel, vol. 10, nee. 4, pp. 809-817, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  120. D. J. Luciano, H. Mirsky, N. J. Vendetti en S. Maas, "RNA-bewerking van een miRNA-precursor", RNA, vol. 10, nee. 8, blz. 1174-1177, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  121. U. Kim, Y. Wang, T. Sanford, Y. Zeng en K. Nishikura, "Moleculaire klonering van cDNA voor dubbelstrengs RNA-adenosinedeaminase, een kandidaat-enzym voor nucleair RNA-editing," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 91, nee. 24, pp. 11457-11461, 1994. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  122. M. A. O'Connell, S. Krause, M. Higuchi et al., "Klonering van cDNA's die coderen voor dubbelstrengs RNA-specifiek adenosinedeaminase van zoogdieren," Moleculaire en cellulaire biologie, vol. 15, nee. 3, blz. 1389-1397, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  123. T. Melcher, S. Maas, A. Herb, R. Sprengel, P.H. Seeburg en M. Higuchi, "Een RNA-bewerkingsenzym voor zoogdieren", Natuur, vol. 379, nee. 6564, blz. 460-464, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  124. F. Lai, C. X. Chen, K.C. Carter en K. Nishikura, "Bewerken van glutamaatreceptor B-subeenheid-ionkanaal-RNA's door vier alternatief gesplitste DRADA2 dubbelstrengs RNA-adenosinedeaminasen," Moleculaire en cellulaire biologie, vol. 17, nee. 5, blz. 2413-2424, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  125. CX Chen, DSC Cho, Q. Wang, F. Lai, KC Carter en K. Nishikura, "Een derde lid van de RNA-specifieke adenosinedeaminasegenfamilie, ADAR3, bevat zowel enkel- als dubbelstrengs RNA-bindende domeinen, ” RNA, vol. 6, nee. 5, blz. 755-767, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  126. T. Melcher, S. Maas, A. Herb, R. Sprengel, M. Higuchi en P.H. Seeburg, "RED2, een hersenspecifiek lid van de RNA-specifieke adenosinedeaminasefamilie," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 271, nee. 50, pp. 31795-31798, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  127. C. G. Proud, “PKR: een nieuwe naam en nieuwe rollen,” Trends in de biochemische wetenschappen, vol. 20, nee. 6, pp. 241-246, 1995. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  128. M. J. Clemens, "PKR𠅊 proteïnekinase gereguleerd door dubbelstrengs RNA," International Journal of Biochemistry and Cell Biology, vol. 29, nee. 7, pp. 945-949, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  129. L.R. Saunders en G.N. Barber, "De dsRNA-bindende eiwitfamilie: cruciale rollen, diverse cellulaire functies", Het FASEB-dagboek, vol. 17, nee. 9, pp. 961–983, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  130. A. Herbert en A. Rich, "De rol van bindende domeinen voor dsRNA en Z-DNA in de in vivo bewerking van minimale substraten door ADAR1," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 98, nee. 21, pp. 12132–12137, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  131. T.R. Dawson, C.L. Sansam en R.B. Emeson, "Structuur- en sequentiedeterminanten die nodig zijn voor de RNA-bewerking van ADAR2-substraten," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 279, nee. 6, blz. 4941–4951, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  132. D.S.C. Cho, W. Yang, J.T. Lee, R. Shiekhattar, J.M. Murray en K. Nishikura, "Vereiste van dimerisatie voor RNA-bewerkingsactiviteit van adenosinedeaminasen die op RNA werken," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 278, nee. 19, pp. 17093–17102, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  133. J.B. Patterson en C.E. Samuel, "Expressie en regulatie door interferon van een dubbelstrengs-RNA-specifiek adenosinedeaminase uit menselijke cellen: bewijs voor twee vormen van het deaminase," Moleculaire en cellulaire biologie, vol. 15, nee. 10, blz. 5376-5388, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  134. C.R. Eckmann, A. Neunteufl, L. Pfaffstetter en M.F. Jantsch, “De mens maar niet de Xenopus RNA-editing-enzym ADAR1 heeft een atypisch nucleair lokalisatiesignaal en vertoont de kenmerken van een pendelend eiwit,” Moleculaire biologie van de cel, vol. 12, nee. 7, blz. 1911-1924, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  135. J.M.P. Desterro, L.P. Keegan, M. Lafarga, M.T. Berciano, M. O'Connell en M. Carmo-Fonseca, "Dynamische associatie van RNA-editing enzymen met de nucleolus," Tijdschrift voor celwetenschap, vol. 116, nee. 9, blz. 1805-1818, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  136. C. L. Sansam, K. S. Wells en R. B. Emeson, "Modulatie van RNA-bewerking door functionele nucleolaire sekwestratie van ADAR2", Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 100, nee. 2, blz. 14018–14023, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  137. JH Yang, X. Luo, Y. Nie et al., "Wijdverbreid inosine-bevattend mRNA in lymfocyten gereguleerd door ADAR1 als reactie op ontsteking", Immunologie, vol. 109, nee. 1, blz. 15–23, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  138. R. Kikuno, T. Nagase, M. Waki ​​en O. Ohara, "HUGE: een database voor menselijke grote eiwitten geïdentificeerd in het Kazusa cDNA-sequencingproject," Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 30, nee. 1, blz. 166-168, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  139. M. Blow, A.P. Futreal, R. Wooster en M.R. Stratton, "Een overzicht van RNA-bewerking in het menselijk brein", Genoomonderzoek, vol. 14, nee. 12, pp. 2379-2387, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  140. D. D. Y. Kim, T. T. Y. Kim, T. Walsh et al., "Wijdverbreide RNA-bewerking van ingebedde Alu elementen in het menselijke transcriptoom,” Genoomonderzoek, vol. 14, nee. 9, blz. 1719–1725, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  141. E. Y. Levanon, E. Eisenberg, R. Yelin et al., "Systematische identificatie van overvloedige A-naar-I-bewerkingssites in het menselijke transcriptoom", Natuur Biotechnologie, vol. 22, nee. 8, blz. 1001-1005, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  142. C. Tufarelli, J.A. Sloane Stanley, D. Garrick et al., "Transcriptie van antisense-RNA dat leidt tot genuitschakeling en methylering als een nieuwe oorzaak van menselijke genetische ziekte," Natuurgenetica, vol. 34, nee. 2, pp. 157-165, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  143. W. Yang, Q. Wang, K.L. Howell et al., "ADAR1 RNA-deaminase beperkt de korte interfererende RNA-werkzaamheid in zoogdiercellen", Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 280, nee. 5, blz. 3946-3953, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  144. H. J. Liao, R. Kobayashi en M. B. Mathews, "Activiteiten van adenovirus-virus-geassocieerde RNA's: zuivering en karakterisering van RNA-bindende eiwitten," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 95, nee. 15, pp. 8514-8519, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  145. J. O. Langland, P. N. Kao en B. L. Jacobs, "Nucleaire factor-90 van geactiveerde T-cellen: een dubbelstrengs RNA-bindend eiwit en substraat voor het dubbelstrengs RNA-afhankelijke eiwitkinase, PKR," Biochemie, vol. 38, nee. 19, pp. 6361-6368, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  146. R.C. Patel, D.J. Vestal, Z. Xu et al., "DRBP76, een dubbelstrengs RNA-bindend nucleair eiwit, wordt gefosforyleerd door het interferon-geïnduceerde eiwitkinase, PKR," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 274, nee. 29, pp. 20432-20437, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  147. LR Saunders, DJ Perkins, S. Balachandran et al., "Karakterisering van twee evolutionair geconserveerde, alternatief gesplitste nucleaire fosfoproteïnen, NFAR-1 en -2, die functioneren bij de verwerking van mRNA en een interactie aangaan met het dubbelstrengs RNA-afhankelijke eiwitkinase, ” Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 276, nee. 34, blz. 32300-32312, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  148. A. Pires-daSilva, K. Nayernia, W. Engel et al., "Muizen die deficiënt zijn voor spermatide perinucleair RNA-bindend eiwit vertonen neurologische, spermatogene en spermamorfologische afwijkingen," Ontwikkelingsbiologie, vol. 233, nee. 2, blz. 319-328, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  149. H. Wu, A.R. MacLeod, W.F. Lima en S.T. Crooke, "Identificatie en gedeeltelijke zuivering van menselijke dubbelstrengs RNase-activiteit. Een nieuw beëindigingsmechanisme voor oligoribonucleotide-antisense-geneesmiddelen, " Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 273, nee. 5, pp. 2532-2542, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  150. D.A. Wassarman en J.A. Steitz, "Leven met DEAD-eiwitten," Natuur, vol. 349, nee. 6309, pp. 463-464, 1991. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  151. J. P. Staley en C. Guthrie, "Mechanische apparaten van het spliceosoom: motoren, klokken, veren en dingen," Cel, vol. 92, nee. 3, blz. 315-326, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  152. S. Zhang, C. Herrmann en F. Grosse, "Pre-mRNA- en mRNA-binding van humaan nucleair DNA-helicase II (RNA-helicase A)", Tijdschrift voor celwetenschap, vol. 112, blz. 1055-1064, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  153. S. Aratani, R. Fujii, T. Oishi et al., "Dubbele rollen van RNA-helicase a in CREB-afhankelijke transcriptie", Moleculaire en cellulaire biologie, vol. 21, nee. 14, pp. 4460–4469, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  154. R. Apweiler, T.K. Attwood, A. Bairoch et al., "De InterPro-database, een geïntegreerde documentatiebron voor eiwitfamilies, domeinen en functionele sites," Onderzoek naar nucleïnezuren, vol. 29, nee. 1, blz. 37-40, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  155. C. T. Sun, W. Y. Lo, I. H. Wang et al., "Transcriptierepressie van menselijke hepatitis B-virusgenen door negatief regulerend element-bindend eiwit / SON," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 276, nee. 26, blz. 24059-24067, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  156. J. Chen, S. Vijayakumar, X. Li en Q. Al-Awqati, "Kanadaptin is een eiwit dat interageert met de nier, maar niet met de erytroïde vorm van band 3", Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 273, nee. 2, pp. 1038-1043, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  157. S. H࿋ner, D.A. Jans, C.Y. Xiao, A.P. John en D. Drenckhahn, "Signaal- en importine-afhankelijke nucleaire targeting van de nier-anionenwisselaar 1-bindend eiwit kanadaptine," Biochemisch tijdschrift, vol. 361, nee. 2, pp. 287-296, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  158. C. V. Patel, I. Handy, T. Goldsmith en R. C. Patel, "PACT, een stress-gemoduleerde cellulaire activator van interferon-geïnduceerde dubbelstrengs RNA-geactiveerd eiwitkinase, PKR," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 275, nee. 48, pp. 37993-37998, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  159. D. R. Micklem, J. Adams, S. Gróxfcnert en D. St Johnston, "Verschillende rollen van twee geconserveerde Staufen-domeinen in oskar-mRNA-lokalisatie en -vertaling," Het EMBO-dagboek, vol. 19, nee. 6, blz. 1366-1377, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  160. T. H. Li en C. W. Schmid, "Differentiële stress-inductie van individuele" Alu loci: implicaties voor transcriptie en retrotranspositie,” Gen, vol. 276, nee. 1-2, pp. 135-141, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  161. C. M. Rudin en C. B. Thompson, "Transcriptionele activering van korte afgewisselde elementen door DNA-beschadigende middelen," Genen Chromosomen Kanker, vol. 30, blz. 64-71, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  162. C.R. Hagan, R.F. Sheffield en C.M. Rudin, ‘Human Alu element retrotranspositie geïnduceerd door genotoxische stress,” Natuurgenetica, vol. 35, nee. 3, pp. 219–220, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  163. R. Pandey, A.K. Mandal, V. Jha en M. Mukerji, “Heatshock factor binding in Alu repeats vergroot zijn betrokkenheid bij stress door middel van een antisense mechanisme,” Genoombiologie, vol. 12, artikel R117, 2011. Bekijk op: Google Scholar
  164. S. S. Höxe9bert, A. S. Papadopoulou, P. Smith et al., "Genetische ablatie van dicer in volwassen neuronen van de voorhersenen resulteert in abnormale tau-hyperfosforylering en neurodegeneratie," Menselijke moleculaire genetica, vol. 19, nee. 20, pp. 3959-3969, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  165. S. S. Hebert, N. Sergeant en L. Buee, "MicroRNA's en de regulatie van Tau-metabolisme," Internationaal tijdschrift voor de ziekte van Alzheimer, vol. 2012, Artikel ID 406561, 6 pagina's, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  166. A. Halle, V. Hornung, G.C. Petzold et al., "Het NALP3-inflammasoom is betrokken bij de aangeboren immuunrespons op amyloïde-β,” Natuur Immunologie, vol. 9, nee. 8, pp. 857-865, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  167. S. T. Lee, K. Chu, W. S. Im et al., "Veranderde microRNA-regulatie in modellen voor de ziekte van Huntington," Experimentele Neurologie, vol. 227, nee. 1, blz. 172–179, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  168. U. Bhadra, S. Santosh, N. Arora, P. Sarma en M. Pal-Bhadra, "Interactiekaart en selectie van microRNA-doelen in aan de ziekte van Parkinson gerelateerde genen," Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol. 2009, Artikel ID 363145, 11 pagina's, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde

Auteursrechten

Copyright © 2012 Sami Dridi. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.


Ullu E, Weiner AM: Menselijke genen en pseudogenen voor de 7SL RNA-component van signaalherkenningsdeeltje. EMBO J 3: 3303-3310, 1984

Walter P, Blobel G: Signaalherkenningsdeeltje bevat een 7S-RNA dat essentieel is voor eiwittranslocatie over het endoplasmatisch reticulum. Natuur (Londen) 299: 691-698, 1982

Weiner AM: Een overvloedig cytoplasmatisch 7S-RNA is complementair aan de dominante familie van herhaalde middelste repetitieve DNA-sequenties in het menselijk genoom. Cel 22: 209-218, 1980

Weiner AM, Deininger PL, Estratiadis AE: Niet-virale retroposons: genen, psuedogenen en transponeerbare elementen gegenereerd door de omgekeerde stroom van genetische informatie. Jaarverslag Biochem 55: 631-662, 1986

He XP, Bataille N, Friend HM: Nucleaire export van RNA van signaalherkenningsdeeltjes is een gefaciliteerd proces waarbij het Alu-sequentiedomein betrokken is. J Cell Sci 107: 903-912, 1994

Schmid C, Maraia R: Transcriptionele regulatie en transpositionele selectie van actieve SINE-sequenties. Curr Opin in Genet Dev 2: 874–882, 1992

Ariga H: Replicatie van gekloond DNA dat de alu-familiesequentie bevat tijdens celextract-bevorderende simian virus 40 DNA-synthese. Mol Cell Biol 4: 1476-1482, 1984

Saegusa, Y, Sato, M., Gali, I., Nakagawa, T., Ono, N., Iguchi-Ariga, SMM en Ariga, H: Stimulatie van SV40-DNA-replicatie en transcriptie door Alu-familiesequentie. Biochimica en Biophysica Acta 1172: 274–282, 1993

Perelygina L, Tomilin N en Podgornaya O: Alu-familie herhalingsbindend eiwit van HeLa-cellen dat interageert met het regulerende gebied van het SV40-virusgenoom. Mol Biol Rep 12: 111-116, 1987

Tomilin N, Buzhkov V: Menselijk nucleair eiwit dat interageert met een conservatief sequentiemotief van DNA-herhalingen van de Alu-familie. FEBS Lett 251: 79-83, 1989

Boyko V, Svetlova M, Negishi Y, Ariga H, Tomilin N: Een belangrijk cellulair substraat voor eiwitkinasen, annexine II, is een DNA-bindend eiwit. FEBS Lett 345: 139-142, 1994

Jindal HK, Chaney WG, Anderson CW Davis RG, Vishwanatha JK: Het eiwit-tyrosinekinasesubstraat, de zware keten van calpactine I (p36), maakt deel uit van het primerherkenningseiwitcomplex dat interageert met DNA-polymerase a. J Biol Chem 266: 5169-5176, 1991

Klee CB: Ca2+-afhankelijke fosfolipide-(en membraan-)bindende eiwitten. Biochemie 27: 6645-6653, 1988

Vishwanatha JK, Jindal HK, Davis RG: De rol van primerherkenningseiwitten bij DNA-replicatie: associatie met nucleaire matrix in HeLa-cellen. J Cell Sci 101: 25-34, 1992

Laemmli UK: Splitsing van structuureiwitten tijdens de assemblage van de kop van bacteriofaag T4. Natuur 227: 680-685, 1970

Fanning E, Knippers R: Structuur en functie van apenvirus 40 groot tumorantigeen. Annu Rev Biochem 61: 55-85, 1992

Mimori T, Hardin JA, Steitz JA: Karakterisering van het DNA-bindende eiwitantigeen Ku herkend door auto-antilichamen van patiënten met reumatische aandoeningen. J Biol Chem 261: 2274-2278, 1986

Glenney JR: Zuivering van calpactine I en II en isolatie van N-terminale staart van calpactine I. Meth Ezymol 196: 65-69, 1991

Chang D.-Y, Nelson B, Bilyeu T, Hsu K, Darlington GJ, Maraia RJ: Een humaan Alu-RNA-bindend eiwit waarvan de expressie geassocieerd is met accumulatie van klein cytoplasmatisch Alu-RNA. Mol Cell Biol 14: 3949-3959, 1994

Yamazaki H, Nomoto S, Mishima Y, Kominami R: Een 35-kDa-eiwit dat bindt aan een cytosinerijke streng van hypervariabel minisatelliet-DNA. J Biol Chem 267: 12311-12316, 1992


De SRP9/14-subeenheid van het signaalherkenningsdeeltje (SRP) is aanwezig in meer dan 20-voudige overmaat ten opzichte van SRP in primatencellen en bestaat voornamelijk vrij maar ook in complex met kleine cytoplasmatische Alu-RNA's.

Het heterodimere eiwit SRP9/14 gebonden aan de Alu-sequenties van SRP-RNA is essentieel voor de translationele controlefunctie van het signaalherkenningsdeeltje (SRP). Aangenomen wordt dat de Alu-RNA's van primatencellen afkomstig zijn van SRP-RNA en dat ze in vitro aan een SRP14-gerelateerd eiwit binden. We hebben antilichamen gebruikt om SRP9/14 te karakteriseren en de associatie met kleine RNA's in vivo te onderzoeken. Hoewel SRP9-eiwitten dezelfde grootte hebben in zowel knaagdier- als primatencellen, zijn SRP14-subeenheden over het algemeen groter in primatencellen. Een extra alaninerijk domein aan de C-terminus verklaart de grotere omvang van één menselijke isovorm. Hoewel de andere vier SRP-eiwitten grotendeels worden geassembleerd tot SRP in zowel knaagdier- als primatencellen, hebben we gevonden dat het heterodimeer SRP9/14 aanwezig is in een 20-voudige overmaat ten opzichte van SRP in primatencellen. Een verhoogde synthesesnelheid van beide eiwitten kan bijdragen aan hun accumulatie. Het grootste deel van de overmaat SRP9/14 is cytoplasmatisch en lijkt niet te zijn gebonden aan kleine RNA's, maar een significante fractie van een klein cytoplasmatisch Alu-RNA is gecomplexeerd met SRP9/14 in een 8,5 S-deeltje. Onze bevindingen dat er een grote overmaat aan SRP9/14 is in primatencellen en dat Alu-RNA's in vivo aan SRP9/14 zijn gebonden, suggereren dat dit heterodimere eiwit een aanvullende rol kan spelen bij de translationele controle van genexpressie en/of Alu-transcriptmetabolisme.


Wat is de belangrijkste functie van nucleïnezuren?

Nucleïnezuren zijn biochemische macromoleculen die genetische informatie in de cel opslaan en overdragen. Ze gebruiken hun opgeslagen genetische informatie om de synthese van nieuwe eiwitten in de cel te sturen. Nieuwe eiwitten kunnen worden gesynthetiseerd door de ribosomen uit het DNA en genen die in de nucleïnezuren worden vastgehouden.

Nucleïnezuren worden gevonden in de chromosomen van elke levende cel. Chromosomen worden gevonden in de kern van elke levende cel. De nucleïnezuren vormen een belangrijk onderdeel van de chromosomen omdat ze alle genen bevatten die het DNA van het organisme vormen. Het DNA stuurt en onderhoudt constant de gezondheid en de interne omgeving van het organisme door de productie van eiwitten te sturen, die de productie van hormonen, andere eiwitten en enzymen stuurt.


RESULTATEN

De Alu Yb9, Yc1 en Yc2 subfamilies: Analyse van een set van 243 Yb8 Alu-elementen die zijn opgehaald uit de GenBank-database, stelde ons in staat een vermeende subfamilie te identificeren die alle bekende Yb8-diagnostische mutaties plus één nieuwe mutatie bevat, waarnaar wordt verwezen als Yb9 in overeenstemming met de standaard Alu-subfamilienomenclatuur (B atzer et al. 1996). De Yb9-consensussequentie wordt getoond in figuur 1. Zoekopdrachten van het nr, de htgs en gss leverden in totaal 56 Yb9-elementen op. Hiervan werden 25 elementen opgehaald uit de nr-database (30,4% van het menselijk genoom op dat moment), wat een geschatte grootte van 82 leden voor de Yb9-subfamilie oplevert. Deze schatting komt ook goed overeen met een zoektocht naar de concept menselijke genoomsequentie (Lander et al. 2001) die 79 perfecte matches identificeerde met een Yb9-subfamiliespecifieke queryreeks.

Met een andere benadering hebben we ook een eerder geïdentificeerde onderfamilie, Yc1 [voorheen Sb0 (J urka 1995) genoemd] en een nieuwe variant, Yc2 gevonden. GenBank-databasezoekacties naar Alu Y-elementen die perfect overeenkomen met de consensussequentie, brachten verschillende Alu Y-elementen onder onze aandacht die een of twee specifieke mutaties delen die verschillen van de Y-consensus. Nadere inspectie vergemakkelijkte het terugvinden van de extra Alu-subfamilies. BLAST-zoekopdrachten met behulp van de consensussequentie voor Alu Yc1 en Yc2 zullen ook een groot aantal elementen ophalen die ook overeenkomen met de Alu Y-subfamilie, waardoor de analyse van de op deze manier geïdentificeerde elementen onpraktisch wordt. Daarom hebben we alleen de elementen van deze subfamilies geselecteerd met 100% identiteit met de oligonucleotide-query-sequentie die de subfamilie-specifieke diagnostische basen bevatte. Een totaal van 176 Yc1 (13 perfecte overeenkomsten met de volledige consensussequentie van de onderfamilie) en 17 Yc2 (11 perfecte overeenkomsten met de volledige consensussequentie van de onderfamilie) werden teruggevonden. Een telling van alle Yc1-elementen die door BLAST zijn opgehaald bij een enkele initiële zoekopdracht in de nr-database leverde in totaal 116 elementen op, wat een geschat aantal kopieën van 381 Yc1-elementen in het menselijk genoom oplevert (de nr-database bevatte 30,4% van de menselijke genoomsequentie op het moment van zoeken). Interessant is dat drie van de vier elementen die eerder werden geclassificeerd als Alu Y-elementen die verband houden met ziekte (D eininger en B atzer 1999) tot de Alu Yc1-subfamilie behoren (Figuur 2): de de novo insertie in het C1-remmergen (C1inh S toppa -L yonnet et al. 1990), een andere de novo insertie in BRCA2 (BRCA2 M iki et al. 1996), en glycerolkinasedeficiëntie (GK Z hang et al. 2000).

Ongeveer de helft van de 56 totale Yb9-elementen (29) deelde 100% nucleotide-identiteit met de subfamilie-consensussequentie. Om een ​​benadering te krijgen van de leeftijd van de Yb9-subfamilie, evalueerden we het aantal niet-CpG-mutaties dat aanwezig is in de verschillende Alu-elementen zoals eerder beschreven (Roy et al. 2000). Een totaal van 19 CpG-mutaties, 25 niet-CpG-mutaties en twee 5'-afknottingen kwamen voor binnen de 56 geïdentificeerde leden van de Alu Yb9-subfamilie. Het gebruik van een neutrale evolutiesnelheid voor tussenliggende DNA-sequenties van primaten van 0,15% per miljoen jaar (Miyamoto et al. 1987) en de niet-CpG-mutatiedichtheid van 0,1908% (25/13.104 basen met alleen niet-CpG-basen) binnen de 56 Yb9 Alu-elementen levert een geschatte gemiddelde leeftijd op van 1,27 miljoen jaar (myr). De leeftijd voor de leden van de Yb9-subfamilie wordt voorspeld met een betrouwbaarheidsniveau van 95% in het bereik van 0,8-1,8 myr, aangezien de mutaties willekeurig waren en in een binomiale verdeling pasten. Er kan geen analyse worden gemaakt voor de Yc1- en Yc2 Alu-elementen, omdat alleen subfamilieleden met een perfecte identiteit met de subfamilie-consensussequentie of één mismatch uit de database werden geïsoleerd met behulp van een van de databasescreeningprocedures.


Bekijk de video: Mengenal Tanda Gejala Kekurangan Unsur Hara MIKRO yang di butuhkan Tanaman (December 2021).