Informatie

14.1: Architectuur van het immuunsysteem - Biologie


leerdoelen

  • Definieer geheugen, primaire respons, secundaire respons en specificiteit
  • Onderscheid maken tussen humorale en cellulaire immuniteit
  • Maak onderscheid tussen antigenen, epitopen en haptens
  • Identificeer cellen die MHC I- en/of MHC II-moleculen tot expressie brengen en beschrijf de structuren en cellulaire locatie van MHC I- en MHC II-moleculen
  • Identificeer de cellen die antigeenpresenterende cellen zijn
  • Beschrijf het proces van antigeenverwerking en presentatie met MHC I en MHC II
  • Beschrijf de structuur en functie van antilichamen en maak onderscheid tussen de verschillende klassen van antilichamen

Klinische focus: deel 1

Olivia, een baby van een jaar oud, wordt door haar ouders naar de eerste hulp gebracht, die haar symptomen melden: overmatig huilen, prikkelbaarheid, gevoeligheid voor licht, ongewone lethargie en braken. Een arts voelt gezwollen lymfeklieren in Olivia's keel en oksels. Bovendien is het gebied van de buik boven de milt gezwollen en gevoelig.

Oefening (PageIndex{1})

  1. Wat suggereren deze symptomen?
  2. Welke tests kunnen worden besteld om te proberen het probleem te diagnosticeren?

Specificiteit en geheugen

Adaptieve immuniteit wordt bepaald door twee belangrijke kenmerken: specificiteit en geheugen. Specificiteit verwijst naar het vermogen van het adaptieve immuunsysteem om zich op specifieke pathogenen te richten, en geheugen verwijst naar het vermogen om snel te reageren op pathogenen waaraan het eerder is blootgesteld. Wanneer iemand bijvoorbeeld herstelt van waterpokken, ontwikkelt het lichaam een geheugen van de infectie die zal specifiek beschermen tegen de veroorzaker, het varicella-zoster-virus, als het later opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.

Specificiteit en geheugen worden bereikt door in wezen bepaalde cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons te programmeren om snel te reageren op daaropvolgende blootstellingen van de ziekteverwekker. Deze programmering vindt plaats als gevolg van de eerste blootstelling aan een pathogeen of vaccin, die een primaire respons veroorzaakt. Daaropvolgende blootstellingen resulteren in een secundaire respons die sneller en sterker is als gevolg van het geheugen van het lichaam van de eerste blootstelling (Figuur (PageIndex{1})). Deze secundaire reactie is echter specifiek voor de ziekteverwekker in kwestie. Blootstelling aan één virus (bijv. varicella-zoster-virus) biedt bijvoorbeeld geen bescherming tegen andere virale ziekten (bijv. mazelen, bof of polio).

Adaptieve specifieke immuniteit omvat de acties van twee verschillende celtypen: B-lymfocyten (B-cellen) en T-lymfocyten (T-cellen). Hoewel B-cellen en T-cellen voortkomen uit een gemeenschappelijke hematopoëtische stamceldifferentiatieroute, zijn hun rijpingsplaatsen en hun rol in adaptieve immuniteit zeer verschillend.

B-cellen rijpen in het beenmerg en zijn verantwoordelijk voor de productie van glycoproteïnen die antilichamen of immunoglobulinen worden genoemd. Antilichamen zijn betrokken bij de verdediging van het lichaam tegen pathogenen en toxines in de extracellulaire omgeving. Mechanismen van adaptieve specifieke immuniteit waarbij B-cellen en antilichaamproductie betrokken zijn, worden humorale immuniteit genoemd. De rijping van T-cellen vindt plaats in de thymus. T-cellen functioneren als de centrale orkestrator van zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen. Ze zijn ook verantwoordelijk voor de vernietiging van cellen die zijn geïnfecteerd met intracellulaire pathogenen. De targeting en vernietiging van intracellulaire pathogenen door T-cellen wordt celgemedieerde immuniteit of cellulaire immuniteit genoemd.

Oefening (PageIndex{2})

  1. Noem de twee bepalende kenmerken van adaptieve immuniteit.
  2. Leg het verschil uit tussen een primaire en secundaire immuunrespons.
  3. Hoe verschillen humorale en cellulaire immuniteit?

Antigenen

Activering van de adaptieve immuunafweer wordt veroorzaakt door pathogeen-specifieke moleculaire structuren die antigenen worden genoemd. Antigenen zijn vergelijkbaar met de pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's); terwijl PAMP's echter moleculaire structuren zijn die op tal van pathogenen worden aangetroffen, zijn antigenen uniek voor een specifiek pathogeen. De antigenen die bijvoorbeeld adaptieve immuniteit tegen waterpokken stimuleren, zijn uniek voor het varicella-zoster-virus, maar verschillen significant van de antigenen die geassocieerd zijn met andere virale pathogenen.

De voorwaarde antigeen werd aanvankelijk gebruikt om moleculen te beschrijven die de productie van antilichamen stimuleren; in feite komt de term uit een combinatie van de woorden antilichaam en generator, en een molecuul dat de productie van antilichamen stimuleert, wordt antigeen genoemd. De rol van antigenen is echter niet beperkt tot humorale immuniteit en de productie van antilichamen; antigenen spelen ook een essentiële rol bij het stimuleren van cellulaire immuniteit, en om deze reden worden antigenen soms nauwkeuriger immunogenen genoemd. In deze tekst zullen we ze echter gewoonlijk antigenen noemen.

Pathogenen bezitten een verscheidenheid aan structuren die antigenen kunnen bevatten. Antigenen van bacteriële cellen kunnen bijvoorbeeld worden geassocieerd met hun capsules, celwanden, fimbriae, flagella of pili. Bacteriële antigenen kunnen ook in verband worden gebracht met extracellulaire toxines en enzymen die ze afscheiden. Virussen bezitten een verscheidenheid aan antigenen die zijn geassocieerd met hun capsiden, enveloppen en de spike-structuren die ze gebruiken voor hechting aan cellen.

Antigenen kunnen tot een willekeurig aantal moleculaire klassen behoren, waaronder koolhydraten, lipiden, nucleïnezuren, eiwitten en combinaties van deze moleculen. Antigenen van verschillende klassen variëren in hun vermogen om adaptieve immuunafweer te stimuleren, evenals in het type respons dat ze stimuleren (humoraal of cellulair). De structurele complexiteit van een antigeen molecuul is een belangrijke factor in zijn antigeen potentieel. In het algemeen zijn complexere moleculen effectiever als antigenen. De driedimensionale complexe structuur van eiwitten maakt ze bijvoorbeeld de meest effectieve en krachtige antigenen, die zowel humorale als cellulaire immuniteit kunnen stimuleren. Ter vergelijking: koolhydraten zijn minder complex van structuur en daarom minder effectief als antigenen; ze kunnen alleen de humorale immuunafweer stimuleren. Lipiden en nucleïnezuren zijn de minst antigene moleculen en kunnen in sommige gevallen alleen antigeen worden wanneer ze worden gecombineerd met eiwitten of koolhydraten om glycolipiden, lipoproteïnen of nucleoproteïnen te vormen.

Een reden waarom de driedimensionale complexiteit van antigenen zo belangrijk is, is dat antilichamen en T-cellen niet een volledig antigeen herkennen en ermee interageren, maar met kleinere blootgestelde gebieden op het oppervlak van antigenen die epitopen worden genoemd. Een enkel antigeen kan meerdere verschillende epitopen hebben (Figuur (PageIndex{2})), en verschillende antilichamen kunnen binden aan verschillende epitopen op hetzelfde antigeen (Figuur (PageIndex{3})). Het bacteriële flagellum is bijvoorbeeld een grote, complexe eiwitstructuur die honderden of zelfs duizenden epitopen met unieke driedimensionale structuren kan bevatten. Bovendien bevatten flagella van verschillende bacteriesoorten (of zelfs stammen van dezelfde soort) unieke epitopen die alleen kunnen worden gebonden door specifieke antilichamen.

De grootte van een antigeen is een andere belangrijke factor in zijn antigeen potentieel. Terwijl grote antigene structuren zoals flagella meerdere epitopen hebben, zijn sommige moleculen te klein om op zichzelf antigeen te zijn. Dergelijke moleculen, haptensen genoemd, zijn in wezen vrije epitopen die geen deel uitmaken van de complexe driedimensionale structuur van een groter antigeen. Om een ​​hapteen antigeen te laten worden, moet het zich eerst hechten aan een groter dragermolecuul (meestal een eiwit) om een ​​geconjugeerd antigeen te produceren. De hapteen-specifieke antilichamen die als reactie op het geconjugeerde antigeen worden geproduceerd, kunnen vervolgens een interactie aangaan met ongeconjugeerde vrije hapteenmoleculen. Van haptensen is niet bekend dat ze geassocieerd zijn met specifieke pathogenen, maar ze zijn verantwoordelijk voor sommige allergische reacties. Het hapteen urushiol, een molecuul dat wordt aangetroffen in de olie van planten en dat gifsumak veroorzaakt, veroorzaakt bijvoorbeeld een immuunrespons die kan leiden tot ernstige huiduitslag (contactdermatitis genoemd). Evenzo kan de hapteenpenicilline allergische reacties veroorzaken op geneesmiddelen in de penicillineklasse.

Oefening (PageIndex{3})

  1. Wat is het verschil tussen een antigeen en een epitoop?
  2. Welke factoren beïnvloeden het antigeenpotentieel van een antigeen?
  3. Waarom zijn haptens meestal niet antigeen en hoe worden ze antigeen?

Major Histocompatibiliteit Complexe Moleculen

De belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) -moleculen worden tot expressie gebracht op het oppervlak van gezonde cellen, waardoor ze worden geïdentificeerd als normaal en "zelf" voor natural killer (NK) -cellen. MHC-moleculen spelen ook een belangrijke rol bij de presentatie van vreemde antigenen, wat een cruciale stap is in de activering van T-cellen en dus een belangrijk mechanisme van het adaptieve immuunsysteem. Het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) is een verzameling genen die coderen voor MHC-moleculen die worden aangetroffen op het oppervlak van alle kernhoudende cellen van het lichaam. Bij mensen worden de MHC-genen ook wel humane leukocytantigeen (HLA)-genen genoemd. Rijpe rode bloedcellen, die geen kern hebben, zijn de enige cellen die geen MHC-moleculen op hun oppervlak tot expressie brengen.

Er zijn twee klassen MHC-moleculen die betrokken zijn bij adaptieve immuniteit, MHC I en MHC II (Figuur (PageIndex{4})). MHC I-moleculen worden gevonden op alle kernhoudende cellen; ze vertonen zowel normale eigen antigenen als abnormale of niet-eigen pathogenen voor de effector-T-cellen die betrokken zijn bij cellulaire immuniteit. Daarentegen worden MHC II-moleculen alleen gevonden op macrofagen, dendritische cellen en B-cellen; ze vertonen abnormale of niet-eigen pathogene antigenen voor de initiële activering van T-cellen.

Beide typen MHC-moleculen zijn transmembraan-glycoproteïnen die zich als dimeren in het cytoplasmatische membraan van cellen verzamelen, maar hun structuren zijn behoorlijk verschillend. MHC I-moleculen zijn samengesteld uit een langere α-eiwitketen gekoppeld aan een kleinere β2 microglobuline-eiwit, en alleen de α-keten overspant het cytoplasmatische membraan. De α-keten van het MHC I-molecuul vouwt zich in drie afzonderlijke domeinen: α1,2 en3. MHC II-moleculen zijn samengesteld uit twee eiwitketens (een α- en een β-keten) die ongeveer even lang zijn. Beide ketens van het MHC II-molecuul hebben delen die het plasmamembraan overspannen, en elke keten vouwt zich in twee afzonderlijke domeinen: α1 en2, en1, en2. Om abnormale of niet-zelf-antigenen aan T-cellen te presenteren, hebben MHC-moleculen een spleet die dient als de antigeenbindingsplaats nabij het "bovenste" (of buitenste) deel van het MHC-I- of MHC-II-dimeer. Voor MHC I wordt de antigeenbindingsspleet gevormd door de α1 en2 domeinen, terwijl voor MHC II de spleet wordt gevormd door de α1 en1 domeinen (Figuur (PageIndex{1})).

Oefening (PageIndex{4})

Vergelijk de structuren van de MHC I- en MHC II-moleculen.

Antigeenpresenterende cellen (APC's)

Alle kernhoudende cellen in het lichaam hebben mechanismen voor het verwerken en presenteren van antigenen in combinatie met MHC-moleculen. Dit signaleert het immuunsysteem en geeft aan of de cel normaal en gezond is of geïnfecteerd is met een intracellulair pathogeen. Alleen macrofagen, dendritische cellen en B-cellen hebben echter het vermogen om antigenen te presenteren die specifiek gericht zijn op het activeren van T-cellen; om deze reden worden dit soort cellen soms antigeenpresenterende cellen (APC's) genoemd.

Hoewel alle APC's een vergelijkbare rol spelen bij adaptieve immuniteit, zijn er enkele belangrijke verschillen waarmee rekening moet worden gehouden. Macrofagen en dendritische cellen zijn fagocyten die pathogenen opnemen en doden die de eerstelijnsbarrières (d.w.z. huid en slijmvliezen) binnendringen. B-cellen daarentegen functioneren niet als fagocyten, maar spelen een primaire rol bij de productie en secretie van antilichamen. Bovendien, terwijl macrofagen en dendritische cellen pathogenen herkennen via niet-specifieke receptorinteracties (bijv. PAMP's, toll-like receptoren en receptoren voor opsoniserend complement of antilichaam), interageren B-cellen met vreemde pathogenen of hun vrije antigenen met behulp van antigeen-specifieke immunoglobuline als receptoren (monomeer IgD en IgM). Wanneer de immunoglobulinereceptoren aan een antigeen binden, internaliseert de B-cel het antigeen door endocytose voordat het antigeen wordt verwerkt en aan T-cellen wordt gepresenteerd.

Antigeenpresentatie met MHC II-moleculen

MHC II-moleculen worden alleen gevonden op het oppervlak van APC's. Macrofagen en dendritische cellen gebruiken vergelijkbare mechanismen voor de verwerking en presentatie van antigenen en hun epitopen in combinatie met MHC II; B-cellen gebruiken enigszins andere mechanismen die later zullen worden beschreven. Voor nu zullen we ons concentreren op de stappen van het proces die betrekking hebben op dendritische cellen.

Nadat een dendritische cel een pathogeencel herkent en zich eraan hecht, wordt het pathogeen geïnternaliseerd door fagocytose en wordt het aanvankelijk in een fagosoom vervat. Lysosomen die antimicrobiële enzymen en chemicaliën bevatten, fuseren met het fagosoom om een ​​fagolysosoom te creëren, waar de afbraak van het pathogeen voor antigeenverwerking begint. Proteasen (eiwitafbrekend) zijn vooral belangrijk bij antigeenverwerking omdat alleen eiwitantigeenepitopen door MHC II aan T-cellen worden gepresenteerd (Figuur (PageIndex{5})).

APC's presenteren niet alle mogelijke epitopen aan T-cellen; slechts een selectie van de meest antigene of immunodominante epitopen wordt gepresenteerd. Het mechanisme waarmee epitopen worden geselecteerd voor verwerking en presentatie door een APC is gecompliceerd en niet goed begrepen; zodra echter de meest antigene, immunodominante epitopen zijn verwerkt, associëren ze zich in de antigeenbindende spleet van MHC II-moleculen en worden ze getransloceerd naar het celoppervlak van de dendritische cel voor presentatie aan T-cellen

Oefening (PageIndex{5})

  1. Wat zijn de drie soorten APC's?
  2. Welke rol spelen MHC II-moleculen bij de presentatie van antigeen?
  3. Wat is de rol van antigeenpresentatie bij adaptieve immuniteit?

Antigeenpresentatie met MHC I-moleculen

MHC I-moleculen, die op alle normale, gezonde cellen met kernen worden aangetroffen, geven aan het immuunsysteem een ​​signaal dat de cel een normale 'zelf'-cel is. In een gezonde cel worden eiwitten die normaal in het cytoplasma worden aangetroffen, afgebroken door proteasomen (enzymcomplexen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak en verwerking van eiwitten) en verwerkt tot zelf-antigenepitopen; deze zelf-antigeenepitopen binden in de MHC I-antigeenbindingsspleet en worden vervolgens op het celoppervlak gepresenteerd. Immuuncellen, zoals NK-cellen, herkennen deze zelfantigenen en richten zich niet op de cel voor vernietiging. Als een cel echter geïnfecteerd raakt met een intracellulair pathogeen (bijvoorbeeld een virus), worden eiwitantigenen die specifiek zijn voor het pathogeen verwerkt in de proteasomen en binden met MHC I-moleculen voor presentatie op het celoppervlak. Deze presentatie van pathogeen-specifieke antigenen met MHC I geeft aan dat de geïnfecteerde cel samen met het pathogeen het doelwit moet zijn voor vernietiging.

Voordat de eliminatie van geïnfecteerde cellen kan beginnen, moeten APC's eerst de T-cellen activeren die betrokken zijn bij cellulaire immuniteit. Als een intracellulair pathogeen direct het cytoplasma van een APC infecteert, dan kan de verwerking en presentatie van antigenen plaatsvinden zoals beschreven (in proteasomen en op het celoppervlak met MHC I). Als het intracellulaire pathogeen APC's echter niet rechtstreeks infecteert, wordt een alternatieve strategie, kruispresentatie genoemd, gebruikt. Bij kruispresentatie worden antigenen in de APC gebracht door mechanismen die normaal leiden tot presentatie met MHC II (d.w.z. door fagocytose), maar het antigeen wordt gepresenteerd op een MHC I-molecuul voor CD8 T-cellen. De exacte mechanismen waardoor kruispresentatie plaatsvindt, zijn nog niet goed begrepen, maar het lijkt erop dat kruispresentatie primair een functie is van dendritische cellen en niet van macrofagen of B-cellen.

Oefening (PageIndex{6})

  1. Vergelijk en contrasteer antigeenverwerking en presentatie geassocieerd met MHC I- en MHC II-moleculen.
  2. Wat is kruispresentatie en wanneer is de kans groot dat deze optreedt?

Antilichamen

Antilichamen (ook wel immunoglobulinen genoemd) zijn glycoproteïnen die zowel in het bloed als in weefselvloeistoffen aanwezig zijn. De basisstructuur van een antilichaammonomeer bestaat uit vier eiwitketens die bij elkaar worden gehouden door disulfidebindingen (Figuur (PageIndex{6})). Een disulfidebinding is een covalente binding tussen de sulfhydryl R groepen gevonden op twee cysteïne-aminozuren. De twee grootste ketens zijn identiek aan elkaar en worden de zware ketens genoemd. De twee kleinere ketens zijn ook identiek aan elkaar en worden de lichte ketens genoemd. Samengevoegd vormen de zware en lichte ketens een basis Y-vormige structuur.

De twee 'armen' van het Y-vormige antilichaammolecuul staan ​​​​bekend als het Fab-gebied, voor 'fragment van antigeenbinding'. Het uiteinde van het Fab-gebied is het variabele gebied, dat dient als de plaats van antigeenbinding. De aminozuursequentie in het variabele gebied dicteert de driedimensionale structuur, en dus het specifieke driedimensionale epitoop waaraan het Fab-gebied kan binden. Hoewel de epitoopspecificiteit van de Fab-regio's identiek is voor elke arm van een enkel antilichaammolecuul, vertoont deze regio een hoge mate van variabiliteit tussen antilichamen met verschillende epitoopspecificiteiten. Binding aan het Fab-gebied is noodzakelijk voor neutralisatie van pathogenen, agglutinatie of aggregatie van pathogenen en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.

Het constante gebied van het antilichaammolecuul omvat de stam van de Y en het onderste deel van elke arm van de Y. De stam van de Y wordt ook het Fc-gebied genoemd, voor "kristallisatiefragment", en is de plaats van complementfactorbinding en binding aan fagocytische cellen tijdens door antilichaam gemedieerde opsonisatie.

Oefening (PageIndex{7})

Beschrijf de verschillende functies van de Fab-regio en de Fc-regio.

Antilichaam klassen

Het constante gebied van een antilichaammolecuul bepaalt zijn klasse of isotype. De vijf klassen van antilichamen zijn IgG, IgM, IgA, IgD en IgE. Elke klasse bezit unieke zware kettingen die respectievelijk worden aangeduid met de Griekse letters γ, μ, α, δ en ε. Antilichaamklassen vertonen ook belangrijke verschillen in overvloed in serum, rangschikking, lichaamswerkplaatsen, functionele rollen en grootte (Figuur (PageIndex{7})).

IgG is een monomeer dat verreweg het meest voorkomende antilichaam in menselijk bloed is, goed voor ongeveer 80% van het totale antilichaam in serum. IgG dringt efficiënt door in weefselruimten en is de enige antilichaamklasse die de placentabarrière kan passeren, waardoor passieve immuniteit wordt geboden aan de zich ontwikkelende foetus tijdens de zwangerschap. IgG is ook de meest veelzijdige antilichaamklasse wat betreft zijn rol in de afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers.

IgM wordt aanvankelijk geproduceerd in een monomere membraangebonden vorm die dient als een antigeenbindende receptor op B-cellen. De uitgescheiden vorm van IgM assembleert tot een pentameer met vijf monomeren van IgM aan elkaar gebonden door een eiwitstructuur die de J-keten wordt genoemd. Hoewel de locatie van de J-keten ten opzichte van de Fc-regio's van de vijf monomeren verhindert dat IgM enkele van de functies van IgG vervult, maken de tien beschikbare Fab-sites die zijn geassocieerd met een pentamere IgM het een belangrijk antilichaam in het afweerarsenaal van het lichaam.IgM is het eerste antilichaam dat door B-cellen wordt geproduceerd en uitgescheiden tijdens de primaire en secundaire immuunrespons, waardoor pathogeen-specifiek IgM een waardevolle diagnostische marker is tijdens actieve of recente infecties.

IgA is goed voor ongeveer 13% van het totale serumantilichaam en secretoir IgA is de meest voorkomende en overvloedige antilichaamklasse die wordt aangetroffen in de slijmafscheidingen die de slijmvliezen beschermen. IgA kan ook worden gevonden in andere afscheidingen zoals moedermelk, tranen en speeksel. Secretoire IgA wordt geassembleerd tot een dimere vorm met twee monomeren verbonden door een eiwitstructuur die de secretoire component wordt genoemd. Een van de belangrijke functies van secretoir IgA is het opsluiten van ziekteverwekkers in slijm, zodat ze later uit het lichaam kunnen worden geëlimineerd.

Net als IgM is IgD een membraangebonden monomeer dat wordt aangetroffen op het oppervlak van B-cellen, waar het dient als een antigeenbindende receptor. IgD wordt echter niet uitgescheiden door B-cellen en alleen sporenhoeveelheden worden gedetecteerd in serum. Deze sporenhoeveelheden zijn hoogstwaarschijnlijk afkomstig van de afbraak van oude B-cellen en het vrijkomen van IgD-moleculen uit hun cytoplasmatische membranen.

IgE is de minst voorkomende antilichaamklasse in serum. Net als IgG wordt het uitgescheiden als een monomeer, maar zijn rol in adaptieve immuniteit is beperkt tot antiparasitaire afweer. Het Fc-gebied van IgE bindt aan basofielen en mestcellen. Het Fab-gebied van het gebonden IgE interageert vervolgens met specifieke antigeenepitopen, waardoor de cellen krachtige pro-inflammatoire mediatoren afgeven. De ontstekingsreactie die het gevolg is van de activering van mestcellen en basofielen helpt bij de afweer tegen parasieten, maar deze reactie staat ook centraal bij allergische reacties.

Oefening (PageIndex{8})

  1. Welk deel van een antilichaammolecuul bepaalt zijn klasse?
  2. Welke klasse antilichamen is betrokken bij de bescherming tegen parasieten?
  3. Beschrijf het verschil in structuur tussen IgM en IgG.

Antigeen-antilichaam interacties

Verschillende klassen van antistoffen spelen een belangrijke rol in de afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Deze functies omvatten neutralisatie van pathogenen, opsonisatie voor fagocytose, agglutinatie, complementactivering en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Voor de meeste van deze functies vormen antilichamen ook een belangrijke schakel tussen adaptieve specifieke immuniteit en aangeboren niet-specifieke immuniteit.

Neutralisatie omvat de binding van bepaalde antilichamen (IgG, IgM of IgA) aan epitopen op het oppervlak van pathogenen of toxines, waardoor hun hechting aan cellen wordt voorkomen. Secretoire IgA kan bijvoorbeeld binden aan specifieke pathogenen en de initiële hechting aan darmslijmvliescellen blokkeren. Evenzo kunnen specifieke antilichamen aan bepaalde toxinen binden, waardoor ze zich niet aan doelcellen kunnen hechten en zo hun toxische effecten neutraliseren. Virussen kunnen worden geneutraliseerd en voorkomen dat ze een cel infecteren door hetzelfde mechanisme (Figuur (PageIndex{8})).

Opsonisatie is de coating van een pathogeen met moleculen, zoals complementfactoren, C-reactief proteïne en serumamyloïde A, om te helpen bij fagocytbinding om fagocytose te vergemakkelijken. IgG-antilichamen dienen ook als uitstekende opsoninen en binden hun Fab-sites aan specifieke epitopen op het oppervlak van pathogenen. Fagocytische cellen zoals macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen hebben receptoren op hun oppervlak die het Fc-gedeelte van de IgG-moleculen herkennen en eraan binden; IgG helpt dergelijke fagocyten dus om zich te hechten aan de pathogenen die ze hebben gebonden en deze op te slokken (Figuur (PageIndex{9})).

Agglutinatie of aggregatie omvat de verknoping van pathogenen door antilichamen om grote aggregaten te creëren (Figuur (PageIndex{10})). IgG heeft twee Fab-antigeenbindingsplaatsen, die kunnen binden aan twee afzonderlijke pathogene cellen, waardoor ze samenklonteren. Wanneer meerdere IgG-antilichamen betrokken zijn, kunnen zich grote aggregaten ontwikkelen; deze aggregaten zijn gemakkelijker voor de nieren en milt om uit het bloed te filteren en gemakkelijker voor fagocyten om in te nemen voor vernietiging. De pentamere structuur van IgM biedt tien Fab-bindingsplaatsen per molecuul, waardoor het het meest efficiënte antilichaam voor agglutinatie is.

Een andere belangrijke functie van antilichamen is activering van de complementcascade. Zoals besproken in het vorige hoofdstuk, is het complementsysteem een ​​belangrijk onderdeel van de aangeboren afweer, het bevordert de ontstekingsreactie, het rekruteren van fagocyten naar de plaats van infectie, het versterken van fagocytose door opsonisatie en het doden van gramnegatieve bacteriële pathogenen met het membraanaanvalscomplex (MAC ). Complementactivering kan plaatsvinden via drie verschillende routes, maar de meest efficiënte is de klassieke route, die de initiële binding van IgG- of IgM-antilichamen aan het oppervlak van een pathogene cel vereist, waardoor rekrutering en activering van het C1-complex mogelijk wordt.

Nog een andere belangrijke functie van antilichamen is antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC), die het doden van pathogenen die te groot zijn om te worden gefagocyteerd, versterkt. Dit proces wordt het best gekarakteriseerd voor natuurlijke killercellen (NK-cellen), zoals weergegeven in figuur (PageIndex{11}), maar het kan ook betrekking hebben op macrofagen en eosinofielen. ADCC treedt op wanneer het Fab-gebied van een IgG-antilichaam bindt aan een groot pathogeen; Fc-receptoren op effectorcellen (bijv. NK-cellen) binden vervolgens aan het Fc-gebied van het antilichaam, waardoor ze dicht bij de doelpathogeen komen. De effectorcel scheidt vervolgens krachtige cytotoxinen af ​​(bijvoorbeeld perforine en granzymen) die de ziekteverwekker doden.

Oefening (PageIndex{9})

  1. Waar wordt IgA normaal gevonden?
  2. Welke klasse antilichamen passeert de placenta en biedt bescherming aan de foetus?
  3. Vergelijk de mechanismen van opsonisatie en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.

Sleutelbegrippen en samenvatting

  • Adaptieve immuniteit is een verworven verdediging tegen vreemde pathogenen die wordt gekenmerkt door: specificiteit en geheugen. De eerste blootstelling aan een antigeen stimuleert a primaire reactie, en daaropvolgende blootstellingen stimuleren een snellere en sterke secundaire reactie.
  • Adaptieve immuniteit is een duaal systeem waarbij: humorale immuniteit (antilichamen geproduceerd door B-cellen) en cellulaire immuniteit (T-cellen gericht tegen intracellulaire pathogenen).
  • Antigenen, ook wel genoemd immunogenen, zijn moleculen die adaptieve immuniteit activeren. Een enkel antigeen bezit kleinere epitopen, die elk een specifieke adaptieve immuunrespons kunnen induceren.
  • Het vermogen van een antigeen om een ​​immuunrespons te stimuleren hangt af van verschillende factoren, waaronder de moleculaire klasse, moleculaire complexiteit en grootte.
  • Groot histocompatibiliteitscomplex (MHC) is een verzameling genen die coderen voor glycoproteïnemoleculen die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van alle kernhoudende cellen.
  • MHC I moleculen komen tot expressie op alle kernhoudende cellen en zijn essentieel voor de presentatie van normale "zelf"-antigenen. Cellen die geïnfecteerd raken door intracellulaire pathogenen kunnen ook vreemde antigenen op MHC I presenteren, waardoor de geïnfecteerde cel wordt gemarkeerd voor vernietiging.
  • MHC II moleculen komen alleen tot expressie op het oppervlak van antigeenpresenterende cellen (macrofagen, dendritische cellen en B-cellen). Antigeenpresentatie met MHC II is essentieel voor de activering van T-cellen.
  • Antigeenpresenterende cellen (APC's) nemen voornamelijk pathogenen op door fagocytose, vernietigen ze in de fagolysosomen, verwerken de eiwitantigenen en selecteren de meest antigene/immunodominante epitopen met MHC II voor presentatie aan T-cellen.
  • Cross-presentatie is een mechanisme van antigeenpresentatie en T-celactivering dat wordt gebruikt door dendritische cellen die niet direct door het pathogeen zijn geïnfecteerd; het omvat fagocytose van de ziekteverwekker maar presentatie op MHC I in plaats van MHC II.
  • Antilichamen (immunoglobulinen) zijn Y-vormige glycoproteïnen met twee Fab-plaatsen voor bindingsantigenen en een Fc-gedeelte dat betrokken is bij complementactivering en opsonisatie.
  • De vijf klassen van antistoffen zijn: IgM, IgG, IgA, IgE, en IgD, elk verschillend in grootte, rangschikking, locatie in het lichaam en functie. De vijf primaire functies van antilichamen zijn neutralisatie, opsonisatie, agglutinatie, complementactivering en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).

ImmunoGlobe: systeemimmunologie mogelijk maken met een handmatig samengesteld intercellulair immuuninteractienetwerk

Achtergrond: Hoewel technologische vooruitgang het mogelijk heeft gemaakt om het immuunsysteem met hoge resolutie te profileren, werd het vertalen van high-throughput-gegevens naar kennis van immuunmechanismen uitgedaagd door de complexiteit van de interacties die ten grondslag liggen aan immuunprocessen. Hulpmiddelen om het immuunnetwerk te verkennen zijn van cruciaal belang voor een beter begrip van de meerlagige processen die ten grondslag liggen aan de immuunfunctie en disfunctie, maar vereisen een gestandaardiseerde netwerkkaart van immuuninteracties. Om dit te vergemakkelijken hebben we ImmunoGlobe ontwikkeld, een handmatig samengesteld intercellulair immuuninteractienetwerk dat is geëxtraheerd uit het leerboek Immunobiologie van Janeway.

Resultaten: ImmunoGlobe is de eerste grafische weergave van het immuun-interactoom en bestaat uit 253 componenten van het immuunsysteem en 1112 unieke immuuninteracties met gedetailleerde functionele en karakteristieke annotaties. Analyse van dit netwerk laat zien dat het bekende kenmerken van het menselijke immuunsysteem recapituleert en kan worden gebruikt om nieuwe meerstaps immuunroutes te ontdekken, soortspecifieke verschillen in immuunprocessen te onderzoeken en de reactie van immuuncellen op stimuli te voorspellen. ImmunoGlobe is openbaar beschikbaar via een gebruiksvriendelijke interface op www.immunoglobe.org en kan worden gedownload als een berekenbare grafiek en netwerktabel.

Conclusie: Hoewel de gebieden van proteomics en genomics al lang hebben geprofiteerd van netwerkanalysetools, bestaat een dergelijke tool nog niet voor immunologie. ImmunoGlobe biedt een grondwaarheids-immuuninteractienetwerk waarop dergelijke hulpmiddelen kunnen worden gebouwd. Met deze tools kunnen we de uitkomst van complexe immuuninteracties voorspellen, en mechanistisch inzicht verschaffen waarmee we immuunresponsen in gezondheid en ziekte nauwkeurig kunnen moduleren.

trefwoorden: Bioinformatica Cytokines Immuunnetwerkanalyse Immunobiologie Eiwitnetwerken Systeemimmunologie.


Wetenschappers ontcijferen de details van de activering van immuuncellen

Gestileerde afbeelding van de actieve vorm van de receptor (in wit) gebonden aan een gemodificeerde chemokine (in groen). In roze, een deel van de celsignaleringsmachinerie. Krediet: ©UNIGE- Laboratoire Hartley

Chemokinereceptoren, die zich aan het oppervlak van veel immuuncellen bevinden, spelen een belangrijke rol in de celfunctie. Chemokines zijn kleine eiwitten die aan deze receptoren binden en de beweging en het gedrag van witte bloedcellen regelen.

Ondanks het belang van deze familie van receptoren, blijft hun activeringsmechanisme echter slecht begrepen. In Zwitserland is een onderzoeksconsortium van de Universiteit van Genève (UNIGE), het Biozentrum van de Universiteit van Basel en het Paul Scherrer Instituut (PSI) in Villigen erin geslaagd het activeringsmechanisme van de CCR5-receptor, een lid van deze familie, te ontcijferen betrokken bij verschillende ziekten zoals hiv/aids, kanker en de ademhalingscomplicaties van COVID-19.

Deze ontdekking vertegenwoordigt een belangrijke stap in het begrip van de biologie van chemokinereceptoren en biedt waardevolle inzichten voor het verbeteren van nieuwe geneesmiddelen die deze belangrijke familie van receptoren bevat. Het is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift wetenschappelijke vooruitgang.

De CCR5-receptor speelt een belangrijke rol bij ontstekingen en immuunafweer en is lange tijd een belangrijk doelwit geweest voor anti-HIV-geneesmiddelen. "Onderzoek naar CCR5 begon bijna 25 jaar geleden als onderdeel van de strijd tegen aids", legt Stephan Grzesiek uit, een professor aan het Biozentrum van de Universiteit van Basel, die dit werk samen met professor Oliver Hartley van de afdeling Pathologie en Immunologie leidde. bij UNIGE Faculteit der Geneeskunde, en collega's van het Paul Scherrer Institute (PSI). "Het is inderdaad fundamenteel voor het HIV-infectiemechanisme, maar lijkt ook erg belangrijk te zijn bij veel andere pathologische processen, met name bij kankers en ontstekingsziekten. Om het echter beter te kunnen benutten voor therapeutische doeleinden, moesten we op een atomair niveau, hoe activering door zijn binding aan chemokinen werkt."

Chemokines zijn kleine signaalmoleculen die een centrale rol spelen in de circulatie en activering van immuuncellen. Door zich te binden aan receptoren op het membraan van witte bloedcellen, fungeren ze als gidsen, die ervoor zorgen dat de cellen op het juiste moment de juiste plaats bereiken, om zowel het immuunsysteem te behouden als te reageren op infectie of letsel. Maar hoe kan de receptor de aanhechting van een chemokine aan de buitenkant van de cel waarnemen? En hoe wordt dit activeringsbericht naar de binnenkant van de cel gestuurd, zodat deze kan reageren?

Atomaire structuren in 3D visualiseren

Tot nu toe werd de studie van dit fenomeen gehinderd door de moeilijkheid om de 3D-structuren van de receptoren waar te nemen wanneer ze zijn gebonden aan de moleculen die ze activeren. Hiervoor gebruikte het Basel-team, dat gespecialiseerd is in structurele biologie, cryo-elektronenmicroscopie-instrumenten die het mogelijk maken om de structuur van de kleinste elementen van levende organismen te behouden en te observeren. "Om het hele proces te begrijpen, is het echter noodzakelijk om gebruik te maken van gemanipuleerde chemokinen die stabieler aan receptoren binden dan de natuurlijke", zegt Oliver Hartley. "Hiervoor konden we de moleculen exploiteren die we hadden ontdekt in de loop van ons hiv-geneesmiddelenonderzoek." En inderdaad, sommige van deze varianten activeren de receptor overmatig, terwijl andere ze volledig blokkeren.

De juiste sleutel die in het slot past

De receptor, die is ingebed in het celmembraan, werkt als een "slot-en-sleutel"-mechanisme. Een specifiek deel van de chemokinestructuur moet in het CCR5-slot passen om een ​​verandering in de structuur van de receptor te activeren, waardoor het vervolgens de activering en migratie van witte bloedcellen kan activeren. “Het activeringsvermogen van chemokines wordt bepaald door bepaalde aminozuren (eiwitbouwstenen) die zich in een bepaald patroon moeten rangschikken. Als dit deel van de chemokine een rechte vorm aanneemt, slaagt het erin de receptor te activeren. Maar als de aminozuren verandert, neemt het molecuul een iets andere vorm aan die, hoewel het een zeer sterke binding met de receptor behoudt, de activering ervan verhindert", legt Oliver Hartley uit. Deze kleine veranderingen maken dus het verschil tussen receptoractivatoren en remmers.

Beter gerichte en dus effectievere medicijnen

Ondanks een bijna identieke architectuur bepalen minieme structurele verschillen tussen gemanipuleerde chemokinen hun vermogen om de receptor te activeren of te remmen. Een gedetailleerd begrip van dit mechanisme zal de verbetering van geneesmiddelen mogelijk maken door nieuwe verbindingen te ontwikkelen die het immuunsysteem kunnen verfijnen.


Immuunlandschappen voorspellen chemotherapieresistentie en immunotherapierespons bij acute myeloïde leukemie

Acute myeloïde leukemie (AML) is een moleculair en klinisch heterogene hematologische maligniteit. Hoewel immunotherapie een aantrekkelijke modaliteit kan zijn om te gebruiken bij patiënten met AML, blijft het vermogen om de groepen patiënten en de soorten kanker te voorspellen die zullen reageren op immuuntargeting beperkt. Deze studie ontleedde de complexiteit van de immuunarchitectuur van AML met hoge resolutie en beoordeelde de invloed ervan op de therapeutische respons. Met behulp van 442 primaire beenmergmonsters van drie onafhankelijke cohorten van kinderen en volwassenen met AML, definieerden we immuungeïnfiltreerde en immuunverarmde ziekteklassen en onthulden we kritische verschillen in immuungenexpressie tussen leeftijdsgroepen en moleculaire ziektesubtypes. Interferon (IFN)-γ-gerelateerde mRNA-profielen waren voorspellend voor zowel resistentie tegen chemotherapie als de respons van primaire refractaire/recidiverende AML op flotetuzumab-immunotherapie. Ons compendium van micro-omgevingsgen- en eiwitprofielen biedt inzicht in de immunobiologie van AML en zou de levering van gepersonaliseerde immunotherapieën aan IFN-γ-dominante AML-subtypes kunnen informeren.

Copyright © 2020 De auteurs, sommige rechten voorbehouden exclusieve licentiehouder American Association for the Advancement of Science. Geen aanspraak op originele Amerikaanse overheidswerken.

Belangenconflict verklaring

John Muth, Jan Davidson-Moncada: Medewerkers, MacroGenics Inc., Rockville, MD, VS Sarah E. Church, Sarah E. Warren, Yan Liang, Thomas H. Smith, Michael D. Bailey, James Gowen-MacDonald: Medewerkers, NanoString Technologies Inc., Seattle, WA, VS De andere auteurs hebben geen concurrerende belangen om bekend te maken.

Figuren

Figuur 1:. Immuungensets stratificeren bot ...

Figuur 1:. Immuungenensets stratificeren beenmergmonsters van patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML.

Figuur 2:. Gemultiplexte eiwitdetectie met GeoMx…

Figuur 2:. Gemultiplexte eiwitdetectie met GeoMx DSP identificeert prognostische kenmerken in immuungeïnfiltreerde AML.

Afb. 3:. Klinische correlaten van immuunprofielen...

Afb. 3:. Klinische correlaten van immuunprofielen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML.

Afb. 4:. Een classificatie van 21 genen stratificeert overleving...

Afb. 4:. Een classificator van 21 genen stratificeert overleving in ELN-intermediair risico AML (n=100).

Afb. 5:. Differentieel tot expressie gebrachte immuungenen over…

Afb. 5:. Differentieel tot expressie gebrachte immuungenen in verschillende leeftijdsgroepen en ziektestadia.

Afb. 6:. IFN-gerelateerde mRNA-profielen voorspellen therapeutische...

Afb. 6:. IFN-gerelateerde mRNA-profielen voorspellen therapeutische resistentie.

Afb. 7:. Immuunsubtypen associëren met respons ...

Afb. 7:. Immuunsubtypes worden geassocieerd met respons op flotetuzumab-immunotherapie.


Het doorbraakpunt voor SARS-CoV-2

Belangrijke determinanten van de aangeboren immuunrespons van de gastheer worden bepaald door het celtropisme van het virus en zijn vermogen om aangeboren immuunresponsen te omzeilen (Morens en Fauci, 2020). Met de identificatie van SARS-CoV-2 (Hoffmann etਊl., 2020 Wu etਊl., 2020 Yao etਊl., 2020), en op basis van de nauwe relatie met het SARS-coronavirus (SARS-CoV) (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), werd al snel duidelijk dat de oppervlaktereceptor voor SARS-CoV (Li etਊl., 2003), het angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), ook een belangrijke cellulair toegangspunt voor SARS-CoV-2 (Hoffmann etਊl., 2020). Net als bij SARS-CoV (Matsuyama etਊl., 2010), maakt SARS-CoV-2 gebruik van het cellulaire serineprotease TMPRSS2 voor S-eiwitpriming. Meest recent werd Neuropilin1 (NRP1) geïdentificeerd als een belangrijke cofactor voor toegang, vooral in cellen met een laag niveau ACE2 uitdrukking ( Cantuti-Castelvetri etਊl., 2020 ). Verschillende andere proteasen, waaronder furine, zijn ook aangegeven als co-factoren (Ou etਊl., 2020).

Bij afwezigheid van celtype-specifieke expressiekaarten van SARS-CoV-2 virale entry-geassocieerde genen, onderzocht het Human Cell Atlas (HCA) Lung Biological Network de prevalentie van ACE2 en TMPRSS2 in het lichaam door hun expressie te analyseren in eencellige RNA-sequencinggegevens (scRNA-seq) van meerdere weefsels van gezonde menselijke donoren (Sungak etਊl., 2020). Waarschijnlijk het belangrijkste voor de hoge werkzaamheid van de overdracht van SARS-CoV-2 is de hoge co-expressie van ACE2 en TMPRSS2 in neusepitheelcellen, met name in twee soorten slijmbekercellen en een subset van trilhaarcellen, die de hoogste expressie vertonen van alle cellen in de ademhalingsboom (Figuurਂ A). Een interessante observatie van deze studie was de hoge co-expressie van genen die betrokken zijn bij vroege stappen van antivirale immuunresponsen in deze epitheelcellen, wat aangaf dat deze gespecialiseerde neuscellen een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij de initiële virale infectie, verspreiding, maar mogelijk ook, opruiming. In de long, ACE2 en TMPRSS2 expressie is voornamelijk geïdentificeerd in alveolaire epitheliale type II-cellen (Qi etਊl., 2020 Zou etਊl., 2020). TMPRSS2 wordt breder uitgedrukt dan ACE2, en cellen met gelijktijdige expressie werden geïdentificeerd in de ademhalingsboom, het hoornvlies, de slokdarm, het ileum, de dikke darm, de galblaas en het gemeenschappelijke galkanaal (Sungnak etਊl., 2020), maar er was geen bewijs voor gelijktijdige expressie in immuuncellen. Uitbreiding van deze onderzoeken naar nog grotere datasets, waaronder tientallen verschillende scRNA-seq-datasets afkomstig van vele groepen over de hele wereld, onthulde de kracht van metadata-analyse op basis van scRNA-seq (Muus etਊl., 2021). Hier was het zelfs mogelijk om de impact van klinische risicofactoren zoals geslacht, leeftijd en rookgeschiedenis te voorspellen op het genexpressieniveau van genen die geassocieerd zijn met virale binnenkomst. Een tweede onderzoek van het HCA Lung Biological Network breidde de eerste bevindingen uit naar weefsels van niet-menselijke primaten en muizen, wat wijst op co-expressie van ACE2 en TMPRSS2 in nasale slijmbekersecretiecellen, longtype II-pneumocyten en ileale absorberende enterocyten (Ziegler etਊl., 2020). In tegenstelling tot eerdere rapporten die suggereren dat ACE2 om een ​​interferon-gestimuleerd gen (ISG) te zijn, toonde recenter bewijs aan dat een afgeknotte vorm van ACE2 toegewezen deltaACE2, maar niet ACE2 zelf, is een ISG (Onabajo etਊl., 2020). DeltaACE2 bindt niet aan het SARS-CoV-2 spike-eiwit en dient ook niet als een carboxypeptidase.

SARS-CoV-2-tropisme, infectie en alarmering van het aangeboren immuunsysteem

(A) Belangrijke toegangsplaatsen van SARS-CoV-2 via cellen in de neusholte en de bovenste en onderste luchtwegen.

(B) Moleculaire determinanten tijdens SARS-CoV-2-infectie van een cel.

(C) SARS-CoV-2 wordt hoogstwaarschijnlijk herkend door PRR's die vreemd RNA herkennen, waaronder endosomaal TLR3 en TLR7, evenals door cytoplasmatisch RIG-I en MDA5. Voorspelde stroomafwaartse signaleringsgebeurtenissen op basis van bevindingen uit genetische studies, functionele en klinische observaties, interactiemapping of CRISPR-schermen. Interacties tussen SARS-CoV-2-afgeleide eiwitten en cellulaire mechanismen of in het geval van interactie mapping afgeleide informatie, detectie van directe interactie tussen virale of gastheereiwitten. Er werd functioneel bepaald dat ORF3b type I IFN onderdrukt, maar er werd geen direct doelwit geïdentificeerd (Konno etਊl., 2020). ACE2, angiotensine-converterend enzym 2 IFNAR1, interferon-alfa/bèta-receptor alfa-keten I㮫, remmer van 㮫 IKKα/ꞵ/γ/ε, I㮫 kinase α/ ꞵ/γ/ε IRAK1/4, interleukine-1-receptor-geassocieerd kinase 1/4 IRF3/7/9, interferon regulerende factor 3/7/9 ISG, interferon-gestimuleerde genen MDA5, melanoomdifferentiatie- geassocieerd eiwit 5, RIG-I-achtige receptor dsRNA helicase-enzym MyD88, myeloïde differentiatie primaire respons 88 NAP1, NF-㮫-activerend kinase-geassocieerd eiwit 1 NRP1, neuropiline 1 NSP, niet-structurele eiwitten van SARS-CoV-2 ORF, open leeskaders van SARS-CoV-2 p50/65, de twee subeenheden van NF-㮫 RIG-1, retinoïnezuur-induceerbaar gen I, een cytoplasmatische patroonherkenningsreceptor die dubbelstrengs RNA RIP1 herkent, receptor interagerende serine /threoninekinase 1 SARS-CoV-2, ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 STAT1/2, signaaltransducer en activator van transcriptie 1/2 TAB1/2, TGF-bet een geactiveerd kinase 1 bindend eiwit 1/2 TAK1, TGF-beta geactiveerd kinase (gecodeerd door MAP3K7) TBK1, TANK-bindend kinase 1 TLR3, Toll-like receptor 3, CD283 TLR7/8, complex van Toll-like receptoren 7 en 8, TLR7 ook bekend als CD287 en CD288, respectievelijk TMPRSS2, transmembraan protease, serine 2 TRAF3/6 , TNF-receptor-geassocieerde factor 3/6 TRIF, TIR-domein-bevattende adapter-inducerende interferon-β TYK2, tyrosinekinase 2 UNC93B1, Unc-93 homoloog B1.

Door toepassing van een nieuw ontwikkelde computationele pijplijn genaamd Viral-Track, werd viraal RNA gedetecteerd in eencellige transcriptomen van bronchoalveolaire lavagevloeistof (BALF)-monsters van COVID-19-patiënten met een ernstig, maar niet mild ziekteverloop (Bost etਊl., 2020), wat wijst op een differentiële progressie van infectie in de long. De sterkste verrijking van viraal RNA werd waargenomen in trilharen en epitheliale voorlopers. Viraal RNA werd ook gedetecteerd in een subset van macrofagen (SPP1 + macrofagen) ( Bost etਊl., 2020 Chua etਊl., 2020). Of deze myeloïde cellen direct geïnfecteerd zijn of dat deze cellen celmateriaal met viraal RNA fagocyteren, vereist nader onderzoek. In vitro van monocyten afgeleide macrofagen en dendritische cellen (DC's) zijn vatbaar voor SARS-CoV-2-infectie, die mislukt, omdat deze cellen geen virusreplicatie ondersteunen (Yang etਊl., 2020a). Interessant is dat, aangezien ook is gesuggereerd dat mogelijke co-infecties het klinische fenotype en de ziekte-uitkomst zouden kunnen bepalen, co-infectie van monocyten in de BALF met humaan metapneumovirus werd vastgesteld bij een van de ernstige COVID-19-patiënten (Bost etਊl. , 2020 ), en er werd gepostuleerd dat dergelijke co-infecties de kritieke ziekteverloop van COVID-19 zouden kunnen verklaren. Er zijn echter dringend veel grotere studies nodig om deze belangrijke, maar nog voorlopige bevindingen te verifiëren.

Informatie over de rol van aangeboren immuuncellen als potentiële doelwitten van SARS-CoV-2 of bemiddelende cellen voor de infectie in andere organen of weefsels dan de luchtwegen is nog steeds schaars. Binnen de mondholte is er weinig bewijs voor expressie van ACE2, TMPRSS2 of furine op andere cellen dan epitheelcellen (Sakaguchi etਊl., 2020). Verder is er geen bewijs voor de rol van aangeboren immuuncellen bij het verkrijgen van toegang tot het netvlies (de Figueiredo etਊl., 2020) of de hersenen van SARS-CoV-2 door SARS-CoV-2, hoewel de virus is gevonden in beide organen. Evenzo is de menselijke placenta zeer vatbaar voor SARS-CoV-2-infectie, maar alleen niet-immuuncellen, waaronder syncytiotrofoblasten in het eerste trimester en extravilleuze trofoblasten in het tweede trimester, komen tot expressie ACE2 en TMPRSS2 en zijn geïdentificeerd als cellulaire doelwitten voor het virus ( Ashary etਊl., 2020). Interessant is dat andere receptoren van de coronavirusfamilie (ANPEP en DPP4) en verschillende proteasen (CTSL, CTSB en Furin) uniform tot expressie worden gebracht in de placenta gedurende het eerste en tweede trimester, en genen die nodig zijn voor virale ontluiking en replicatie werden ook geïdentificeerd, wat sterk suggereert dat de placenta een kwetsbaar doelwit is voor productieve infecties ( Ashary etਊl., 2020 ). Op basis van klinische observaties is er echter geen bewijs voor verticale overdracht van het virus van geïnfecteerde moeders naar de foetus ( Islam etਊl., 2020 ) die pleit voor een beschermende rol van de maternale immuunrespons, die verdere exploitatie vereist.

Een interessante bevinding is de uitdrukking van ACE2 en TMPRSS2 op bloedplaatjes, aangezien patiënten tekenen van hyperactivatie van bloedplaatjes vertonen, met name bij ernstige COVID-19 (Zhang etਊl., 2020b). In vitro blootstelling aan SARS-CoV-2 of zijn Spike-eiwit versterkte bloedplaatjesaggregatie, afgifte van dichte korrels, opregulatie van activeringsmarkers (PAC-1, CD62P), bloedplaatjesverspreiding en stolselretractie. Bovendien vergemakkelijkt het virus de afgifte van stollingsfactoren, de afscheiding van inflammatoire cytokines en de vorming van leukocyten-bloedplaatjesaggregaten, wat belangrijke mechanismen kunnen zijn die leiden tot trombo-embolische complicaties die worden waargenomen bij ernstige COVID-19 (Ackermann etਊl., 2020 Gupta etਊl., 2020 Zhang etਊl., 2020b ). Of andere receptoren, waaronder CD147 (BSG), virale toegang kunnen vergemakkelijken, valt nog te bezien. CD147 wordt op grote schaal tot expressie gebracht en receptorexpressie en virale belasting lijken niet te correleren (Bost et al., 2020) die pleiten tegen CD147 als een belangrijke ingangsreceptor voor SARS-CoV-2.

Gezamenlijk is er nog steeds weinig bewijs dat aangeboren immuuncellen een primair doelwit zijn van productieve infectie van SARS-CoV-2. De detectie van viraal RNA in myeloïde cellen afkomstig van long- of BALF van ernstige COVID-19-patiënten maakt nog steeds verschillende verklaringen mogelijk, waaronder fagocytose van celmateriaal afkomstig van geïnfecteerde cellen, wat verdere beoordeling vereist. Evenzo onduidelijk is of bloedplaatjes in het bloed kunnen dienen als een spons voor virussen, wat zou kunnen verklaren waarom virussen zelden worden gedetecteerd in bloedmonsters, maar toch veel organen lijken te infecteren.


Hoe worden immuuncellen geactiveerd?

Chemokinereceptoren, die zich aan het oppervlak van veel immuuncellen bevinden, spelen een belangrijke rol in hun functie. Chemokines zijn kleine eiwitten die aan deze receptoren binden en de beweging en het gedrag van witte bloedcellen regelen. Ondanks het belang van deze familie van receptoren, blijft hun activeringsmechanisme echter slecht begrepen. In Zwitserland is een onderzoeksconsortium van de Universiteit van Genève (UNIGE), het Biozentrum van de Universiteit van Basel en het Paul Scherrer Instituut (PSI) in Villigen erin geslaagd het activeringsmechanisme van de CCR5-receptor, een lid van deze familie, te ontcijferen betrokken bij verschillende ziekten zoals hiv/aids, kanker en de ademhalingscomplicaties van COVID-19. Deze ontdekking vertegenwoordigt een belangrijke stap in het begrip van de biologie van chemokinereceptoren en biedt waardevolle inzichten voor het verbeteren van nieuwe geneesmiddelen die deze belangrijke familie van receptoren bevat. Dit werk is te vinden in het tijdschrift wetenschappelijke vooruitgang.

De CCR5-receptor speelt een belangrijke rol bij ontstekingen en immuunafweer en is lange tijd een belangrijk doelwit geweest voor anti-hiv-medicijnen. "Onderzoek naar CCR5 begon bijna 25 jaar geleden als onderdeel van de strijd tegen aids", legt Stephan Grzesiek uit, een professor aan het Biozentrum van de Universiteit van Basel, die dit werk samen met professor Oliver Hartley van de afdeling Pathologie en Immunologie leidde. bij UNIGE Faculteit der Geneeskunde, en collega's van het Paul Scherrer Institute (PSI). "Het is inderdaad fundamenteel voor het HIV-infectiemechanisme, maar lijkt ook erg belangrijk te zijn bij veel andere pathologische processen, met name bij kankers en ontstekingsziekten. Om het echter beter te kunnen benutten voor therapeutische doeleinden, moesten we op een atomair niveau, hoe activering door zijn binding aan chemokinen werkt."

Chemokines zijn kleine signaalmoleculen die een centrale rol spelen in de circulatie en activering van immuuncellen. Door zich te binden aan receptoren op het membraan van witte bloedcellen, fungeren ze als gidsen, die ervoor zorgen dat de cellen op het juiste moment de juiste plaats bereiken, om zowel het immuunsysteem te behouden als te reageren op infectie of letsel. Maar hoe kan de receptor de aanhechting van een chemokine aan de buitenkant van de cel waarnemen? En hoe wordt dit activeringsbericht naar de binnenkant van de cel gestuurd, zodat deze kan reageren?

Atomaire structuren in 3D visualiseren

Tot nu toe werd de studie van dit fenomeen gehinderd door de moeilijkheid om de 3D-structuren van de receptoren waar te nemen wanneer ze zijn gebonden aan de moleculen die ze activeren. Hiervoor gebruikte het Basel-team, dat gespecialiseerd is in structurele biologie, cryo-elektronenmicroscopie-instrumenten die het mogelijk maken om de structuur van de kleinste elementen van levende organismen te behouden en te observeren. "Om het hele proces te begrijpen, is het echter noodzakelijk om gebruik te maken van gemanipuleerde chemokinen die stabieler aan receptoren binden dan de natuurlijke", zegt Oliver Hartley. "Hiervoor konden we de moleculen exploiteren die we hadden ontdekt in de loop van ons hiv-geneesmiddelenonderzoek." En inderdaad, sommige van deze varianten activeren de receptor overmatig, terwijl andere ze volledig blokkeren.

De juiste sleutel die in het slot past

De receptor, die is ingebed in het celmembraan, werkt als een "slot-en-sleutel"-mechanisme. Een specifiek deel van de chemokinestructuur moet in het CCR5-slot passen om een ​​verandering in de structuur van de receptor te activeren, waardoor het vervolgens de activering en migratie van witte bloedcellen kan activeren. “Het activeringsvermogen van chemokines wordt bepaald door bepaalde aminozuren (eiwitbouwstenen) die zich in een bepaald patroon moeten rangschikken. Als dit deel van de chemokine een rechte vorm aanneemt, slaagt het erin de receptor te activeren. Maar als de aminozuren veranderd, neemt het molecuul een iets andere vorm aan die, hoewel het een zeer sterke binding met de receptor behoudt, de activering ervan verhindert", legt Oliver Hartley uit. Deze kleine veranderingen maken dus het verschil tussen receptoractivatoren en remmers.

Beter gerichte en dus effectievere medicijnen

Ondanks een bijna identieke architectuur bepalen minieme structurele verschillen tussen gemanipuleerde chemokinen hun vermogen om de receptor te activeren of te remmen. Een gedetailleerd begrip van dit mechanisme zal de verbetering van geneesmiddelen mogelijk maken door nieuwe verbindingen te ontwikkelen die het immuunsysteem kunnen verfijnen.

Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.


Studie onderzoekt hoe oppervlakken van borstimplantaten de immuunrespons beïnvloeden

HOUSTON - (21 juni 2021) - De bio-ingenieurs van Rice University werkten samen aan een zes jaar durend onderzoek waarin systematisch werd geanalyseerd hoe de oppervlaktearchitectuur van borstimplantaten de ontwikkeling van bijwerkingen, waaronder een ongebruikelijk type lymfoom, beïnvloedt.

Elk jaar krijgen in de Verenigde Staten ongeveer 400.000 mensen siliconen borstimplantaten. Volgens FDA-gegevens moeten de meeste van die implantaten binnen 10 jaar worden vervangen vanwege de opbouw van littekenweefsel en andere complicaties.

Een team met onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT), Rice, het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas en het Baylor College of Medicine heeft zijn bevindingen vandaag online gepubliceerd in Natuur Biomedische Technologie.

"De oppervlaktetopografie van een implantaat kan drastisch van invloed zijn op hoe de immuunrespons het waarneemt, en dit heeft belangrijke gevolgen voor het ontwerp van [implantaten]", zegt Omid Veiseh, een assistent-professor bio-engineering bij Rice, die het onderzoek zes jaar geleden begon tijdens een postdoctorale beurs aan het MIT. "We hopen dat dit artikel een basis biedt voor plastisch chirurgen om te evalueren en beter te begrijpen hoe implantaatkeuze de patiëntervaring kan beïnvloeden."

De bevindingen zijn mede geschreven door twee dozijn onderzoekers, waaronder mede-hoofdauteurs Veiseh en Joshua Doloff van de Johns Hopkins University, MIT's Robert Langer en twee van Veiseh's medewerkers van het Texas Medical Center, Baylor's Courtney Hodges en MD Anderson's Mark Clemens.

Veiseh, wiens laboratorium zich richt op het ontwikkelen en bestuderen van biocompatibele materialen, zei dat hij bijzonder enthousiast is over de ontdekking dat de oppervlaktearchitectuur kan worden afgestemd om de immuunresponsen van de gastheer en fibrose op borstimplantaten te verminderen.

"Er is veel dat we nog steeds niet begrijpen over hoe het immuunsysteem zijn reactie op implantaten orkestreert, en het is echt belangrijk om dat te begrijpen in de context van biomaterialen," zei Veiseh.

Veiseh zette het onderzoek voort nadat hij in 2017 aan de faculteit van Rice was begonnen als CPRIT-wetenschapper van het Cancer Prevention and Research Institute of Texas. Hij en twee Ph.D. studenten van zijn laboratorium, Amanda Nash en Samira Aghlara-Fotovat, werkten aan het project samen met de onderzoeksgroepen van MD Anderson's Clemens en Baylor's Hodges om bevindingen van MIT-dierstudies te correleren met klinische gegevens van menselijke patiënten.

"Klinisch hebben we vastgesteld dat patiënten die worden blootgesteld aan borstimplantaten met een getextureerd oppervlak, borstimplantaat-geassocieerd grootcellig lymfoom (BIA-ALCL) kunnen ontwikkelen, maar dit is niet gebeurd met implantaten met een glad oppervlak", zegt Clemens, universitair hoofddocent plastic. chirurgie bij MD Anderson, die een multidisciplinair behandelteam voor de ziekte leidt. "Dit artikel geeft belangrijke nieuwe inzichten in de pathogenese van kanker met duidelijke implicaties voor het voorkomen van ziekte voordat deze zich ontwikkelt."

Veiseh zei dat het werk ook belangrijke aanwijzingen heeft opgeleverd voor vervolgonderzoeken.

"Dat is het meest opwindende hiervan: het zou kunnen leiden tot veiligere, meer compatibele biomaterialen en implantaatontwerpen," zei Veiseh.

Siliconen borstimplantaten zijn in gebruik sinds de jaren zestig. De vroegste versies hadden gladde oppervlakken, maar patiënten met deze implantaten ondervonden vaak een complicatie die kapselcontractuur wordt genoemd, waarbij littekenweefsel zich rond het implantaat vormde en het samenknijpte, wat pijn of ongemak veroorzaakte, evenals zichtbare misvormingen. Implantaten kunnen ook omdraaien na implantatie, waardoor chirurgische aanpassing of verwijdering nodig is.

Aan het eind van de jaren tachtig introduceerden sommige bedrijven ruwere oppervlakken die bedoeld waren om de contractuursnelheid van het kapsel te verminderen en implantaten op hun plaats te laten blijven. De getextureerde oppervlakken hebben pieken van verschillende hoogtes. De pieken van gemiddeld enkele honderden microns.

In 2019 verzocht de FDA de fabrikant van borstimplantaten Allergan om zeer gestructureerde borstimplantaten terug te roepen met een gemiddelde oppervlakteruwheid van ongeveer 80 micron vanwege het risico op BIA-ALCL, een kanker van het immuunsysteem.

In 2015 begonnen Veiseh en Doloff, toen postdocs in het laboratorium van MIT's Langer, met het testen van vijf commercieel verkrijgbare implantaten met verschillende oppervlakteontwerpen om te zien hoe ze zouden interageren met omringend weefsel en het immuunsysteem. Deze omvatten de zeer getextureerde die eerder was teruggeroepen, een die volledig glad was en drie die er ergens tussenin zaten.

In een onderzoek bij konijnen ontdekten de onderzoekers dat weefsel dat was blootgesteld aan de zwaarder getextureerde implantaatoppervlakken tekenen vertoonde van verhoogde activiteit van macrofagen - immuuncellen die normaal vreemde cellen en puin opruimen.

Alle implantaten stimuleerden immuuncellen die T-cellen worden genoemd, maar op verschillende manieren. De studie wees uit dat implantaten met ruwere oppervlakken meer pro-inflammatoire T-celreacties stimuleerden. Van de niet-gladde implantaten stimuleerden die met de kleinste mate van ruwheid (4 micron) T-cellen die weefselontsteking leken te remmen.

De bevindingen suggereren dat ruwere implantaten tegen het omliggende weefsel wrijven en meer irritatie veroorzaken. Dit kan verklaren waarom de ruwere implantaten tot lymfoom kunnen leiden: de hypothese is dat een deel van de textuur afsterft en vast komt te zitten in nabijgelegen weefsel, waar het chronische ontstekingen veroorzaakt die uiteindelijk tot kanker kunnen leiden.

De onderzoekers testten ook geminiaturiseerde versies van implantaten bij muizen.Ze vervaardigden deze implantaten met behulp van dezelfde technieken die werden gebruikt om versies op menselijke maat te maken, en toonden aan dat implantaten met een hogere textuur meer macrofaagactiviteit, meer littekenweefselvorming en hogere niveaus van inflammatoire T-cellen veroorzaakten. De onderzoekers werkten samen met het Hodges-lab in Baylor om eencellige RNA-sequencing van immuuncellen uit deze weefsels uit te voeren om de specifieke signalen bloot te leggen die de immuuncellen meer inflammatoir maakten.

"De oppervlakte-eigenschappen van de implantaten hebben totaal verschillende effecten op belangrijke signalen tussen immuuncellen die helpen bij het herkennen van en reageren op vreemde materialen", zegt Hodges, een assistent-professor moleculaire en cellulaire biologie bij Baylor. "De resultaten laten zien dat het licht getextureerde oppervlak de sterke negatieve cytokine-immuunrespons vermeed die door het ruwe oppervlak werd veroorzaakt."

Na hun dierstudies onderzochten de onderzoekers hoe menselijke patiënten reageren op verschillende soorten siliconen borstimplantaten door samen te werken met MD Anderson aan de analyse van weefselmonsters van BIA-ALCL-patiënten.

Ze vonden bewijs van dezelfde soorten immuunreacties die werden waargenomen in de dierstudies. Ze merkten bijvoorbeeld op dat weefselmonsters van patiënten die jarenlang zeer gestructureerde implantaten hadden gehad, tekenen vertoonden van een chronische, langdurige immuunrespons. Ze ontdekten ook dat littekenweefsel dikker was bij patiënten met implantaten met meer textuur.

"Het doen van algemene vergelijkingen bij muizen, konijnen en vervolgens in menselijke [weefselmonsters] levert echt een veel robuuster en substantieel aantal bewijzen op over hoe deze zich tot elkaar verhouden," zei Veiseh.

De auteurs zeiden dat ze hopen dat hun datasets andere onderzoekers zullen helpen het ontwerp van siliconen borstimplantaten en andere soorten medische siliconenimplantaten te optimaliseren voor een betere veiligheid.

"We zijn verheugd dat we nieuwe materiaalwetenschappelijke benaderingen hebben kunnen introduceren om problemen van biocompatibiliteit op het gebied van borstimplantaten beter te begrijpen", zegt Langer, senior auteur van de studie en David H. Koch Institute Professor van het MIT. "We hopen ook dat de onderzoeken die we hebben uitgevoerd in grote lijnen nuttig zullen zijn om te begrijpen hoe veiliger en effectievere implantaten van elk type kunnen worden ontworpen."

Aanvullende co-auteurs van het onderzoek zijn Jennifer Haupt en Morgan Jamiel van MIT Jessica Stelzel, Stuart Bauer en Sara Neshat van Johns Hopkins Roberto De Mezerville, Tracy Ann Perry, John Hancock, Natalia Araujo Romero, Yessica Elizondo en Isaac Mora Leiva van Establishment Labs Courtney Chambers van Baylor Roberto Miranda van MD Anderson Marcos Sforza van Dolan Park Hospital in het Verenigd Koninkrijk Alexandre Mendonca Munhoz van de Universiteit van Sá Paulo Ardeshir Bayat van de Universiteit van Manchester en Brian Kinney van de Universiteit van Zuid-Californië.

Het onderzoek werd gefinancierd door Establishment Labs. Langer, Hancock, Bayat, Kinney en Perry zijn lid van de wetenschappelijke adviesraad van Establishment Labs en hebben aandelen in het bedrijf. Sforza en Munhoz zijn lid van de medische adviesraad van Establishment Labs en hebben aandelen in het bedrijf. Clemens is een onderzoeker bij de Amerikaanse IDE Clinical Trial for the Study of Safety and Effectiveness of Motiva Implants. De Mezerville, Romero, Elizondo en Leiva zijn werknemers van Establishment Labs en hebben aandelen in het bedrijf. Doloff en Veiseh zijn betaalde adviseurs van Establishment Labs.

De DOI van de Natuur Biomedische Technologie papier is: 10.1038/s41551-021-00739-4

AFBEELDINGEN in hoge resolutie kunnen worden gedownload op:

https://nieuws-netwerk. rijst. edu/ nieuws/ bestanden/ 2021/ 06/ 0621_IMPLANT-gp319-lg. jpg
BIJSCHRIFT: Rice University bio-ingenieurs (van links) Amanda Nash, Omid Veiseh en Samira Aghlara-Fotovat en medewerkers analyseerden systematisch hoe de oppervlakteruwheid van siliconen borstimplantaten de ontwikkeling van bijwerkingen beïnvloedde, die in zeldzame gevallen een ongebruikelijk type lymfoom kunnen omvatten. (Foto door Jeff Fitlow/Rice University)

https://nieuws-netwerk. rijst. edu/ nieuws/ bestanden/ 2021/ 06/ 0621_IMPLANT-surface299-lg. jpg
BIJSCHRIFT: Rice University bio-ingenieur Omid Veiseh toont siliconen borstimplantaten met ruwe (links) en gladde oppervlakken. (Foto door Jeff Fitlow/Rice University)

https://nieuws-netwerk. rijst. edu/ nieuws/ bestanden/ 2021/ 06/ 0621_IMPLANT-safan304-lg. jpg
BIJSCHRIFT: Rice University afgestudeerde bio-ingenieursstudenten Samira Aghlara-Fotovat (links) en Amanda Nash werkten samen met medewerkers van het Baylor College of Medicine en het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas om bevindingen van MIT-dierstudies te correleren met klinische gegevens van menselijke patiënten. (Foto door Jeff Fitlow/Rice University)

https://nieuws-netwerk. rijst. edu/ nieuws/ bestanden/ 2021/ 06/ 0621_IMPLANT-small300-lg. jpg
BIJSCHRIFT: Rice University afgestudeerde bio-ingenieursstudent Samira Aghlara-Fotovat met miniatuurimplantaten die vergelijkbaar zijn met die gebruikt in dierstudies die onderzochten hoe het immuunsysteem reageert op een verscheidenheid aan oppervlaktestructuren van borstimplantaten. (Foto door Jeff Fitlow/Rice University)

Deze release is online te vinden op news.rice.edu.

Volg Rice News en Media Relations via Twitter @RiceUNews.

Rice University, gelegen op een beboste campus van 300 hectare in Houston, wordt door US News & World Report consequent gerangschikt onder de 20 beste universiteiten van het land. Rice heeft zeer gerespecteerde scholen voor architectuur, bedrijfskunde, voortgezette studies, techniek, geesteswetenschappen, muziek, natuurwetenschappen en sociale wetenschappen en is de thuisbasis van het Baker Institute for Public Policy. Met 3.978 niet-gegradueerden en 3.192 afgestudeerde studenten, is de verhouding student-tot-faculteit van Rice iets minder dan 6-tegen-1. Het residentiële collegesysteem bouwt hechte gemeenschappen en levenslange vriendschappen op, slechts één reden waarom Rice door de Princeton Review op nummer 1 staat voor veel interactie tussen rassen en klassen en nummer 1 voor kwaliteit van leven. Rijst wordt ook beoordeeld als de beste waarde onder particuliere universiteiten door Kiplinger's Personal Finance.

Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.


Cursussen

Een inleiding tot de wetenschappelijke studie van het leven en biologische basisprincipes. De nadruk ligt op de eigenschappen van levende systemen, hun verscheidenheid, hun relaties in ruimte en tijd tot elkaar, evolutie en het milieu. Lezing/laboratorium. Cursus 101 is geen vereiste voor 102. *Deze cursussen zijn verplicht voor lessen van 2020, 2021 en 2022.

BIOL 110 Eetbare Ethiek

In deze cursus Science Technology in Social Context (STSC) zullen we de interacties tussen landbouwproductie, milieukwaliteit en menselijk welzijn onderzoeken. Naast de wetenschap, technologie en ecologie van voedselproductie, zullen we ook veel belangrijke filosofische en ethische kwesties bespreken met betrekking tot voedselproductie en -consumptie, zoals het gebruik van pesticiden, genetisch gemodificeerd voedsel, dierenwelzijn en veganisme. Deze cursus maakt het mogelijk om waardeconflicten te identificeren en een kader te bieden om ze te bespreken. [W, V, STSC]

BIOL 111 Eenheid en diversiteit van de biologie*

Een inleiding tot de wetenschappelijke studie van de belangrijkste biologische principes die de evolutie van het leven bepalen. Studenten maken kennis met drie kernconcepten voor biologische geletterdheid: evolutie, structuur en functie en systeembiologie. Kerncompetenties die in deze cursus zijn ontwikkeld, omvatten het proces van wetenschap en communicatie over disciplinaire grenzen heen. Onderwerpen zijn onder meer selectieve druk en aanpassing, hoe planten en dieren functioneren op fysiologisch en organismaal niveau, evenals populatie- en ecosysteemprocessen. [NS] *Deze cursus is bedoeld voor lessen vanaf 2023 en vervangt de vereiste van BIOL 102.

BIOL 112 Biomoleculaire grondslagen van de biologie*

Een inleiding tot de wetenschappelijke studie van de belangrijkste biologische principes die cellulaire levensprocessen beheersen. Studenten maken kennis met twee kernconcepten voor biologische geletterdheid: informatiestroom en energietransformatie op moleculair en cellulair niveau. Kerncompetenties die in deze cursus zijn ontwikkeld, omvatten het proces van wetenschap en communicatie over disciplinaire grenzen heen. Onderwerpen benadrukken de toenemende complexiteit van biologische systemen, relaties tussen structuur en functie, en hun evolutionaire implicaties. [NS] *Deze cursus is bedoeld voor lessen vanaf 2023 en vervangt de vereiste van BIOL 101.

BIOL 113 Kwantitatieve biologie

Een inleiding tot kwantitatief redeneren voor biologen. Studenten maken kennis met het kernconcept biologische geletterdheid van systeembiologie. Kerncompetenties die in deze cursus zijn ontwikkeld, omvatten het vermogen om kwantitatief redeneren, modelleren en simulatie te gebruiken. Onderwerpen zijn onder meer data-organisatie, experimenteel ontwerp, statistische gevolgtrekking, datavisualisatie en bio-informatica geïllustreerd door biologische voorbeelden en datasets. Het leren gebruiken van het statistische softwarepakket R zal een belangrijk onderdeel van de cursus zijn.

BIOL 202-gegevens: het goede, het slechte en het misleidende

In deze cursus leren studenten over veelvoorkomende vormen van miscommunicatie en misverstanden in verband met visuele representatie van data en over best practices voor datavisualisatie. Aan de hand van een reeks casestudies zullen studenten relevante gegevens, het formaat van de presentatie en de impact die de presentatiemethode op de lezer heeft kritisch evalueren. Met name door kritische analyse van het formaat van de grafieken, figuren en tabellen zullen de studenten bepalen of de gekozen methoden een eenvoudige, onafhankelijke analyse mogelijk maken of de lezer ertoe aanzetten de conclusies van de auteur te accepteren. Studenten zullen de presentatie van de gegevens opnieuw formatteren om te bepalen of andere representaties andere conclusies zouden onthullen / ondersteunen. In een afstudeerproject zullen studenten eerdere kennis gebruiken en voortbouwen om gegevens te analyseren die verband houden met een wereldwijde, nationale of beleidsbeslissing. [STSC]
Voorwaarde: elke 100-niveau lab-gebaseerde cursus in de natuurwetenschappen.

BIOL 212 Ontwikkelingsbiologie

Een studie van het ontwikkelingsproces op cellulair moleculair niveau als een beschrijving van de stadia waardoor een organisme aan complexiteit wint. Het laboratorium bevat voorbeelden van levende gewervelde dieren, ongewervelden en planten van de processen die in de lezing zijn besproken, evenals een door studenten ontworpen onderzoeksproject.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of NEUR 201 of toestemming instructeur.

BIOL 213 Vergelijkende anatomie van gewervelde dieren

Deze cursus onderzoekt de structuur en functie van gewervelde dieren. De nadruk wordt gelegd op de relatie vorm/functie, de evolutie van anatomische specialisatie en de vergelijkende methode. Hoorcollege/laboratorium/onafhankelijk laboratorium.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming docent.

BIOL 214 Neuroanatomie

Een diepgaande verkenning van het zenuwstelsel van gewervelde dieren met de nadruk op zoogdieren en mensen. Lezingen beschrijven de structuur en functie van de hersenen en het ruggenmerg. Het laboratorium omvat dissectie, onderzoek van voorbereide dia's en ander materiaal en werken met computerbronnen. In het ervaringsgerichte gedeelte van de cursus gebruiken studenten klassieke anatomische en moderne moleculaire technieken om de hersenen te bestuderen.
Voorwaarde: BIOL 101-BIOL 102 of BIOL 111-112 of toestemming van instructeur BIOL 213 aanbevolen.

BIOL 215 Fytopathologie

Plantenziekten veroorzaken economische verliezen die jaarlijks miljarden dollars overschrijden. Deze cursus is bedoeld om u kennis te laten maken met fundamentele aspecten die ten grondslag liggen aan de biologie van plantenziekten veroorzaakt door infectieuze organismen. In deze cursus bespreken we het concept van plantenziekte en de veroorzakers ervan, de mechanismen die door plantpathogenen worden gebruikt om de gastheer te koloniseren, de methoden die de plant gebruikt om zichzelf te verdedigen tegen ziekteverwekkers, en de maatschappelijke kosten van plantenziekten. [W]
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming van instructeur.

BIOL 224 Plantvorm, functie en aanpassing

Deze cursus behandelt de algemene structuur en organisatie van het plantenlichaam en de gevarieerde architecturale alternatieven die planten hebben ontwikkeld met betrekking tot zowel vorm als functie van groei en reproductie in elk van de belangrijkste terrestrische en aquatische biomen. De cursus bestaat uit lezingen, discussies, laboratoria, begeleide en onafhankelijke onderzoeken, presentaties en excursies. Hoorcollege en laboratorium zijn geïntegreerd in de toegewezen tijd voor deze klas.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming van de instructeur.

BIOL 225 Microbiologie

De biologie van micro-organismen, met de nadruk op prokaryotische structuur, groei en teelt, metabolisme, genetica en genregulatie. Onderwerpen van de lezing zijn onder meer bacterie-naar-bacterie signalering, biofilms, secretie en microbiële diversiteit. De hoorcolleges worden aangevuld met voordrachten uit de primaire literatuur. Laboratoriumoefeningen instrueren studenten over onderzoekstechnieken en bieden voldoende tijd voor verkenning met een open einde. [W]
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming docent.

BIOL 231 Ecologie

Een studie van de relaties tussen organismen en hun omgeving met de nadruk op ecologische basisprincipes en -methoden. Laboratorium- en veldoefeningen illustreren de theoretische concepten die in de hoorcolleges worden besproken en zijn schrijfintensief. Lezing/discussie/laboratorium. [W]
Voorwaarde: BIOL 102 of BIOL 111 of toestemming van instructeur BIOL 101 (112) wordt sterk aanbevolen.

BIOL 233 Milieuproblemen oplossen in de biologie

Deze cursus verkent milieukwesties vanuit een toegepast ecologisch perspectief. Het benadrukt de biologische dynamiek van menselijke populaties en onze impact op lokale, regionale en mondiale ecosystemen. Onderwerpen zijn multidisciplinair en probleemgestuurd leren wordt benadrukt met biologische benaderingen. We beoordelen ecologische principes in menselijke ecosystemen en onderzoeken vervolgens onderwerpen als de volksgezondheid, ecologische risicobeoordeling, blootstelling aan giftige stoffen in het milieu, regulering en beheer van wilde dieren en de rol van technologie bij het vinden van oplossingen voor voedselproductie.
Voorwaarde: BIOL 102 of BIOL 111 of toestemming van instructeur BIOL 101 (112) wordt sterk aanbevolen.

BIOL 234 Milieubiologie

Deze cursus erkent de onderlinge verbondenheid tussen verschillende gebieden van milieuwetenschap, maar richt zich op hoe biologische en ecologische toepassingen verband houden met milieukwesties. De nadruk ligt op de invloed van de menselijke populatie op het functioneren van ecosystemen, met aandacht voor zowel populatieregulatiemechanismen als verstoring/instandhouding van ecosysteemprocessen. Laboratoriumoefeningen richten zich op klassieke toegepaste ecologie en veldexcursies gericht op beleids- en managementkwesties. Voldoet aan het kernonderdeel van de minor Milieukunde. Lezing/laboratorium.
Voorwaarde: BIOL 102 of BIOL 111 of toestemming van instructeur BIOL 101 (112) wordt sterk aanbevolen.

BIOL 235 Evolutionaire biologie

Een inleiding tot de principes van organische en moleculaire evolutie. Onderwerpen zijn onder meer: ​​genetische variatie, natuurlijke selectie, soortvorming, aanpassing, diversificatie, biogeografie, moleculaire evolutie en de onderliggende mechanismen. Laboratorium omvat experimenten, computersimulatie en relevante lezing / presentatie van de huidige primaire literatuur in het veld. Lezing/discussie/laboratorium.
Voorwaarde: BIOL 101 (112) of 102 (111), beide hebben de voorkeur.

BIOL 245 Immunologie

Deze cursus onderzoekt het immuunsysteem op cellulair en moleculair niveau. Na de basisarchitectuur van het immuunsysteem te hebben onderzocht, verkent de cursus de specificiteit die uw lichaam in staat stelt om een ​​vrijwel onbeperkt aantal potentiële pathogenen te herkennen en erop te reageren. Daarnaast onderzoekt de cursus de ontwikkeling van vaccins en de ongepaste immuunreacties die leiden tot allergieën en auto-immuunziekten. Lezing/laboratorium.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming docent.

BIOL 251 Menselijke fysiologie

Deze cursus maakt gebruik van een systeembenadering van de menselijke fysiologie. De functies van de belangrijkste menselijke orgaansystemen en de fysiologische mechanismen waarmee deze functies worden gecontroleerd, worden beschouwd. Naast de hoorcolleges is er een wekelijks laboratoriumgedeelte.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming docent.

BIOL 255 Moleculaire Genetica

Deze cursus richt zich op de studie van de erfelijke principes die cellulaire processen, de ontwikkeling van organismen, biologische diversiteit en de evolutionaire veranderingen in populaties beheersen. Het doel van deze cursus is om een ​​diepgaand begrip van deze principes te verschaffen, zowel vanuit Mendeliaanse als moleculaire perspectieven. De nadruk zal worden gelegd op de analyse van het experimentele werk dat in de loop der jaren heeft geleid tot de huidige status van het vakgebied genetica. Door de belangrijkste aspecten van een bepaald experiment te identificeren en te bespreken (waarom en welke resultaten zijn verkregen), wordt van de studenten verwacht dat ze de link leggen tussen een concept en het wetenschappelijk onderzoek dat het ondersteunt. In het laboratoriumonderdeel van deze cursus zullen modelorganismen worden gebruikt om studenten vertrouwd te maken met de huidige methoden van genetische analyse.
Voorwaarde: BIOL 101 (112) CHEM 121-122 of toestemming instructeur.

BIOL 256 Neurobiologie

Deze cursus onderzoekt het gebied van neurowetenschappen vanuit een cellulair en moleculair perspectief, met de neuron en neurale netwerken als de focus van discussie en experimenten. Na een intensieve kijk op neuronale celbiologie en signalering, gaat de cursus in op de cellulaire basis van hogere-orde functies, zoals sensatie, gedrag en geheugen. Lezing/discussie/laboratorium.
Voorwaarde: BIOL 101 (112) of NEUR 201.

BIOL 265 Biostatistieken

Deze cursus biedt studenten een uitgebreid overzicht van waarschijnlijkheid en statistiek in biologisch onderzoek. De bespreking van statistische ideeën in plaats van wiskundige afleiding is de focus van deze cursus. Studenten leren hoe experimenten te ontwerpen, gegevens te verzamelen, gegevens te analyseren en resultaten in grafische formaten te presenteren. Gedurende de cursus zullen studenten het basis- tot gemiddeld niveau van R-programmering gebruiken om de bovenstaande onderwerpen te leren en een groepsproject te voltooien. Voor deze cursus is geen programmeerervaring vereist.
Vereiste: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 (en BIOL 113 voor lessen van 2023 en later) en een semester calculus op universiteitsniveau.

BIOL 270 Speciale onderwerpen

Afhankelijk van de interesses van studenten en medewerkers, kunnen een of meer gespecialiseerde biologiegebieden worden aangeboden.

BIOL 270 Biologische Modellering

Wiskundige modellen worden al heel lang gebruikt om inzicht te krijgen in en het toekomstig gedrag van biologische systemen te voorspellen. Dergelijke modellen hebben bijgedragen aan ons begrip van fenomenen die zo divers zijn als de verspreiding van ziekten, populatiedynamiek, evolutie, instandhouding, collectieve beweging en nog veel meer. In deze cursus zullen we een verscheidenheid aan wiskundige modellen van biologische systemen en standaard wiskundige/computationele methoden onderzoeken die worden gebruikt om ze te analyseren.Meer specifieke vragen die aan de orde komen zijn: Wat is een wiskundig model? Waarom zijn modellen nuttig in de biologie? Hoe verhouden modellen zich tot de biologische realiteit? Hoe bouwen we modellen van biologische systemen? Hoe analyseren we veelvoorkomende typen modellen?

Voorwaarde: Geen. Deze cursus is bedoeld om toegankelijk te zijn voor ALLE niet-gegradueerde biologiestudenten.

BIOL 272 Conserveringsbiologie

Deze cursus biedt studenten een inleiding tot de wetenschappelijke basis van de moderne conserveringsbiologie en de toepassing van deze principes op conserveringsproblemen over de hele wereld. discussiëren en het debat aangaan. Het doel van het laboratoriumgedeelte van deze cursus is om studenten praktische, probleemoplossende ervaringen te bieden in conservatiebiologie buiten het klaslokaal. Lezing/laboratorium. [W]
Voorwaarde: BIOL 102 (111) of toestemming van de instructeur.

BIOL 274 Inleiding tot bio-informatica

Deze cursus biedt een uitgebreid overzicht van bio-informatica - de toepassing van computationele en informatiewetenschappen bij het bestuderen van biologie. Het benadrukt het leren van real-world computationele tools en databases die door biologen worden gebruikt bij het uitvoeren van onderzoek. Belangrijke onderwerpen zijn DNA/RNA/Eiwitsequentieanalyse, genoomannotatie, eiwitvisualisatie, moleculaire fylogenie en systeembiologie. Basiskennis van statistiek heeft de voorkeur maar is niet verplicht. Er is geen voorafgaande kennis van computerprogrammering vereist en er wordt geen computerprogrammering onderwezen in deze cursus.
Voorwaarde: BIOL 101 (112) of BIOL 102 (111).

BIOL 275 Gedragsecologie

Deze cursus onderzoekt zowel de nabije causale mechanismen (bijv. Hormoonniveaus, ontwikkelingsomstandigheden) en de uiteindelijke gevolgen (bijv. effecten op overleving of voortplanting) van dierlijk gedrag in verband met het navigeren door een complexe en steeds veranderende omgeving. Onderwerpen zijn onder meer roofdier-prooi interacties, relaties tussen habitat en optimale foerageerstrategieën, seksuele selectie, navigatie binnen fysiek variabele omgevingen en een breed scala aan sociale interacties. Laboratorium omvat zowel binnen als buiten observaties en experimenten.
Voorwaarde: BIOL 102 (111) of toestemming van instructeur BIOL 231 wordt aanbevolen.

BIOL 277 Celbiologie

Deze cursus behandelt de structuur, functie en chemie van cellen, organellen en membranen. Specifieke onderwerpen zijn onder meer cellulaire energie, informatiestroom in cellen, cytoskeletstructuur en -functies, signaaltransductiemechanismen en cellulaire aspecten van de immuunrespons, en kanker. Studenten lezen geselecteerde onderwerpen van actueel belang in de celbiologie en presenteren mondelinge en schriftelijke rapporten.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 en toestemming docent.

BIOL 278 Precisiegeneeskunde

Het Human Genome Project zorgde voor een revolutie in biomedisch onderzoek door de ontdekking en integratie van Big Data. Post-HGP-inspanningen, zoals ClinVar en het All of Us Research Program, zijn ontworpen om onze onderzoeksvooruitgang in de klinische praktijk te versnellen. Preventie- en behandelingsstrategieën die rekening houden met individuele variabiliteit zijn geen nieuwe concepten. Precisiegeneeskunde bevordert echter het veld door gebruik te maken van technologische vooruitgang en 'omics'-gegevens om de voorspelling, diagnose, prognose en behandeling voor individuele patiënten te verbeteren.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 of toestemming docent.

BIOL 310 Veroudering en aan leeftijd gerelateerde ziekten

In deze cursus bestuderen we veroudering als een ontwikkelingsproces dat wordt bepaald door veranderingen in de anatomie, fysiologie en biochemie van de hersenen, evenals leeftijdsgerelateerde veranderingen in gedrag. We zullen ook de biologische basis onderzoeken van neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, die samenhangen met het verouderingsproces van de hersenen. De basis voor ons leren zal de vorming van vragen, discussies en herziening van de huidige literatuur en veldervaringen met vergrijzende bevolkingsgroepen zijn. [W]
Voorwaarde is een van de volgende: BIOL 212, BIOL 255, BIOL 256 of toestemming van de instructeur.

BIOL 314 Anatomie van het gezichtsvermogen

Een verkenning van de conceptuele benaderingen en moderne experimentele technieken die worden gebruikt in de functionele morfologie. Door een combinatie van anatomie, fysiologie, biomechanica en biofysica verkennen studenten de functionele en evolutionaire basis van het gezichtsvermogen bij gewervelde dieren. Practicum biedt studenten de mogelijkheid om primaire literatuur te bekritiseren en projecten te ontwikkelen.
Vereisten: BIOL 101-BIOL 102 of BIOL 111-112 of toestemming van instructeur BIOL 213 aanbevolen.

BIOL 317 Fysiologie van extreme dieren

In deze klas zullen we de gespecialiseerde fysiologische processen onderzoeken die dieren hebben ontwikkeld om het hoofd te bieden aan milieu-uitdagingen, waaronder tolerant zijn voor droogte, hitte, lage zuurstofniveaus, bevriezing en gebrek aan voedsel. Nadat we algemene fysiologische aanpassingen hebben onderzocht, zullen we casestudies van “extreme” dieren gebruiken voor verder onderzoek. Naast minimale lezingen, zullen we de primaire literatuur synthetiseren en tegelijkertijd vaardigheden ontwikkelen die essentieel zijn voor professionele wetenschappers, waaronder het communiceren van wetenschap, het opstellen van onderzoeksvoorstellen en het mondeling verdedigen van meningen.
Voorwaarde is een van de volgende: BIOL 231, BIOL 251 of toestemming van de instructeur.

BIOL 328 Kankerbiologie

Kankerbiologie is gericht op de cel op moleculair niveau. Met kanker als thema en hoe normale cellulaire processen misgaan die leiden tot cellulaire transformatie, leer je over de architectuur van de cel en hoe cellen zich aanpassen aan veranderingen in hun omgeving. Daarnaast behandelt deze cursus hoe cellen communiceren en verschillen in hun structuur en functie.
Voorwaarde: BIOL 111-112, en BIOL 245, BIOL 255 of BIOL 277.

BIOL 332 Geavanceerde aquatische ecologie

Studenten ontwikkelen geavanceerde kennis van zoetwaterecosystemen en ecologische analyse. Laboratorium en hoorcollege zijn nauw geïntegreerd. Studenten ontwikkelen een kleinschalig experimenteel model van een zoetwaterecosysteem en doen geïndividualiseerd veldonderzoek. Zowel mondelinge als schriftelijke presentatie van bevindingen is vereist. Voorbeelden van sommige onderwerpen zijn tijdelijke veranderingen in biotische gemeenschappen, nutriëntenkringloop en biota, en de impact van roofdieren op de dynamiek van ecosystemen. Sterke nadruk op ecologisch ontwerp/analyse, het identificeren van experimentele variatie en zelfgestuurd leren. Hoorcollege/seminar/laboratorium.
Voorwaarde is een van de volgende: BIOL 231, BIOL 234 of BIOL 272. Kennis van statistiek wordt ten zeerste aanbevolen.

BIOL 336 Evolutionaire genetica

Deze cursus laat studenten kennismaken met onderwerpen in populatiegenetica en moleculaire evolutie, met bijzondere nadruk op de experimentele kwantificering van genetische variatie, moleculaire systematiek en de moleculaire evolutie van genen. De belangrijkste focus is om studenten directe ervaring te geven in het kritisch lezen, evalueren, presenteren en bespreken van primaire literatuur op het gebied van evolutionaire genetica.
Vereiste: BIOL 101 (112) en/of 102 (111) en ten minste een van de volgende: BIOL 235, BIOL 255 of CHEM 350.

BIOL 342 Restauratie-ecologie

Deze cursus is bedoeld om studenten een overzicht te geven van de natuurlijke en sociale elementen van ecologisch herstel. We zullen het hele proces van herstel onderzoeken: het stellen van doelen, planning, implementatie, experimenteren en monitoren, adaptief herstel en communicatie van resultaten. We zullen de ecologische grondslagen van herstel voor populaties, gemeenschappen en ecosystemen behandelen, en studenten zullen ecologische theorie toepassen op herstelpraktijken door casestudies te overwegen en deel te nemen aan probleemgestuurd leren en veldonderzoek. [W]
Voorwaarde: BIOL 231 of BIOL 272 of GEOL 212 of GEOL 300 of CE 321.

BIOL 345 Infectieziekte

Langdurige blootstelling aan immunologie (volgens BIOL 245) die verschillende aspecten van menselijke pathogenen omvat en hoe het immuunsysteem ermee omgaat. Vaccins die in gebruik, in proeven of in ontwikkeling zijn, worden onderzocht voor elk van de pathogenen. Studenten lezen primaire onderzoeksartikelen en nemen deel aan discussies. Practicum biedt praktische mogelijkheden om aspecten van vaccinontwikkeling te verkennen. Hoorcollege/practicum/discussie/seminar.
Voorwaarde: BIOL 245.

BIOL 350 Genomica

Deze cursus richt zich op bepaalde aspecten van de structuur en functie van genomen. Onderwerpen die in Genomics worden behandeld, zijn onder meer benaderingen voor het bestuderen van genomen, anatomie van eukaryote nucleaire en prokaryotische genomen, synthese van het transcriptoom en proteoom, regulering van genoomactiviteit, hoe genomen repliceren en evolueren, en de evolutionaire relaties tussen genomen zoals bepaald door moleculaire fylogenetica. Met behulp van primaire onderzoeksliteratuur analyseren studenten een specifiek onderwerp diepgaand en presenteren hun bevindingen in mondelinge en schriftelijke rapporten.
Voorwaarde: BIOL 255.

BIOL 356 Biomedische Informatica

Deze cursus richt zich op het gebruik van genomische informatie, statistieken en computationele methoden om de relatie tussen genomische variaties en ziekten te bestuderen. Studenten leren belangrijke biomedische informaticabenaderingen bij het vertalen van de bron van genomische informatie in veelbelovende bruikbare behandelingsopties door middel van lezingen, tijdschriftdiscussies en projectpresentaties. Belangrijke onderwerpen zijn onder meer het menselijk genoom, genomische variaties, genoombrede associatiestudie (GWAS), kankergenomica, microarraytechnologie, sequencing van de volgende generatie, farmacogenomica en gepersonaliseerde geneeskunde.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112, bij voorkeur BIOL 255 of BIOL 336, of toestemming van de instructeur.

BIOL 360-380 Speciale onderwerpen

Afhankelijk van de interesses van studenten en medewerkers worden een of meer gespecialiseerde biologiegebieden onderzocht.
Voorwaarde: BIOL 101-102 of BIOL 111-112 en andere cursussen, zoals gespecificeerd door instructeur.

BIOL 401-404 Onafhankelijk onderzoek

Een beperkt aantal junioren en senioren kan een diepgaand onderzoek doen naar een bepaald onderwerp in de biologie onder toezicht van een facultaire mentor. Uren in overleg.
Voorwaarde: Toestemming van facultaire mentor en afdelingshoofd.

BIOL 490 sluitstuk in de biologie

Deze sluitsteencursus voor biologie-majors is een culminerende ervaring voor senioren om hun leren te integreren. Studenten bespreken hoe eerdere cursussen hun begrip van ten minste drie van deze vijf concepten hebben geïnformeerd en veranderd: evolutie biologische moleculen structuur en functie informatiestroom, uitwisseling en opslag van materie/energiebanen en transformaties en systeembiologie. Naast metacognitieve reflectie, legt deze cursus de nadruk op hogere orde denken, communicatieve vaardigheden en maatschappelijke probleemoplossende vaardigheden door middel van zinvolle verbindingen tussen verschillende cursussen.
Voorwaarde: alleen open voor biologie majors met senior status.

BIOL 495-496 scriptie

Majors met sterke academische records en onderzoekspotentieel worden uitgenodigd om kandidaten te worden voor departementale onderscheidingen tegen het einde van het eerste semester van hun junior jaar. De cursussen bestaan ​​uit een origineel laboratoriumonderzoek en monden uit in een proefschrift dat aan het einde van het laatste jaar wordt ingediend en wordt verdedigd voor het afdelingspersoneel en de gasten die zij kunnen uitnodigen. Uren in overleg. [één W-credit alleen bij voltooiing van zowel 495 als 496].
Voorwaarde: BIOL 265 en toestemming van facultaire mentor en afdelingshoofd.


Samenvatting en vooruitzichten

Waardevolle beschrijvende en correlatieve informatie over COVID-19 is verzameld tijdens de eerste maanden van de pandemie (Figuurਆ). COVID-19 kan worden onderverdeeld in ten minste vijf fasen (Figuurਁ), te beginnen met de infectie van ACE2+-epitheelcellen van de luchtwegen die leidt tot cel-autonome afweermechanismen van de geïnfecteerde cellen. De tweede, lokale immuunresponsfase wordt gekenmerkt door een atypische en heterogene type I IFN-respons als gevolg van SARS-CoV-2 die het IFN-systeem aanvalt. Verdere mechanistische inzichten in de regulatie van de heterogeniteit van de type I IFN-respons in combinatie met de verhoogde expressie van NF-㮫-geassocieerde inflammatoire genen, voornamelijk in ernstige COVID-19, zijn dringend nodig. Betrokkenheid van organen, omvang van klinische symptomen en lengte van deze fase is zeer variabel, en of de heterogeniteit van aangeboren immuniteit causaal verband houdt met de klinische heterogeniteit vereist ook verder onderzoek. Hier moeten geslachtsverschillen met betrekking tot aangeboren immuniteit bij COVID-19 worden overwogen (Takahashi etਊl., 2020) en moleculair worden gekarakteriseerd. Dit geldt ook voor een mogelijke rol van aangeboren immuuncellen zoals NK-cellen, aangeboren lymfoïde cellen, mestcellen, basofielen of eosinofielen, die nog niet voldoende gedetailleerd zijn bestudeerd in COVID-19.

Samenvatting van de huidige kennis, visie en open vragen

Gevestigde ziektecursussen die de betrokkenheid van cellen en organen beschrijven tijdens verschillende fasen van COVID-19, inclusief de mogelijkheid om niet alleen terug te keren naar homeostase (herstel), maar ook de mogelijke chronificatie van de ziekte (“Lang COVID-19”). Mogelijke ziekteverloop van COVID-19 wordt weergegeven als verschillend gekleurde curven van de ernst van de ziekte in de loop van de tijd. Belangrijke open vragen en toekomstige taken met betrekking tot de aangeboren immuunrespons op SARS-CoV-2 worden geschetst langs de vijf fasen onderaan de figuur.

Om onze kennis over COVID-19 en in het bijzonder over aangeboren immuniteit tegen SARS-CoV-2-infectie verder te verbeteren, moeten toekomstige studies worden aangepast om belangrijke vragen voor elke ziektefase te beantwoorden. Om individuen die risico lopen op een onvolledige aangeboren immuunrespons tijdens infectie en lokale immuniteit beter te kunnen bepalen, zijn risicoscores gebaseerd op genetische bevindingen (Zhang etਊl., 2020a) maar ook op integratie van omgevingsfactoren (bijv. microbioom, mucosale infecties, ontstekingen, immunosenescentie, en comorbiditeiten) moeten worden ontwikkeld die onvoldoende eerstelijnsverdediging tegen SARS-CoV-2 kunnen voorspellen. Parameters die meetbaar zijn in eerdere fasen van de ziekte zouden nuttig zijn om de uitkomst van virale sepsis te voorspellen. Recente pogingen hebben dit in kleinere studies onderzocht (Bernardes etਊl., 2020 Del Valle etਊl., 2020 Shu etਊl., 2020 Silvin etਊl., 2020 ), maar bundelden hun krachten om enkele van de voorgestelde vroege voorspellers en valideer ze in grotere multicenter-onderzoeken (Arunachalam etਊl., 2020 Su etਊl., 2020) met behulp van high-content, high-throughput, high-resolution technologieën is de volgende stap om COVID-19 systematisch te bestuderen. Een beter begrip van de moleculaire immuunmechanismen, met name bij de overgang van een lokale naar een systemische responsfase en tijdens virale sepsis, is een voorwaarde om nieuwe therapieën te introduceren. De vicieuze cirkel van virale sepsis die zich ontwikkelt bij een getroffen persoon die al lijdt aan chronische obstructieve longziekte (COPD), kan bijvoorbeeld verschillen van het ziekteverloop dat wordt waargenomen bij een zwaarlijvig persoon en kan daarom andere therapieën vereisen. Groot genoeg observationele validatiestudies met longitudinale bemonstering zullen zorgen voor voldoende gedekte moleculaire subtypes van COVID-19, die vervolgens moeten worden ondersteund door mechanistische studies in diermodellen (Mulchandani etਊl., 2021).

Er stapelt zich meer bewijs op dat suggereert dat een nog onbekende fractie van de patiënten zal lijden aan wat wordt beschreven als Long COVID-19, een chronische ziekte met zeer heterogene symptomen (Marshall, 2020). Deze omvatten chronisch vermoeidheidssyndroom (Salisbury, 2020) en een spectrum van psychiatrische stoornissen variërend van cognitieve achteruitgang, depressie tot zelfs neurodegeneratie (Taquet etਊl., 2021). Een betere beschrijving van de heterogeniteit van Long COVID-19 en de onderliggende moleculaire mechanismen moet worden vastgesteld om therapeutische opties voor deze patiënten te bieden. Het zal interessant zijn om te zien hoe de immuunafwijkingen die worden gezien bij acute COVID-19 zich uitbreiden of verder ontwikkelen bij deze patiënten. Het zal belangrijk zijn om voldoende grote registers te genereren van personen die lijden aan Long COVID-19 om de mechanismen die betrokken zijn bij dit heterogene syndroom aan te pakken.


Auteurs informatie

Voorkeuren

Afdeling Wiskunde, State University of New York in Buffalo, Buffalo, 14260, VS

Elohim Fonseca dos Reis & Naoki Masuda

Afdeling Evolutie, Ecologie en Gedrag, Universiteit van Liverpool, Liverpool, L69 7ZB, VK

Computational and Data-Enabled Science and Engineering Program, State University of New York in Buffalo, Buffalo, 14260, VS

Faculteit Wetenschappen en Techniek, Waseda University, Tokyo, 169-8555, Japan

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

Bijdragen

N.M. en M.V. de studie bedacht, E.F.d.R. voerde de analyse uit en interpreteerde de resultaten met N.M. en M.V. E.F.d.R., N.M. en M.V. schreef de krant.

Corresponderende auteur


Bekijk de video: DOCTORUL NATURII - EXTRACTELE DIN FRUCTE, PENTRU O IMUNITATE BUNĂ (December 2021).