Informatie

Wat is de graadverdeling van synapsen per neuron in het menselijk brein?


Ik geloof dat het gemiddelde aantal synapsen per neuron in de menselijke cortex ongeveer 6000 is. Wat is de verdeling rond dat gemiddelde, voor de cortex of voor het hele menselijke brein? Is het bijvoorbeeld normaal, machtswet, enz.?


Opkomende complexe neurale dynamiek

Een groot repertoire van spatiotemporele activiteitspatronen in de hersenen vormt de basis voor adaptief gedrag. Het begrijpen van het mechanisme waarmee de honderd miljard neuronen en honderd biljoen synapsen van de hersenen erin slagen om zo'n reeks corticale configuraties op een flexibele manier te produceren, blijft een fundamenteel probleem in de neurowetenschappen. Een plausibele oplossing is de betrokkenheid van universele mechanismen van opkomende complexe fenomenen die duidelijk zijn in dynamische systemen die zich in de buurt van een kritiek punt van een tweede-orde faseovergang bevinden. We bespreken recente theoretische en empirische resultaten die het idee ondersteunen dat de hersenen van nature bijna kritiek zijn, evenals de implicaties ervan voor een beter begrip van de hersenen.


Invoering

Het menselijk brein is een complex biologisch systeem dat bestaat uit vele op elkaar inwerkende subsystemen, en het collectieve gedrag ervan kan niet eenvoudig worden begrepen in termen van geïsoleerde componenten (Varela et al., 2001). Het zien van de hersenen als een complex netwerk heeft de recente verschuiving gemotiveerd van het lokaliseren van lokale activeringen van de cortex naar het identificeren van wijdverbreide functionele netwerken. Een veelgebruikte meting die in de laatste benadering wordt gebruikt, is functionele connectiviteit, of de statistische onderlinge relaties tussen fysiologische tijdreeksen die zijn geregistreerd vanuit verschillende hersengebieden, waarvan wordt aangenomen dat ze functionele interacties weerspiegelen.

Grafiektheoretische analyse kan worden gebruikt om complexe patronen van functionele connectiviteit te karakteriseren vanuit een netwerkperspectief. Een grafiek G = (V, E, W) is een wiskundige beschrijving van een netwerk, die in wezen is teruggebracht tot een verzameling knooppunten (hoekpunten, V) verbonden door lijnen (randen, E) die waarden bevatten (gewichten, W). De aanwezigheid van een rand in een grafiek die functionele hersennetwerken vertegenwoordigt, duidt op functionele connectiviteit tussen de hersenbronnen (hoekpunten) die het verbindt.

Moderne magneto-encefalografie (MEG) is een ideale methode om complexe hersensystemen te bestuderen omdat het het hele hoofd bedekt met een groot aantal sensoren die metingen leveren op de tijdschaal van cognitieve processen. In deze studie hebben we MEG-functionele netwerken van het zogenaamde rustende menselijke brein in gezondheid en schizofrenie onderzocht door middel van grafentheorie. Twee grafische tools waren voor ons van bijzonder belang, kleine wereldheid en graadverdeling.

Het fenomeen van de kleine wereld, ook wel zes graden van scheiding genoemd, werd voor het eerst waargenomen in sociale netwerken waarin het aantal intermediaire kennissen tussen twee mensen verrassend klein is (Milgram, 1967). Hoewel kleine wereldheid en zijn theorieën meer dan vier decennia geleden werden geïntroduceerd, werd het fenomeen van de kleine wereld pas recentelijk vertaald naar een meer kwantificeerbare fysieke basis in een algoritme voorgesteld door Watts en Strogatz (Watts en Strogatz, 1998 Watts, 1999).

Ze construeerden een rekenmodel van een perfect geordende graaf, waarin elk knooppunt rechtstreeks was verbonden met zijn vier naaste buren. Deze roostertopologie vertoonde een hoge clustering tussen nabijgelegen knooppunten omdat de padlengte (aantal tussenliggende randen) ertussen klein was door het ontwerp. Daarentegen was de padlengte tussen verre knooppunten (aan tegenovergestelde uiteinden van het rooster) groot, waardoor de minimale padlengte gemiddeld over alle mogelijke paren knooppunten ook groot was. Vervolgens hebben ze willekeurig alle randen van het rooster opnieuw bedraad totdat het was getransformeerd in een perfect willekeurig netwerk met theoretische waarden van lage clustering en een lage gemiddelde minimale padlengte.

Belangrijk is echter dat ze ontdekten dat als ze slechts relatief weinig willekeurige herbedradingen in het rooster zouden introduceren, dit een korte gemiddelde minimale padlengte zou veroorzaken die voor het grootste deel onopgemerkt bleef op lokaal niveau. Daarom vonden ze een klasse van grafieken die topologisch intermediair waren tussen geordende en willekeurige grafieken, die zowel de dichte lokale onderlinge verbondenheid vertoonden die werd waargenomen in roosters als de hoge globale integratie (lage gemiddelde minimale padlengte) waargenomen in willekeurige netwerken, die ze kleine wereldnetwerken noemden. toespeling op het fenomeen van de kleine wereld.

Na deze kwantitatieve demonstratie dat een paar snelkoppelingen een aanzienlijke impact kunnen hebben op de netwerktopologie, is er melding gemaakt van een kleine wereldheid in een reeks complexe netwerken, variërend van metabole systemen en voedselwebben tot transportsystemen en elektriciteitsnetwerken (Strogatz, 2001, Latora en Marchiori , 2003 Grigorov, 2005).

Er zijn theoretische en empirische motieven achter het nastreven van een kleine wereldanalyse van menselijke hersennetwerken. Om te beginnen hebben verschillende groepen betoogd dat een optimale hersenfunctie een juiste balans vereist tussen lokale specialisatie en globale integratie van hersenactiviteit (Tononi et al., 1998 Sporns et al., 2000 Latora en Marchiori, 2001 Le van Quyen, 2003), wat suggereert dat hersennetwerken kleine wereldeigenschappen kunnen vertonen van hoge clustering (consistent met modulaire / gescheiden verwerking) en een lage gemiddelde minimale padlengte (compatibel met gedistribueerde / geïntegreerde verwerking). Bovendien is het brein een complex netwerk omdat het deze twee tegengestelde krachten moet balanceren (Tononi et al., 1998, Sporns et al., 2000), en daarom kleine wereldkenmerken kan vertonen, gezien de wijdverbreide observatie van kleine wereldlijkheid in zoveel andere complexe systemen.

Kleine wereldtopologie kan ook een optimale hersenorganisatie vertegenwoordigen voor synchronisatie-robuustheid tussen verschillende hersenregio's (Watts en Strogatz, 1998 Lago-Fernandez et al., 2000 Latora en Marchiori, 2001 Barahona en Pecora, 2002 Masuda en Aihara, 2004). Niet-identieke Hodgkin-Huxley-neuronen gekoppeld aan exciterende synapsen vertonen bijvoorbeeld coherente oscillaties in reguliere grafieken, snelle respons in willekeurige grafieken en zowel coherente als snelle reacties in kleine wereldgrafieken (Lago-Fernandez et al., 2000). Belangrijk is dat synchronisatie van neurale activiteit fysiologische mechanismen van functionele integratie aangeeft (Singer, 1999 Varela et al., 2001 Fries, 2005 Yu et al., 2008), en op deze manier maken kleine wereldnetwerken van de hersenen efficiënte informatieverwerking mogelijk ( Latora en Marchiori, 2001 Mathias en Gopal, 2001 Sporns en Zwi, 2004) en leren (Simard et al., 2005), evenals voorwaardelijke robuustheid tegen slecht functionerende hersengebieden (Albert et al., 2000 Achard et al., 2006) .

Langs deze lijnen is voorgesteld dat het behoud van bedradingskosten een belangrijke selectiedruk is geweest op de evolutie van menselijke hersencomponenten (Durbin en Mitchison, 1990 Chklovskii et al., 2002) aangezien langere axonale projecties metabolisch en materieel duur zijn (Cherniak , 1994). Dat gezegd hebbende, wordt aangenomen dat de architectuur van de kleine wereld, afgeleid van anatomische en functionele connectiviteitsmodellen van het menselijk brein, een economische strategie levert om de globale en lokale efficiëntie te maximaliseren en tegelijkertijd axonale bedradingsverbindingen te minimaliseren (Latora en Marchiori, 2003 Achard en Bullmore, 2007 Humphries et al. , 2007 Bassett et al., 2008).

Een klein, maar groeiend aantal onderzoeken heeft kleine wereldkenmerken bevestigd in gezonde, functionele menselijke hersenen wanneer ze geen verboden activiteit uitoefenen (dwz “rest”), en het bewijs is consistent (Stam, 2004 Eguiluz et al., 2005 Salvador et al., 2005 Achard et al., 2006 Bassett et al., 2006 Micheloyannis et al., 2006 Achard en Bullmore, 2007 Liu et al., 2008 Van den Heuvel et al., 2008). Opmerkelijk is dat deze onderzoeken tot dezelfde conclusie kwamen, zij het met hun uiteenlopende scala aan functionele connectiviteitsschattingen (synchronisatiewaarschijnlijkheid, wavelet-decompositie en partiële correlatie), knoopdimensies (macroscopisch/regionaal en mesoscopisch/voxel) en neuroimaging-modaliteiten [functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI ), elektro-encefalografie (EEG) en MEG]. (Voor meer algemene beoordelingen van gezonde hersennetwerken georganiseerd als kleine werelden, zowel functioneel als structureel, in verschillende modaliteiten en testomstandigheden, zie He en Evans, Sporns 2010, 2011).

De optimale patronen van de kleine wereld die worden gezien in gezonde functionele hersennetwerken kunnen worden verstoord bij hersenziekten: hersentumoren (Bartolomei et al., 2006), de ziekte van Alzheimer (Stam et al., 2007a, 2009 Xie en He, 2012), epilepsie (Ponten et al., 2007, 2009), multiple sclerose (Schoonheim et al., 2011) en schizofrenie (Micheloyannis et al., 2006 Liu et al., 2008 Rubinov et al., 2009) vertoonden allemaal atypische functionele hersentopologieën. Tot op heden zijn de rapporten over hoe of zelfs of de eigenschappen van de kleine wereld worden verstoord bij sommige van deze klinische aandoeningen echter grotendeels inconsistent (voor recente beoordelingen, zie Reijneveld et al., 2007 Stam en Reijneveld, 2007 Van den Heuvel en Hulshoff Pol, 2010).

De tweede grafische benadering die vaak wordt gebruikt om de functionele organisatie van hersennetwerken te onderzoeken, is graadverdeling P(k). Een van de meest elementaire beschrijvingen van een hoekpunt is zijn graad k, of het aantal randen dat het verbindt met de rest van de grafiek. De gemiddelde graad van het netwerk is dan knetto-. Sterk verbonden hoekpunten hebben grote graden en worden vaak geïnterpreteerd als netwerkknooppunten. De gradenverdeling van een grafiek is de fractie van knopen met graad k, en kan worden gebruikt om de hiërarchie van potentiële hubs in het netwerk te testen.

Pogingen om de graadverdeling van gezonde functionele hersennetwerken te classificeren waren minder overtuigend dan die van kleine wereldsheid, waarbij sommige studies melding maakten van schaalvrije organisaties (Eguiluz et al., 2005 Van den Heuvel et al., 2008) en andere die exponentieel afgekapt rapporteerden machtswetverdelingen (Achard et al., 2006 Bassett et al., 2006). In ieder geval suggereren deze onderzoeken allemaal niet-willekeurige graadverdelingen van rustende, gezonde functionele hersennetwerken die, althans gedeeltelijk, compatibel zijn met het optreden van hubs.

Een doel van deze studie was om te bepalen of bron-gelokaliseerde magneto-encefalografische functionele connectiviteit hersennetwerken in rustgezondheid, over een of meer bandbreedtes, niet-willekeurige graadverdelingen en kleine wereldeigenschappen zouden vertonen. We konden niet veronderstellen of grafiektheoretische metingen in deze studie onderscheid zouden maken tussen gezonde controles en schizofrene patiënten, omdat het onderwerp in de literatuur ongrijpbaar blijft (Reijneveld et al., 2007 Stam en Reijneveld, 2007 Bassett et al., 2008 Bullmore en Sporns, 2009 Van den Heuvel en Hulshoff Pol, 2010). We hebben echter onlangs ontdekt dat rustende patiënten een significante vermindering van bron-gelokaliseerde MEG-gammakracht in de posterieure mediale pariëtale cortex vertoonden, en wilden bepalen of vergelijkbare verschillen ook aanwezig zijn vanuit functionele connectiviteitsperspectieven, met behulp van datasets en voorverwerkingstechnieken die zo consistent mogelijk zijn om onze oorspronkelijke studie (Rutter et al., 2009).


INVOERING

Schizofrenie is een ernstige chronische psychische aandoening die wereldwijd 1% van de algemene bevolking treft. Het begin van schizofrenie begint meestal vanaf de adolescentie en jonge volwassenheid, en de symptomen van schizofrenie omvatten zowel positieve symptomen (waan, hallucinatie, ongeorganiseerd denken en bizar gedrag) als negatieve symptomen (armoede van spraak, avolitie, sociale terugtrekking en bot affect). Genetische epidemiologische studies, benadrukt door tweelingstudies, hebben aangetoond dat schizofrenie een complexe aandoening is met een hoge erfelijkheidsgraad (1). In het bijzonder geven eerdere onderzoeken aan dat synaptische disfunctie betrokken is bij de pathogenese van schizofrenie en dat patiënten met schizofrenie ook synaptische degeneratie in de hersenen hebben (2, 3). Daarom kunnen genen die betrokken zijn bij de vorming en functionele integriteit van synapsen potentiële kandidaatgenen voor schizofrenie zijn.

Post-synaptische neuroligines (NLGN's) en presynaptische neurexines (NRXN's) behoren tot de meest goed gekarakteriseerde synaptische celadhesiemoleculen die in staat zijn om zowel exciterende als remmende synapsvorming te bevorderen. Vanwege hun grote aantal splicing-isovormen is voorgesteld dat selectieve binding tussen NLGN's en NRXN's zou kunnen functioneren als synaptische code bij het begeleiden van de vorming van neurale netwerken (4). In de mens zijn er vijf NLGN genen met NLGN1/2 gelokaliseerd op autosomen en NLGN3/4/4Y op geslachtschromosomen. NLGN1 en NLGN2 zijn de twee sterk tot expressie gebrachte en meest bestudeerde isovormen en zijn essentieel voor respectievelijk excitatoire en remmende synaptische functies (5, 6). Naast het mediëren van de adhesie tussen pre- en postsynaptische membranen, is ook aangetoond dat het NLGN-NRXN-complex de presynaptische afgifte van neurotransmitters en synaptische plasticiteit reguleert (7). De kritieke functie van NLGN en NRXN tijdens neurale ontwikkeling wordt onderstreept door recente ontdekking van mutaties in NRXN1 , NLGN3 en NLGN4 genen bij patiënten met autisme (4, 10), een geestesziekte die in de kindertijd begint en wordt gekenmerkt door verminderde wederzijdse sociale interactie en taalontwikkeling en de aanwezigheid van beperkte interesse en dwangmatig gedrag.

Er zijn overlappende symptomen tussen schizofrenie en autisme, vooral de negatieve symptomen (11, 12), wat erop kan wijzen dat deze twee ziekten een gemeenschappelijke biologische basis hebben in hun pathogenese. In feite zijn mutaties in NRXN1 en NLGN4 genen zijn ook gevonden bij schizofreniepatiënten (13-16). Van de eiwitten van de NLGN-familie is NLGN2 van cruciaal belang voor remmende synaptische transmissie (6) en defecten in de remmende circuitfunctie dragen bij aan de stoornissen in het werkgeheugen die belangrijke klinische kenmerken van schizofrenie vertegenwoordigen (17). In deze studie hebben we onderzocht of mutaties in de NLGN2 gen worden geassocieerd met schizofrenie door systemisch te screenen op mutaties in het exon- en promotergebied van NLGN2 in een cohort van schizofreniepatiënten. Als resultaat identificeerden we zes zeldzame missense puntmutaties in de NLGN2 gen in dit cohort, waaronder R215H, V510M, R621H, A637T, P800L en A819S. Belangrijk is dat functionele analyse in een moleculair gemanipuleerd GABAergic-synapsmodel R215H aan het licht bracht als een functieverliesmutatie. In tegenstelling tot het wildtype eiwit, bleek de NLGN2-mutant R215H niet in staat om GABAerge synapsvorming te induceren vanwege een ernstig defect in intracellulair verkeer. Het verstoren van de normale GABA-erge circuitvorming kan dus een van de belangrijke etiologieën zijn voor schizofrenie.


Aanbevolen artikelen (6)

Expressie en lokalisatie van calcineurine tijdens de groei van varkensoöcyten en meiotische rijping

De processen van eicelgroei, verwerving van meiotische competentie en meiotische rijping worden gereguleerd door een groot aantal moleculen. Een daarvan zou calcineurine kunnen zijn dat bestaat uit katalytische subeenheid A (Aα-, Aβ-, Aγ-isovormen) en regulerende subeenheid B (B1, B2-isovormen). Calcineurine is betrokken bij de meiotische rijping van eicellen bij ongewervelde dieren of bij lagere gewervelde dieren. In de oöcyten van zoogdieren is de mogelijke rol van calcineurine bij de regulatie van oöcyt-meiose tot op heden niet opgehelderd. In deze studie, om de rol van calcineurine tijdens de groei van varkensoöcyten, verwerving van meiotische competentie en meiotische rijping te onderzoeken, analyseerden we de expressie en lokalisatie van calcineurine-subeenheden en de mRNA-expressie van calcineurine-isovormen. Calcineurine werd tot expressie gebracht in groeiende varkenseicellen, in volgroeide eicellen en tijdens hun in vitro meiotische rijping. We hebben beide subeenheden van calcineurine gevonden. Calcineurine A en calcineurine B waren voornamelijk gelokaliseerd in de cortex van alle varkenseicellen. De veranderingen in de intracellulaire lokalisatie van afzonderlijke calcineurine-subeenheden tijdens meiotische rijping werden bepaald. We hebben mRNA gedetecteerd voor calcineurine-isovormen Aβ, Aγ, B2 in eicellen en mRNA voor calcineurine-isovormen Aβ, Aγ, B1 en B2 in cumulaire cellen. Voor zover wij weten, is dit de eerste bevestiging van de aanwezigheid van calcineurine in varkenseicellen.

Effecten van arseniet- en UVA-1-straling op calcineurinesignalering

Calcineurine is een Ca2+-afhankelijke serine/threoninefosfatase en het doelwit van de immunosuppressiva cyclosporine en tacrolimus, die bij ontvangers van een transplantaat worden gebruikt om afstoting te voorkomen. Helaas wordt het therapeutische gebruik van deze medicijnen bemoeilijkt door een hoge incidentie van huidmaligniteit, wat een aantal onderzoeken heeft op gang gebracht naar de rol van calcineurinesignalering in de huid, met name met betrekking tot celcycluscontrole en DNA-herstel. Van zowel UVA1-straling als arseensoorten is bekend dat ze de ontwikkeling van huidkanker bevorderen via de productie van reactieve zuurstofsoorten. In het licht van de goed gedocumenteerde gevoeligheid van calcineurine voor oxidatieve stress, hebben we de effecten van UVA1 en arseniet op calcineurine-signalering onderzocht en vergeleken.

In dit artikel laten we zien dat fysiologisch relevante doses UVA1-straling en lage micromolaire concentraties van arseniet de activiteit van calcineurinefosfatase in Jurkat- en huidcellen sterk remmen en de nucleaire translocatie van NFAT in Jurkat-cellen verminderen. De effecten op calcineurinesignalering kunnen gedeeltelijk worden voorkomen door remming van NADPH-oxidase in Jurkat-cellen of verhoogde dismutatie van superoxide in Jurkat- en huidcellen. Bovendien verminderde zowel UVA1 als arseniet de NF-KB-activiteit, hoewel bij lagere concentraties arseniet de NF-KB-activiteit verhoogde. Deze gegevens geven aan dat UVA1 en arseniet een signaaltransductieroute beïnvloeden van steeds meer erkend belang in de huid en dat calcineurine kan dienen als een mogelijk verband tussen blootstelling aan ROS en verminderde tumorsuppressie.

Vermindering van zinkaccumulatie in mitochondriën draagt ​​bij aan verminderde cerebrale ischemische schade door normobare hyperoxiebehandeling in een experimenteel beroertemodel

Cerebrale ischemie onderbreekt de zuurstoftoevoer naar de aangetaste weefsels. Onze eerdere studies hebben gemeld dat normobare hyperoxie (NBO) de interstitiële partiële zuurstofdruk (pO2) in de halfschaduw van ratten met een ischemische beroerte op fysiologisch niveau, waardoor een significante neuroprotectie werd verkregen. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de redding van de penumbra door NBO-behandeling worden echter niet volledig begrepen. Recente studies hebben aangetoond dat zink, een belangrijke mediator van intracellulaire en intercellulaire neuronale signalering, zich ophoopt in neuronen en leidt tot ischemische neuronale schade. In deze studie onderzoeken we of NBO zinkaccumulatie in de penumbra kan reguleren en mitochondriale schade in penumbraal weefsel kan voorkomen met behulp van een voorbijgaand cerebraal ischemisch rattenmodel. Onze resultaten toonden aan dat NBO de zinkkleurende positieve cellen en de zinkkleuringsintensiteit significant verminderde in penumbrale weefsels, maar niet in de ischemische kern. Bovendien werd ischemie-geïnduceerde zinkaccumulatie in mitochondriën, geïsoleerd uit penumbrale weefsels, sterk verzwakt door NBO of een zink-specifieke chelator, N,N,N′,N′-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethyleendiamine (TPEN). NBO- of TPEN-toediening stabiliseerde het mitochondriale membraanpotentieel in de halfschaduw na cerebrale ischemie. Ten slotte ischemie-geïnduceerd cytochroom C afgifte uit mitochondriën in penumbrale weefsels was significant verminderd door NBO- of TPEN-behandeling. Deze bevindingen demonstreren een nieuw mechanisme voor NBO's neuroprotectie, vooral voor penumbrale weefsels, wat verder bewijs levert voor het potentiële klinische voordeel van NBO voor acute ischemische beroerte.

De voorspellende waarde van motorisch opgewekte mogelijkheden en de stille periode op het resultaat van de patiënt na een acuut herseninfarct

De voorspellende waarde van neurofysiologische beoordeling op de uitkomst van patiënten na een acuut herseninfarct is slecht begrepen. Het doel van deze studie was om de prognostische waarde van motor-evoked potentials (MEP's) en de stille periode (SP) op klinische uitkomst te onderzoeken.

Een totaal van 202 patiënten met een acuut herseninfarct werden prospectief gerekruteerd. MEP en SP werden binnen 10 dagen na het begin van de beroerte geregistreerd vanuit de abductor pollicis brevis van de aangedane zijde. De uitkomst van de patiënt werd gemeten als het afhankelijkheidspercentage.

Corticale MEP werd geïnduceerd bij 78 patiënten, terwijl het afwezig was bij 82 patiënten. De initiële NIHSS-score (National Institutes of Health Stroke Scale) was significant lager bij patiënten met MEP dan bij patiënten zonder MEP (P < .001). Regressieanalyse toonde aan dat een linkszijdige laesie (OR = .391, 95% CI .178-.858, P = .019), NIHSS bij opname (OR = .826, 95% CI .744-.917, P < .001), en aanwezigheid van MEP (OR = 3.918, 95% CI 1.770-8.672, P < .001) waren onafhankelijke voorspellers van de uitkomst 3 maanden na een beroerte. Bij patiënten met MEP was alleen de contralaterale corticale SP-waarde significant korter in de subgroep met goede uitkomst (t = 2,541, P = .013). Analyse van de operationele karakteristieken van de ontvanger toonde aan dat SP in staat was om patiënten te voorspellen met een hoger risico op een ongunstige uitkomst 3 maanden na het begin van de beroerte (gebied onder de curve 0,721, 95% BI 0,58-0,86, P = .008).

Deze gegevens suggereerden dat MEP en SP nuttige instrumenten waren om de acute uitkomsten van patiënten na een herseninfarct te voorspellen.

Hemofiele synovitis van de elleboog: Radiosynovectomie, open synovectomie of arthroscopische synovectomie?

Artroscopische synovectomie (AS) van de elleboog, terwijl het dezelfde pijnverlichting biedt als open synovectomie (OS), kan patiënten een hoger risico op herhaling geven. De primaire voorspeller van de uitkomst is de mate van reeds bestaande degeneratieve veranderingen in het gewricht. Bij patiënten met hemofilie is radiosynovectomie (RS) de beste keuze voor patiënten met aanhoudende synovitis van de elleboog. In de elleboog adviseren wij een dosis van 30-40 megabecquerel (mBq) bij kinderen en een dosis van 56-74 mBq bij volwassenen. Als drie opeenvolgende RS'en met tussenpozen van 6 maanden niet effectief zijn, moet een AS of OS worden aangegeven. Synovectomie (op welke manier dan ook) vermindert bloedingsepisodes aanzienlijk. Hoewel de stralingsdosis van RS minimaal is, 0,32 millisievert (mSv) bij kinderen, 0,54 mSv bij volwassenen, en tot dusver geen articulaire of systemische neoplastische veranderingen gerelateerd aan RS zijn gemeld, moeten alle patiënten de kans krijgen om de risico's/baten af ​​te wegen. verhoudingen. Stralingsdosis door natuurlijke bronnen is 2 mSv per jaar en de aanbevolen grenswaarde voor patiënten (behalve natuurlijke bronnen is 1 mSv per jaar). Mijn huidige aanbeveling is om RS te gebruiken bij kinderen ouder dan 12 jaar. Daarom moet bij kinderen jonger dan 12 jaar een AS geïndiceerd zijn. OS moet worden gereserveerd voor volwassenen die radiale kopexcisie (vanwege een ernstige beperking van pronatie-supinatie) en synovectomie in dezelfde chirurgische sessie nodig hebben.

Een globale transcriptionele analyse van Megalobrama amblycephala het onthullen van de moleculaire determinanten van door voeding geïnduceerde leversteatose

Stompe snuitbrasem (Megalobrama amblycephala), een veel voorkomende soort in China's intensieve polycultuursystemen, is zeer vatbaar voor leversteatose, wat resulteert in aanzienlijke verliezen voor de viskweekindustrie. Door een gebrek aan genomische bronnen zijn de moleculaire mechanismen van het vetmetabolisme in M. amblycephala worden slecht begrepen. Hier werd een hepatische cDNA-bibliotheek gegenereerd uit gelijke hoeveelheden mRNA's geïsoleerd uit M. amblycephala gevoed met normale vetrijke en vetrijke diëten. Sequentiebepaling van deze bibliotheek met behulp van het Illumina/Solexa-platform produceerde ongeveer 51,87 miljoen schone uitlezingen, die werden geassembleerd tot 48.439 unigenes met een gemiddelde lengte van 596 bp en een N50-waarde van 800 bp. Deze unigenen werden doorzocht tegen de nucleotide (NT), niet-redundante (NR), Swiss-Prot, Cluster of Orthologous Groups (COG) en Kyoto Encyclopedia of Genes and Genome (KEGG) databases met behulp van de BLASTn- of BLASTx-algoritmen (E- waarde ≤ 10 − 5 ). Een totaal van 8602 unigenes en 22.155 unigenes werden functioneel geclassificeerd in respectievelijk 25 COG-categorieën en 259 KEGG-routes. Verder werden 22.072 unigenen gegroepeerd in 62 subcategorieën die behoren tot drie hoofdtermen van Gene Ontology (GO). Met behulp van een digitale genexpressie-analyse en de M. amblycephala transcriptoom als referentie, werden 477 genen (134 opwaarts gereguleerd en 343 neerwaarts gereguleerd) geïdentificeerd als differentieel tot expressie gebracht in vissen die een vetrijk dieet kregen versus een normaal vet dieet. KEGG en GO functionele verrijkingsanalyses van de differentieel tot expressie gebrachte unigenen werden uitgevoerd en 12 kandidaatgenen gerelateerd aan het lipidenmetabolisme werden geïdentificeerd. Deze studie biedt een globaal overzicht van levertranscriptoomprofielen en identificeert kandidaatgenen die mogelijk verband houden met het lipidemetabolisme in M. amblycephala. Deze bevindingen zullen verder onderzoek vergemakkelijken naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan leversteatose bij M. amblycephala.

Het door de HGMW goedgekeurde symbool voor het gen dat in dit artikel wordt beschreven, is NAP1L3.

Sequentiegegevens die in dit artikel worden vermeld, zijn gedeponeerd bij de GSDB-, DDBJ-, EMBL- en NCBI-gegevensbibliotheken onder toegangsnummer AB010711.

Aan wie correspondentie moet worden gericht bij Institute of Genetics, National Yang Ming University, Shih-Pai, Taipei 112, Taiwan. Telefoon: 886-2-8146-1041. Fax: 886-2-2826-4930. E-mail: [e-mail's 160beveiligd]

We gebruiken cookies om onze service te bieden en te verbeteren en om inhoud en advertenties aan te passen. Door verder te gaan ga je akkoord met de gebruik van cookies .


Invloedrijke knooppunten identificeren in een netwerkmodel van epilepsie

Een aanzienlijk deel van de mensen met epilepsie lijdt aan hardnekkige vormen van de ziekte. Huidig ​​​​bewijs suggereert dat pathologische hersenconnectiviteit een belangrijke bijdrage zou kunnen leveren aan de verspreiding van focale aanvallen, wat een mogelijke oorzaak is voor sommige vormen van hardnekkige epilepsie. Momenteel zijn de precieze netwerkstructuren die de epileptische hersenconnectiviteit ondersteunen echter slecht begrepen. In deze studie gebruiken we een computermodel om de verspreiding van focale aanvallen in het corticale connectoom van makaken te simuleren. Vervolgens gebruiken we de resultaten om een ​​nieuwe maatregel voor netwerkcentraliteit (genaamd "Ictogenic Centrality") voor te stellen die nauwkeurig identificeert welke knooppunten het meest effectief zijn in het verspreiden van aanvallen. In het gepresenteerde raamwerk presteert ictogene centraliteit beter dan andere standaard centraliteitsmaatregelen bij het correct identificeren van ictogene knooppunten, met een hoge nauwkeurigheid (0,947), specificiteit (0,939) en gevoeligheid (0,964). Ictogene centraliteit is graadgebaseerd en vertrouwt op slechts een enkele vrije parameter, waardoor het nuttig en efficiënt is om voor grote netwerken te rekenen. Onze resultaten suggereren dat baseline hersenconnectiviteit de temporale en frontale kwabben vatbaar kan maken voor ictogeniciteit, zelfs als er geen openlijk pathologische netwerkreorganisatie is.

Dit is een voorbeeld van abonnementsinhoud, toegang via uw instelling.


Materialen en methodes

Basisprocedures

Neurale activiteit werd gelijktijdig vanuit vele kanalen geregistreerd bij twee vrouwelijke en één mannelijke resusaapjes (respectievelijk dieren S, Z en M met een lichaamsgewicht van 9, 7 en 10 kg). Gedetailleerde experimentele procedures zijn eerder beschreven (Michaels et al., 2015). Alle procedures en dierenverzorging waren in overeenstemming met de Duitse en Europese wetgeving en waren in overeenstemming met de Richtlijnen voor de verzorging en het gebruik van zoogdieren in neurowetenschap en gedragsonderzoek (Nationale Onderzoeksraad, 2003).

Gedragstaak

Figuur 1A illustreert het tijdsverloop van de gedragstaak zoals eerder beschreven (Michaels et al., 2015). De proeven begonnen nadat de aap beide handen op de rustposities had geplaatst en een rode fixatieschijf had gefixeerd (fixatieperiode). Na 600 tot 1000 ms werden cues in de vorm van disks getoond naast de fixatie disk gedurende 300 ms om de aap te instrueren over het vereiste type grip (power of precisie cue periode). Tijdens dit tijdperk werd ook het grijpdoel, een handvat, verlicht. In de geïnstrueerde taak werd één schijf getoond, terwijl in de vrije-keuzetaak beide schijven waren ingeschakeld, wat aangeeft dat de aap vrij was om te kiezen tussen de twee greeptypes. De aap moest de instructie vervolgens 1100 tot 1500 ms (geheugenperiode) onthouden. Het uitschakelen van het fixatielicht zorgde ervoor dat de aap het doelwit moest bereiken en vastpakken (bewegingsperiode) om een ​​vloeibare beloning te ontvangen. Belangrijk is dat tijdens proeven met vrije keuze de beloning iteratief werd verlaagd elke keer dat de aap herhaaldelijk hetzelfde greeptype koos. Alle proeven werden willekeurig doorschoten en uitgevoerd in het donker. De gedragstaak bevatte ook vertraagde geïnstrueerde proeven, die in deze studie niet werden geanalyseerd.

Chronische elektrode implantatie

Chirurgische procedures zijn eerder beschreven (Michaels et al., 2015). Kortom, elk dier werd geïmplanteerd met twee zwevende micro-elektrode-arrays per gebied (FMA's Microprobes for Life Sciences 32 elektroden afstand tussen elektroden: 400 m lengte: 1,5 tot 7,1 mm monotoon toenemend om grijze stof langs de sulcus te richten). Dier S en Z werden geïmplanteerd met vier FMA's in respectievelijk gebied AIP en F5 in de linker en rechter hemisfeer. Animal M werd geïmplanteerd met in totaal zes FMA's in dezelfde corticale gebieden en twee extra arrays in gebied M1, in de linker hemisfeer (Figuur 1B).

Neurale opnames en spike-sortering

Neurale signalen van de geïmplanteerde arrays werden versterkt en digitaal opgeslagen met behulp van een 128-kanaals opnamesysteem (Cerebus, Blackrock Microsystems sampling rate 30 kS/s 0,6-7500 Hz band-pass hardwarefilter voor Monkey S en Z) of een 256 kanaals Tucker-Davis systeem (TDT RZ2 bemonsteringsfrequentie 24,414 kS/s 0,6–10.000 Hz banddoorlaat hardwarefilter aap M).

Voor piekdetectie werden de gegevens eerst laagdoorlaatgefilterd met een mediaanfilter (vensterlengte 3 ms) en het resultaat werd afgetrokken van het onbewerkte signaal, wat overeenkomt met een niet-lineair hoogdoorlaatfilter. Daarna werd het signaal laagdoorlaat gefilterd met een niet-causaal Butterworth-filter (5000 Hz vierde orde). Om gemeenschappelijke ruisbronnen te elimineren, werd artefactannulering van de hoofdcomponent (PC) toegepast voor alle elektroden van elke array, zoals eerder beschreven (Musial et al., 2002). Om ervoor te zorgen dat er geen individuele kanalen werden geëlimineerd, werden pc's met een coëfficiënt groter dan 0,36 (conservatief gekozen en met betrekking tot genormaliseerde gegevens) behouden. Spike-golfvormen werden gedetecteerd en semi-automatisch gesorteerd met behulp van een aangepaste versie van de offline spike-sorteerder Wave_clus (Quiroga et al., 2004 Kraskov et al., 2009).

Eenheden werden geclassificeerd als enkele of niet-enkele eenheid op basis van vijf criteria: (1), de afwezigheid van korte (1-2 ms) intervallen in het inter-piekintervalhistogram voor enkele eenheden (2), de homogeniteit en SD van de gedetecteerde piekgolfvormen (3), de scheiding van golfvormclusters in de projectie van de eerste 17 kenmerken (een combinatie voor optimale onderscheidbaarheid van pc's, enkelvoudige waarden van de wavelet-decompositie en monsters van piekgolfvormen) gedetecteerd door Wave_clus (4), de aanwezigheid van bekende kenmerken van golfvormvormen voor afzonderlijke eenheden en (5), de vorm van de inter-piekintervalverdeling.

Na het halfautomatische sorteerproces werden de verschillende gemiddelde golfvormen (sjablonen) opnieuw gedetecteerd om overlappende golfvormen te detecteren (Gozani en Miller, 1994). Om dit te bereiken, werden gefilterde signalen geconvolueerd met de sjablonen die begonnen met de grootste golfvorm. Independently for each template, redetection and resorting was run automatically using a linear discriminate analysis for classification of waveforms. After spike identification, the target template was subtracted from the filtered signal of the corresponding channel to reduce artifacts during the detection of the next template. This procedure allowed us to detect spikes with a temporal overlap up to 0.2 ms. Unit isolation was evaluated again, based on the five criteria mentioned above, to determine the final classification of all units into single or non-single units. Stationarity of firing rate was checked for all units and in case it was not stable over the entire recording session (more than 30% change in firing rate between the first 10 min and the last 10 min of recording) the unit was excluded from further analyses (

3% of all single units). Only single units fulfilling all of these criteria, and no multi-units, were further used in this study.

Functional connectivity analysis

After sorting, spike events were binned in non-overlapping 1-ms windows to produce a continuous firing rate signal (1 kHz) and aligned to cue and movement onset. Two time windows were chosen for further analysis (Cue onset: −700 to 1500 ms Movement onset: −300 to 500 ms), since neuronal activity was locked to both events, with a variable memory period between them. Note that all three monkeys had very consistent movement times (mean SD across datasets = 39 ms).

The functional network topology of single-unit populations was derived from analyses of pairwise correlations (Yu et al., 2008). We calculated cross-correlation histograms (CCHs time lags: −500 ms to 500 ms) between all pairs of single units of each dataset (Bair et al., 2001):

where M is the number of trials, t is time, N is the number of time bins in the trial, x n 1 i and x n 2 i are the spike trains of single units n 1 and n 2 on trial i , τ is the time lag, and λ 1 and λ 2 are the mean firing rates of the two single units across the entire time interval M . The denominator is normalizing for the degree of overlap ( N − | τ | ) in the CCH and the geometric mean spike rate λ 1 λ 2 , which is the most common normalization used for CCHs (Bair et al., 2001 Smith and Kohn, 2008). The normalized CCHs were then averaged across all time periods and task conditions (e.g., see Figure 2—figure supplement 1A).

Subsequently, all CCHs were corrected for correlations induced by common stimulus drive or global state changes, such as arm and hand movements, as well as for trial-wise fluctuation in spiking, by simulating and subsequently subtracting surrogate CCHs. Surrogate CCHs contain the same stimulus locked correlation, but no pairwise temporal correlation. To this end, peri-stimulus time histograms (PSTH) were calculated for the same two time windows and alignments (Cue and Movement onset) as mentioned above, separately for each single unit and task condition (smoothed with a Gaussian kernel, SD: 3.66 ms). Artificial spike trains were generated from an inhomogeneous Poisson process using the PSTHs as the rate function (Ramalingam et al., 2013). These artificial spike trains preserved the number of trials and the number of spikes per trial, but varied in the timing of individual spikes (surrogate data e.g., Figure 2—figure supplement 1A). Since the number of spikes per trial was preserved for all units recorded simultaneously, any trial-wise common drive is equally present and therefore accounted for in the surrogate data (Smith and Kohn, 2008). From these surrogate data, surrogate CCHs were calculated by replacing x n i with the trials of the artificial spike trains for the corresponding single unit (surrogate CCHs). This procedure was repeated 1000 times. The resulting surrogate CCHs reflected the level of correlation when both units are statistically independent. Finally, average surrogate CCHs were subtracted from the CCHs to yield the corrected CCHs.

Auto-correlation histograms (ACHs) were generated by setting x n 1 i = x n 2 i in Equation 1 for all i , and corrected by generating artificial spike trains and substituting them for x n 1 i and x n 2 i in Equation 1 for the calculation of surrogate ACHs.

Cluster-based surrogate test

For statistical purposes, all surrogate CCHs were corrected by their own average to achieve an equally processed set compared to the corrected CCHs, containing just the chance level of correlation (corrected surrogate CCHs). These 1000 corrected surrogate CCHs were then used to run a nonparametric cluster-based surrogate test, a variation of the cluster-based permutation test (Maris and Oostenveld, 2007), to deal with the multiple comparison problem of testing all time lags. Cluster-based tests are tests for dependent variables, which consider contiguous values fulfilling a certain criterion as a cluster. Instead of calculating a test statistic for individual values, the accumulated values of clusters are tested against a null distribution of accumulated cluster values by chance. In our case, adjacent time lags are not independent, since functional coupling of neurons does not follow millisecond precision. We checked significance for a time window of −200 ms to 200 ms. Calculation of this test statistic involved the following steps:

For every time bin the standard deviation of corrected surrogate CCHs was calculated. Subsequently, the corrected CCH and the corrected surrogate CCHs were normalized by these standard deviations (z transformation of the data).

A z-score of 2 corresponds to a p-value of

0.05. So we marked all time lags exceeding a z-score of 2 or −2. Please note that the statistical inference is not directly based on this z-score criterion, but rather on the subsequent non-parametric test.

As already mentioned, in CCHs neighboring time lags are not independent. Clusters of marked bins were selected on the basis of temporal adjacency.

From each corrected surrogate CCH, the largest cluster was selected (independent of the sign) based on its accumulated z-score, creating a distribution of 1000 largest clusters. Since we used each unit as x n 1 i and as x n 2 i , we obtained two CCHs per pair of units. These two CCHs are identical, except for being inverted in time. We merged their distributions to a final distribution of the 2000 largest chance clusters.

In a final step, cluster-level statistics were calculated. The accumulated z-score of each real cluster was tested against the distribution of biggest clusters occurring by chance. The obtained p-value of each cluster was saved for further corrections.

This procedure was repeated for every CCH. A critical alpha-level of 0.05 was selected. Nevertheless, at this processing step we still have a total alpha-error equal to our set criterion times the number of single unit pairs tested. For complete multiple comparison correction, false discovery rate correction was applied on all found clusters across all compared pairs of single units (Benjamini and Hochberg, 1995) to yield

where q is our set criterion of 0.05 false positives, m the total number of clusters, k = 1,…,m, and P(k) are the p-values of all clusters in increasing order. All clusters whose p-values did not fulfill Equation 2 were rejected. By doing so we achieved a total alpha-level of 0.05 for each dataset.

Network analysis

For every pair of neurons it was evaluated if there were significant troughs or peaks in their CCHs. If there was only a trough or peak with negative (or positive) time lags, this pair was denoted as having a connection from the input to the target (or the target to the input) unit (Figure 2E). In case there were several clusters on both sides of the zero time lag, or a cluster straddling the zero time lag, we checked the unsigned maximum peak of the corresponding CCH. If the maximum peak was shifted more than 2 ms to either side, the connection was considered unidirectional, as described before. Otherwise, the connection between the two single units was considered functional bidirectional (Figure 2E), since the units are driven by the circuit at the same time. We systematically varied the maximum peak shift (0–5 ms) for bidirectional classification with little to no change to the results. Repeating this procedure for all pairs of single units led to a binary directed connectivity matrix (Figure 3A).

To characterize brain networks on every scale, network measures from the multidisciplinary field of graph theory were utilized (Rubinov and Sporns, 2010).

A network is defined by the nodes ( N ) and connections between pairs of nodes. In our network nodes represented single units. For all following network measures, N is the number of nodes and ik the number of connections. a i j is the connection between nodes i and j : a i j = 1 if the link ( i , j ) exists and a i j = 0 otherwise ( a i i = 0 for all i ). Furthermore, we define:

Degree centrality, kl, is the number of connections to a node l.

Shortest path length, NSik,j, is the minimum number of nodes connecting nodes i and

j . where g i ↔ j is the shortest path between i and j .

Characteristic path length, L, is the average shortest path length between all pairs of nodes of the network.

Betweenness centrality, g i , is the average fraction of shortest paths that pass through node i .

where ρ h j is the number of shortest paths between h and j , and ρ h j ( i ) is the number of shortest paths between h and j that pass through i .

Clustering coefficient of the network, C, is the average fraction of existing to maximal possible interconnections between all directly connected nodes to node i .

Where k i are all connected neighbors to node i and t i is the number of links between them.

Small-worldness, SW, is the ratio of C en L each normalized by the same measurements for a size matched random network.

Small-world networks are formally defined as networks that are significantly more clustered than random networks, yet have approximately the same characteristic path length as random networks (Watts and Strogatz, 1998).

Modularity, Q, is the proportion of all links within modules m with links between modules, when the network is fully subdivided into non-overlapping modules in a way that maximizes the number of within-group connections and minimizes the number of between-group connections.

where e u v is the fraction of all links that connect nodes in module u with nodes in module v .

Rich-club coefficient, R, at degree k is the fraction of connections between all nodes of degree k or higher, with respect to the maximum possible number of such connections.

where E > k is the number of connections among the N > k nodes having degree of k or higher (Colizza et al., 2006). To reduce inaccuracy for large degrees we calculated the rich-club coefficient only in degree bins containing at least 5 single units ( N k ≥ 5 ) .

Statistics for network measures

For statistical purposes we created two types of surrogate network sets per dataset (1000 partitions each). All surrogate networks were created by shuffling the connectivity matrix. Since connectivity is a function of distance (Smith and Kohn, 2008 Gerhard et al., 2011), distance dependency was reflected in our surrogate data. During shuffling, the number of connections for single units on the same electrode, the same array, the same cortical area, and the different inter-area connections were always held constant (Figure 3B). For all surrogate networks, the total number of single units, number of connections, and the distance-dependent ratio of bi- and uni-directional connections were kept as similar as possible to the original connectivity matrix with only the required network parameter shuffled. We used these sets of surrogate networks to test the small-world coefficient, the degree centrality distribution, and the betweenness centrality distribution. Statistical testing of the rich-club coefficient and conservative testing of modularity requires surrogate networks with a matched degree centrality distribution. To this end, we generated a second set of surrogates networks with the degree distribution preserved. One issue that could arise due to shuffling is that the connectivity matrix of some units or groups of units could become disconnected from the main part of the network, since the calculation of most network measures requires a fully connected, not segregated, network. For this purpose, each surrogate network was tested for segregation into different components. If a network was segregated, it was discarded and the process repeated until 1000 non-segregated networks were generated.

To determine if the degree, the betweenness centrality distribution, or the rich-club level were significantly different to surrogate networks, we used a nonparametric cluster-based permutation test (Maris and Oostenveld, 2007). Briefly, this test evaluates the t-statistic (independent samples) between centrality or rich-club distributions and their surrogate distributions over all data points exceeding a critical alpha-level set to 0.05. In a second step, adjacent degree, betweenness values, or rich-club coefficients exceeding the set alpha-level are considered as clusters, extracted, and their t-value summed. A test distribution was generated by randomly permuting the centrality or rich-club distributions across recording days and monkeys with the corresponding surrogate distributions by randomly reassigning them to one of the two groups while maintaining the group size. For each partition (1000 partitions) the t-statistics and clustering was repeated. From every partition the largest cluster-level statistic was used to generate a largest chance cluster distribution. For each real cluster-level statistic a nonparametric statistical test was performed by calculating a p-value under the largest chance cluster distribution. Thus, the multiple comparisons for each sample are replaced by a single comparison, replacing the need to make multiple comparisons.

Since some electrode pairs between F5 and M1 are closer than some other pairs within M1 for monkey M, we repeated statistics for network measures for all datasets from monkey M with physical distance dependent shuffling instead of the above mentioned categories such as 'same electrode', 'same array,' and 'same area'. To this end, we calculated the pairwise physical distance between all pairs of electrodes based on an anatomical diagram (Figure 1B) and defined distance groups with a stepsize of 3.6 mm including 0 mm as one group. The physical distance between AIP and the two other areas is misleading, since the neuronal axons have to pass the central sulcus. Therefore, we set all distances between AIP and the two other areas as a separate maximum distance group. Note that we had to define groups to be able to shuffle connections. Nevertheless, the categorical distance dependent shuffling was subdivided into 8 groups, which is more conservative than the 6 groups defined in the original analysis. All statistics for network measures gave nearly identical results, with no case where a measure was significant when it was not for categorical distance dependent shuffling, and vice versa for non-significant measures. In addition, the normalized rich-club coefficient, which depends on the surrogate networks, was highly correlated (r = 0.98) between the two different ways of distance dependent shuffling.

Equal rate model

For validation of the estimates of directed functional connectivity, as well as to check for a possible bias in the detected network topology obtained using CCHs, we modeled artificial directed neuronal networks with the same firing rate distribution as the recorded single units. Two sets of networks were generated, one simple network (SN) set with normally distributed connectivity and one complex network (CN) set with heterogeneously distributed connectivity, and in agreement with previous studies both with weak connection strength between neuronal pairs (Cohen and Kohn, 2011).

For each simulated neuron, artificial spike trains were generated with Poisson distributed firing and an average rate randomly drawn from the real firing rate distribution. For the SN set, the number of connections from each neuron to other neurons was drawn randomly from a Gaussian distribution (mean: 5.22, SD: 3.214), mirroring the average degree centrality distribution of surrogate networks. For the complex network set (CN), the number of connections followed precisely the EXPTPL model for the average degree centrality distribution of the measured networks (Figure 4A), with a weak rich-club and small-world topology. In case one neuron was connected to another, spikes were added in a probabilistic manner for a certain amount of time, starting with time point t + 1 in ms relative to the spike event, reflecting the axonal delay. The network was updated every millisecond, allowing for multiple interactions. Gamma functions were used as temporal transfer kernels, given by

where f is the probability of an additional spike appearing, t is time in ms, a is a constant set to 5 and b is randomly varied between 0 and 3 (Figure 2—figure supplement 3A). The integral of each gamma kernel was set to 0.02, reflecting the connection strength. Since we added spikes to the network, which increases the average firing rates, we lowered the starting rates by a factor and repeated the process until the average rate resembled the rate before adding the connections. As a criterion for similarity we correlated the randomly drawn rates with the network rates and stopped when the residual error was below 0.005. For the results in Figure 2—figure supplement 3 and Figure 4—figure supplement 1 we did not vary the connection strength in order to avoid interaction effects between connection strength and firing rate. However, we varied connection strength randomly between 0.005 and 0.035 with no detectible change to the results. Alternatively, we used a Boxcar kernel (20 ms, integral: 0.02) instead of gamma functions as transfer kernel, which did not degrade the results of this model.

For both sets of networks (SN and CN), ten artificial networks with 100 neurons were calculated and processed identically to the real data. Signal detection theory was used to evaluate detectability of connections based on significant CCH peaks or troughs with the originally modeled networks as a reference. Each pairing was classified into one of four categories: 'Raken', if a connection was correctly detected, 'Miss', if a connection was not detected, 'Correct rejection' (CR), if a non-existing connection was detected as no connection, and 'False Alarm' (FA), if a non-existing connection was detected as a connection.

Subsampling model

We generated an artificial neuronal plane with random (Poisson distributed), distance-dependent connectivity density based on our empirically collected data (Figure 3B). We modeled 2 cortical areas, each divided into 5 sub-regions coverable by an array, each sub-region covered with 160 electrode positions, and 20 single units per electrode, giving a total of 32,000 neurons. Figure 4—figure supplement 2A shows the degree centrality distribution of the full network with an average degree of 3000 and a standard deviation of 70.

Next, we randomly selected 12 subsamples from the neuronal plane with exactly the number of neurons detected as in the real datasets. Subsampling was done with the restriction that always both areas were chosen, with 2 array sub-regions per area and 32 electrode positions per sub-region, reflecting the real recording configuration in most of the datasets. Subsampled networks were then analyzed with the same complex network measures as the real data.

To address the problem that subsampling could artificially cause a heavy tailed degree centrality distribution, even if the underlying connectivity is random, as described in Han et al. (2005), we had a closer look at the parameters mentioned in this study. The average degree of their analyzed networks was 2.19 (SD = 0.45, min = 1.84, max = 2.98), in contrast to our average (non-normalized) degree of 8.28 (SD = 5.73, min = 3.87, max = 25.59). Note that the highest average degree of their analyzed networks was smaller than the lowest average degree of our analyzed networks. More importantly, the underlying networks of their study were strongly fragmented into components (min = 70, max = 591 components), while we excluded all single units which were not part of the largest component, resulting in one component for analysis, while their largest average component size was 20.2. Our network analysis was done on average on 70 single units (min 30, max 148 single units). Based on these different network parameters we concluded that the detected topology, in particular falsely detected power law degree distribution, could be due to the fragmentation into different components. To evaluate this, we created neuronal planes with distance dependent connection density of 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, and 5 times of the empirically collected data. After subsampling, we estimated the goodness of fit for the power law model to the degree centrality distribution, the size of the largest component relative to the whole network, and the level of compartmentalization, described by

where N is the number of neurons in the network and P the number of separate components (Figure 4—figure supplement 2C).

Frequency analyses

We estimated the oscillatory behavior of significant connections of single units (according to CCHs) and the spiking of single units themselves (Bair et al., 1994 Mureşan et al., 2008) (according to ACHs). Since different oscillation frequencies could be present, we computed power spectra of all corrected CCHs and ACHs (Mureşan et al., 2008). The power spectrum gives the magnitude of a signal as a function of frequency. To avoid distortions by sharp peaks with small delays that are occasionally present in CCHs (Fujisawa et al., 2008), which cause a broad band increase in power due to their impulse like properties, we cut out the time range from −5 ms to 5 ms and interpolated the segment linearly. Importantly, sharp peaks were only removed for spectral analyses and not for functional connectivity analyses. Frequency spectra were computed using a discrete Fourier transform algorithm (Siegel et al., 2009) (100 logarithmically scaled frequencies from 3 to 100 Hz). Note that computing power spectra of CCHs and ACHs instead of raw spike trains reduced the influence of firing rate on the power spectrum as well as the problem of frequency leakage due to the binary properties of the spike train (Bair et al., 1994). In analyzing such a large range of frequencies we had to take the specific characteristics of CCHs into account. Underlying oscillation frequencies in physiology are not phase stable, which leads to a limited number of side lobes in the CCH or ACH. The number of side lobes are also strongly frequency dependent, which makes the ideal window length for Fourier transformation around the 0 time lag frequency dependent. We used Hanning windows of four times the frequency of interest period (with a maximum of 1000 ms and a minimum of 150 ms) aligned on the 0 time bin of the CCHs (Figure 5—figure supplement 1A), resulting in approximately 1/frequency and half octave spectro-temporal bandwidth. Each frequency bin was divided by its window length for correct scaling of all frequency bins. To determine significance, we repeated spectral analysis on the corrected surrogate CCHs and ACHs, subtracted their mean spectra from the corresponding spectra of real data and used a cluster-based surrogate test as described before to evaluate the significance of the underlying frequencies in the CCHs.

Spectral analysis of the ACHs differed in one point. Hanning windows covering only one half of the ACHs (with a maximum of 500 ms and a minimum of 75 ms) aligned on the 0 time lag were used (Figure 5—figure supplement 1B). By doing so, an accurate measure of the full frequency range with little distortion of refractory effects present in ACHs (Mureşan et al., 2008) was obtained.

Oscillatory vs non-oscillatory synchronization model

We generated pairs of neurons with 600 trials and a trial length of 3.1 s, similar to our recorded data. Spike trains of neurons were generated as a probabilistic process. In case of oscillatory firing neurons, the probability function was a 20 Hz sinusoid. For non-oscillating neurons, we first randomized the 20 Hz sinusoid, in a second step filtered it with a non-causal 50 Hz low-pass filter (Butterworth filter, fourth order) in order to produce a similar decay in spiking probability, and in a last step the filtered probability vector was variance matched with the 20 Hz sinusoid to have a maximum degree matching between the two kinds of probability functions. For each trial the same probability function was used for both neurons with a spiking probability of 0.05 per ms to stay in a physiological range. Independent Poisson distributed noise was added to both neurons representing background stochastic firing, resulting in an average rate of around 5 Hz per neuron. Varying the different parameters within physiological ranges did not alter the results. To simulate different degrees of coupling strengths we systematically varied the trial-wise time offset in spiking of the pair of neurons to each other from completely synchronized to a jitter of a complete cycle (50 ms) in steps of 1 ms.


Ingrediënten

Place speculation and theory into large cooking pot: place on shelf for 10 years.

Resurrect pot and bring to a boil. Add knowledge and let simmer another 10 years.

After simmering, add 1/2 tsp contemplation, again stirring once.

Let stand until it proves itself.

In the mean time, refer to the pot of theory as fact and defend it at all costs while making more pots based on the most accepted pot.

Only break the seal and serve the soup when empirical evidence claims it has already happened.

"A long habit of not thinking a thing wrong gives it a superficial appearance of being right." Thomas Paine [7]

"Nothing is more difficult than to introduce a new order. Because the innovator has for enemies all those who have done well under the old conditions and lukewarm defenders in those who may do well under the new" - Nicolai Machiavelli, (1513)

"Any Sufficiently advanced technology is indistinguishable from magic" (Arthur C Clarke) [7]

"We know very little, but are capable of a great deal." Peter Cochrane [7]

When asked "Is there something we have missed - one crucial development - that will be obvious in 10 or 20 years time but which now is considered irrelevant or marginal?" Peter Cochrane answered, "Artificial Life". [8]

One of those words that will remain undefined until sometime in the future?

Just one of those words that will remain undefined, as to define it, would bring the future, and end the past.

Belief requires mysticism, ineffable terms and comfort with not knowing.

I do greatly admire the work of the Professor, but I am a bit confused:

I've never considered a business proposal to require a prize of any sort.


Altered brain network organization in romantic love as measured with resting-state fMRI and graph theory

Romantic love is a complex state that has been seen as similar to addiction. Previous task-based functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have shown that being in love is closely associated with functional brain changes in the reward and motivation system. However, romantic love-related functional connectivity network organization in resting-state fMRI has yet to be elucidated. To that end, here we used resting-state fMRI and graph theory to compare whole-brain functional network topology between an “in-love” group (N = 34, 16 females, currently in love and in a romantic relationship) and a “single” group (N = 32, 14 females, never in love and not in a romantic relationship). Compared to the single group, we found lower network segregation in the love group (i.e., lower small-worldness, mean clustering coefficient, and modularity), and these metrics were negatively associated with scores on the Passionate Love Scale (PLS) (an index of intense passionate/romantic love). Additionally, the love group displayed altered connectivity degree (reflecting the importance of a node): decreased degree in left angular gyrus and left medial orbitofrontal cortex, but increased degree in left fusiform gyrus. Furthermore, local efficiency or degree of these regions was significantly correlated to PLS scores. Taken together, results showed decreased overall brain functional segregation but enhanced emotional-social processing in romantic lovers. These findings provide the first evidence of love-related brain network organization changes and suggest similar but different brain network alterations between romantic love and addiction, providing new insights on the neural systems underlying romantic love.

Dit is een voorbeeld van abonnementsinhoud, toegang via uw instelling.


14 CONCLUSIONS AND SUGGESTIONS FOR FUTURE RESEARCH

We have attempted to comprehensively review the genetic and biological evidence supporting a role for miR-137 in the etiology of SCZ. We conclude that the evidence is strong, but mechanistic details are lacking and, since SCZ is highly polygenic, at the level of the individual miR-137's role may be small. As noted in this review, however, miR-137 clearly regulates a number of other SCZ risk genes and therefore may represent an important signaling node within one or more SCZ-related gene networks. Without question, there is ample evidence to continue pursuing this gene and its associated network.

We believe that further investigations in several key areas are needed to fully appreciate the role of MIR137 in SCZ and test its diagnostic and therapeutic potential. First, on the genetic level, we suggest that future GWAS studies move beyond the case-control design, toward a “deep-phenotyping” symptom-dimension approach, integrating neurocognitive measures, environmental factors, etc as proposed by other investigators (Ehrenreich et al., 2016 Insel et al., 2010 ). Second, on the molecular level, we think it is very important to definitively identify the causal genetic variant(s) underlying the SCZ GWAS association. As noted above, the last few years have witnessed marked progress in this area, but ever more advanced molecular methods are now available and could yield major insights. For example, allele-specific RNA sequencing in the brains of individuals heterozygous for SCZ-risk variants could clarify the direction of effect in this locus. Critically, these sequencing efforts should distinguish the host gene (MIR137HG) from the pre-miRNA and final, processed miRNA to tease apart transcriptional and post-transcriptional effects. Furthermore, these studies likely need to be performed across developmental stages and distinct cell types (e.g., using single-cell methods) to yield the most informative data. Third, the role of miR-137 in glial cells has been somewhat neglected in the pathological and non-pathological state, particularly given its role as a tumor suppressor in glioblastoma. Fourth, given that human brain tissue is generally inaccessible, we believe improved genetic animal models will be a required to truly understand miR-137 from a mechanistic level. For example, given the embryonic lethality of the constitutive knockout mouse, there is an urgent need for a conditional knockout. Fifth, and finally, we suggest work toward improving methods for miR-137 manipulation in live animals to gauge utility as a therapeutic target and biomarker. These might include, for example, the development of brain-penetrating antagomirs, enhanced CRISPR/Cas9 mediated manipulation protocols or small molecules with specific effects on the miR-137 network. In conclusion, MIR137 remains a prominent SCZ risk gene with potential to open a window into the complex etiology of SCZ as the field works toward developing novel treatments for this devastating disorder.


Bekijk de video: Het zenuwstelsel - de synaps - HAVOVWO (November 2021).