Informatie

Prionen - Biologie


Prionziekten hebben biologen lang gefascineerd vanwege de ongebruikelijke aard van het infectieuze agens. Onlangs zijn prionziekten een belangrijk nieuwsbericht geworden vanwege de opkomst van de runder (koe) prionziekte BSE, die op mensen kan worden overgedragen als de ziekte vCJD.

Invoering

Prionen zijn infectieuze agentia die lang in strijd waren met enkele van onze basisideeën van de biologie. Ze lijken zich te gedragen als andere besmettelijke organismen, maar ze missen een van de meest fundamentele kenmerken van organismen. Ze missen vooral genetisch materiaal (DNA of RNA). Na verloop van tijd heeft werk aan prionen gesuggereerd dat het 'infectieuze agens' eigenlijk een verkeerd gevouwen eiwit is - waardoor een normaal cellulair eiwit zijn vorm verandert in de verkeerd gevouwen vorm.

Prionziekten en prionen zijn zo ongewoon en zo fascinerend dat ze het onderwerp zijn geweest van twee Nobelprijzen voor fysiologie of geneeskunde. In 1976 deelde Carleton Gajdusek de Nobelprijs voor zijn werk dat aantoonde dat de menselijke ziekte kuru vergelijkbaar was met de bekende schapenziekte scrapie. In 1997 was Stanley Prusiner, bij UCSF, de enige ontvanger van de prijs; Prusiner was verantwoordelijk voor de ontwikkeling van het moderne prionmodel.

Als ziekten zijn prionziekten vrij zeldzaam en moeilijk overdraagbaar. Maar ze zijn ook behoorlijk angstaanjagend, omdat het progressieve neurodegeneratieve ziekten zijn, zonder genezing of behandeling. Ze hebben ook de mystiek vreemd te zijn, vanwege het slechte begrip van wat prionen zijn en hoe ze werken.

De prionziekte die het meest in het nieuws is, is BSE (boviene spongiforme encefalopathie), vaak de gekkekoeienziekte genoemd. Het is vrij waarschijnlijk dat het BSE-agens op mensen kan worden overgedragen en vCJD (variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob) kan veroorzaken. Het aantal bekende gevallen van vCJD bij mensen is minder dan 200, maar er zijn zoveel onbekenden, waaronder een mogelijke incubatietijd van vele jaren, dat deze mysterieuze ziekte angst aanjaagt - in ieder geval veel onzekerheid.

Naarmate we meer leren over prionziekten, komt er een nieuw deel van het verhaal naar voren. Het is mogelijk dat een aantal neurodegeneratieve ziekten die lang als heel verschillend werden beschouwd, enkele onderliggende kenmerken gemeen hebben. Deze omvatten de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington en de prionziekten. De rode draad kan zijn dat het allemaal misgevouwen eiwitten betreft. De reden voor de verkeerde vouwing en de details van de ontwikkeling van de ziekte variëren, en er wordt hier niet gesuggereerd dat deze allemaal besmettelijk zijn. In feite zijn niet alle prionziekten besmettelijk.

Prionziekten

Prionziekten zijn meestal langzaam ontwikkelende neurodegeneratieve ziekten. De klassieke prionziekten komen voor bij zoogdieren. Er zijn echter prion-type verschijnselen gevonden in gist, zoals hieronder besproken. We moeten dus openstaan ​​voor de mogelijkheid om prionverschijnselen te vinden, goed of slecht, die verschillen van de neurodegeneratieve ziekten die we gewoonlijk bespreken.

Hier zijn enkele van de meest voorkomende prionziekten waarover u waarschijnlijk zult horen. Over het algemeen zijn deze ziekten vrij specifiek voor één diersoort, daarom zijn ze per dier gerangschikt.

Schaap

  • Scrapie is de "klassieke" prionziekte en het onderwerp van het meeste vroege werk aan dit type ziekte. Schapen zijn niet erg goede proefdieren, dus de vooruitgang was traag. Scrapie is aangepast aan kleine proefdieren, waaronder muizen en hamsters; veel laboratoriumwerk wordt gedaan met muisscrapie of hamsterscrapie.

Vee

  • BSE (boviene spongiforme encefalopathie) is de grote in het nieuws

Mensen

  • Kuru
  • CJD (ziekte van Creutzfeldt-Jakob)
  • vCJD (variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob). Dit is een andere ziekte dan CJD; het wordt vrijwel zeker veroorzaakt door het agens dat BSE bij runderen veroorzaakt.
  • Minder vaak voorkomende maar redelijk goed gekarakteriseerde prionziekten bij mensen zijn: FFI (fatale familiale slapeloosheid) en GSS (syndroom van Gerstmann-Straussler-Scheinker)

Elanden en herten

  • CWD (chronische verspillende ziekte)

Het prion: het infectieuze agens

Sommige prionziekten blijken besmettelijk te zijn. Dat wil zeggen, men kan iets isoleren van een geïnfecteerd individu, het aan een ander individu geven en dat individu zal de ziekte krijgen en meer van het besmettelijke materiaal maken. Dit is het gedrag dat men verwacht van een infectieus agens, zoals een virus of bacterie. (Microbiologen zouden zeggen dat het prion-infectieuze agens voldoet aan de postulaten van Koch, een reeks basisregels die worden gebruikt om aan te tonen dat iemand een infectieus agens heeft.)

Dus wat voor soort infectieus agens is het? Dit is de stap waarbij de biologen erg gefascineerd raken door het prion. De eigenschappen van het infectieuze agens komen niet overeen met die van enig bekend agens. Vooral...

* Het prionmiddel wordt niet geïnactiveerd door een breed scala aan behandelingen die virussen of bacteriën zouden moeten inactiveren.
* Het prionagens bevat, voor zover we kunnen nagaan, geen nucleïnezuur -- geen genoom.

Prion-infectieus materiaal is nu niet gemakkelijk te hanteren, en vroege experimenten die deze eigenschappen aantoonden, waren onderhevig aan uitdaging. Er werd echter verder gewerkt om deze eigenschappen te ondersteunen. Het leek er dus op dat de prionagent geen gewone agent was. In feite leek het er bijna op dat het prionmiddel een zelfreplicerend eiwit was. Het probleem is dat "een zelfreplicerend eiwit" niet past bij ons moderne begrip van eiwitten. "Een zelfreplicerend eiwit" zou een ernstige schending zijn van het "Central Dogma", dat zegt dat alleen nucleïnezuren "zelfrepliceren" kunnen. Daarom zijn biologen gefascineerd door het prionmiddel. Als het echt deed wat het leek te doen, zou het een grote zwakte aan het licht brengen in ons begrip van genen en eiwitten.

Twee belangrijke ontwikkelingen hebben gediend om enige duidelijkheid te scheppen over de aard van het prionagens. Deze bespreken we in de volgende twee paragrafen. Op dat moment zullen we het huidige werkmodel voor de aard van de prionagent presenteren - een model dat nu algemeen wordt aanvaard, maar waarvan nog steeds niet duidelijk is aangetoond dat het correct is.

Het prion-gen

Op een gegeven moment werd het gen gevonden dat codeert voor het prioneiwit. Waar? Bij de gastheer. Dat wil zeggen, het prion-gen - het gen voor het prion-eiwit - is een normaal gastheergen. Wanneer een schaap een prionziekte (scrapie) krijgt, codeert het eigen gen van het schaap voor het prioneiwit voor elk nieuw prioneiwit dat wordt geproduceerd.

Een directe test die het belang van het gastheerprion-gen voor de prionziekte aantoonde, kwam met muizen, waar het "gemakkelijk" is om een ​​specifiek gen te verwijderen. Muizen die het gen voor het prioneiwit missen, kunnen niet met prionen worden geïnfecteerd. (De methode die wordt gebruikt om zo'n "knockout-muis" te maken, wordt kort besproken op de BITN-pagina Landbouwbiotechnologie (GM-voedingsmiddelen) en Gentherapie - Inleiding.)

Het vinden van het priongen lost één probleem op in het prionmysterie. Het eiwit repliceert zichzelf niet echt. Het wordt gecodeerd door een gen, een normaal gen -- in feite door een gastheergen. Dus het kenmerk van het prionmodel dat ons gemeenschappelijke begrip van genen en eiwitten het meest op de proef stelde, is niet langer een probleem. De aandacht gaat nu naar de vraag hoe dit gastheereiwit "toxisch" wordt en hoe de giftige vorm ervan besmettelijk kan zijn.

Dus wat is het normale doel van dit prion-gen in je cellen? Het werk met de muizen zonder dat gen (hierboven) gaf een aanwijzing: die muizen zagen er heel normaal uit. Dat wil zeggen, het leek erop dat het prion-gen geen normale rol speelt -- dat het niet-essentieel is. Dit is echter misschien niet het volledige verhaal. Het prion-gen is sterk geconserveerd bij zoogdieren, wat suggereert dat het er met een reden is. En er zijn meldingen van subtiele verschillen tussen muizen met en zonder het normale prion-gen. Er zijn met name aanwijzingen dat het normale prioneiwit betrokken is bij de regulatie van slaap. (Interessant is dat bij één prionziekte bij mensen sprake is van abnormale slaap.) Op dit moment weten we dus echt niet waar het normale prioneiwit voor is, en het is zelfs mogelijk dat het niet nodig is. We komen op dit punt terug wanneer we genetische gevoeligheid -- en resistentie -- voor prionen bespreken.

Een paper gepubliceerd in november 2007 biedt bewijs voor een rol voor de normale vorm van het prioneiwit. Ze suggereren dat het betrokken is bij immuunreacties; specifiek laten ze zien dat het normale prion-eiwit werkt om endogene retrovirussen te controleren. Het zal interessant zijn om te zien hoe deze bevinding standhoudt en wat de implicaties ervan zijn. Het artikel is: M Lotscher et al, Induced Prion Protein Controls Immune-Activated Retroviruses in the Mouse Milt. PLoS ONE 2(11): e1158, 7-11-07. Het papier is gratis online op: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0001158.

schaduw. Nieuw werk leidt tot een nieuwe kijk op de rol van het prion-gen. Er is een ander gen gevonden dat verwant is aan het prion-gen; het wordt Shadoo genoemd. Het belangrijkste resultaat is dat het verlies van zowel Shadoo als het prion-gen dodelijk is, terwijl het verlies van een van beide dat niet is. Dit suggereert dat we twee verwante eiwitten hebben met een overlappende functie; de een kan de ander compenseren - hoewel misschien onvolmaakt. Deze bevinding zal nieuwe benaderingen openen voor het bestuderen van de prionfunctie. Het nieuwe artikel is: R Young et al. Het prion of het verwante Shadoo-eiwit is vereist voor vroege embryogenese van muizen. FEBS Brieven 583:3296-3300, 14/09/09.

Een voorlopig model

Uit het hierboven beschreven werk - en natuurlijk nog veel meer - begon zich een voorlopig model voor het prion te ontwikkelen. Op dit punt is het model dat het toxische eiwit een gewijzigde vorm is van een normaal cellulair eiwit. Uitgebreide gegevens hebben geen enkel verschil in de samenstelling van de twee vormen aangetoond. En sommige gegevens hebben aangetoond dat de twee vormen verschillende gevouwen vormen zijn - "conformaties" genoemd. Dat wil zeggen, het normale prioneiwit vouwt zich op tot een bepaalde 3D-structuur, terwijl het toxische prioneiwit anders opvouwt. Dan, zegt het model, kan de giftige vorm ervoor zorgen dat de normale vorm zich weer in de giftige vorm vouwt.

Dat eiwitten meer dan één stabiele of bruikbare conformatie kunnen hebben, valt ruim binnen ons algemene begrip van biochemie. Eiwitten zijn flexibel en vormveranderingen maken deel uit van hun normale functie en regulatie. Eiwitten interageren vaak met elkaar en veroorzaken natuurlijk conformatieverschuivingen wanneer ze dat doen. Desalniettemin zijn de bijzonderheden van het prionmodel - dat de ene vorm ervoor zorgt dat de andere vorm "naar zijn eigen beeld" opnieuw wordt gevormd - nieuw.

Gist prionen

Gist? Hoe zijn we van neurodegeneratieve ziekten tot gist gekomen? Nou, het is een ingewikkeld verhaal, dus slechts een paar opmerkingen hier met enkele hoogtepunten. Gistbiologen hadden opgemerkt dat bepaalde nieuwe eigenschappen geen normale overerving vertoonden. Na wat speurwerk toonden ze aan dat het gedrag erg leek op dat van het gepostuleerde prion van zoogdieren. De nieuwe eigenschap was te wijten aan een veranderde vouwing van een normaal eiwit, en het abnormale eiwit kon abnormale vouwing van normale moleculen induceren.

Dus wat het gistwerk deed, was een eenvoudig modelsysteem opzetten voor een belangrijk aspect van het prionverhaal. Het basisidee van een eiwit dat een vormverandering in zijn broeders teweegbrengt, waardoor een nieuwe cellulaire eigenschap optreedt, zou vrij gemakkelijk kunnen worden geëxperimenteerd in het gistsysteem. Deze geïnduceerde vormverandering is het hart van het prionmodel, en dus werden deze gisteiwitten bekend als gistprionen.

Het is belangrijk om te benadrukken dat het gistwerk niet heeft bewezen wat zoogdierprionen zijn. Wat belangrijk is, is dat de gistprionen een model hebben geleverd; ze toonden aan dat eiwitten konden doen wat werd voorgesteld in het zoogdiersysteem. Het gistwerk vorderde snel omdat gistprionen relatief gemakkelijk te bewerken zijn. Het viel nog te bezien in hoeverre het gistprionmodel daadwerkelijk bij de zoogdierprionen paste. Zoals we hieronder zullen zien, is het antwoord dat de basisprincipes van gistprionen wel worden overgedragen naar de zoogdierprionen.

Genetische gevoeligheid -- en resistentie -- voor prionen

Er zijn twee algemene redenen waarom sommige organismen om genetische redenen meer/minder resistent kunnen zijn tegen het krijgen van prionziekten. De ene zou 'algemeen' zijn - dat iets in de algemene genetische aard van het organisme een bepaald aspect van de prionziekte beïnvloedt. De andere is specifieker: aangezien het nu bekend is dat het prioneiwit wordt gecodeerd door een gastheergen, kunnen variaties in dit gen variaties in ziekte veroorzaken.

Voor zover ik weet, is er nog geen bewijs voor "algemene" genetische factoren die prionziekte bij dieren beïnvloeden. Je zou kunnen verwachten dat er op een bepaald moment een paar zullen worden gevonden, dus we moeten er op de een of andere manier niet veel over zeggen. (In gist is een chaperonne-eiwit essentieel voor het prion-effect; daarom zou het gen ervan zo'n algemene genetische factor zijn. Ik vermoed dat dergelijke factoren bij dieren zullen worden gevonden.)

Aan de andere kant is er overvloedig bewijs dat variaties in het prion-gen de prionziekte beïnvloeden.

Het meest dramatische voorbeeld is dat de afwezigheid van het prion-gen het dier resistent maakt tegen de ziekte. Dit werd hierboven opgemerkt als bewijs voor de sleutelrol van het gastheerprion-gen.

Er werd ook opgemerkt dat de dieren die het prion-gen missen heel normaal leken. Je kunt je dus afvragen of een praktische manier om prionziekte te bestrijden, althans bij landbouwhuisdieren, zou zijn om ze te fokken zonder het prion-gen. In feite wordt langs deze lijn gewerkt. Of het nuttig blijkt te zijn, valt nog te bezien.

In december 2006 werd bekend dat het onderzoekers eindelijk gelukt is om koeien te maken die het prion-gen missen. Voorlopig bewijs suggereert dat deze koeien inderdaad resistent zijn tegen prionziekten, maar er is meer definitief werk aan de gang. Ook de koeien lijken tot nu toe heel normaal. Het artikel is JA Richt et al, Productie van runderen zonder prioneiwit. Natuur Biotechnologie 25:132, 1/07. Online: http://www.nature.com/nbt/journal/v2...s/nbt1271.html. (De toegang buiten de samenvatting is waarschijnlijk beperkt tot abonnees.) Een nieuwsbericht: "Gekke koeiendoorbraak? Genetisch gemodificeerd vee is prionvrij"; 1 januari 2007. Het is te vinden op http://www.sciencedaily.com/releases/2007/01/070101103354.htm.

Kan deze benadering worden uitgebreid tot mensen? Welnu, de gebruikelijke benaderingen die worden gebruikt om genetische varianten van boerderij- of proefdieren te maken, zijn niet van toepassing op mensen - althans op dit moment. Je kunt je echter ook afvragen of een medicijn dat gericht is op het verminderen van de activiteit van het prion-gen zou helpen. Nogmaals, dit wordt onderzocht, maar het is geen gemakkelijk probleem (deels omdat het moeilijk is om medicijnen in de hersenen te krijgen).

Er zijn natuurlijke variaties ("polymorfismen") gevonden in het prion-gen bij mensen. De frequentie van prionziekten is verschillend voor mensen met verschillende versies van het prion-gen. Het lijkt er dus op dat sommige versies van het prion-eiwit meer kans hebben om over te schakelen naar de ziektetoestand dan andere versies.

Overdracht en andere "oorzaken" van prionziekten

De meeste van onze aandacht is gericht geweest op het idee dat prionziekten "overdraagbaar" zijn (of besmettelijk, althans in de algemene zin van het woord). Daarom maken we ons zorgen over BSE; het lijkt erop dat het BSE-prion op mensen kan worden overgedragen (zij het waarschijnlijk inefficiënt). We begrijpen nu echter ook dat het prioneiwit zelf een normaal onderdeel van het lichaam is. Dus kan het op de een of andere manier een "ziekte" veroorzaken - zonder enige "overdracht"? Ja inderdaad.

Bij de mens zijn verschillende prionziekten bekend. De meest voorkomende is de ziekte van Creutzfeldt-Jakob - de oorspronkelijke CJD. Het komt voor met een frequentie van ongeveer één op een miljoen per jaar - waardoor het een zeldzame ziekte is, maar zeker niet onbekend. Het lijkt waarschijnlijk dat het te wijten is aan een willekeurige gebeurtenis waarbij het normale prion-eiwit verkeerd wordt gevouwen in de ziektevorm. Het is denkbaar dat een gebeurtenis de ziekte veroorzaakt, maar tot nu toe is hier geen bewijs voor. Deze "achtergrond", schijnbaar spontane CJD, wordt soms ook wel "sporadische CJD" of sCJD genoemd.

In een zeer weinig gevallen zijn prionziekten gevonden in families. Moderne analyses van dergelijke families laten zien dat de familie een gemuteerde vorm van het prion-gen draagt. Blijkbaar vergroot de mutatie de kans op de ziektevorm van de prionvorming.

We hebben dus drie brede "oorzaken" van prionziekte:

  • Overdracht: het verkrijgen van een defect prion van buitenaf;
  • Spontaan of sporadisch: het eigen prioneiwit verandert in de ziektevorm;
  • Genetica: een grotere kans hebben dat het eigen prioneiwit in de ziektevorm verandert.

Al deze oorzaken van prionziekte kunnen in de huidige versie van het prionmodel worden verklaard.

Routes van priontransmissie

We hebben gezegd dat prionen van het ene besmette dier op het andere kunnen worden overgedragen. Wat zijn de transmissieroutes?

In de algemene discussie hebben we het vaak over orale overdracht. vCJD wordt op mensen overgedragen door besmet rundvlees te eten - vlees van koeien die BSE dragen. Verder is het waarschijnlijk dat BSE van koe op koe werd overgedragen door de koeien materiaal te voeren dat producten van besmette koeien bevatte. Kuru werd van mens op mens overgedragen door ritueel kannibalisme - het opeten van de hersenen van geïnfecteerde mensen.

Orale overdracht is echter slechts één mogelijke route. In feite is orale overdracht niet bijzonder efficiënt en wordt niet goed begrepen. Over het algemeen worden eiwitten die oraal worden ingenomen afgebroken. Op de een of andere manier slaagt het stabiele giftige prion erin om het gebruikelijke verteringsproces te overleven - althans op een laag niveau.

Bij laboratoriumwerk wordt overdracht vaak tot stand gebracht door directe injectie in de hersenen. Dit is waarschijnlijk de meest efficiënte transmissie die bekend is. Het lijkt misschien irrelevant voor de echte wereld, maar helaas is dat niet helemaal waar. Er zijn gevallen bekend waarin prionziekte is overgedragen op chirurgische instrumenten of door gebruik van geïnfecteerde weefsels. Deze gevallen zijn uiterst zeldzaam, maar ze zijn duidelijk en helpen bij het begrijpen van het overdrachtsproces. CJD overgedragen door medische procedures staat bekend als iatrogene CJD.

Vroeger dacht men dat het risico op overdracht van prionen alleen verband hield met weefsel van het zenuwstelsel. Dit lijkt echter een te eenvoudige vereenvoudiging. Naarmate het werk vordert, lijkt het erop dat andere weefsels - inclusief lichaamsvloeistoffen zoals bloed of speeksel - prionen kunnen overbrengen, althans in sommige gevallen.

Hoe veroorzaken prionen ziekte? Relevantie van prionziekten voor andere eiwitvouwingsziekten.

Het korte antwoord is dat we het niet weten.

Er duikt echter een interessant verhaal op. Het is nu duidelijk dat er verschillende neurodegeneratieve ziekten zijn bij hogere dieren, waaronder mensen, die een gemeenschappelijk kenmerk hebben: productie van een aggregaat van onoplosbare eiwitten in de aangetaste cellen. Deze ziekten omvatten de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington en de ziekte van Parkinson, evenals de prionziekten. Hoe het gewijzigde eiwit dat het aggregaat produceert, wordt gemaakt, varieert met de ziekte. Alleen bij de prionziekten blijkt een overdraagbaar eiwit te zijn betrokken. Nu is er geen garantie dat al deze eiwitaggregaten op dezelfde manier schade veroorzaken, maar het brede probleem van de effecten van deze overmatig aggregerende eiwitten wordt in verschillende systemen bestudeerd.

Er zijn aanwijzingen dat de ziekte van Alzheimer kan worden overgedragen door directe injectie van de ziektevorm van het eiwit in de hersenen. Het werk werd gedaan in modelsystemen in muizen. Voor zover ik weet, is er geen bewijs voor overdracht van Alzheimer, of een van de andere niet-prioneiwitvouwingsziekten, met "gewone" middelen.

Het artikel dat de overdracht van de ziekte van Alzheimer in het muismodel laat zien, is: M Meyer-Luehmann et al. Exogene inductie van cerebrale β-amyloïdogenese wordt bepaald door middel en gastheer. Wetenschap 313:1781, 22-09-06. Het is gratis online op: http://www.sciencemag.org/content/313/5794/1781.abstract.

Een thema dat zich begint te ontwikkelen, is dat het misschien niet het aggregaat zelf is dat ziekte veroorzaakt, maar eerder iets over het hoge gehalte van het eiwit. Een variatie hierop is de mogelijkheid dat een zeer vroeg stadium van aggregatie het toxische middel is. Een aggregaat van slechts een paar eiwitmoleculen - een oligomeer genaamd - kan bijvoorbeeld nog steeds oplosbaar zijn en schade veroorzaken; daarentegen kunnen de meer prominente grote aggregaten meer bijwerkingen zijn dan op zichzelf belangrijk. Een gevolg van dit model is dat de poging om de grote aggregaten op te splitsen misplaatst kan zijn; als u dat doet, kunnen er meer van de kleinere en meer giftige oligomeren ontstaan.

Nieuw werk met de ziekte van Alzheimer heeft enkele interessante aanwijzingen opgeleverd. Het werk omvatte het zuiveren van verschillende vormen van het Alzheimer-eiwit en het injecteren ervan in rattenhersenen. Een belangrijk resultaat was dat het oplosbare dimeer van het eiwit het meest actief was. In het bijzonder was het monomeer niet actief en was onoplosbaar plaquemateriaal niet actief. Dit biedt directe ondersteuning voor het idee dat een kleine oplosbare vorm de actieve vorm is, niet het gemakkelijker waarneembare plaquemateriaal. Dit resultaat is natuurlijk voor deze ziekte en dit modelsysteem; zijn algemeenheid valt nog te bezien. Het systeem stelt hen ook in staat om te beginnen te zien hoe het actieve eiwit ziekte veroorzaakt.

Een persbericht waarin dit werk wordt aangekondigd: "Wetenschappers isoleren een giftige sleutel tot de ziekte van Alzheimer in menselijke hersenen - Oplosbare bèta-amyloïde eiwitfragmenten kunnen hersencellen beschadigen." 23 juni 2008. Online: http://news.harvard.edu/gazette/story/2008/06/scientists-isolate-a-toxic-key-to-alzheimers-disease-in-human-brains. Het artikel is: GM Shankar et al. Amyloïde-β-eiwitdimeren die rechtstreeks uit de hersenen van Alzheimer worden geïsoleerd, verslechteren de synaptische plasticiteit en het geheugen. Natuurgeneeskunde 14:837, 8/08. De PubMed-lijst, met samenvatting, is te vinden op http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18568035; een kopie van het volledige artikel is daar vrij verkrijgbaar.

Behandeling van prionziekten

Het korte antwoord is dat er geen behandeling of genezing beschikbaar is.

Naarmate het begrip van het prion verbetert, wordt er gewerkt aan het vinden van middelen die de vorming van de "slechte" vorm of zijn werking kunnen verstoren, of mogelijk zelfs reeds bestaand prionmateriaal kunnen "oplossen". Er is interessant werk en zelfs enkele anekdotische veelbelovende resultaten. Maar tot nu toe heeft een goede test geen enkele behandeling gevalideerd.

Het testen van een middel tegen prionziekte bij mensen is erg moeilijk. Om te beginnen zijn dergelijke ziekten vrij zeldzaam. Verder suggereert veel van het laboratoriumwerk dat de behandeling zeer vroeg in de loop van de ziekte het meest effectief zou zijn; de diagnose van prionziekten bij mensen vindt echter meestal plaats wanneer het geval goed is vastgesteld.

Sommigen werken aan het ontwikkelen van behandelingen voor prionziekten...

Congo rode derivaten. Congorood is een kleurstof die zich bindt aan prioneiwitten. Het wordt gebruikt om prionen te detecteren, maar het is te giftig om therapeutisch te worden gebruikt. Hier onderzoeken ze enkele afgeleiden van Congo-rood, met twee interessante resultaten. Een daarvan is dat ze een verbinding ontwikkelen die effectief is in het opruimen van gekweekte cellen van prionen, en het lijkt de moeite waard om te testen in diermodellen. Ten tweede suggereert vergelijking van de verbindingen dat een sleuteleigenschap is dat de effectieve verbindingen afbraak van het prioneiwit mogelijk maken. Meer specifiek kan het medicijn voorkomen dat het prion de eiwitafbrekende machine - het proteasoom - remt. Een nieuwsbericht over dit werk is: Congo-kleurstofderivaten vrij proteosoom [sic] om cellen van prionen te ontdoen, Microbe 2:524, 11/07. Microbe, het nieuwsmagazine van de American Society for Microbiology, is gratis online; dit item is te vinden op forms.asm.org/microbe/index.asp?bid=54023. Het artikel zelf is: S Webb et al, Mechanistische inzichten in de genezing van prionziekte door nieuwe antiprionverbindingen. Journal of Virology 81:10729-41, 10/07. Gratis online op: http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/81/19/10729.

RNAi-behandeling. RNAi staat voor RNA-interferentie; het idee is om een ​​kort RNA-molecuul te maken dat aan het mRNA (messenger-RNA) voor een gen kan binden en de functie ervan kan verstoren. Een interessant artikel haalde het nieuws in december 2006. In het nieuwe werk gebruikten ze RNAi om de productie van het prioneiwit te verminderen. Ze demonstreerden het principe met behulp van muiscellen in laboratoriumcultuur. Vervolgens, met behulp van een virale vector om het gen voor de RNAi af te leveren, toonden ze een effect in een muismodelsysteem. Benadruk dat dit resultaat -- zeker zeer interessant -- een aanwijzing is die moet worden opgevolgd. De logica is goed, maar het effect is op dit moment vrij bescheiden - en al het werk is met muizen. De wereld van de ontwikkeling van geneesmiddelen is bezaaid met goede ideeën die veelbelovend waren in een dierlijk systeem en vervolgens niet werkten bij mensen. Desalniettemin is dit een interessant item, en het commentaarartikel hieronder is een goed overzicht van het vakgebied (inclusief andere behandelingsopties die worden uitgeprobeerd) en het specifieke werk. Het commentaar: Q Kong, RNAi: een nieuwe strategie voor de behandeling van prionziekten. Journal of Clinical Investigation 116 (12): 3101, 12/06. Het is gratis online op: http://www.jci.org/articles/view/30663. Het commentaar linkt naar het onderzoeksartikel. Dit item wordt ook kort vermeld onder het BITN-onderwerp RNAi (RNA-interferentie of silencing).

Omkering. De symptomen van een prionziekte kunnen worden teruggedraaid als voortdurende prionreplicatie wordt voorkomen, blijkt uit onderzoek dat in februari 2007 is gerapporteerd. Het werk is gedaan bij muizen, met behulp van een genetische truc die niet van toepassing is op mensen. Toch biedt het werk enige hoop, een 'proof of principle'. Het is waarschijnlijk dat een dergelijke behandeling het meest effectief is in een vroeg stadium van de ziekte, waardoor het probleem van een vroege diagnose groter wordt. Het artikel is GR Mallucci et al. Targeting cellulair prion-eiwit keert vroege cognitieve tekorten en neurofysiologische disfunctie bij prion-geïnfecteerde muizen om, Neuron 53:325, 2/1/07. Een nieuwsbericht over het werk: "Wetenschappers 'draaien' vCJD-tekens om. Prionziekten tasten de hersenen aan. Symptomen van prionziekten, zoals de menselijke vorm van gekkekoeienziekte vCJD, kunnen worden teruggedraaid, suggereert een onderzoek bij muizen." 1 februari 2007. http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/6314877.stm.

Mijn mening/advies over BSE-risico's

Bovenaan de pagina waarschuwde ik dat mijn achtergrond niet medisch is en dat mijn doel hier geen medisch advies is. Ik was al lang voor BSE geïnteresseerd in het prionverhaal -- lang voordat het woord prion of de naam Prusiner bekend werd. Prionen zijn fascinerend.

Toch wil ik, nu ik zo ver ben gekomen, aangeven hoe ik de huidige BSE-situatie in de Verenigde Staten evalueer. Ik zal proberen mijn redenen te geven, zodat u die kunt analyseren, niet alleen mijn bottom line. Voor zover ik weet, denk ik dat er een zeer laag risico is om vCJD te krijgen door het eten van rundvlees. Er zijn verschillende overwegingen die bijdragen aan het bereiken van deze conclusie. Elk van deze redenen heeft beperkingen, maar over het algemeen zie ik weinig reden om me zorgen te maken.

Redenen om je niet al te veel zorgen te maken over met BSE besmet rundvlees:

  • Er is geen reden om aan te nemen dat er een aanzienlijk aantal met BSE geïnfecteerde koeien in de VS is. Een beperking hiervan is natuurlijk dat er vrij weinig worden getest, dus je kunt wat wantrouwend zijn over de feitelijke gegevens. Er zijn echter bijna geen aanwijzingen voor koeien met ziekteverschijnselen en er worden al enkele jaren maatregelen genomen om de overdracht van BSE te voorkomen. Onthoud dat de BSE-koe in het nieuws (januari 2004) werd geboren voordat belangrijke stappen werden gezet om de overdracht te doorbreken. Deze koe heeft de aandacht opnieuw op het onderwerp gevestigd en er zijn aanvullende maatregelen genomen om de overdracht van BSE te verminderen.
  • Om de ziekte te krijgen van een geïnfecteerd dier, moet weefsel worden gegeten dat het prion bevat. Voor zover wij weten, is dit grotendeels hersen- en zenuwstelselweefsel. Dit zijn onderdelen die niet vaak in de menselijke voedselketen terechtkomen. Spier, het deel van de koe dat het meest wordt gegeten, heeft weinig of geen prion.
  • Overdracht van het agens van koeien op mensen is waarschijnlijk niet erg efficiënt. In Groot-Brittannië, waar een enorm aantal met BSE besmette koeien telde, hebben minder dan 200 mensen vCJD ontwikkeld. We weten natuurlijk niet of er later meer zal ontstaan; dit is tenslotte een ziekte met een notoir lange latente periode. Het toenemende bewijsmateriaal vertoont echter geen tekenen van een grote toename - althans tot nu toe.

Externe links

  • Boek: Warwick Anderson, The Collectors of Lost Souls -- Kuru-wetenschappers veranderen in blanken. Johns Hopkins University Press, 2008. ISBN 978-0-8018-9040-6. Kuru is een neurodegeneratieve aandoening, een spongiforme encefalopathie die veel lijkt op wat we de gekkekoeienziekte (of BSE of CJD) noemen. Het was de eerste grote cluster van dit type ziekte, die endemisch was voor de Fore-stam van Nieuw-Guinea. Dit boek is het verhaal van kuru en het werk van wetenschappers aan het eind van de jaren vijftig om meer te weten te komen over deze ongewone ziekte. Het is in het bijzonder het verhaal van Carleton Gajdusek, die de Nobelprijs ontving omdat hij aantoonde dat kuru werd overgedragen door ritueel kannibalisme onder de Fore. Later werk zou leiden tot het begrip van de overdraagbare agent als een prion - en tot een andere Nobelprijs, voor Stan Prusiner. Het boek is het verhaal van ziekte, maar ook van cultuur: de cultuur van de Fore, en de cultuur van de wetenschappers. Er is bijvoorbeeld een discussie over de aard van kannibalisme, inclusief een vergelijking met de praktijk van artsen om autopsie te doen en hersenen te verzamelen. Er wordt veel gesproken over de concurrentie tussen verschillende groepen die de Fore bestuderen, en over het veranderen van stijlen in de wetenschap in de VS. Het is interessant dat, ondanks alle toegewijde inspanningen om Kuru te achterhalen, wat echt het verschil maakte, een terloops commentaar van een dierenarts was -- die Gajdusek wijs genoeg was om te volgen. Het boek eindigt met een onvermijdelijke neerwaartse noot, met de val van Gajdusek en gevangenschap. Maar dat is een deel van het verhaal, en het wordt gracieus behandeld. Auteur Anderson is een arts en wetenschapshistoricus, dus hij begrijpt de inhoud en hij schrijft goed. Al met al is dit een vermakelijk boek op meerdere niveaus.
  • Boek: P Yam, The Pathological Protein: Mad cow, chronische verspilling en andere dodelijke prionziekten. Copernicus, 2003. ISBN 0-387-95508-9. Een prima overzicht van het prionverhaal, voor het grote publiek, van een wetenschapsjournalist. Dit boek presenteert het scala aan prionziekten, bij dieren en mensen, en de relaties daartussen. Het ontwikkelt ons huidige begrip van wat prionen zijn en hoe ze werken, met een goede overweging van onzekerheden in het verhaal. Een goede plek om te beginnen, als je wilt weten waar prionen over gaan; waarschijnlijk een goed overzicht voor veel wetenschappers, omdat het veel informatie samenbrengt in een vrij kort en zeer leesbaar boek.
  • Prion ziekten. www.microbiologybytes.com/virology/Prions.html. Goed overzicht. Het maakt deel uit van een bredere site, Microbiology Bytes.
  • BSE en vCJD Nieuws. http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/other/bse/index.html. Van CIDRAP; Ik vermeld ook CIDRAP als een goede algemene bron van informatie over opkomende ziekten.
  • Chronische verspillende ziekte (CWD). wildlifedisease.nbii.gov/dise...agemode=verzenden. Uit de Nationale Biologische Informatie Infrastructuur (NBII). CWD is een prionziekte van herten en elanden, die een serieus probleem wordt in de VS. De gevolgen voor de menselijke gezondheid zijn onduidelijk. Tot nu toe is er geen bewijs voor overdracht op mensen (bijvoorbeeld hertenjagers), maar het is moeilijk om een ​​sterk argument te geven dat er geen risico is.
  • Boviene spongiforme encefalopathie (BSE). Van de USDA FAS (Foreign Agricultural Service). "Deze pagina biedt informatiebronnen over de effecten van BSE op de handel. Er zijn links naar gerelateerde documenten zoals regelgeving, rapporten en persconferenties, evenals de belangrijkste BSE-pagina's voor verschillende overheids- en organisatiesites." www.fas.usda.gov/dlp/BSE/bse.html. Deze pagina is misschien te technisch voor het meeste gebruik, maar is een geweldige bron als u informatie wilt over overheidsvoorschriften.
  • S Seethaler, In het licht van onzekerheid -- Batty runderen en lege bloedbanken. (Ook getiteld: What do mad cows have to do with my blood? Connecting the dots: Batty bovines, lege bloedbanken en boodschappen voor een lied.) Berkeley Science Review, Spring 2003, p 40. BSR is een gratis publicatie van UC Berkeley-afgestudeerde studenten, meestal met de nadruk op werk van Berkeley. Dit artikel is online beschikbaar op sciencereview.berkeley.edu/ar...le=perspective. Het richt zich op de nieuwe beperking dat degenen die veel tijd in Engeland hebben doorgebracht, geen bloeddonor kunnen zijn. Op het moment dat dit naar buiten kwam, was er bijna geen bewijs dat prionen via bloed kunnen worden overgedragen; recenter bewijs heeft de bezorgdheid echter een beetje vergroot. Het artikel is deels gebaseerd op een gesprek met dr. Kate O'Neill, hoogleraar milieuwetenschappen, beleid en management.
  • Nobelprijs sites:
  • Gajdusek: http://www.nobelprize.org/nobel_priz...aureates/1976/.
  • Prusiner: http://www.nobelprize.org/nobel_priz...aureates/1997/.
  • Prusiner's pagina, bij UCSF: Molecular Biological, Genetic and Protein Structural Studies of Prion Disease. www.neuroscience.ucsf.edu/neu.../prusiner.html.

Diversen; updates

  • Killer kippen - follow-up (9 december 2009).
  • Is de ziekte van Alzheimer overdraagbaar? (4 februari 2011).

Een nieuw type prionziekte. Een kenmerk van het prioneiwit is dat het verankerd is aan het celmembraan. Het is zelfs aangetoond dat het anker nodig is voor het gebruikelijke prionziekteproces. Hier breiden ze dat werk uit, met laboratoriummuizen, en laten ze zien dat een gemuteerde vorm van het prioneiwit die niet verankerd is, een ander type ziekte kan veroorzaken. Het artikel is: B Chesebro et al, Fatal Transmissible Amyloid Encephalopathy: A New Type of Prion Disease Associated with Lack of Prion Protein Membrane Anchoring. PLoS-pathogenen 6 (3): e1000800, 3/10.

Het CWD-risico. Is CWD een risico voor degenen die herten eten? Een nieuwe paper levert een bijdrage aan het verhaal, maar wederom zonder een definitief antwoord op de echte vraag. Wat ze doen is twee soorten apen testen op gevoeligheid voor CWD. Het ene type blijkt vatbaar, het andere niet. Degene die dat niet is, staat dichter bij de mens. Dit kan interessant zijn, maar bewijst niets over wat er bij mensen zou kunnen gebeuren. Het blijft echter ook waar dat er geen epidemiologisch bewijs is dat erop wijst dat er enige overdracht heeft plaatsgevonden. Verder heeft laboratoriumwerk geen tekenen van CWD-overdracht naar menselijke cellen aangetoond. Hier is een nieuwsbericht over dit werk, van de NIH... Soortenbarrière kan makaken beschermen tegen chronische verspilling van ziekten, 29 juli 2009: http://www.nih.gov/news/health/jul2009/niaid-29. htm. Het artikel is: B Race et al, Susceptibilities of Nonhuman Primates to Chronic Wasting Disease. Opkomende infectieziekten 15(9):1366, 9/09.

Hoe BSE ontstaat. Er is geen consensus over hoe BSE is ontstaan ​​aan het begin van de BSE-epidemie. Het is mogelijk dat het is ontstaan ​​door overdracht van een dier zoals een met scrapie geïnfecteerd schaap. Het is mogelijk dat het is ontstaan ​​door een mutatie bij een koe. Het lijkt onwaarschijnlijk dat bewijs ons in staat zal stellen deze mogelijke oorsprongsgebeurtenissen te onderscheiden. In 2008 rapporteerden wetenschappers echter een koe in de VS met BSE die vrij duidelijk te wijten is aan een mutatie in het cellulaire prion-gen; in feite is de mutatie vergelijkbaar met een mutatie waarvan bekend is dat deze bij mensen CJD veroorzaakt. Hieruit blijkt dat mutaties BSE bij koeien kunnen veroorzaken, net zoals ze bij mensen prionziekten kunnen veroorzaken. Het is echter speculatie om het argument uit te breiden. Het artikel is: JA Richt & SM Hall, BSE Case Associated with Prion Protein Gene Mutation. PLoS-pathogenen 4 (9): e1000156, 12 september 2008.

Hoe dierlijke prionen ziekte veroorzaken bij mensen, een hoofdartikel van Suzette A. Priola. Microbe 3:568, 12/08. Microbe, het nieuwsmagazine van de American Society for Microbiology, is gratis online; dit item staat op microbemagazine.org/index.php...red&Itemid=212. De titel is een beetje aanmatigend, maar dit artikel is een goed overzicht van prionziekten, met de nadruk op overdracht tussen soorten. Het adresseert het probleem van CWD - zonder het te beantwoorden, natuurlijk, omdat er nog geen antwoord bekend is.

Prionconversie -- in vitro. Een basisprincipe van het prionmodel is dat de normale vorm van het prioneiwit wordt omgezet in de ziektevorm. Pogingen om deze stap in het lab te laten zien, verliepen echter moeizaam. Sommige werkzaamheden waren suggestief, maar er werd onvoldoende materiaal gegenereerd om volledige tests mogelijk te maken. Een doorbraak was enkele jaren geleden de ontwikkeling van een amplificatieproces, om de hoeveelheid in vitro gemaakte ziekteprionen te verhogen. Vroeg werk met dit amplificatiesysteem vereiste een ruw celextract; daarom werden de vereisten voor conversie niet gedefinieerd. Nu hebben we werk dat conversie laat zien in een schoon in vitro systeem. De belangrijkste ontwikkeling was het toevoegen van een synthetisch polyanion; een reeks polymeren werkte. Met deze toevoeging wordt de prionconversie nu uitgevoerd in een schoon systeem, vrij van andere cellulaire materialen. De rol van het polyanion moet nog worden opgehelderd; het wordt waarschijnlijk geacht dat het dient als een soort steiger voor eiwitinteractie. Het artikel is: NR Deleault et al, Formation of native prionen uit minimale componenten in vitro. PNAS 104:9741, 5/5/07. Gratis online op: http://www.pnas.org/content/104/23/9741.abstract. Er is een nieuwsbericht over dit werk in het alumnimagazine van Dartmouth Medical School, herfst 2007: een eenvoudig recept voor een hersenramp.

Incidentie van prionziekte (2007). Het hier vermelde bericht geeft enkele statistieken voor vCJD en andere prionziekten voor 2007 en de afgelopen jaren. Een van de nuttige punten hier: het totale aantal gevallen van vCJD is minder dan 200; De incidentie van vCJD neemt af en is klein in vergelijking met sporadische CJD. Prionziekte-update 2007, van ProMED-mail. Als je in hun archief zoekt naar het woord prion, krijg je de meer recente updates. Ik vermeld ook ProMED-mail als een goede algemene bron van informatie over opkomende ziekten.

Bloed. Het is nu duidelijk dat prionen via bloed kunnen worden overgedragen. Het risico is waarschijnlijk laag, aangezien weinig bloeddonoren defecte prionen zullen hebben. Er zijn echter aanvullende voorzorgsmaatregelen genomen om de kans op prionen in de bloedtoevoer te verkleinen. Een nieuwsbericht over priontransmissie door bloed: vierde vCJD-geval in verband met bloedtransfusie in het VK (22 januari 2007). http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/other/bse/news/jan2207vcjd.html. Ik vermeld ook CIDRAP als een goede algemene bron van informatie over opkomende ziekten.

Ganzenlever.Het voedingsproduct foie gras bestaat uit de vergrote levers van bepaalde vogels die dwangvoeding hebben gekregen. Hier laten ze zien dat het product "amyloïde"-eiwit bevat en dat wanneer het aan muizen wordt gevoerd in een modelsysteem, amyloïde ziekten worden versterkt. Het specifieke amyloïde-eiwit dat hier wordt gezien, is het meest relevant voor menselijke reumatoïde artritis. Ik zou dit voor nu als een voorlopige bevinding beschouwen. Het heeft echter verschillende mogelijke implicaties die moeten worden onderzocht. De eenvoudigste is natuurlijk of foie gras echt de vorming van amyloïden en ziekte bij mensen bevordert. Maar verder, zijn er significante niveaus van dergelijk amyloïde in normale vogellevers - of in andere voedingsproducten? Verder, hoewel het zeer waarschijnlijk is dat een bepaald soort amyloïde de verdere productie van zeer vergelijkbare amyloïden bevordert, is het helemaal niet zeker dat dit altijd zo is. Welke andere risico's zijn er nog te ontdekken? Persbericht van de Universiteit van Tennessee: UT medisch onderzoeker bepaalt verband tussen foie gras en ziekte, 18 juni 2007. http://www.utk.edu/tntoday/2007/06/1...s-and-disease/ . Het artikel is: A Solomon et al, Amyloïdogeen potentieel van foie gras. PNAS 104:10998, 26/6/07.

Bijdragers

  • Robert Bruner (http://bbruner.org)

Deze pagina is 23675 keer bekeken
De BioWiki heeft 26530 Modules.


Prionen

Prionen zijn de subvirale middelen, die functioneren als eiwitachtige infectieuze deeltjes zonder een genomisch RNA of DNA. Het zijn de mysterieuze ziekteverwekkers waarvan de ophoping in neuronen ernstige fatale en overdraagbare gevolgen heeft neurodegeneratieve ziekten bij mens en dier.

Prionen bezitten alleen PrP-eiwitten. De term prion is bedacht door een wetenschapper genaamd Stanley Prusiner. Prionziekten komen zeer zelden voor, maar altijd fataal. Prion veroorzaakt abnormale vouwing van de normale cellen in de hersenen.

De symptomen van prioninfectie vorderen snel, wat goede medische zorg vereist om de verspreiding van infectie onder controle te houden. Dit bericht beschrijft de betekenis, structuur en replicatiecyclus van prionen. Ook maak je met diagnose- en bestrijdingsmaatregelen kennis met de ziekten die gepaard gaan met prionen.

Inhoud: Prionen


Studie-opmerkingen over prionen

Prion is een acroniem voor 'eiwitachtig infectieus deeltje'. Halverwege de jaren zestig rapporteerden Tikvah Alper en collega's dat het onwaarschijnlijk is dat nucleïnezuur een bestanddeel is van het infectieuze agens dat de ziekte van scrapie veroorzaakt. In 1967 speculeerde J.S. Griffith dat het scrapiemiddel een eiwit zou kunnen zijn dat in staat is tot 'zelfreplicatie' zonder nucleïnezuur.

Stanley B. Prusiner, een neuroloog aan de Universiteit van Californië in San Francisco, was echter de eerste in het begin van de jaren 80 die het infectieuze agens met succes zuiverde en aantoonde dat het voornamelijk uit eiwitten bestaat (technisch gezien is het een glycoproteïne, omdat er een suikergroep aan vast zit). Hij bedacht in 1982 de term prion voor de nieuwe ziekteverwekker die uitsluitend uit eiwitten bestaat en die verantwoordelijk is voor neurodegeneratieve ziekten die overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE's) worden genoemd.

Deze omvatten de ziekte van scrapie bij schapen, boviene spongiforme encefalopaat (BSE of made cow disease) bij runderen, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) en Kuru bij de mens. Hij koos deze naam om deze nieuwe ziekteverwekker te onderscheiden van virussen en viroïden.

Prusiner kreeg de nobele prijs in de geneeskunde voor een revolutionaire theorie -de prionhypothese. In 2007 produceerden biochemicus Surachai Supattapon en collega's gezuiverde infectieuze prionen (PrPc co-gezuiverde lipiden en een synthetisch polyanionisch molecuul). In 2010 Jiyan. Ma en collega's zuiverden infectieuze prionen. In 2011 werd aangetoond dat prionen door korstmossen kunnen worden afgebroken.

Prionen zijn iets unieks dat ergens in het grensgebied tussen levende wezens en niet-levende materie bestaat. Prion, een abnormaal van normaal celeiwit (PrP) hoopt zich op in de hersenen en beschadigt en vernietigt geleidelijk hersencellen. Prion-eiwit kan worden overgedragen in andere individuen van dezelfde of nauw verwante soort, door injectie of inname van geïnfecteerd weefsel en lijkt overdraagbaar te zijn tussen soorten die niet nauw verwant zijn, bijvoorbeeld tussen vee en mensen.

Eiwitten die gedrag van het priontype vertonen, worden ook in sommige schimmels aangetroffen. Met ingang van 2010 zijn er 8 bekende prioneiwitten in schimmels (7 in Saccharomyces cerevisae en 1 in Podospora anserina). Deze zijn nuttig geweest bij het begrijpen van zoogdierprionen. Schimmelprionen lijken geen ziekte te veroorzaken bij gastheren (niet-dodelijke prionen).

2. Structuur van prionen:

De prionen zijn uitsluitend samengesteld uit sialogycoproteïne, prioneiwit (PrP) genoemd. Ze bevatten geen nucleïnezuur. Dit eiwit wordt door het hele lichaam aangetroffen, zelfs bij gezonde mensen en dieren. PrP dat in infectiedeeltjes wordt aangetroffen, heeft echter een andere structuur en is resistent tegen proteasen, het enzym in het lichaam dat normaal gesproken eiwitten kan afbreken.

De normale vorm van eiwit is PrPc, terwijl de infectievorm Pr Psc wordt genoemd (de c verwijst naar cellulair of algemeen PrP, terwijl de sc verwijst naar scrapie, een prionziekte die bij schapen voorkomt). PrPc is een normaal eiwit dat in het celmembraan wordt aangetroffen.

Het heeft 209 aminozuren (bij mensen), één disulfidebinding, een molecuulmassa van 35-36 KDa en een voornamelijk alfa-helixstructuur. De infectieuze isovorm van PrP, bekend als PrPsc, is in staat om normale PrPc-eiwitten om te zetten in infectieuze isovorm door hun conformatie of vorm te veranderen, dit verandert op zijn beurt de manier waarop de prion-interconnectie plaatsvindt. Hoewel de exacte 3D-structuur van PrPSc niet bekend is, heeft deze een groter aandeel B-sheetstructuur in plaats van de normale a-helixstructuur.

3. Vermenigvuldiging van prionen:

Prionen vermenigvuldigen zich door een verkeerd gevouwen eiwittoestand door te geven. Wanneer prion een gezond organisme binnenkomt, induceert het bestaande correct gevouwen eiwitten tot een met ziekte geassocieerde prionvorm. Het prion fungeert als een sjabloon om het verkeerd vouwen van meer eiwitten naar de prionvorm te leiden. Deze nieuw gevormde prionen kunnen dan zelf meer eiwitten omzetten, dit veroorzaakt een kettingreactie die een grote hoeveelheid van de prionvormen produceert. Ter verklaring van dit heterodimeermodel wordt gegeven.

Heterodimeermodel:

Dit model probeert uit te leggen hoe prionen zich alleen op eiwitbasis vermenigvuldigen. Een enkel PrPsc-molecuul bindt aan een enkel PrPc-molecuul en katalyseert de omzetting ervan in PrPsc. De twee PrPsc-moleculen vallen dan uit elkaar en kunnen doorgaan met het omzetten van meer PrPc (Fig. 3). Een alternatief model gaat ervan uit dat PrPsc alleen bestaat als fibrillen, en dat fibriluiteinden PrPc binden en omzetten in PrPsc (Fig. 4).

4. Prionziekten:

Prionziekten (ook wel overdraagbare spongiforme encefalopathie genoemd) zijn zeer zeldzaam: bijna alle bekende prionziekten zijn neurologische aandoeningen. De ziekte van Creutz Feldt-Jacob vormt ongeveer 85% van de gevallen. Er zijn ongeveer 1 tot 1,5 gevallen per miljoen mensen per jaar.

Menselijke prionziekten:

Ziekte van Creutzfeldt-Jacob (boviene spongiforme encefalopathie):

Een persoon kan de ziekte krijgen door het eten van met BSE (boviene spongiforme encefalopathie) geïnfecteerd rundvlees met een bloedtransfusie, van een persoon met de ziekte, injectie van menselijk groeihormoon dat is geëxtraheerd uit lichamen met de ziekte, of door geïnfecteerde chirurgische instrumenten.

Patiënten lijden aan ataxie of onevenwichtigheid (een patiënt kan niet goed staan ​​of lopen omdat hij zijn evenwicht niet kan handhaven. Dit komt door een ziekte in het cerebellum), dementie of verlies van mentaliteit (progressief verlies van cognitieve functies) sterven meestal na een jaar.

Deze ziekte wordt gezien bij mensen die in Nieuw-Guinea wonen en de hersenen van dode mensen opeten. Patiënten lijden aan ataxie, dementie en het onvermogen om hun ogen te bewegen. Patiënten overlijden meestal binnen twee jaar.

Gerstmann-Straussler-Scheinker-syndroom:

Zeer zeldzaam syndroom, presenteert zich met ataxie en dementie Prionziekten bij dieren.


Het goed reinigen en steriliseren van medische apparatuur kan de verspreiding van de ziekte voorkomen. Als u CJD heeft of zou kunnen hebben, doneer dan geen organen of weefsel, inclusief hoornvliesweefsel.
Nieuwere regelgeving die het hanteren en voeren van koeien regelt, kan de verspreiding van prionziekten helpen voorkomen.

Naarmate prionziekten voortschrijden, hebben mensen met deze ziekten over het algemeen hulp nodig om voor zichzelf te zorgen. In sommige gevallen kunnen ze thuis blijven, maar uiteindelijk moeten ze misschien verhuizen naar een zorginstelling.


Mogelijke functies voor PrP C worden voorgesteld door interactiepartners

Hoewel controversieel, roept de deelname van PrP C aan neurobiologische processen, en in het bijzonder aan slaapregulatie en geheugen, de vraag op of het cellulaire prioneiwit synaptische mechanismen en neuronale prikkelbaarheid op moleculair niveau moduleert. Inzicht in mogelijke mechanismen kan worden verschaft door de gedocumenteerde interactie van PrP C met verschillende ionkanalen en metabotrope glutamaatreceptoren (Fig. 2). Voorzichtigheid is echter geboden bij het screenen van het overvolle PrP C-interactoom: alleen interacties met moleculaire partners die een functioneel correlaat met PrP C-binding vertonen, mogen als potentieel biologisch relevant worden beschouwd.

PrP C oefent zijn functies uit via verschillende mechanismen. Het cellulaire prioneiwit kan verschillende mechanismen gebruiken om cellulaire functies te moduleren. Zoals schematisch weergegeven in eenPrP C kan de functie van zijn doeleiwit direct veranderen door posttranslationele modificaties te mediëren, bijvoorbeeld door de S-nitrosylering van de NMDA-receptor te bevorderen. Als alternatief moduleert PrP C hulpeiwitten van ionkanalen, waardoor de biofysische eigenschappen van het kanaal worden gereguleerd (B) of de handel (C). Een andere functie van PrP C komt voort uit zijn vermogen om tweewaardige kationen zoals zink (Zn2+) of koper (Cu2+) te binden. Er werd beweerd dat PrP C deze kationen in de synaptische spleet kan bufferen en hun opname kan vergemakkelijken (NS) via AMPA-receptoren. Enkele beter gedefinieerde acties van PrP C omvatten de binding aan verkeerd gevouwen oligomere eiwitsoorten en signalering in complex met andere membraanreceptoren (e). Bovendien kan PrP C in trans door zijn N-terminale splitsingsproducten, die kunnen binden aan andere receptoren, waaronder de aan G-eiwit gekoppelde receptor Adgrg6 (F)

PrP C interageert met Dipeptidyl peptidase-achtige 6 (DPP6), een hulpsubeenheid van het spanningsafhankelijke kaliumkanaal 4.2 (Kv4.2), wat leidt tot verhoogde en langdurige stromen door dit kanaal, waardoor de cellulaire prikkelbaarheid wordt verminderd [77]. Ook is aangetoond dat PrP C en een gemuteerde PrP C-versie die is gekoppeld aan een genetische prionziekte co-immunoprecipiteren met de hulpsubeenheid α2δ-1 van VGCC's in transgene muizen [78]. Mutant PrP C beïnvloedde de handel in α2δ-1 en functie bij de synapsen. De moleculaire rol van PrP C in de VGCC-functie onder fysiologische omstandigheden blijft onduidelijk (Fig. 3). Er werden echter tekorten in VGCC-stromen en calciumhomeostase gerapporteerd in Prnp ZH1/ZH1-neuronen [79, 80] en er werd voorgesteld dat ze ten grondslag liggen aan de verminderde slow after hyperpolarization (sAHP) die wordt waargenomen bij PrP C-deficiënte muizen. De sAHP is een eigenschap van veel neuronen die wordt opgeroepen door repetitieve actiepotentialen en regelt het daaropvolgende afvuren van actiepotentiaal. Er wordt beweerd dat het middelgeleidende, door calcium geactiveerde kaliumkanaal (IkCa) deze neurofysiologische parameter controleert [81].

Schematisch overzicht van mogelijke fysiologische functies van PrP C en hun effect in het centrale zenuwstelsel. PrP C reguleert ionkanalen en neurotransmitterreceptoren op pre- en postsynaptisch niveau. een PrP C zou VGCC-trafficking op de presynaps kunnen moduleren via interactie met de2δ-1 VGCC-subeenheid. B Postsynaptisch dempt PrP C NMDA-receptor-gemedieerde stromen door verschillende receptorsubeenheden van dit kanaal te moduleren. Er werd gespeculeerd dat controle van de NMDA-receptorfunctie verband zou kunnen houden met bepaalde gerapporteerde fenotypen van met PrP C geablateerde muizen. C PrP C kan ook het glutamaterge systeem regelen door de subeenheidsamenstelling van kaïnaatreceptoren te moduleren. Dit heeft mogelijk te maken met een verhoogde gevoeligheid van met PrP C geablateerde muizen voor door kaïnaat geïnduceerde aanvallen. NS PrP C associeert met, en bevordert de lokalisatie van het celoppervlak van AMPA-receptorsubeenheden. Dit vergemakkelijkt de opname van zink in de synapsspleet via AMPA-receptoren. Op astrocyten kan een PrP C-AMPA-complex betrokken zijn bij de opname van lactaat. e PrP C bindt aan toxische oligomere eiwitsoorten. PrP C bindt aan Aβ-oligomeren en, in complex met metabotrope glutamaatreceptor 5 (mGluR5), werd voorgesteld om intracellulaire signalering te activeren die verband houdt met de pathologie van de ziekte van Alzheimer. F PrP C regelt de calciuminstroom via interactie met verschillende ionkanalen. Bovendien werd beweerd dat PrP C de calciumopslag reguleert via het sarcoplasmatisch/endoplasmatisch reticulum calcium-ATPase (SERCA). G PrP C moduleert positief kaliumstromen zoals geïllustreerd door associatie met DPP6, een hulpsubeenheid van het Kv 4.2 kaliumkanaal. Controle van calcium- en kaliumkanalen kan verband houden met de vermeende functie van PrP C in neuronale prikkelbaarheid. ER endoplasmatisch reticulum

Niet alleen kon het sAHP-defect worden gereproduceerd door onafhankelijke onderzoeksgroepen in Prnp ZH1/ZH1-muizen [80, 82, 83], is het ook aangetoond in een volwassen model van PrP C-depletie, wat aangeeft dat dit geen ontwikkelingsfenotype is [39]. Op cellulair niveau wordt verwacht dat verminderde sAHP zal resulteren in verhoogde neuronale vuren. Verhoogde neuronale prikkelbaarheid in de PrP C-deficiënte hippocampus is ook gerapporteerd in de context van hogere kwetsbaarheid van PrP C-deficiënte muizen voor kaïnaat-geïnduceerde aanvallen (Fig. 3). Dit hield verband met de interactie van PrP C met de kaïnaatreceptorsubeenheid GluR6/7 [84]. Bovendien werden, in de afwezigheid van PrP C, GluR6/7-bevattende KA-receptoren opgereguleerd en werd de neurotoxische signalering versterkt [84,85,86]. Dit suggereert een neuroprotectieve rol van PrP C tegen excitotoxische beledigingen.

Of dit echter een bonafide PrP C-fenotype vertegenwoordigt, blijft controversieel. Prnp -/- muizen met een andere genetische achtergrond vertoonden een verminderde gevoeligheid voor door kaïnaat geïnduceerde aanvallen in afwezigheid van PrP C. Aangezien dit fenotype niet kon worden gered door herintroductie van een exogeen Prnp gen, wordt vermoed dat polymorfismen in sommige niet-geïdentificeerde Prnp-flankerende genen kunnen ten grondslag liggen aan de verschillende fenotypes [41]. Meer recentelijk, hoewel het effect van de “Prnp-flankerende gen” in de KA-gemedieerde responsen werd bevestigd in PrP C-deficiënte muizen met een gemengde achtergrond (B6129 en B6.129), verhoogde gevoeligheid voor epileptogene geneesmiddelen werd gevonden in de co-isogene Prnp Edbg/Edbg-muis [87]. Het moleculaire mechanisme dat aan dit fenotype ten grondslag ligt, is onduidelijk, maar het aa32-93-gebied van PrP C (dat de octapeptide-herhalingen omspant) en zijn glycosylfosfoinositol-anker kunnen hierbij betrokken zijn. In overeenstemming met de hogere neuronale prikkelbaarheid van PrP C-deficiënte muizen, duidden anatomische veranderingen in de hippocampus op een reorganisatie van neuronale circuits vergelijkbaar met het "epileptische neuronale netwerk" dat wordt gezien bij bepaalde menselijke epilepsieën [88].

PrP C zou ook kunnen werken als een modulator van glutamaatreceptoren van het NMDA-subtype. Dit zijn heterotetrameren die zijn samengesteld uit twee GluN1-subeenheden en twee GluN2-subeenheden van verschillende subtypes [89]. Er werd gevonden dat PrP C NMDA-receptoren remde en potentieel excitotoxische calciuminflux door deze kanalen verhinderde door associatie met NMDA-receptoren die de GluN2D-subeenheid [90] bevatten, zoals aangetoond door co-immunoprecipitatie en immunofluorescentiebeeldvorming. Afwezigheid van PrP C leidde tot opregulatie van GluN2D-bevattende NMDA-receptoren en verbeterde signalering als gevolg van langdurige kinetiek van NMDA-gemedieerde stromen [90]. Dit werd vervolgens gekoppeld aan toegenomen depressief-achtig gedrag en verhoogde nociceptie bij PrP C-deficiënte muizen. Beide fenotypes werden gered door farmacologische remming van NMDA-receptoren [91, 92]. Bovendien werd koperafhankelijke interactie van PrP C met de GluN1-subeenheid gedocumenteerd, die betrokken was bij nitrosylering van NMDA-subeenheden GluN2A en GluN1. Dit vertegenwoordigt een tweede mechanisme waardoor de aanwezigheid van PrP C NMDA-stromen en signalering vermindert [93, 94].

De vermeende controle van ionotrope glutamaatreceptoren door PrP C kan zelfs nog complexer zijn, aangezien PrP C ook een interactie aangaat met a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionzuur (AMPA)-receptorsubeenheden GluA1 en GluA2. Deze interactie kan relevant zijn voor de PrP C-gemedieerde cellulaire opname van zink via AMPA-receptoren [95] en voor de regulering van lactaattransport in astrocyten [96]. Of de binding van PrP C met AMPA-receptorsubeenheden ook een rol speelt bij de AMPA-receptorfunctie moet nog worden opgehelderd.


Viroïden

Figuur 1. Deze aardappelen zijn besmet met de Potato Spindel Tuber Viroid. (credit: Pamela Roberts, University of Florida Institute of Food and Agricultural Sciences, USDA ARS)

viroïden zijn plantpathogenen: kleine, enkelstrengs, cirkelvormige RNA-deeltjes die veel eenvoudiger zijn dan een virus. Ze hebben geen capside of buitenste envelop, maar kunnen zich net als virussen alleen binnen een gastheercel voortplanten. Viroïden maken echter geen eiwitten en produceren slechts één specifiek RNA-molecuul. Menselijke ziekten veroorzaakt door viroïden moeten nog worden geïdentificeerd.

Van viroïden is bekend dat ze planten infecteren en verantwoordelijk zijn voor misoogsten en het verlies van miljoenen dollars aan landbouwinkomsten per jaar. Sommige van de planten die ze infecteren zijn aardappelen, komkommers, tomaten, chrysanten, avocado's en kokospalmen. Zo kan de Potato Spindel Tuber Viroid (PSTVd), die zich gewoonlijk verspreidt wanneer geïnfecteerde messen gezonde aardappelen snijden ter voorbereiding op het planten, aardappelen en tomaten aantasten. De symptomen van PSTVd ​​zijn te zien in figuur 1.

Samengevat: prionen en viroïden

Prionen zijn infectieuze agentia die bestaan ​​uit eiwitten, maar geen DNA of RNA, en lijken hun dodelijke effecten te produceren door hun vormen te dupliceren en zich op te hopen in weefsels. Men denkt dat ze bijdragen aan verschillende progressieve hersenaandoeningen, waaronder de gekkekoeienziekte en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Viroïden zijn enkelstrengs RNA-pathogenen die planten infecteren. Hun aanwezigheid kan ernstige gevolgen hebben voor de landbouwsector.


Prionen zijn voor altijd

Het brein van de 55-jarige Nederlandse vrouw leek gewoon goed te werken. Haar geheugen en concentratie gleed weg. Ze kreeg hoofdpijn en hoorde en zag dingen die er waren. Ze had moeite met praten en werd toen stom. Ze ontwikkelde tekenen van de ziekte van Parkinson.

Wetenschappers waren nieuwsgierig naar wat er was. In plaats van haar hersenen te bevriezen, dompelden ze het drie lange dagen onder in het chemische conserveermiddel formaldehyde &ndash dat de aminozuren in eiwitten verknoopt, &ldquo fixeert&rdquo. Ze sneden het in dunne plakjes en stopten de stukjes in paraffine. Nadat ze het weefsel onder de microscoop hadden onderzocht en een mening hadden gevormd, vijlden ze de objectglaasjes weg en bleven ze enkele jaren bij kamertemperatuur staan.

Een tweede groep wetenschappers verwierf de dia's en haalde een deel van het geconserveerde, gedroogde weefsel eruit. Ze verdunnen het en injecteerden de oplossing in muizen.Tot hun verbazing ontwikkelden vier van de acht muizen die zo werden geïnjecteerd tekenen van de ziekte van de vrouw, ondanks een brutaal behandelingsregime dat voldoende had moeten zijn om zowat elke ziekteverwekker te doden.

Dit meest recente voorbeeld, dat net in februari werd gepubliceerd, van een biochemisch uithoudingsvermogen dat de geloofwaardigheid vertraagt, trok een paar weken geleden mijn aandacht. Het onderstreept de ontzagwekkende kracht van prionen.

Besmettelijke eiwitten

Een prion is een ziekteverwekkend verkeerd gevouwen eiwit. Afhankelijk van hoe het is verkeerd gevouwen, kan het prion ook besmettelijk zijn, en dat is vaak zo.

Vreemd genoeg worden alle bekende prionziekten op één na veroorzaakt door veranderingen in a enkel zoogdiereiwit, het enigszins verwarrende "ldquoprion-eiwit" genoemd. Dit eiwit, in zijn gezonde, goed gevouwen staat, is, zo niet triviaal, relatief onbelangrijk. Het volledige verlies is zeker niet catastrofaal.

Maar in een zeer ongelukkige natuurramp veroorzaakt dit eiwit een buitengewone hoeveelheid problemen wanneer het wordt verbroken. Wanneer het op een van de 34 bekende manieren wordt gemuteerd of verkeerd gevouwen, wordt het een eigenlijk prion. Wanneer een prion tegen een normaal prion-eiwit botst, verandert de vorm van het prion-eiwit in de zieke vorm. Net als een zombie kan hij nu ook meer prionen maken.

Dit is althans de prionhypothese zoals uitgevaardigd door bioloog Stanley Prusiner, die in 1997 de Nobelprijs voor de geneeskunde won voor het idee. De daaruit voortvloeiende kettingreactie zorgt voor een meedogenloze omzetting van normale prioneiwitten in prionen. Bij veel prionziekten zorgt de vorm van het prion er ook voor dat ze polymeriseren tot vezels die amyloïde worden genoemd (ten onrechte en verwarrend genoemd naar zetmeel in de 19e eeuw omdat vroege tests moeite hadden om ze te onderscheiden, maar in werkelijkheid niets met zetmeel te maken hadden).

Amyloïde vezels hopen zich op buiten cellen, waar ze gaten in hersenweefsel kunnen slaan die een Zwitserse kaasachtige situatie veroorzaken (wat zeker gebeurt met of zonder hun hulp). Of ze kunnen op een andere manier giftig zijn die de neurale degeneratie en hersenatrofie veroorzaakt die worden gezien bij prionziekten. In het geval van de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (te zien bovenaan deze post), stralen de fibrillen van de amyloïde plaques uit vanuit een centraal punt, waardoor ze het uiterlijk van tribbles krijgen.

Prion-eiwit, om opnieuw onbekende redenen, heeft een opmerkelijk vergelijkbare structuur bij zoogdieren, wat het een paspoort geeft voor onheil tussen soorten. Beroemde prionziekten zijn onder meer de gekkekoeienziekte (ook bekend als boviene spongiforme encefalopathie, opgelopen toen runderen voer kregen dat was vermengd met schapen die waren gestorven aan de prionziekte scrapie opmerking dat runderen vegetariërs zijn) kuru (berucht opgelopen door mensen die ritueel de hersenen van overleden familieleden consumeren in Papoea-Nieuw-Guinea), en variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (opgelopen door mensen die met gekke koeien besmet rundvlees aten).

Prionziekten worden algemeen gevreesd omdat ze uniform dodelijk zijn. Zodra de symptomen verschijnen, veroorzaken ze een relatief snelle volledige sluiting van het systeem die, naast de symptomen die de Nederlandse vrouw ervoer, ongecontroleerd kwijlen, ongecoördineerde bewegingen en stuiptrekkingen kan omvatten. Het is geen leuke manier om te gaan, en je zult gaan.

De roestvrijstalen vector

Het vermijden van dit vreselijke, zij het onwaarschijnlijke lot is iets waar je helaas weinig controle over hebt.

Prionziekten worden meestal verkregen door het erven van een defect prioneiwitgen van een ouder, het consumeren van met prionen besmet voedsel of het ontvangen van met prionen besmet donorweefsel of -organen.

Maar er is nog een laatste verontrustende overdrachtsmogelijkheid, een die voortkomt uit het verbijsterende uithoudingsvermogen van prionen.

Die bevoegdheden zijn aanzienlijk. Volgens één verhaal weerstaan ​​prionen de vertering door eiwitsplitsende enzymen, kunnen ze jarenlang besmettelijk blijven wanneer ze worden gefixeerd door drogen of chemicaliën, kunnen ze 1-2 uur lang 200°C hitte overleven en binnen enkele minuten op roestvrij staal worden gelijmd. Oh, en ze zijn ook bestand tegen ioniserende straling.

Waarom zijn prionen die zo moeilijk te doden zijn (als doden zelfs maar het juiste woord is voor een kwaadaardige eiwitmeme)?

Niemand weet het zeker. Een deskundige veronderstelde dat, omdat onze ontsmettingsmethoden altijd gericht zijn geweest op DNA- en RNA- & ndash-moleculen die alle levende wezens bezitten, ze door het ontwerp niet zo effectief zijn op eiwitten.

De structuur van prionen zelf kan hen ook bovennatuurlijke overlevingskrachten geven. Slechts 3% van een prion-eiwit bestaat uit beta-sheets, een veel voorkomende vouw. Maar 43% van een prion is zo gevouwen. Zo'n substantieel percentage maakt het eiwit zeer resistent tegen afbraak, zo luidt de redenering. Het hoeden van prionen in ketengebonden amyloïde vezels kan hen ook beschermen tegen aanvallen.

Wat de oorzaak ook is, prionen zijn, om het zacht uit te drukken, goede overlevers. En dat is misschien de reden waarom neurochirurgische apparatuur besmettelijk kan blijven, zelfs nadat het standaard sterilisatie heeft ondergaan.

Ten minste 2 gevallen van prionziekte werden opgelopen door mensen van wie eerder geïmplanteerde diepte-elektroden waren gebruikt bij een patiënt met Creutzfeldt-Jakob, maar die "voldoende" waren gereinigd met benzeen en gedesinfecteerd met 70% alcohol en formaldehyde en 2 jaar ongebruikt waren blijven zitten voorafgaand aan implantatie. En ten minste negen andere gevallen van spontane Creutzfeldt-Jakob lijken waarschijnlijk te zijn opgelopen door onvoldoende gesteriliseerde medische apparatuur.

Wat eigenlijk nodig is om prionen uit medische apparatuur te verwijderen, kan het beste worden omschreven als destructief op zijn best en draconisch in het slechtste geval en omvat meestal grote hoeveelheden natriumhydroxide of bleekmiddel (wat erg moeilijk is voor roestvrij staal), hitte en druk, maar zelfs deze maatregelen zijn niet 100% zeker om de klus te klaren. De Wereldgezondheidsorganisatie beveelt aan om alle vermoedelijk besmette apparatuur volledig weg te gooien.

Standaard sterilisatieroutines hebben verbeterd sinds de meeste vermoedelijke gevallen van chirurgische overdracht zich voordeden. En het moet van harte worden benadrukt dat het aantal sterk vermoede of bevestigde gevallen van chirurgische prionoverdracht klein is.

Maar omdat de incubatietijd van prionziekten tientallen jaren kan zijn, patiënten met prionziekten niet altijd weten dat ze ziek zijn als ze worden geopereerd en ziekenhuizen nog steeds routinematig de extreme sterilisatieprotocollen gebruiken die worden aanbevolen voor prionen, blijft het risico bestaan. Veel mensen zijn door de jaren heen zo blootgesteld, een zorgwekkende gebeurtenis Wetenschappelijke Amerikaan redacteur Phil Yam schreef er nog maar een paar jaar geleden over.

Komen prionen vaker voor dan we ons realiseren?

De blijvende besmettelijke kracht van prionen is op zichzelf al verontrustend, maar sommige wetenschappers beginnen iets veel enger te vermoeden.

Aggregaten van prionen vormen amyloïden. Maar amyloïden worden ook gevormd uit eiwitten die amyloïde-beta, tau en alfa-synucleïne worden genoemd. Misschien herken je deze namen. De accumulatie van deze eiwitten in amyloïden - zoals plaques, tangles en Lewy-lichaampjes - zijn kenmerkende indicaties, en misschien wel oorzaken, van de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Deze amyloïden hechten, net als prionen, aan chirurgische instrumenten en overleven de standaard sterilisatieprocedures. Ook zij zijn verontrustend moeilijk te "doden".

Het enige dat ervoor zorgt dat dergelijke amyloïden niet als prionen worden beschouwd, is besmettelijkheid. Maar onlangs vond ten minste één team van wetenschappers indirect, controversieel - en maag-karnen - bewijs dat amyloïden van patiënten met deze ziekten besmettelijk kunnen zijn. Wat als Alzheimer's kunnen worden overgedragen op chirurgische apparatuur? Prionziekten zijn zeldzaam. Alzheimer en Parkinson zijn dat niet.

Gezien de gruwelijke implicaties, en ondanks de kosten en moeite, denk ik dat het tijd is voor chirurgen om deze mogelijkheid zeer serieus te nemen. Als er één ding is dat prionen me hebben laten zien, dan is het dat je dat zou moeten doen nooit onderschatten de mogelijkheden van de meest badass eiwitpolymeren op de planeet.

Race, Brent, Katie Williams, Andrew G. Hughson, Casper Jansen, Piero Parchi, Annemieke JM Rozemuller en Bruce Chesebro. "Familiale menselijke prionziekten geassocieerd met prioneiwitmutaties Y226X en G131V zijn overdraagbaar op transgene muizen die menselijk prioneiwit tot expressie brengen." Acta neuropathologische communicatie 6, nee. 1 (2018): 13.

De geuite meningen zijn die van de auteur(s) en zijn niet noodzakelijk die van Scientific American.

OVER DE AUTEURS)

Jennifer Frazer, een AAAS Science Journalism Award-winnende wetenschapsschrijver, auteur van The Artful Amoeba blog voor: Wetenschappelijke Amerikaan. Ze heeft diploma's in biologie, plantenpathologie en wetenschappelijk schrijven.


Het eiwit prion eiwit

Het prioneiwit, PrP, kan ten minste 2 conformaties aannemen, de overwegend voorkomende cellulaire conformatie (PrPc) en de scrapieconformatie (Prpsc). PrP C heeft een bolvormig C-terminaal domein met 3 a-helices en een korte β-sheet en een lange flexibele N-terminale staart waarvan de exacte conformatie in vivo nog niet bekend is en een metastabiel subdomein met β-strand-neiging is geïdentificeerd binnen het. De Prpsc-conformatie is zeer zeldzaam en heeft de kenmerken van een amyloïde. Verder is Prpsc een prion, d.w.z. het is infectieus. Dit omvat 2 stappen: (1) PrP Sc kan PrP C een sjabloon maken en het dwingen om de PrP Sc-conformatie aan te nemen en (2) PrP Sc kan worden overgedragen tussen individuen, via orale, parenterale en andere routes en zich dus verspreiden als een infectieus agens . Dit is echter een vereenvoudiging: aan de ene kant is Prpsc niet een enkele conformatie, maar eerder een reeks alternatieve vergelijkbare maar verschillende conformaties. Verder bestaan ​​er andere amyloïde conformaties van PrP met verschillende biochemische en propagatieve eigenschappen. In dit nummer van PLOS Biologie, Asante en collega's beschrijven het eerste muizenmodel van familiale menselijke prionziekte en demonstreren de opkomst en verspreiding van 2 PrP-amyloïde conformeren. Hiervan veroorzaakt de ene neurodegeneratie, terwijl de andere dat niet doet. Met zijn vele conformeren is PrP een echt eiwitrijk eiwit.

Citaat: Requena JR (2020) Het protean prion-eiwit. PLoS Biol 18(6): e3000754. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000754

Gepubliceerd: 25 juni 2020

Auteursrechten: © 2020 Jesús R. Requena. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden vermeld.

Financiering: Dit werk werd gefinancierd door het Spaanse Ministerie van Industrie en Concurrentievermogen (subsidie ​​BFU2017-86692-P), gedeeltelijk ondersteund met EU FEDER-fondsen. De financiers hadden geen rol bij het ontwerp van de studie, het verzamelen en analyseren van gegevens, de beslissing om het manuscript te publiceren of de voorbereiding van het manuscript.

Concurrerende belangen: De auteur heeft verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.

Herkomst: In opdracht extern peer-reviewed.

Prionen werden in 1982 door Stanley Prusiner gedefinieerd als "eiwitachtige infectieuze deeltjes" [1]. Dit was waarschijnlijk een eufemisme voor 'besmettelijk eiwit', een definitie die destijds te expliciet zou zijn geweest. Het eerste prion dat werd ontdekt was PrP Sc , geïdentificeerd als de veroorzaker van scrapie, een overdraagbare neurodegeneratieve ziekte bij schapen [2]. Later werd zijn normaal gevouwen voorloper, PrP C, gevonden. Daarom, hoewel PrP "prion-eiwit" betekent, is PrP C geen prion, maar kan het opnieuw worden gevouwen tot een prion. Prpsc-prionen planten zich inderdaad voort door hun eigenaardige conformatie te modelleren in PrPc. Dit gebeurt via een proces waarbij de vorming van waterstofbindingen tussen amino- en carbonylgroepen van de templating- en template-polypeptiden waarschijnlijk een sleutelrol spelen [3,4] (Fig 1). Prionen zijn besmettelijk omdat ze van het ene individu op het andere kunnen worden overgedragen, meestal maar niet altijd (vide infra) via een orale route (figuur 1).

(1) De vorming van waterstofbindingen tussen amino- en carbonylgroepen van de templating- en template-polypeptiden is voorgesteld als het sleutelmechanisme in prionpropagatie [3,4]. Carbonyl- en aminogroepen in de rand-β-strengen van Prpsc zijn klaar om waterstofbindingen te vormen met een binnenkomend, gedeeltelijk ongevouwen PrP-polypeptide, waardoor het opnieuw vouwen wordt gedwongen om verse β-strengen te vormen. Op deze manier kan PrP Sc zich door de hersenen verspreiden. (2) De besmettelijke aard ervan komt van het feit dat Prpsc, geïntroduceerd in een ander brein via orale, parenterale of andere middelen, zich daar kan voortplanten. PrP, prioneiwit Prpsc, prioneiwit met scrapieconformatie.

Hoewel het op het eerste gezicht zo lijkt, zijn prionen niet in tegenspraak met het principe van Anfinsen. Het prioneiwit, gecodeerd door de Prnp (menselijk: PRNP) gen, vouwt keer op keer in een perfect gedefinieerde conformatie, PrP C , met een bolvormig C-terminaal domein met 3 α-helices, een korte β-sheet (residuen ongeveer 125–231) en een lange flexibele N-terminale staart (residuen 23-124) [2]. De exacte conformatie van de staart in vivo is nog niet bekend. Een metastabiel subdomein met neiging tot β-strengen is geïdentificeerd binnen het 113-120-gebied [5]. Het is alleen onder zeldzame omstandigheden dat PrP C zich opnieuw vouwt om de alternatieve prionconformatie, PrP Sc, aan te nemen (Fig. 2). Prpsc is vaak een amyloïde en daarom moet de conformatie het mogelijk maken om op elkaar te stapelen om dit soort fibrillaire structuur te vormen [3]. Eigenlijk is het aannemen van een alternatieve amyloïde conformatie iets dat alle eiwitten onder bepaalde omstandigheden kunnen doen, zoals aangetoond door Dobson en medewerkers [6]. Elk eiwit, hoe goed gedragen en stabiel ook, zal, indien onderworpen aan bepaalde experimentele omstandigheden, zoals een lage pH en/of aanwezigheid van denaturatiemiddelen, een amyloïde conformatie aannemen [6]. In feite is de amyloïde conformatie de meest stabiele en wordt aangenomen dat alle andere natieve plooien kinetisch ingesloten tussentoestanden zijn [6]. Bovendien katalyseren alle amyloïden de overgang van hun normale vouw naar de amyloïde vouw, een fenomeen dat bekend staat als "seeding" [7]. Samengevat, prionen zijn slechts een speciaal type amyloïden, en alle eiwitten kunnen amyloïden zijn, dus prionen zijn niet zo vreemd.

De Prpn/PRPN gen wordt getranscribeerd en vertaald in het PrP-polypeptide, dat gemakkelijk de PrP C-conformatie aanneemt (1). PrP C kan opnieuw worden gevouwen om een ​​van de verschillende PrP Sc-stamconformaties aan te nemen (2). Deze kunnen pathogeen zijn (teken schedel en botten) of niet (gezichtsteken). PrP Sc wordt afgebeeld als gestapelde cilinders in de veronderstelling dat het een 4Rβ [4] is, hoewel de aard ervan nog niet zonder twijfel is vastgesteld [25]. Verschillende PrP Sc-stammen vertonen verschillende graden van resistentie tegen PK. PK-gevoelig PrP Sc bestaat (transparante cilinders). PrP C kan ook in vitro opnieuw worden gevouwen en een PIRIBS-amyloïde conformatie aannemen die zich bij inoculatie in de hersenen kan voortplanten en door inoculatie verder kan worden overgedragen als een infectieus agens (3). De donkere tint geeft een PK-resistente C-terminus aan. Tijdens opeenvolgende passages resulteert vervormde sjablonen in de evolutie van deze conformer naar PrP Sc (4). Verschillende mutaties in PRNP resulteren in PrP C (5) met een hogere neiging om opnieuw te vouwen tot een verscheidenheid aan propagatieve PrP-conformeren die onoplosbare aggregaten vormen. In tg 117V-muizen bevatten ze PK-gevoelige, pathogene PrP Sc (6) en een overdraagbaar, niet-pathogeen PrP-amyloïde (7) met een karakteristiek patroon van resistentie tegen PK (een band van ongeveer 8 kDa die overeenkomt met een segment dat verschilt van het segment dat wordt gezien in het hierboven beschreven propagatieve amyloïde en wordt gesignaleerd door de donkere arcering). Er moet echter worden opgemerkt dat een recent onderzoek suggereert dat de fragmenten van ongeveer 8 kDa infectieus en pathogeen zijn en dat ze een solenoïdale architectuur met 2 sporten zouden kunnen vertonen [17]. Een 145Stop-mutatie in PRNP resulteert in PrP23-144 dat zich vouwt tot een propagatief en pathogeen PIRIBS-amyloïde (8). Tijdens passage naar wild-type muizen vindt vervormde sjabloonvorming plaats, wat resulteert in het verschijnen van Prpsc. PK, proteïnase K PIRIBS, parallel in register beta-streng PrP, prioneiwit PrP C, prioneiwit met cellulaire conformatie Prpsc-prioneiwit met scrapieconformatie.

Prionen zijn evenmin in tegenspraak met het centrale dogma van de moleculaire biologie. Om zich te kunnen voortplanten, moet de prionische conformatie PrP Sc nieuwe PrP C-eenheden aanwerven en ze dwingen tot hervouwing. Dergelijke PrPC-eenheden worden gecodeerd door DNA dat naar RNA wordt getranscribeerd en in ribosomen wordt getranslateerd (Fig. 2). Sla de Prnp gen en er is geen overdracht van prionen [2]. Nogmaals, prionen zijn biologisch gezien niet zo ongewoon, in tegenstelling tot hun aura als obscure, bizarre eiwitten, 25 jaar geleden verworven tijdens de epizoötie van boviene spongiforme encefalopathie (BSE).

Terwijl ik deze Primer thuis schrijf, op dag 30 van de ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemische opsluiting, zoals miljoenen over de hele wereld, is het onvermijdelijk om te onthouden hoe ongeveer 20 jaar geleden iedereen angstig keek op de curve van nieuwe gevallen van de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD), de dodelijke neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door runderprionen die op mensen worden overgedragen [8]. Destijds was niet bekend of runderprionen zeer overdraagbaar waren op mensen of niet. Vrijwel alle Britten (met uitzondering van een paar veganisten) en talloze andere Europeanen waren blootgesteld aan runderprionen, en aangezien prionziekten altijd dodelijk zijn, greep de angst voor een ramp van apocalyptische proporties epidemiologen en het grote publiek [8]. Gelukkig bleken runderprionen uiteindelijk zeer slecht overdraagbaar op mensen, en er vielen slechts ongeveer 200 doden, hoe triest alle sterfgevallen ook zijn. Waarom is de transmissiebarrière tussen runderprionen en mensen zo hoog? We weten het niet. De sequenties van runder- en humane PrP's bevatten enkele aminozuurverschillen, maar hoe deze verschillen precies van invloed zijn op het sjabloonproces (Fig. 1) om een ​​transmissiebarrière te creëren tussen runder-Prpsc van menselijk PrP C is nog niet duidelijk begrepen.

Priontransmissiebarrières die voortkomen uit verschillen in PrP-sequentie zijn niet de enige die bestaan. De klassieke studies van Bessen en Marsh toonden het bestaan ​​aan van 2 verschillende soorten prionen bij Syrische hamsters, beide met dezelfde sequentie, die verschillend zenden. De Hyper PrP Sc "stam" kan dus worden overgedragen tussen hamsters door zowel intracerebrale als intraperitoneale inoculatie, terwijl de Drowsy-stam alleen kan worden overgedragen door intracerebrale inoculatie [9]. Bovendien vertonen deze 2 stammen verschillende biochemische en biologische eigenschappen. In feite verwijzen hun namen naar fenotypische kenmerken van hyperactiviteit of lethargie die worden vertoond door geïnfecteerde dieren. In een elegante studie toonden Safar en collega's aan dat Prpsc-stammen subisovormen van Prpsc moeten zijn, variaties op een algemeen structureel thema [10]. Dit betekende dat er niet slechts 2 PrP-conformeren waren, PrP C en PrP Sc: er waren eerder PrP C en verschillende relatief vergelijkbare maar verschillende PrP Sc-conformeren.

Toen de BSE-epizoötie eenmaal vervaagde (angst voor een tweede golf van vCJD die meer resistente individuen met langere incubatietijden treft, is niet uitgekomen), werd de aandacht gericht op sporadische prionen. PrP C vouwt soms spontaan opnieuw tot PrP Sc, in afwezigheid van een reeds bestaande PrP Sc-matrijs.Het is een zeer zeldzame gebeurtenis, met een jaarlijkse incidentie van 1-2 gevallen/miljoen mensen [2,8] en waarschijnlijk vergelijkbare percentages bij andere zoogdiersoorten. Zodra een kleine poel is gevormd, verspreiden PrP Sc-prionen zich door de hersenen door middel van sjablonen. Sporadische menselijke prionen zijn echter niet in staat om andere hersenen te infecteren, tenzij ze daar door specifieke en relatief ongebruikelijke gebeurtenissen worden gebracht. Deze omvatten ritueel kannibalisme (zoals in het geval van kuru [2,8]), industrieel kannibalisme (zoals in het geval van BSE [2,8]) en iatrogenese (zoals in verschillende gevallen van overdracht via chirurgische instrumenten of behandeling met afgeleid, met prionen besmet groeihormoon [2,8]). Daarentegen worden schaapscrapie en cervid Chronic Wasting Disease (CWD) PrP Sc-prionen uitgescheiden in de feces en urine en worden daarom gemakkelijk overgedragen tussen schapen en hertachtigen. CWD en scrapie zijn zelfs endemisch geworden in bepaalde geografische regio's [11]. Maar dit weerspiegelt alleen verschillen in hun fysiologie, niet intrinsieke verschillen in structuur. In feite kunnen sporadische menselijke prionen en "infectieuze" CWD- en scrapie-prionen experimenteel worden overgedragen door inoculatie met hetzelfde gemak in geschikte transgene (tg) muismodellen [2,8].

Tot voor kort was dit echter niet het geval voor familiale prionen. Een aantal mutaties in de PRNP gen resulteren in fatale neurodegeneratieve ziekten waarvan de fenotypes overlappen met die van sporadische prionziekten [8]. In alle familiale gevallen worden postmortaal afzettingen van een PrP-amyloïde in de hersenen gevonden. Er is daarom aangenomen dat deze mutaties predisponeren voor conformationele verandering in het tot expressie gebrachte PrP-eiwit, wat leidt tot de vorming van ziektegerelateerde PrP-assemblages die zich voortplanten door verkeerd gevouwen eiwit. Dergelijke propagatieve PrP-assemblages, met amyloïde kenmerken, werden daarom verondersteld prionen te zijn. Maar infectieuze overdracht (d.w.z. overdracht tussen hersenen) van familiale pathogene prionen werd lange tijd niet eenduidig ​​bereikt [8]. Dit lijkt misschien een rariteit, die alleen interessant is voor nauwgezette specialisten. Maar het is niet. Ten eerste, als aggregaten van gemuteerd PrP niet infectieus waren, waren het dan prionen? Zou je er zeker van kunnen zijn dat ze zich in ieder geval door de aangetaste hersenen hebben verspreid door verkeerd vouwen, of hebben ze zich gewoon verkeerd gevouwen en in situ samengeklonterd? En als ze niet besmettelijk waren, was dat dan omdat ze een extra conformatie vertonen die noch PrP C, noch een van de PrP Sc-subtypes is?

Maar de foto was nog ingewikkelder. Mutante PrP-aggregaten zouden in feite kunnen worden overgedragen door intracerebrale inoculatie. Ze bleken zich voort te planten in de hersenen van ontvangende dieren, die PrP-amyloïde-afzettingen verzamelden. Seriële passage werd ook aangetoond. Toch vertoonden deze dieren geen tekenen van neurodegeneratieve ziekte [12,13]. Dit suggereerde dat bonafide (d.w.z. besmettelijke) prionen onschadelijk zouden kunnen zijn. Maar wat veroorzaakt dan de hersenbeschadiging die wordt gezien bij familiale prionziekten? Nog een andere PrP-conformer? Een niet-geïdentificeerde pool van PrP Sc?

Asante en collega's slaagden er uiteindelijk in om experimenteel een menselijke familiale ziekte over te dragen. Ze toonden aan dat de aggregaten van PrP met de A117V-mutatie, gevonden in de hersenen van individuen die leden aan de dodelijke neurodegeneratieve ziekte van Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), konden worden overgedragen aan tg-muizen die humaan PrP tot expressie brachten op een PrP-nulachtergrond van muizen, en hen, de ziekte [14]. Dit vereenvoudigde de zaken aanzienlijk. Om de transmissiebarrière geassocieerd met de A117V-mutatie te minimaliseren en daarom de transmissie te vergemakkelijken, werden de ontvangende tg-muizen gemanipuleerd om de A117V-mutatie te dragen. Opvallend is dat deze muizen niet spontaan een familiale prionziekte ontwikkelden. Dit was erg handig: als ze de ziekte hadden ontwikkeld, zou het onmogelijk zijn geweest om de overdraagbaarheid van de HuPrP(A117V)-aggregaten in het inoculum te beoordelen. Maar waarom werden ze niet spontaan ziek? Produceerden ze geen prionen in hun hersenen?

In dit nummer van PLOS Biologie, Asante en collega's sluiten de cirkel definitief door aan te tonen dat sommige van de tg-muizen die humaan PrP 117V tot expressie brengen, spontaan bonafide pathogene prionen genereren [15]. Inoculatie van abnormale PrP 117V-assemblages die in hun hersenen werden gevonden in andere 117V tg-muizen, veroorzaakte in sommige gevallen een fatale neurodegeneratieve ziekte. Het feit dat de niet-geïnoculeerde muizen de ziekte niet ontwikkelen, is daarom slechts een kwestie van timing: de levensduur van muizen is kort en de pathogene prionen die zich in hun hersenen ophopen, hebben niet in alle gevallen de tijd om ziekte te veroorzaken. De tg HuPrP117V-muizen kunnen worden beschouwd als een definitief muismodel van menselijke familiale prionziekte.

Hoewel de 2 onderzoeken van Asante en collega's ons begrip van prionpropagatie vereenvoudigen, door generalisaties toe te staan, brengen ze ook nieuwe vragen met zich mee. De aggregaten van mutant PrP 117V die in aangetaste hersenen worden gezien, vertonen een zeer eigenaardig patroon van resistentie tegen proteïnase K (PK). PK wordt al vele jaren gebruikt als een belangrijk instrument om prionen te karakteriseren. Gewoonlijk is Prpsc gedeeltelijk resistent tegen PK, dat zijn zogenaamd flexibele N-terminale staart afsnijdt, waardoor een karakteristiek triplet van variabel geglycosyleerde resistente fragmenten wordt gegenereerd die PrP27-30 worden genoemd. Kleine hoeveelheden van een dergelijk triplet werden gezien in de infectieuze hersenmonsters van PrP 117V tg-muizen, maar alleen onder bepaalde omstandigheden, wat aangeeft dat PrP Sc in deze hersenen voorkomt, maar dat het een ongewoon lage resistentie tegen PK vertoont [15] (Fig 2). Het bestaan ​​van PK-gevoelig Prpsc is al lang bekend. Momenteel is het niet helemaal duidelijk of gevoeligheid voor PK een kenmerk is dat afhangt van de tertiaire of quaternaire structuur van een bepaalde Prpsc-stam.

Opvallend is dat deze monsters ook niet-canonieke PK-resistente fragmenten van ongeveer 8 kDa bevatten die het gevolg zijn van een dubbele N- en C-terminale afknotting. Soortgelijke fragmenten worden gedetecteerd in de hersenen van veel prionziekten die "atypisch" worden genoemd [16]. De meest zuinige verklaring voor deze fragmenten zou zijn dat ze afkomstig zijn van een enkele Prpsc-conformeer. De interpretatie van Asante en collega's is echter dat ze in hun specifieke model afkomstig zijn van 2 verschillende PrP 117V-conformers [14,15]. Naast andere overwegingen pleit het gebrek aan correlatie tussen accumulatie van amyloïde plaques in de hersenen en het optreden van ziekte in het voordeel van een dergelijke interpretatie. Zo wordt voorgesteld dat het dubbel afgeknotte fragment afkomstig is van een overdraagbare maar niet infectieuze PrP-amyloïde conformer (Fig. 2). Opgemerkt moet echter worden dat in een studie die bijna gelijktijdig met die van Asante en collega's werd gepubliceerd, Vanni en collega's GSS A117V-hersenhomogenaat inenten op Bankwoelmuizen (Myodes glareolus, een knaagdier dat zeer vatbaar is voor prioninfectie), wat bij hen een overdraagbare prionziekte veroorzaakt [17]. De hersenen van deze dieren bevatten ook aggregaten die na behandeling met PK een dubbel N- en C- afgeknot fragment opleverden. Vervolgens isoleerden Vanni en collega's het PK-resistente materiaal gedeeltelijk en toonden aan dat het alle besmettelijkheid in deze hersenen bevatte [17]. Deze resultaten suggereren sterk dat de besmettelijkheid in hun model geassocieerd is met de PrP-conformeer die de ongeveer 8 kDa dubbel afgeknotte PK-resistente band oplevert. Hoewel er een tegenstrijdigheid lijkt te bestaan ​​tussen de interpretaties die door deze 2 groepen worden gegeven, moet worden opgemerkt dat de modellen verschillend zijn. Het is bijzonder opmerkelijk dat de geïnfecteerde Bankwoelmuizen geen grote amyloïde-afzettingen accumuleren zoals de tgHuPrP117V doen. In feite toonden elektronenmicroscopiebeelden van het semi-gezuiverde PK-behandelde infectieuze PrP-materiaal aan dat het niet fibrillair was, bestaande uit amorfe aggregaten [17]. Verdere studies zullen nodig zijn om deze fascinerende resultaten te harmoniseren.

Een propagatieve maar niet-infectieuze PrP-amyloïde isovorm is beschreven door Baskakov en collega's [18]. Een dergelijk amyloïde levert echter C-terminale PK-resistente fragmenten op, dus het is structureel niet identiek aan het amyloïde dat zich voortplant onder 117V tg-muizen. Bovendien bleek in opeenvolgende passages, naast dit PrP-amyloïde, bonafide PrP Sc op te duiken met zijn karakteristieke PK-resistente triplet, en uiteindelijk verscheen klinische ziekte (Fig 2). Dit is het tegenovergestelde van de resultaten beschreven door Asante en collega's waarin PK-gevoelig PrP Sc dat zich samen met niet-pathogeen PrP-amyloïde co-propageerde uiteindelijk vervaagde [15]. Baskakov en collega's bedachten de term "vervormde sjablonen" om te verwijzen naar het fenomeen waardoor hun propagatieve amyloïde langzaam aanleiding geeft tot Prpsc [18].

Dus de catalogus van PrP-conformers is inmiddels aanzienlijk uitgebreid (Fig 2): Er zijn verschillende PrP C-versies (stammen) van PrP Sc, waarvan sommige resistent zijn, terwijl andere extreem gevoelig zijn voor PK en ten minste 2 verschillende propagatieve PrP-amyloïden die serieel kunnen worden overgedragen tussen dieren door inoculatie, zijn niet pathogeen en genereren onderscheidende patronen van PK-resistente fragmenten. Zijn dit overdraagbare PrP-amyloïdenprionen? Volgens de oorspronkelijke definitie [1], ja, maar ze zijn nauwelijks besmettelijk: men moet ze intracerebraal inenten om ze van hersenen naar hersenen te verspreiden.

De structuur van PrP C is zeer goed bekend [2]. Maar hoe zit het met de andere conformers? Het zijn allemaal amyloïden, maar ze vertonen heel verschillende biochemische en biologische eigenschappen. Het onderscheidende structurele kenmerk van amyloïden is dat de β-strengen loodrecht op de lange as van het amyloïde zijn gestapeld. Deze β-strengen worden bij elkaar gehouden door een reeks waterstofbruggen die op een dergelijke as zijn uitgelijnd. Momenteel zijn er slechts 2 structurele amyloïde modellen die relevant zijn voor propagatieve PrP: de parallel in register beta streng (PIRIBS) structuur en de 4-traps β-solenoïde (4RβS). In de PIRIBS-structuur is elk PrP-molecuul een platte, slangachtige structuur. Verschillende PrP-moleculen stapelen zich op elkaar "in register", dit wil zeggen dat elk aminozuurresidu precies bovenop het equivalente residu in het voorgaande PrP-monomeer ligt [19]. Solid-state NMR en elektronen paramagnetische resonantie (EPR) spectroscopiegegevens suggereren sterk dat het niet-pathogene, propagatieve amyloïde beschreven door Baskakov en medewerkers een PIRIBS-architectuur heeft [20]. Van kleinere PrP-fragmenten is ook bekend dat ze in PIRIBS-structuren vouwen [21]. Een ander propagatief (maar dit keer pathogeen) PIRIBS-amyloïde dat PrP23-144-subeenheden omvat, is beschreven door Surewicz en collega's [22]. Het moet worden beschouwd als een bonafide PIRIBS PrP-prion, maar omdat het een ingekorte versie van PrP omvat, moet het worden uitgesloten van de catalogus van PrP-conformers van volledige lengte. Het wordt hier echter om 2 redenen genoemd: Aan de ene kant bestaat er een ambermutatie van PrP (PrP145Stop) die resulteert in de expressie van afgeknot PrP23-144 en leidt tot een familiale prionziekte. Anderzijds omvat het karakteristieke N- en C-afgeknotte fragment, resulterend uit PK-behandeling van A117-propagatieve, niet-pathogene PrP-amyloïde, een vergelijkbare C-afknotting, dus het is verleidelijk om te speculeren dat beide amyloïden een vergelijkbare architectuur delen (Fig 2) . Opgemerkt moet worden dat tijdens opeenvolgende passage van PrP23-144-prionen in wildtype muizen, ook klassiek PrP Sc naar voren komt, zoals in de gevallen beschreven door Baskakov en collega's. [18]. Het is niet duidelijk in welke mate elke conformer van PrP bijdraagt ​​aan pathogenese. Op dit punt is het vermeldenswaard dat sommige auteurs hebben gesuggereerd dat zelfs in eenvoudigere gevallen van prionziekte, zoals sporadische, PrP Sc niet de pathogene conformer is: er bestaat eerder een "toxische" soort die voortkomt uit PrP Sc [23] . Nog een andere mogelijke conformer, waarvan de bespreking buiten het bestek van deze inleiding valt.


Prionen - Biologie

Bulkkortingen beschikbaar voor uw laboratorium of klas. Klik hier om te informeren.

eBooks gebruiken Adobe Digital Editions-software. Klik hier voor meer informatie.

Beschrijving

Prionen zijn vooral bekend als de infectieuze eiwitten die gekkekoeien en aanverwante ziekten veroorzaken, en een groeiend aantal eiwitten met vergelijkbare eigenschappen zijn betrokken bij aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Maar sommige recent ontdekte prioneiwitten lijken geen pathologische veranderingen te veroorzaken en kunnen in feite functioneren in basale biologische processen zoals transcriptie, immuunregulatie en geheugenvorming.

Geschreven en bewerkt door experts in het veld, deze collectie van Cold Spring Harbor-perspectieven in de biologie onderzoekt de groeiende rol van prionen in gezondheid en ziekte. De bijdragers beoordelen de structuren van prion-eiwitten en hoe ze alternatieve structuren aannemen en aggregeren tot amyloïde fibrillen en andere onoplosbare complexen. De alternatief gevouwen prionvormen vertonen unieke biologische eigenschappen. Hoewel sommige prioneiwitten een rol spelen bij cellulaire disfunctie, hebben andere een normale fysiologische rol (bijv. CPEB in de hersenen en MAVS in de immuunrespons). Dit boek is een essentiële referentie voor biochemici, cel- en moleculair biologen en iedereen die wil begrijpen hoe prionen worden gevormd uit alternatief gevouwen, zichzelf voortplantende eiwitten.

Inhoud

Beoordelingen

&ldquoZullen de artikelen in deze bundel toegankelijk en interessant zijn voor degenen die niet direct werkzaam zijn in priononderzoek of aanverwante gebieden? Opnieuw is het antwoord ja. De editor biedt zowel een zeer toegankelijk inleidend hoofdstuk als, belangrijker nog, een verklarende woordenlijst van de belangrijkste termen. Dit zal ervoor zorgen dat algemene lezers kunnen navigeren door de verschillende onderwerpen die in dit boek worden behandeld en de impact die priononderzoek zal blijven hebben op ons begrip van belangrijke ziekten en de menselijke en schimmelbiologie ten volle kunnen waarderen.&rdquo
Kwartaaloverzicht van de biologie


Bekijk de video: Вирусы. Биология ЦТ, ЕГЭ (Januari- 2022).