Informatie

De relatie tussen koper en de ziekte van Alzheimer


Ik heb gelezen over het onderzoek naar de etiologische factoren achter de ziekte van Alzheimer en ik kwam twee artikelen tegen: "Studies over door koper geïnduceerde stabiliteitsveranderingen in DNA-fragment (GCA ATC TAA TCC CTA): relevantie voor de ziekte van Alzheimer" en "Koperinteracties met DNA van chromatine en zijn rol bij neurodegeneratieve aandoeningen." Het probleem dat ik heb is dat de papieren suggereren dat koper ervoor zorgt dat de dubbele helix van het DNA zich in sommige delen afwikkelt, en dat het ervoor zorgt dat het in andere strakker oprolt (het onderzoek naar fluorescentie en circulair dichroïsme ondersteunt dit laatste).

Mijn vraag is deze: zorgen hoge concentraties koper ervoor dat DNA zich afwikkelt of strakker oprolt?

Als je me zou kunnen helpen, zou ik je erg dankbaar zijn, want ik heb het gevoel dat ik iets over het hoofd zie.


Ik vond je tweede referentie online, die zegt:

Waterstofbindingen worden verstoord door het proces van gedeeltelijke afwikkeling, wat structurele veranderingen induceert, zoals het losraken van base-base-interactie, base-kanteling en destabilisatie van de dubbele DNA-helix, wat leidt tot DNA-denaturatie [17]. De destabilisatie was te wijten aan de meest waarschijnlijke bindingsplaatsen in DNA zoals Cu2+ aan N7 van guanine en N3 van cytosine in overeenstemming met onze huidige resultaten en met de voorspellingen van Eichhorn en Clark [18], [19].

Met dit in de hand kunnen we The Friendly References lezen. #18 staat op PMC en krijgt de eerste blik - ze zeggen "misschien is de structuur dat"

De andere referenties zijn op dit moment minder nuttig voor mij - #17 is een artikel uit 1971 dat niet online is en dat ook nooit zal zijn, en #19 spreekt over histon H1 dat de koperinteractie blokkeert.

Wat ik hier zie is alleen afwikkelenen is afhankelijk (zoals voorgesteld) van de aanwezigheid van G-C-basenparen in de sequentie. Tot dusverre van wat ik heb gezien, is dit gebaseerd op interacties van ongeveer 0,1 mm in in vitro studies, dus ik denk dat het mogelijk is dat een fysiologische situatie een heel ander mechanisme met zich meebrengt.

Nadat ik het bovenstaande had geschreven, vond ik het andere artikel in Young Scientists Journal - het is nogal opmerkelijk om te overwegen. De auteur is een student van de 12e klas uit Panama die (onder andere) een circulair dichroïsme-onderzoek en moleculaire koppeling deed met Discovery Studio 3.5. Statistieken ontbreken en de experimenten zijn niet erg goed geïntegreerd, en het model van de software, dat niet overeenkomt met de afbeelding hierboven (het bindt geen ringstikstof in het cytosine), lijkt niet te worden getest door de laboratoriumgegevens. Ondanks de verfijning van de software ben ik bang dat ik ongeveer net zo sceptisch ben als de eerste keer. Toch wordt daar op doctoraatsniveau gedacht, waarbij gebruik wordt gemaakt van enkele methoden die Amerikaanse studenten zelden gebruiken, uitgevoerd door een universiteit in Panama met steun van een Indiaas onderzoeksinstituut. Educatief, fascinerend.

Maar ik zie niet veel steun voor de interpretatie in dat artikel dat het DNA strakker oprolt. Het fluorescentie-experiment suggereert een competitie tussen koper en ethidiumbromide, maar weten wat er werkelijk gebeurt, is een ander verhaal. De CD studie… nou ja, wat verschuivingen zijn op de een of andere manier geïdentificeerd, maar ik zie niet hoe ze bewijzen dat het DNA meer oprolt. Maar misschien mis ik iets!


De relatie tussen koper en de ziekte van Alzheimer - biologie

Hypothesen voor de pathogenese van de ziekte van Alzheimer (AD) werden beschreven.

Op metaal gebaseerde hypothese bij neurodegeneratie is strategisch voor het identificeren van therapeutische alternatieven voor AD.

Het belang van het onderzoeken van metaalchelatie om metaalhomeostase en oxidatieve schade te garanderen, wordt benadrukt.

Multifunctionele metaalchelaatvormers lijken geloofwaardige alternatieven voor het beheersen van AD.

Beperkende factoren bij metaalchelatietherapie van AD worden besproken.


Wetenschappers vinden ongebruikelijke vorm van ijzer en koper in hersenen van Alzheimerpatiënten

Een groep wetenschappers zegt dat ze een verrassende en potentieel zeer belangrijke ontdekking hebben gedaan in de hersenen van twee mensen met de ziekte van Alzheimer: sporen van een bepaalde vorm van ijzer en koper diep in afzettingen van amyloïde plaque, een belangrijke marker van de dodelijke ziekte. De vondst roept meer vragen op over hoe de ziekte van Alzheimer zich ontwikkelt en kan op een dag wijzen op een nieuwe weg voor het opsporen of behandelen van de onderliggende disfunctie die het veroorzaakt.

IJzer en koper zijn elementen die in kleine hoeveelheden door het hele lichaam worden aangetroffen, ook in de hersenen. Ze kunnen veel belangrijke functies vervullen, zoals het zijn van enzymen die cruciaal zijn voor onze gezonde functie. Beide kunnen in verschillende oxidatietoestanden voorkomen wanneer ze deel uitmaken van een verbinding, wat betekent dat ze elektronen verliezen of winnen. Omdat sommige vormen van deze elementen gevaarlijk voor ons kunnen zijn en chemische reacties kunnen veroorzaken die cellen beschadigen, regelt het lichaam meestal goed welke soorten ijzer en koper op welk moment in ons systeem aanwezig moeten zijn.

De regulatie van deze metalen lijkt echter niet zo goed te werken in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Degenen met de aandoening ontwikkelen afzettingen van verkeerd gevouwen amyloïde bèta en tau, die respectievelijk plaques en tangles worden genoemd. En enig bewijs heeft gesuggereerd dat giftige vormen van ijzer en koper in deze plaques kunnen worden gevonden.

Om deze mogelijke link beter te begrijpen, werkten onderzoekers in het VK, Duitsland en de VS samen aan een nieuwe studie, die woensdag werd gepubliceerd in Science Advances. Ze gebruikten een soort röntgenbeeldvorming om de specifieke chemische samenstelling van plaques uit de hersenen van twee overleden donoren met ernstige Alzheimer te analyseren. Vervolgens vonden ze elementaire en metalen nanodeeltjes van ijzer en koper in de kernen van deze plaques, wat betekent dat de elementen geen oxidatie hadden - geen elektronen die ontbraken of werden toegevoegd.

Hoewel bekend is dat sommige soorten bacteriën, schimmels en planten dit soort metalen produceren, is het volgens de auteurs de eerste keer dat dit soort ijzer en koper is gedocumenteerd in menselijk weefsel. En het kan helpen verklaren hoe plaques de hersenen beschadigen.

"De metallische vormen van ijzer en koper die we hebben waargenomen, hebben duidelijk andere chemische en magnetische eigenschappen dan hun minder reactieve oxidevormen, waarin ijzer en koper voornamelijk in het menselijk lichaam worden opgeslagen," senior auteur Neil Telling, een professor in biomedische nanofysica aan Keele University in het VK, vertelde Gizmodo in een e-mail. "De oppervlakken van metallisch koper en ijzer zijn zeer onstabiel en reageren gemakkelijk met hun omgeving, met mogelijk schade aan hersencellen."

Natuurlijk moeten potentiële ontdekkingen zoals deze verder worden bestudeerd en gevalideerd door andere onderzoekers voordat ze als waar kunnen worden geaccepteerd. Zelfs als dit een echte vondst is, zijn er veel onbeantwoorde vragen. Het is bijvoorbeeld nog niet bevestigd of deze metalen alleen in de hersenen van Alzheimerpatiënten te vinden zijn. Afgezien daarvan is hun exacte oorsprong nog steeds een mysterie, hoewel eerder onderzoek van Telling's team en anderen suggereert dat amyloïde plaques chemische reacties kunnen veroorzaken die in staat zijn om minder reactieve vormen van deze elementen om te zetten in iets gevaarlijkers. Sommige onderzoeken hebben ook de mogelijkheid naar voren gebracht dat amyloïde plaques ons mogelijk beschermen tegen deze giftige metalen, merkte Telling op, dus de relatie tussen al deze factoren kan ingewikkelder zijn dan we denken.

Telling en zijn team zijn in ieder geval van plan hier verder op in te gaan. En als dit gebied veelbelovend blijft, zou het heel goed kunnen leiden tot nieuwe richtingen in het begrijpen van de ziekte van Alzheimer en andere neurologische aandoeningen die verband houden met malafide eiwitten, zoals de ziekte van Parkinson.

"Deze onderzoekslijn zou uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe behandelingen die zich richten op zowel metalen als de amyloïde-eiwitten die momenteel worden overwogen," zei hij. "Het bestaan ​​van kleine magnetische ijzerdeeltjes in plaques zou ook kunnen helpen bij de diagnose en het volgen van ziekteprogressie, omdat ze in principe door MRI-scanners kunnen worden gedetecteerd."


De relatie tussen koper-, ijzer- en seleniumgehaltes en de ziekte van Alzheimer

Deze studie was bedoeld om de concentraties van koper, ijzer en selenium bij ouderen met de ziekte van Alzheimer (AD) te evalueren, waarbij dezelfde parameters werden vergeleken in een gepaarde groep gezonde mensen, om na te gaan of de hoeveelheid van deze metalen de cognitieve stoornis progressie. De cognitieve stoornis van de patiënt werd geëvalueerd door Clinical Dementia Rating (CDR). De elementaire kwantificering van erytrocyten werd uitgevoerd door middel van inductief gekoppelde plasma-massaspectrometrietechniek. De statistische analyses werden uitgevoerd door SPSS-software 20.0-versie, waarbij gebruik werd gemaakt van Shapiro-Wilk-, Wilcoxon-, Kruskall-Wallis- en Spearman-correlatietests, rekening houdend met significante resultaten van P < 0,05. De steekproef bestond uit 34% (N = 11) van vrouwen en 66% (N = 21) van mannen in elke groep. De AD-groep werd gekenmerkt door een hogere concentratie koper (P < 0,0001) en ijzer (P < 0,0001) is er echter geen significant verschil in seleniumgehalte. De analyses van de metaalniveaus in verschillende stadia van AD waren niet significant in CDR-1, maar in CDR-2 en CDR-3 werden verhoogde niveaus van koper en ijzer waargenomen bij CDR-3-patiënten, het niveau van selenium was lager (P < 0,008) vergeleken met die van gezonde controles. Patiënten met de ziekte van Alzheimer die werden bestudeerd, vertonen een toename van de biometaalspiegels in het bloed, vooral van koper en ijzer, en een dergelijke toename kan verschillen afhankelijk van het ziektestadium en kan leiden tot meer verslechtering van cognitieve functies bij AD.

Dit is een voorbeeld van abonnementsinhoud, toegang via uw instelling.


Toxiciteit van koperionen in AD

De belangrijkste gebeurtenis bij AD is de vorming van fibrillen en plaques in de hersenen van AD-patiënten. Plaques zijn voornamelijk gemaakt van β-amyloïde peptide, het natuurlijke peptide dat in de hersenen wordt geproduceerd en aanwezig is in nanomolaire concentraties in cerebrospinale vloeistof (CSF) en serum (Masters et al., 1985 Vigo-Pelfrey et al., 1993 ). Aan de andere kant wordt een hoge concentratie aan sporenmetalen, waaronder koper, waargenomen in amyloïde plaques (Miller et al., 2006). Interessant is dat sommige gegevens aantonen dat de koperdistributie in de hersenen niet overeenkomt met de distributie van amyloïde plaques in het TASTPM-muizenmodel (Torres et al., 2016) met plaquepathologie maar niet merkbaar neuronaal verlies (Howlett et al., 2004) . Koper is een noodzakelijk sporenmetaal bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel, aangezien verstoring van de homeostase ervan leidt tot neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Menkes en Wilson (Waggoner et al., 1999). Cu 2+-ionen binden aan β-amyloïde peptiden met hoge affiniteit (Atwood et al., 2000 Sarell et al., 2009 Barritt en Viles, 2015 Mital et al., 2015 Drew, 2017) en verhogen de verhoudingen van &# x03B2-sheet- en α-helixstructuren in amyloïde peptiden, die verantwoordelijk kunnen zijn voor β-amyloïde-aggregatie (Dai et al., 2006). Verschillende concentraties Cu2+-ionen versterken de vorming van fibrillen, terwijl de binding van koperionen aan -amyloïde de toxiciteit ervan voor cellen merkbaar verhoogt (Dai et al., 2006 Sarell et al., 2010). Bovendien zijn substoichiometrische concentraties van Cu 2+ toxischer voor cellen (Sarell et al., 2010).

Fibrilvorming is in hoge mate pH-afhankelijk en Cu2+-ionen zorgen ervoor dat het optreedt bij fysiologische pH. De vorming van amorfe aggregaten domineert echter in zure omstandigheden (Jun et al., 2009 Sarell, 2010 Lv et al., 2013). In een protonrijke omgeving is β-amyloïde (Aβ40) heeft twee koperbindingsplaatsen en het tweede gebonden Cu2+-ion veroorzaakt de vorming van amorfe aggregaten door de conformationele overgang van β-amyloïde naar amyloïde fibrillen te voorkomen (Jun et al., 2009).

De productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) is een sleutelfactor in amyloïde toxiciteit voor neuronen, die afhankelijk is van de redox-eigenschappen van metaalionen. Koperionen in complex met β-amyloïde fibrillen produceren waterstofperoxide, in aanwezigheid van biologische reductiemiddelen (Parthasarathy et al., 2014). Wanneer de verhouding van koper tot peptide toeneemt, nemen de waterstofperoxideniveaus en de productie van hydroxylradicalen toe, en verandert de morfologie van aggregaten van fibrillair naar amorf (Mayes et al., 2014). Hoewel eerdere studies ROS hebben gepresenteerd als dodelijke moleculen die neurodegeneratie veroorzaken, toont het verzamelde bewijs aan dat sommige ROS fungeren als essentiële moleculen in processen die ten grondslag liggen aan cognitie en geheugenvorming (Klann, 1998 Yermolaeva et al., 2000 Knapp en Klann, 2002a, b Kamsler en Segal , 2003, 2004 Hu et al., 2006 Kishida en Klann, 2007). Aan de andere kant impliceren sommige resultaten dat het koper-amyloïde complex minder ROS produceert dan vrije koperionen (Nakamura et al., 2007). Volgens in vitro data, oligomere en fibrillaire vormen van β-amyloïde remmen H2O2 generatie bij hogere concentraties Cu2+. Bovendien genereert de fibrillaire vorm minder H2O2 dan de oligomere vorm (Fang et al., 2010).

Kopertoxiciteit in AD-hersenen wordt toegeschreven aan de geoxideerde vorm van koperionen, d.w.z. Cu 2+ , (Brewer, 2015 Greenough et al., 2016). Daarentegen laten andere gegevens zien dat koperionen alleen in hun gereduceerde vorm worden getransporteerd, d.w.z. Cu1+, (Macreadie, 2008). Sommige studies suggereren dat Cu 2+ de lever omzeilt (Brewer, 2015). Verder laten sommige gegevens zien dat de verwijdering van Cu 1+ uit β-amyloïde, de vorming van oligomeren belemmert en ROS-productie verhindert (Atrián-Blasco et al., 2015). Een onderzoek naar de affiniteit van het oplosbare koperbindende domein van het β-amyloïde peptide voor Cu 1+ laat zien dat het sterker bindt aan β-amyloïde dan Cu 2+, wat suggereert dat Cu 1+ de relevante in vivo oxidatietoestand (Feaga et al., 2011). Zowel Cu 1+ als Cu 2+ remmen de afbraak van amyloïd door insuline-afbrekend enzym, maar Cu 1+-kationen werken als onomkeerbare remmers (Grasso et al., 2011). Koperion door reductie van Cu 2+ naar Cu 1+ beschermt eiwitten tegen vrije radicalen (Deloncle en Guillard, 2014).

Een meta-analyse (Schrag et al., 2011) en daaropvolgende studies (James et al., 2012 Szabo et al., 2016) toonden aan dat de concentratie van totaal koper in de hersenen van AD-patiënten verlaagd is, terwijl de concentratie van labiele koper is verhoogd in de meest getroffen regio's van de AD-hersenen (James et al., 2012). Bovendien vertonen AD corticale weefsels (James et al., 2012) en de cortex van muizen met Traumatic Brain Injury een verhoogde bindingscapaciteit voor Cu2+ (Peng et al., 2015). Een ander onderzoek toont aan dat in het APP sw/0-muismodel van AD, dat parenchymale plaques vertoont maar geen neuronaal verlies (Elder et al., 2010 Sasaguri et al., 2017), in tegenstelling tot de controlemuis waarbij het metaal zich ophoopt in de haarvaten , hopen koperionen zich op in hersenparenchym. Deze ionen kunnen binden aan β-amyloïde en de conformatie, aggregatie en toxiciteit van β-sheet stimuleren (Singh et al., 2013).

In de 'Camyloid-cascadehypothese' is plaquevorming een belangrijke gebeurtenis in AD-pathologie, maar het wordt soms voorafgegaan door neurodegeneratie, en plaqueverwijdering door immunisatie van AD-patiënten voorkomt ziekteprogressie niet (Chui et al., 1999 Oddo et al. al., 2003 Holmes et al., 2008 Bayer en Wirths, 2010 Bittner et al., 2012 Wright et al., 2013 Xie et al., 2013 Jung et al., 2015). Bovendien tonen sommige onderzoeken aan dat seniele plaques voorkomen bij cognitief normale mensen (Jack et al., 2010 Sperling et al., 2011 Swerdlow, 2011 Esparza et al., 2013) en, ondanks een gelijkwaardige aanwezigheid van plaques, de concentratie van amyloïde oligomeren in de hersenen is hoger bij AD-patiënten dan in normale gevallen. De 'toxische oligomerenhypothese' verklaart deze gebeurtenissen door te suggereren dat kleine, diffundeerbare oligomeren verantwoordelijk zijn voor toxiciteit, en niet de amyloïde plaques (Naylor et al., 2008 Sarell, 2010). De uit celkweek afgeleide oligomeren hebben een ongewoon hoge chemische stabiliteit en zijn bestand tegen afbraak tot monomeren door verschillende afbraakmiddelen, wat het bestaan ​​van covalente verknopingen tussen de oligomeren ondersteunt (Podlisny et al., 1995 Walsh et al., 2002 Lesnöx00E9 et al. ., 2006 Naylor et al., 2008). Gebaseerd op in vitro experimenten, kan Cu2+-binding aan β-amyloïde leiden tot de vorming van dityrosine-gebonden dimeren van β-amyloïden gevonden in AD (Atwood et al., 2004 Haeffner et al., 2005 Bush en Tanzi, 2008 Streltsov et al., 2008 Al-Hilaly et al., 2013). In aanwezigheid van Cu 2+ verandert de dimeerconformatie van parallel naar antiparallel en wordt gestabiliseerd door de bezette koperbindingsplaatsen (Hane et al., 2013). Dezelfde auteurs toonden later echter aan dat Cu2+ bij nanomolaire concentraties geen effect heeft op de peptide-affiniteit in het amyloïde dimeer (Hane et al., 2016). Andere auteurs hebben aangetoond dat binding van Cu2+-ionen structurele veranderingen in het amyloïde dimeer induceert, wat resulteert in N-termini-interacties daarin (Lv et al., 2013). Het mutante dimeer dat geen crosslinks kan produceren, levert ondersteunend bewijs voor de toxiciteit van Cu2+ crosslinked dimeren omdat de eigenschappen van het mutante dimeer dezelfde zijn als die van het wildtype dimeer, behalve dat het geen neurotoxiciteit heeft (Barnham , 2004 Figuur 1). Bovendien suggereren andere onderzoeken dat de toxiciteit van het verknoopte dimeer te wijten is aan verbeterde membraanbinding (Ciccotosto et al., 2004).

FIGUUR 1. De rol van koper bij amyloïde neurotoxiciteit bij AD. (EEN) Koperbinding aan β-amyloïde peptiden leidt tot de vorming van dityrosine-gekoppelde β-amyloïde dimeren, die degradatie tot monomeren weerstaan ​​en neurotoxische eigenschappen hebben. (B) Mutant β-amyloïden (Tyr to Ala) in aanwezigheid van koperionen hebben geen toxisch effect op neuronen en worden afgebroken tot monomeren door afbraakmiddelen.

Eliminatie van Cu 2+ uit β-amyloïde voorkomt amyloïde-aggregatie in vitro (Wu et al., 2008 Behbehani et al., 2012), en bevordert de afbraak van amyloïd en voorkomt H2O2 vorming. Daarom vermindert het ook de celsterfte (Wu et al., 2008). Vanwege deze positieve effecten van kopereliminatie, hebben sommige onderzoeken koperchelatoren als geschikte geneesmiddelen aangewezen (Moret et al., 2006 Geng et al., 2012 Nguyen et al., 2014 Savelieff et al., 2014 Hauser-Davis et al., 2015 Hung et al., 2015 Yang et al., 2016). De meest recent gepubliceerde recensie over koperchelatietherapie stelt echter dat de resultaten in klinische onderzoeken bij mensen ontmoedigend zijn (Drew, 2017), hoewel sommige auteurs deze interpretatie hebben weerlegd (Squitti et al., 2017a). Bovendien tonen onderzoeken in Tg2576-muismodel van AD, dat parenchymale plaques vertoont maar geen neuronaal verlies (Elder et al., 2010 Sasaguri et al., 2017), aan dat hoewel het gebruik van chelator AD helpt voorkomen, het inefficiënt is bij AD behandeling die suggereert dat systemische koperverwijdering alleen nuttig is in de vroege stadia van de ziekte (Quinn et al., 2010). Interessant is dat er enig bewijs is dat het aanbrengen van veranderingen in de opname van koper in de hersenen in de primaire stadia een aanzienlijk effect kan hebben op de amyloïde pathologie (Lang et al., 2013).

Tot 2012 voedden een aantal ambigue resultaten die eerder waren gepubliceerd een discussie over koperspiegels bij AD-patiënten. In totaal zijn er de afgelopen 6 jaar zes meta-analyses uitgevoerd om de koperconcentraties in AD in verschillende biologische matrices (serum, plasma en cerebrospinale vloeistof) te evalueren. Deze meta-analyses combineren gegevens die zijn verzameld uit studies die tussen 1984 en 2017 zijn gepubliceerd (Bucossi et al., 2011 Ventriglia et al., 2012 Schrag et al., 2013 Squitti et al., 2014a Wang et al., 2015 Li et al. , 2017), ondubbelzinnige resultaten opleveren: totaal koper (Bucossi et al., 2011 Ventriglia et al., 2012 Schrag et al., 2013 Squitti et al., 2014a Wang et al., 2015 Li et al., 2017) en & #x201Cvrij's koper (Squitti et al., 2014a) zijn hoger in het serum'x2013plasma van AD-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Meer specifiek omvat de meest recente meta-analyse van de grote stand (totale pool van geanalyseerde proefpersonen: 2128 AD versus 2889 gezonde controles) in totaal 35 onderzoeken: 18 rapporteren een toename, 14 geen verschil en één een afname van de koperwaarden in het serumplasma in AD vergeleken met gezonde controles (Li et al., 2017). Na de publicatie van dit consensusresultaat verschenen drie aanvullende onderzoeken (Guan et al., 2017 Pu et al., 2017 Talwar et al., 2017), die verhoogde concentraties van Cu2+ bij AD-patiënten versus controles rapporteerden.

Recente studies hebben bijgedragen aan het verder ontrafelen van de aanvankelijke controverse, wat aantoont dat de verhoogde concentratie van serumkoper in AD kan worden verklaard door de verhoogde concentraties van de plasmafractie van de 'vrije' koperpoel in het bloed, die alleen wordt gedetecteerd in 50�% van de AD-patiënten (Squitti et al., 2016 Szabo et al., 2016 Tecchio et al., 2016 Talwar et al., 2017). Een oudere studie gaf ook aan dat de serumkoperconcentratie stijgt bij een speciaal type AD (González et al., 1999). Sommige studies hebben een genetische basis voor dit AD-subtype voorgesteld als verklaring voor deze waarneming (González et al., 1999 Liu et al., 2013 Squitti et al., 2013, 2017b Mercer et al., 2017).


Artikel informatie

Koper dat Aβ42 induceert in plaats van Aβ40 oligomeervorming op nanoschaal is het belangrijkste proces voor Aβ-neurotoxiciteit

L. Jin, W. Wu, Q. Li, Y. Zhao en Y. Li, nanoschaal, 2011, 3, 4746 DOI: 10.1039/C1NR11029B

Als u toestemming wilt vragen om materiaal uit dit artikel te reproduceren, gaat u naar de aanvraagpagina van het Copyright Clearance Center.

Als je bent een auteur die bijdraagt ​​aan een RSC-publicatie, u hoeft geen toestemming te vragen mits de juiste bevestiging wordt gegeven.

Als je bent de auteur van dit artikel, u hoeft geen toestemming te vragen om afbeeldingen en diagrammen te reproduceren mits de juiste bevestiging wordt gegeven. Als je het hele artikel wilt reproduceren in een publicatie van derden (met uitzondering van je scriptie/dissertatie waarvoor geen toestemming is vereist), ga dan naar de aanvraagpagina van het Copyright Clearance Center.


Bush-AI. De metallobiologie van de ziekte van Alzheimer. Trends Neurosci 2003 26: 207-214.

Atwood CS, Huang X, Moir RD, Tanzi RE, Bush AI.. De rol van vrije radicalen en metaalionen in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Met Ions Biol Syst 1999 36: 309-64.

Squitti R, Lupoi D, Pasqualetti P, Dal Forno G, Vernieri F, Chiovenda P, et al. Verhoging van serumkoperniveaus bij de ziekte van Alzheimer. Neurologie 2002 59: 1153-1161.

Markesbery WR. Oxidatieve stresshypothese bij de ziekte van Alzheimer. Vrije Radic Biol Med 1997 23: 134-147.

Pratico D, Uryu K, Leight S, Trojanoswki JQ, Lee VM. Verhoogde lipideperoxidatie gaat vooraf aan de vorming van amyloïde plaques in een diermodel van amyloïdose van Alzheimer. J Neurosci 2001 21: 4183-4187.

Opazo C, Huang X, Cherny RA, Moir RD, Roher AE, White AR, et al. Metallo-enzym-achtige activiteit van de ziekte van Alzheimer β-amyloïde: Cu-afhankelijke katalytische omzetting van dopamine, cholesterol en biologische reductiemiddelen in neurotoxisch H2O2. J Biol Chem 2002 277: 40302-40308.

Huang X, Atwood CS, Hartshorn MA, Multhaup G, Goldstein LE, Scarpa RC, et al. Het Aβ-peptide van de ziekte van Alzheimer produceert direct waterstofperoxide via metaalionen. Experimentele Gerontologie 2000 4(1): 445-451.

Huang X, Cuajungco MP, Atwood CS, Hartshorn MA, Tyndall JD, Hanson GR, et al. Cu (II) potentiëring van Alzheimer A neurotoxiciteit: correlatie met celvrije waterstofperoxideproductie en metaalreductie. J Biol Chem 1999 274: 37111-37116.

Lovell MA, Robertson JD, Teesdale WJ, Campbell JL, Markesbery WR. Koper, ijzer en zink in seniele plaques bij de ziekte van Alzheimer. J Neurol Sci 1998 158: 47-52.

Sayre LM, Perry G, Harris PL, Liu Y, Schubert KA, Smith MA. In situ katalyse door neurofibrillaire knopen en seniele plaques bij de ziekte van Alzheimer: een centrale rol voor gebonden overgangsmetaal. J Neurochem 2000 74: 270-279.

Cuajungco MP, Faget KY, Huang X, Tanzi RE, Bush AI. Metaalchelatie als therapie voor de ziekte van Alzheimer. Ann NY Acad Sci 2000 920: 292-304.

Squitti R, Pasqualetti P, Cassetta E, Dal Forno G, Cesaretti S, Pedace F, et al. Verhoging van serumkoperniveaus onderscheidt de ziekte van Alzheimer van vasculaire dementie. Neurologie 2003 60: 2013-2014.

Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Voeding. Harper'Biochemistry 1990 571-579.

Barceloux DG. Koper. J Toxicol Clin Toxicol 1999 37: 217-230.

Linder MC, Hazegh-azam M. Koperbiochemie en moleculaire biologie. Am J Clin Nutr 1996 63: 797S-7811S.

Johnson PE, Milne DB, Lykken GL. Effecten van leeftijd en geslacht op koperabsorptie, biologische halfwaardetijd en status bij mensen. Am J Clin Nutr 1992 56: 917-925.

McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Prijs D, Stadlan EM. Klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer: rapport van de NINCDS-ADRDA-werkgroep onder auspiciën van het Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurologie 1984 34: 939-944.

Abe A, Yamashita S, Noma A. Gevoelige, directe colorimetrische test voor koper in serum. Clin Chem 1989 35: 552-554.

Tietz Textbook of Clinical Chemistry (Bewerkt door Burtis CA en Ashwood ER Eds): Derde editie WB Saunders Company (1999).

González C, Martín T, Cacho J, Breñs MT, Arroyo T, García-Berrocal B, et al. Serumzink, koper, insuline en lipiden bij epsilon 4 apolipoproteïne E-alleldragers van de ziekte van Alzheimer. Eur J Clin Invest 1999 29: 637-642.

Squitti R, Rossini PM, Cassetta E, Moffa F, Pasqualetti P, Cortesi M, et al. D-penicillamine vermindert serumoxidatieve stress bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Eur J Clin Invest 2002 32: 51-59.

Regland B, Lehmann W, Abedini I, Blennow K, Jonsson M, Karlsson I, et al. Behandeling van de ziekte van Alzheimer met clioquinol. Dement Geriatr Cogn Disord 2001 12: 408-414.

Ozcankaya R, Delibas N. Malondialdehyde, superoxide dismutase, melatonine, ijzer, koper en zink bloedconcentratie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer: cross-sectionele studies. Kroaat Med J 2002 43: 28-32.

Kontush A, Berndt C, Weber W, Akopyan V, Arlt S, Schippling S, et al. Amyloïde-β is een antioxidant voor lipoproteïne cerebrospinale vloeistof en plasma. Vrije Radic Biol Med 2001 30: 119-128.

Zou K, Gong JS, Yanagisawa K, Michikawa M. Een nieuwe functie van monometrisch amyloïde β-eiwit dat dient als een antioxidantmolecuul tegen door metaal geïnduceerde oxidatieve schade. J Neurosci 2002 22: 4833-4841.

Pullen RG, Franklin PA, Hall GH. Opname van zink uit het bloed in de hersenen en andere weefsels bij de rat. Neurochem Res 1990 15: 1003-1008.

Pullen RG, Franklin PA, Hall GH. Zinkopname uit het bloed in de hersenen bij de rat. J Neurochem 1991 56 485-489.


De relatie tussen koper en de ziekte van Alzheimer - biologie

In 1942 ontleedde Dr. H.W. Bennetts 21 runderen waarvan bekend was dat ze waren gestorven aan "vallende ziekte". Dit was de naam die werd gegeven aan de plotselinge, onverklaarbare dood die kuddes vee trof in bepaalde regio's van Australië. Dr. Bennett geloofde dat de ziekte verband hield met kopertekort. Hij ontdekte dat 19 van de 21 runderen abnormale harten hadden, met atrofie en abnormale bindweefselinfiltratie (fibrose) van de hartspier (1).

In 1963 ontdekten dr. W.F. Coulson en collega's dat 22 van de 33 experimentele varkens met een tekort aan koper stierven aan hart- en vaatziekten. 11 van de 33 stierven aan coronaire hartziekten, de typische moderne hart- en vaatziekten bij de mens. Varkens op een dieet met een ernstig kopertekort vertoonden verzwakte en gescheurde slagaders (aneurysma's), terwijl varkens met een matig tekort "overleefden met littekens in de bloedvaten maar een neiging vertoonden tot voortijdige atherosclerose" inclusief ophoping van schuimcellen (2). Eveneens in 1963 publiceerden Dr. C.R. Ball en collega's een paper waarin bloedstolsels in het hart en de kransslagaders, hartspierdegeneratie, ventriculaire verkalking en vroege dood worden beschreven bij muizen die een reuzelrijk dieet kregen (3).

Dit is waar Dr. Leslie M. Klevay het verhaal binnenkomt. Dr. Klevay vermoedde dat Ball's muizen een kopertekort hadden en besloot de hypothese te testen. Hij repliceerde Ball's experiment tot op de letter, met dezelfde muizenstam en hetzelfde dieet. Net als Ball observeerde hij abnormale stolling in het hart, degeneratie en vergroting van de hartspier en vroege dood. Hij toonde ook door een elektrocardiogram aan dat de harten van de koperdeficiënte muizen vaak abnormaal samentrokken (aritmie).

Maar dan de genadeslag: hij voorkwam deze symptomen door het drinkwater van een tweede groep muizen aan te vullen met koper (4). In de woorden van Dr. Klevay: "koper was een tegengif voor vetintoxicatie" (5). Ik geloof dat dit zijn ironische manier was om te zeggen dat de symptomen door Ball verkeerd waren gediagnosticeerd als gevolg van vet in de voeding, terwijl ze in feite te wijten waren aan een gebrek aan koper.

Sindsdien zijn er een aantal artikelen gepubliceerd over de relatie tussen koperinname en hart- en vaatziekten bij dieren, waaronder verschillende die aantonen dat kopersuppletie atherosclerose voorkomt in een van de meest gebruikte diermodellen van hart- en vaatziekten (6, 7, 8) . Kopersuppletie corrigeert ook abnormale hartvergroting - hypertrofische cardiomyopathie genaamd - en hartfalen als gevolg van hoge bloeddruk bij muizen (9).

  • Hartaanvallen (myocardinfarct)
  • Bloedstolsels in de kransslagaders en het hart
  • Fibreuze atherosclerose inclusief proliferatie van gladde spieren
  • Instabiele bloedvatplaque
  • Ophoping van schuimcellen en vetstrepen
  • Verkalking van hartweefsels
  • Aneurysmata (gescheurde bloedvaten)
  • Abnormale elektrocardiogrammen
  • Hoge cholesterol
  • Hoge bloeddruk

De tweede reden waarom je misschien nog nooit van de theorie hebt gehoord, is te wijten aan een laboratoriumtest die koper-gemedieerde LDL-oxidatie wordt genoemd. Onderzoekers nemen LDL-deeltjes (uit bloed, dezelfde die de arts meet als onderdeel van een cholesteroltest) en stellen ze bloot aan een hoge concentratie koper in een reageerbuis. Vrije koperionen zijn oxidanten en de onderzoekers meten vervolgens de hoeveelheid tijd die het LDL nodig heeft om te oxideren. Toch zijn er vragen gerezen over de relevantie van deze methode voor hart- en vaatziekten bij de mens, omdat onderzoeken hebben aangetoond dat de hoeveelheid tijd die koper nodig heeft om LDL in een reageerbuis te oxideren, niet voorspelt hoeveel geoxideerd LDL je daadwerkelijk in de bloedbaan van de persoon van wie u het LDL heeft genomen (10, 11).

Het feit dat koper zo'n efficiënt oxidatiemiddel is, heeft ertoe geleid dat sommige onderzoekers hebben voorgesteld dat koper LDL in menselijk bloed oxideert, en daarom kan koper in de voeding bijdragen aan hartaandoeningen (geoxideerd LDL is waarschijnlijk een centrale speler bij hartaandoeningen). Het probleem met deze theorie is dat er vrijwel geen vrije koperionen in menselijk serum zitten. Dan is er het feit dat het aanvullen van mensen met koper de gevoeligheid van rode bloedcellen voor oxidatie vermindert (helaas door koper in een reageerbuis), wat moeilijk te rijmen is met het idee dat koper in de voeding de oxidatieve stress in het bloed verhoogt (13) .

De derde reden waarom je misschien nog nooit van de theorie hebt gehoord, is problematischer. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een hoger kopergehalte in het bloed correleert met een hoger risico op een hartaanval (14, 15). Op dit punt zou ik mijn hoed kunnen ophangen en de dierproeven irrelevant voor mensen verklaren. Maar laten we dieper graven.

De voedingsstatus is soms een glibberig iets om te meten. Het blijkt dat serumkoper geen goede marker is voor de koperstatus. In a 4-month trial of copper depletion in humans, blood copper stayed stable, while the activity of copper-dependent enzymes in the blood declined (16). These include the important copper-dependent antioxidant, superoxide dismutase. As a side note, lysyl oxidase is another copper-dependent enzyme that cross-links the important structural proteins collagen and elastin in the artery wall, potentially explaining some of the vascular consequences of copper deficiency. Clotting factor VIII increased dramatically during copper depletion, perhaps predicting an increased tendency to clot. Even more troubling, three of the 12 women developed heart problems during the trial, which the authors felt was unusual:

The other reason to be skeptical of the association between blood copper and heart attack risk is that inflammation increases copper in the blood (18, 19). Blood copper level correlates strongly with the marker of inflammation C-reactive protein (CRP) in humans, yet substantially increasing copper intake doesn't increase CRP (20, 21). This suggests that elevated blood copper is likely a symptom of inflammation, rather than its cause, and presents a possible explanation for the association between blood copper level and heart attack risk.

Only a few studies have looked at the relationship between more accurate markers of copper status and cardiovascular disease in humans. Leukocyte copper status, a marker of tissue status, is lower in people with cardiovascular disease (22, 23). People who die of heart attacks generally have less copper in their hearts than people who die of other causes, although this could be an effect rather than a cause of the heart attack (24). Overall, I find the human data lacking. It would be useful to see more studies examining liver copper status in relation to cardiovascular disease, as the liver is the main storage organ for copper. Until we have more human data, it will remain unclear whether copper deficiency is a significant contributor to cardiovascular disease.

According to a 2001 study, the majority of Americans may have copper intakes below the USDA recommended daily allowance (25), many substantially so. This problem is exacerbated by the fact that copper levels in food have declined in industrial nations over the course of the 20th century, something I'll discuss in the next post.


A complex link between body mass index and Alzheimer's

Though obesity in midlife is linked to an increased risk for Alzheimer's disease, new research suggests that a high body mass index later in life doesn't necessarily translate to greater chances of developing the brain disease.

In the study, researchers compared data from two groups of people who had been diagnosed with mild cognitive impairment -- half whose disease progressed to Alzheimer's in 24 months and half whose condition did not worsen.

The researchers zeroed in on two risk factors: body mass index (BMI) and a cluster of genetic variants associated with higher risk for Alzheimer's disease.

Their analysis showed that a higher genetic risk combined with a lower BMI was associated with a higher likelihood for progression to Alzheimer's, and that the association was strongest in men.

The finding does not suggest people should consider gaining weight in their later years as a preventive effort -- instead, researchers speculate that lower BMI in these patients was likely a consequence of neurodegeneration, the progressive damage to the brain that is a hallmark of Alzheimer's. Brain regions affected by Alzheimer's are also involved in controlling eating behaviors and weight regulation.

"We don't want people to think they can eat everything they want because of this lower BMI association," said senior study author Jasmeet Hayes, assistant professor of psychology at The Ohio State University.

"We know that maintaining a healthy weight and having a healthy diet are extremely important to keeping inflammation and oxidative stress down -- that's a risk factor that is modifiable, and it's something you can do to help improve your life and prevent neurodegenerative processes as much as possible," she said. "If you start to notice rapid weight loss in an older individual, that could actually be a reflection of a potential neurodegenerative disease process."

The study was published online recently in the Journals of Gerontology: Series A.

Previous research has found a link between obesity and negative cognitive outcomes, but in older adults closer to the age at which Alzheimer's disease is diagnosed, the results have been mixed, Hayes said. And though a variant to the gene known as APOE4 is the strongest single genetic risk factor for Alzheimer's, it explains only about 10 to 15% of overall risk, she said.

Hayes has focused her research program on looking at multiple risk factors at the same time to see how they might interact to influence risk -- and to identify health behaviors that may help reduce the risk.

"We're trying to add more and more factors. That is my goal, to one day build a more precise and better model of the different combinations of risk factors," said Hayes, also an investigator in Ohio State's Chronic Brain Injury Initiative. "Genetic risk is important, but it really explains only a small part of Alzheimer's disease, so we're really interested in looking at other factors that we can control."

For this study, the research team obtained data from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, compiling a sample of 104 people for whom BMI and polygenic risk scores were available. Fifty-two individuals whose mild cognitive impairment (MCI) had progressed to Alzheimer's in 24 months were matched against demographically similar people whose MCI diagnosis did not change over two years. Their average age was 73.

Statistical analysis showed that individuals with mild cognitive impairment who had both a lower BMI and higher genetic risk for Alzheimer's were more likely to progress to Alzheimer's disease within 24 months compared to people with a higher BMI.

"We think there's interaction between the genetics and lower BMI, and having both of these risk factors causes more degeneration in certain brain regions to increase the likelihood of developing Alzheimer's disease," said Jena Moody, a graduate student in psychology at Ohio State and first author of the paper.

The effect of the BMI-genetic risk interaction was significant even after taking into account the presence of beta-amyloid and tau proteins in the patients' cerebrospinal fluid -- the core biomarkers of Alzheimer's disease.

The relationship between low BMI and high genetic risk and progression to Alzheimer's was stronger in males than in females, but a larger sample size and additional biological data would be needed to expand on that finding, the researchers said.

Because brain changes can begin long before cognitive symptoms surface, a better understanding of the multiple risk factors for Alzheimer's could open the door to better prevention options, Moody said.

"If you can identify people at higher risk before symptoms manifest, you could implement interventions and prevention techniques to either slow or prevent that progression from happening altogether," she said.

To date, scientists have suggested preventive steps include maintaining a healthy weight and diet and participating in activities that reduce inflammation and promote neurofunctioning, such as exercise and mentally stimulating activities.

"We're finding again and again how important inflammation is in the process," Hayes said. "Especially in midlife, trying to keep that inflammation down is such an important aspect of maintaining a healthy lifestyle and preventing accelerated aging."

This work was supported by the National Institute on Aging and Ohio State's Chronic Brain Injury Initiative.

Additional co-authors include Kate Valerio, Alexander Hasselbach, Sarah Prieto and Scott Hayes of Ohio State and Mark Logue of Boston University and the VA Boston Healthcare System.


New insights into Alzheimer's disease

A new study by Florida State University researchers may help answer some of the most perplexing questions surrounding Alzheimer's disease, an incurable and progressive illness affecting millions of families around the globe.

FSU Assistant Professor of Psychology Aaron Wilber and graduate student Sarah Danielle Benthem showed that the way two parts of the brain interact during sleep may explain symptoms experienced by Alzheimer's patients, a finding that opens up new doors in dementia research. It is believed that these interactions during sleep allow memories to form and thus failure of this normal system in a brain of a person with Alzheimer's disease may explain why memory is impaired.

The study, a collaboration among the FSU Program in Neuroscience, the University of California, Irvine, and the University of Lethbridge in Alberta, Canada, was published online in the journal Huidige biologie and will appear in the publication's July 6 issue.

"This research is important because it looks at possible mechanisms underlying the decline of memory in Alzheimer's disease and understanding how it causes memory decline could help identify treatments," Benthem said.

Wilber and Benthem's study, based on measuring brain waves in mouse models of the disease, gave researchers a number of new insights into Alzheimer's including how the way that two parts of the brain -- the parietal cortex and the hippocampus -- interact during sleep may contribute to symptoms experienced by Alzheimer's patients, such as impaired memory and cognition, and getting lost in new surroundings.

The team had examined a phenomenon known as memory replay -- the playing back of activity patterns from waking experience in subsequent sleep periods -- in a mouse model of Alzheimer's disease as a potential cause of impaired spatial learning and memory.

During these memory replay periods, they found that the mice modeling aspects of Alzheimer's Disease in humans had impaired functional interactions between the hippocampus and the parietal cortex.

The hippocampal formation is crucial for the storage of "episodic" memories -- a type of long-term memory of a past experience -- and is thought to be important for assisting other parts of the brain in extracting generalized knowledge from these personal experiences.

"Surprisingly, a better predictor of performance and the first impairment to emerge was not 'memory replay' per se, but was instead the relative strength of the post-learning coupling between two brain regions known to be important for learning and memory: the hippocampus and the parietal cortex," Wilber said.


Bekijk de video: Ziekte van Alzheimer youtube versie derde versie (December 2021).