Informatie

Moeten covariantie en fenotypische variantie voor hetzelfde kenmerk zijn om eng-zintuiglijke erfelijkheid te berekenen?


Ik werk aan een probleem waarbij ik krijg te horen dat de fenotypische variantie van de ouder, $p$, voor eigenschap $A$ $175,2$ is en de fenotypische variantie van de nakomelingen, $o$, voor eigenschap $A$ is $ 146,1 $. Ik krijg echter ook te horen dat de covariantie tussen ouder en nakomelingen van een andere eigenschap, $B$, $14,6$ is.

Kan ik de erfelijkheidsgraad van $A$ nog steeds berekenen met $$egin{eqnarray} frac{h^2(A)}{2}&=&frac{ ext{Cov}(p,o) }{ ext{Var}(p)}=frac{14.6}{175.2}circa0.0833 h^2(A)&=&2 imes0.0833circa0.167 end{eqnarray} $$ ook al zijn het verschillende eigenschappen?

Er is mij ook verteld dat elke gelijkenis tussen ouders en nakomelingen volledig te wijten is aan genetica, dwz. zonder milieueffecten. Ik heb gelezen dat als dit het geval is, $ h ^ 2 $ $ 0,50 $ is, maar ik ben er een beetje in de war mee.


Moeten covariantie en fenotypische variantie voor hetzelfde kenmerk zijn om eng-zintuiglijke erfelijkheid te berekenen?

Ja. Zie hieronder voor meer informatie.

Kan ik de erfelijkheidsgraad van AA [… ] nog steeds berekenen, ook al zijn het verschillende eigenschappen?

Nee, dat kan niet. Een mate van erfelijkheid is alleen zinvol voor:

  • een bepaalde eigenschap
  • een bepaalde populatie
  • Op een gegeven moment
  • in een bepaalde omgeving

[Er is mij ook verteld dat als enige gelijkenis tussen ouders en nakomelingen volledig te wijten is aan genetica, dwz. zonder milieueffecten, dan is $h^2$ 0,5, maar ik ben er een beetje mee in de war.]

Het bovenstaande is geen exact citaat van u, maar de oorspronkelijke zin sloeg nergens op. Ik herformuleer wat ik veronderstel dat je probeerde te zeggen.

De formulering is onjuist en kan daarom misleidend zijn. Het is verkeerd om te zeggen dat enige covariantie tussen ouder en nageslacht alleen te wijten is aan genetica. In werkelijkheid covariëren omgevingen tussen ouder en nageslacht vaak. Er kan ook covariantie zijn vanwege epigenetische redenen en mogelijk vele andere redenen.

U kunt geen enkele claim maken over welke waarde $h^2$ moet aannemen voor het speciale geval waarin covariantie tussen ouder en nakomelingen uitsluitend te wijten is aan genetische variantie (of enig ander speciaal geval waarbij alleen genetische variantie wordt beschouwd). Je moet nog steeds het relatieve belang weten van de genetische variantie op de totale fenotypische variantie. Als een van deze dingen niet duidelijk is, moet u doorgaan met de aanbevolen lectuur hieronder.

Aanbeveling lezen

Ik raad je aan om te kijken naar Waarom is een erfelijkheidscoëfficiënt geen index van "hoe genetisch" iets is? voor een overzicht van het concept van erfelijkheid en veelvoorkomende misvattingen.


Een functiegerichte benadering van eigenschappen voor het schatten van de genetische basis van grootte op leeftijd en de mogelijke rol ervan in door visserij geïnduceerde evolutie

Natuurlijke selectie is inherent een multivariaat fenomeen. De selectiedruk op grootte (natuurlijk en kunstmatig) en de leeftijd waarop selectie plaatsvindt, zal waarschijnlijk leiden tot evolutionaire veranderingen in groeisnelheden gedurende de hele levensgeschiedenis. De covariantiestructuur die het pad van evolutie voor grootte op leeftijd zal bepalen, is echter in slechts enkele vissoorten bestudeerd. We hebben daarom de genetische covariantiefunctie voor grootte door de ontogenie geschat met behulp van Atlantische silversides (menidia menidia) als het modelsysteem. Over een periode van 3ߚ jaar werden in totaal 542 families gebruikt om de genetische covariantie in lengte te schatten op leeftijd vanaf het uitkomen tot de volwassenheid. Om de genetische covariantiefuncties te schatten, werd de functiebenadering van eigenschappen met waardewaarde gebruikt. Een Bayesiaans hiërarchisch model werd gebruikt om rekening te houden met het onevenwichtige ontwerp, ongelijke meetintervallen, ongelijke steekproefomvang en familiegeaggregeerde gegevens. Om de menging te verbeteren, hebben we een sampler met twee fasen ontwikkeld met behulp van een Gibbs-sampler om het posterieure model van een well’s menging benaderend model te genereren, gevolgd door een belangrijkheidssampler om monsters te nemen vanaf de achterkant van het volledig gespecificeerde model. We ontdekten dat erfelijkheid van lengte leeftijdsspecifiek is en dat er sterke genetische correlaties zijn in lengte tussen leeftijden die 30 dagen of langer duren. We gebruikten deze schattingen in een hypothetisch model dat de evolutionaire respons op oogsten voorspelde na een enkele generatie van selectie onder zowel sigmoïdale als unimodale patronen van versnellingsselectiviteit om de mogelijke uitkomsten van het negeren van de genetische correlaties te illustreren. In deze scenario's bleken genetische correlaties een sterk effect te hebben op zowel de richting als de omvang van de respons op oogstselectie.


Samenvatting

Inteelt genereert covarianties tussen additieve en dominante effecten (fokwaarden en dominantieafwijkingen). In dit werk hebben we modellen ontwikkeld en toegepast voor het schatten van dominantie en additieve genetische varianties en hun covariantie, een model dat we "volledige dominantie" noemen op basis van stamboom- en fenotypische gegevens. Schattingen met dit model, zoals hier gepresenteerd, zijn zeer schaars, zowel bij vee als bij wilde genetica. Eerst hebben we op stamboom gebaseerde gecondenseerde kansen op identiteit geschat met behulp van recursie. Ten tweede hebben we een equivalent lineair model ontwikkeld waarin variantiecomponenten kunnen worden geschat met behulp van gesloten-vormalgoritmen zoals REML- of Gibbs-sampling en bestaande software. Ten derde presenteren we een nieuwe methode om de geschatte variantiecomponenten te verwijzen naar betekenisvolle parameters in een bepaalde populatie, d.w.z. laatste gedeeltelijk ingeteelde generaties in tegenstelling tot gekruiste basispopulaties. We hebben deze ontwikkelingen toegepast op drie gesloten konijnenlijnen (A, V en H) geselecteerd op aantal gespeende dieren aan de Polytechnische Universiteit van Valencia. Stamboom en fenotypes zijn compleet en omvatten respectievelijk 43, 39 en 14 generaties. Schattingen van de erfelijkheidsgraad in brede zin zijn 0,07, 0,07 en 0,05 aan de basis versus 0,07, 0,07 en 0,09 in de laatste generaties. Narrow-sense erfelijkheidsschattingen zijn 0,06, 0,06 en 0,02 aan de basis versus 0,04, 0,04 en 0,01 aan de laatste generaties. Er is ook een vermindering van de genotypische variantie als gevolg van de negatieve additief-dominantie-correlatie. De bijdrage van dominantievariatie is dus vrij groot en neemt toe met inteelt en (over)compenseert het verlies aan additieve variatie. Bovendien zijn schattingen van de additieve dominantie-correlatie -0,37, -0,31 en 0,00, in overeenstemming met de weinige gepubliceerde schattingen en theoretische overwegingen.


Resultaten

Binnen een groot multigenerationeel fokontwerp hebben we de fitheid gemeten van 2883 zonen van 666 families (∼4 zonen/familie) en 5040 vleugels (∼8 zonen/familie) van hun broers. Vervolgens hebben we een genetische analyse uitgevoerd met behulp van een reeks van acht vleugelfenotypes (interlandmark distance traits: aLM2-4, aLM2-5, aLM2-8, aLM3-7, aLM3-9, aLM4-5, aLM5-6, aLM5-8 ) en fitheid. In overeenstemming met de niveaus van additieve variantie als een percentage van de totale fenotypische variantie die typisch wordt gevonden voor kwantitatieve eigenschappen (Lynch en Walsh 1998), schattingen van additieve genetische variantie (VEEN) voor de acht vleugelkenmerken die hier werden geanalyseerd varieerden van 0,29 tot 0,56 (Figuur 1A en Tabel 2). Fitness was echter opvallend anders, met een VEEN schatting van 0,008, 2 ordes van grootte minder dan vleugelkenmerken (Figuur 1A en Tabel 2). Statistische ondersteuning voor de aanwezigheid van additieve genetische variantie in alle acht vleugelkenmerken werd geleverd door univariate waarschijnlijkheidsratio-tests, die testten of het uitsluiten van VEEN verslechterde de fit van het model aanzienlijk, met vrijheidsgraden gelijk aan één (aLM2-4, χ 2 = 75,7, P < 0,001 aLM2-5, χ 2 = 50,4, P < 0,001 aLM2-8, χ 2 = 101,4, P < 0,001 aLM3-7, χ 2 = 79,0, P < 0,001 aLM3-9, χ 2 = 33,0, P < 0,001 aLM4-5, χ 2 = 68,0, P < 0,001 aLM5-6, χ 2 = 63,8, P < 0,001 aLM5-8, χ 2 = 50,4, P < 0,001). Deze statistische ondersteuning bleef behouden voor alle acht kenmerken wanneer de zeer conservatieve sequentiële Bonferroni-correctie van het genomineerde significantieniveau van 0,05 werd toegepast (α = 0.05, C = 8). Voor fitness is de univariate test voor de aanwezigheid van VEEN was niet statistisch significant (χ 2 = 0 d.f. = 1, P = 1) (Tabel 2).

(A) De additieve (vaste stippen) en dominantie (open stippen) genetische variantie voor fitness- en enkele vleugelvormkenmerken, respectievelijk overeenkomend met de diagonale elementen van de additieve en dominantie-covariantiematrices. (B) Het aandeel van additieve (vaste stippen) en dominantie (open stippen) genetische variantie die wordt verklaard door de eigenvectoren van de additieve genetische en dominantie genetische covariantie-matrices voor fitness- en vleugelvormkenmerken, verkregen door de respectieve matrices te diagonaliseren.

(A) De additieve (vaste stippen) en dominantie (open stippen) genetische variantie voor fitness- en enkele vleugelvormkenmerken, respectievelijk overeenkomend met de diagonale elementen van de additieve en dominantie-covariantiematrices. (B) Het aandeel van additieve (vaste stippen) en dominantie (open stippen) genetische variantie die wordt verklaard door de eigenvectoren van de additieve genetische en dominante genetische covariantie-matrices voor fitness- en vleugelvormkenmerken, verkregen door de respectieve matrices te diagonaliseren.

De additieve genetische covariantiematrix voor de achtvleugelkenmerken en fitness

. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.008 0.5990.344−0.3690.0120.5930.473−0.382−0.292
aLM2-4 0.040 0.546 *0.286−0.7930.2240.1950.336−0.097−0.158
aLM2-5 0.020 0.134 0.405 *0.115−0.120−0.4240.508−0.410−0.359
aLM2-8 −0.025 −0.434 0.054 0.548 *−0.296−0.173−0.3790.0690.176
aLM3-7 0.001 0.112 −0.052 −0.149 0.461 *0.3500.1680.561−0.226
aLM3-9 0.029 0.077 −0.144 −0.068 0.127 0.286 *-0.0640.2120.027
aLM4-5 0.030 0.170 0.222 −0.193 0.078 −0.023 0.473 *−0.468 −0.688
aLM5-6 −0.024 −0.049 −0.179 0.035 0.262 0.078 −0.221 0.471 *0.573
aLM5-8 −0.018 −0.079 −0.154 0.088 −0.104 0.010 −0.319 0.265 0.456 *
. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.008 0.5990.344−0.3690.0120.5930.473−0.382−0.292
aLM2-4 0.040 0.546 *0.286−0.7930.2240.1950.336−0.097−0.158
aLM2-5 0.020 0.134 0.405 *0.115−0.120−0.4240.508−0.410−0.359
aLM2-8 −0.025 −0.434 0.054 0.548 *−0.296−0.173−0.3790.0690.176
aLM3-7 0.001 0.112 −0.052 −0.149 0.461 *0.3500.1680.561−0.226
aLM3-9 0.029 0.077 −0.144 −0.068 0.127 0.286 *-0.0640.2120.027
aLM4-5 0.030 0.170 0.222 −0.193 0.078 −0.023 0.473 *−0.468 −0.688
aLM5-6 −0.024 −0.049 −0.179 0.035 0.262 0.078 −0.221 0.471 *0.573
aLM5-8 −0.018 −0.079 −0.154 0.088 −0.104 0.010 −0.319 0.265 0.456 *

Additieve genetische varianties zijn langs de diagonaal, onderstreept, met covarianties hieronder en correlaties hierboven (cursief).

. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.008 0.5990.344−0.3690.0120.5930.473−0.382−0.292
aLM2-4 0.040 0.546 *0.286−0.7930.2240.1950.336−0.097−0.158
aLM2-5 0.020 0.134 0.405 *0.115−0.120−0.4240.508−0.410−0.359
aLM2-8 −0.025 −0.434 0.054 0.548 *−0.296−0.173−0.3790.0690.176
aLM3-7 0.001 0.112 −0.052 −0.149 0.461 *0.3500.1680.561−0.226
aLM3-9 0.029 0.077 −0.144 −0.068 0.127 0.286 *-0.0640.2120.027
aLM4-5 0.030 0.170 0.222 −0.193 0.078 −0.023 0.473 *−0.468 −0.688
aLM5-6 −0.024 −0.049 −0.179 0.035 0.262 0.078 −0.221 0.471 *0.573
aLM5-8 −0.018 −0.079 −0.154 0.088 −0.104 0.010 −0.319 0.265 0.456 *
. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.008 0.5990.344−0.3690.0120.5930.473−0.382−0.292
aLM2-4 0.040 0.546 *0.286−0.7930.2240.1950.336−0.097−0.158
aLM2-5 0.020 0.134 0.405 *0.115−0.120−0.4240.508−0.410−0.359
aLM2-8 −0.025 −0.434 0.054 0.548 *−0.296−0.173−0.3790.0690.176
aLM3-7 0.001 0.112 −0.052 −0.149 0.461 *0.3500.1680.561−0.226
aLM3-9 0.029 0.077 −0.144 −0.068 0.127 0.286 *-0.0640.2120.027
aLM4-5 0.030 0.170 0.222 −0.193 0.078 −0.023 0.473 *−0.468 −0.688
aLM5-6 −0.024 −0.049 −0.179 0.035 0.262 0.078 −0.221 0.471 *0.573
aLM5-8 −0.018 −0.079 −0.154 0.088 −0.104 0.010 −0.319 0.265 0.456 *

Additieve genetische varianties zijn langs de diagonaal, onderstreept, met covarianties hieronder en correlaties hierboven (cursief).

Een eigenanalyse van de vleugeleigenschap EEN onthulde dat de eerste zeven (van de acht) eigenvectoren goed waren voor 99,7% van VEEN in deze eigenschappen. Ondanks het kleine aandeel variantie (0,3%) dat wordt verklaard door de laatste eigenvector van de additieve matrix, onthulde modellering van genetische hoofdcomponenten statistische ondersteuning voor alle acht onderliggende genetische dimensies EEN (vermindering van acht naar zeven dimensies verslechterde de pasvorm van het model aanzienlijk: χ 2 = 14,00 d.f. = 1, P < 0,001). Hoewel het ongewoon is om een ​​volledige genetische covariantiematrix bloot te leggen, is er ook bewijs in D. melanogaster dat de additieve matrix voor vleugelvorm volledig is (Mezey en Houle 2005). In overeenstemming met het ontbreken van VEEN voor fitness gevonden in de univariate test, werd statistische ondersteuning gevonden voor acht van de negen genetische dimensies van de vleugeleigenschap plus fitness EEN (vermindering van acht naar zeven dimensies verslechterde de pasvorm van het model aanzienlijk: χ 2 = 13,83 d.f. = 1, P < 0,001).

Voor vleugelkenmerken, schattingen van dominantievariantie (VNS) waren gemiddeld lager dan additieve schattingen, variërend van 0,029 tot 0,317 (Figuur 1A en Tabel 3). Univariate waarschijnlijkheidsratio-tests, testen of uitsluiting VNS de fit van het model aanzienlijk verslechterde (opnieuw, met vrijheidsgraden gelijk aan één) leverde statistische ondersteuning voor dominantievariantie in drie van de acht vleugelkenmerken (aLM2-5, χ 2 = 4,6, P = 0,033 aLM3-7, χ 2 = 4,8, P = 0,029 aLM3-9, χ 2 = 6,5, P = 0,011). De opeenvolgende Bonferroni-correctie toepassen (α = 0.05, C = 8) verminderde statistische ondersteuning tot nul van acht kenmerken, maar met slechts acht tests vertegenwoordigt dit waarschijnlijk de conservatiefheid van de test in plaats van een echt gebrek aan significantie, met de kans op het verkrijgen van een type I-fout voor deze familie van tests gelijk aan 0,34. Hoewel schattingen van VNS waren over het algemeen slechts matig lager dan VEEN (Figuur 1A), vanwege de aard van ons fokontwerp, lijden statistische tests van dominantiecomponenten aan verminderde kracht. Hier is alle informatie over dominantie afkomstig van de 275 dubbel-neef-paren die zijn gecreëerd in de tweede generatie van fokken, 60% minder stieren dan worden gebruikt voor additieve genetische schattingen. Ondanks de extreem lage VEEN voor fitness lag de geschatte dominantie van 0,23 binnen het bereik van de meerderheid van de VNS schattingen gevonden hier voor vleugelkenmerken en werd statistisch ondersteund in een univariate likelihood ratio-test (χ 2 = 7,12 d.f. = 1, P < 0,01).

De dominantie genetische covariantiematrix voor de acht vleugelkenmerken en fitness

. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.253 *−0.170−0.1140.0970.0440.045−0.1310.5320.226
aLM2-4 −0.020 0.055 0.066−0.8730.377−0.0590.687−0.473−0.769
aLM2-5 −0.032 0.009 0.323 *0.1060.089−0.9250.4220.319−0.504
aLM2-8 0.023 −0.095 0.028 0.216 −0.596−0.036−0.6780.2030.747
aLM3-7 0.013 0.050 0.029 −0.157 0.322 *−0.2660.8150.351−0.718
aLM3-9 0.013 −0.008 −0.304 −0.010 −0.087 0.335 *−0.453−0.4730.543
aLM4-5 −0.034 0.083 0.124 −0.163 0.239 −0.135 0.267 0.080 −0.952
aLM5-6 0.100 −0.041 0.068 0.035 0.074 −0.102 0.016 0.140 −0.007
aLM5-8 0.065 −0.102 −0.163 0.197 −0.231 0.178 −0.279 −0.002 0.322
. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.253 *−0.170−0.1140.0970.0440.045−0.1310.5320.226
aLM2-4 −0.020 0.055 0.066−0.8730.377−0.0590.687−0.473−0.769
aLM2-5 −0.032 0.009 0.323 *0.1060.089−0.9250.4220.319−0.504
aLM2-8 0.023 −0.095 0.028 0.216 −0.596−0.036−0.6780.2030.747
aLM3-7 0.013 0.050 0.029 −0.157 0.322 *−0.2660.8150.351−0.718
aLM3-9 0.013 −0.008 −0.304 −0.010 −0.087 0.335 *−0.453−0.4730.543
aLM4-5 −0.034 0.083 0.124 −0.163 0.239 −0.135 0.267 0.080 −0.952
aLM5-6 0.100 −0.041 0.068 0.035 0.074 −0.102 0.016 0.140 −0.007
aLM5-8 0.065 −0.102 −0.163 0.197 −0.231 0.178 −0.279 −0.002 0.322

Dominantie genetische varianties zijn langs de diagonaal, onderstreept, met covarianties hieronder en correlaties hierboven (cursief).

. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.253 *−0.170−0.1140.0970.0440.045−0.1310.5320.226
aLM2-4 −0.020 0.055 0.066−0.8730.377−0.0590.687−0.473−0.769
aLM2-5 −0.032 0.009 0.323 *0.1060.089−0.9250.4220.319−0.504
aLM2-8 0.023 −0.095 0.028 0.216 −0.596−0.036−0.6780.2030.747
aLM3-7 0.013 0.050 0.029 −0.157 0.322 *−0.2660.8150.351−0.718
aLM3-9 0.013 −0.008 −0.304 −0.010 −0.087 0.335 *−0.453−0.4730.543
aLM4-5 −0.034 0.083 0.124 −0.163 0.239 −0.135 0.267 0.080 −0.952
aLM5-6 0.100 −0.041 0.068 0.035 0.074 −0.102 0.016 0.140 −0.007
aLM5-8 0.065 −0.102 −0.163 0.197 −0.231 0.178 −0.279 −0.002 0.322
. Geschiktheid. aLM2-4 . aLM2-5 . aLM2-8 . aLM3-7 . aLM3-9 . aLM4-5 . aLM5-6 . aLM5-8 .
Fitness 0.253 *−0.170−0.1140.0970.0440.045−0.1310.5320.226
aLM2-4 −0.020 0.055 0.066−0.8730.377−0.0590.687−0.473−0.769
aLM2-5 −0.032 0.009 0.323 *0.1060.089−0.9250.4220.319−0.504
aLM2-8 0.023 −0.095 0.028 0.216 −0.596−0.036−0.6780.2030.747
aLM3-7 0.013 0.050 0.029 −0.157 0.322 *−0.2660.8150.351−0.718
aLM3-9 0.013 −0.008 −0.304 −0.010 −0.087 0.335 *−0.453−0.4730.543
aLM4-5 −0.034 0.083 0.124 −0.163 0.239 −0.135 0.267 0.080 −0.952
aLM5-6 0.100 −0.041 0.068 0.035 0.074 −0.102 0.016 0.140 −0.007
aLM5-8 0.065 −0.102 −0.163 0.197 −0.231 0.178 −0.279 −0.002 0.322

Dominantie genetische varianties zijn langs de diagonaal, onderstreept, met covarianties hieronder en correlaties hierboven (cursief).

Een eigenanalyse van de gepoolde NS voor vleugelkenmerken bleek dat de eerste vijf (van de acht) eigenvectoren goed waren voor 99,5% van de dominantievariantie, waarbij de laatste eigenvector slechts 5 × 10 −5% van de variantie in deze kenmerken voor zijn rekening nam. Hoewel het poolen van bivariate analyses om de "volledige" dominantie-covariantiematrix te genereren ons belet de significante dimensies die eraan ten grondslag liggen te testen, suggereert de waarneming van zo'n lage eigenwaarde dat er een nul- of bijna-nulruimte kan bestaan ​​binnen de dominantiematrix die niet bestaat binnen de additieve matrix. Hoewel fitness significante VNS in een univariate test, de hoeveelheid variantie vastgelegd door de eerste vijf (van negen) eigenvectoren van NS die vleugelkenmerken en fitheid omvatten, was gelijk aan het bedrag beschreven door de eerste vijf (van de acht) voor NS dat omvat alleen vleugelkenmerken.

In totaal was er 47% minder dominantie dan additieve genetische variantie voor vleugelkenmerken (zoals aangegeven door een spoor van 3,66 tegen 1,94 voor respectievelijk additieve en dominante covariantiematrices). Wanneer fitness werd opgenomen, nam dit verschil in variantie af tot 41% minder dominantie dan additieve variantie. Matrixprojectie van de negen eigenvectoren van NS door de volledige rang EEN gaf aan dat er substantiële additieve genetische variantie was in elk van deze multivariate eigenschapcombinaties (Figuur 2). In feite is het aandeel additieve genetische variantie in de eigenvectoren van NS, en bijbehorende eigenvectoren van EEN, waren opmerkelijk vergelijkbaar over het grootste deel van de ruimte. Om het aandeel additieve en dominante genetische variantie in de multivariate eigenschapcombinatie onder sterkste directionele selectie te bepalen, onderzochten we de genetische selectiegradiënt, gegeven door de acht-elementenvector van de additieve genetische covariantie tussen elke vleugeleigenschap en fitness (Tabel 2) (Stinchcombe et al. 2013). De projectie van deze genormaliseerde vector door EEN en NS onthult het aandeel van respectievelijk additieve en dominante genetische variantie in deze multivariate eigenschapcombinatie. In tegenstelling tot patronen van VEEN en VNS voor de univariate eigenschap onder sterkste directionele selectie, fitness, het aandeel van VEEN in deze multivariate eigenschapcombinatie was 0,31, het dubbele van de proportie van VNS, wat gelijk was aan 0,16.

Het aandeel additieve genetische variantie dat wordt verklaard door de eigenvectoren van EEN en NS. De effen stippen geven het aandeel van additieve genetische variantie weer dat wordt veroorzaakt door de eigenvectoren van EEN, berekend door de eigenwaarde van de respectieve vector gedeeld door het spoor van EEN. De open punten geven het aandeel van additieve genetische variantie weer in de eigenvectoren van NS, berekend door de eigenvectoren van te projecteren NS door EEN en schalen door het spoor van EEN.

Het aandeel additieve genetische variantie dat wordt verklaard door de eigenvectoren van EEN en NS. De effen stippen geven het aandeel van additieve genetische variantie weer dat wordt veroorzaakt door de eigenvectoren van EEN, berekend door de eigenwaarde van de respectieve vector gedeeld door het spoor van EEN. De open punten geven het aandeel van additieve genetische variantie weer in de eigenvectoren van NS, berekend door de eigenvectoren van te projecteren NS door EEN en schalen door het spoor van EEN.

De Krzanowski-methode voor het vergelijken van deelruimten identificeerde een overeenkomst van 69% in oriëntatie van de deelruimten gedefinieerd door eenmax tot een4 en NSmax tot NS4, wat aangeeft dat de multivariate eigenschappen met de meeste additieve genetische variantie ook de meeste dominante genetische variantie hebben. Dit werd aangetoond door een waarde van 2,76 voor de som van de eigenwaarden van S, die hier variëren van nul tot vier, wat respectievelijk orthogonale en samenvallende deelruimten aangeeft. Hoewel de eigenwaarden van EEN minder snel afnemen dan die van NS, waarbij de eerste vier verantwoordelijk zijn voor slechts 89% van de additieve variantie, maar voor 97% van de dominantievariantie in deze eigenschappen, is de methode van Krzanowski beperkt tot het vergelijken van deelruimten van dimensie kN/2 daarom was een formele vergelijking van een grotere deelruimte binnen dit kader niet mogelijk.

Ondanks de gelijkenis tussen EEN en NS, ze zijn niet identiek, met opmerkelijke verschillen in de verdeling van variantie over hun respectieve eigenvectoren blijkt uit de snellere daling van de variantie voor de eigenvectoren van NS in vergelijking tot EEN (Figuur 1B). Om te bepalen welke eigenschappen het sterkst bijdragen aan dit verschil, hebben we de leidende eigenvector [(EENNS)max] van de verschilmatrix (EENNS) (Tabel 4). de eigenschap (EENNS)max verantwoordelijk voor het grootste deel van het verschil tussen EEN en NS (0,62 van het totale verschil in genetische variantie van 1,42), waarbij de elementen of eigenschapladingen van deze vector de relatieve bijdrage van elk kenmerk aan dit verschil aangeven. Verrassend genoeg was fitness een van de zwakste bijdragen aan deze combinatie van eigenschappen, ondanks dat het de enige eigenschap was met een significante dominantievariantie en in wezen geen additieve variantie. De sterkste bijdrage aan (EENNS)max was aLM5-6, met een eigenschaplading van -0,605. Deze eigenschap had een significante, matige schatting van VEEN met een relatief lage, niet-significante schatting van VNS. Over het algemeen zijn de eigenschapladingen over (EENNS)max lijken redelijk gelijk, met positieve en negatieve waarden die aangeven dat het grootste verschil tussen EEN en NS wordt voornamelijk aangedreven door contrasterende bijdragen van voorste tot achterste vormvariatie in het proximale gebied van de vleugel, tot proximale tot distale vormvariatie over de vleugel.

De multivariate eigenschapcombinaties die de eerste eigenvectoren van de additieve genetische covariantiematrix A (eenmax), dominantie genetische covariantiematrix D (NSmax), en de verschilmatrix A–D [(A–D)max]

. . eenmax . NSmax . (ADVERTENTIE)max .
Karaktereigenschap . % afwijking: . 37 . 50 . 44 .
Fitness 0.048 −0.070 0.157
aLM2-4 0.459 0.132 0.349
aLM2-5 0.278 0.338 0.331
aLM2-8 −0.428 −0.263 −0.191
aLM3-7 0.112 0.406 −0.300
aLM3-9 0.000 −0.381 0.017
aLM4-5 0.494 0.459 0.422
aLM5-6 −0.315 0.080 −0.605
aLM5-8 −0.413 −0.518 −0.271
. . eenmax . NSmax . (ADVERTENTIE)max .
Karaktereigenschap . % afwijking: . 37 . 50 . 44 .
Fitness 0.048 −0.070 0.157
aLM2-4 0.459 0.132 0.349
aLM2-5 0.278 0.338 0.331
aLM2-8 −0.428 −0.263 −0.191
aLM3-7 0.112 0.406 −0.300
aLM3-9 0.000 −0.381 0.017
aLM4-5 0.494 0.459 0.422
aLM5-6 −0.315 0.080 −0.605
aLM5-8 −0.413 −0.518 −0.271

De % variantie geeft de proportie variantie aan waar elke eigenvector verantwoordelijk voor is, bepaald door de eigenwaarde gedeeld door het spoor voor respectievelijk de corresponderende vector en matrix.

. . eenmax . NSmax . (ADVERTENTIE)max .
Karaktereigenschap . % afwijking: . 37 . 50 . 44 .
Fitness 0.048 −0.070 0.157
aLM2-4 0.459 0.132 0.349
aLM2-5 0.278 0.338 0.331
aLM2-8 −0.428 −0.263 −0.191
aLM3-7 0.112 0.406 −0.300
aLM3-9 0.000 −0.381 0.017
aLM4-5 0.494 0.459 0.422
aLM5-6 −0.315 0.080 −0.605
aLM5-8 −0.413 −0.518 −0.271
. . eenmax . NSmax . (ADVERTENTIE)max .
Karaktereigenschap . % afwijking: . 37 . 50 . 44 .
Fitness 0.048 −0.070 0.157
aLM2-4 0.459 0.132 0.349
aLM2-5 0.278 0.338 0.331
aLM2-8 −0.428 −0.263 −0.191
aLM3-7 0.112 0.406 −0.300
aLM3-9 0.000 −0.381 0.017
aLM4-5 0.494 0.459 0.422
aLM5-6 −0.315 0.080 −0.605
aLM5-8 −0.413 −0.518 −0.271

De % variantie geeft de proportie variantie aan waar elke eigenvector verantwoordelijk voor is, bepaald door de eigenwaarde gedeeld door het spoor voor respectievelijk de corresponderende vector en matrix.


Moeten covariantie en fenotypische variantie voor hetzelfde kenmerk zijn om eng-zintuiglijke erfelijkheid te berekenen? - Biologie

> endstream endobj 20 0 obj > /Font > >> endobj 22 0 obj > stream J.RTgd kL11EV+s.DRN[!MGaFJ(d)[hBF+hTA[%>5H+Lnk? =B%#-94ELHTZS]!N.ut96)S52]W>T6d4P44 `PFjsL1iE5Mh7BSlqfjFcO.OO aM^n`3E$>Uk`!i5cN=Mk/1W?mqOnRm70NlW8oBENPu*#@>*l(SCNQse) hLWPn.]k.N8AD2)pQk7V5fno(E(3/_+AaI8sTiS,3YFkM)#bc-I[O5aD*-. fkfg0BpcbS1n,nfh6,WTEl]3*>$X6%N?s9G!M^6o6q* 473R!I6#oLS'U9,4kjLt[ +WQK]SZ#&Re0#WGU'!C=fP_oPf4E5g.%7TWY"%[email protected]#q [email protected](N+!GV bel9_/l>8Zca58CR+*7] KEqd::cMkT]1mAAmlp5u$M)WF4Q5DaFi=f#%>-F(rPgK nGPbYj8AF-ckFV-_-r!0&4('pAF7-`%'5()'7YG:Z8+bOXG,O7/O`=3iO8 ,=>J X6[@f^!["-lFYH.P4UNLZ97%_L7r_mP-n"pn

hJAklPHd!sF%F[KQYi%3Wq+T]?NS?`eZ#)-)G5Z.u_W!Ppc [email protected]`i]2fj9K!8J!Ujplpa%$R2^?r.9Il4&9r"eaue+N+ GIS0U?r%046S JB^1)_)h18%A:QJJC4nBcTQeT%$RMG^t]+BG!80%"TXDg+N=j(krli82cFu`[email protected]! # `7ms$,%CC-[' MUh,"9>h%H,K% i(spAcj_f68e`R

0aBJ.eZt)s`??KH_DI`'"=eudp'?p3-BK?[S1XT%NO+fVkFFj,CmcHOECO3PoHM' :Lq>QUNm7KOlpJ,``Y,X#@IAqsnO&Y'%[email protected]=b1Wf "I7!M1R$m76N`(AB-'&^E3 U%NEg+4+_.T/k13._G80nVI.=!Kah?88Gk)A=b:%=gAb92V!-_e0ZlA5e3-DEPmY P86I#[email protected] ]m?fu #ItUjk#E)OB8X.UhDOs00'5_kWqi0W[eV4mC,s kLhe^'1R+A)4^]'Tn6d/'p0EQq*sNc82WZRSHE>K+IQ,

De implicaties van overerving voor klinisch management

Van het Institute of Cardiovascular Science, University College London, Londen, Verenigd Koninkrijk (SS-C., WJM) Afdeling Epidemiologie, Imperial College, Londen, Londen, Verenigd Koninkrijk (SS-C.) Afdeling Cardiologie, Yale School of Medicine , New Haven, CT (DJ, WJM).

Van het Institute of Cardiovascular Science, University College London, Londen, Verenigd Koninkrijk (SS-C., WJM) Afdeling Epidemiologie, Imperial College, Londen, Londen, Verenigd Koninkrijk (SS-C.) Afdeling Cardiologie, Yale School of Medicine , New Haven, CT (DJ, WJM).

Van het Institute of Cardiovascular Science, University College London, Londen, Verenigd Koninkrijk (SS-C., WJM) Afdeling Epidemiologie, Imperial College, Londen, Londen, Verenigd Koninkrijk (SS-C.) Afdeling Cardiologie, Yale School of Medicine , New Haven, CT (DJ, WJM).

Invoering

Sinds de komst van genotypering wordt herkenning van erfelijke ziekten gezien als een kans voor genetische diagnose of nieuwe genidentificatiestudies om het begrip van pathogenese te vergroten. Tot voor kort was de klinische toepassing van op DNA gebaseerde testen echter grotendeels beperkt tot Mendeliaanse aandoeningen. Zelfs binnen deze opdracht is voorspellend testen van familieleden alleen kosteneffectief bij ziekten waarbij de meerderheid van de families mutaties in bekende causale genen herbergt, zoals polycystische nierziekte bij volwassenen en hypertrofische cardiomyopathie, maar geen gedilateerde cardiomyopathie. Bevestigend genetisch testen van indexgevallen met borderline klinische kenmerken kan economisch zijn in de nog kleinere subset van ziekten met beperkte locusheterogeniteit, zoals het Marfan-syndroom. Bovendien vertegenwoordigen Mendeliaanse ziekten ≈5% van de totale ziektelast. 1 Genoombrede associatiestudies hebben vooruitgang geboekt bij het ophelderen van de genetische bijdrage aan de meer voorkomende, complexe ziekten, en high-throughput-technieken beloven de integratie van genetische analyse in de klinische praktijk te vergemakkelijken. Desalniettemin moeten er nog veel genen worden geïdentificeerd en de implementatie van genomische profilering als hulpmiddel voor bevolkingsonderzoek zou op dit moment niet kosteneffectief zijn. De implicaties van erfelijkheid gaan echter verder dan het dienen als platform voor genetische analyse, het beïnvloeden van diagnose, prognose en behandeling van zowel indexgevallen als familieleden, en het mogelijk maken van rationele targeting van genotyperingsbronnen. Deze beoordeling behandelt de verwerving van een familiegeschiedenis, evaluatie van erfelijkheids- en overervingspatronen en de impact van overerving op volgende componenten van het klinische pad.

Familiegeschiedenis

Het opsporen van een familiegeschiedenis is de eerste stap om te bepalen of een bekende diagnose erfelijk is of dat symptomen van onbekende etiologie een erfelijke basis hebben. Zowel verhalende als schematische benaderingen zijn een integraal onderdeel van het verzamelen van gegevens, de eerste omvat het vragen naar ziekten die terugkeren binnen de familie en de laatste omvat het opstellen van een stamboom of stamboom. Door psychosociale en interactionele gegevens, zoals emotionele relaties (harmonie, apathie, vijandigheid, enz.) op te nemen, wordt de picturale representatie opgewaardeerd tot een genogram. 2

Als gevolg van media-aandacht, internettoegang en gezondheidsbevorderende campagnes zijn veel patiënten tegenwoordig medisch geletterd en zich goed bewust van de impact van genetica op de gezondheid. Als de patiënt dit aspect van het interview echter als opdringerig ervaart, kan het nodig zijn om de relevantie ervan uit te leggen (bijv. "Soms kan de gezondheid van iemands gezinsleden iemands eigen gezondheid aantasten") en de nadruk te leggen op vertrouwelijkheid.

Voor het verhalende deel van de familiegeschiedenis kunnen verschillende vraagstijlen geschikt zijn, van een open starter (“Kent u bepaalde aandoeningen die in de familie voorkomen?”) tot een checklist variërend van prostaatkanker tot osteoporose. Net zoals studenten geneeskunde worden aangemoedigd om een ​​uitgebreide screeningsgeschiedenis af te leggen, terwijl ervaren diagnostici een meer op maat gemaakte aanpak hanteren, heeft de specialist de neiging om een ​​gerichte familieanamnese te verwerven. Cardiologen zullen zich vaak concentreren op ischemische hartziekte, de erfelijke risicofactoren daarvan (d.w.z. diabetes, hypertensie, hyperlipidemie), cerebro- en perifere vaatziekte, en vroegtijdige plotselinge hartdood (SCD) gedeelde omgevingsfactoren, zoals passief roken, ook kan worden aangepakt. Externe details worden daardoor vermeden, ten koste van mogelijk ontbrekende aanwijzingen voor multisysteemaandoeningen, zoals de ziekte van Anderson-Fabry, en historische verkeerde diagnoses, zoals schijnbare epilepsie of verdrinking in een gezin met een lang QT-syndroom. De constructie van een uitgebreide stamboom zou echter de meeste omissies van gerichte verwerving van de familiegeschiedenis moeten corrigeren, en heeft als bijkomend voordeel dat het geheugen van de patiënt wordt gestimuleerd door de focus op specifieke familieleden.

De stamboom

Een stamboom omvat minimaal 3 generaties (meestal onderwerp, ouders en grootouders) en eerste- en tweedegraads familieleden op elk niveau aan beide zijden van de familie. De kinderen van de generatie van de proefpersoon worden vanaf de puberteit meegenomen, hoewel jongere kinderen en zuigelingen ook belangrijk zijn als er onderzoek wordt gedaan naar jeugdziekten. Idealiter wordt de stamboom uitgebreid met de details van zoveel generaties en verre verwanten als het onderwerp kan geven. Groter is beter voor ziekten met een lage penetrantie, voor onderzoek van overervingspatronen of als een gids voor latere co-segregatiestudies. Gestandaardiseerde notatie voor stambomen is samengevat in figuur 1 voorbeelden van families met Mendeliaanse en complexe ziekten worden getoond in figuur 2 en alleen online gegevenssupplement figuur III.

Figuur 1. Genogram symbolen. Volgens afspraak zijn vierkanten en cirkels op een stamboom de symbolen voor respectievelijk mannen en vrouwen, gelabeld met namen en huidige leeftijden. Overleden personen worden afgebeeld door het symbool met een schuine streep naar voren te doorbreken, of door een X binnen het symbool te plaatsen, hoewel de laatste het gebruik van arcering uitsluit om klinisch getroffen personen te markeren. Leeftijd en doodsoorzaak worden geregistreerd. Een enkele horizontale lijn tussen een man en een vrouw geeft de verbintenis aan, een dubbele lijn wordt getrokken voor bloedverwante paring en kruisarcering langs de lijn geeft de ontbinding van de verbintenis aan. Een verticale lijn daalt af van de vakbondslijn en sluit dan aan op een andere horizontale lijn, de sibship-lijn. Voor elk kind dat voortvloeit uit de verbintenis, valt er een verticale afstammingslijn van de broer/zus-lijn. Er zijn 3 opmerkelijke uitzonderingen: een gestippelde afstammingslijn, met vierkante haken rond het symbool, geeft een kind aan dat in het gezin is geadopteerd, een omgekeerde V die afdaalt van de lijn voor broers en zussen, vertegenwoordigt twee-eiige tweelingen en identieke tweelingen worden weergegeven door een korte verticale lijn te tekenen die vervolgens splitst zich. Als alternatief kunnen tweelingen van beide typen worden afgebeeld door de korte verticale lijn en splitsing, met monozygote status onderscheiden door een extra horizontale lijn die de vertakkende diagonalen of de symbolen zelf verbindt. Er bestaan ​​ook variaties in de conventies voor het presenteren van zwangerschapsverlies of intra-uteriene sterfte, die mogelijk relevant zijn bij aangeboren aandoeningen. Een veelgebruikte benadering is een driehoek om zwangerschap weer te geven, met een diagonale schuine streep of X voor een miskraam en een extra horizontale doorhaling voor een beëindiging. Een doodgeboorte wordt aangeduid met een kleiner vierkant / cirkel, ook doorgestreept (niet getoond). Ondanks de gestandaardiseerde notatie, onderstrepen deze variaties het belang van annotaties, voetnoten of een sleutel op de stamboom om de communicatie binnen een multidisciplinair zorgteam te vergemakkelijken. Alle individuen binnen een enkele generatie worden weergegeven op hetzelfde niveau, naast elkaar, met de eerstgeborene het verst naar links. Voorgaande generaties staan ​​boven en jongere generaties onder. Elk generatieniveau is gelabeld met een Romeins cijfer, beginnend bij de top van de stamboom, individuen binnen elke generatie krijgen opeenvolgende Arabische cijfers van links naar rechts toegewezen. Als een specifieke ziekte van belang is, zijn de vierkanten/cirkels gearceerd voor klinisch aangetaste personen, terwijl een stip in het midden van het symbool een niet-aangetaste mutatiedrager weergeeft. Het indexgeval, gedefinieerd als de persoon via wie het gezin wordt vastgesteld, wordt aangegeven met een pijl.

Figuur 2. Anderson-Fabry stamboom. Het indexgeval (pijl) presenteerde zich in haar vroege jaren 60 met atypische pijn op de borst en bleek hypertensie te hebben met milde linkerventrikelhypertrofie, waarvoor ze een -blokker kreeg voorgeschreven. Tien jaar later hoorde ze dat bij haar zus (II.7) hypertrofische cardiomyopathie was vastgesteld, wat haar ertoe bracht een second opinion te vragen. Tijdens haar daaropvolgende evaluatie werd een gedetailleerde stamboom opgesteld. Haar twee nichtjes (III.5 en III.6) bleken sensorineurale doofheid te hebben, terwijl een neef (III.8) nierfalen had. Het spectrum van klinische afwijkingen binnen de familie wekte de verdenking op de ziekte van Anderson-Fabry, wat werd bevestigd door genetische tests.

Er zijn 2 gemeenschappelijke strategieën voor het verkrijgen van de stamboom. De eerste is om het samen te stellen in aanwezigheid van de patiënt, wat het voordeel heeft dat relevante bevindingen onmiddellijk kunnen worden besproken. Het voltooien van de taak bij het eerste consult is vaak niet haalbaar, omdat een enkele persoon mogelijk niet bekend is met de medische geschiedenis van alle familieleden van moeders en vaders. Dit mogelijke nadeel wordt gecompenseerd in consultaties die door meerdere familieleden samen worden bijgewoond, zoals de praktijk (met wederzijds goedvinden) in sommige centra die gespecialiseerd zijn in erfelijke ziekten. De alternatieve benadering is om de patiënten ruim voor de consultatie vragenlijsten te mailen, zodat ze hun familiegeschiedenis kunnen onderzoeken. Op basis van de antwoorden wordt een concept-stamboom gemaakt en vervolgens aangepast door middel van verduidelijking en verdere verkenning tijdens het interview.

De specialistische familiegeschiedenis

De specialistische familiegeschiedenis houdt meestal in dat algemene screeningvragen bewust achterwege zijn gelaten ten gunste van gedetailleerde, op maat gemaakte vragen. Reumatologische en nieraandoeningen hebben bijvoorbeeld aantoonbaar invloed op de cardiovasculaire gezondheid, maar het invragen van een familiegeschiedenis daarvan is niet vereist, hoewel een persoonlijke geschiedenis opmerkelijk is. Aan de andere kant is het niet voldoende om de op maat gemaakte familiegeschiedenis te beperken tot hart- en vaatziekten, risicofactoren en gevallen van SCZ. Sterfgevallen door progressief hartfalen moeten worden onderscheiden van SCD. Coronaire interventie en bypass-chirurgie zijn specifieke vragen waard, evenals implantaten, radiofrequente ablaties en transplantatie als de focus ligt op cardiomyopathie of aritmische stoornis. Niet-gediagnosticeerde symptomen, zoals hartkloppingen en syncope, kunnen ook relevant zijn, vooral bij familieleden die later SCD kregen. De leeftijd van het familielid bij het begin van de symptomen en op het moment van klinische diagnose, interventie of gebeurtenissen verdient documentatie.

De omstandigheden van SCZ rechtvaardigen ook exploratie en kunnen de differentiële diagnose stratificeren in gevallen waarin geen autopsie werd uitgevoerd of geen uitsluitsel gaf, bijvoorbeeld, SCZ tijdens de slaap bij een Zuidoost-Aziatische man met niet-bijdragende postmortale verdenking van Brugada-syndroom. Om dezelfde reden kan het de moeite waard zijn om de achtergronden van ogenschijnlijke sterfgevallen door een ongeval te onderzoeken, om vast te stellen of bewustzijnsverlies kan zijn voorafgegaan aan en versnelde trauma, zoals bij dodelijke verkeersongevallen en verdrinking. Als een specifieke erfelijke aandoening wordt onderzocht, zal de arts vaak informeren naar extracardiale symptomen die wijzen op een syndromale vorm, zoals aangeboren doofheid in een familie met een vermoedelijke lange QT (autosomaal recessieve Jervell-Lange-Nielsen-syndroom) of nierziekte en neuropathie in de setting van hypertrofische cardiomyopathie (X-gebonden recessieve ziekte van Anderson-Fabry).

Integratie in de klinische praktijk

Het verkrijgen van een nauwkeurige familiegeschiedenis hangt af van de betrouwbaarheid van zowel de patiënt als de arts. De validiteit van patiëntrapportage werd beoordeeld in een steekproef van 10 diabetesgevallen en 10 controles. De 20 indexgevallen gaven de diabetische status aan van meer dan 200 van hun primaire familieleden, van wie de meerderheid vervolgens werd geïnterviewd. Er waren geen discrepanties tussen de familiegeschiedenis van de indexgevallen en de informatie verkregen van hun familieleden. Hoewel het aantal steekproeven klein was, suggereren deze resultaten dat de rapportage van de familiegeschiedenis door patiënten over het algemeen betrouwbaar is. 3

Van belang is ook de mate waarin zorgverleners deze gegevens opvragen en vastleggen. In een onderzoek onder huisartsen die modelpatiënten interviewden, was de gemiddelde tijd voor het verkrijgen en documenteren van een familiegeschiedenis 16 (bereik 9-30) minuten, waarbij ≈83% van de beschikbare informatie doorgaans werd uitgelokt. 4 Mogelijk vanwege tijdgebrek suggereren audits van de klinische praktijk onder huisartsen dat de familiegeschiedenis een lage prioriteit heeft. Onderzoeksverpleegkundigen die 4454 patiëntbezoeken aan 138 huisartsen observeerden, meldden dat de familiegeschiedenis werd besproken tijdens 51% van de interviews met nieuwe patiënten en 22% van de bezoeken door gevestigde patiënten, waarbij de gemiddelde duur van het gesprek minder dan 2 1/2 minuut was, er was een stamboom aanwezig in 11% van de patiëntendossiers. 5 Ook de kwaliteit van de verkregen informatie kan beperkt zijn. Een afzonderlijk onderzoek beoordeelde 53 grafieken van 15 willekeurig geselecteerde huisartsen, verzameld uit 223 consultaties (gemiddeld 4,2 per patiënt) over een periode van 5 jaar. Hoewel 39 patiënten zelf een familiegeschiedenis van ten minste 1 veel voorkomende ziekte rapporteerden, weerspiegelden de casusgegevens dit bij slechts 14 (36%). Studiepatiënten identificeerden 115 eerstegraads en 213 tweedegraads familieleden met 1 van de onderzochte ziekten. De artsen documenteerden deze familiegeschiedenis in respectievelijk slechts 23 (20%) en 4 (2%) van de gevallen. 6

De taak om een ​​adequate familieanamnese te verkrijgen kan daarom aan specialisten liggen. In centra met een grote belangstelling voor erfelijke ziekten is het verkrijgen van een gedetailleerde stamboom vaak een integraal onderdeel van het onderzoek, waarbij de verantwoordelijkheid wordt gedeeld tussen artsen, verpleegkundigen en genetisch adviseurs. Als gevolg van variabele en leeftijdsgebonden expressie hebben getroffen familieleden van indexgevallen met een genetisch bepaalde ziekte vaak milde klinische manifestaties en weinig of geen symptomen. Helaas kan een beperkte ziekte-expressie een significant risico op gebeurtenissen bij sommige genetische ziekten, waaronder aritmogene cardiomyopathie en de erfelijke aritmiesyndromen, zoals lange QT en Brugada-syndroom, logenstraffen. 7,8 Prospectieve klinische evaluatie van familieleden, soms op periodieke basis, is in veel scenario's aangewezen. Het samenstellen van een stamboom kan daarom het best worden gezien als een dynamisch proces, met periodieke herziening van eerdere concepten om de klinische status van familieleden weer te geven naarmate ze ouder worden en herhaald onderzoek ondergaan. Er kan ook meer informatie beschikbaar komen over overleden familieleden op het gebied van erfelijke hart- en vaatziekten, het verkrijgen van postmortale rapporten en, indien beschikbaar, behouden blokken voor heronderzoek, is vaak van onschatbare waarde. Elektronische opslag van familiegegevens vergemakkelijkt het bijwerken van speciale softwarepakketten die nu beschikbaar zijn voor het opstellen en analyseren van stambomen.

Gevolgen van familiegeschiedenis

Herhaling van een eigenschap binnen een familie kan een uitvloeisel zijn van genetische overdracht, gedeelde omgeving ("huishoudelijke effecten") of algemeen gedrag.Bewijs van genetische bijdrage wordt gezocht op familieniveau door onderzoek van de stamboom op overervingspatronen en op populatieniveau door erfelijkheidsonderzoeken.

Overervingspatronen

Als de heersende wijze van overerving van een eigenschap goed is vastgesteld, kan de arts alleen de zekerheid zoeken dat de stamboom daarmee overeenkomt. De keerzijde van deze veelgebruikte, tijdbesparende aanpak is misschien de neiging om meer ongebruikelijke overervingspatronen over het hoofd te zien. Zoals de meeste structurele cardiovasculaire aandoeningen, wordt gedilateerde cardiomyopathie voornamelijk overgedragen als autosomaal dominant, en in deze vorm was het goed voor 56% van een reeks van 39 getroffen families. 9 Er werden echter ook een aantal andere subtypes geïdentificeerd, waaronder een autosomaal recessieve vorm bij 16%, gekenmerkt door een ongunstige prognose, en X-gebonden recessief bij 10%, geassocieerd met mutaties in het dystrofine-gen. Zonder nauwgezet onderzoek van de stamboom, is het mogelijk om afwijkingen van autosomaal dominante overdracht over het hoofd te zien, zoals het overslaan van generaties en ziekte die alleen bij mannen voorkomt. Kleine, nucleaire families verdoezelen de overervingspatronen verder, wat het belang onderstreept van het werven en evalueren van verre verwanten. Aanwijzingen voor verschillende wijzen van Mendeliaanse overerving, samengevat in Tabel 1, zijn mogelijk ook verklaarbaar door onvolledige penetrantie of toeval, waardoor de moeilijkheden nog groter worden.

Eenvoudige versus complexe eigenschappen

De onvolledige penetrantie en variabele expressiviteit die gepaard gaan met veel autosomaal dominante eigenschappen, impliceert de invloed van genetische achtergrond en omgevingsfactoren op de expressie van de causale mutatie. Erkenning van de rol van modifiers daagt de traditionele tweedeling tussen "eenvoudige" Mendeliaanse en "complexe" multifactoriële eigenschappen als kunstmatig uit: een weergave van perceptie in plaats van biologische realiteit. Gebaseerd op de multi-hit premisse, is de genetische bijdrage aan complexe ziekten toe te schrijven aan interactie van 2 of meer onafhankelijk overgeërfde allelen. Het primaat van een individueel gen is niet waarneembaar, maar dat is het enige onderscheid met een Mendeliaans model. Er kan daarom worden gesteld dat erfelijke eigenschappen een continuüm vertegenwoordigen van een waarneembaar primair (causaal) gen dat interageert met modifiers tot een toenemende gedeelde invloed door meerdere genen en omgevingseffecten. 10 Bewustwording van dit concept is belangrijk vanwege de praktische beperkingen die het oplegt aan genetische diagnose. Als penetrantie en expressie binnen een familie variabel zijn tot het punt van complexiteit, kan een enkele genetische variant die in een indexgeval wordt geïdentificeerd, niet worden verondersteld een primaire mutatie te zijn. Op zichzelf is de variant mogelijk niet voldoende voor klinische expressie, waardoor het voorspellende vermogen bij bewezen dragers wordt beperkt. Tegelijkertijd is de variant misschien niet nodig voor klinische expressie, waardoor familieleden die het niet dragen gerustgesteld kunnen worden. Aritmogene cardiomyopathie dient als een praktijkvoorbeeld van dit scenario. Autosomaal dominante overdracht overheerst en penetrantie is bijna volledig bij sommige verwanten. Omgekeerd kan in andere families de penetrantie zo laag zijn als 20% en de stambomen doen denken aan multifactoriële eigenschappen. Een aantal onderzoeken heeft nu aangetoond dat varianten waarvan eerder werd aangenomen dat ze onafhankelijk pathogeen waren, in een lage frequentie voorkomen bij gezonde controlepersonen en dat vaak 2 of meer varianten nodig zijn voor klinische ziekte-expressie. 11–13 De opkomende genetische complexiteit van aritmogene cardiomyopathie vormt een obstakel voor de commercialisering van voorspellende tests.

Niet-Mendeliaanse overervingspatronen

Allel-allel-interacties, allel-dosis-effecten en omgevingstriggers zijn slechts drie van de factoren die kunnen bijdragen aan variabele penetrantie en expressiviteit. Variaties kunnen optreden in elk stadium waarin genproducten worden gereguleerd: transcriptie, splitsing, translatie, eiwitvouwing, oligomerisatie, translocatie, compartimentering binnen de cel of export ervan, en omzet. 14 Moleculaire chaperonnes, die ook dienst doen als heat shock-eiwitten, helpen bij de juiste assemblage, vouwing en lokalisatie van eiwitten. Niet-coderend RNA afgeleid van zowel introns als extrons wordt ook verwerkt tot micro-RNA, klein nucleair RNA en andere kleine regulerende RNA's. De resulterende RNA-regulerende netwerken regelen meerdere facetten van genexpressie, waaronder chromatine-architectuur, transcriptie, RNA-splitsing, bewerking, vertaling en omzet. 15 Een reeks mechanismen kan daarom aanleiding geven tot fenotypische diversiteit en dus tot variabiliteit van segregatiepatronen. De belangrijkste niet-Mendeliaanse overervingspatronen zijn samengevat in tabel 2.

Verdere discussie waard zijn epigenetische kenmerken, gedefinieerd als erfelijke veranderingen van de genoomfunctie die extrinsiek zijn aan de primaire DNA-nucleotidesequentie. DNA-methylatie, kleine regulerende RNA's, covalente modificatie van histon-eiwitten en chromatine-conformatie vallen allemaal onder de paraplu van epigenetica. Normale epigenetische patronen zijn essentieel voor groei en ontwikkeling. De modificatie van histonacetylering en methylering, die wordt gecontroleerd door families van histonacetylasen/deacetylasen en methyltransferasen/demethylasen, reguleert bijvoorbeeld het onderhoud, de differentiatie en de functie van stamcellen. 16,17

Genomische imprinting (Tabel 2) verwijst naar een epigenetisch kenmerk dat specifiek is voor de ouder-van-oorsprong en resulteert in preferentiële expressie van slechts 1 van de 2 ouderlijke allelen, terwijl de andere "uitgeschakeld" is. Placenta-zoogdieren zijn mogelijk geëvolueerd met imprinting om de groei en ontwikkeling van de foetus te verfijnen. Over het algemeen worden door de vader overgeërfde genen geassocieerd met een verbeterde foetale groei doordat er meer van de moeder wordt gevraagd, terwijl de door de moeder overgeërfde genen de voorkeur geven aan het behoud van de hulpbronnen van de moeder voor haar toekomstige nakomelingen en haar eigen overleving. Onevenwichtigheden in ingeprente genexpressie lijken ten grondslag te liggen aan de belangrijkste complicaties van zwangerschap, zoals zwangerschapstrofoblastziekte en verschillende aangeboren syndromen. 18-21 Als voorbeeld zijn hypomethylering van het imprinting-controlegebied 1 op 11p15 en maternale duplicatie van 11p15 geassocieerd met de intra-uteriene en postnatale groeivertraging van het Silver-Russell-syndroom. Omgekeerd resulteren hypermethylering van dezelfde regio en paternale uniparentale disomie van 11p15 in de overgroei en organomegalie van het Beckwith-Wiedemann-syndroom. 22,23 Afdrukafwijkingen komen meestal sporadisch voor. Wanneer echter familiale clustering wordt waargenomen, is het overervingspatroon niet Mendeliaanse erfelijke genetische defecten onthullen alleen effecten wanneer ze worden geërfd van de juiste ouder. 14

Erfelijkheid

Een fenotypische eigenschap wordt in het gewone spraakgebruik als erfelijk beschouwd wanneer ten minste 1 van de determinanten ervan overdraagbaar is tussen generaties. Erfelijk hoeft niet te betekenen geërfd. Bilaterale anoftalmie wordt bijvoorbeeld veroorzaakt door de novo functieverliesmutaties in de SOX2 gen in een aanzienlijk deel van de gevallen. 24 Indexgevallen hebben onaangetaste ouders omdat de mutaties sporadisch op kiemlijnniveau optreden, maar het defect kunnen doorgeven aan hun nakomelingen. Bovendien geeft het beschrijven van een eigenschap als erfelijk geen indicatie van het mechanisme of patroon van intergenerationele overdracht, of de mate waarin genetische en epigenetische factoren bijdragen aan het fenotype. Als de reikwijdte van de term erfelijk lijkt beperkend, dan is de definitie van erfelijkheid nog specifieker. Erfelijkheid is het aandeel van de totale fenotypische variantie (σP) in een bepaalde populatie die te wijten is aan variatie in genetische factoren (σG). 25 Schatting van erfelijkheid wordt verder besproken in het alleen online gegevenssupplement. 26,27

Beperkingen van erfelijkheid

Het schatten van erfelijkheid is lange tijd een integrale eerste stap geweest in het ophelderen van de etiologie van eigenschappen met bewijs van familiale recidief maar onbekend of onduidelijk overervingspatroon. Meer recentelijk is betoogd dat de erfelijkheid anachronistisch is, een te grote vereenvoudiging van ingewikkelde biologische systemen, beperkt in reikwijdte en dus beperkt in gebruik. 28 De tegengestelde denkrichting is van mening dat erfelijkheid zijn relevantie behoudt in het genomics-tijdperk, maar de beperkingen van het concept moeten worden begrepen om winstgevende toepassing mogelijk te maken. 25

Ten eerste veronderstelt de verdeling van fenotypische variantie die de basis vormt van erfelijkheidsberekeningen de afwezigheid van genetische-omgevingscovariantie. Dit is niet altijd een veilige veronderstelling. Melkvee kan bijvoorbeeld worden gevoerd in overeenstemming met de melkproductiecapaciteit van hun specifieke lijnen, wat leidt tot positieve covariantie. 25

Ten tweede is erfelijkheid een maatstaf voor de genetische en omgevingsbijdragen, niet aan het fenotype zelf, maar aan de variantie rond het gemiddelde voor een bepaalde populatie. Een lage erfelijkheidsgraad impliceert dus dat slechts een klein deel van de totale fenotypische variatie te wijten is aan genetische variatie, niet dat de additieve genetische variantie zelf triviaal is. Evenmin duidt een hoge erfelijkheidsgraad noodzakelijkerwijs op een overheersende genetische bepaling. Als een eigenschap zeer erfelijk is, zou het fenotype van een individu in de huidige status-quo een goede voorspeller van het genotype moeten zijn. Kennis van het genotype voorspelt echter niet het absolute fenotype, dat kan worden beïnvloed door veranderende omgevingsfactoren. De 150-jarige trend naar toenemende lengte in opeenvolgende generaties in de meeste Europese landen is waarschijnlijk toe te schrijven aan verbeterde voeding, die op geen enkele manier in strijd is met de gerapporteerde erfelijkheid van

Ten derde geven erfelijkheidsschattingen geen inzicht in de oorzaak van verschillen tussen populaties. Halverwege de 19e eeuw waren blanke mannen in de Verenigde Staten gemiddeld 9 cm groter dan hun Nederlandse tegenhangers, maar tegen het einde van de 20e eeuw hadden de Nederlanders hen ingehaald door

5cm. Ondanks de hoge erfelijkheidsgraad van volwassen lengte, is deze omkering hoogstwaarschijnlijk milieu-in plaats van genetisch in etiologie. 25,29

Ten vierde is de erfelijkheidsschatting strikt alleen van toepassing op de oorspronkelijke populatie onder testomstandigheden. Leeftijd en geslacht zijn bijvoorbeeld erkende covariaten in erfelijkheidsberekeningen. Theoretisch kan de erfelijkheid van een eigenschap per populatie en omgeving verschillen, hoewel deze in de praktijk vaak vergelijkbaar is in andere populaties van dezelfde soort en zelfs tussen soorten. 25,28,30

Hedendaagse rol van erfelijkheid

Gebogen in de bovenstaande kanttekeningen, kan de hedendaagse rol van erfelijkheidsschatting opnieuw worden bekeken. De grondgedachte voor genoombrede associatiestudies is de "gewone ziekte / veel voorkomende variant"-hypothese: dat de genetische bijdrage aan complexe eigenschappen te wijten is aan allelen die voorkomen bij een hoge populatiefrequentie, maar die een bescheiden effect hebben op het fenotype in het individu. Er zijn nu meer dan 300 gerepliceerde associaties gemeld tussen veel voorkomende varianten en complexe eigenschappen, variërend van lengte tot diabetes type 2, obesitas, atriale fibrillatie, hartgeleiding en nierfunctie. 31-36 Toch is de variantie die wordt verklaard door de gevalideerde polymorfismen van één nucleotide meestal slechts een fractie van de nauwgezette erfelijkheid. Hoewel genoombrede associatiestudies bijvoorbeeld ≈50 varianten hebben uitgelokt die verband houden met de lengte van een volwassene, lijken ze slechts ≈5% van de totale fenotypische variantie te vertegenwoordigen. 31 Tot de mogelijke bronnen van deze "ontbrekende erfelijkheid" behoren gen-omgevingsinteracties, erfelijke epigenetische factoren, kopienummervarianten, zoals inserties en deleties, kopieneutrale variatie, zoals inversies en translocaties, en de "gewone ziekte/zeldzame variant" (of "genetische heterogeniteit") hypothese 37,38 De "ontbrekende erfelijkheidsgraad" van complexe eigenschappen wordt in meer detail besproken in het alleen online gegevenssupplement. 27,39-42

Toepassing van erfelijkheid op Mendeliaanse eigenschappen

Erfelijkheid blijft daarom een ​​waardevolle maatstaf voor het bewaken van de voortgang bij het ophelderen van veelvoorkomende, complexe eigenschappen. Zowel de principes als de methoden van erfelijkheidsanalyse zijn ook van toepassing op de fenotypes die geassocieerd zijn met Mendeliaanse ziekten. Geneste variantieanalyse (ANOVA) maakt het verder mogelijk om inter- en intrafamiliale verschillen te evalueren. De combinatie van erfelijkheidsschatting en geneste ANOVA maakt dissectie mogelijk van de relatieve bijdrage van mutatie-heterogeniteit, modificerende genen en omgevingsfactoren aan continue fenotypische maatregelen. Het oorspronkelijke testmonster voor deze analyse omvatte >300 familieleden van type 1 autosomaal dominante polycystische nierziekte, die wordt gekenmerkt door duidelijke variatie in de ernst en progressie van renale en extrarenale fenotypes. De resultaten suggereerden dat erfelijke modifiers in de genetische achtergrond een belangrijke bijdrage leverden aan de diversiteit in eigenschappen, waaronder serumcreatinine, urinaire eiwituitscheiding, niervolume, aantal levercysten en leeftijd bij diagnose van hypertensie en terminale nierziekte. 43 De aanpak was vervolgens om een ​​aantal kwantitatieve kenmerken te onderzoeken die verband houden met aritmogene cardiomyopathie, ook bekend om zijn brede fenotypische spectrum. Erfelijkheidsschattingen varieerden van 20% tot 77%, wat het hoogst is voor de linkerventrikelejectiefractie en het laagst voor de ventriculaire aritmiegraad, wat suggereert dat er verschillende genetische en omgevingsbijdragen aan deze eigenschappen zijn. ANOVA-modellen wezen op een overwegend mutatie-effect voor linkerventrikelfibrose, zoals blijkt uit late gadoliniumverbetering op cardiale magnetische resonantie. Omgekeerd bleek het genetische modificerende effect significant voor het rechterventrikel einddiastolisch volume en de ejectiefractie, de linkerventrikelejectiefractie en belangrijker nog, voor aritmische gebeurtenissen. 44

Gevolgen van overerving

Het verkrijgen van een betrouwbare en uitgebreide familiegeschiedenis is de eerste stap om te bepalen of een waargenomen eigenschap een erfelijke basis heeft. Als familiale clustering wordt waargenomen, vergemakkelijkt de stamboomanalyse van een verwante of erfelijkheidsschatting van een cohort de bevestiging van overerving. Het vaststellen van een eigenschap als erfelijk heeft belangrijke implicaties voor zowel de klinische praktijk als de volksgezondheid.

Klinische praktijk

Een erfelijke eigenschap beïnvloedt elk onderdeel van het klinische pad, van anamnese tot lichamelijk onderzoek, onderzoeken, diagnose en therapie. De komende recensiereeks in Circulatie: cardiovasculaire genetica richt zich op de impact van erfelijkheid bij specifieke cardiovasculaire aandoeningen. De algemene principes worden hier geïntroduceerd met enkele belangrijke voorbeelden.

Geschiedenis en lichamelijk onderzoek

Het opnieuw bekijken van de klinische geschiedenis is vaak nodig na het opstellen van een gedetailleerde stamboom. Meerdere gevallen van SCZ in de familie van een indexgeval met duidelijk gedilateerde cardiomyopathie kunnen aanleiding geven tot heronderzoek naar hartkloppingen en symptomen van verminderd bewustzijn, die, indien overheersend, een alternatieve diagnose suggereren. Het tijdsverloop is ook relevant: presentatie met symptomen die wijzen op aritmie, met uiteindelijke progressie naar linkerventrikelfalen, is meer typerend voor links-dominante of biventriculaire aritmogene cardiomyopathie bij gedilateerde cardiomyopathie. Hartfalen is typisch de eerste manifestatie van de ziekte. 45 De neiging tot aritmie en SCD is ook prominent aanwezig bij familiale gedilateerde cardiomyopathie met geleidingssysteemziekte elke voorgeschiedenis van begeleidende skeletspierzwakte doet vermoeden van Emery-Dreifuss-spierdystrofie, die kan worden overgedragen als een autosomaal dominante, recessieve of X-gebonden eigenschap . 46

Recidiverende extracardiale afwijkingen bij familieleden kunnen wijzen op een erfelijke multisysteemaandoening, ondanks schijnbaar geïsoleerde hart- en vaatziekten in de index. De casusbevestiging rechtvaardigt een zorgvuldige beoordeling van systemen in alle gezinsleden om vroege herkenning van complicaties te garanderen. Het in figuur 2 getoonde voorbeeld is dat van de ziekte van Anderson-Fabry. De familiegeschiedenis was de eerste aanwijzing voor de diagnose in een indexgeval met schijnbaar ongecompliceerde linkerventrikelhypertrofie.

Verdenking van een erfelijke eigenschap verdient ook waakzaamheid voor specifieke kenmerken bij lichamelijk onderzoek. Terugkerende hyperlipidemie binnen de familie kan de arts ertoe aanzetten om abdominale gevoeligheid te zoeken van pancreatitis, lipemie retinalis, verschillende soorten xanthomata, xanthelasma en arcus cornealis. De aanwezigheid van stigmata kan aanwijzingen geven voor het Fredrickson-type voordat lipidesubfractie-analyse of genotypering kan worden uitgevoerd alle gezinsleden. 47 Terugkerend naar het voorbeeld van de ziekte van Anderson-Fabry: angiokeratoom is misschien wel het meest zichtbare vroege klinische kenmerk, in de vorm van een roodpaarse maculopapulaire uitslag op de buik, dijen en heupen cornea-troebelheid kan ook worden gedetecteerd door spleetlamponderzoek. 48

Onderzoeken en diagnose

Ook vervolgonderzoeken zullen maatwerk nodig hebben. Prospectieve beoordeling voor gedilateerde cardiomyopathie is meestal beperkt tot een 12-leads ECG en 2D-echocardiogram ambulante ECG-bewaking wordt uitgevoerd voor risicovoorspelling bij diagnostische bevestiging. Als de familiegeschiedenis wijst op links-dominante aritmogene cardiomyopathie of gedilateerde cardiomyopathie met geleidingssysteemziekte, moeten ambulante ECG-monitoring en inspanningstesten echter een integraal onderdeel van de screening vormen. Elke hint van de ziekte van Anderson-Fabry in een stamboom uit een familie met schijnbare hypertrofische cardiomyopathie rechtvaardigt een analyse van α-galactosidase A-activiteit in leukocyten, die (indien laag) diagnostisch is bij mannen. Hoewel de ziekte wordt geërfd als een X-gebonden recessieve eigenschap, kunnen vrouwen worden beïnvloed als gevolg van willekeurige inactivatie van het X-chromosoom. GLA gen voor bevestiging. 48

Een cruciaal aspect van de diagnose van de ziekte van Anderson-Fabry is de erkenning dat een enkel familielid (in het bijzonder een vrouw) het fenotype mogelijk niet in een mate die voldoende is om klinische verdenking op te wekken, uitdrukt. Diagnose vereist vaak herkenning van een patroon binnen de uitgebreide familie: het naast elkaar bestaan ​​van ogenschijnlijk uiteenlopende afwijkingen, zoals nefropathie, ischemische cerebrovasculaire ziekte, progressief gehoorverlies en vestibulaire stoornissen, en zelfs minder bekende complicaties, zoals osteoporose en chronische hoest en piepende ademhaling van respiratoire betrokkenheid (Figuur 2). Deze behoefte om een ​​samengesteld familiaal fenotype op te bouwen is ook inherent aan de evaluatie van de nabestaanden van slachtoffers van plotse onverklaarbare dood. Postmortaal onderzoek van het indexgeval bleek niet bijdragend te zijn, en familieleden vertonen vaak ogenschijnlijk niet-specifieke afwijkingen. De ervaren clinicus kan echter in staat zijn om een ​​patroon te onderscheiden van de bevindingen in de uitgebreide familie, bijvoorbeeld rechter precordiale T-golfinversie bij een ouder, gecombineerd met aritmie van rechtsventriculaire oorsprong bij 1 of meer broers en zussen, doet vermoeden van aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, een ziekte die vaak over het hoofd wordt gezien bij autopsie. 7,49

Misschien wel de belangrijkste impact van bewezen erfelijkheid is het verlagen van de drempel die nodig is voor de diagnose van het kenmerk bij familieleden. In het indexgeval is een belangrijke uitdaging bij het stellen van de diagnose het uitsluiten van fenokopieën: niet-erfelijke toestanden die de genetisch bepaalde ziekte nabootsen. De kans op ziekte bij een familielid is echter veel hoger dan de prevalentie bij baseline in de algemene bevolking, waardoor de noodzaak om fenokopieën uit te sluiten, wordt verminderd, maar niet wordt vermeden. Bovendien vertonen, zoals eerder besproken, de getroffen familieleden van indexgevallen met Mendeliaanse aandoeningen gewoonlijk onvolledige fenotypische expressie. Minder strenge diagnostische criteria kunnen vereist zijn voor herkenning van familiale ziekte. De verhoogde kans op de pretest, gekoppeld aan variabele expressiviteit, wordt weerspiegeld door het verstrekken van aangepaste diagnostische richtlijnen voor familieleden met hypertrofische cardiomyopathie en een aantal andere erfelijke ziekten. 50,51

Prognose en therapie

De rol van erfelijkheid bij prognose en therapie is momenteel minder goed gedefinieerd. Bij hypertrofische cardiomyopathie hebben vervolgonderzoeken herhaaldelijk een familiegeschiedenis van SCZ als risicofactor voor gebeurtenissen bij het individu bevestigd. 52 De ervaring leert dat het voorspellend vermogen van de familiegeschiedenis geldt voor ziekten als gevolg van mutaties in 3 van de 4 van de belangrijkste genen: MYH7, MYBPC3, en TNNT2. De uitzondering is: TNNI3 ziekte, die wordt gekenmerkt door opmerkelijk variabele penetrantie en expressiviteit in getroffen families. 53 Kennis van de mutatie zelf vergroot de prognostische kracht niet boven die van de familiegeschiedenis. Daarentegen is er geen bewijs om het gebruik van familiegeschiedenis als een prognostische indicator bij aritmogene cardiomyopathie te ondersteunen. 7 Bij gedilateerde cardiomyopathie kan het van primair belang zijn om de subset van families met geassocieerde geleidingssysteemziekte en hoog aritmisch risico te identificeren, wat kan worden geverifieerd door mutatiescreening van LMNA, of emerin (EMD) in families met X-gebonden recessieve Emery-Dreifuss spierdystrofie. 46 Een soortgelijk scenario doet zich voor bij het lange QT-syndroom: de familiegeschiedenis is vooral nuttig als aanzet tot genotypering. De trigger voor gebeurtenissen kan een aanwijzing zijn voor het ziektesubtype (en dus het causale gen). De meest bekende neerslagmiddelen zijn zwemmen en duiken voor LQT1 (KCNQ1), auditieve stimuli voor LQT2 (KCNH2), en slaap voor LQT3 (SCN5A), wat het belang onderstreept van het bepalen van de omstandigheden van plotselinge sterfgevallen in de familie. 8,49 Ongeacht of de familiegeschiedenis een bepaald subtype suggereert, een definitieve klinische diagnose van het lange QT-syndroom verdient echter screening op mutaties van de belangrijkste causale genen om voorspellend testen mogelijk te maken en behandeling te begeleiden. Bètablokkertherapie is bijvoorbeeld bijzonder effectief bij LQT1-patiënten, maar misschien minder bij LQT2 en LQT3. 8,54

Hoewel er zelden rekening mee wordt gehouden bij de klinische besluitvorming, beïnvloedt erfelijkheid ook het risico en de therapeutische respons bij veelvoorkomende, complexe ziekten. De prospectieve studie van Parijs omvatte meer dan 7000 mannen van 43 tot 52 jaar zonder een bekende voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, die gemiddeld 23 jaar werden gevolgd. Plotselinge dood van de ouders was geassocieerd met een relatief risico van 1,8 voor plotselinge dood bij het individu, na correctie voor confounders, waaronder een familiegeschiedenis van een myocardinfarct. 55 De case-control AGNES-studie omvatte individuen met en zonder ventrikelfibrilleren tijdens de vroege fase van een eerste ST-elevatie myocardinfarct. familiale plotselinge dood kwam significant vaker voor bij patiënten dan controles (43,1% en 25,1%, odds ratio 2,72). 56 Vervolgens werd een gerepliceerde associatie gevonden tussen een veel voorkomende variant op 21q21 en ventrikelfibrilleren tijdens een acuut myocardinfarct. 57 De familiegeschiedenis van SCZ is daarom niet alleen relevant voor de identificatie van erfelijke aritmogene ziekte, maar ook voor de risicostratificatie van ischemische hartziekte. In de therapeutische arena zijn erfelijke factoren in de vorm van veel voorkomende genetische varianten ook betrokken bij het risico op overmatige antistolling en bloedingen door warfarine, en bij de ontwikkeling van myopathie door statines. 58,59

Volksgezondheidsbevordering

Om overerving een hulpmiddel te worden voor preventieve geneeskunde op populatieniveau, zou aan minstens 3 voorwaarden moeten worden voldaan. Ten eerste zou erfelijkheid een eenvoudige, goedkope en betrouwbare risicofactor moeten zijn voor een aanzienlijk deel van de ziekten die van belang zijn voor de volksgezondheid. De meest voor de hand liggende oplossing zou zijn om familiegeschiedenis te gebruiken als surrogaat voor meer definitieve bewijzen van erfelijkheid, zoals overervingspatronen of genotype. Steeds meer bewijs bevestigt dat de familiegeschiedenis wijst op gevoeligheid voor een meerderheid van veelvoorkomende, chronische of levensbedreigende ziekten, waaronder diabetes, astma, osteoporose, borst-, prostaat- of colorectale kanker en melanoom. 60 Ten tweede moet de geselecteerde marker voor erfelijkheid, in dit geval de familiegeschiedenis, niet alleen een minderheid van personen met een hoog risico identificeren, maar personen indelen in risicocategorieën met een hoog, matig en gemiddeld (algemeen populatieniveau). Het voorspellend vermogen van de familiegeschiedenis, afzonderlijk, neemt toe met het aantal getroffen familieleden, met de nabijheid van de verwantschap met de getroffen familieleden en met de vroeggeboorte van het begin van de ziekte. Er zijn verschillende scoresystemen en risicoclassificaties voorgesteld die rekening houden met deze factoren. Het ideale instrument zou ook robuust zijn voor gezinsgrootte en inflatie door één persoon, en covariabelen zoals leeftijd en geslacht bevatten. 61

Met behulp van een gestandaardiseerde kwantitatieve familierisicoscore werd de mate van familiale aggregatie van ischemische hartziekte, beroerte, hypertensie en diabetes verkregen van >120.000 families, voornamelijk uit Utah. Een positieve familiegeschiedenis van ischemische hartziekte was aanwezig in slechts 14% van de algemene bevolking, maar was goed voor 72% van de premature gevallen en 48% van de gevallen op alle leeftijden. Voor cerebrovasculaire aandoeningen was 11% van de families met een positieve risicoscore verantwoordelijk voor 86% van de vroege (<75 jaar) en 68% van alle beroertes. Het instrument dat werd gebruikt om de familiegeschiedenis te verzamelen, vertoonde een sensitiviteit van 77% en een specificiteit van 85%. 60,62 Hulpmiddelen voor familiegeschiedenis lijken daarom te voldoen aan de criteria van haalbaarheid, validiteit en gebruik.

De derde vereiste voor een effectief instrument voor de volksgezondheid (of klinisch) is tastbaar voordeel voor de proefpersonen. Noch vroege voorspelling noch diagnose is aantoonbaar van waarde, tenzij er effectieve strategieën bestaan ​​voor preventie of interventie. Het alomtegenwoordig niet-naleven van leefstijladviezen, zoals stoppen met roken, suggereert dat kennis van risico's vaak onvoldoende is om gedrag aan te passen. De motivatie om dit te doen kan echter worden versterkt door de overtuiging dat verandering zowel mogelijk als heilzaam is. Deelname aan screeningsprogramma's voor darm- en borstkanker lijkt bijvoorbeeld hoger te zijn bij personen met een familiegeschiedenis van de ziekte. 60 Volksgezondheidscampagnes zijn succesvol geweest op gebieden variërend van wiegendood tot preventie van huidkanker met toenemende media-aandacht en onderzoeksfocus op genetische ontdekkingen. Er is waarschijnlijk nooit een beter moment geweest om het belang van familiale ziekten en de implicaties ervan voor beide zorgverleners te benadrukken en consumenten. 63 Totdat uitgebreide genomische profilering wetenschappelijk haalbaar, commercieel levensvatbaar en universeel toegankelijk wordt, zullen dergelijke aloude surrogaten voor overerving hun waarde behouden in zowel klinisch management als volksgezondheid.

Dankbetuigingen

We zijn Shaughan Dickie en Dr Sripurna Das dankbaar voor hun hulp bij het opstellen van stambomen en proeflezen.

Bronnen van financiering

De auteurs werden ondersteund door de British Heart Foundation (SSC, WJM), het EU 5th Framework Programme Research and Technology Development (QLG1-CT-2000-01091) en het financieringsschema van de NIHR Biomedical Research Centres van het Department of Health.


Beperkte genetische variabiliteit en fenotypische plasticiteit gedetecteerd voor cavitatieresistentie in een mediterrane den

Gezien de omvang van de verwachte stijging van de wereldgemiddelde temperaturen en van de frequentie van extreme klimatologische gebeurtenissen (Beniston et al., 2007 Della-Marta & Beniston, 2008 Sterl et al., 2008 van Oldenborgh et al., 2009 Wigley, 2009 ), kan het tempo van aanpassing als gevolg van natuurlijke selectie en migratie niet langer gelijke tred houden met de klimaatverandering (Davis & Shaw, 2001 Davis et al., 2005 Corlett & Westcott, 2013 S. Delzon et al., ongepubliceerd). Dit geldt met name voor langlevende organismen zoals bosboomsoorten die gedwongen worden om te gaan met deze drastische snelle klimaatveranderingen – mogelijk binnen één generatie (Breda et al., 2006 Breda & Badeau, 2008 Lindner et al., 2010 ). Verschillende auteurs hebben inderdaad gemeld dat recente bossterfte in verband kan worden gebracht met ernstige droogte, die manifestaties zijn van klimaatverandering (Allen & Breshears, 1998 Breshears et al., 2005 Breda et al., 2006 Granier et al., 2007 Allen, 2009 Allen et al., 2010 ). Of organismen dergelijke abiotische filters kunnen passeren, hangt af van hun geschiktheid, dat wil zeggen van de kans om zowel te overleven als zich voort te planten. De reproductiecomponent wordt vaak beschouwd als de belangrijkste drijfveer van fitness, maar in een veranderende wereld met stochastische extreme droogtes, zou overleven een grotere uitdaging kunnen worden dan reproductie. Het kwantificeren van de omvang en relatieve hoeveelheid genetische en omgevingsvariaties in relevante fitnessgerelateerde eigenschappen tijdens extreme droogte is daarom een ​​eerste vereiste om de evolutionaire processen te begrijpen die deze organismen ertoe brengen om te gaan met dergelijke klimatologische gebeurtenissen en om hun adaptief potentieel in reactie op klimaatverandering te voorspellen ( Lindner et al., 2008 , 2010 ).

Een van de meest relevante eigenschappen voor het volgen van de overleving van bomen tijdens extreme droogte is cavitatieresistentie, dat wil zeggen het vermogen om water door het xyleem te geleiden, zelfs tijdens droogte (Cochard et al., 2008 ). Dit is gebaseerd op verschillende bewijslijnen. Meta-analyses hebben aangetoond dat soorten uit drogere klimaten gemiddeld beter bestand zijn tegen cavitatie dan soorten uit nattere klimaten (Maherali et al., 2004 Choat et al., 2012 ), terwijl experimentele experimenten met het monitoren van droogte en herstel een oorzakelijk verband hebben aangetoond tussen resistentie tegen cavitatie en dodelijk waterpotentieel (Brodribb & Cochard, 2009 Brodribb et al., 2010 ). Bij coniferen leidt bijvoorbeeld een verlies van 50% aan hydraulische geleiding in de stengel van de zaailing tot de dood door uitdroging, wat aantoont dat meer cavitatieresistente soorten sterkere droogte overleven (Brodribb & Cochard, 2009 Brodribb et al., 2010 ). Over het algemeen weerstand tegen cavitatie (geschat door de druk die overeenkomt met 50% verlies van hydraulische geleiding (P50)) varieert sterk tussen soorten (Maherali et al., 2004 ), vooral coniferen (P50 varieerde tussen −2 en −16 MPa zie Delzon et al., 2010 ). Een recente studie toonde aan dat de meeste variabiliteit in deze eigenschap te wijten was aan geslachten binnen een botanische familie, terwijl soorten < 10% van de variantie verklaarden (S. Delzon et al., ongepubliceerd).

Om het hoofd te bieden aan steeds ernstigere droogtes, zal de aanpassing van sessiele organismen afhangen van het niveau van permanente genetische variatie en fenotypische plasticiteit (Aitken et al., 2008 ). Genetische diversiteit kan worden gezien als een pool van varianten waartussen natuurlijke selectie, op een bepaald moment en op een bepaald punt in de ruimte, de sterkste blijft. Deze diversiteit wordt in de loop van de tijd op natuurlijke wijze vernieuwd door het samenspel van evolutionaire krachten (migratie, genetische drift, natuurlijke selectie, recombinatie en mutatie). Slechts drie recente studies hebben genetische variatie in resistentie tegen cavitatie beoordeeld (Corcuera et al., 2011 Lamy et al., 2011 Wortemann et al., 2011 ). Er werd gevonden dat de fenotypische variatie laag is (variatiecoëfficiënt < 10%) en dat de variatie tussen populaties beperkt is, aangezien de meeste genetische variatie binnen de populatie aanwezig is. Lamy et al. (2011) stelden voor dat cavitatieresistentie een genetisch gekanaliseerde eigenschap is in Pinus pinaster, dat wil zeggen, de gemiddelde waarde van dit kenmerk is vergelijkbaar voor populaties van droge en natte oorsprong, waardoor het robuust is tegen genetische verstoringen (d.w.z. mutatie, recombinatie, enz.). Fenotypische plasticiteit is een tweede component van adaptatie. Het is klassiek opgesplitst in twee componenten: een reactienorm die overeenkomt met een (lineaire, kwadratische of sigmoïde) functie die fenotypische variatie koppelt aan veranderingen in de omgeving en de genetische variabiliteit van de reactienorm, dat wil zeggen het genotype per omgeving (G × E) interactie (Debat & David, 2001 Pigliucci, 2005). G × E is van groot belang bij de poging om planten te ontwikkelen die zijn aangepast aan grote geografische gebieden. Het is van groot belang voor bosboomsoorten, omdat het aanwijzingen geeft om mechanismen te begrijpen die lokale aanpassing hebben gevormd. De term 'fenotypische plasticiteit' kan worden gevonden in de meeste discussiesecties van artikelen die gaan over ecologische implicaties van variatie in cavitatieweerstand (Kolb & Sperry, 1999 Maherali & DeLucia, 2000 Maherali et al., 2002 Jacobsen et al., 2007 Beikircher & Mayr, 2009 Martinez-Vilalta et al., 2009 ), maar het is zelden gekwantificeerd door geschikte experimenten en robuuste schatters. Dit heeft sommige auteurs ertoe aangezet te postuleren dat cavitatieweerstand een zeer plastische eigenschap is (Jacobsen et al., 2007 Beikircher & Mayr, 2009 ), terwijl andere auteurs beweren dat cavitatieresistentie helemaal geen plastische eigenschap is (Maherali et al., 2002 Martinez-Vilalta et al., 2004 , 2009 ). Deze conclusies kwamen voort uit de vergelijking tussen fenotypische variatie, zoals beoordeeld ter plaatseen genetische variatie, zoals gemeten in herkomstonderzoeken. Tot voor kort was het echter ondenkbaar om met een grote steekproefomvang te werken (om variantiecomponenten goed in te schatten in goed ontworpen experimenten) gezien de beschikbare technologie. Deze fenotyperingsbarrière werd verwijderd dankzij technische vooruitgang die fenotypering met hoge doorvoer mogelijk maakte (Cochard, 2002 Cochard et al., 2005 ). Deze methode met hoge doorvoer heeft de kosten van experimenten verlaagd, waardoor onderzoekers met een vast budget veel nauwkeurigere schattingen van varianties en variantiecomponenten kunnen verkrijgen, wat nieuwe perspectieven opent voor het kwantificeren van de relatieve hoeveelheid genetische variatie en fenotypische plasticiteit in resistentie tegen cavitatie.

Om gezamenlijk de fenotypische variabiliteit, fenotypische plasticiteit en permanente genetische variatie van dit belangrijke fitnesskenmerk te onderzoeken, hebben we een unieke case study uitgevoerd op maritieme dennen (Pinus pinaster), een bosboomsoort met een gefragmenteerde verspreiding in het westelijke Middellandse Zeegebied. De verspreide verspreiding van deze soort heeft mogelijk de genenstroom tussen verschillende bevolkingsgroepen verhinderd of beperkt, waardoor een hoge genetische divergentie tussen ecotypes als gevolg van genetische drift is bevorderd (Ribeiro et al., 2002a , b Bucci et al., 2007 ) en/of natuurlijke selectie (Quezel & Barbero 1998, in Richardson, 1998). In deze studie analyseerden we groei- en resistentie tegen cavitatiegegevens van zes populaties geplant in Frankrijk (Lamy et al., 2011 ) en in Spanje met behulp van een herkomst-nageslachtontwerp, en gegevens van individuen van deze populaties werden bemonsterd ter plaatse. We karakteriseerden de fenotypische variantie ter plaatse, de genotypische variantie in twee contrastonderzoeken en de fenotypische plasticiteit. In totaal hebben we 513 genotypen gemeten voor resistentie tegen cavitatie, wat naar ons beste weten de resultaten van deze studie tot de grootste dataset maakt die is geproduceerd voor cavitatieresistentie.

De doelstellingen van deze studie waren drieledig: het kwantificeren van de omvang van fenotypische variabiliteit in resistentie tegen cavitatie ter plaatse om de mate van omgevings- of genetisch determinisme voor deze eigenschap te bestuderen door zowel genetische variatie als fenotypische plasticiteit te kwantificeren met behulp van gemeenschappelijke tuinexperimenten en om de correlaties tussen resistentie tegen cavitatie en klimaatvariabelen te schatten. Deze kennis leidt ons tot het uitwerken van hypothesen over zowel micro- als macro-evolutie van resistentie tegen cavitatie in deze dennensoort.


1. Inleiding

Variantiecomponentmodellen hebben de afgelopen decennia een belangrijke rol gespeeld bij het detecteren van kwantitatieve trait loci (QTL) in beide dierfokkerijen (Fernando & Grossman, Reference Fernando en Grossman 1989 Goddard, Reference Goddard 1992 Arendonk et al., Referentie Arendonk, Tier en Kinghorn 1994 Wang et al., Referentie Wang, Fernando, van der Beek, Grossman en van Arendonk 1995 George et al., Reference George, Visscher en Haley 2000) en menselijke genetica (Goldgar, Reference Goldgar 1990 Schork, Reference Schork 1993 Fulker & Cardon, Reference Fulker en Cardon 1994 Olson, Reference Olson 1995 Xu & Atchley, Reference Xu en Atchley 1995 Blangero et al., Referentie Blangero, Williams en Almasy 2001). Om de variantie-covariantiematrix van het willekeurige QTL-effect te construeren, zijn identiteits-per-afstammingskansen (IBD) vereist. De IBD-waarschijnlijkheden beschrijven de correlatiestructuur tussen individuen met betrekking tot de frequentie van hun gedeelde (gemeenschappelijke) allelen. De schattingen van de genetische variantiecomponent en de bijbehorende waarschijnlijkheden worden meestal berekend met behulp van een geschatte IBD-matrix.

De IBD-matrix kan worden geschat op basis van markerinformatie met behulp van ofwel deterministische (Wang et al., Referentie Wang, Fernando, van der Beek, Grossman en van Arendonk 1995 Pong-Wong et al., Reference Pong-Wong, George, Woolliams en Haley 2001 Besnier & Carlborg, Reference Besnier en Carlborg 2007) of stochastische algoritmen (Thompson & Heath, Reference Thompson en Heath 1999 Pérez-Enciso et al., Referentie Pérez-Enciso, Varona en Rothschild 2000 Mao & Xu, Referentie Mao en Xu 2005). Al deze methoden berekenen in feite een gemiddelde IBD-matrix, waarbij elke invoer de gemiddelde frequentie van gedeelde allelen is, gebaseerd op gedeeltelijk informatieve markers. Alle IBD-waarden zijn namelijk bekend in de statistische modellen. In plaats van de gemiddelde IBD-matrix te gebruiken, waarnaar we verwijzen als de verwachtingsmethode (Xu, Reference Xu 1996), kan de onzekerheid van de IBD-matrix zelf ook in de waarschijnlijkheid worden opgenomen. Een dergelijke methode die rekening houdt met de onzekerheid van de IBD-matrix wordt de genoemd distributie methode:. De waarschijnlijkheidsfunctie die de distributiemethode gebruikt, wordt de genoemd volledige waarschijnlijkheidsfunctie, in tegenstelling tot de verwachtingsmethode die een benaderde waarschijnlijkheidsfunctie gebruikt.

Vergelijking van distributiemethoden met verwachtingsmethoden is een grondig onderzocht probleem in de menselijke genetica, vooral voor regressiemodellen in QTL-analyse en genoombrede associatiestudies (GWAS). Met behulp van genotype-imputatie kan GWAS kracht winnen op posities met onzekere genotypen (Marchini & Howie, Reference Marchini en Howie 2010) waar de verwachtingsmethode goede kracht en nauwkeurigheid geeft (Kutalik et al., Reference Kutalik, Johnson, Bochud, Mooser, Vollenweider, Waeber, Waterworth, Beckmann en Bergmann 2011) door SNP-waarschijnlijkheden als covariaten te gebruiken. Voor QTL-analyses op basis van regressiemodellen wordt het QTL-effect als vast beschouwd en verschillende onderzoeken hebben het idee van een volledige waarschijnlijkheidsfunctie toegepast (Elston & Stewart, Reference Elston en Stewart 1971 Morton & Maclean, Reference Morton en Maclean 1974 Lander & Botstein , Reference Lander en Botstein 1989), waarnaar in QTL-analyse wordt verwezen als de maximale waarschijnlijkheidsmethode (ML) en is geïmplementeerd in bijvoorbeeld MAPMAKER-QTL (Lander & Botstein, Reference Lander en Botstein 1989). De implementatie is gebaseerd op een Expectation–Maximization (EM) algoritme (Dempster et al., Referentie Dempster, Laird en Rubin 1977). ML-schattingen op basis van een regressiemodel kunnen echter heel goed worden benaderd door de eenvoudige Haley-Knott (HK) regressie (Haley & Knott, Reference Haley en Knott 1992), wat de overeenkomstige verwachtingsmethode is die lijnoorsprongskansen als covariaten gebruikt.

In random-effectmodellen wordt het QTL-effect als willekeurig beschouwd, en het overwegen van een full-likelihoodmethode is nog steeds belangrijk om te voorkomen dat de statistische power verloren gaat (Schork, Reference Schork 1993). Het vervangen van de IBD-matrix met behulp van zijn verwachting kan de ML-schattingen alleen benaderen, en de benadering bleek, door middel van simulaties, niet te verwaarlozen in de analyses van broers en zussen (Kruglyak & Lander, Reference Kruglyak en Lander 1995). Om deze problemen op te lossen, is een gewogen waarschijnlijkheidsbenadering geïmplementeerd in het softwarepakket Mx (Eaves et al., Reference Eaves, Neale en Maes 1996) voor de analyse van kleine menselijke stambomen waarbij de waarschijnlijkheid van IBD-toestanden als gewichten worden gebruikt. Het kennen van de verdeling van de IBD-matrix is ​​echter cruciaal voor het afleiden van de volledige waarschijnlijkheidsfunctie. In studies met volledige broers en zussen is de gesloten vorm van de gezamenlijke distributie van de additieve IBD-matrix en de dominante IBD-matrix afgeleid, maar dit is alleen mogelijk voor stambomen met inbegrip van kleine families van volledige broers en zussen (Gessler & Xu, Reference Gessler en Xu 1996 Xu, Referentie Xu 1996). Deze eerdere onderzoeken tonen aan dat de functie met volledige waarschijnlijkheid statistisch krachtiger is en vaak een hogere waarschijnlijkheid geeft bij de QTL.

Uit eerdere onderzoeken kwamen drie problemen naar voren. Ten eerste is het voor dierlijke stambomen onhaalbaar om de verdeling van de IBD-matrix af te leiden vanwege de grote omvang. Daarom is het benaderen van de volledige waarschijnlijkheidsfunctie met behulp van een Monte Carlo-strategie een redelijk idee, maar is niet geïmplementeerd (Xu, Reference Xu 1996). Ten tweede berekenen full-sib-onderzoeken bij mensen IBD-kansen voor: F 1 individuen. Voor een kruisingsontwerp bij dieren, waar b.v. F 2 individuen worden bestudeerd, is het afleiden van de IBD-verdeling moeilijk, zelfs voor kleine stambomen. Een toepassing van de distributiemethode om F 2 individuen is daarom niet eerder onderzocht, hoewel de theorie zou kunnen worden uitgebreid tot verschillende soorten kruisingen. Ten derde, wanneer er inteelt is, bijvoorbeeld in een F 2 intercross, diagonale elementen van de IBD-matrix moeten worden aangepast. Na correctie voor inteelt geldt de volledige waarschijnlijkheidstheorie nog steeds. Als de markerdichtheid laag is of de markers gedeeltelijk informatief zijn, kan het verschil tussen de distributiemethode en de verwachtingsmethode ook voor experimentele kruisingen aanzienlijk zijn.

Het doel van onze studie is om de prestaties van de distributiemethode in intercross-ontwerpen van dieren te evalueren door de omvang en richting van vooringenomenheid voor de verwachtingsmethode te beoordelen. We proberen de bovenstaande problemen te verklaren en de volledige waarschijnlijkheidsfunctie voor dierstambomen te onderzoeken. De rest van dit artikel is als volgt ingedeeld. We beschrijven eerst het statistische model waarop ons onderzoek is gebaseerd en introduceren de theorie over de volledige waarschijnlijkheid. Twee illustratieve voorbeelden van F 2 stambomen worden gesimuleerd, waarbij de ene wordt gebruikt om het verschil met studies van volledige broers en zussen aan te tonen, en de andere wordt gebruikt om de prestaties van de distributiemethode te laten zien bij het aanpassen van de vertekening van erfelijkheidsschattingen. We vergelijken de distributiemethode met de verwachtingsmethode voor een echte experimentele dataset, met simulaties op basis van echte genotypen om de kracht van de twee methoden te vergelijken. De paper wordt afgesloten met een bespreking van mogelijke toepassingen en suggesties voor toekomstige ontwikkelingen.


Wat is de reactie op selectie?

De vergelijking van de fokker, die voorspelt evolutionaire verandering wanneer er een fenotypische covariantie bestaat tussen een erfelijke eigenschap en fitness, heeft verschafte een belangrijk conceptueel kader voor studies van adaptieve micro-evolutie in de natuur.

Bovendien, wat betekent een positief selectieverschil? Selectie verschillen nemen toe met de hengelintensiteit en de daarmee samenhangende hogere jaarlijkse exploitatiecijfers (Fig. 3A Tabel 1). Positieve selectieverschillen zouden veroorzaken de gemeen fenotype te verhogen, terwijl negatieve selectieverschillen zouden ervoor zorgen dat het afneemt.

Op dezelfde manier kan men zich afvragen: welke factoren beïnvloeden de evolutionaire reactie van een populatie op selectie?

Vijf verschillende krachten hebben de mens beïnvloed evolutie: natuurlijk selectie, willekeurige genetische drift, mutatie, bevolking paringsstructuur en cultuur. Alle evolutionair biologen zijn het eens over de eerste drie van deze krachten, hoewel er soms onenigheid is geweest over het relatieve belang van elke kracht.

Hoe bepaal je de sterkte van een selectie?

Selectie coëfficiënt is a meeteenheid van het familielid kracht van selectie handelen tegen een genotype. Berekenen de selectie coëfficiënt (s) door elke fitnesswaarde af te trekken van 1,0 (dat wil zeggen, s = 1-w). Interpretatie van selectie coëfficiënt: sdd = 0,0 betekent dat genotype dd niet wordt geselecteerd.


Voorkeuren

Afdeling Biostatistiek en Computationele Biologie, School of Life Sciences, Laboratorium voor Bevolking en Kwantitatieve Genetica, State Key Laboratory of Genetic Engineering, Fudan University, Shanghai, 200433, China

Shengjie Yang, Ning Jiang & Zewei Luo

School of Biosciences, The University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham, B15 2TT, VK

Jing Chen, Lindsey Leach, Zewei Luo & Minghui Wang

Afdeling cardiovasculaire en diabetesgeneeskunde, Universiteit van Dundee, Dundee, DD1 9SY, VK


Bekijk de video: Moleculaire genetica - mutaties - HAVOVWO (Januari- 2022).