Informatie

Wat is het effect van extracellulaire kaliumconcentratie op hartslag en geleidingssnelheid?


Als de extracellulaire kaliumconcentratie rond een myocyt toeneemt, neemt de kaliumgradiënt over het celmembraan af, en daarom zal de rustmembraanpotentiaal positiever worden. Evenzo, als extracellulair kalium afneemt, zal het rustmembraanpotentieel negatiever zijn.

Met dit in gedachten, hoe verandert de hartslag wanneer de extracellulaire kaliumconcentratie toeneemt/afneemt?


Pathologische kaliumconcentratie bevordert aritmie.

Verhoogd extracellulair kalium inactiveert $Na^+$ kanalen en opent $K^+$ kanalen, waardoor de cellen ongevoelig worden [1]:

Verhoogde extracellulaire kaliumspiegels leiden tot depolarisatie van de membraanpotentialen van cellen als gevolg van de toename van de evenwichtspotentiaal van kalium. Deze depolarisatie opent enkele spanningsafhankelijke natriumkanalen, maar verhoogt tegelijkertijd ook de inactivatie. Omdat depolarisatie als gevolg van concentratieverandering langzaam is, genereert het in plaats daarvan nooit een actiepotentiaal, maar resulteert het in accommodatie. Boven een bepaald niveau van kalium inactiveert de depolarisatie natriumkanalen, opent kaliumkanalen, waardoor de cellen ongevoelig worden. Dit leidt tot aantasting van neuromusculaire, cardiale en gastro-intestinale orgaansystemen. Het meest zorgwekkend is de verslechtering van de hartgeleiding die kan leiden tot ventriculaire fibrillatie of asystolie.

Verminderd extracellulair kalium leidt tot hyperpolarisatie [2]:

Lagere kaliumspiegels in de extracellulaire ruimte zullen hyperpolarisatie van de rustmembraanpotentiaal veroorzaken. Als gevolg hiervan is een grotere dan normale stimulus nodig voor depolarisatie van het membraan om een ​​actiepotentiaal te initiëren.

In het hart veroorzaakt hypokaliëmie hyperpolarisatie in de rustmembraanpotentiaal van de myocyten. De meer negatieve membraanpotentialen in het atrium kunnen aritmieën veroorzaken vanwege een vollediger herstel van natriumkanaalinactivatie, waardoor het activeren van een actiepotentiaal minder waarschijnlijk wordt. Bovendien remt het verlaagde extracellulaire kalium (paradoxaal genoeg) de activiteit van de $I_{Kr}$ kaliumstroom en vertraagt ​​de ventriculaire repolarisatie. Deze vertraagde repolarisatie kan terugkerende aritmieën bevorderen.


Referenties:

  1. Wikipedia-bijdragers, "Hyperkalemia", Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hyperkalemia&oldid=612096441 (toegankelijk op 12 juli 2014).
  2. Wikipedia-bijdragers, "Hypokalemia", Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hypokalemia&oldid=612818488 (toegankelijk op 12 juli 2014).

De effecten van anti-aritmica, stimulatiefrequentie en kalium-geïnduceerde rustmembraanpotentiaalveranderingen op geleidingssnelheid en dV/dtmax in het myocardium van cavia's.

Voor eendimensionale voortplanting wordt een niet-lineaire relatie tussen Vmax en geleidingssnelheid voorspeld door kabeltheorie, en onder experimentele omstandigheden kunnen Vmax en geleidingssnelheid in tegengestelde richtingen veranderen. Met behulp van standaard micro-elektrodetechnieken hebben we de Vmax en geleidingssnelheid gemeten in papillaire spieren van cavia's die zijn blootgesteld aan tetrodotoxine en laag natriumgehalte (middelen waarvan wordt verwacht dat ze voornamelijk de snelle binnenwaartse stroom direct verminderen), verhoogd extracellulair kalium (een middel dat de snelle binnenwaartse stroom vermindert ten minste gedeeltelijk door inactivatie gemedieerd door depolarisatie van de rustmembraanpotentiaal), en, over een breed bereik van stimulatiefrequenties, de anti-aritmica, kinidine, lidocaïne en procaïnamide. In alle gevallen, behalve in het gebied van door kalium geïnduceerde "supernormale geleiding" tussen 5,4 en 9 mM, varieerden Vmax en geleidingssnelheid zoals voorspeld door eendimensionale kabeltheorie, dat wil zeggen, veranderingen in Vmax waren altijd evenredig met veranderingen in het kwadraat van geleidingssnelheid. We concluderen dat de relatie tussen Vmax en geleidingssnelheid voorspeld door kabeltheorie experimenteel voorkomt in de papillaire spier van cavia's die worden onderworpen aan veelgebruikte anti-aritmica en andere interventies waarvan wordt verwacht dat ze de inwaartse natriumstroom verminderen. Deze relatie kan nuttig zijn bij het toepassen van bekende effecten van geneesmiddelen op Vmax op de voortplanting van actiepotentiaal.


Wat is het effect van extracellulaire kaliumconcentratie op hartslag en geleidingssnelheid? - Biologie

aangepast met iText 4.2.0 door 1T3XT

2021-06-20T19:53:57-07:00 endstream endobj 11 0 obj >stream x + | endstream endobj 12 0 obj >stream x S * *T0T0 B i y ' endstream endobj 13 0 obj >stream x + | endstream endobj 14 0 obj >stream x S * *T0T0 B i ye ( endstream endobj 15 0 obj >stream x + | endstream endobj 16 0 obj >stream x S * *T0T0 B i y8 # endstream endobj 17 0 obj >stream x + | endstream endobj 18 0 obj >stream x S * *T0T0 B i yA $ endstream endobj 19 0 obj >stream x + | endstream endobj 20 0 obj >stream x S * *T0T0 B i yJ % endstream endobj 21 0 obj >stream x + | endstream endobj 22 0 obj >stream x S * *T0T0 B i yn ) endstream endobj 23 0 obj >stroom x + | endstream endobj 24 0 obj >stream x S * *T0T0 B i yS & endstream endobj 31 0 obj >/Type/XObject/Breedte 2320/Length 84667/BitsPerComponent 1>> stream 6K Q - ": : t Uꛄ _ ( [ A ^ - 1 0r ֿB͇. TB caO S !p 7" 2 x4 u Zi PCP z " P%脍9 ?v W ^ D ' ">(fg. N 4lӾ W _ I j )c />% w O o u j A$ [K 0/ a )gŐ "8 ME h_ / W 6 H ԏ ߨV m ] xaB x I ֕ _ פ


Inhoud

Figuur 1: Intra- en extracellulaire ionenconcentraties (mmol/L)
Element Ion extracellulair intracellulair Verhouding
Natrium Na + 135 - 145 10 14:1
Potassium K + 3.5 - 5.0 155 1:30
Chloride Cl 95 - 110 10 - 20 4:1
Calcium Ca 2+ 2 10 −4 2 x 10 4 :1
Hoewel het intracellulaire Ca2+-gehalte ongeveer 2 mM is, wordt het meeste hiervan gebonden of gesekwestreerd in intracellulaire organellen (mitochondriën en sarcoplasmatisch reticulum). [5]

Net als bij skeletspieren is de rustmembraanpotentiaal (spanning wanneer de cel niet elektrisch wordt geëxciteerd) van ventriculaire cellen ongeveer -90 millivolt (mV 1 mV = 0,001 V), d.w.z. de binnenkant van het membraan is negatiever dan de buitenkant. De belangrijkste ionen die in rust buiten de cel worden gevonden, zijn natrium (Na + ) en chloride (Cl − ), terwijl het in de cel voornamelijk kalium (K + ) is. [6]

Het actiepotentiaal begint met de spanning die positiever wordt, dit staat bekend als depolarisatie en is voornamelijk te wijten aan het openen van natriumkanalen waardoor Na+ de cel in kan stromen. Na een vertraging (bekend als de absolute refractaire periode, zie hieronder), vindt beëindiging van de actiepotentiaal plaats, omdat kaliumkanalen opengaan, waardoor K+ de cel kan verlaten en de membraanpotentiaal weer negatief wordt, dit staat bekend als repolarisatie. Een ander belangrijk ion is calcium (Ca 2+ ), dat zowel buiten de cel als binnen de cel kan worden gevonden, in een calciumopslag die bekend staat als het sarcoplasmatisch reticulum (SR). Afgifte van Ca2+ uit de SR, via een proces dat calcium-geïnduceerde calciumafgifte wordt genoemd, is van vitaal belang voor de plateaufase van de actiepotentiaal (zie fase 2 hieronder) en is een fundamentele stap in de koppeling van cardiale excitatie-contractie. [7]

Er zijn belangrijke fysiologische verschillen tussen de cellen die spontaan de actiepotentiaal genereren (pacemakercellen, bijv. SAN) en die die het gewoon geleiden (niet-pacemakercellen, bijv. ventriculaire myocyten). De specifieke verschillen in de soorten ionenkanalen die tot uitdrukking komen en de mechanismen waarmee ze worden geactiveerd, resulteren in verschillen in de configuratie van de actiepotentiaalgolfvorm, zoals weergegeven in figuur 2.

Het standaardmodel dat wordt gebruikt om de cardiale actiepotentiaal te begrijpen, is dat van de ventriculaire myocyt. Hieronder worden de vijf fasen van de actiepotentiaal van de ventriculaire myocyten beschreven, ook met verwijzing naar de SAN-actiepotentiaal.

Fase 4 Bewerken

In de ventriculaire myocyte treedt fase 4 op wanneer de cel in rust is, in een periode die bekend staat als diastole. In de standaard niet-pacemakercel is de spanning tijdens deze fase min of meer constant, ongeveer -90 mV. [8] De rustmembraanpotentiaal ontstaat doordat de ionenstroom die de cel is binnengestroomd (bijvoorbeeld natrium en calcium) en de ionen die uit de cel zijn gestroomd (bijvoorbeeld kalium, chloride en bicarbonaat) perfect in balans zijn.

De lekkage van deze ionen door het membraan wordt in stand gehouden door de activiteit van pompen die dienen om de intracellulaire concentratie min of meer constant te houden, zodat bijvoorbeeld de natrium (Na+) en kalium (K+) ionen in stand worden gehouden door de natrium-ionen. kaliumpomp die energie gebruikt (in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP)) om drie Na+ uit de cel en twee K+ in de cel te verplaatsen. Een ander voorbeeld is de natrium-calciumwisselaar die één Ca 2+ uit de cel haalt voor drie Na+ de cel in. [9]

Tijdens deze fase is het membraan het meest permeabel voor K+, dat via lekkanalen, waaronder het naar binnen gerichte rectificerende kaliumkanaal, de cel in of uit kan gaan. [10] Daarom wordt de rustmembraanpotentiaal voornamelijk bepaald door K + evenwichtspotentiaal en kan worden berekend met behulp van de Goldman-Hodgkin-Katz-spanningsvergelijking.

Pacemakercellen zijn echter nooit in rust. In deze cellen staat fase 4 ook bekend als het pacemakerpotentieel. Tijdens deze fase wordt de membraanpotentiaal langzaam positiever, totdat deze een ingestelde waarde bereikt (ongeveer -40 mV bekend als de drempelpotentiaal) of totdat deze wordt gedepolariseerd door een andere actiepotentiaal, afkomstig van een naburige cel.

Aangenomen wordt dat het pacemakerpotentieel te wijten is aan een groep kanalen, HCN-kanalen genoemd (hyperpolarisatie-geactiveerde cyclische nucleotide-gated). Deze kanalen openen zich bij zeer negatieve spanningen (d.w.z. onmiddellijk na fase 3 van de vorige actiepotentiaal, zie hieronder) en laten zowel K+ als Na+ de cel in. Vanwege hun ongebruikelijke eigenschap om te worden geactiveerd door zeer negatieve membraanpotentialen, wordt de beweging van ionen door de HCN-kanalen de grappige stroom genoemd (zie hieronder). [11]

Een andere hypothese met betrekking tot het pacemakerpotentieel is de 'calciumklok'. Hier komt calcium vrij uit het sarcoplasmatisch reticulum, in de cel. Dit calcium verhoogt vervolgens de activatie van de natrium-calciumwisselaar, wat resulteert in een toename van de membraanpotentiaal (omdat een +3 lading de cel in wordt gebracht (door de 3Na + ) maar slechts een +2 lading de cel verlaat (door de Ca 2+ ) daarom is er een netto lading van +1 die de cel binnenkomt). Dit calcium wordt vervolgens via calciumpompen (inclusief de SERCA) terug de cel in gepompt en terug in de SR. [12]

Fase 0 Bewerken

Deze fase bestaat uit een snelle, positieve spanningsverandering over het celmembraan (depolarisatie) die minder dan 2 ms duurt in ventriculaire cellen en 10/20 ms in SAN-cellen. [13] Dit gebeurt door een netto stroom van positieve lading in de cel.

In niet-pacemakercellen (d.w.z. ventriculaire cellen) wordt dit voornamelijk geproduceerd door de activering van Na+-kanalen, waardoor de membraangeleiding (stroom) van Na+ (gnee). Deze kanalen worden geactiveerd wanneer een actiepotentiaal arriveert vanuit een naburige cel, via gap junctions. Wanneer dit gebeurt, neemt de spanning in de cel iets toe. Als deze verhoogde spanning een bepaalde waarde bereikt (drempelpotentiaal)

-70 mV) het zorgt ervoor dat de Na+ kanalen open gaan. Dit veroorzaakt een grotere instroom van natrium in de cel, waardoor de spanning snel verder stijgt (naar

+50 mV [6] d.w.z. naar de Na + evenwichtspotentiaal). Als de initiële stimulus echter niet sterk genoeg is en de drempelpotentiaal niet wordt bereikt, worden de snelle natriumkanalen niet geactiveerd en wordt er geen actiepotentiaal geproduceerd, dit staat bekend als de alles-of-niets-wet. [14] [15] De instroom van calciumionen (Ca 2+ ) door L-type calciumkanalen vormt ook een klein deel van het depolarisatie-effect. [16] De helling van fase 0 op de actiepotentiaalgolfvorm (zie figuur 2) vertegenwoordigt de maximale snelheid van spanningsverandering van de cardiale actiepotentiaal en staat bekend als dV/dtmax.

In pacemakercellen (bijv. sinoatriale knoopcellen) is de toename in membraanspanning echter voornamelijk te wijten aan activering van L-type calciumkanalen. Deze kanalen worden ook geactiveerd door een verhoging van de spanning, maar deze keer is het ofwel vanwege het pacemakerpotentieel (fase 4) of een naderend actiepotentiaal. De calciumkanalen van het L-type worden geactiveerd tegen het einde van het pacemakerpotentiaal (en dragen daarom bij aan de latere stadia van het pacemakerpotentieel). De calciumkanalen van het L-type worden langzamer geactiveerd dan de natriumkanalen in de ventriculaire cel, daarom is de depolarisatiehelling in de actiepotentiaalgolfvorm van de pacemaker minder steil dan die in de actiepotentiaalgolfvorm zonder pacemaker. [8] [17]

Fase 1 Bewerken

Deze fase begint met de snelle inactivering van de Na+-kanalen door de binnenste poort (inactivatiepoort), waardoor de beweging van natrium in de cel wordt verminderd. Tegelijkertijd kaliumkanalen (genaamd Inaar1) snel openen en sluiten, waardoor een korte stroom kaliumionen de cel uit kan, waardoor de membraanpotentiaal iets negatiever wordt. Dit wordt een 'notch' op de actiepotentiaalgolfvorm genoemd. [8]

Er is geen duidelijke fase 1 aanwezig in pacemakercellen.

Fase 2 Bewerken

Deze fase staat ook bekend als de "plateau" -fase omdat de membraanpotentiaal bijna constant blijft, omdat het membraan langzaam begint te repolariseren. Dit komt door de bijna-balans van lading die de cel in en uit beweegt. Tijdens deze fase laten kaliumkanalen met vertraagde gelijkrichter kalium de cel verlaten, terwijl calciumkanalen van het L-type (geactiveerd door de natriumstroom tijdens fase 0), de beweging van calciumionen in de cel mogelijk maken. Deze calciumionen binden aan en openen meer calciumkanalen (ryanodinereceptoren genaamd) die zich op het sarcoplasmatisch reticulum in de cel bevinden, waardoor calcium uit de SR kan stromen. Deze calciumionen zijn verantwoordelijk voor de samentrekking van het hart. Calcium activeert ook chloridekanalen genaamd Inaar2, waardoor Cl − de cel kan binnendringen. De beweging van Ca 2+ verzet zich tegen de repolariserende spanningsverandering veroorzaakt door K + en Cl − [ citaat nodig ] . Daarnaast verhoogt de verhoogde calciumconcentratie de activiteit van de natrium-calciumwisselaar, en de toename van het natrium dat de cel binnenkomt, verhoogt de activiteit van de natrium-kaliumpomp. Door de beweging van al deze ionen blijft de membraanpotentiaal relatief constant. [18] [8] Deze fase is verantwoordelijk voor de grote duur van de actiepotentiaal en is belangrijk bij het voorkomen van een onregelmatige hartslag (hartritmestoornis).

Er is geen plateaufase aanwezig in actiepotentialen van pacemakers.

Fase 3 Bewerken

Tijdens fase 3 (de "snelle repolarisatie" fase) van de actiepotentiaal sluiten de L-type Ca 2+ kanalen, terwijl de langzame vertraagde gelijkrichter (IKs) K+-kanalen blijven open naarmate er meer kaliumlekkanalen opengaan. Dit zorgt voor een netto positieve stroom naar buiten, die overeenkomt met een negatieve verandering in de membraanpotentiaal, waardoor meer typen K+-kanalen kunnen worden geopend. Dit zijn voornamelijk de snel vertraagde gelijkrichter K+ kanalen (IKr) en de naar binnen gelijkrichtende K + stroom, IK1. Deze netto uitgaande, positieve stroom (gelijk aan verlies van positieve lading van de cel) zorgt ervoor dat de cel opnieuw polariseert. De vertraagde gelijkrichter K+-kanalen sluiten wanneer de membraanpotentiaal is hersteld tot ongeveer -85 tot -90 mV, terwijl IK1 blijft geleiden gedurende fase 4, wat helpt om de rustmembraanpotentiaal in te stellen [19]

Ionische pompen zoals hierboven besproken, zoals de natrium-calciumwisselaar en de natrium-kaliumpomp, herstellen de ionenconcentraties terug naar de gebalanceerde toestand van pre-actiepotentiaal. Dit betekent dat het intracellulaire calcium wordt weggepompt, wat verantwoordelijk was voor de contractie van de hartspiercellen. Zodra dit verloren gaat, stopt de samentrekking en ontspannen myocytische cellen, wat op zijn beurt de hartspier ontspant.

Tijdens deze fase verbindt het actiepotentiaal zich noodlottig tot repolarisatie. Dit begint met het sluiten van de L-type Ca 2+ kanalen, terwijl de K+ kanalen (vanaf fase 2) open blijven. De belangrijkste kaliumkanalen die betrokken zijn bij repolarisatie zijn de vertraagde gelijkrichters (IKr) en ikKs) evenals de binnenwaartse gelijkrichter (IK1). Over het algemeen is er een netto uitgaande positieve stroom, die een negatieve verandering in de membraanpotentiaal veroorzaakt. [18] De vertraagde gelijkrichterkanalen sluiten wanneer de membraanpotentiaal wordt hersteld tot rustpotentiaal, terwijl de binnenwaartse gelijkrichterkanalen en de ionenpompen gedurende fase 4 actief blijven, waardoor de rustionenconcentraties worden gereset. Dit betekent dat het calcium dat wordt gebruikt voor spiercontractie, uit de cel wordt gepompt, wat resulteert in spierontspanning.

In de sinusknoop is deze fase ook te wijten aan de sluiting van de calciumkanalen van het L-type, waardoor de inwaartse flux van Ca2+ wordt voorkomen en de opening van de kaliumkanalen van de snelle vertraagde gelijkrichter (IKr). [20]

Hartcellen hebben twee refractaire perioden, de eerste vanaf het begin van fase 0 tot halverwege fase 3. Dit staat bekend als de absolute refractaire periode waarin het voor de cel onmogelijk is om nog een actiepotentiaal te produceren. Dit wordt onmiddellijk gevolgd, tot het einde van fase 3, door een relatieve ongevoelige periode, waarin een sterker dan normaal stimulus nodig is om een ​​nieuwe actiepotentiaal te produceren. [21] [22]

Deze twee ongevoelige perioden worden veroorzaakt door veranderingen in de toestand van natrium- en kaliumkanalen. De snelle depolarisatie van de cel, tijdens fase 0, zorgt ervoor dat de membraanpotentiaal de evenwichtspotentiaal van natrium nadert (d.w.z. de membraanpotentiaal waarbij natrium niet langer in of uit de cel wordt gezogen). Naarmate de membraanpotentiaal positiever wordt, sluiten en vergrendelen de natriumkanalen zich, dit staat bekend als de "geïnactiveerde" toestand. Tijdens deze toestand kunnen de kanalen niet worden geopend, ongeacht de sterkte van de prikkelende stimulus - dit geeft aanleiding tot de absolute refractaire periode. De relatieve refractaire periode is te wijten aan het lekken van kaliumionen, waardoor de membraanpotentiaal negatiever wordt (d.w.z. het is gehyperpolariseerd), dit reset de natriumkanalen die de inactiveringspoort openen, maar het kanaal nog steeds gesloten laten. Dit betekent dat het mogelijk is om een ​​actiepotentiaal te initiëren, maar een sterkere stimulus dan normaal is vereist. [23]

Gap junctions zorgen ervoor dat de actiepotentiaal van de ene cel naar de andere kan worden overgebracht (ze zouden elektrisch koppel aangrenzende hartcellen). Ze zijn gemaakt van de connexine-familie van eiwitten, die een porie vormen waardoor ionen (waaronder Na+, Ca2+ en K+) kunnen passeren. Omdat kalium het hoogst is in de cel, is het voornamelijk kalium dat er doorheen gaat. Dit verhoogde kalium in de buurcel zorgt ervoor dat de membraanpotentiaal iets toeneemt, waardoor de natriumkanalen worden geactiveerd en een actiepotentiaal in deze cel wordt geïnitieerd. (Een korte chemische gradiënt gedreven uitstroom van Na+ door het connexon bij piekdepolarisatie veroorzaakt de geleiding van cel naar cel depolarisatie, niet kalium.) [24] Deze verbindingen zorgen voor een snelle geleiding van de actiepotentiaal door het hart en zijn verantwoordelijk voor het toestaan alle cellen in de atria samentrekken, evenals alle cellen in de ventrikels. [25] Ongecoördineerde samentrekking van de hartspier is de basis voor aritmie en hartfalen. [26]

Figuur 3: Grote stromen tijdens de cardiale ventriculaire actiepotentiaal [27]
Huidig ​​(l) α subeenheid eiwit α subeenheid gen Fase / rol
Na + lnee neeV1.5 SCN5A [28] 0
Ca 2+ lCa(L) CaV1.2 CACNA1C [29] 0-2
K + lnaar1 KV4.2/4.3 KCND2/KCND3 1, inkeping
K + lKs KV7.1 KCNQ1 2,3
K + lKr KV11.1 (hERG) KCNH2 3
K + lK1 Kir2.1/2.2/2.3 KCNJ2/KCNJ12/KCNJ4 3,4
Na+, Ca2+ lNaCa 3Na + -1Ca 2+ -wisselaar NCX1 (SLC8A1) ionenhomeostase
Na + , K + lNaK 3Na + -2K + -ATPase ATP1A ionenhomeostase
Ca 2+ lpCa Ca2+ -transporterend ATPase ATP1B ionenhomeostase

Ionenkanalen zijn eiwitten die van vorm veranderen als reactie op verschillende stimuli om de beweging van specifieke ionen door een membraan toe te staan ​​of te voorkomen (ze zouden selectief permeabel zijn). Stimuli, die van buiten de cel of van binnen de cel kunnen komen, kunnen de binding van een specifiek molecuul aan een receptor op het kanaal omvatten (ook bekend als ligand-gated ionkanalen) of een verandering in membraanpotentiaal rond het kanaal, gedetecteerd door een sensor (ook bekend als spanningsafhankelijke ionenkanalen) en kan het kanaal openen of sluiten. De porie gevormd door een ionenkanaal is waterig (met water gevuld) en zorgt ervoor dat het ion snel door het membraan kan reizen. [30] Ionenkanalen kunnen selectief zijn voor specifieke ionen, dus er zijn Na + , K + , Ca 2+ en Cl − specifieke kanalen. Ze kunnen ook specifiek zijn voor een bepaalde lading ionen (d.w.z. positief of negatief). [31]

Elk kanaal is gecodeerd door een reeks DNA-instructies die de cel vertellen hoe het gemaakt moet worden. Deze instructies staan ​​bekend als een gen. Figuur 3 toont de belangrijke ionenkanalen die betrokken zijn bij de cardiale actiepotentiaal, de stroom (ionen) die door de kanalen stroomt, hun belangrijkste eiwitsubeenheden (bouwstenen van het kanaal), enkele van hun controlerende genen die coderen voor hun structuur en de fasen ze zijn actief tijdens de cardiale actiepotentiaal. Enkele van de belangrijkste ionenkanalen die betrokken zijn bij de cardiale actiepotentiaal worden hieronder kort beschreven.

Hyperpolarisatie geactiveerde cyclische nucleotide gated (HCN) kanalen

Deze kanalen bevinden zich voornamelijk in pacemakercellen en worden actief bij zeer negatieve membraanpotentialen en zorgen voor de doorgang van zowel Na + als K + in de cel (deze beweging staat bekend als een grappige stroom, IF). Deze slecht selectieve kationkanalen (positief geladen ionen) geleiden meer stroom naarmate de membraanpotentiaal negatiever (hypergepolariseerd) wordt. De activiteit van deze kanalen in de SAN-cellen zorgt ervoor dat het membraanpotentiaal langzaam depolariseert en daarom wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor het pacemakerpotentieel. Sympathische zenuwen beïnvloeden deze kanalen rechtstreeks, wat resulteert in een verhoogde hartslag (zie hieronder). [32] [11]

Het snelle Na + kanaal Bewerken

Deze natriumkanalen zijn spanningsafhankelijk en openen zich snel als gevolg van depolarisatie van het membraan, wat meestal gebeurt vanuit naburige cellen, via gap junctions. Ze zorgen voor een snelle natriumstroom in de cel, waardoor het membraan volledig wordt gedepolariseerd en een actiepotentiaal wordt geïnitieerd. Naarmate de membraanpotentiaal toeneemt, sluiten deze kanalen en sluiten ze (inactief worden). Door de snelle instroom van natriumionen (steile fase 0 in actiepotentiaalgolfvorm) vindt activering en inactivering van deze kanalen bijna precies tegelijkertijd plaats. Tijdens de inactivatietoestand kan Na+ er niet doorheen (absolute refractaire periode). Ze beginnen echter te herstellen van inactivatie naarmate de membraanpotentiaal negatiever wordt (relatieve refractaire periode).

Kaliumkanalen Bewerken

De twee belangrijkste typen kaliumkanalen in hartcellen zijn binnenwaartse gelijkrichters en spanningsafhankelijke kaliumkanalen.

Innerlijk corrigerende kaliumkanalen (Kir) bevordert de stroom van K+ in de cel. Deze instroom van kalium is echter groter wanneer de membraanpotentiaal negatiever is dan de evenwichtspotentiaal voor K + (

-90 mV). Naarmate de membraanpotentiaal positiever wordt (d.w.z. tijdens celstimulatie van een naburige cel), zal de kaliumstroom via de Kir neemt af. Daarom, Kir is verantwoordelijk voor het in stand houden van de rustmembraanpotentiaal en het initiëren van de depolarisatiefase. Naarmate de membraanpotentiaal echter positiever wordt, begint het kanaal K + . door te laten uit van de cel. Deze uitstroom van kaliumionen bij de meer positieve membraanpotentialen betekent dat de Kir kan ook helpen bij de laatste stadia van repolarisatie. [33] [34]

De spanningsafhankelijke kaliumkanalen (Kv) worden geactiveerd door depolarisatie. De stromen die door deze kanalen worden geproduceerd, omvatten de tijdelijke uitgaande kaliumstroom lnaar1. Deze stroom heeft twee componenten. Beide componenten worden snel geactiveerd, maar lnaar, snel inactiveert sneller dan lvertragen. Deze stromen dragen bij aan de vroege repolarisatiefase (fase 1) van het actiepotentiaal.

Een andere vorm van spanningsafhankelijke kaliumkanalen zijn de kaliumkanalen met vertraagde gelijkrichter. Deze kanalen voeren kaliumstromen die verantwoordelijk zijn voor de plateaufase van de actiepotentiaal, en worden genoemd op basis van de snelheid waarmee ze activeren: langzaam activerend lKs, snel activerend lKr en ultrasnel activerend lKur. [35]

Calciumkanalen Bewerken

Er zijn twee spanningsafhankelijke calciumkanalen in de hartspier: L-type calciumkanalen ('L' voor langdurig) en T-type calciumkanalen ('T' voor voorbijgaand, d.w.z. kort). L-type kanalen komen vaker voor en zijn het dichtst bevolkt binnen het t-tubulusmembraan van ventriculaire cellen, terwijl de T-type kanalen voornamelijk worden gevonden in atriale en pacemakercellen, maar nog steeds in mindere mate dan L-type kanalen.

Deze kanalen reageren anders op spanningsveranderingen over het membraan: L-type kanalen worden geactiveerd door positievere membraanpotentialen, hebben meer tijd nodig om te openen en blijven langer open dan T-type kanalen. Dit betekent dat de T-type kanalen meer bijdragen aan depolarisatie (fase 0) terwijl L-type kanalen bijdragen aan het plateau (fase 2). [36]

Elektrische activiteit die afkomstig is van de sinusknoop wordt gepropageerd via het His-Purkinje-netwerk, de snelste geleidingsroute in het hart. Het elektrische signaal gaat van de sinoatriale knoop (SAN), die de atria stimuleert om samen te trekken, naar de atrioventriculaire knoop (AVN) die de geleiding van de actiepotentiaal vertraagt, van de atria naar de ventrikels. Door deze vertraging kunnen de ventrikels zich volledig vullen met bloed voordat ze samentrekken. Het signaal gaat dan naar beneden door een bundel vezels, de bundel van His genaamd, die zich tussen de ventrikels bevindt, en vervolgens naar de purkinje-vezels aan de onderkant (apex) van het hart, waardoor ventriculaire contractie ontstaat. Dit staat bekend als het elektrische geleidingssysteem van het hart, zie figuur 4.

Behalve de SAN hebben ook de AVN- en purkinjevezels pacemakeractiviteit en kunnen daarom spontaan een actiepotentiaal genereren. Deze cellen depolariseren echter meestal niet spontaan, simpelweg omdat de productie van actiepotentiaal in het SAN sneller is. Dit betekent dat voordat de AVN- of purkinje-vezels de drempelpotentiaal voor een actiepotentiaal bereiken, ze worden gedepolariseerd door de naderende impuls van het SAN [37] Dit wordt "overdrive-onderdrukking" genoemd. [38] Pacemakeractiviteit van deze cellen is van vitaal belang, omdat het betekent dat als het SAN zou falen, het hart zou kunnen blijven kloppen, zij het met een lagere snelheid (AVN = 40-60 slagen per minuut, purkinjevezels = 20- 40 slagen per minuut). Deze pacemakers houden een patiënt in leven totdat de spoedeisende hulp arriveert.

Een voorbeeld van premature ventriculaire contractie is het klassieke atletische hartsyndroom. Aanhoudende training van atleten veroorzaakt een aanpassing van het hart waarbij de rust-SAN-snelheid lager is (soms rond de 40 slagen per minuut). Dit kan leiden tot een atrioventriculair blok, waarbij het signaal van het SAN op zijn pad naar de ventrikels wordt belemmerd. Dit leidt tot ongecoördineerde contracties tussen de atria en ventrikels, zonder de juiste vertraging ertussen en kan in ernstige gevallen resulteren in een plotselinge dood. [39]

Regulatie door het autonome zenuwstelsel

De snelheid van actiepotentiaalproductie in pacemakercellen wordt beïnvloed, maar niet gecontroleerd door het autonome zenuwstelsel.

Het sympathische zenuwstelsel (de dominante zenuwen tijdens de vecht- of vluchtreactie van het lichaam) verhogen de hartslag (positieve chronotropie), door de tijd te verminderen om een ​​actiepotentiaal in het SAN te produceren. Zenuwen van het ruggenmerg geven een molecuul af, noradrenaline genaamd, dat bindt aan en receptoren activeert op het celmembraan van de pacemaker, 1-adrenoceptoren genaamd. Dit activeert een eiwit, een G . genaamds-eiwit (stimulerend). Activering van dit G-eiwit leidt tot verhoogde cAMP-niveaus in de cel (via de cAMP-route). cAMP bindt aan de HCN-kanalen (zie hierboven), waardoor de grappige stroom toeneemt en daardoor de snelheid van depolarisatie toeneemt tijdens het pacemakerpotentieel. De verhoogde cAMP verhoogt ook de openingstijd van L-type calciumkanalen, waardoor de Ca2+-stroom door het kanaal toeneemt, waardoor fase 0 wordt versneld. [40]

Het parasympathische zenuwstelsel (zenuwen dominant terwijl het lichaam rust en verteert) verlaagt de hartslag (negatieve chronotropie), door de tijd die nodig is om een ​​actiepotentiaal in het SAN te produceren, te verlengen. Een zenuw genaamd de nervus vagus, die begint in de hersenen en naar de sinusknoop reist, geeft een molecuul af dat acetylcholine (ACh) wordt genoemd en dat zich bindt aan een receptor aan de buitenkant van de pacemakercel, een M2-muscarinereceptor genaamd. Dit activeert een Gl-eiwit (I voor remmend), dat bestaat uit 3 subeenheden (α, β en γ) die, wanneer ze worden geactiveerd, zich scheiden van de receptor. De β- en γ-subeenheden activeren een speciale reeks kaliumkanalen, waardoor de kaliumstroom uit de cel toeneemt en de membraanpotentiaal afneemt, wat betekent dat de pacemakercellen er langer over doen om hun drempelwaarde te bereiken. [41] De Gl-eiwit remt ook de cAMP-route en vermindert daardoor de sympathische effecten veroorzaakt door de spinale zenuwen. [42]


Aandoeningen van kalium: hypokaliëmie en hyperkaliëmie

Kalium is het belangrijkste intracellulaire kation. Normale serumkaliumspiegels liggen tussen 3,5 en 5,5 mEq/L. Dit is veel minder dan intracellulaire niveaus die variëren tussen 140 en 150 mEq/L. De verdeling van kaliumspiegels over celmembranen helpt bij het bepalen van het rustmembraanpotentieel evenals de timing van membraandepolarisatie. Daarom worden orgaansystemen die grotendeels afhankelijk zijn van membraandepolarisatie voor functie het meest beïnvloed door veranderingen in serumkaliumspiegels.

Bij hypokaliëmie is de rustmembraanpotentiaal verhoogd. Zowel actiepotentialen als refractaire perioden worden verlengd. Symptomen ontwikkelen zich over het algemeen niet tenzij de kaliumspiegels lager zijn dan 3,0 mEq/L. De volgende tekenen en symptomen zouden aanleiding moeten geven tot bezorgdheid over hypokaliëmie:

Skeletachtige en gladde spierverschijnselen:

-Hypotonie en spierzwakte

-Rhabdomyolyse en myoglobinurie

Bij hyperkaliëmie neemt de rustmembraanpotentiaal af en wordt het membraan gedeeltelijk gedepolariseerd. Aanvankelijk verhoogt dit de prikkelbaarheid van het membraan. Bij langdurige depolarisatie zal het celmembraan echter ongevoeliger worden en minder snel volledig depolariseren. De volgende tekenen en symptomen zouden aanleiding moeten geven tot bezorgdheid over hyperkaliëmie:

- Bundeltak- en atrioventriculaire geleidingsblokkades

Skeletspiermanifestaties:

- Oplopende spierzwakte

Wat zorgde ervoor dat deze ziekte zich op dit moment ontwikkelde?

De oorzaken van zowel hypokaliëmie als hyperkaliëmie kunnen worden ingedeeld in oorzaken die verband houden met veranderingen in inname, veranderingen in uitscheiding en verschuivingen tussen de intracellulaire en extracellulaire ruimten.

Oorzaken van hypokaliëmie:

Verminderde inname: De dagelijkse kaliuminname is 2 tot 4 mEq/Kg/dag tot 40-120 mEq/dag bij volwassenen. Omdat de nieren de uitscheiding van kalium aanzienlijk kunnen beperken, ontwikkelt hypokaliëmie zich zelden uitsluitend door een verminderde kaliuminname.

Verhoogde uitscheiding via de urine:

Verhoogde activiteit van mineralocorticoïden: Aldosteron verhoogt de reabsorptie van natrium in de urine, waardoor de passieve uitscheiding van kalium in de urine wordt bevorderd.

Polyurie: hoewel de nieren over het algemeen de kaliumconcentraties kunnen verlagen tot 5 tot 10 mEq/L, kan een hoge urineproductie nog steeds leiden tot overmatig kaliumverlies.

Diuretica: Lisdiuretica, thiaziden en koolzuuranhydraseremmers kunnen allemaal kaliumverlies in de urine veroorzaken.

Metabole alkalose: toestanden die leiden tot een verhoogd bicarbonaat en daarom een ​​verhoogde afgifte van bicarbonaat aan de distale tubuli, kunnen leiden tot passieve uitscheiding van kalium.

Niertubulaire acidose (RTA): RTA leidt tot verschuiving van kalium van de intracellulaire naar de extracellulaire ruimte en resulterende totale uitputting van kalium in het lichaam, zelfs wanneer de serumkaliumspiegels normaal kunnen blijven. Zodra de behandeling is begonnen met bicarbonaatvervanging, kan de echte hypokaliëmische toestand worden gerealiseerd, aangezien een verhoogde bicarbonaatafgifte aan de distale tubuli zal leiden tot een verhoogde uitscheiding van kalium.

Hypomagnesiëmie: Hoewel de mechanismen onduidelijk zijn, kan hypomagnesiëmie alleen een verhoogd kaliumverlies in de urine veroorzaken.

Bartter-syndroom: Bartter-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die leidt tot groeiachterstand, ontwikkelingsachterstand, verhoogde reninespiegels, hypokaliëmie en alkalose. Bij het Bartter-syndroom is er een verminderde opname van natriumchloride in het opstijgende deel van de lis van Henle.

Gitelman-syndroom: Gitelman-syndroom is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door mutaties in de voor thiazide gevoelige co-transporter van natriumchloride. Het syndroom leidt tot elektrolytverspilling van natrium, kalium, chloride en magnesium. In tegenstelling tot het Bartter-syndroom is er over het algemeen geen groeiachterstand of ontwikkelingsachterstand.

Verhoogd verlies anders dan urine:

Gastro-intestinaal:
Het kaliumgehalte in de ontlasting kan variëren van 10 tot 80 mEq/L. Langdurige of ernstige diarree kan leiden tot klinisch significant kaliumverlies en hypokaliëmie.

Zweet: Kaliumniveaus zijn 5 tot 10 mEq/L in zweet. Omstandigheden die kunnen leiden tot klinisch significant kaliumverlies door zweet zijn onder meer zeer warme omgevingen, zware inspanning en cystische fibrose.

Verschuiving van kalium naar de intracellulaire ruimte:

Alkalose: Met de stijging van de serum-pH zullen intracellulaire waterstofionen in de extracellulaire vloeistof terechtkomen om de extracellulaire verhoging van de pH te minimaliseren. Om de elektroneutraliteit te behouden, zullen kaliumionen de intracellulaire ruimte binnendringen om de uittredende waterstofionen te vervangen.

Insuline: Insuline verhoogt het transport van kalium naar skeletspieren en hepatocyten.

Bèta-adrenerge activiteit: Zowel endogene als exogene catecholamines kunnen het transport van kalium in cellen verhogen. Behandeling met albuterol in aerosolvorm voor astma-exacerbaties is een veelvoorkomende oorzaak van milde hypokaliëmie bij kinderen, hoewel dit zelden tot klinische significantie leidt.

Hypokaliëmische periodieke verlamming: een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door plotselinge en snelle verschuivingen van kalium in cellen, wat leidt tot zeer lage serumkaliumspiegels. Aanvallen manifesteren zich door spierzwakte of gegeneraliseerde verlamming die minder dan 24 uur duurt.

Oorzaken van hyperkaliëmie:

Verminderde uitscheiding via de urine:

Nierfalen: Verminderde kaliumregulatie en -uitscheiding komt het vaakst voor in oligurische toestanden en wanneer de distale niertubulaire stroom wordt aangetast.

Hypoaldosteronisme: Lage niveaus van aldosteron zullen resulteren in een verhoogde natriumuitscheiding en kaliumretentie.

Distale renale tubulaire acidose: Bij type I RTA leidt een verminderde reabsorptie van natrium tot een verminderde kaliumuitscheiding.

Andere geneesmiddelen: Spironolacton en ACE-remmers kunnen beide de renale excretie van kalium verminderen.

Verschuiving van kalium naar het extracellulaire compartiment:

Metabole acidose: Met de verlaging van de serum-pH zullen extracellulaire waterstofionen in de intracellulaire vloeistof terechtkomen om de extracellulaire verlaging van de pH te minimaliseren. Om de elektroneutraliteit te behouden, zullen kaliumionen de intracellulaire ruimte verlaten om de binnenkomende waterstofionen te vervangen.

Bèta-adrenerge blokkade: niet-selectieve bètablokkers kunnen het transport van kalium naar cellen verminderen.

Insuline: Bij diabetes zal een verminderde insuline leiden tot een verminderd transport van kalium naar de cellen.

Verhoogde weefselafbraak: verwondingen en aandoeningen die leiden tot celafbraak kunnen de serumkaliumspiegels verhogen. Dergelijke aandoeningen zijn onder meer verbrijzelingsverwondingen, rabdomyolyse en tumorlysissyndroom.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u aanvragen om de diagnose te bevestigen? Hoe moet je de resultaten interpreteren?

Bevestiging van hypokaliëmie en hyperkaliëmie wordt gedaan door analyse van serumkaliumspiegels.

Wanneer de serumkaliumspiegelresultaten wijzen op hyperkaliëmie (serumkalium > 5,5 mEq/L), moet rekening worden gehouden met pseudohyperkaliëmie. Pseudohyperkaliëmie treedt op wanneer intracellulair kalium vrijkomt in het serum op de plaats van bloedafname. Dit zal leiden tot een vals verhoogd kaliumgehalte. De kans dat dit gebeurt, neemt toe met verhoogd trauma tijdens venapunctie, hemolyse van het monster, gebruik van een tourniquet en bloedafname over een katheter of naald met hoge weerstand.

Andere diagnostische onderzoeken die kunnen helpen bij het identificeren van de onderliggende oorzaak of het begeleiden van management zijn onder meer:

Basis metabool panel: nuttig voor het identificeren van een gestoorde nierfunctie, aldosteron- of cortisolstoornissen en zuur-base-afwijkingen.

Serumglucose: Hyperglykemie kan diabetes suggereren.

ECG: belangrijk bij het beoordelen van klinische urgentie van hyperkaliëmische toestanden.

Urineonderzoek: kan nuttig zijn bij het identificeren van renale tubulaire acidose, myoglobinurie of systemische hemolyse.

CK: Kan nuttig zijn als er bezorgdheid bestaat over rabdomyolyse.

Als u kunt bevestigen dat de patiënt hypokaliëmie of hyperkaliëmie heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?

Hypokaliëmie:

Als de patiënt symptomatische verlamming heeft of als er ECG-veranderingen zijn die overeenkomen met hypokaliëmie, moet de behandeling onmiddellijk worden gestart. Intraveneuze kaliumvervanging moet ook worden overwogen bij serumkaliumspiegels lager dan 2,5 tot 3,0 mEq/L.

Intraveneuze vervanging van kaliumchloride moet worden gestart met 0,5 mEq/kg in niet-dextrose-bevattende vloeistof gedurende 1 tot 2 uur (tot 10 tot 20 mEq/uur).

Voorzichtigheid is geboden bij het vervangen van kalium bij nierziekte. Agressieve intraveneuze vervanging moet worden vermeden, tenzij hypokaliëmie ernstig is (<2,5 mEq/L) of leidt tot ECG-veranderingen of verlamming. Als vervanging nodig is, moet worden overwogen een kleinere vervanging toe te dienen (0,25 tot 0,5 mEq/kg) gedurende 1 tot 2 uur.

Vervanging kan nodig zijn met hogere doses (1 mEq/Kg) gedurende 1 uur als de patiënt digoxine gebruikt of een hartaandoening heeft die vatbaar is voor aritmieën.

Intraveneuze vervanging moet worden gegeven via een centraal veneuze katheter of meerdere perifere intraveneuze katheters, aangezien kaliuminfusies van meer dan 0,5 mEq/kg/uur zeer irriterend kunnen zijn voor perifere aderen.

De patiënt moet tijdens de behandeling nauwlettend worden gevolgd met cardiorespiratoire monitoring.

Herhaalde serumkaliumspiegels moeten na elke vervanging worden geëvalueerd (aanvankelijk elke 2 tot 4 uur). Als er geen significante respons is op de eerste vervangingen, moet een magnesiumspiegel worden geëvalueerd, aangezien hypomagnesiëmie kan bijdragen aan een hardnekkige hypokaliëmische toestand.

Als de patiënt geen ECG-veranderingen of klinische manifestaties van hypokaliëmie heeft en de serumkaliumspiegel 3 mEq/L tot 3,5 mEq/L is, is het over het algemeen veilig om hypokaliëmie te behandelen door middel van enterale vervangingen of door middel van onderhoudsinfuusvloeistoffen.

Als de patiënt niet ernstig ziek is, geen symptomen van hypokaliëmie heeft en geen reden heeft voor aanhoudend kaliumverlies, zal milde hypokaliëmie waarschijnlijk vanzelf verdwijnen door te zorgen voor voldoende kaliuminname via de voeding. Het verstrekken van 2 tot 3 mEq/kg/dag (tot 20 mEq per dosis) enterale KCl verdeeld over 2 tot 4 doses is meestal alles wat nodig is om milde hypokaliëmie te corrigeren. Enterale vervanging leidt minder snel tot overbehandeling en resulterende hyperkaliëmie, en moet altijd worden overwogen als er geen urgentie is voor de behandeling van milde hypokaliëmie.

Als de patiënt parenterale vloeistoffen gebruikt, kan in eerste instantie voor vervanging worden gezorgd door kalium aan de parenterale vloeistoffen toe te voegen in een hoeveelheid van 20 tot 30 mEq/L als de vloeistoffen bij onderhoudsbehoeften worden toegediend. Het is in het algemeen niet nodig om deze concentraties onder normale omstandigheden te overschrijden voor milde hypokaliëmie.

Als er aanhoudende verliezen zijn, moet de geplande enterale KCl-vervanging mogelijk worden voortgezet met een dosis die is gebaseerd op berekende geschatte verliezen.

Sommige omstandigheden moeten mogelijk rekening houden met aanhoudende kaliumverliezen. Deze situaties omvatten: behandeling van diabetische ketoacidose, polyurische toestanden zoals diabetes insipidus of ernstige diarree.

Diabetische ketoacidose: Bij diabetische ketoacidose zijn de totale kaliumspiegels in het lichaam uitgeput als gevolg van extracellulaire beweging van de serumkaliumspiegels, en de resulterende verhoogde renale excretie van kalium. Aanvankelijk zullen de serumkaliumspiegels bij presentatie verhoogd zijn. Maar zodra de behandeling met een insuline-infusie is gestart, zullen de serumkaliumspiegels dalen en zal kaliumvervanging vaak noodzakelijk zijn. De serumkaliumspiegels dienen bij aanvang van de behandeling elke 2 tot 4 uur te worden gecontroleerd. Zodra de serumkaliumspiegels lager zijn dan 4,5 tot 5,0 mEq/L, wordt kalium toegevoegd aan de intraveneuze vloeistofvervangende oplossingen in een hoeveelheid van ongeveer 40 mEq/L. Het toegevoegde kalium is over het algemeen een combinatie van kaliumchloride en kaliumfosfaat, gelijkmatig verdeeld (elk 20 mEq/L). Afhankelijk van de respons worden de kaliumspiegels elke 4 tot 6 uur gecontroleerd. Zodra de insuline-infusie is voltooid en de patiënt gestabiliseerd is uit diabetische ketoacidose, is verdere kaliumvervanging niet nodig, op voorwaarde dat de serumkaliumspiegel genormaliseerd is.

Polyurie en diabetes insipidus: De nieren zijn over het algemeen in staat om de kaliumuitscheiding te beperken tot 5 tot 10 mEq/L. Dit kan leiden tot klinisch significant kaliumverlies met een hoge urineproductie. Meestal is nauwlettend toezicht met kaliumvervangingen indien nodig voldoende. Bij zeer hoge urineproductie kan het echter nodig zijn om vervangende vloeistoffen met kalium in een hoeveelheid van 10 mEq/L te gebruiken.

Diarree: Ernstige diarree kan leiden tot ernstige kaliumverliezen, waarbij de kaliumconcentraties in de ontlasting wel 10 tot 80 mEq/L kunnen bedragen. Als de ontlastingsproductie substantieel groot is (>10ml/kg elke 2 tot 4 uur), kan stoelvervanging met IVF nodig zijn. Het opnemen van kalium in IVF-vervanging moet worden overwogen als bovenstaande IV-vervangingsstrategieën de kaliumverliezen niet kunnen bijhouden.

Hyperkaliëmie:

Als de serumkaliumspiegel 6,0 tot 6,5 mEq/L is, maak dan een ECG met 12 afleidingen.

Als er geen ECG-veranderingen zijn, verwijder dan al het kalium uit het dieet en de intraveneuze vloeistofvervanging. Als er geen risicofactoren zijn dat de kaliumspiegels blijven stijgen (bijv. nierfalen, rabdomyolyse, acidose), is dit meestal alles wat nodig is. De patiënt moet worden gevolgd op cardiorespiratoire monitoring om te letten op ritmeveranderingen of veranderingen in T-golven. Herhaalde kaliumspiegels moeten ten minste elke 12 tot 24 uur worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat hyperkaliëmie verdwijnt.

Als er risicofactoren zijn dat de kaliumspiegels blijven stijgen, zoals bij nierfalen, moeten aanvullende maatregelen worden genomen om kalium te elimineren. Begin met natriumpolystyreen (kayexalaat) met 1 g/kg per dosis (tot 15 g PO, 30-50 g PR bij volwassenen) elke 6 uur PO of elke 2 tot 4 uur PR. Controleer de serumkaliumspiegels elke 6 uur of eerder als er tekenen van ECG-veranderingen zijn bij cardiorespiratoire monitoring.

Als de serumkaliumspiegel hoger is dan 6,5 mEq/L, of als er ECG-veranderingen zijn, is een agressievere behandeling aangewezen.

Dien calciumgluconaat 100 mg/kg (max: 3 g/dosis) IV perifeer toe gedurende 3 tot 5 minuten of Calciumchloride 10 mg/kg (max: 1 g/dosis) IV centraal gedurende 1 tot 5 minuten om het hartmembraan te stabiliseren en het risico op verdere aritmieën.

Als de ECG-veranderingen verbeteren, maar niet normaliseren, kan de calciuminfusie binnen 10 minuten worden herhaald. Verwacht dat ECG-veranderingen binnen 15 tot 30 minuten zullen terugkeren als er geen andere maatregelen worden genomen om de serumkaliumspiegels snel te verlagen.

Dien natriumbicarbonaat 1 tot 2 mEq/kg (max: 50-100 mEq/dosis) IV toe gedurende 5 tot 10 minuten. Niet toedienen met calciumgluconaat aangezien dit niet verenigbaar is. Spoel IV goed tussen de infusies door.

Dien insuline 0,1 E/kg toe in combinatie met 2 ml/kg D25W (0,5 g/kg/dosis) toegediend via een infuus van 30 minuten. Mag de dosis 30 tot 60 minuten na de eerste dosis herhalen. Controleer de glucose elk uur. Kan ook een infusie van insuline van 0,1 E/kg/uur met D25W van 1 tot 2 ml/kg/uur overwegen als hyperkaliëmie aanhoudt.

Dien natriumpolystyreen toe zoals hierboven beschreven.

Hemodialyse moet worden overwogen als de ECG-veranderingen doorgaan met refractaire hyperkaliëmie of als hyperkaliëmie ernstig blijft (>7 mEq/L).

Wat zijn de bijwerkingen van elke behandelingsoptie?

Het belangrijkste nadelige effect voor de behandeling van hypokaliëmie is overbehandeling en iatrogene hyperkaliëmie. Om dit te voorkomen, moet men zorgvuldig de urgentie van de behandeling van hypokaliëmie, risicofactoren voor een overreactie op intraveneuze vervanging (bijv. rabdomyolyse, nierfalen) en of intraveneuze therapie echt nodig is boven de over het algemeen veiligere enterale therapie, zorgvuldig overwegen.

Calciumchloride of calciumgluconaat: kan ventriculaire aritmie en hartstilstand veroorzaken als het te snel wordt toegediend. Calciumoplossingen moeten langzaam over 3 tot 5 minuten worden toegediend. Calciumchloridevervanging is gecontra-indiceerd bij ventriculaire fibrillatie. Beide calciumoplossingen kunnen bij extravasatie aanzienlijke weefselnecrose veroorzaken. Gebruik Calciumchloride niet perifeer. Zorg ervoor dat het perifere infuus goed werkt en niet is geïnfiltreerd vóór toediening.

Natriumbicarbonaat: kan hypernatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie veroorzaken. Kan ook weefselnecrose met extravasatie veroorzaken. Gebruik bij zuigelingen en pasgeborenen 4,2% oplossing en verleng de infusietijd, aangezien 8,4% oplossing zeer hyperosmolair is en mogelijk niet wordt verdragen.

Insuline en glucose: kunnen hypoglykemie of hyperglykemie veroorzaken. Bloedsuikers dienen na elke dosis te worden gecontroleerd, of elk uur bij infusie.

Natriumpolystyreen: kan iatrogene hypokaliëmie veroorzaken die kaliumvervanging vereist als er te veel wordt gegeven. Kan ook hypernatriëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van colonnecrose, gastro-intestinale bloeding, colitis en perforatie bij gebruik met sorbitol bij patiënten met onderliggende gastro-intestinale risicofactoren. Voorzichtig gebruiken bij patiënten met prematuriteit of tekenen van gastro-intestinale stoornissen.

Hemodialyse: brengt aanzienlijke risico's met zich mee van zowel de procedure van intermitterende hemodialyse als de procedure van het plaatsen van de katheter die nodig is voor het uitvoeren van dialyse. Moet als laatste redmiddel worden gebruikt als bovenstaande behandelingen falen.

Wat zijn de mogelijke uitkomsten van hypokaliëmie en hyperkaliëmie?

Indien onbehandeld, kunnen zowel ernstige hypokaliëmie als ernstige hyperkaliëmie leiden tot verlamming, hartritmestoornissen en hartstilstand. Hyperkaliëmie heeft over het algemeen een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit als het niet wordt behandeld. Ernstige hypokaliëmie kan ook ademhalingsfalen, constipatie en ileus veroorzaken.

Hoe kan hypokaliëmie of hyperkaliëmie worden voorkomen?

Het belangrijkste aspect van preventie is het overwegen van comorbiditeiten of medische therapieën die de serumkaliumspiegels kunnen verhogen of verlagen, en vervolgens de kaliuminname indien nodig aan te passen.

Om hypokaliëmie te voorkomen, kunt u overwegen om enterale kaliumvervanging toe te voegen aan patiënten die een aanzienlijke hoeveelheid diuretica gebruiken, patiënten met diarree of polyurie, of patiënten die mogelijk een verhoogde mineralocorticoïde activiteit hebben. Overweeg ook om magnesiumsulfaat te vervangen in omstandigheden die uitputting van magnesium kunnen veroorzaken.

Om hyperkaliëmie te voorkomen, kunt u overwegen de kaliumvervanging te beperken of de inname van kalium te elimineren bij patiënten met nierziekte, anurie, ACE-remmers of met aandoeningen met een verhoogde weefselafbraak zoals rabdomyolyse, brandwonden of verbrijzelingsverwondingen.

Wat is het bewijs?

Aune, GJ, Custer, Rau. “Vloeistoffen en elektrolyten'8221. (Een praktisch overzicht voor het omgaan met vocht- en elektrolytstoornissen bij kinderen.)

Wood, EG, Lynch, RE, Fuhrman, Zimmerman. “Elektrolytenbeheer bij pediatrische kritieke ziekte'8221. (Een praktisch overzicht voor het omgaan met vocht- en elektrolytstoornissen bij kinderen.)

Kelly, A, Moshang, T, Nichols, DG. “Aandoeningen van water-, natrium- en kaliumhomeostase'8221. (Een algemeen overzicht van vloeistof- en elektrolytenfysiologie, verstoringen en management.)

Copyright © 2017, 2013 Decision Support in Medicine, LLC. Alle rechten voorbehouden.

Geen enkele sponsor of adverteerder heeft deelgenomen aan, goedgekeurd of betaald voor de inhoud van Decision Support in Medicine LLC. De gelicentieerde inhoud is eigendom van en auteursrechtelijk beschermd door DSM.


Effecten van calciumionen op de stijgende fasen van actiepotentialen verkregen uit de papillaire spieren van cavia's bij verschillende kaliumconcentraties ☆,☆☆

In papillaire spieren van cavia's, actiepotentialen, stijgsnelheden (v ̇ max en geleidingssnelheden werden gemeten bij verschillende kaliumconcentraties. Een toename van kalium verminderde v ̇ max in een S-vormige relatie met de membraanpotentiaal maar geleidingssnelheid werd beïnvloed bij 18 tot 20 mm K0 + , omvatte de stijgende fase vaak een restant van de snelle depolarisatie en v max vertoonde twee pieken, de eerste piek kon worden opgeheven door TTX (10 −6 m ), de tweede piek door D600 (1 μg/ml, 1 Hz). De v ̇ max (tweede piek) van de stijgende fase van de langzame responsen, evenals de overshoot en amplitude was duidelijk gecorreleerd (R = 0,99 naar de logaritme van Ca0 2+ . De toename van Ca0 2+ concentratie veroorzaakte een verhoging van zowel overshoot als amplitude van 34,22 mV per decennium. Daarentegen was de v max van de eerste piek gecorreleerd met de lineair Ca0 2+ concentratie. bij K0 + 20 m m toename van Ca0 2+ leidde tot een duidelijke toename van de eerste en Na+-afhankelijke piek van v . Deze v ̇ max werd 4,23 keer verhoogd met een Ca0 2+ verhoging van 2,5 naar 10 m m . Dienovereenkomstig verminderde geleiding door 20 m m K0 + was bijna genormaliseerd met 10 m m Ca0 2+ . een Ca0 2+-toename (2,5 tot 10 mm) verschoof de curve van Na+-inactivatie met 4,26 mV in de depolarisatierichting en verminderde v max bij normale membraanpotentiaal. De resultaten bevestigen de afhankelijkheid van de stijgende fase en het overschrijden van langzame reacties op de log Ca0 2+ maar duiden op sterke en gelijktijdige Ca0 2+-effecten op het herstel van het Na+-systeem, wat de algemene veranderingen in v ̇ max van langzame reacties kan versterken of zelfs domineren.


Discussie

In dit artikel hebben we geïllustreerd hoe het zogenaamde EMI-model kan worden gebruikt om eigenschappen van hartgeleiding te bestuderen. In dit model wordt het hartweefsel gescheiden in individuele cellen die met elkaar zijn verbonden door gap junctions en met de omringende extracellulaire ruimte door een celmembraan, allemaal weergegeven als geometrische delen van het domein. Zoals hierboven beschreven, maakt deze expliciete weergave van het membraan, de geïntercaleerde schijven en de intracellulaire en extracellulaire ruimtes het EMI-model geschikt voor het bestuderen van eigenschappen die niet gemakkelijk worden bestudeerd met behulp van de klassieke gehomogeniseerde modellen die gewoonlijk worden gebruikt om hartgeleiding te bestuderen (zie bijv. [34] ]). Aan de andere kant gaat de toegenomen detaillering van het EMI-model gepaard met verhoogde rekenkundige eisen, die beperkingen opleggen aan de simulaties die momenteel haalbaar zijn [39]. In deze sectie bespreken we de resultaten die in deze studie zijn verkregen en de keuze van modellen en parameters die in onze onderzoeken zijn gebruikt.

Alternatieve discontinue weefselmodellen

Naast het EMI-model zijn er verschillende andere modelleringskaders geïntroduceerd als alternatief voor de gehomogeniseerde modellen van hartweefsel (bijv. [40, 41, 22, 25, 26, 27, 23]). Deze modellen vertegenwoordigen allemaal de discrete aard van hartweefsel met verschillende niveaus van complexiteit, en de meeste modellen zijn gebaseerd op vereenvoudigende aannames die kunnen leiden tot aanzienlijk lagere rekenkundige eisen dan het volledige EMI-model.

1D-modellen van een enkele celstreng.

Enkele van de eenvoudigste modellen die worden gebruikt om de discontinue aard van hartvoortplanting te bestuderen, zijn gebaseerd op schakelschema's van de stromen langs een 1D-streng van cellen (zie bijvoorbeeld [57, 60, 22, 21, 20]). In deze modellen wordt elke cel gediscretiseerd in een aantal knooppunten in de x-richting en de cel wordt verondersteld isopotentiaal te zijn in de ja- en z-routebeschrijving. Bovendien wordt meestal aangenomen dat het extracellulaire potentieel constant is buiten het hoofdgedeelte van de cel, maar mag het variëren in de kleine junctionele spleten tussen de cellen voor modellen die ephaptische koppeling onderzoeken. De gap junctions worden meestal weergegeven als resistieve paden tussen de cellen, en het 1D-model wordt afgeleid door de huidige wet van Kirchhoff toe te passen in elk van de computationele knooppunten langs de celstreng.

Simulaties van deze modellen hebben aangetoond dat een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen de geleidingssnelheid beïnvloedt en dat geleiding van elektrische signalen van de ene cel naar de volgende mogelijk is zonder gap junctionele koppeling [20, 22]. Vanwege de eenvoud van het model zijn er ook wiskundige overwegingen uitgevoerd met betrekking tot de parameters die nodig zijn voor een succesvolle ehaptische koppeling [21].

2D plaatmodellen.

De discontinue aard van hartweefsel is ook weergegeven met behulp van 2D-weefselmodellen bestaande uit een enkel vel cellen met expliciete representaties van de celgrenzen en discrete representaties van de gap junctions (zie bijv. [61, 40, 41, 13, 62, 63, 64, 65, 66]). Sommige van deze onderzoeken gaan uit van een verwaarloosbaar effect van het extracellulaire potentieel [61, 40, 13, 62, 63], terwijl andere een 2D-laag van extracellulaire ruimte boven het intracellulaire 2D-vel introduceren [41]. Bovendien is een monodomeinreductie toegepast op het modelleringskader, waarbij de extracellulaire soortelijke weerstand is opgenomen in de vergelijking voor de membraanpotentiaal [64, 65, 66].

De 2D-plaatmodellen zijn uitgebreid gebruikt om het effect van de verdeling van gap junctions, de celgeometrie en de weefselstructuur te bestuderen. Simulaties hebben bijvoorbeeld aangetoond dat lokale veranderingen in de geleidingseigenschappen het voortplantende golffront over grote weefselgebieden [61] kunnen veranderen en dat herintredende activiteit in het hart kan worden geïnitieerd door de vorming van geïsoleerde plaatsen van golffrontdoorbraak veroorzaakt door microstructurele variaties in het hartweefsel [65, 66]. Bovendien is gevonden dat zowel de celgrootte, de verdeling van gap junctions als de weefselstructuur de longitudinale en transversale geleidingssnelheden beïnvloeden [13, 62, 63].

3D-microdomeinmodellen.

Verder is een 3D-microdomeinmodel gebruikt in onderzoeken naar ephaptische koppeling van cardiomyocyten [25, 26, 27]. In dit model wordt aangenomen dat het extracellulaire potentieel uniform is over de kortste breedte tussen de cellen. Bovendien wordt aangenomen dat de intracellulaire ruimte van elke cel isopotentieel is of gediscretiseerd met een veel grovere resolutie dan wat in onze simulaties is gebruikt. Studies met dit microdomeinmodel hebben aangetoond dat ephaptische effecten een significant effect kunnen hebben op de eigenschappen van geleiding [25, 26, 27]. Bovendien werd gevonden dat de ehaptische effecten niet beperkt zijn tot de junctionele spleten tussen cellen, maar optreden in alle delen van het weefsel met kleine extracellulaire ruimtes.

Vanwege de vereenvoudigde weergave van de intracellulaire en extracellulaire domeinen, is het microdomeinmodel duidelijk rekenkundig efficiënter dan het volledige EMI-model. Het model maakt dus simulaties mogelijk van bijvoorbeeld kleinere celafstanden en grotere verzamelingen cellen dan we tot nu toe rekenkundig hebben kunnen verwerken met het EMI-model.

Modellen inclusief diffusie van ionen.

Vanuit een ander gezichtspunt is het EMI-model geformuleerd in (1)–(10) ook een vereenvoudigde weergave van de elektrofysiologische eigenschappen van hartweefsel, en er hadden meer details kunnen worden opgenomen ten koste van nog grotere rekenkundige eisen. Het model negeert bijvoorbeeld het effect van diffusie van ionen, wat een effect zou kunnen hebben op de eigenschappen van geleiding. De intracellulaire diffusie van calcium kan bijvoorbeeld de geleidingseigenschappen beïnvloeden (zie bijvoorbeeld [2]). In onze berekeningen gebruiken we een zeer vereenvoudigde weergave van de intracellulaire iondynamica en vertegenwoordigen de ionconcentraties alleen als onderdeel van het actiepotentiaalmodel dat de membraandynamiek regelt. Met andere woorden, we definiëren alleen ionconcentraties in de knopen die zich op het membraan bevinden.

Bovendien is voorgesteld dat lokale veranderingen in de extracellulaire kalium- en natriumconcentraties in de nauwe overgangsspleten die de cellen scheiden, significante effecten hebben op de geleiding van cel naar cel (zie bijvoorbeeld [2, 19, 22, 23, 67]). Accumulatie van kalium in de junctionele spleet is bijvoorbeeld opgenomen in een 1D-strengmodel en er werd gevonden dat het opnemen van kalium de geleidingssnelheid verhoogde en voortplanting mogelijk maakte in gevallen waarin geleiding werd geblokkeerd in een model zonder kaliumaccumulatie [67]. Bovendien is een gedetailleerd 3D-model inclusief diffusie van ionen gebruikt om de eigenschappen van geleiding onder verminderde gap-junction-koppeling te bestuderen [23]. In deze studie werd waargenomen dat de ionconcentraties tijdens de voortplanting aanzienlijk varieerden in de nauwe spleten tussen cellen. De studie bereikte ook celkoppeling door ephaptische koppeling voor een niet-uniforme natriumkanaalverdeling als de afstand tussen de cellen klein genoeg was. De afstand die nodig was om celkoppeling te bereiken door middel van ephaptische koppeling was echter kleiner dan wat nodig was in [22] met behulp van een 1D enkelstrengs model.

Membraan dynamiek

Om de membraandynamiek te modelleren, lion, hebben we de Grandi et al. gebruikt. actiepotentiaalmodel [55]. Dit model is geconstrueerd om de actiepotentiaal van menselijke ventriculaire cardiomyocyten weer te geven, en er bestaat een groot aantal alternatieve modellen van verschillende complexiteit (bijv. [68, 69, 70, 71]). Het zou eenvoudig zijn om onze keuze voor een membraanmodel te vervangen door een van deze modellen, maar we verwachten dat het kwalitatieve gedrag dat in onze simulaties wordt waargenomen, vrij gelijkaardig zal zijn voor andere keuzes van modellen.

Gap junctions

We hebben een eenvoudig, passief model gebruikt voor de ionenstromen door de spleetovergangen tussen cellen, lgat, in onze berekeningen. Experimentele studies hebben echter aangetoond dat de functie van de gap junctions in feite wordt geregeld door het spanningsverschil tussen de naburige cellen, met wie. In het bijzonder is aangetoond dat de weerstand van de spleetovergang toeneemt naarmate met wie neemt toe [72, 73, 74, 75, 76]. Er zijn verschillende modellen van spanningsafhankelijke gap junctions voorgesteld (bijv. [77, 78, 72, 73, 79, 80]), en een dergelijk model zou gemakkelijk in het EMI-model kunnen worden opgenomen door bijvoorbeeld een gap junction-model te overwegen van het formulier (25) waarbij G ∈ [0, 1] is een dynamische poortvariabele voor de gap junctions (zie bijvoorbeeld [29]).

Cel- en weefselgeometrie

In onze simulaties hebben we een zeer vereenvoudigde weergave van de geometrie van hartweefsel gebruikt met cellen in de vorm van rechthoekige blokken met kleinere rechthoekige blokken op de plaatsen van celverbindingen (zie figuur 2). Deze geometrie is gekozen vanwege zijn eenvoud, en een meer baksteenachtige structuur (bijvoorbeeld zoals in [27, 50, 48]) zou een meer realistische weergave zijn van hartweefsel. Bovendien hebben we alleen zeer kleine verzamelingen hartcellen overwogen, georganiseerd in een enkele streng, en de afstand tussen de cellen was vrij groot (4 μm) in de meeste simulaties. Vanwege computationele beperkingen zijn we niet in staat geweest om dichter opeengepakte driedimensionale hartvezels weer te geven, wat een meer realistische weergave zou zijn van de structuur van hartweefsel (zie bijvoorbeeld [48]).

Bovendien worden in de meeste simulaties van een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen de natriumkanalen geplaatst op de horizontale membraanoppervlakken dicht bij de celverbindingen (zie figuur 3B). Dit werd gedaan om de natriumkanalen zo dicht mogelijk bij de celovergangen te plaatsen voor de gevallen waarin de celafstand vrij groot was (4 μm). Een meer realistische weergave zou zijn om de natriumkanalen op de verticale geïntercaleerde schijven tussen cellen met kleine celafstanden te plaatsen. Dat zou echter tot hardnekkige rekenproblemen hebben geleid.

Rekenkosten

Zoals hierboven vermeld, maakt de weergave van de intracellulaire en extracellulaire ruimten als afzonderlijke geometrische domeinen de rekenkosten van het EMI-model groter dan die van de klassieke bi- of monodomeinmodellen, die het weefsel op een gehomogeniseerde manier representeren, waardoor veel grovere ruimtelijke resoluties mogelijk zijn . Dit heeft het aantal cellen beperkt dat we in onze simulaties hebben kunnen opnemen. Merk echter op dat in de simulaties een groot deel van de CPU-tijd doorgaans wordt besteed aan het oplossen van de vergelijkingen voor de membraandynamica [39], en voor 3D-simulaties van de bi- of monodomeinmodellen wordt aangenomen dat het membraan overal in de 3D-volume, terwijl in het EMI-model het membraan alleen op een 2D-oppervlak wordt weergegeven. Daarom, naarmate het aantal computationele knooppunten toeneemt (ofwel vanwege een verfijnde discretisatie of vanwege een groter domein), zal het aantal membraanknooppunten sneller groeien voor de bidomain- of monodomeinmodellen dan voor het EMI-model. Het EMI-model zou daarom in theorie rekenkundig effectiever kunnen zijn dan de bidomain- en monodomain-modellen voor een zeer groot aantal rekenknooppunten.

Merk ook op dat de rekenkosten van het EMI-model kunnen worden verlaagd door bijvoorbeeld verschillende ruimtelijke resoluties te gebruiken in verschillende delen van de mesh (bijvoorbeeld door een fijnere resolutie te gebruiken in de extracellulaire ruimte tussen cellen dan in het belangrijkste intracellulaire domein) of door het domein te verkleinen grootte door gebruik te maken van de geometrische symmetrie van het domein (bijv z-richting).

Niet-uniforme verdeling van natriumkanalen

In een aantal onderzoeken is experimenteel aangetoond dat de natriumkanalen op het membraan van cardiomyocyten sterk gelokaliseerd zijn op de geïntercaleerde schijven tussen aangrenzende cellen (zie bijv. [30, 31, 32, 22, 28, 17]), maar precies hoe een dergelijke niet-uniforme verdeling van natriumkanalen de eigenschappen van hartgeleiding beïnvloedt, wordt nog steeds als een open vraag beschouwd [33].

Een niet-uniforme verdeling van ionenkanalen op het celmembraan is, zoals hierboven beschreven, moeilijk te representeren met behulp van de klassieke bidomain- en monodomain-modellen omdat in deze modellen wordt aangenomen dat de intracellulaire ruimte, de extracellulaire ruimte en het celmembraan overal aanwezig zijn in het weefsel. In het EMI-model daarentegen wordt het membraan van elke individuele cel weergegeven als een geometrisch deel van het domein, en het is daarom eenvoudig om verschillende ruimtelijke verdelingen van ionenkanalen op het celmembraan weer te geven.

In dit artikel hebben we daarom het EMI-model gebruikt om te onderzoeken hoe verschillende eigenschappen van hartgeleiding worden beïnvloed door een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen, en we ontdekten dat een aantal eigenschappen sterk werden beïnvloed door deze verdeling.

De geleidingssnelheid neemt toe voor een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen.

Eerst onderzochten we het effect van een niet-uniforme natriumkanaalverdeling op de geleidingssnelheid en ontdekten dat naarmate een groter percentage natriumkanalen naar de celuiteinden werd verplaatst, de geleidingssnelheid toenam (zie figuur 4). Dit is het tegenovergestelde effect van wat werd gevonden in eerdere computerstudies [22, 23, 25], waaruit bleek dat de geleidingssnelheid hoger was voor een uniforme verdeling van natriumkanalen dan voor een niet-uniforme verdeling voor normale waarden van RG. De verschillende effecten die in de verschillende onderzoeken zijn waargenomen, kunnen te wijten zijn aan verschillende keuzes van modellen en parameters. Bovendien zou het effect kunnen worden beïnvloed door de kleine, meer realistische celafstanden die in de eerdere onderzoeken zijn gebruikt (in het bereik van 5 nm-1 μm) vergeleken met de grote celafstand die in onze simulaties werd gebruikt (4 μm). In de microdomeinstudie [25] was de geleidingssnelheid zelfs iets hoger voor een niet-uniforme verdeling dan voor een uniforme verdeling als de celafstand groot was. Zoals waargenomen in Fig. 14 en 17, resulteert een grote celafstand in zeer beperkte effecten op het extracellulaire potentieel in de overgangsspleet tussen cellen. Dit betekent dat potentiële ehaptische effecten op de geleidingssnelheid mogelijk niet adequaat worden weergegeven in onze simulaties. Specifiek wordt aangenomen dat de ehaptische effecten mogelijk leiden tot een verminderde geleidingssnelheid als gevolg van een verminderde aandrijfkracht op lnee [22]. Dit proces wordt zelfverzwakking van lnee. Vanwege de extreme resolutie die nodig is om cellen realistisch dichtbij weer te geven, hebben we niet kunnen bestuderen hoe dergelijke effecten de geleidingssnelheid beïnvloeden in onze berekeningen.

Discontinue geleiding.

In figuren 5 en 6 illustreerden we de discontinue aard van geleiding door de activeringstijden langs een celstreng en langs een enkele cel uit te zetten. We zagen dat naarmate de weerstand van de gap junction toenam en de tijdvertragingen over de gap junctions toenam, de zich voortplantende golf sneller door het intracellulaire domein ging. Verwante resultaten zijn eerder gevonden, die aantonen dat de maximale opwaartse snelheid van de membraanpotentiaal, (dv/dt)max verhogingen voor matig verminderde gap junction-koppeling [5, 11, 57].

Bovendien hebben we verschillen waargenomen voor de uniforme en niet-uniforme verdelingen van natriumkanalen. Zoals ook is waargenomen in figuur 10, ontdekten we dat de tijdvertragingen over de gap junctions waren toegenomen voor het uniforme geval in vergelijking met het niet-uniforme geval. In figuur 6 hebben we ook een duidelijk verschil waargenomen in de lokale variaties van de activeringscurven over een enkele cel. Specifiek, voor een uniforme verdeling van natriumkanalen, leek de activeringscurve steiler te worden naar het einde van de cel, wat overeenkomt met een afname van de lokale geleidingssnelheid over de lengte van de cel. Voor een niet-uniforme verdeling, aan de andere kant, leek de curve af te vlakken naar het einde van de cel, wat overeenkomt met een verhoogde lokale geleidingssnelheid over de lengte van de cel.

De geleidingssnelheid neemt toe voor niet-uniforme natriumkanaalverdeling als gevolg van verhoogde opwaartse snelheid en gap junction-stromen.

We hebben gezien dat de geleidingssnelheid toeneemt wanneer de natriumkanalen geconcentreerd zijn aan celuiteinden (zie figuur 4). Dit kan zijn vanwege verminderde vertraging over de gap junctions of vanwege verbeterde snelheid langs elke cel. Door de resultaten van figuur 5 (tijdvertraging) en figuur 6 (snelheid langs individuele cellen) te vergelijken, zien we dat beide componenten bijdragen aan een verhoogde geleidingssnelheid voor NU in vergelijking met U. Voor de hier beschouwde parameters is het effect van gap junction time vertraging op de geleidingssnelheid is aanzienlijk groter dan het effect van de snelheid binnen elke cel.

De kortere tijdvertraging lijkt te worden veroorzaakt door een aanzienlijk verhoogde opwaartse snelheid en gap junction-stromen in het NU-geval (zie figuur 7). De relatie tussen tijdvertraging, opwaartse snelheid en gap junction stroom is uitgewerkt in figuur 9 en laat duidelijk zien dat een verhoogde upstroke snelheid geassocieerd is met verhoogde gap junction stromen en verminderde tijdvertragingen tussen twee opeenvolgende cellen.

Tijdvertragingen over gap junctions van verminderde koppeling.

Vervolgens hebben we in figuur 10 waargenomen hoe de tijdvertragingen over gap junctions toenam naarmate de weerstand van de gap junction toenam. Zoals eerder opgemerkt, kunnen er aanzienlijke tijdsvertragingen zijn tussen gap junctions tussen regio's met structurele inhomogeniteiten [60], en in onze simulaties hebben we geleidingsvertragingen tot ongeveer 25 ms verkregen omdat de gap junction-koppeling ernstig was verminderd. Bovendien vonden we dat de tijdvertragingen consistent groter waren voor een uniforme verdeling van natriumkanalen dan voor een niet-uniforme verdeling. Dit is in overeenstemming met eerdere computationele studies [22, 23, 25, 26], die meldden dat de geleidingssnelheid groter was in het niet-uniforme geval dan in het uniforme geval voor zwak gekoppelde cellen.

Effect van cellengte op de geleidingssnelheid

Het exacte effect van de celvorm en -grootte op de geleidingssnelheid blijft nog steeds een open vraag (zie bijvoorbeeld [4]). Aangezien de vorm en grootte van de individuele cellen expliciet worden weergegeven in het EMI-model, zou het model een geschikt raamwerk kunnen zijn om deze vragen te bestuderen. In deze studie hebben we dit vermogen geïllustreerd door te onderzoeken hoe de geleidingssnelheid wordt beïnvloed door de cellengte voor een constant aantal natriumkanalen per cel, en we hebben waargenomen dat een cellengte van ongeveer 100 μm en 150 μm leek een optimale geleidingssnelheid te geven voor respectievelijk een uniforme en niet-uniforme verdeling van natriumkanalen (zie figuur 13). Het bestaan ​​van zo'n optimale cellengte kan te wijten zijn aan twee tegenstrijdige effecten als de cellengte toeneemt. Enerzijds vermindert een grotere cellengte de frequentie van celgrenzen, wat mogelijk kan leiden tot een verhoogde geleidingssnelheid. Aan de andere kant vermindert een grotere cellengte de natriumkanaaldichtheid van de cel, waardoor de geleidingssnelheid mogelijk afneemt.

Ephatische koppeling

Van ephaptische koppeling tussen cellen is lang gedacht dat het significante effecten heeft op de eigenschappen van geleiding (zie bijvoorbeeld [81]). In het bijzonder is ehaptische koppeling voorgesteld als een alternatief voor gap junction-koppeling tussen cellen [19]. Of ephaptische koppeling significant bijdraagt ​​aan de voortplanting van het hart en de potentiële aard van deze bijdrage blijven echter nog open vragen (zie bijvoorbeeld [2, 82]).

Experimentele studies die de hypothese van celkoppeling door ephaptische koppeling ondersteunen, omvatten studies van muizen en cavia's met neerwaarts gereguleerde expressie van Cx43, het meest voorkomende gap junction-eiwit dat wordt aangetroffen in ventriculaire cardiomyocyten van zoogdieren. De resultaten van deze onderzoeken zijn tegenstrijdig, waarbij sommige onderzoeken een verlaging van de ventriculaire geleidingssnelheid van 17-44% laten zien voor ongeveer 50% verlaging van Cx43 [83, 84, 85, 86], terwijl andere geen afname van de geleidingssnelheid vonden [87, 88, 89, 90, 91]. Er is voorgesteld dat het verschil in deze onderzoeken kan worden verklaard door verschillende extracellulaire omstandigheden (zie bijvoorbeeld [26]), waardoor de significantie van ehaptische effecten wordt ondersteund. Bovendien werd succesvolle vermeerdering waargenomen voor celstrengen waarin geen Cx43 aanwezig was, hoewel deze vermeerdering erg langzaam en zeer discontinu was [90]. Bovendien is experimenteel aangetoond dat de geleidingssnelheid (vooral in de transversale richting) afnam naarmate de intercellulaire afstand groter werd [17]. Dit is het tegenovergestelde van wat wordt verwacht door de klassieke kabeltheorie, waarbij ephaptische effecten worden genegeerd, en het resultaat ondersteunt daarom het belang van ehaptische effecten op geleiding. Aan de andere kant, zoals gerapporteerd in [2], vermindert het mannitol dat wordt gebruikt om het extracellulaire volume te vergroten, tegelijkertijd de celbreedte en is het moeilijk om onderscheid te maken tussen de effecten van deze individuele geometrische veranderingen.

Ephaptische koppeling als alternatief voor gap junction koppeling.

Er is een groot aantal computationele onderzoeken uitgevoerd, waarbij het effect van ephaptische koppeling is onderzocht met behulp van wiskundige modellen met verschillende details en complexiteit (bijv. [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]). Deze onderzoeken hebben aangetoond dat ephaptische koppeling mogelijk als alternatief voor gap junction-koppeling kan dienen, maar de meeste onderzoeken hebben aangetoond dat dit effect berust op een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen en een kleine afstand tussen de cellen. Bovendien varieert de exacte celafstand die nodig is om voortplanting te verkrijgen door alleen ephaptische koppeling voor de verschillende modellen die in de onderzoeken worden gebruikt. Bijvoorbeeld, Kucera et al. [22] gebruikte een 1D-strengmodel en modelleerde de ionenstromen door een versie van het Luo-Rudy ventriculaire actiepotentiaalmodel [92]. In hun onderzoek werd voortplanting door ephaptische koppeling bereikt voor een celafstand van 35 nm. Mori et al. [23], aan de andere kant, had een celafstand van 5 nm nodig om voortplanting door ephaptische koppeling te bereiken. Hun studie gebruikte een model dat meer leek op het EMI-model, maar met de effecten van ionische diffusie. De ionenstromen over het membraan werden gemodelleerd door een aangepaste versie van de Bondarenko et al. model [93] voor de actiepotentiaal van ventriculaire cardiomyocyten van muizen.

In onze simulaties hebben we de mogelijkheid van geleiding door ephaptische koppeling onderzocht door twee hartcellen te beschouwen zonder geleiding door de spleetovergangen daartussen. In Fig. 14 zagen we dat naarmate de afstand tussen de cellen kleiner werd, het extracellulaire potentieel in de spleet tussen de cellen significant afnam voor een niet-uniforme natriumkanaalverdeling, en het minimale extracellulaire potentieel leek bijna omgekeerd evenredig te zijn met de cel afstand. Voor de kleinste celafstand die in onze berekeningen wordt overwogen (NS = 5 nm), bereikte de extracellulaire potentiaal in de spleet een waarde van ongeveer -30 mV, wat leidde tot een overeenkomstige toename van de membraanpotentiaal net na de gesloten gap junctions. Dit effect lijkt het concept van celkoppeling door ephaptische koppeling te ondersteunen. Het verhoogde membraanpotentiaal was echter niet voldoende om een ​​actiepotentiaal in de tweede cel te activeren, dus we hebben in dit geval geen succesvolle voortplanting door ephaptische koppeling verkregen.Anderzijds wordt verwacht dat dit resultaat zal afhangen van de keuze van de parameters die in de simulaties worden gebruikt. In figuur 15 hebben we inderdaad waargenomen dat wanneer de waarde van de extracellulaire geleidbaarheid werd verlaagd van 20 mS/cm naar 10 mS/cm, de zich voortplantende golf van de ene cel naar de volgende kon reizen, ondanks het feit dat de geleiding van de gap junction was nul.

Efaptische effecten van de lnee dynamiek.

Daarnaast onderzochten we het effect van ephaptische koppeling op de natriumkanaaldynamiek in het geval van een open gap junction. Deze effecten zijn recentelijk systematisch onderzocht in een gedetailleerd 2D-model van de geïntercaleerde schijf in een spanningsklemconfiguratie [94]. In de simulaties van [94] werden twee soorten epaptische effecten waargenomen: zelfactivering en zelfverzwakking. Bij intracellulaire potentialen ver boven de lnee activeringsdrempel bracht de ontwikkeling van grote extracellulaire potentialen de membraanpotentiaal snel dicht bij de natriumevenwichtspotentiaal, waardoor de drijvende kracht voor lnee en resulterend in zelfverzwakking van de stroom (en een lagere piek lnee). Bij potentialen nabij de drempel waren de grote extracellulaire potentialen daarentegen in staat de kanaalactivering te versnellen, wat leidde tot een hogere piek lnee.

In onze berekeningen hebben we de effecten onderzocht tijdens een opgaande actiepotentiaal met behulp van het EMI-model met twee verbonden cellen. We hebben waargenomen dat, voor een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen, de natriumkanalen sneller en met een lager intracellulair potentieel werden geactiveerd naarmate de afstand tussen de cellen kleiner werd. Dit suggereert dat ehaptische effecten tussen cellen kunnen bijdragen aan het versterken van de natriumkanaalactivering tijdens de opwaartse slag van het actiepotentiaal. Aan de andere kant, de piek lnee werd iets verlaagd voor een afnemende celafstand. Daarnaast zagen we dat de integraal van lnee was aanzienlijk kleiner voor de NU-distributie dan voor de U-distributie van natriumkanalen, wat aangeeft dat de netto ladingsbeweging die nodig is voor actiepotentiaalvoortplanting kan worden verminderd voor de NU-distributie.

Efaptische effecten voor grote celafstanden.

In figuren 14-16 hebben we waargenomen dat de grootte van het extracellulaire potentieel aanzienlijk toenam in de kleine extracellulaire verbindingen tussen de cellen naarmate de celafstand kleiner werd voor een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen. Dit effect bleek zowel de dynamiek van de natriumkanalen te beïnvloeden wanneer de gap junctions open waren (zie figuur 16) als potentieel de voortplanting van een actiepotentiaal van de ene cel naar de volgende mogelijk te maken wanneer de geleiding van de gap junction nul was (zie figuur 15). ).

In de resterende simulaties van dit artikel was de celafstand echter veel groter dan in Figuren 14-16, en daarom wordt verwacht dat de grootte van het extracellulaire potentieel en de resulterende ehaptische effecten in deze gevallen veel kleiner zullen zijn. In figuur 17 hebben we inderdaad waargenomen dat de grootte van het extracellulaire potentieel in de simulaties die de geleidingssnelheid meten (figuur 4) veel kleiner was dan voor de kleine celafstanden van figuren 14-16. Bovendien leek de waarneming dat een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen resulteerde in een verhoogde geleidingssnelheid onaangetast omdat de extracellulaire geleidbaarheid, σe, was verhoogd, wat leidde tot een kleinere omvang van het extracellulaire potentieel. We concluderen daarom dat de verhoogde geleidingssnelheid die wordt waargenomen voor een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen in figuur 4 niet wordt veroorzaakt door ehaptische effecten, maar eerder door verminderde geleidingsvertragingen over de gap junctions veroorzaakt door een verhoogde opwaartse snelheid en verhoogde gap junction-stromen die resulteren in van de verplaatsing van natriumkanalen naar een locatie dicht bij de celuiteinden (zie figuur 7).

Aan de andere kant zou dit resultaat mogelijk beïnvloed zijn door ehaptische effecten als de celafstand in de simulaties kleiner was geweest. Bijvoorbeeld, het feit dat de natriumkanalen sneller werden geactiveerd naarmate de celafstand kleiner werd in Fig. 16 suggereert dat de geleidingssnelheid zelfs nog hoger zou kunnen zijn voor een niet-uniforme verdeling van natriumkanalen in simulaties met kleinere celafstanden. Omgekeerd zou het feit dat de piek-natriumstroom enigszins werd verminderd naarmate de celafstand kleiner werd, mogelijk leiden tot een lagere geleidingssnelheid voor cellen die dichtbij genoeg waren geplaatst om ephaptische effecten te vertonen. Bovendien zou kunnen worden verwacht dat ephaptische effecten zullen leiden tot nog kortere tijdvertragingen over gap junctions van verminderde koppeling voor een niet-uniforme natriumkanaalverdeling dan die waargenomen in figuur 10. Vanwege rekenkundige uitdagingen zijn we niet in staat geweest om de potentiële ephaptische effecten op de resultaten van figuren 4-13, maar deze effecten kunnen in toekomstige studies worden onderzocht met behulp van efficiëntere numerieke strategieën voor het EMI-model, waardoor grotere celverzamelingen met kleine celafstanden mogelijk worden.

Conclusie

In dit artikel hebben we een gedetailleerd wiskundig model gebruikt om de eigenschappen van elektrische geleiding in kleine verzamelingen cardiomyocyten te onderzoeken. We hebben uniforme (U) en niet-uniforme (NU) distributies van natriumkanalen vergeleken en significante verschillen gevonden. In het bijzonder is de geleidingssnelheid hoger en zijn de geleidingsvertragingen over gap junctions korter wanneer het NU-geval wordt vergeleken met het U-geval. Bovendien hebben we de verschillen tussen de optimale cellengtes met betrekking tot de geleidingssnelheid voor de twee gevallen geïllustreerd en gezien dat voor het NU-geval de grootte van het extracellulaire potentieel tussen cellen aanzienlijk toeneemt naarmate de celafstand kleiner wordt.


Materialen en methodes

Deze studie is goedgekeurd door de Animal Care Committee van het Medical College of Wisconsin en voldoet aan de normen die zijn uiteengezet in de Guide for Care and Use of Laboratory Animals.*

Volwassen bastaardhonden (10-22 kg, van beide geslachten) (n = 45) werden verdoofd met 30 mg/kg pentobarbital-natrium. Het hart werd snel uitgesneden en de voorste valse pees met aangehechte papillaire spier van de linker hartkamer werd verwijderd en ondergedompeld in gemodificeerde Krebs'-oplossing (22 graden Celsius) geëquilibreerd met 97% zuurstof 2 en 3% CO2. Kleine (< 1 cm 2 ) preparaten met vrijlopende strengen Purkinje-vezels werden uit dit weefsel gesneden en vastgemaakt aan de siliconenelastomeerbodem van een kamer van 2 ml en superfused met een snelheid van 4 ml/min met gemodificeerde Krebs'-oplossing (37 graden Celsius) met 2,3, 3,9 of 6,8 mM KCl met of zonder 1 micrometer verapamil en geëquilibreerd met een 97% zuurstof 2 -3% CO 2 -gasmengsel. De millimolaire samenstelling van de Krebs-oplossing was 137 NaCl, 12 NaHC03, 1,8 NaH2P04, 1,8 CaCl2, 0,5 MgCl2, 5,5 glucose en 0,05 EDTA, met een pH van 7,4.

Elk preparaat werd gestimuleerd met een constante snelheid (1 Hz) met behulp van bipolaire zilverdraad endocardiale oppervlakte-elektroden. De stimuli waren blokgolfpulsen die 2 ms duurden bij een drempel van 1,5 keer. Transmembraan actiepotentialen werden geregistreerd met conventionele micro-elektrode technieken. Veranderingen in actiepotentiaal stabiliseerden binnen 5-8 minuten. Glazen micro-elektroden (15-30-M Omega-weerstand) werden door Silver-AgCl-draad gekoppeld aan een voorversterker (World Precision Instruments, New Haven, CT). Actiepotentiaalsignalen werden opgenomen op frequentiegemoduleerde tape (AR Vetter, Rebersburg, PA) voor latere analyse van maximale diastolische potentiaal (MDP), maximale snelheid van fase 0-depolarisatie (Vmax) en APD bij 50% (APD50) en bij 95% (APD sub 95) repolarisatie. Deze waarden werden direct elektronisch weergegeven en gemeten vanaf de digitale oscilloscoop (Nicolet 310). De Vmax werd bepaald met een differentiator die een lineaire respons vertoonde van 100-1000 V/s. De "nul"-potentiaal werd aan het begin en aan het einde van de experimenten verkregen door de micro-elektrode uit de binnenkant van de vezel te trekken. Omdat de aardverbinding tussen het bad en het circuit tot stand is gebracht via een directe Silver-AgCl-verbinding, kan de verandering in temperatuur het halfcelpotentieel in het bad enigszins beïnvloeden, en deze verandering zal samenvallen met de echte MDP-veranderingen. Om de significantie van dit fenomeen te verifiëren, voerden we aanvullende experimenten uit (n = 8) waarbij de micro-elektrode in het bad werd geplaatst, de temperatuur werd veranderd van 37 graden Celsius naar 28 graden Celsius en de potentiaalverandering van de zilver-AgCl-badovergang werd gemeten . De halve celpotentiaal veroorzaakte een hyperpolarisatie gemeten door de micro-elektrode over dit temperatuurbereik van -2,1 plus/min 0,02 mV en -4,2 plus/min 0,05 mV bij respectievelijk 32 graden Celsius en 28 graden Celsius. Alle gemeten MDP-waarden bij 32 graden Celsius en 28 graden Celsius werden gecorrigeerd voor de bovenstaande verschillen, door de temperatuur-geïnduceerde badpotentiaal af te trekken van de werkelijk gemeten potentiaal, en alle statistische analyses werden uitgevoerd met deze gecorrigeerde waarden.

Het weefselbad was omgeven door een thermostatisch geregeld waterbad, dat op een constante temperatuur van 37 plus/min 0,02 graden Celsius werd gehouden. De lage superfusaattemperaturen van het bad (32 en 28 plus/min 0,5 graden Celsius) werden bereikt door de instelling van de thermostaat opnieuw af te stellen. De temperatuur in het weefselbad werd gedurende een periode van 20-30 minuten geleidelijk verlaagd van 37 graden Celsius naar 25 graden Celsius. De temperatuur van de oplossing werd gemeten met een kleine, snel reagerende, op maat gemaakte thermistorsonde die op minder dan 2 mm van het preparaat was geplaatst. Het vloeistofniveau in de kamer werd door continu afzuigen op een constante hoogte (4 mm) gehouden.

Men liet de preparaten ongeveer 1 uur in evenwicht komen. Om de effecten van hypothermie op actiepotentiaalkenmerken te bepalen, werden actiepotentialen geregistreerd bij 37 graden Celsius, 32 graden Celsius en 28 graden Celsius (plus/minus 0,5 graden Celsius). Om de effecten van verschillende [Kalium sup +] o op actiepotentialen te bepalen, zijn experimenten uitgevoerd met 2,3, 3,9 en 6,8 mM [Kalium sup +] in het superfusaat. Verapamil (Sigma, St. Louis, MO) bereid als voorraadoplossing (100 micrometer) werd toegevoegd aan gemeten volumes om de gewenste concentratie van 1 micrometer in het superfusaat te bereiken. Dezelfde reeks actiepotentiaalmetingen werd uitgevoerd met 1 micrometer verapamil in het superfusaat. Weefsels werden gedurende 20 minuten blootgesteld aan elke [Kalium sup +] o en aan verapamil (1 micrometer) voordat de actiepotentiaalkenmerken werden gemeten.

Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelden plus/min standaardfout van het gemiddelde. Statistische analyse werd uitgevoerd door middel van gepaarde en ongepaarde t-tests en met eenrichtingsanalyse van variantie (analyse van variantie herhaalde metingen en factoriële analyse), waar van toepassing, waarbij P < 0,05 als statistisch significant werd beschouwd.


Middelen die worden gebruikt bij hartritmestoornissen

Een 69-jarige gepensioneerde leraar presenteert zich met een geschiedenis van 1 maand van hartkloppingen, intermitterende kortademigheid en vermoeidheid. Ze heeft een voorgeschiedenis van hypertensie. Een ECG toont atriumfibrilleren met een ventriculaire respons van 122 slagen/min (bpm) en tekenen van linkerventrikelhypertrofie. Ze krijgt anticoagulantia met warfarine en is begonnen met metoprolol met aanhoudende afgifte, 50 mg/d. Na 7 dagen keert haar ritme spontaan terug naar het normale sinusritme. In de daaropvolgende maand blijft ze echter intermitterende hartkloppingen en vermoeidheid hebben. Continue ECG-opname over een periode van 48 uur documenteert paroxysmen van atriale fibrillatie met hartfrequenties van 88–114 bpm. Een echocardiogram toont een linkerventrikelejectiefractie van 38% zonder gelokaliseerde wandbewegingsafwijking. Zou u in dit stadium een ​​behandeling starten met een antiaritmicum om een ​​normaal sinusritme te behouden, en zo ja, welk geneesmiddel zou u dan kiezen?

Hartritmestoornissen zijn een veelvoorkomend probleem in de klinische praktijk en komen voor bij tot 25% van de patiënten die worden behandeld met digitalis, 50% van de patiënten onder narcose en meer dan 80% van de patiënten met een acuut myocardinfarct. Aritmieën kunnen behandeling vereisen omdat ritmes die te snel, te langzaam of asynchroon zijn, het hartminuutvolume kunnen verminderen. Sommige aritmieën kunnen bijvoorbeeld ernstigere of zelfs dodelijke ritmestoornissen veroorzaken, vroege premature ventriculaire depolarisaties kunnen ventriculaire fibrillatie versnellen. Bij dergelijke patiënten kunnen antiaritmica levensreddend zijn. Aan de andere kant hebben de gevaren van anti-aritmica - en in het bijzonder het feit dat ze bij sommige patiënten dodelijke aritmieën kunnen veroorzaken - geleid tot een herwaardering van hun relatieve risico's en voordelen. Om deze reden moet behandeling van asymptomatische of minimaal symptomatische aritmieën in het algemeen worden vermeden.

Aritmieën kunnen worden behandeld met de medicijnen die in dit hoofdstuk worden besproken en met niet-farmacologische therapieën zoals pacemakers, cardioversie, katheterablatie en chirurgie. Dit hoofdstuk beschrijft de farmacologie van geneesmiddelen die aritmieën onderdrukken door een directe werking op het hartcelmembraan. Andere therapievormen worden kort besproken (zie Kader: De niet-farmacologische therapie van hartritmestoornissen, verderop in het hoofdstuk).

ELEKTROFYSIOLOGIE VAN NORMAAL HART RITME

De elektrische impuls die een normale hartcontractie veroorzaakt, vindt zijn oorsprong met regelmatige tussenpozen in de sinusknoop (SA) (Figuur 14–1), gewoonlijk met een frequentie van 60–100 slagen per minuut. Deze impuls verspreidt zich snel door de boezems en komt de atrioventriculaire (AV) knoop binnen, die normaal gesproken de enige geleidingsroute is tussen de boezems en de ventrikels. De geleiding door de AV-knoop is traag en duurt ongeveer 0,15 seconden. (Deze vertraging geeft tijd voor atriale contractie om bloed in de ventrikels te stuwen.) De impuls plant zich vervolgens voort over het His-Purkinje-systeem en dringt alle delen van de ventrikels binnen, beginnend met het endocardiale oppervlak nabij de apex en eindigend met het epicardiale oppervlak aan de basis van het hart. Ventriculaire activering is voltooid in minder dan 0,1 seconde, daarom is de samentrekking van alle ventriculaire spieren normaal gesproken synchroon en hemodynamisch effectief.

AFBEELDING 14–1 Schematische weergave van het hart en de normale elektrische activiteit van het hart (intracellulaire opnames van de aangegeven gebieden en ECG). Sinoatriale (SA) knoop, atrioventriculaire (AV) knoop en Purkinje-cellen vertonen pacemakeractiviteit (fase 4 depolarisatie). Het ECG is de manifestatie van het lichaamsoppervlak van de depolarisatie- en repolarisatiegolven van het hart. De P-golf wordt gegenereerd door atriale depolarisatie, de QRS door ventriculaire spierdepolarisatie en de T-golf door ventriculaire repolarisatie. Het PR-interval is dus een maat voor de geleidingstijd van atrium naar ventrikel, en de QRS-duur geeft de tijd aan die nodig is om alle ventriculaire cellen te activeren (dwz de intraventriculaire geleidingstijd). Het QT-interval geeft de duur van de ventriculaire actiepotentiaal weer.

Aritmieën bestaan ​​uit hartdepolarisaties die op een of meer aspecten afwijken van de bovenstaande beschrijving: er is een afwijking in de plaats van oorsprong van de impuls, de snelheid of regelmaat ervan, of de geleiding ervan.

Ionische basis van elektrische activiteit van membraan

Het transmembraanpotentieel van hartcellen wordt bepaald door de concentraties van verschillende ionen - voornamelijk natrium (Na + ), kalium (K + ), calcium (Ca 2+ ) en chloride (Cl - ) - aan weerszijden van het membraan en de permeabiliteit van het membraan voor elk ion. Deze in water oplosbare ionen kunnen niet vrij door het lipide celmembraan diffunderen als reactie op hun elektrische en concentratiegradiënten. Ze hebben waterige kanalen (specifieke porievormende eiwitten) nodig voor een dergelijke diffusie. Ionen bewegen dus alleen over celmembranen als reactie op hun gradiënten op specifieke tijdstippen tijdens de hartcyclus wanneer deze ionenkanalen open zijn. De bewegingen van de ionen produceren stromen die de basis vormen van de cardiale actiepotentiaal. Individuele kanalen zijn relatief ion-specifiek en de stroom van ionen er doorheen wordt gecontroleerd door "poorten" (flexibele delen van de peptideketens die de kanaaleiwitten vormen). Elk type kanaal heeft zijn eigen type poort (natrium-, calcium- en sommige kaliumkanalen hebben elk twee typen poorten). De kanalen die primair verantwoordelijk zijn voor de cardiale actiepotentiaal (natrium, calcium en verschillende kalium) worden geopend en gesloten ("gated") door spanningsveranderingen over het celmembraan, dat wil zeggen dat ze spanningsgevoelig zijn. De meeste worden ook gemoduleerd door ionenconcentraties en metabolische omstandigheden, en sommige kaliumkanalen zijn voornamelijk ligand- in plaats van spanningsafhankelijk.

De ionenstromen waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan de actiepotentiaal van het hart, worden geïllustreerd in figuur 14–2. In rust zijn de meeste cellen niet significant permeabel voor natrium, maar aan het begin van elke actiepotentiaal worden ze behoorlijk permeabel (zie hieronder). In elektrofysiologische termen neemt de geleiding van het snelle natriumkanaal plotseling toe als reactie op een depolariserende stimulus. Evenzo komt calcium de cel binnen en verlaat kalium de cel met elke actiepotentiaal. Daarom moet de cel, naast ionkanalen, mechanismen hebben om stabiele transmembraan-ionische omstandigheden te handhaven door ionengradiënten tot stand te brengen en te handhaven. Het belangrijkste van deze actieve mechanismen is de natriumpomp, Na + /K + -ATPase, beschreven in hoofdstuk 13. Deze pomp en andere actieve ionendragers dragen indirect bij aan de transmembraanpotentiaal door de gradiënten te handhaven die nodig zijn voor diffusie door kanalen. Bovendien produceren sommige pompen en warmtewisselaars een nettostroom (bijvoorbeeld door drie Na+-ionen uit te wisselen voor twee K+-ionen) en worden daarom "elektrogeen" genoemd.

FIGUUR 14–2 Schematisch diagram van de veranderingen in de doorlaatbaarheid van ionen en transportprocessen die optreden tijdens een actiepotentiaal en de diastolische periode die erop volgt. Geel geeft binnenwaartse (depolariserende) membraanstromen aan, blauw geeft uitgaande (repolariserende) membraanstromen aan. Er zijn meerdere subtypes van kalium- en calciumstromen geïdentificeerd, met verschillende gevoeligheden voor het blokkeren van medicijnen. De rechterkant van de figuur somt de genen en eiwitten op die verantwoordelijk zijn voor elk type kanaal of transporter.

Wanneer het hartcelmembraan permeabel wordt voor een specifiek ion (dwz wanneer de kanalen die selectief zijn voor dat ion open zijn), wordt de beweging van dat ion over het celmembraan bepaald door de wet van Ohm: stroom = spanning ÷ weerstand, of stroom = spanning × geleiding. Geleiding wordt bepaald door de eigenschappen van het relevante ionkanaaleiwit. De spanningsterm is het verschil tussen de werkelijke membraanpotentiaal en de omkeerpotentiaal voor dat ion (de membraanpotentiaal waarbij geen stroom zou vloeien, zelfs als kanalen open waren). Zo is er in het geval van natrium in een hartcel in rust een aanzienlijke concentratiegradiënt (140 mmol/L Na + buiten 10-15 mmol/L Na + binnen) en een elektrische gradiënt (0 mV buiten −90 mV binnenkant) die Na+ in cellen zou drijven. Natrium komt in rust de cel niet binnen omdat natriumkanalen gesloten zijn wanneer natriumkanalen openen, de zeer grote instroom van Na+ zorgt voor fase 0-depolarisatie van het actiepotentiaal.De situatie voor K+ in de rustende hartcel is heel anders. Hier zou de concentratiegradiënt (140 mmol/L binnen 4 mmol/L buiten) het ion uit de cel drijven, maar de elektrische gradiënt zou het naar binnen drijven, dat wil zeggen, de binnenwaartse gradiënt is in evenwicht met de buitenwaartse gradiënt. In feite zijn bepaalde kaliumkanalen (“binnenwaartse gelijkrichter”-kanalen) open in de rustcel, maar door deze balans stroomt er weinig stroom doorheen. Het evenwicht of omkeerpotentiaal voor ionen wordt bepaald door de Nernst-vergelijking:

waarbij Ce en Ci respectievelijk de extracellulaire en intracellulaire concentraties zijn, vermenigvuldigd met hun activiteitscoëfficiënten. Merk op dat het verhogen van extracellulair kalium E K minder negatief maakt. Wanneer dit gebeurt, depolariseert het membraan totdat de nieuwe E K is bereikt. De extracellulaire kaliumconcentratie en de functie van het K+-kanaal van de binnenwaartse gelijkrichter zijn dus de belangrijkste factoren die de membraanpotentiaal van de rustende hartcel bepalen. De voorwaarden die vereist zijn voor toepassing van de Nernst-vergelijking worden geschat op de piek van de overshoot (met behulp van natriumconcentraties) en tijdens rust (met behulp van kaliumconcentraties) in de meeste niet-pacemaker-hartcellen. Als de permeabiliteit (P) significant is voor zowel kalium als natrium, is de Nernst-vergelijking geen goede voorspeller van membraanpotentiaal, maar de Goldman-Hodgkin-Katz-vergelijking kan worden gebruikt:

In pacemakercellen (normale of ectopische) treedt spontane depolarisatie (het pacemakerpotentieel) op tijdens diastole (fase 4, figuur 14–1). Deze depolarisatie is het gevolg van een geleidelijke toename van depolariserende stroom door speciale door hyperpolarisatie geactiveerde ionenkanalen (If, ook wel Ih genoemd) in SA-knoopcellen. I f werd aanvankelijk de "grappige" stroom genoemd, omdat het de ongebruikelijke eigenschap heeft een binnenwaartse stroom te zijn die wordt geactiveerd door hyperpolarisatie. Het door hyperpolarisatie geactiveerde kanaal in de sinusknoop behoort tot een superfamilie van spanningsafhankelijke kanalen (HCN1-HCN4). Ze hebben een cyclisch nucleotide-bindend domein en hun activiteit wordt gereguleerd door cAMP. HCN4 is de belangrijkste isovorm die tot expressie wordt gebracht in de sinusknoop en co-lokaliseert met de β2-adrenerge receptor. De nauwe associatie met de β2-receptor kan een rol spelen bij de autonome regulatie van de hartslag. Het effect van het veranderen van extracellulair kalium is complexer in een pacemakercel dan in een niet-pacemakercel, omdat het effect op de permeabiliteit voor kalium veel belangrijker is in een pacemaker (zie Kader: Effecten van kalium). Bij een pacemaker - vooral een buitenbaarmoederlijke - is het eindresultaat van een toename van extracellulair kalium meestal het vertragen of stoppen van de pacemaker. Omgekeerd vergemakkelijkt hypokaliëmie vaak ectopische pacemakers.

Het actieve celmembraan

In normale atriale, Purkinje- en ventriculaire cellen is de opgaande actiepotentiaal (fase 0) afhankelijk van de natriumstroom. Vanuit functioneel oogpunt is het handig om het gedrag van de natriumstroom te beschrijven in termen van drie kanaaltoestanden (Figuur 14–3). Het hart-natriumkanaaleiwit is gekloond en het wordt nu erkend dat deze kanaaltoestanden in feite verschillende eiwitconformaties vertegenwoordigen. Bovendien worden nu regio's van het eiwit geïdentificeerd die specifiek gedrag verlenen, zoals spanningsdetectie, porievorming en inactivatie. De poorten die hieronder en in figuur 14–3 worden beschreven, vertegenwoordigen dergelijke regio's.

FIGUUR 14–3 Een schematische weergave van Na+-kanalen die door verschillende conformationele toestanden fietsen tijdens de cardiale actiepotentiaal. Overgangen tussen rustende, geactiveerde en geïnactiveerde toestanden zijn afhankelijk van membraanpotentiaal en tijd. De activeringspoort wordt weergegeven als m en de inactiveringspoort als h . Potentiëlen die typisch zijn voor elke toestand worden onder elk kanaalschema weergegeven als een functie van de tijd. De stippellijn geeft dat deel van de actiepotentiaal aan waarin de meeste Na+-kanalen geheel of gedeeltelijk zijn geïnactiveerd en niet beschikbaar zijn voor reactivering.

Effecten van kalium

De effecten van veranderingen in serumkalium op de duur van de actiepotentiaal van het hart, het tempo van de pacemaker en aritmieën kunnen enigszins paradoxaal lijken als veranderingen worden voorspeld uitsluitend op basis van veranderingen in de elektrochemische gradiënt van kalium. In het hart hebben veranderingen in de serumkaliumconcentratie echter het bijkomende effect dat de kaliumgeleiding verandert (verhoogd extracellulair kalium verhoogt de kaliumgeleiding) onafhankelijk van eenvoudige veranderingen in de elektrochemische drijvende kracht, en dit effect overheerst vaak. Dientengevolge omvatten de daadwerkelijk waargenomen effecten van hyperkaliëmie een verminderde duur van de actiepotentiaal, vertraagde geleiding, verminderde pacemakerfrequentie en verminderde aritmogenese van de pacemaker. Omgekeerd omvatten de daadwerkelijk waargenomen effecten van hypokaliëmie een verlengde duur van de actiepotentiaal, een verhoogde pacemakerfrequentie en een verhoogde aritmogenese van de pacemaker. Bovendien lijken pacemakerfrequentie en aritmieën waarbij ectopische pacemakercellen betrokken zijn gevoeliger te zijn voor veranderingen in de serumkaliumconcentratie, vergeleken met cellen van de sinoatriale knoop. Deze effecten van serumkalium op het hart dragen waarschijnlijk bij aan de waargenomen verhoogde gevoeligheid voor kaliumkanaalblokkerende anti-aritmica (kinidine of sotalol) tijdens hypokaliëmie, bijv. geaccentueerde verlenging van de actiepotentiaal en een neiging om torsades de pointes te veroorzaken.

Depolarisatie tot de drempelspanning resulteert in het openen van de activeringspoorten (m) van natriumkanalen (Figuur 14-3, midden). Als de inactiveringspoorten (h) van deze kanalen nog niet gesloten zijn, zijn de kanalen nu open of geactiveerd en is de natriumpermeabiliteit aanzienlijk verhoogd, waardoor de permeabiliteit voor enig ander ion aanzienlijk wordt overschreden. Extracellulair natrium diffundeert daarom via zijn elektrochemische gradiënt in de cel, en de membraanpotentiaal nadert zeer snel de natriumevenwichtspotentiaal, E Na (ongeveer +70 mV wanneer Na e = 140 mmol/L en Na i = 10 mmol/L). Deze intense natriumstroom is erg kort omdat het openen van de m-poorten bij depolarisatie onmiddellijk wordt gevolgd door het sluiten van de h-poorten en inactivering van de natriumkanalen (Figuur 14-3, rechts).

De meeste calciumkanalen worden geactiveerd en geïnactiveerd op wat op dezelfde manier lijkt te zijn als natriumkanalen, maar in het geval van het meest voorkomende type calciumkanaal in het hart (het "L"-type), vinden de overgangen langzamer plaats en met meer positieve potentialen . Het actiepotentiaalplateau (fasen 1 en 2) weerspiegelt het uitschakelen van de meeste natriumstroom, het toenemen en afnemen van de calciumstroom en de langzame ontwikkeling van een repolariserende kaliumstroom.

Definitieve repolarisatie (fase 3) van de actiepotentiaal is het gevolg van de voltooiing van de natrium- en calciumkanaalinactivatie en de groei van de kaliumpermeabiliteit, zodat de membraanpotentiaal opnieuw de kaliumevenwichtspotentiaal nadert. De belangrijkste kaliumstromen die betrokken zijn bij fase 3-repolarisatie omvatten een snel activerende kaliumstroom (I Kr) en een langzaam activerende kaliumstroom (I Ks). Deze twee kaliumstromen worden soms samen besproken als "IK." Het is opmerkelijk dat een andere kaliumstroom, verschillend van I Kr en I Ks, de repolarisatie in SA-knoopcellen kan regelen. Dit verklaart waarom sommige geneesmiddelen die I Kr of I Ks blokkeren de repolarisatie in Purkinje- en ventriculaire cellen kunnen verlengen, maar weinig effect hebben op SA-nodale repolarisatie (zie kader: Moleculaire en genetische basis van hartritmestoornissen).

Het effect van rustpotentieel op actiepotentialen

Een sleutelfactor in de pathofysiologie van aritmieën en de werking van antiaritmica is de relatie tussen het rustpotentiaal van een cel en de actiepotentialen die daarin kunnen worden opgewekt (Figuur 14–4, linkerpaneel). Omdat de inactiveringspoorten van natriumkanalen in het rustmembraan sluiten over het potentiaalbereik van −75 mV tot −55 mV, zijn er minder natriumkanalen "beschikbaar" voor diffusie van natriumionen wanneer een actiepotentiaal wordt opgewekt vanaf een rustpotentiaal van −60 mV dan wanneer het wordt opgewekt uit een rustpotentiaal van −80 mV. Belangrijke gevolgen van de verlaging van de pieknatriumpermeabiliteit zijn onder meer een verminderde maximale opwaartse snelheid (genaamd max , voor maximale veranderingssnelheid van membraanspanning), verminderde actiepotentiaalamplitude, verminderde prikkelbaarheid en verminderde geleidingssnelheid.

AFBEELDING 14–4 Afhankelijkheid van de functie van het natriumkanaal van de membraanpotentiaal voorafgaand aan de stimulus. Links: De fractie natriumkanalen die beschikbaar is om te openen als reactie op een stimulus, wordt bepaald door de membraanpotentiaal die onmiddellijk aan de stimulus voorafgaat. De afname van de beschikbare fractie wanneer het rustpotentiaal wordt gedepolariseerd in afwezigheid van een medicijn (controlecurve) is het gevolg van de spanningsafhankelijke sluiting van h-poorten in de kanalen. De curve met het label Drug illustreert het effect van een typisch lokaal anestheticum anti-aritmicum. De meeste natriumkanalen worden geïnactiveerd tijdens het plateau van de actiepotentiaal. Rechts: De tijdconstante voor herstel van inactivatie na repolarisatie hangt ook af van de rustpotentiaal. Bij afwezigheid van geneesmiddel vindt herstel plaats in minder dan 10 ms bij normale rustpotentialen (−85 tot −95 mV). Gedepolariseerde cellen herstellen langzamer (let op logaritmische schaal). In de aanwezigheid van een natriumkanaalblokkerend medicijn wordt de tijdconstante van herstel verhoogd, maar de toename is veel groter bij gedepolariseerde potentialen dan bij meer negatieve.

Tijdens het plateau van de actiepotentiaal zijn de meeste natriumkanalen geïnactiveerd. Na repolarisatie vindt herstel van inactivatie plaats (in de terminologie van figuur 14–3 gaan de h-poorten weer open), waardoor de kanalen weer beschikbaar zijn voor excitatie. De tijd tussen fase 0 en voldoende herstel van natriumkanalen in fase 3 om een ​​nieuwe gepropageerde reactie op een externe stimulus mogelijk te maken, is de refractaire periode. Veranderingen in refractairiteit (bepaald door ofwel gewijzigd herstel van inactivatie of gewijzigde actiepotentiaalduur) kunnen belangrijk zijn bij het ontstaan ​​of onderdrukken van bepaalde aritmieën. Een ander belangrijk effect van minder negatief rustpotentieel is de verlenging van deze hersteltijd, zoals weergegeven in figuur 14–4 (rechterpaneel). De verlenging van de hersteltijd wordt weerspiegeld in een toename van de effectieve refractaire periode.

Een korte, plotselinge, depolariserende stimulus, ongeacht of deze wordt veroorzaakt door een zich voortplantende actiepotentiaal of door een externe elektrode-opstelling, zorgt ervoor dat grote aantallen activeringspoorten worden geopend voordat een aanzienlijk aantal inactivatiepoorten kan sluiten. Daarentegen leidt langzame reductie (depolarisatie) van het rustpotentieel, of dit nu wordt veroorzaakt door hyperkaliëmie, blokkade van de natriumpomp of ischemische celbeschadiging, tot verlaagde natriumstromen tijdens de opwaartse bewegingen van actiepotentialen. Depolarisatie van de rustpotentiaal tot niveaus die positief zijn tot −55 mV schaft natriumstromen af, aangezien alle natriumkanalen worden geïnactiveerd. Er is echter gevonden dat dergelijke ernstig gedepolariseerde cellen speciale actiepotentialen ondersteunen onder omstandigheden die de calciumpermeabiliteit verhogen of de kaliumpermeabiliteit verlagen. Deze "langzame reacties" - langzame opwaartse slagsnelheid en langzame geleiding - zijn afhankelijk van een inwaartse calciumstroom en vormen de normale elektrische activiteit in de SA- en AV-knooppunten, omdat deze weefsels een normaal rustpotentieel hebben in het bereik van −50 tot −70 mV . Trage reacties kunnen ook belangrijk zijn voor bepaalde aritmieën.

Moderne technieken van moleculaire biologie en elektrofysiologie kunnen meerdere subtypes van calcium- en kaliumkanalen identificeren. Een manier waarop dergelijke subtypen kunnen verschillen, is de gevoeligheid voor medicijneffecten, dus in de toekomst kunnen medicijnen worden ontwikkeld die gericht zijn op specifieke kanaalsubtypen.

MECHANISMEN VAN ARRITMIAS

Veel factoren kunnen aritmieën versnellen of verergeren: ischemie, hypoxie, acidose of alkalose, elektrolytafwijkingen, overmatige blootstelling aan catecholamine, autonome invloeden, geneesmiddeltoxiciteit (bijv. digitalis of antiaritmica), overstrekking van hartvezels en de aanwezigheid van littekens of anderszins zieke zakdoek. Alle aritmieën zijn echter het gevolg van (1) verstoringen in de impulsvorming, (2) verstoringen in de impulsgeleiding, of (3) beide.

Verstoringen van impulsvorming

Het interval tussen depolarisaties van een pacemakercel is de som van de duur van de actiepotentiaal en de duur van het diastolische interval. Het verkorten van beide duur resulteert in een verhoging van de pacemakerfrequentie. De belangrijkste van de twee, het diastolische interval, wordt voornamelijk bepaald door de helling van fase 4-depolarisatie (pacemakerpotentiaal). Vagale afscheiding en β-receptorblokkerende geneesmiddelen vertragen de normale pacemakersnelheid door de fase 4-helling te verminderen (acetylcholine maakt het maximale diastolische potentieel ook negatiever). Versnelling van de ontlading van de pacemaker wordt vaak veroorzaakt door een verhoogde fase 4-depolarisatiehelling, die kan worden veroorzaakt door hypokaliëmie, β-adrenoceptorstimulatie, positieve chronotrope geneesmiddelen, vezelrek, acidose en gedeeltelijke depolarisatie door letselstromen.

Moleculaire en genetische basis van hartritmestoornissen

Het is nu mogelijk om de moleculaire basis van verschillende aangeboren en verworven hartritmestoornissen te definiëren. Het beste voorbeeld is de polymorfe ventriculaire tachycardie die bekend staat als torsades de pointes (Figuur 14–8), die wordt geassocieerd met verlenging van het QT-interval (vooral bij het begin van de tachycardie), syncope en plotselinge dood. Dit moet een verlenging van de actiepotentiaal van ten minste enkele ventriculaire cellen vertegenwoordigen (Figuur 14–1). Het effect kan in theorie worden toegeschreven aan ofwel een verhoogde inwaartse stroom (toename van functie) of een verminderde uitgaande stroom (verlies van functie) tijdens het plateau van de actiepotentiaal. Recente moleculair genetische studies hebben zelfs tot 300 verschillende mutaties geïdentificeerd in ten minste acht ionkanaalgenen die het aangeboren lange QT (LQT) syndroom produceren (Tabel 14-1), en verschillende mutaties kunnen verschillende klinische implicaties hebben. Verlies van functie-mutaties in kaliumkanaalgenen produceren een afname van de uitwendige repolariserende stroom en zijn verantwoordelijk voor LQT-subtypes 1, 2, 5, 6 en 7. HERG- en KCNE2-genen (MiRP1) coderen voor subeenheden van de snelle vertraagde kaliumstroom van de gelijkrichter ( I Kr), terwijl KCNQ1 en KCNE1 (minK) coderen voor subeenheden van de langzame vertraagde gelijkrichter kaliumstroom (IKs). KCNJ2 codeert voor een naar binnen gerichte kaliumstroom (I Kir). Daarentegen veroorzaken gain-of-function-mutaties in het natriumkanaalgen (SCN5A) of calciumkanaalgen (CACNA1c) een toename van de inwaartse plateaustroom en zijn ze verantwoordelijk voor respectievelijk LQT-subtypes 3 en 8.

Moleculair genetische studies hebben de reden geïdentificeerd waarom aangeboren en verworven gevallen van torsades de pointes zo opvallend op elkaar kunnen lijken. Het kaliumkanaal I Kr (gecodeerd door HERG) wordt geblokkeerd of gemodificeerd door veel geneesmiddelen (bijv. kinidine, sotalol) of elektrolytafwijkingen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie) die ook torsades de pointes produceren. Dus de identificatie van de precieze moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan verschillende vormen van de LQT-syndromen, verhoogt nu de mogelijkheid dat specifieke therapieën kunnen worden ontwikkeld voor personen met gedefinieerde moleculaire afwijkingen. Voorlopige rapporten suggereren inderdaad dat de natriumkanaalblokker mexiletine de klinische manifestaties van congenitaal LQT-subtype 3-syndroom kan corrigeren. Het is waarschijnlijk dat torsades de pointes afkomstig zijn van getriggerde opwaartse bewegingen die voortkomen uit vroege nadepolarisaties (Figuur 14-5). De therapie is dus gericht op het corrigeren van hypokaliëmie, het elimineren van getriggerde opwaartse beroertes (bijv. door het gebruik van bètablokkers of magnesium), of het verkorten van de actiepotentiaal (bijv. door de hartslag te verhogen met isoproterenol of pacing) - of al deze dingen.

De moleculaire basis van verschillende andere aangeboren hartritmestoornissen geassocieerd met plotselinge dood is onlangs ook geïdentificeerd. Er zijn drie vormen van korte QT-syndroom geïdentificeerd die verband houden met gain-of-function-mutaties in drie verschillende kaliumkanaalgenen (KCNH2, KCNQ1 en KCNJ2). Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie, een ziekte die wordt gekenmerkt door stress- of emotie-geïnduceerde syncope, kan worden veroorzaakt door genetische mutaties in twee verschillende eiwitten in het sarcoplasmatisch reticulum die de intracellulaire calciumhomeostase regelen. Mutaties in twee verschillende ionkanaalgenen (HCN4 en SCN5A) zijn in verband gebracht met aangeboren vormen van sick sinus-syndroom. Het Brugada-syndroom, dat wordt gekenmerkt door ventriculaire fibrillatie geassocieerd met aanhoudende ST-segmentverhoging, en progressieve hartgeleidingsstoornis (PCCD), gekenmerkt door verminderde geleiding in het His-Purkinje-systeem en een rechter of linker bundelblok dat leidt tot een volledig AV-blok, hebben beide zijn gekoppeld aan verschillende verlies-van-functie-mutaties in het natriumkanaalgen, SCN5A. Ten minste één vorm van familiair atriumfibrilleren wordt veroorzaakt door een gain-of-function-mutatie in het kaliumkanaalgen, KCNQ1.

TABEL 14–1 Moleculaire en genetische basis van sommige hartritmestoornissen.

FIGUUR 14–5 Twee vormen van abnormale activiteit, vroege (boven) en vertraagde nadepolarisaties (onder). In beide gevallen ontstaan ​​abnormale depolarisaties tijdens of na een normaal opgewekte actiepotentiaal. Ze worden daarom vaak "getriggerde" automatisering genoemd, dat wil zeggen dat ze een normaal actiepotentiaal nodig hebben voor hun initiatie.

Latente pacemakers (cellen die zelfs onder normale omstandigheden een langzame fase 4-depolarisatie vertonen, bijv. sommige Purkinje-vezels) zijn bijzonder gevoelig voor versnelling door de bovengenoemde mechanismen. Alle hartcellen, inclusief normaal rustende atriale en ventriculaire cellen, kunnen echter repetitieve pacemakeractiviteit vertonen wanneer ze onder geschikte omstandigheden worden gedepolariseerd, vooral als er ook hypokaliëmie aanwezig is.

Nadepolarisaties (Figuur 14-5) zijn voorbijgaande depolarisaties die fase 3 (vroege afterdepolarisaties, EAD's) of fase 4 (vertraagde afterdepolarisaties, DAD's) onderbreken. EAD's worden meestal verergerd bij een trage hartslag en men denkt dat ze bijdragen aan de ontwikkeling van lange QT-gerelateerde aritmieën (zie kader: Moleculaire en genetische basis van hartritmestoornissen). DAD's daarentegen komen vaak voor wanneer intracellulair calcium wordt verhoogd (zie hoofdstuk 13). Ze worden verergerd door een snelle hartslag en men denkt dat ze verantwoordelijk zijn voor bepaalde aritmieën die verband houden met een overmaat aan digitalis, catecholamines en myocardischemie.

Verstoringen van impulsgeleiding

Ernstig verminderde geleiding kan resulteren in een eenvoudig blok, bijv. AV-knoopblok of bundeltakblok. Omdat parasympathische controle van AV-geleiding significant is, wordt gedeeltelijk AV-blok soms verlicht door atropine. Een andere veelvoorkomende afwijking van geleiding is terugkeer (ook bekend als 'circusbeweging'), waarbij één impuls meer dan eens opnieuw binnenkomt en gebieden van het hart opwindt (Figuur 14–6).

FIGUUR 14–6 Schematisch diagram van een terugkeercircuit dat kan voorkomen in kleine vertakkende takken van het Purkinje-systeem waar ze de ventriculaire wand binnenkomen.A: Normaal gesproken vertakt elektrische excitatie zich rond het circuit, wordt doorgegeven aan de ventriculaire takken en dooft aan het andere uiteinde van het circuit als gevolg van botsingen van impulsen. B: Een gebied van unidirectionele blokkering ontwikkelt zich in een van de takken, waardoor anterograde impulsoverdracht op de plaats van blokkering wordt voorkomen, maar de retrograde impuls kan zich door de plaats van blokkering voortplanten als de impuls prikkelbaar weefsel vindt, dat wil zeggen dat de refractaire periode korter is dan de geleidingstijd. Deze impuls prikkelt vervolgens het weefsel waar het eerder doorheen was gegaan, en er wordt een re-entry aritmie vastgesteld.

Het pad van de terugkeerimpuls kan beperkt zijn tot zeer kleine gebieden, bijv. binnen of nabij de AV-knoop, of het kan grote delen van de atriale of ventriculaire wanden omvatten. Sommige vormen van terugkeer zijn strikt anatomisch bepaald, bijvoorbeeld bij het Wolff-Parkinson-White-syndroom bestaat het terugkeercircuit uit atriale weefsel, de AV-knoop, ventriculair weefsel en een accessoire AV-verbinding (bundel van Kent, een bypass-kanaal). In andere gevallen (bijv. atriale of ventriculaire fibrillatie) kunnen meerdere terugkeercircuits, bepaald door de variërende eigenschappen van het hartweefsel, door het hart kronkelen in schijnbaar willekeurige paden. De circulerende impuls geeft vaak "dochterimpulsen" af die zich naar de rest van het hart kunnen verspreiden. Afhankelijk van het aantal rondjes door het pad dat de inspringende impuls maakt voordat hij uitsterft, kan de aritmie zich manifesteren als een of een paar extra slagen of als een aanhoudende tachycardie.

Om terugkeer mogelijk te maken, moeten drie voorwaarden naast elkaar bestaan, zoals aangegeven in figuur 14–6. (1) Er moet een obstakel (anatomisch of fysiologisch) zijn voor homogene geleiding, waardoor een circuit tot stand wordt gebracht waarrond het terugkerende golffront zich kan voortplanten. (2) Er moet ergens in het circuit een unidirectionele blokkering zijn, dat wil zeggen dat de geleiding in de ene richting moet uitsterven maar in de tegenovergestelde richting moet doorgaan (zoals weergegeven in figuur 14–6, kan de impuls geleidelijk afnemen naarmate deze geleidelijk meer gedepolariseerd binnenvalt weefsel totdat het uiteindelijk blokkeert - een proces dat bekend staat als afnemende geleiding). (3) De geleidingstijd rond het circuit moet lang genoeg zijn om ervoor te zorgen dat de retrograde impuls niet in het ongevoelige weefsel terechtkomt als het rond het obstakel reist, dat wil zeggen dat de geleidingstijd de effectieve ongevoelige periode moet overschrijden. Het is belangrijk op te merken dat terugkeer afhangt van geleiding die met een kritische hoeveelheid is verlaagd, meestal als gevolg van letsel of ischemie. Als de geleidingssnelheid te laag is, treedt er een bidirectionele blokkering op in plaats van een unidirectionele blokkering als de terugkeerimpuls te zwak is, de geleiding kan mislukken of de impuls kan zo laat aankomen dat deze botst met de volgende reguliere impuls. Aan de andere kant, als de geleiding te snel is, dwz bijna normaal, zal bidirectionele geleiding in plaats van unidirectionele blokkering optreden. Zelfs in de aanwezigheid van een unidirectionele blokkade, als de impuls te snel rond het obstakel gaat, zal het weefsel bereiken dat nog steeds ongevoelig is. Representatieve elektrocardiogrammen van belangrijke aritmieën worden getoond in figuren 14–7 en 14–8.

AFBEELDING 14–7 Elektrocardiogrammen van normaal sinusritme en enkele veelvoorkomende aritmieën. Grote doorbuigingen (P, Q, R, S en T) zijn gelabeld in elk elektrocardiografisch record, behalve in paneel 5, waarin de elektrische activiteit volledig ongeorganiseerd is en geen van deze doorbuigingen herkenbaar is. (Aangepast, met toestemming, van Goldman MJ: Principles of Clinical Electrocardiography, 11e ed. McGraw-Hill, 1982. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

AFBEELDING 14–8 Elektrocardiogram van een patiënt met het lange QT-syndroom tijdens twee episodes van torsades de pointes. De polymorfe ventriculaire tachycardie wordt aan het begin van deze tracering gezien en stopt spontaan in het midden van het paneel. Een enkele normale sinusslag (NSB) met een extreem verlengd QT-interval volgt, onmiddellijk gevolgd door een nieuwe episode van ventriculaire tachycardie van het torsades-type. De gebruikelijke symptomen zijn duizeligheid of voorbijgaand bewustzijnsverlies. (Met toestemming overgenomen uit Basic and Clinical Pharmacology, 10e editie, McGraw-Hill, 2007. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Vertraging van de geleiding kan te wijten zijn aan onderdrukking van de natriumstroom, onderdrukking van de calciumstroom (de laatste vooral in de AV-knoop), of beide. Geneesmiddelen die terugkeer afschaffen, werken meestal door de depressieve geleiding verder te vertragen (door de natrium- of calciumstroom te blokkeren) en een bidirectionele blokkering te veroorzaken. In theorie zou het versnellen van de geleiding (door de natrium- of calciumstroom te verhogen) ook effectief zijn, maar alleen onder ongebruikelijke omstandigheden verklaart dit mechanisme de werking van een beschikbaar medicijn.

Verlenging (of verkorting) van de refractaire periode kan ook de kans op terugkeer kleiner maken. Hoe langer de refractaire periode in weefsel nabij de plaats van blokkering, hoe groter de kans dat het weefsel nog steeds refractair is wanneer wordt geprobeerd om opnieuw binnen te komen. (Als alternatief geldt: hoe korter de refractaire periode in het depressieve gebied, hoe kleiner de kans dat een unidirectionele blokkering optreedt.) Een verhoogde dispersie van refractairiteit is dus een van de oorzaken van terugkeer, en medicijnen kunnen aritmieën onderdrukken door een dergelijke dispersie te verminderen.


Auteurs informatie

Voorkeuren

Afdeling Electrical, Electronic and Information Engineering "Guglielmo Marconi", Universiteit van Bologna, Cesena, Italië

Cristiana Corsi, Marilisa Cortesi, Giulia Callisesi & Stefano Severi

Interdepartementaal Centrum voor Industrieel Onderzoek Gezondheidswetenschappen en Technologie, Universiteit van Bologna, Cesena, Italië

Cristiana Corsi & Stefano Severi

Mortara Instrument Inc., Milwaukee, (WI), VS

Johan De Bie & David Mortara

Moleculaire Cardiologie, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia, Italië

Nefrologie Dialyse, Hypertensie-eenheid, Ziekenhuis Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna, Italië

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

Bijdragen

Elk van de auteurs heeft substantiële bijdragen geleverd aan conceptie en ontwerp, verwerving van gegevens of analyse en interpretatie van gegevens. CC en S.S. analyseerden en interpreteerden de gegevens en stelden het artikel op, M.C. en GC verwierf de gegevens, J.D.B. en DM ontwikkelde de methode, en A.S. en S.S. ontwierpen het onderzoek en interpreteerden de gegevens. Alle auteurs hebben het artikel kritisch beoordeeld op belangrijke intellectuele inhoud en hebben de ingediende versie definitief goedgekeurd.

Corresponderende auteur


Bekijk de video: Extracelluar vesicles: an introduction (December 2021).