Informatie

Limiet van spieratrofie


Ik las dat gebrek aan actie leidt tot spieratrofie, ik ervoer hetzelfde toen ik een cast had voor een handbreuk. Dus hoe ver gaat deze atrofie, wie bepaalt de minimale spieromvang vanwege gebrek aan activiteit, bijvoorbeeld bij comapatiënten. Welk deel naar de hersenen of het lichaam signaleert spieratrofie en tot welke limiet zou het moeten gaan?


Skeletspieratrofie

Skeletspieratrofie treedt op als reactie op een verscheidenheid aan pathofysiologische stimuli en draagt ​​bij tot een ernstig verlies van spiermassa en kracht van het hele lichaam (Jackman en Kandarian, 2004). Een van de stimuli die het verlies van spiermassa veroorzaken, is cachexie. Cachetisch spierverlies is een vorm van pathofysiologisch verlies dat vaak gepaard gaat met chronische ziekten zoals kanker (Argiles et al., 2009) en chronisch hartfalen, en meer acute aandoeningen zoals sepsis (Cai et al., 2004 Hasselgren et al., 2005 ). Hoewel patiënten die door deze aandoeningen worden getroffen, kunnen lijden aan een zekere mate van verspilling door onbruik als gevolg van inactiviteit als gevolg van hun ziekte, wordt aangenomen dat cachectische verspilling voornamelijk het gevolg is van verhoogde niveaus van systemische circulerende factoren zoals inflammatoire cytokinen die worden verhoogd door het immuunsysteem van de gastheer als reactie op de ziekte (Tisdale, 1997). Naast van het immuunsysteem afgeleide factoren, zijn ook door tumor uitgescheiden factoren bij kankerpatiënten en door bloed overgedragen lipopolysaccharide van de bacteriële infectie bij septische patiënten betrokken bij de pathogenese van spierafbraak (Tisdale, 1997). Daarom, hoewel er meerdere verschillende triggers van spierverspilling zijn, is spierverspilling in de klinische populatie vaak een complexe aandoening waarbij meerdere onderliggende triggers betrokken kunnen zijn.

Belangrijk is dat het verlies van spiermassa niet alleen de spierkracht en -functie beïnvloedt, het verhoogt ook het risico op stofwisselingsstoornissen zoals diabetes, draagt ​​bij aan langdurig en/of verslechterd herstel na ziekenhuisopnames en draagt ​​in de meest ernstige gevallen bij aan een verhoogde mortaliteit (Kersey en Gajl-Peczalska, 1975 Tisdale, 1997). Daarom is het verbeteren van ons begrip van hoe skeletspieratrofie wordt gereguleerd klinisch significant, niet alleen om de spieratrofie zelf te bestrijden of te verlichten, maar ook om de gezondheid en overleving van de patiënt te verbeteren. Aanvankelijke spierdysfunctie kan leiden tot verminderde activiteit en verlies van spiermassa. De spierzwakte kan het risico op botbreuken, dat al hoog is in deze patiëntenpopulatie, verder verhogen door botontlasting en verhoogde botafbraak te veroorzaken. Spierzwakte verhoogt ook het risico op vallen, waardoor spierverlies een vicieuze cirkel van voortdurende afbraak van het bewegingsapparaat veroorzaakt.

Er zijn verschillende systemen die betrokken zijn bij de eiwitafbraak van skeletspieren. De twee die de meeste aandacht hebben gekregen, het calpaïne- en ubiquitine-proteasoomsysteem (UPS), zijn hoogstwaarschijnlijk de belangrijkste manieren waarop myofibrillaire eiwitten worden afgebroken, terwijl het caspase-systeem (betrokken bij celapoptose en autofagie) gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de normale celwisseling -over. Deze vier systemen werken in combinatie met elkaar om de spiermassa onder verschillende fysiologische omstandigheden negatief te reguleren. Hieronder wordt nader ingegaan op deze systemen.


Wat u moet weten over spieratrofie

De term spieratrofie verwijst naar het verlies van spierweefsel. Geatrofieerde spieren lijken kleiner dan normaal. Gebrek aan fysieke activiteit als gevolg van een blessure of ziekte, slechte voeding, genetica en bepaalde medische aandoeningen kunnen allemaal bijdragen aan spieratrofie.

Spieratrofie kan optreden na lange perioden van inactiviteit. Als een spier niet wordt gebruikt, zal het lichaam deze uiteindelijk afbreken om energie te besparen.

Spieratrofie die ontstaat door inactiviteit kan optreden als een persoon onbeweeglijk blijft terwijl hij herstelt van een ziekte of letsel. Regelmatig sporten en fysiotherapie proberen kan deze vorm van spieratrofie omkeren.

Mensen kunnen spieratrofie behandelen door bepaalde veranderingen in levensstijl aan te brengen, fysiotherapie te proberen of een operatie te ondergaan.

In dit artikel bekijken we enkele andere oorzaken, symptomen en behandelingen van spieratrofie.

Veel factoren kunnen spieratrofie veroorzaken, waaronder:

Slechte voeding

Delen op Pinterest Spieratrofie heeft tal van mogelijke oorzaken.

Slechte voeding kan aanleiding geven tot tal van gezondheidsproblemen, waaronder spieratrofie.

In het bijzonder waarschuwt de International Osteoporose Foundation dat diëten met weinig magere eiwitten, fruit en groenten kunnen leiden tot vermindering van spiermassa.

Aan ondervoeding gerelateerde spieratrofie kan zich ontwikkelen als gevolg van medische aandoeningen die het vermogen van het lichaam om voedingsstoffen te absorberen verminderen, zoals:

Cachexie is een complexe stofwisselingsziekte die extreem gewichtsverlies en spieratrofie veroorzaakt. Cachexie kan zich ontwikkelen als een symptoom van een andere onderliggende aandoening, zoals kanker, HIV of multiple sclerose (MS).

Mensen met cachexie kunnen een aanzienlijk verlies van eetlust of onbedoeld gewichtsverlies ervaren ondanks het consumeren van een groot aantal calorieën.

Naarmate een persoon ouder wordt, produceert zijn lichaam minder eiwitten die de spiergroei bevorderen. Deze vermindering van het beschikbare eiwit zorgt ervoor dat de spiercellen krimpen, wat resulteert in een aandoening die sarcopenie wordt genoemd.

Volgens een rapport van de Food and Drug Administration (FDA) treft sarcopenie tot een derde van de mensen van 60 jaar en ouder.

Naast verminderde spiermassa kan sarcopenie de volgende symptomen veroorzaken:

Een verlies van spiermassa kan een onvermijdelijk gevolg zijn van het natuurlijke verouderingsproces. Het kan echter het risico op verwondingen vergroten en de algehele kwaliteit van leven van een persoon negatief beïnvloeden.

Genetica

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een genetische aandoening die een verlies van motorische zenuwcellen en spieratrofie veroorzaakt.

Er zijn verschillende soorten SMA die in de volgende categorieën vallen:

  • SMA gekoppeld aan chromosoom 5: Deze soorten SMA treden op als gevolg van een mutatie in de SMN1 genen op chromosoom 5. De mutaties leiden tot een tekort aan het survival motorneuron eiwit. SMA ontwikkelt zich meestal in de kindertijd, maar kan zich op elk moment in het leven ontwikkelen.
  • SMA niet gekoppeld aan chromosoom 5

Spierdystrofie verwijst naar een groep progressieve aandoeningen die verlies van spiermassa en zwakte veroorzaken.

Spierdystrofie treedt op wanneer een van de genen die betrokken zijn bij de eiwitproductie muteert. Een persoon kan genetische mutaties erven, maar veel komen van nature voor naarmate het embryo zich ontwikkelt.

Medische omstandigheden

Share on Pinterest Geatrofieerde spieren zijn kleiner dan gezonde spieren.
Afbeelding tegoed: OpenStax, 2016.

Ziekten en chronische aandoeningen die kunnen bijdragen aan spieratrofie zijn onder meer:

  • Amyotrofische laterale sclerose (ALS): Ook wel de ziekte van Lou Gehrig genoemd, ALS omvat verschillende soorten die de motorische zenuwcellen beschadigen die de spieren aansturen.
  • MEVROUW: Deze chronische aandoening treedt op wanneer het immuunsysteem van het lichaam het centrale zenuwstelsel aanvalt en schadelijke ontstekingen in de zenuwvezels veroorzaakt.
  • Artritis: Artritis verwijst naar een ontsteking van de gewrichten die pijn en stijfheid veroorzaakt. Artritis kan de mobiliteit van een persoon ernstig beperken, wat kan leiden tot spiermisbruik en atrofie.
  • Myositis: De term myositis verwijst naar ontsteking van de spieren. Deze aandoening veroorzaakt spierzwakte en pijn. Mensen kunnen myositis ontwikkelen na een virale infectie of als bijwerking van een auto-immuunziekte. : Deze infectieziekte tast het zenuwstelsel aan. Het veroorzaakt griepachtige symptomen en kan leiden tot blijvende verlamming.

Neurologische problemen

Een verwonding of aandoening kan de zenuwen beschadigen die de spieren aansturen, wat resulteert in een aandoening die neurogene spieratrofie wordt genoemd.

Wanneer dit zich ontwikkelt, stoppen de spieren met samentrekken omdat ze geen signalen meer van de zenuw ontvangen.

De symptomen van spieratrofie variëren sterk, afhankelijk van de oorzaak en de ernst van spierverlies.

Naast verminderde spiermassa omvatten de symptomen van spieratrofie:

  • één arm of been hebben dat merkbaar kleiner is dan de andere
  • zwakte ervaren in één ledemaat of in het algemeen
  • moeite hebben met balanceren
  • voor een langere periode inactief blijven

Behandelingen voor spieratrofie variëren afhankelijk van de mate van spierverlies en de aanwezigheid van onderliggende medische aandoeningen.

Het behandelen van de onderliggende aandoening die de spieratrofie veroorzaakt, kan de progressie van het spierverlies helpen vertragen.

Behandelingen voor spieratrofie omvatten:

Fysiotherapie

Fysiotherapie omvat het uitvoeren van specifieke rekoefeningen en oefeningen met als doel immobiliteit te voorkomen. Fysiotherapie biedt de volgende voordelen voor mensen met spieratrofie:

  • immobiliteit voorkomen
  • spierkracht vergroten
  • het verbeteren van de bloedsomloop
  • verminderen van spasticiteit, die continue spiercontractie veroorzaakt

Functionele elektrische stimulatie

Functionele elektrische stimulatie (FES) is een andere effectieve behandeling voor spieratrofie. Het omvat het gebruik van elektrische impulsen om spiercontractie in aangetaste spieren te stimuleren.

Tijdens FES bevestigt een getrainde technicus elektroden aan een geatrofieerde ledemaat. De elektroden zenden een elektrische stroom uit, die beweging in de ledemaat veroorzaakt.

Gerichte ultrasone therapie

Deze techniek levert stralen van ultrasone energie aan specifieke gebieden in het lichaam. De bundels stimuleren contracties in geatrofieerd spierweefsel.

Deze nieuwe technologie bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is nog niet in de klinische proeffase beland.

Chirurgie

Chirurgische procedures kunnen de spierfunctie verbeteren bij mensen van wie de spieratrofie verband houdt met neurologische aandoeningen, verwondingen of ondervoeding.


Spieratrofie

Spieratrofie is een fysiologisch gevolg van veroudering (dwz leeftijdsgerelateerde sarcopenie), gedefinieerd als de aanwezigheid van zowel een lage spiermassa als een lage spierfunctie (kracht of prestatie) [1], maar het kan ook het gevolg zijn van langdurige rust- of een zittende levensstijl. Bovendien vertegenwoordigt spieratrofie een klinisch kenmerk van cachexie, een multifactorieel syndroom dat een verminderde levensverwachting impliceert en gepaard gaat met vele ziekten zoals chronisch hartfalen (CHF), chronische obstructieve longziekte (COPD), chronische nierziekte (CKD), kanker, HIV, sepsis , immuunstoornissen en dystrofieën [2].

Een verminderde dwarsdoorsnede van myovezels met daaropvolgende verminderde kracht is het belangrijkste kenmerk van spieratrofie [3], wat een consequente uitputting van contractiele eiwitten weerspiegelt. Spieratrofie wordt ook vaak gekenmerkt door een verandering van de vezelachtige samenstelling. Bijvoorbeeld, terwijl het verlies van contractiele eiwitten voornamelijk de type II snelle vezels beïnvloedt tijdens veroudering of kankercachexie [3], wat leidt tot een groter aandeel trage versus snelle vezels [4], een toename van type IIX-vezelaandelen ten koste van van ofwel type I of type IIA spiervezels is waargenomen bij CHF [5𠄷], wat suggereert dat verschillende pathofysiologische signalen het vezelachtige spierpatroon verschillend kunnen beïnvloeden. Naast het verlies van spiermassa zijn ook inherente tekorten in de kwaliteit van de skeletspieren aangetoond. Bij symptomatische CHF-patiënten is de spierkracht van de quadriceps bijvoorbeeld verminderd in vergelijking met controles, zelfs na correctie voor een verminderd omtreksgebied [8]. Even belangrijk zijn echter de prognostische implicaties van cachexie en spierverlies. Anker et al. [9] leverde sterk bewijs dat de identificatie van een patiënt met hartfalen als cachectisch het risico op overlijden significant verhoogde, zelfs na correctie voor leeftijd, geslacht, ernst van de ziekte en behandelingstoewijzing.

Tot voor kort belemmerde het ontbreken van een duidelijke definitie van cachexie zowel gestructureerd onderzoek als de ontwikkeling van behandeldoelen. Daarom zijn objectieve criteria om cachexie te definiëren verplicht geworden om tijdige klinische herkenning mogelijk te maken. Volgens de laatste consensuscriteria is de voorwaarde sine qua non om cachexie te definiëren is een gewichtsverlies van meer dan 5% of een gewichtsverlies van meer dan 2% bij personen die al uitputting vertonen volgens het huidige lichaamsgewicht en de huidige lengte (BMI 㰠) of skeletspiermassa [10]. De beoordeling voor classificatie en klinische behandeling van cachectische patiënten moet echter aanvullende domeinen omvatten, zoals anorexia of verminderde voedselinname, katabole drive, spiermassa en kracht, evenals functionele en psychosociale beperkingen.

Al met al geven deze waarnemingen duidelijk aan dat verschillende, schijnbaar niet-gerelateerde mechanismen synergetisch kunnen samenwerken om de verslechtering van de lichaamsprestaties teweeg te brengen door verlies van spiermassa, waardoor kritieke en vaak fatale gezondheidscomplicaties worden veroorzaakt.


Het autofagie-lysosoomsysteem

Autofagie speelt een cruciale rol bij de omzetting van celcomponenten, zowel in constitutieve omstandigheden als als reactie op verschillende stimuli, zoals cellulaire stress, tekort aan voedingsstoffen, aminozuuruithongering en cytokines (Mizushima et al., 2008). Er zijn drie verschillende mechanismen beschreven bij zoogdieren voor de levering van de autofagische lading aan lysosomen: macroautofagie, chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) en microautofagie (Fig. 2). Tot nu toe zijn de meeste gegevens over de rol van het autofagische proces in spieren gerelateerd aan macroautofagie. Hoewel het nog steeds onbekend is of microautofagie voorkomt in skeletspieren, wijzen sommige bevindingen erop dat microautofagie kan deelnemen aan de opname van glycogeen in lysosomen wanneer macroautofagie wordt geblokkeerd (Raben et al., 2008 Takikita et al., 2010). CMA heeft belangstelling gewekt vanwege zijn potentiële rol bij veroudering, neurodegeneratieve aandoeningen en lysosomale stapelingsziekten (Kon en Cuervo, 2010). Het is echter nog grotendeels onbekend of het een rol speelt in spierhomeostase of atrofie. In een studie die de bijdrage van CMA aan eiwitafbraak in verschillende organen van nuchtere ratten analyseerde, werd gespeculeerd dat verhoogde proteolyse in de lever en het hart van nuchtere dieren activering van CMA impliceert, maar dat dit niet voorkomt in skeletspieren (Wing et al. ., 1991). De betrokkenheid van CMA bij spierhomeostase is een kwestie die de komende jaren in detail moet worden aangepakt.

Autofagie werd vele jaren geleden voor het eerst beschreven, maar de betrokkenheid ervan bij de afbraak van spiereiwitten tijdens atrofie werd lange tijd niet herkend. Vroeg bewijs toonde aan dat lysosomale afbraak bijdraagt ​​aan eiwitafbraak in gedenerveerde spieren (Furuno et al., 1990 Schiaffino en Hanzl'x000edkov'x000e1, 1972). Bovendien bleek cathepsine L, een lysosomaal protease, opgereguleerd te worden tijdens spieratrofie (Deval et al., 2001). De ontwikkeling van moleculaire en beeldvormende hulpmiddelen om autofagosoomvorming te volgen, heeft de karakterisering van autofagie in normale en atrofiërende spieren aanzienlijk verbeterd (Klionsky et al., 2008). In feite onthulde analyse van verschillende organen dat skeletspier een van de weefsels is met de hoogste snelheden van blaasjesvorming tijdens vasten. Interessant is dat snelle glycolytische spieren een hoger gehalte aan autofagosomen vertonen dan langzame oxidatieve spieren (Mizushima et al., 2004). Het is nu bekend dat myovezelatrofie geïnduceerd door in vivo overexpressie van constitutief actieve FoxO3 autofagie vereist, en siRNA-gemedieerde knockdown van LC3 (een eiwit dat bijdraagt ​​aan de vorming van autofagosoom) FoxO3-gemedieerd spierverlies gedeeltelijk voorkomt (Mammucari et al., 2007) . Andere genetische modellen hebben de rol van autofagie tijdens spieratrofie bevestigd. Oxidatieve stress veroorzaakt door de spierspecifieke expressie van een mutant superoxide-dismutase-eiwit (SOD1 G93A) veroorzaakt bijvoorbeeld spieratrofie, voornamelijk door autofagie te activeren, en verzwakking van autofagie door shRNA-gemedieerde knockdown van LC3 behoudt spiermassa in SOD1 G93A transgene muizen ( Dobrowolny et al., 2008). Bovendien leidt het uitschakelen van de dihydropyridinereceptor (DHPR), een L-type Ca2+-kanaal, in volwassen spieren tot verhoogde niveaus van cytosolische neuronale stikstofoxidesynthase (nNOS) en FoxO3-activering, die respectievelijk oxidatieve stress en autofagosoomvorming induceren. (Piétri-Rouxel et al., 2010).

Autofagie wordt in de eerste plaats beschouwd als een niet-selectieve afbraakroute, maar het belang van meer selectieve vormen van autofagie wordt steeds duidelijker. Autofagie kan inderdaad leiden tot de selectieve verwijdering van specifieke organellen, zoals mitochondriën via mitofagie. Bij zoogdieren is aangetoond dat parkine, PINK1, Bnip3 en Bnip3L mitofagie reguleren, en inactivering van de genen die coderen voor deze eiwitten leidt tot abnormale mitochondriën (Fig. 2) (Bothe et al., 2000 Hara et al., 2006). PINK1 rekruteert parkine naar mitochondriën, waar parkine mitofagie bevordert door ubiquitylering van buitenste mitochondriale membraaneiwitten die worden herkend door p62, wat autofagische blaasjes naar alomtegenwoordige mitochondriale eiwitten brengt (Narendra en Youle, 2011 Youle en Narendra, 2011). Bnip3 en Bnip3L binden naar verluidt rechtstreeks aan LC3 en kunnen daarom het groeiende autofagosoom naar mitochondriën rekruteren (Hanna et al., 2012 Novak et al., 2010). Bij het atrofiëren van spieren wordt het mitochondriale netwerk drastisch hermodelleerd na vasten of denervatie, en autofagie via Bnip3 draagt ​​bij aan mitochondriale hermodellering (Romanello et al., 2010 Romanello en Sandri, 2010). Expressie van de splijtingsmachinerie is voldoende om spierverspilling bij muizen te veroorzaken, terwijl remming van mitochondriale splijting spierverlies tijdens denervatie voorkomt, wat aangeeft dat verstoring van het mitochondriale netwerk een cruciale amplificerende lus is van het spieratrofieprogramma (Romanello et al., 2010 Romanello en Sandri, 2010). Omgekeerd is verslechtering van basale mitofagie schadelijk voor spierhomeostase en leidt het tot de accumulatie van beschadigde en disfunctionele mitochondriën (Grumati et al., 2010). Naast mitofagie spelen waarschijnlijk ook andere vormen van selectieve autofagie een belangrijke rol bij het in stand houden van de homeostase van de skeletspieren. Een juiste mate van nucleofagie lijkt bijvoorbeeld essentieel voor nucleaire hermodellering van spiervezels, zoals aangegeven door nucleaire envelopathieën, een groep genetische aandoeningen die worden gekenmerkt door verhoogde nucleaire kwetsbaarheid en gigantische autofagosomen die nucleaire componenten bevatten (Park et al., 2009).

Hoewel de beschikbare gegevens nog steeds beperkt zijn tot enkele componenten van de autofagische machinerie, tonen de fenotypes van muizen met spierspecifieke inactivatie van genen die coderen voor autofagie-gerelateerde eiwitten duidelijk de essentiële rol van autofagie in spierhomeostase (zie Fig. 2 en Tabel 1). . Ablatie van Atg7, het unieke E1-enzym van de autofagische machinerie, veroorzaakt ongeorganiseerde sarcomeren en activering van de ongevouwen eiwitrespons, wat op zijn beurt myovezeldegeneratie veroorzaakt. van gepolyubiquityleerde eiwitten (Masiero et al., 2009). Deze Atg7-null-muizen worden aangetast door spierzwakte en atrofie, en ze vertonen verschillende tekenen van myopathie. Een andere studie toonde aan dat onderdrukking van autofagie de door vasten en denervatie geïnduceerde atrofie in Atg7-null muizen (Masiero en Sandri, 2010). Een vergelijkbaar fenotype werd waargenomen bij muizen met spierspecifieke ablatie van Atg5, een ander cruciaal onderdeel van de autofagie-machinerie (Raben et al., 2008). Een andere recente muisstudie onthulde dat autofagiefactor-1 (Naf-1), een Bcl-2-geassocieerde autofagieregulator, nodig is voor het homeostatisch onderhoud van skeletspieren. Naf1-null-muizen vertonen spierzwakte en duidelijk verminderde kracht, vergezeld van verhoogde autofagie, ontregeling van calciumhomeostase en vergrote mitochondriën (Chang et al., 2012).

Recente genetische studies door de groep van Eric N. Olson onthulden een sleutelrol voor histondeacetylasen (HDAC's) bij de controle van skeletspierhomeostase en autofagische flux (Moresi et al., 2012 Moresi et al., 2010) (Tabel 1). Spierspecifieke ablatie van zowel HDAC1 als HDAC2 resulteert in gedeeltelijke perinatale letaliteit, en HDAC1/2-muizen met dubbele knock-out die postnataal overleven, ontwikkelen een progressieve myopathie die wordt gekenmerkt door verminderde autofagie. HDAC1 en HDAC2 bleken spierautofagie te reguleren door de expressie van autofagie-genen te induceren. Met name het voeren van HDAC1/2-knockout-muizen met een vetrijk dieet maakt het blok in autofagie vrij en voorkomt myopathie (Moresi et al., 2012). Een andere studie door dezelfde groep onthulde ook rollen voor HDAC4 en HDAC5, evenals voor de transcriptionele spierregulator myogenine, bij het moduleren van atrofie na denervatie (Moresi et al., 2010). Deze onderzoeken toonden aan dat myogenine de expressie van de E3-ubiquitine-ligasen atrogin-1 en MuRF1 activeert en dat myogenine-knockout-muizen na denervatie niet in staat zijn atrogin-1 en MuRF1 op te reguleren en beschermd zijn tegen atrofie. Evenzo slagen muizen zonder zowel HDAC4 als HDAC5 in skeletspieren in het opreguleren van myogenine en het behouden van spiermassa na denervatie (Moresi et al., 2010).

De cruciale rol van het autofagie-lysosoomsysteem in skeletspieren wordt bevestigd door het feit dat veranderingen in dit proces bijdragen aan de pathogenese van verschillende genetische spierziekten. Autofagie speelt een dubbele rol bij spierhomeostase: het kan schadelijk zijn en bijdragen aan spierdegeneratie, maar het kan ook een compensatiemechanisme zijn voor celoverleving. Congenitale spierdystrofieën die verband houden met de extracellulaire matrix (ECM) eiwitten collageen VI en laminine-2 illustreren de tegenovergestelde effecten die autofagie kan hebben in skeletspieren (Carmignac et al., 2011 Grumati et al., 2010). Ons recente werk gaf aan dat autofagie een beschermende rol speelt tegen spierzwakte en -verspilling bij Bethlem-myopathie en aangeboren spierdystrofie van Ullrich, twee erfelijke spieraandoeningen die verband houden met collageen VI-deficiëntie (Bernardi en Bonaldo, 2008 Grumati et al., 2010). Een storing van de autofagische machinerie is verantwoordelijk voor de inefficiënte verwijdering en persistentie van veranderde mitochondriën in myovezels van Col6a1-null-muizen, en van Bethlem- en Ullrich-patiënten. Met name reactivering van de autofagische flux in collageen-VI-deficiënte spieren (via een dieet of met farmacologische hulpmiddelen) kan veranderde organellen elimineren en het myopathische fenotype redden, wat een veelbelovend therapeutisch potentieel laat zien voor het tegengaan van spieratrofie en zwakte bij deze ziekten (Grumati et al. , 2010). Gebrek aan collageen VI heeft een opmerkelijke impact op moleculen die betrokken zijn bij de regulatie van autofagie, het verlagen van de beclin-1- en Bnip3-eiwitniveaus en het veroorzaken van aanhoudende activering van de Akt [ook bekend als proteïnekinase B (PKB)]-mTOR (zoogdierdoelwit -van rapamycine), zelfs tijdens verhongering (Grumati et al., 2010 Grumati et al., 2011a). De volledige details van de moleculaire as die collageen VI-signalen van de ECM naar de autofagie-machinerie omzet, moeten echter nog worden opgehelderd.

Verdere studies toonden aan dat abnormale regulatie van autofagie betrokken is bij de pathogenese van andere muismodellen van spierdystrofieën. In tegenstelling tot muizen met collageen VI-deficiëntie, dy 3K / dy 3K muizen [die laminine-2 missen en een model vormen voor merosine-deficiënte congenitale spierdystrofie type 1A (MDC1A)] vertonen een algemene opregulatie van autofagie-gerelateerde genen, en farmacologische remming van autofagie verbetert hun dystrofische fenotype significant (Carmignac et al., 2011). Daarom is ongepaste regulatie van autofagie pathogeen in de twee meest voorkomende vormen van congenitale spierdystrofie, die beide verband houden met een tekort aan ECM-eiwitten (collageen IV of laminine-2). Hoe de afwezigheid van een van deze twee ECM-eiwitten resulteert in dergelijke tegengestelde effecten op autofagie, blijft ongedefinieerd, maar het is duidelijk dat veranderingen in de belangrijkste componenten van spier-endomysiale ECM een duidelijke invloed hebben op de regulatie van autofagie.

Accumulatie van autofagosomen komt voor in veel myopathieën en vertegenwoordigt het belangrijkste kenmerk van een groep spieraandoeningen die autofagische vacuolaire myopathieën worden genoemd (Malicdan et al., 2008). Deze myopathieën worden gekenmerkt door mutatie van genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de lysosomale functie, en omvatten de ziekte van Pompe (veroorzaakt door een defect in lysosomaal zuur α-glucosidase), de ziekte van Danon (veroorzaakt door mutaties van de LAMP2 gen) en X-gebonden myopathie met overmatige autofagie (XMEA die wordt geassocieerd met mutaties van de VMA21 gen) (Malicdan et al., 2008 Ramachandran et al., 2009). Het moet nog worden vastgesteld of accumulatie van autofagosomen in deze myopathieën bijdraagt ​​​​aan spierbeschadiging of, omgekeerd, of het een compenserend effect is. Gedurende vele jaren werden de pathogene defecten van de ziekte van Pompe inderdaad toegeschreven aan verslechtering en breuk van lysosomen. Deze opvatting werd echter in twijfel getrokken door het nieuw voorgestelde idee dat de massale accumulatie van autofagosomen (als gevolg van defecte autofagie) de belangrijkste gebeurtenis is die myofibrillaire desorganisatie en veranderde endocytische handel veroorzaakt (Fukuda et al., 2006a Fukuda et al., 2006b). Onlangs is aangetoond dat aanvullende erfelijke spieraandoeningen verband houden met verhoogde autofagie. Mutaties die bijvoorbeeld MTMR14 inactiveren (ook bekend als Jumpy), een fosfatase die de werking van Vps34 bij autofagosoomvorming tegengaat en de autofagieflux vermindert, zijn in verband gebracht met centronucleaire myopathie (Vergne et al., 2009).

Samen geven de bovenstaande bevindingen in normale en zieke spieren duidelijk aan dat een juiste balans van de autofagische flux essentieel is voor het behoud van gezonde skeletspieren, en dat ongebalanceerde autofagie een belangrijk pathogeen mechanisme is bij veel spierziekten. Dus te veel autofagie schaadt de homeostase van de myovezels, wat leidt tot overmatige verwijdering van cellulaire componenten die nodig zijn voor normale activiteiten en leidt tot spieratrofie wanneer overmatige katabole activiteit gedurende lange perioden wordt aanhouden. Onvoldoende autofagie schaadt ook de myovezelhomeostase, wat leidt tot accumulatie van beschadigde of disfunctionele celcomponenten, met structurele en functionele stoornissen die spierzwakte veroorzaken.

Naast de voor de hand liggende pathogene rol bij verschillende spierziekten, is het ook denkbaar dat een lichte en chronische onbalans van het autofagische proces aanzienlijk kan bijdragen aan sarcopenie, het overmatige verlies van spiermassa dat optreedt bij ouderen. Een abnormale regulatie van autofagie bij oudere personen kan de contractiele eigenschappen van myovezels verstoren en ze minder stabiel en vatbaarder maken voor contractie-geïnduceerde schade, wat uiteindelijk leidt tot spieratrofie (Cuervo, 2008). Hoewel weinig studies autofagie in skeletspieren van oudere personen hebben onderzocht, hebben recente gegevens bevestigd dat ongebalanceerde autofagie kan bijdragen aan sarcopenie. Bevindingen in rattenspieren toonden een leeftijdsgerelateerde afname van autofagische afbraak en een gelijktijdige leeftijdsgerelateerde toename van oxidatieve schade en apoptose, die beide negatief gecorreleerd waren met autofagie. Interessant is dat een constante autofagische stimulus, zoals caloriebeperking, de fysiologische toestand van spieren tijdens veroudering verbetert (Wohlgemuth et al., 2009). Tijdens het ouder worden is er ook een progressieve verslechtering van de mitochondriale functie en activering van autofagie. Geforceerde expressie van proliferator-geactiveerde receptor gamma-coactivator-1'x003b1 (PGC1'x003b1 een hoofdgen van mitochondriale biogenese) verbetert het verlies van spiermassa en voorkomt de leeftijdsgebonden toename van autofagie (Wenz et al., 2009). Een interessant verband tussen autofagie en veroudering werd onlangs beschreven in: Drosophila, waar het behoud van een normale autofagische flux in verouderde spieren een gunstige verlenging van de levensduur bleek te veroorzaken. Selectieve activering van autofagie in skeletspieren via FoxO voorkomt ophoping van eiwitaggregaten en bijgevolg spierzwakte, en levert daarmee het eerste genetische bewijs dat FoxO, autofagie en gezonde spieren correleert met verlenging van de levensduur (Demontis en Perrimon, 2010).

Ander recent werk heeft een verband aangetoond tussen lichaamsbeweging en autofagie in spieren. We hebben aangetoond dat lichaamsbeweging zeer effectief is in het stimuleren van autofagie in skeletspieren, en dat de bijbehorende klaring van beschadigde celcomponenten en disfunctionele mitochondriën cruciaal is voor spierhomeostase (Grumati et al., 2011b). Verder werk breidde deze waarnemingen uit en toonde aan dat door inspanning geïnduceerde autofagie een belangrijke en voorheen niet-erkende rol speelt in het spiermetabolisme (He et al., 2012). Deze bevindingen bieden een mechanisme voor het verklaren van de bekende gunstige effecten van fysieke activiteit bij gezonde personen.


Reacties van musculoskeletale weefsels op onbruik en remobilisatie

Fracturen

Spieratrofie kan optreden na fracturen, vooral die met ernstige comminutie. Een stabiele reparatie met anatomische reductie is van vitaal belang om vroege gewichtsbelasting, gewrichtsbeweging en gebruik van de ledemaat aan te moedigen. Distale femurfracturen die werden behandeld met immobilisatie van de ledematen in extensie gedurende 3 tot 7 weken, resulteerden in hyperextensie van de ledematen, gegeneraliseerde spieratrofie, ontvoerde gang en beperkt bewegingsbereik van de gewrichten. 205 Laesies in spierbiopten omvatten variabiliteit in vezelgrootte, verhoogde fibrose en focale necrose. Histochemische en morfometrische studies toonden significante type I-vezelatrofie in de vastus lateralis-spier aan, met een vermindering van het aantal type I-vezels. Atrofische veranderingen in de gastrocnemius- en biceps femoris-spieren waren niet significant. De atrofie die wordt gezien in de vastus lateralis-spier kan het gevolg zijn van immobilisatie van het ledemaat in extensie, wat resulteert in verkorting van deze spiergroep. Immobilisatie van een spier in een verkorte positie resulteert in preferentiële atrofie veroorzaakt door een verminderd aantal sarcomeren in serie en verminderde eiwitsynthese. Daarentegen bevordert passieve rek van spieren in een verlengde toestand spiergroei en kan de relatieve besparing van de biceps femoris en gastrocnemius-spieren verklaren.

Een experimentele vervolgstudie evalueerde het effect van spalken in extensie gedurende 2 weken na trauma aan het distale deel van de quadriceps femoris-spier bij honden. 206 Flexie van het kniegewricht was beperkt na het spalken. Een omkeerbare type I vezelatrofie van de vastus lateralis, biceps femoris en gastrocnemius-spieren trad op. Vroege type II vezelatrofie werd gezien in een paar spieren. Multifocale vezelnecrose was de enige onomkeerbare verandering die werd waargenomen. De relatieve vezelpercentages veranderden niet noemenswaardig tijdens het spalken of herstellen. 206


MATERIALEN EN METHODES

Muis monsters

Het gebruik van muismodellen in deze studie werd goedgekeurd door de Animal Experimentation Ethics Committee van de Universiteit van Barcelona onder protocolnummer DAAM 8563. De bron van muismodellen die in de studie werden gebruikt, het achterbeenimmobilisatieprotocol en de in vivo analyse van atrogene promotoractiviteit wordt gedetailleerd beschreven in aanvullende gegevens.

Cellijnen en celcultuur

C2C12- en 293T-cellijnen werden verkregen van de American Type Culture Collection (ATCC)-LGC Standards (Middlesex, Engeland, VK). De kweekomstandigheden voor myotube-differentiatie en uithongering worden gedetailleerd beschreven in Aanvullende gegevens.

Antilichamen en DNA- en RNA-oligonucleotiden

The antibodies used in western blot, and in the immunostaining of mouse muscle samples and C2C12 myotubes are detailed in Supplementary Data . DNA oligonucleotides used as primers in quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) are listed in the Supplementary Data . Lastly, RNA oligonucleotides used in RNA interference are described in the Supplementary Data .

Gen- en eiwitexpressie

RNA extraction and subsequent analysis of gene expression by qRT-PCR, and transcriptional studies by luciferase reporter assays are described in Supplementary Data . Analysis of protein expression in mouse tissue samples and C2C12 myotubes as well as myofibers’ CSA analysis of muscle sections are described in Supplementary Data .

Statistische analyse

Statistical analysis of data shown was performed using GraphPad Prism for Mac version 5.0a (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA). Normal distribution of the data was determined with Kolmogorov–Smirnov test. Statistical significance of the normally distributed data was assessed with a t-test and with a non-parametric Mann–Whitney U test for those with non-normal distribution. Error bars in histograms represent standard errors of means. Relevant comparisons were labeled as either significant at the P ≤ 0.001 (***), P ≤ 0.01 (**) or P ≤ 0.05 (*) levels, or non-significant (ns) for values of P > 0.05.


Abstract

Loss of skeletal muscle mass occurs frequently in clinical settings in response to joint immobilization and bed rest, and is induced by a combination of unloading and inactivity. Disuse-induced atrophy will likely affect every person in his or her lifetime, and can be debilitating especially in the elderly. Currently there are no good therapies to treat disuse-induced muscle atrophy, in part, due to a lack of understanding of the cellular and molecular mechanisms responsible for the induction and maintenance of muscle atrophy. Our current understanding of disuse atrophy comes from the investigation of a variety of models (joint immobilization, hindlimb unloading, bed rest, spinal cord injury) in both animals and humans. Under conditions of unloading, it is widely accepted that there is a decrease in protein synthesis, however, the role of protein degradation, especially in humans, is debated. This review will examine the current understanding of the molecular and cellular mechanisms regulating muscle loss under disuse conditions, discussing the similarities and areas of dispute between the animal and human literature.

This article is part of a Directed Issue entitled: Molecular basis of muscle wasting.


Medical conditions that cause muscle wasting

Muscle wasting is a loss of muscle mass due to the muscles weakening and shrinking. There are several possible causes of muscle wasting, including certain medical conditions, such as amyotrophic lateral sclerosis.

The symptoms of muscle wasting depend on the severity of muscle mass loss, but typical signs and symptoms include:

  • reduced muscle strength
  • an impaired ability to perform physical activities
  • a decrease in muscle size

Diagnosis usually occurs after a medical history review and physical examination. The cause of muscle wasting is sometimes evident. In other instances, a doctor may need to perform additional tests to confirm a diagnosis.

Medical conditions that can cause muscle wasting include the following:

Share on Pinterest A number of medical conditions can cause muscles to weaken.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive disease that affects nerve cells throughout the body.

Usually, the nerve cells in the brain and spinal cord send messages to the muscles to move.

In people with ALS, the nerve cells that control voluntary movement die and stop sending the signals that allow movement. Eventually, due to lack of use, the muscles atrophy.

Doctors do not know what causes ALS.

Muscular dystrophy is a genetic condition that leads to progressive muscle weakness and muscle wasting.

There are several types of muscular dystrophy, which vary in their age of onset and specific symptoms.

Multiple sclerosis (MS) is a type of autoimmune disease that affects the myelin that surrounds the nerve fibers.

The condition causes damage to the nerves, which affects the muscles in turn. The damaged nerves lose their ability to trigger muscle movement, leading to atrophy.

The severity of the damage affects the rate of muscle loss.

Spinal muscular atrophy is a condition that is similar to muscular dystrophy.

The disease is genetic and occurs due to a loss of motor neurons, which are cells that control the muscles. The muscles in the body gradually weaken.

Although it weakens most of the muscles in the body, spinal muscular atrophy usually affects the muscles closer to the center of the body most severely.

Some other causes of muscle wasting, which are not medical conditions in themselves, include:

Inactivity for extended periods

Prolonged inactivity, such as bed rest, can lead to a loss of muscle mass. Bed rest may be necessary due to injuries or illnesses that leave a person unable to move.

According to research , muscle wasting can develop within 10 days in healthy older adults on bed rest. Due to the muscle wasting, a 40% decrease in muscle strength can occur within the first week.

Malnutrition

People with malnutrition have a significantly inadequate nutritional intake, and this can cause muscle loss, leading to muscle wasting.

Malnutrition has a variety of possible causes, including anorexia nervosa, cancer, and persistent nausea.

Veroudering

Muscle loss occurs gradually due to aging.

The authors of a 2013 study noted that significant changes to leg muscle mass occur after the age of 50 years when a muscle loss of 1–2% a year is typical.

They also highlighted research showing that between 20 and 80 years of age, the average person loses 35–40% of the muscle mass in their legs.

Getting treatment for muscle wasting is vital for a person’s overall well-being.

Muscle wasting occurs with many types of illness and disease. According to research from 2017, muscle wasting contributes to a worse prognosis in diseases such as heart failure, sepsis, and cancer.

Treatment may, in part, depend on the underlying condition leading to muscle loss. In some cases, treating the illness may prevent further muscle wasting and help reverse the condition.

Additional treatment options may include:

Oefening

Exercise to build strength is one of the main ways to prevent and treat muscle wasting. The type of activities that doctors recommend will depend on the cause of atrophy. For example, certain underlying conditions may limit specific exercises.

Focused ultrasound therapy

Focused ultrasound therapy is a relatively new treatment for muscle wasting. It involves directing beams of high-frequency sound waves at specific areas on the body. The sound waves stimulate muscle contraction, which may help decrease muscle loss.

Nutritional therapy

Proper nutrition helps the body build and retain muscle. Adopting a diet that provides sufficient calories, protein, and other nutrients that promote muscle development may help treat muscle wasting.

Fysiotherapie

Physical therapy may involve various techniques to prevent muscle wasting. Therapists may recommend certain exercises depending on the person’s condition.

Physical therapy is also helpful if a person is on bed rest. Therapists may perform passive exercises if an individual is unable to move. This type of exercise involves the therapist moving the legs and arms to exercise the muscles.

Muscle wasting involves muscle loss or atrophy and usually happens gradually. It can occur because of a variety of conditions, including ALS, muscular dystrophy, and MS.

As muscle wasting can affect a person’s strength and their ability to perform everyday activities, it can greatly reduce their quality of life.

Treating the condition as soon as possible may prevent or slow significant muscle loss. Anyone who thinks that they may have muscle wasting should see a doctor.

In some cases, it is possible to reverse muscle wasting, but it may take time. When muscle wasting is not reversible, treatment may at least slow the loss of muscle. Treatment may include a combination of exercises, nutritional changes, and physical therapy.


This work was funded by was funded by the National Institutes of Health, Award number: R15 AR069913/AR/NIAMS.

Voorkeuren

Integrative Muscle Metabolism Laboratory, Exercise Science Research Center, Department of Human Health Performance and Recreation, University of Arkansas, Fayetteville, AR, 72701, USA

Megan E. Rosa-Caldwell & Nicholas P. Greene

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

Bijdragen

MER and NPG wrote and edited the manuscript and give final permission for publication.

Corresponderende auteur


Bekijk de video: Мускули, мускулен растеж и мускулна хипертрофия. Как растат мускулите (November 2021).