Informatie

Waarom hebben we zowel aan als uit bipolaire cellen?


Ik heb een vraag over de reden achter de 2 bipolaire cellen.

Dus, voor zover ik weet, hebben we zowel aan als uit bipolaire cellen en uit de talrijke diagrammen die ik heb gezien, vind ik dat de meeste een enkele kegel laten zien die is bevestigd aan zowel een uit- als een aan bipolaire cel.

De Aan bipolaire cel reageert op een remmende manier op glutamaat en dus als licht een fotoreceptor raakt die aan deze bipolaire cel is bevestigd, komt er minder glutamaat vrij en zal de bipolaire cel dus gedepolariseerd raken.

De uit bipolaire cel is het tegenovergestelde omdat het glutamaat prikkelt en dus in het donker depolariseert.

Mijn vraag is, in het licht, als een enkele kegel licht krijgt, zal het hypergepolariseerd worden en zal er dus minder glutamaat vrijkomen. Als de bipolaire cellen die aan deze kegel zijn bevestigd, tegengestelde effecten hebben, zoals bij één zal depolariseren en één hypergepolariseerd worden, wat is dan de reden voor de uit bipolaire cel, waarom zouden we die cel nodig hebben als hij alleen maar gedepolariseerd wordt en nergens toe leidt?

Een tweede vraag is, verbinden de bipolaire cellen zich bijvoorbeeld met corresponderende ganglioncellen, op bipolaire cellen alleen met on-center ganglioncellen? Zo ja, waarom is dit?

Ten slotte hebben we ook enkele kegels die verbinding maken met enkele bipolaire cellen. Zijn dit cellen? Aan of uit bipolaire cellen Ik neem aan dat ze dat zijn Aan want als ze dat waren uit we zouden niets kunnen voelen omdat de cel hypergepolariseerd zou zijn en dus niet zou zorgen dat de ganglioncel een actiepotentiaal bereikt. Is deze gedachtegang juist?


Ganglion cel

Ganglioncellen zijn de belangrijkste outputcellen van het netvlies. Hun axonen verzamelen zich bij de optische schijf, waar ze gemyeliniseerd worden en de oogzenuw vormen. Omdat hun boodschap over een aanzienlijke afstand wordt overgebracht, wordt deze gecodeerd als reeksen pieken (ook bekend als 'actiepotentialen' of 'neurale impulsen').

Ganglionceldendrieten vertakken zich in de binnenste plexiforme laag. Veel arboriseren binnen één sublamina, afhankelijk van of de cel ON-center of OFF-center is. Velen zijn AAN-UIT-cellen, die hun dendrieten uitbreiden door beide niveaus van de binnenste plexiforme laag. Sommige hiervan hebben diffuse dendrieten, terwijl sommige verschillende sets dendrieten hebben die zich in verschillende sublaminae bevinden (zie Figuur 1 ).

Bij vissen ontvangen de meeste ganglioncellen input van zowel bipolaire als amacrine cellen. Er zijn ook synapsen en gap junctions tussen ganglioncellen. De verschillende responstypes en responsen van ganglioncellen worden later besproken.


Concept in actie

Bekijk deze video van bioloog Mark Kirschner die het 'flipping'-fenomeen van de evolutie van gewervelde dieren bespreekt.

Het zenuwstelsel bestaat uit neuronen, gespecialiseerde cellen die chemische of elektrische signalen kunnen ontvangen en verzenden, en glia, cellen die ondersteunende functies voor de neuronen bieden door een informatieverwerkende rol te spelen die complementair is aan neuronen. Een neuron kan worden vergeleken met een elektrische draad: het verzendt een signaal van de ene plaats naar de andere. Glia is te vergelijken met de arbeiders van het elektriciteitsbedrijf die ervoor zorgen dat de draden op de juiste plaatsen komen, de draden onderhouden en kapotte draden weghalen. Hoewel glia is vergeleken met werknemers, suggereert recent bewijs dat ook sommige van de signaalfuncties van neuronen worden overgenomen.

Er is een grote diversiteit in de soorten neuronen en glia die in verschillende delen van het zenuwstelsel aanwezig zijn. Er zijn vier hoofdtypen neuronen en ze delen verschillende belangrijke cellulaire componenten.


Waarom reageren onze fotoreceptoren op licht door uit te schakelen?

Vergelijking van fotoreceptoren. Krediet: webvision.med.utah.edu

(Medical Xpress) - Een blijvend neurobiologisch mysterie is waarom staafjes en kegeltjes van gewervelde dieren hun zenderafgifte stoppen als reactie op een lichte stimulus. Als die specifieke vraag te breed is, overweeg dan een kleine verfijning: waarom gebruiken we twee soorten hyperpolariserende detectoren in ons netvlies, terwijl ongewervelde dieren zoals vliegen in plaats daarvan een enkele depolariserende fotoreceptor gebruiken? Dat zou iets kunnen zijn dat we zouden kunnen beantwoorden, als ons begrip van fototransductie van ongewervelde dieren maar zo volledig was als dat van ons. Gelukkig is een theorie die enkele van de ontbrekende details met elkaar verbindt handig gegeven in een recent overzichtsartikel in Huidige mening in neurobiologie.

Drosophila gebruikt een standaard rhabdomeric r-opsin ongewerveld oog, compleet met gecompartimenteerde microvillar-achtige fotoreceptoren. Achter de schermen speelt zich een typische fosfoinositide-cascade af in deze fotoreceptoren waar fosfolipase C (PLC) hydrolyseert (PIP2) tot diacylglycerol (DAG) en inositoltrifosfaat (InsP3). De ontbrekende schakel die nodig is, is wat is de chemische route die vervolgens de TRP (transient receptor potential) en TRPL calciumkanalen aanzet?

Wat de auteurs Roger Hardie en Mikko Juusola denken dat hier echt gebeurt, is dat er geen eenvoudige chemische route is die alle bestaande experimentele gegevens verklaart. In plaats daarvan suggereren hun eigen experimenten dat a fotomechanisch route bestaat waar PLC samentrekkingen van fotoreceptorcellen en daaropvolgende activiteit van mechanosensitieve kanalen bemiddelt. In eerder werk gebruikten zij en anderen een AFM-microscoop om het tijdsverloop en de gevoeligheid van de snelle bewegingen binnen microvilli voor verschillende manipulaties te meten. Ze ontdekten dat de latentie van de mechanische respons korter was dan de bijbehorende elektrische respons en gesynchroniseerd was met PIP2-hydrolyse.

Aangezien PIP2 een overvloedig integraal membraanfosfolipide is, zou splitsing door PLC (en de daaruit voortvloeiende emigratie van omvangrijke en goed geladen InsP3-kopgroepen) een behoorlijke ophef in het membraan veroorzaken. Naast het beïnvloeden van de dikte, het gebied, het volume en de laterale druk, zou de asymmetrische verdeling met betrekking tot de binnenste en buitenste blaadjes ook naar verwachting krommingsveranderingen veroorzaken. De experimenten toonden echter ook aan dat PIP2 alleen niet het hele verhaal is.

Om even een stap terug te doen: er is nog een eeuwenoude neurobiologische vraag waarvan de verklaring mogelijk evenveel algemeen evolutionair licht zou kunnen werpen als de kwestie van hyperpolariserende transductie. Dat wil zeggen, waarom gebruiken dezelfde ongewervelde dieren voornamelijk glutamaat op hun neuromusculaire verbindingen, terwijl meer burgerlijke wezens zoals jij en ik de voorkeur geven aan acetylcholine (Ach)? Hoewel dat een vraag is voor een andere post, volstaat het om te zeggen dat een recente bevinding die betrekking heeft op deze vraag is dat de lage protonen die worden gegenereerd door Ach-splitsing significante chemische en mechanische effecten op het membraan en zijn gelokaliseerde eiwitten blijken te hebben.

In onze recente post over solitonen en sonische knallen in membranen hebben we ook experimenten beschreven die aantonen dat splitsingsproducten van Ach (met name de protonen), in tegenstelling tot klassieke Ach zelf, pieken in Chara-cellen opwekken. Er is meer te lezen over de thermodynamische en mechanische effecten van protonen en pH-veranderingen in het algemeen. Wat betreft het onderhavige probleem, wat we hierboven hebben vergeten te vermelden, is dat DAG en InsP3 niet de enige producten zijn die door PLC zijn ontwikkeld. In feite lijkt het mechanische effect van de uitputting van PIP2 in membranen alleen op te treden in combinatie met de protonen die toevallig ook vrijkomen na directe PLC-actie.

Wat betreft de algemene kwestie van de efficiëntie van fotoreceptoren, hebben we eerder gekeken naar enkele van de afwegingen die werden gemaakt wanneer fotoreceptoren, bipolaire cellen en ganglioncellen spikes gebruiken in tegenstelling tot alleen gegradeerde potentialen. Hoewel niet algemeen beschouwd als ruimtelijk uitgebreide spiking-cellen, merkte een onderzoek dat verder keek naar door hyperpolarisatie geactiveerde kationkanalen op dat fotoreceptoren van primaten desalniettemin spike-achtige stromen kunnen vertonen als reactie op beëindiging van een lichtstimulus.

Hoewel het een perifeer probleem kan zijn, wijst de bovenstaande vermelding van solitonen en drukpulsen ook op een vaak verwaarloosde eigenaardigheid met betrekking tot dit soort signalering als het gaat om pieken of graduele potentialen. Dat wil zeggen, het zou niet zo veel uit moeten maken of een verstoring elektrisch prikkelend of remmend is - als het scherp genoeg is, zou het toch moeten leiden tot een goede mechanische puls van vlees en bloed. Ditzelfde algemene concept, het alomvattende idee van relatieve of afgeleide signalering, zou ook van cruciaal belang kunnen zijn voor de werking van het cerebellum op circuitniveau, waar inhibitie vaak een cruciale rol speelt bij het accentueren van de primaire output.

Toen ik Roger Hardie vroeg naar de polariteit van membraanpotentiaalveranderingen in onze fotoreceptoren, bood hij aan dat hoewel er geen algemeen aanvaarde verklaring is voor hun negatieve houding ten opzichte van licht, het waarschijnlijk gemakkelijker is om aan te geven dat een lichtstimulus aanwezig is door depolarisatie zoals de vlieg doet. De vangst is doet makkelijker bedoel gewoon energetisch gunstig, en zo ja, hoe omvat dat de retinale idealen van snelheid, betrouwbaarheid en aanpassing aan het lichtniveau? Zoals zijn paper beschrijft, zijn fotoreceptoren van vliegen snel, ze reageren 10 tot 20 keer sneller op afzonderlijke fotonen dan staafjes van gewervelde dieren, en ze kunnen nog steeds signaleren onder vol zonlicht. Deze snelle reactie is, althans in de beschreven modellen, verklaard door bidirectionele feedback van calciumkanalen in de sterk gecompartimenteerde microvilli.

Met betrekking tot deze energievraag wees Roger op Simon Laughlin et. al.'s ATP neuroaccounting paper dat het energieverbruik behandelt als een functie van spanningen en stromen in fotoreceptoren. Ze ontdekken dat staafjes in het donker ongeveer 10^8 ATP per seconde verbruiken, ongeveer vergelijkbaar met fotoreceptoren van Drosophila. Ze bepalen dat staafjes metabolisch minder duur zijn dan kegeltjes omdat kegeltjes niet verzadigen bij fel licht en ze ook meer ATP gebruiken in hun stroomafwaartse signaalroutes.

Hoewel de keuze van de polariteit van de fotoreceptor die door verschillende klassen van het leven wordt gebruikt (misschien net als de keuze van de zender op de neuromusculaire overgang) misschien nooit precies zal worden beantwoord, zal het ongetwijfeld betere verklaringen blijven krijgen. De energie die wordt gebruikt voor signalering en de snelle aanpassing van de verschillende paden die constant blijven bij veranderende lichtniveaus, is zeker een productieve benadering, maar waarschijnlijk niet het hele verhaal.

De energie die nodig is voor de structurele modificaties op langzamere schaal - de fysieke connectiviteitsmodificaties die plaatsvinden in ons netvlies op een aanpassingsschaal van ongeveer 10 minuten, en de nog langzamere circadiane instandhoudingsmaatregelen die veel wezens elke zonsondergang gebruiken - moet nog beter worden gedefinieerd om de retina's echt te kennen werkingsprincipes. Vergeleken met de ATP die nodig is voor het wegpompen van natrium en het herstellen van de membraanpotentiaal, is de ATP die nodig is om opnieuw verbinding te maken met bijvoorbeeld twintig bipolaire cellen, misschien net zo belangrijk, maar een beetje moeilijker om grip op te krijgen.

Abstract
Fototransductie in microvillar-fotoreceptoren van Drosophila wordt gemedieerd door fosfolipase C (PLC), wat resulteert in activering van twee verschillende Ca2+-permeabele kanalen, TRP en TRPL. Hier bekijken we recent bewijs over het onopgeloste mechanisme van hun activering, inclusief de hypothese dat de kanalen mechanisch worden geactiveerd door fysieke effecten van PIP2-uitputting op het membraan, in combinatie met protonen die worden vrijgegeven door PLC. We bekijken ook moleculair expliciete modellen die aangeven hoe Ca2+-afhankelijke positieve en negatieve feedback, samen met de ultracompartimentering die wordt geboden door het microvillar-ontwerp, verantwoordelijk kan zijn voor het vermogen van fotoreceptoren van vliegen om 10-100× sneller te reageren op enkele fotonen dan staafjes van gewervelde dieren, maar toch signaal onder de volle zon.


Waarom struikelen, morrelen en schelden dronken mensen met hun woorden?

DE BASIS

Een van de eerste tekenen van dronkenschap is een gebrek aan lichamelijke coördinatie, waaronder het onvermogen om woorden uit te spreken. Een dronken persoon zal stereotiep struikelen, morrelen en zijn of haar woorden bespotten. Wat doet alcohol met de hersenen dat dit verlies van motorische controle veroorzaakt? Onlangs hebben neurowetenschappers specifieke neuronen in het cerebellum geïdentificeerd die aan de basis liggen van de verwarrende effecten van alcohol.

De studie van mei 2015, "Simulatie van alcoholactie op een gedetailleerd Purkinje Neuron-model en een eenvoudiger surrogaatmodel dat 400 keer sneller werkt", werd gepubliceerd in het tijdschrift BMC Neurowetenschappen.

Cerebellum is Latijn voor "klein brein"

Hoewel het cerebellum slechts 10% van het hersenvolume uitmaakt, bevat het meer dan 50% van de totale neuronen van uw hersenen. Als neurowetenschapper was mijn vader altijd perplex en geïntrigeerd door deze onevenredige verdeling van neuronen. Hij zei vaak: "We weten niet precies wat het cerebellum doet, maar wat het ook doet, het doet er veel van."

Traditioneel crediteert de neurowetenschap het cerebellum als verantwoordelijk voor de relatief eenvoudige taken van het coördineren van spierbewegingen, het handhaven van balans, houding en proprioceptie (het volgen van de positie van uw lichaam in de ruimte).

Tot voor kort hebben neurowetenschappers het cerebellum niet veel eer gegeven voor hogere uitvoerende functies, cognitie, psychiatrische stoornissen of emotionele regulatie. Gelukkig evolueert dit verouderde standpunt over het cerebellum snel.

Mijn vader was geobsedeerd door het cerebellum en gaf deze obsessie aan mij door. In de loop der jaren heb ik uitgebreid geschreven over de steeds veranderende opvattingen over de rol die ons cerebellum speelt in de hersenfunctie en -prestaties, zowel op als buiten het veld.

Op een schaal van -5 tot +5 neemt alcohol iemand "ten zuiden van nul" in termen van een goed functionerend cerebellum. Aan de andere kant verbetert regelmatig oefenen kleine hersenen (van of met betrekking tot het cerebellum) functie en neemt iemand "ten noorden van nul" bij het beoefenen van een sport, het spelen van een muziekinstrument of het uitvoeren van een vaardigheid die spiercoördinatie vereist.

Als atleet wist ik altijd dat het cerebellum de reden was waarom oefenen, oefenen, oefenen de atletische prestaties verbeterde. Door te oefenen hamer en smeed je spiergeheugen in de Purkinje-neuronen van het cerebellum. Dit is de reden waarom je nooit vergeet hoe je moet fietsen of een versnellingspook moet besturen als je eenmaal de motorische vaardigheden hebt geleerd.

De Purkinje-neuronen in het cerebellum spelen een cruciale rol bij het orkestreren van motorische bewegingen en zijn de zetel van het spiergeheugen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat alcohol het vuurpatroon van cerebellaire Purkinje-neuronen verstoort. De resultaten waren echter moeilijk te ontcijferen omdat individuele Purkinje-neuronen zeer verschillende activiteitspatronen vertoonden voor, tijdens en na de toediening van alcohol.

In zijn recente studie was Dr. Michael D. Forrest in staat om een ​​nieuw wiskundig model van een Purkinje-neuron te gebruiken om aan te tonen dat al deze diversiteit en complexiteit kan worden verklaard door het feit dat alcohol de vuursnelheid van Purkinje-neuronen verandert door elk van de de natrium-kaliumpomp van het neuron.

Dr. Forrest en collega's hebben eerder aangetoond dat de natrium-kaliumpomp de intrinsieke ontstekingsmodus van Purkinje-neuronen regelt en dat de natrium-kaliumpomp een computerelement is in het cerebellum en de hersenen. Dit is een belangrijke doorbraak in het begrip van de rol van deze pompen, waarvan eerder werd gedacht dat ze geen directe rol speelden in hersenberekeningen.

DE BASIS

Veldgematigdheidstests richten zich op Purkinje-neuronen en cerebellaire functie

Alcohol zorgt ervoor dat Purkinje-neuronen in het cerebellum ontregeld raken en daarom is rijden onder invloed zo gevaarlijk. De statistieken over rijden onder invloed zijn alarmerend: een keer per uur komt er in de Verenigde Staten iemand om het leven bij een auto-ongeluk onder invloed. Elke 90 seconden raakt iemand gewond door een ongeval met rijden onder invloed. Verkeersongevallen zijn de belangrijkste doodsoorzaak voor tieners, en bij ongeveer 1/3 van deze ongevallen is alcohol of een ander middel betrokken.

Gestandaardiseerde Field Sobriety Tests (SFST) worden gebruikt om de mate van beperking van een bestuurder als gevolg van alcohol- of ander drugsgebruik te meten. De drie tests die worden gebruikt om nuchterheid te testen, testen in feite de Purkinje-neuronen van iemands cerebellum. Deze tests omvatten: Horizontal Gaze Nystagmus (HGN), Walk-and-Turn (WAT) en One-Leg Stand (OLS).


Oorzaken van een bipolaire stoornis: natuur of opvoeding?

Terwijl specialisten zoeken naar betere, effectievere behandelingen voor bipolaire stoornis, blijft een belangrijke vraag: spelen genetica of levenservaringen een grotere rol bij de ontwikkeling ervan?

Ga met ons mee terwijl we praten met Dr. Francis McMahon van het National Institute of Mental Health over onderzoek naar genetica en bipolaire stoornissen, inclusief een genstudie waar Dr. McMahon nu aan werkt. Je zult ook horen over bewijs dat wijst op een hogere incidentie van bipolaire stoornis in bepaalde families, evenals onderzoek naar emotionele trauma's, zoals het verlies van een ouder, als een risicofactor. Bovendien zullen we mogelijke vooruitgang in de behandeling bespreken die zou kunnen voortvloeien uit een beter begrip van de oorzaken van een bipolaire stoornis.

Zoals altijd beantwoorden onze deskundige gasten vragen uit het publiek.

Welkom bij deze HealthTalk-webcast. Voordat we beginnen, herinneren we u eraan dat de meningen die op deze webcast worden geuit, uitsluitend de mening van onze gasten zijn. Ze zijn niet noodzakelijk de mening van HealthTalk, onze sponsors of een externe organisatie. En, zoals altijd, raadpleeg uw eigen arts voor het medische advies dat het meest geschikt voor u is.

Patricia Murphy:

Sinds het begin van het menselijk genoomproject zijn onderzoekers versneld op zoek naar verbanden tussen genen en ziekten. Als het gaat om bipolaire stoornis, hoeveel vooruitgang hebben ze geboekt? Hallo en welkom bij deze HealthTalk-webcast, Oorzaken van een bipolaire stoornis: natuur of opvoeding? Ik ben je gastheer, Patricia Murphy.

Aan de telefoon vanuit Bethesda, Maryland, is Dr. Francis McMahon, hoofd van de genetische basis van het programma voor stemmings- en angststoornissen van de National Institutes of Mental Health, waar hij genetische variaties onderzoekt die een rol spelen bij stemmings- en angststoornissen zoals bipolaire stoornis. Welkom bij HealthTalk, Dr. McMahon.

Dr. Francis McMahon:

Dr. McMahon, velen van ons hebben een idee over genen en wat ze in ons lichaam doen. Maar als we het moesten uitleggen, zouden we in de problemen kunnen komen. Zou je kunnen beschrijven wat genen zijn en hoe ze werken?

Nou, genen zijn een soort blauwdrukken van de manier waarop onze biologie werkt. Het zijn reeksen informatie die het lichaam vertellen hoe het moleculen moet bouwen die belangrijk zijn voor groei, metabolisme en signalering, voornamelijk eiwitten, die de bouwstenen zijn van weefsels, variërend van uw hart tot uw lever en uw bloed tot uw hersenen, maar ook wij leren steeds meer dat genen ook coderen voor andere soorten moleculen waarvan de taak lijkt te zijn om het aan- en uitzetten van andere genen te reguleren.

En waarom is het belangrijk om deze genetische banden met een bipolaire stoornis te ontdekken?

Welnu, we weten al heel lang dat bipolaire stoornis voornamelijk genetisch is. Dit is informatie die bijna honderd jaar teruggaat.Vroege tweelingstudies, bijna zo vroeg als het concept van de bipolaire stoornis zelf, tonen aan dat identieke tweelingen, die gemiddeld al hun genen delen, veel meer kans hebben om de ziekte te krijgen wanneer een van hun co-tweelingen dat doet dan twee-eiige tweelingen of niet- -identieke tweelingen die gemiddeld slechts ongeveer 50 procent van hun genen delen. En op basis van de gegevens die gedurende vele jaren in veel van deze onderzoeken zijn verzameld, schatten wetenschappers dat ongeveer 80 procent van het individuele risico op een bipolaire stoornis genetisch bepaald is. Als we dat afzetten tegen hoe weinig we echt begrijpen over de onderliggende biologie van deze ziekte of wat er mis gaat in de hersenen als iemand een bipolaire stoornis heeft, dan is het idee van het bestuderen van de genen dat ze ons een indirecte kijk op die ziekte kunnen geven. biologie.

En wat hebben we geleerd over die biologie?

Nou, we hebben geleerd dat het erg complex is. Door te proberen de biologie rechtstreeks te bestuderen, hebben neurowetenschappers een verscheidenheid aan dingen kunnen vinden die anders lijken te zijn in de hersenen van mensen met een bipolaire stoornis: de manier waarop emoties worden verwerkt, de manier waarop informatie in het algemeen wordt verwerkt, bepaalde hersenstructuren die bij sommige mensen met een bipolaire stoornis een beetje kleiner of een beetje groter zijn, manieren waarop de stressmechanismen van het lichaam werken die bij sommige mensen met een bipolaire stoornis anders lijken te zijn. Maar het levert allemaal niet een heel duidelijk beeld op. En dus is de gedachte nu dat wat we bipolaire stoornis noemen heel goed een verzameling van verschillende ziekten kan zijn die deze klinische ervaring van depressie aan de ene kant en manie aan de andere kant gemeen hebben, maar als we naar het hersenniveau kijken, oorzaken kunnen zeer variabel zijn.

De analogie kan zoiets zijn als een hartaanval of zelfs alleen maar pijn op de borst dat wanneer iemand ernstige pijn op de borst ervaart die een onderliggende hartziekte kan weerspiegelen, dit kan wijzen op ernstige indigestie, het kan wijzen op kanker van de slokdarm, het kan wijzen op longontsteking of een andere infectie van de longen. En zonder enige manier om de onderliggende biologie echt uit te zoeken, hebben we geen hoop om de oorzaken echt te ontwarren.

In het geval van een bipolaire stoornis zijn we waarschijnlijk een beetje verder dan alleen pijn op de borst, maar niet heel veel. We vertrouwen nog steeds sterk op onze patiënten om ons te vertellen hoe ze zich voelen en hoe ze denken, op hun familie om ons te vertellen hoe ze zich gedragen. En er zijn geen bloedonderzoeken, er zijn geen beeldvormende onderzoeken, er zijn geen elektro-encefalogrammen die kunnen worden gedaan om een ​​bipolaire stoornis te diagnosticeren.

Rechts. Voor zover we nu weten, klinkt het alsof we nog ver verwijderd zijn van het daadwerkelijk ontwikkelen van nieuwe behandelingen. Zijn we 10 jaar verder? Zijn we 15 jaar verder?

Welnu, nieuwe behandelingen komen uit veel verschillende bronnen. En als je zou zeggen hoe ver we verwijderd zijn van het ontwikkelen van nieuwe behandelingen op basis van genetische ontdekkingen, zou ik zeggen dat het waarschijnlijk iets is dat we in jaren kunnen meten. Maar ik haast me eraan toe te voegen dat er voortdurend nieuwe behandelingen op de snoek komen uit verschillende bronnen. Vorig jaar deed een van mijn collega's hier bij de National Institutes of Health een onderzoek naar een bestaand medicijn dat bekend staat als ketamine, waarvan een verscheidenheid aan neurobiologische series suggereerde dat het nuttig zou kunnen zijn als een snelle behandeling van depressie zonder enige ondersteunende informatie van genetica op dit moment. punt, en vond inderdaad dat bij een kleine steekproef van mensen met therapieresistente depressie de ketamine enorm effectief was. We verwachten dus dat nieuwe behandelingen en nieuwe medicijnen onvoorspelbaar, soms zelfs toevallig uit verschillende bronnen kunnen komen, hoewel de nieuwe medicijnen op basis van genetische ontdekkingen misschien nog een paar jaar verwijderd zijn.

Hoe bestuderen onderzoekers genen? Welke methoden gebruik je?

Welnu, tot de laatste paar jaar waren de primaire benaderingen de zogenaamde genetische koppelingsstudies en kandidaat-genstudies. Genetische koppelingsonderzoeken zijn de soorten onderzoeken waarbij grote gezinnen worden gevraagd om deel te nemen, meestal gezinnen waarin meerdere mensen een ziekte hebben, en genetische markers worden gebruikt om de chromosomen te volgen terwijl ze van ouders op nakomelingen in die families worden overgedragen. De genetische markers stellen ons in staat om daadwerkelijk te zien welke delen van welke chromosomen de neiging hebben om samen met de ziekte binnen een familie te worden geërfd. En als datzelfde patroon keer op keer in verschillende families wordt gezien, kan dat ons helpen te identificeren in welk chromosoomgebied waarschijnlijk een gen zit dat belangrijk is voor de ziekte.

Het probleem met koppelingsstudies is dat ze niet echt een bepaald gen aanwijzen. Het chromosomale gebied kan behoorlijk groot zijn. Het kan tientallen of zelfs honderden genen bevatten. Het andere ding over koppelingsstudies is dat ze alleen goed werken als er een of enkele genen zijn die een belangrijke rol spelen bij het veroorzaken van de ziekte. Ziektes als de ziekte van Huntington, cystische fibrose en enkele zeldzame vormen van de ziekte van Alzheimer hebben dus goed gewerkt in genetische koppelingsstudies, en we hebben zeer duidelijke ziektepredisponerende mutaties voor al deze ziekten geïdentificeerd met behulp van koppelingsmethoden. In het geval van vaker voorkomende ziekten zoals bipolaire stoornis, denken we dat er waarschijnlijk meerdere genen zijn die elk een kleine rol spelen, en in dat geval werken koppelingsonderzoeken niet goed.

Dus de boodschap die nu de standaardbenadering wordt, is wat een genetische associatiestudie wordt genoemd. En in deze benadering gebruiken we genetische markers om daadwerkelijk een directe relatie te zoeken tussen de prevalentie van de ziekte in een populatie en de prevalentie van een marker in diezelfde populatie. Die methode lijkt beter te werken voor veelvoorkomende ziekten, omdat het niet afhankelijk is van de aanwezigheid van slechts één of twee belangrijke genen. Aan de andere kant vereist het dat soms zeer grote populaties worden bestudeerd. De beste successen voor deze aanpak tot nu toe zijn ziekten zoals diabetes type II, waar tienduizenden individuen zijn onderzocht.

Het is ook belangrijk voor dit soort studies om veel markers te gebruiken, bij voorkeur meerdere markers in elk gen en ook veel markers tussen genen, regio's die een belangrijke rol kunnen spelen bij het reguleren van genen. En dus tot de laatste twee jaar was dit technologisch niet haalbaar, maar nieuwe ontwikkelingen met behulp van DNA-microchiptechnologie hebben dit nu niet alleen haalbaar, maar zelfs behoorlijk routineus gemaakt. Hoewel de onderzoeken nog steeds vrij duur zijn, kunnen ze met de nieuwste technologie relatief snel en zeer nauwkeurig worden uitgevoerd.

En hoe zit het met genmapping, wat is genmapping?

Welnu, genmapping is de algemene term die op al deze methoden wordt toegepast. Het idee is om te proberen genen te lokaliseren die een rol spelen bij ziekte. De nadruk op mapping werd gelegd in het tijdperk van koppelingsanalyse, die de chromosomen eigenlijk voorzag als kleine wegenkaarten en koppelingsbevindingen als manieren om het adres te verfijnen. We zeiden altijd dat als we het hele genoom, alle 23 chromosomenparen als de hele planeet beschouwen, de koppelingsbevinding je in staat zou kunnen stellen om dingen te beperken tot een stad en soms tot een provincie. Maar in het huidige tijdperk van genoombrede associatiestudies krijgen we in één experiment eigenlijk een compleet beeld van het hele genoom. De posities van die markeringen zijn al bekend. Ze zijn geselecteerd omdat ze op een heel specifieke plaats in het genoom zijn afgebeeld, en dus zijn de associatie en de locatie bijna synoniem.

Ik gebruik het woord "bijna" omdat we leren dat genetische variatie niet altijd invloed heeft op het gen waarin de variatie voorkomt, dat genregulatie, het aan- en uitzetten van genen soms kan worden verklaard door variaties die vrij ver van de genen liggen die worden gereguleerd, en dit is een gloednieuw onderzoeksgebied in de menselijke genetica dat bijna elke week nieuwe verrassingen oplevert.

Wauw. Nu hebben sommige onderzoekers ontdekt dat er genetische deleties, duplicaties en variaties zijn in genen die verband houden met psychische aandoeningen. Kun je ons daar meer over vertellen?

Ja. En dat is een heel andere benadering die verschilt van genetische koppeling en enigszins verschilt van genoombrede associatiestudies. In de deleties en duplicaties zoeken we eigenlijk structurele verschillen in chromosomen, in het aantal kopieën van chromosomale segmenten die een of meer genen kunnen bevatten. Vroeger dachten we dat verreweg de regel was dat we elk een kopie van elk chromosoom erven van elk van onze ouders, een van onze moeder en een van onze vader, en dat we precies twee werkende kopieën van elk gen hebben. Er zijn enkele complicaties met het X-chromosoom waar ik niet op in zal gaan, maar dat werd tot voor kort beschouwd als het fundamentele dogma van de genetica.

Maar toen we deze genoombrede datasets begonnen te krijgen, werd het duidelijk dat er regio's waren die er op mysterieuze wijze anders uitzagen van individu tot individu. En toen we moleculaire methoden gebruikten om erachter te komen wat de verschillen waren, bleek het tot de verbazing van veel mensen dat het segmenten van chromosomen waren die ofwel gedupliceerd waren, dat wil zeggen aanwezig in meer dan twee exemplaren, of verwijderd, aanwezig in slechts één of geen kopieën in een persoon. Nog verrassender was dat we ontdekten dat dit soort variatie wijdverbreid is in het hele menselijke genoom, en we dragen allemaal veel van deze deleties en duplicaties. Het lijkt er ook op dat ze in de meeste gevallen geen impact hebben, althans niets dat we op klinisch niveau kunnen meten.

Maar de reden dat dit soort variaties zoveel opwinding heeft veroorzaakt, is dat het erop lijkt dat ze in sommige gevallen, die misschien zeldzaam zijn, wel bijdragen aan ziekte. In de afgelopen paar maanden zijn er verschillende onderzoeken verschenen die suggestief bewijs tonen dat dit soort zeldzame duplicaties en deleties een rol kunnen spelen bij ziekten zoals autisme en schizofrenie, naast de al lang bestaande rol waarvan bekend is dat ze spelen in een verscheidenheid van andere ontwikkelingsstoornissen.

En helpen beeldvormingstechnologieën zoals MRI's en CAT-scans onderzoekers zoals jij om genen te begrijpen en hoe ze in de hersenen werken en hoe ze verband houden met een bipolaire stoornis?

Beeldvormingsmethoden kunnen op deze manier zeer nuttig zijn. En we ontdekken nu pas manieren waarop we genetische gegevens en beeldgegevens kunnen laten samenwerken om een ​​compleet verhaal te vertellen. Nu, slechts een paar jaar geleden, spraken mensen die in de beeldvorming werkten en mensen die in de genetica werkten bijna nooit. We hadden heel verschillende vocabulaires, heel verschillende manieren om soortgelijke problemen te benaderen, en we hadden heel veel moeite om te begrijpen hoe we over deze stoornissen dachten. Maar de laatste paar jaar zijn imagers en genetische onderzoekers steeds meer samengekomen, en we hebben ons gerealiseerd dat beeldvormingstechnologie op verschillende manieren nuttig kan zijn.

Een manier waarop het nuttig kan zijn, is om verschillende groepen individuen met vergelijkbare klinische ziekten te onderscheiden. Mensen met een bipolaire stoornis hebben bijvoorbeeld soms een bepaald soort bevinding op MRI-beeldvorming die niet-geïdentificeerde heldere objecten worden genoemd. En op een MRI zien ze er net uit als een witte vlek die vaak wordt gezien in de grijze stof van de hersenen, in het diepe deel van de hersenen, en dit zijn veelvoorkomende bevindingen in de MRI-beelden van oudere mensen, maar ze worden zelden gezien bij mensen vóór de leeftijd van 50, tenzij die mensen een bipolaire stoornis hebben. Niet iedereen met een bipolaire stoornis heeft deze, maar er wordt algemeen aangenomen dat de mensen met een bipolaire stoornis die deze niet-geïdentificeerde heldere objecten hebben, in feite een aparte entiteit vertegenwoordigen. En we zouden die informatie dan kunnen gebruiken om te proberen een meer gedefinieerde groep mensen met de ziekte te bedenken wiens genetische overeenkomsten dan meer informatief zouden kunnen zijn.

Nou, dat klinkt allemaal erg hoopvol. Waar werk je tegenwoordig aan bij de National Institutes of Mental Health?

Welnu, mijn groep is gericht op het begrijpen hoe genen bijdragen aan het risico op zowel stemmings- als angststoornissen. Dus we bestuderen bipolaire stoornis, we bestuderen depressieve stoornis en we bestuderen ook paniekstoornis, een veel voorkomende angststoornis. En we gebruiken de meeste methoden waar ik het tot nu toe vandaag over heb gehad om te proberen de focus te beperken op een paar sleutelgenen waarvan we de biologie kunnen bestuderen en begrijpen. Wat we echter ontdekken, is dat er voor al deze aandoeningen echt veel genen zijn die elk een klein beetje bijdragen aan het individuele risico op ziekte. En dus is het een behoorlijk complex en uitdagend probleem gebleken om deze samen te voegen tot een coherent biologisch verhaal.

Wat hoop je te kunnen doen?

Nou, uiteindelijk zouden we graag betere manieren bedenken om deze ziekten te diagnosticeren en te behandelen. Zoals ik al eerder zei, is de diagnose op dit moment voornamelijk gebaseerd op klinische geschiedenis en op criteria die zijn samengesteld door groepen deskundigen, maar zonder enige echte zekerheid dat mensen met dezelfde diagnose dezelfde onderliggende ziekte hebben. We hopen dat we met genetische bevindingen in staat zullen zijn om individuen met een gedeelde biologie op te sporen. Dat is belangrijk, want dan kunnen we beter begrijpen wat er mis gaat in de hersenen, maar we kunnen ook betere manieren bedenken om individuele behandelingen op individuele patiënten te richten.

Behandelingen die nu beschikbaar zijn voor ziekten zoals een bipolaire stoornis, zijn voor sommige mensen erg nuttig en voor anderen helemaal niet nuttig. En we hebben geen idee waarom dat zo is. Lithium, bijvoorbeeld, dat al bijna 40 jaar wordt gebruikt voor bipolaire stoornissen, kan een wondermiddel zijn voor ongeveer 20 of 30 procent van de mensen met een bipolaire stoornis, en het is totaal nutteloos voor ongeveer 10 of 20 procent van de mensen. We begrijpen niet waarom dat zo zou moeten zijn, en we hopen dat genetische ontdekkingen ons dit soort dingen zullen helpen begrijpen.

Dr. McMahon, wat is een genetische kwetsbaarheid voor een bipolaire stoornis?

Welnu, zoals ik eerder al zei, ziekten zoals bipolaire stoornis kunnen niet echt worden verklaard door een enkel gen. Hoewel wordt aangenomen dat ze voor ongeveer 80 procent erfelijk zijn, is dat geen garantie dat er maar één gen bij betrokken is. In feite is onze beste informatie dat veel genen elk bijdragen. Zoveel mensen kunnen genetische risicofactoren dragen voor een bipolaire stoornis, maar ontwikkelen de ziekte nooit. En dat is wat we bedoelen met kwetsbaarheid, dat niet iedereen die de genetische variaties draagt ​​die het risico verhogen, ook de ziekte krijgt.

Een goede analogie daar komt van bijvoorbeeld hart- en vaatziekten waarvan we weten dat zaken als hoge bloeddruk, hoog cholesterolgehalte, roken en andere leefstijlfactoren elk bijdragen aan het risico op hart- en vaatziekten, maar dat er genoeg mensen zijn die met hoge bloeddruk rondlopen of hoog cholesterol, enz., en ze krijgen nooit een hartaanval. We beschouwen deze dus als kwetsbaarheden die een statistische of probabilistische relatie met ziekte hebben in plaats van een deterministische relatie.

Een andere analogie die ik graag gebruik, is dat je je een auto-ongeluk kunt voorstellen op een druk kruispunt tijdens de spits op een bepaalde dag, en wanneer de onderzoekers binnenkomen om uit te zoeken wat de oorzaak van het ongeval was, ze ontdekken dat de straat glad was, de signaal werkte niet goed, een van de mensen die bij het ongeval betrokken waren, reed een beetje snel, de ander had misschien zijn mobiele telefoon aan het praten en niet goed opgelet, misschien was er drank in het spel. En als je tegen de onderzoekers zou zeggen: "Wel, wat heeft dit ongeluk veroorzaakt?" Ze zouden je dat waarschijnlijk niet kunnen vertellen, omdat al deze dingen hebben bijgedragen aan de kans dat er een ongeluk zou plaatsvinden. Aan de andere kant, een belangrijk ding dat die analogie ons leert, is dat als een van die oorzakelijke factoren zou worden verwijderd, het ongeval zich misschien niet zou voordoen. Dus hoewel we denken dat bipolaire stoornis gerelateerd is aan veel genen, betekent dat niet dat we moeten begrijpen hoe elk gen werkt of dat we elk gen moeten repareren om de symptomen van de ziekte te kunnen verlichten of misschien zelfs voorkomen van de ziekte bij individuen.

Wat me bij mijn volgende vraag brengt, is dat je van mening bent dat genen die verband houden met een bipolaire stoornis defect zijn?

Ik denk dat het moeilijk is om zeker te weten hoe dit allemaal zal uitpakken, maar ik denk dat we zullen ontdekken dat er waarschijnlijk enkele genen zijn die voldoen aan de definitie van defect, wat betekent dat ze een grote mutatie dragen die leidt tot een functieverlies van het eiwit of volledig zijn verwijderd en zodat ze helemaal geen eiwit produceren, en dat dit belangrijke risicofactoren zijn bij bepaalde individuen en bepaalde families, maar dat de meerderheid van de bipolaire stoornis waarschijnlijk verband houdt met veel meer voorkomende vormen van wat we het beste kunnen zien als genetische variatie, en dat misschien wanneer verschillende van deze vormen van variatie samenkomen in de juiste persoon op het juiste moment met de juiste levensgeschiedenis, de ziekte optreedt.

Ben je in staat om slecht functionerende genen te koppelen aan symptomen van een bipolaire stoornis?

Tot dusverre wijst het beste bewijs dat we hebben op een verscheidenheid aan gemeenschappelijke genen die vaker voorkomen bij mensen met de ziekte. We hebben vorig jaar een studie uitgevoerd waarin werd gekeken naar ongeveer 550.000 markers verspreid over alle menselijke genen. En we keken naar twee grote groepen mensen met een bipolaire stoornis, een die hier in de Verenigde Staten is samengesteld als onderdeel van het NIMH-genetica-initiatief en een andere is samengesteld door een groep onderzoekers in Duitsland. Toen we zochten naar verschillen in de vormen van deze genen tussen mensen met de ziekte en mensen zonder de ziekte, ontdekten we dat er 80 verschillende genen waren die verschillen bevatten die we zowel in het NIMH-monster als in het Duitse monster konden detecteren. Latere onderzoeken in Engeland en ook hier in de Verenigde Staten hebben aanvullende genen gevonden die een rol lijken te spelen, en slechts enkele daarvan overlappen met de genen die we hebben gevonden. Het lijkt er dus op dat we een grote groep genen hebben die een rol spelen.

En een van de dingen die interessant waren aan de genen die we vonden, was dat veel van hen betrokken leken te zijn bij enkele van dezelfde cellulaire processen waarvan bekend is dat lithium interageert. Sommige van de andere genen die recentelijk zijn gerapporteerd, leken ook een rol te spelen in ionkanalen, die belangrijk zijn om te bepalen wanneer hersencellen zullen vuren, wanneer ze zullen activeren, en dat lijkt ook een belangrijk onderdeel te zijn van de onderliggende biologie.

Kan een defect gen worden gerepareerd of uitgeschakeld?

In theorie kan het, maar in de praktijk is het erg moeilijk om te doen. Het is ook best moeilijk om te doen als je het hebt over een gen in de hersenen.

Dus de hersenen nemen een zeer bevoorrechte plaats in het lichaam in binnen wat de bloed-hersenbarrière wordt genoemd, wat een vrij krachtige barrière is voor biologische agentia die vanuit de bloedbaan de hersenen binnenkomen.Dus zelfs als we medicijnen ontwikkelen om psychiatrische of neurologische ziekten te behandelen, is een van de grote uitdagingen bij het ontwikkelen van effectieve medicijnen het vinden van die medicijnen die effectief door de bloed-hersenbarrière gaan. Dus wat we denken in termen van hoe we genetische bevindingen kunnen gebruiken voor de behandeling van ziekten zoals bipolaire stoornis, is niet zozeer dat we de genen gaan repareren, maar eerder dat we de genen gaan gebruiken om licht te werpen op de biologie. En als we daar eenmaal achter komen, kunnen we misschien manieren bedenken om de biologische route te bepalen waaraan dat gen deelneemt.

Veranderen onze genen in de loop van ons leven?

De feitelijke spelling van genen, de sequentie van nucleotiden, van As, Cs, Ts en Gs waarvan bekend is dat ze in grote lijnen coderen voor eiwitten, veranderen niet. Maar we komen er steeds meer achter dat er andere modificaties in het genoom zijn die een rol kunnen spelen bij het aan- en uitzetten van genen, en ze zijn behoorlijk dynamisch in de loop van de tijd op manieren die nogal verrassend waren toen ze voor het eerst werden ontdekt.

Het andere interessante is dat sommige van die veranderingen daadwerkelijk kunnen worden doorgegeven aan volgende generaties. Dit is een veld dat bekend staat als epigenetica, en het is een veld dat tegenwoordig zeer actief wordt onderzocht, met name op het gebied van kankergenetica.

Heeft dit op een of andere manier invloed op psychische aandoeningen?

Tot nu toe hebben we daar geen direct bewijs van, maar er zijn intrigerende indirecte onderzoeken die suggereren dat sommige van deze processen erbij betrokken kunnen zijn. Er zijn bijvoorbeeld enkele onderzoeken bij muizen die aantonen dat stressvolle levenservaringen kunnen leiden tot wijzigingen in sequenties die stressgerelateerde genen reguleren en dat die wijzigingen vervolgens daadwerkelijk kunnen worden doorgegeven aan de nakomelingen van die muizen die stressvolle levenservaringen hebben gehad en dat ze dan ongedaan gemaakt kunnen worden door een andere levenservaring bij het nageslacht.

Dus als iemand tijdens zijn leven emotionele of fysieke trauma's ervaart, met name in de kindertijd, wat voor effect zou dat dan hebben op de hersenen?

Welnu, we weten op dit moment niet zo goed wat het doet op genetisch niveau. Het meeste van wat we weten komt eigenlijk uit studies van proefdieren in plaats van mensen. Maar we weten uit beeldvormend onderzoek en biochemisch onderzoek dat er zeer blijvende veranderingen kunnen optreden in zowel de structuur als de functie van de hersenen als gevolg van dat soort levenservaringen, en dat zijn dezelfde soorten ervaringen die vatbaar lijken te zijn voor een hele reeks stemmings- en angstproblemen. Dus waar we aan denken is dat we hier misschien zien dat iemand geboren kan worden met een genetische kwetsbaarheid, en dan ervaren ze bepaalde soorten sleutelstress in hun leven die passen bij die kwetsbaarheid, zoals een slot op een sleutel, en de Het gevolg hiervan is een psychiatrische ziekte.

Verandert een emotioneel trauma of chronische stress eigenlijk genen?

Het kan. Het kan van invloed zijn op welke genen zijn ingeschakeld en welke genen zijn uitgeschakeld. Een gebied dat tegenwoordig zeer actief wordt onderzocht, zijn deze genen waarvan bekend is dat ze de gezondheid van neuronen in stand houden. Vroeger dachten we dat zodra de hersenen klaar waren met ontwikkelen, ergens in de late adolescentie, het daarna niet veel veranderde, dat je een soort vast aantal hersencellen had en de manier waarop die hersencellen met elkaar verbonden waren structureel veranderde er niet veel. Nu weten we dat dat zeker niet waar is, dat zowel de structurele verbindingen tussen de hersencellen als, belangrijker nog, het aantal hersencellen in de loop van de tijd verandert.

En stressvolle levenservaringen kunnen dat beïnvloeden, meestal op een negatieve manier, zodat de vervanging van neuronen in bepaalde hersengebieden door die spanningen kan worden verminderd, en ook de manieren waarop die neuronen verbinding maken met andere neuronen kunnen worden verminderd. Dit is een gebied dat heel interessant is omdat in diermodellen is aangetoond dat antidepressiva, lithium en elektroconvulsietherapie allemaal werken op een manier die de effecten van chronische stress op de structuur van de hersenen ongedaan maakt, en dus #x27s dacht dat dit misschien een van de manieren is waarop deze behandelingen werken om depressie te verlichten.

En welke rol speelt de omgeving van een persoon bij het veroorzaken van zoiets als een bipolaire stoornis?

Welnu, we weten dat de omgeving een rol speelt, ongeveer 20 procent van het hele verhaal, gebaseerd op de tweelingstudies, maar we hebben geen duidelijk idee van welke belangrijke milieugebeurtenissen erbij betrokken zijn. Negatieve levensgebeurtenissen, stressvolle levenservaringen, trauma, het lijkt allemaal mee te spelen. Het spreekt vanzelf dat ze erbij betrokken zouden zijn, maar het was erg moeilijk om precies vast te stellen wat er aan de hand was. Dit is een andere manier waarop genetische bevindingen ons kunnen helpen, want als we in staat zijn om een ​​reeks belangrijke risicofactoren op genetisch niveau te identificeren, zou het voor ons mogelijk kunnen zijn om mensen te bestuderen die verschillende van die genetische risicofactoren dragen, maar die niet de ziekte ontwikkelden en hun levensgeschiedenis vergelijken met de levensgeschiedenis van de mensen die de ziekte ontwikkelen, misschien met minder genetische risicofactoren.

En dan kunnen we misschien zelfs zeggen wat er specifiek anders was aan die mensen die de ziekte misschien vroeg in hun leven ontwikkelden met een lager genetisch risico dan degenen die de ziekte niet ontwikkelden, ook al hadden ze een hoge genetische kans om het te krijgen. Dat is het soort dingen dat ons zelfs in staat zou kunnen stellen om te praten over preventieve strategieën voor mensen met een hoog risico op de ziekte, op dezelfde manier waarop we ons zo sterk hebben gericht op preventieve strategieën voor mensen met een hoog risico op hart-en vaatziekte.

Ik heb een artikel gelezen dat suggereerde dat geestesziekten zoals een bipolaire stoornis een doel kunnen hebben gehad in de menselijke evolutie. Leg uit hoe dit mogelijk is.

Welnu, dit is een theorie die al een tijdje bestaat, en wordt veroorzaakt door de observatie dat psychische aandoeningen eigenlijk heel gewoon zijn. Bipolaire stoornis treft waarschijnlijk tussen de 1 en 2 procent van de bevolking, vergelijkbaar met schizofrenie. Depressie komt misschien 10 keer vaker voor. Het lijkt dus redelijk om te vragen wat deze ziekten met zo'n hoge frequentie in de bevolking in stand houdt, aangezien ze zeker niet gunstig zijn om ziek te zijn met een depressie of een bipolaire stoornis of schizofrenie. En een van de theorieën was dat misschien op een ander tijdstip in de menselijke geschiedenis bepaalde genen die bijdragen aan het risico op deze ziekten daadwerkelijk voordelig waren, omdat ze misschien de creativiteit of de bereidheid bevorderden om nieuwe omgevingen te verkennen, nieuwe bronnen te verkennen, dingen die 10.000 jaar geleden, toen de menselijke soort bestond uit kleine groepen mensen die in zakken over de hele wereld leefden, zou dit een rol kunnen hebben gespeeld bij het bevorderen van overleving. We hebben hier geen direct bewijs van.

De beste analogie die we hebben, komt echter van de genetica van diabetes, met name type II diabetes, die, zoals je misschien weet, de afgelopen 50 jaar enorm veel gebruikelijker is geworden dan voorheen. En de theorie daar is dat misschien enkele van dezelfde genen die 10.000 jaar geleden de overleving bevorderden door individuen in staat te stellen maximaal gebruik te maken van schaarse voedingsbronnen, dan kwetsbaarheidsfactoren worden voor obesitas en diabetes terwijl voeding nu helemaal geen schaarse hulpbron is, maar eigenlijk een overdaad. Als we op elke hoek fastfoodrestaurants hebben en we zelden sporten, dan kan dat in ons nadeel werken als we genen dragen die ons zeer efficiënte metaboliseerders maken van de calorieën die we binnenkrijgen.

Dus specifiek, mensen hielden vast aan het obesitas-gen, dat individuen hielp het meeste uit hun beschikbare voedsel te halen en hun overleving verzekerde. Maar nu we echt niet hoeven te overleven door middel van obesitas, wordt het een probleem.

En dus zouden we kunnen speculeren over iets soortgelijks dat gebeurt voor sommige van de genen die bijdragen aan een bipolaire stoornis.

Oke. Maar als het doel van psychische aandoeningen niet langer noodzakelijk is voor het overleven van de mens, waarom heeft de natuur deze genen er dan niet gewoon uitgezocht? Waarom is het nog steeds bij ons?

Ja. Daar is geen duidelijk antwoord op, behalve dat het feit dat er veel genen zijn die een klein beetje bijdragen aan het risico op de ziekte een voldoende verklaring kan zijn. De natuur zou het moeilijk hebben om dat soort genen uit de populatie te verwijderen, omdat veel mensen die ze dragen nooit ziek worden.

Aan de andere kant bevindt de menselijke populatie zich in een periode van snelle expansie sinds de laatste ijstijd, dus het is waarschijnlijk dat er eigenlijk niet veel natuurlijke selectie heeft plaatsgevonden op onze soort.

Oh, we worden gewoon goed in overleven.

We zijn erg goed in overleven en erg goed in reproduceren, zodat zelfs vormen van genen die in een ongunstige situatie licht nadelig kunnen zijn, blijven bestaan, alleen al door het simpele feit dat we allemaal veel kinderen hebben en die kinderen hebben veel kinderen.

Voordat we naar onze e-mail en telefoon vragen, dokter, bent u bezig met een onderzoek. Kun je iets vertellen over waar je deze dagen mee bezig bent?

Ja. We gebruiken enkele van de nieuwste genetische technologieën om zowel de veelvoorkomende als de zeldzame genetische oorzaken van een bipolaire stoornis aan te pakken. En om dit te doen, vragen we mensen om deel te nemen die mogelijk afkomstig zijn uit gezinnen waar meerdere mensen een bipolaire stoornis hebben, hoe groter het gezin, hoe beter. We hopen dat dit soort families, die vaak heel bijzonder zijn, wat inhoudt dat ze veel mensen met de ziekte hebben, ons enig inzicht kunnen geven in enkele van de meer zeldzame genetische oorzaken van de ziekte.

Tegelijkertijd bestuderen we ook individuen die misschien al vroeg in hun leven een bipolaire stoornis hebben ontwikkeld, vooral degenen die het in de adolescentie hebben ontwikkeld, maar die geen familieleden hebben met de ziekte, omdat dit soort mensen mogelijk nieuwe genetische veranderingen hebben, misschien dit soort verwijderingen en duplicaties waar we het eerder over hadden. En nogmaals, ze kunnen ons een aantal unieke inzichten geven in de oorzaak van deze ziekte in de algemene bevolking.

Hoe kunnen onze luisteraars u bereiken?

Wauw. We zouden heel blij zijn als iemand geïnteresseerd is om meer te weten te komen over onze studies of vrijwilligerswerk, ze kunnen ons bellen. Ons nummer is 1-866-NIH-GENES, of ze kunnen mij of onze studiecoördinator Diane Kasuba van het NIMH een e-mail sturen voor meer informatie.

Oke. We hebben veel e-mailvragen, dus laten we beginnen vanuit North Myrtle Beach, South Carolina, "Als niemand anders een bipolaire stoornis heeft in mijn familie, waarom ben ik dan de eerste? Is het zeker dat ik het doorgeef aan mijn eigen kinderen? Wanneer worden de shockbehandelingen aanbevolen, en zijn er bipolaire medicijnen die de lever kunnen aantasten?' Er staan ​​veel vragen in.

Oke. Nou, laat me eens kijken of ik ze op volgorde kan krijgen. De vraag waarom ik de eerste in mijn familie ben die het heeft, komt heel dicht in de buurt van waar we het zojuist over hadden, dat het lijkt alsof er individuen zijn, het is niet gebruikelijk, maar het is ook niet erg zeldzaam, die uit het niets een bipolaire stoornis lijken te ontwikkelen. Ze zijn de eerste in hun familie die het hebben. We weten de reden daarvoor niet, maar een van de theorieën is dat er misschien een genetische fout is opgetreden die predisponeert voor de ziekte bij die persoon. Of misschien is een klein segment van het chromosoom verwijderd of gedupliceerd als onderdeel van het natuurlijke ontwikkelingsproces, en dat dat op de een of andere manier tot de ziekte heeft geleid. Dus we zijn erg geïnteresseerd in het bestuderen van zulke mensen, omdat ze ons een aantal unieke inzichten kunnen geven in de oorzaak van deze ziekte.

Nu waren de andere vragen: wanneer zijn shockbehandelingen geïndiceerd? Elektroconvulsietherapie of shockbehandelingen worden al bijna 50 jaar gebruikt voor mensen met stemmingsstoornissen. En in die periode zijn de methoden voor het toedienen van de behandeling veel verfijnder geworden, zodat de bijwerkingen veel minder zijn, maar het is nog steeds een vrij ingrijpende procedure en vereist meestal dat iemand een algemene anesthesie ondergaat in een ziekenhuisomgeving, en de bijwerkingen zijn soms aanzienlijk in termen van geheugenverlies op korte termijn.

Tegelijkertijd kan elektroconvulsietherapie een levensreddende behandeling zijn voor mensen met een depressie die niet op andere soorten behandelingen hebben gereageerd. Het is dus vandaag de dag nog steeds een veelgebruikte behandeling in de Verenigde Staten en Europa.

En hoe zit het met de zorgen van deze luisteraar over het doorgeven van bipolaire stoornissen aan haar kinderen?

Ja. Welnu, we weten dat ongeveer 15 procent van de mensen met een bipolaire stoornis een bipolaire stoornis heeft in hun naaste familieleden, dus er is een verhoogd risico dat de ziekte wordt doorgegeven, maar het is geen dramatisch verhoogd risico vergeleken met wat er zou kunnen gebeuren in de bevolking. Ik adviseer mensen altijd dat ze zich niet al te veel zorgen moeten maken over het doorgeven van de ziekte, omdat ze dat waarschijnlijk in 85 procent van de gevallen niet zullen doen. Maar tegelijkertijd, als je een ouder hebt met de ziekte, of als je een ouder bent met de ziekte, en je ziet je kinderen opgroeien, heb dan een beetje meer argwaan als je problemen ziet met gedrags- of sociale terugtrekking, drugs misbruik, dingen die soms een teken kunnen zijn van een onderliggend stemmingsprobleem. En zoek iets eerder hulp dan u anders zou doen, want we weten dat de grootste problemen met stemmingsstoornissen zoals depressie en bipolaire stoornis in dit land tegenwoordig zijn dat mensen niet vroeg genoeg in behandeling gaan, of dat ze geen behandeling krijgen bij alle.

Maak je dus geen zorgen, maar houd een oogje in het zeil.

Winona, Minnesota schrijft: "Kunnen bepaalde medicijnen bipolaire symptomen veroorzaken?

Er zijn enkele medicijnen die bipolaire symptomen kunnen veroorzaken, en waarschijnlijk de meest bestudeerde zijn de steroïde medicijnen die soms worden gegeven voor een verscheidenheid aan ernstige ziekten. Ze kunnen episodes van depressie en zelfs episodes van manie veroorzaken. Maar interessant genoeg lijkt dat iets te zijn dat in de meeste gevallen voorkomt bij mensen die al kwetsbaar zijn voor de ziekte. Dit komt dus op het idee van de onderliggende oorzaak dat er misschien iets aan de stresspaden waarvan bekend is dat ze interageren met de steroïde hormonen, een rol kan spelen. Maar ook allerlei andere hormonen kunnen depressiesymptomen veroorzaken. Er zijn ook stimulerende medicijnen die soms worden gegeven die de slaap kunnen verstoren en zo iemand vatbaar maken voor een episode of die direct manische episodes kunnen veroorzaken. Deze zijn allemaal vrij ongewoon, maar ze kunnen voorkomen. Antimalariamedicijnen kunnen soms stemmingssymptomen en een aantal andere dingen veroorzaken.

Het beste advies is dat als u zich zorgen maakt over dat risico, dit met uw arts moet bespreken voordat u met de medicatie begint. Lees de bijsluiters die bij uw recepten worden geleverd, want veel van hen zullen waarschuwingen bevatten dat mensen met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of bipolaire stoornis de medicatie helemaal niet of met grote zorg moeten nemen.

Newark, New Jersey schrijft in: "Waarom begonnen de symptomen niet eerder dan in mijn veertiger jaren?"

Welnu, wat echt bepaalt wanneer iemand ziek wordt met deze ziekten, is niet goed begrepen. We weten dat ongeveer 80 procent van iedereen die ooit een bipolaire stoornis zal ontwikkelen, dit doet tegen het begin van de twintig. Maar nieuwe gevallen van bipolaire stoornis die tot ver in de jaren 40 aan de gang zijn, zijn niet zeldzaam, en we zien af ​​en toe mensen bij wie de eerste manische episode optreedt in de jaren 50 of 60. Nu denken we dat mensen bij wie de bipolaire stoornis heel laat in hun leven optreedt, de ziekte om een ​​andere reden kunnen hebben dan mensen die het eerder in hun leven hebben.

Welnu, naarmate de hersenen ouder worden, veranderen er verschillende dingen. Er is een toenemend risico op cardiovasculaire problemen, beroertes, dergelijke dingen die misschien onopgemerkt blijven, behalve dat ze psychiatrische symptomen kunnen veroorzaken.

Alzheimer, speelt dat daar ook mee?

De ziekte van Alzheimer en een verscheidenheid aan andere ziekten van de ouder wordende hersenen kunnen soms symptomen vertonen die in eerste instantie veel op depressie lijken. Het is dus erg belangrijk, vooral bij oudere mensen, dat dit soort symptomen zorgvuldig worden geëvalueerd vanuit zowel een neurologisch als een psychiatrisch perspectief, omdat de onderliggende aandoening soms neurologisch van aard is. Nu moet ik me haasten om te zeggen dat zelfs in dat geval de behandeling in wezen nog steeds hetzelfde is. Dus antidepressiva zijn nog steeds de voorkeursbehandeling voor depressie die optreedt bij mensen zonder neurologische aandoening en bij mensen die depressie hebben in de context van Parkinson of Alzheimer of andere soorten beroertes, dingen van die aard. Maar de ziekte lijkt vergelijkbaar te zijn in termen van wat het helpt, zelfs als de oorzaken anders zijn.

Okee. We hebben een e-mail van Eau Claire, Wisconsin, "In welke mate verergert de ziekte naarmate je ouder wordt?"

Ja. Dat is iets dat waarschijnlijk niet voldoende is onderzocht bij bipolaire stoornissen. Zoals ik al zei, is het een ziekte die de neiging heeft om in de adolescentie of vroege volwassenheid te beginnen en, indien onbehandeld, over het algemeen ernstiger zal worden. We weten dat op basis van onderzoeken die zijn gedaan in het tijdperk voordat effectieve behandelingen beschikbaar waren. Maar in het huidige tijdperk waarin er zoveel goede keuzes zijn op het gebied van stemmingsstabilisatoren, antidepressiva en antipsychotica, heeft de meerderheid van de mensen geen progressie van hun ziekte. Maar velen hebben aanhoudende symptomen die zowel hun werk als hun sociale leven kunnen verstoren, zelfs als ze niet ernstig ziek zijn.

Dus ik denk dat de conclusie hier is dat we nog geen manier hebben om de ziekte te genezen, en te veel mensen hebben de neiging om aanhoudende symptomen van de ziekte te hebben, zelfs als ze adequaat worden behandeld. Dit vertelt ons dat we betere manieren nodig hebben om de onderliggende ziekte onder controle te houden.

We hebben nu een e-mail uit Smithtown, New York, "Welk percentage van de mensen met bipolaire stoornis heeft volgens u geen genetische link, aanleg of emotioneel trauma als linkfactor?"

Nou, daar hebben we geen goede gegevens over. De beste schatting komt van epidemiologische onderzoeken waarbij we mensen met de ziekte vroegen hoe vaak ze familieleden hadden met de aandoening. En een van de dingen die we weten over een bipolaire stoornis is dat het bij verschillende mensen verschillende vormen kan aannemen. Zodat als we mensen met een bipolaire stoornis zouden bestuderen en naar hun ouders en broers en zussen zouden kijken, we ontdekken dat er een verhoogd risico is op een bipolaire stoornis, maar ook een hoger percentage ernstige depressies, paniekstoornissen, alcoholisme, waardoor we ons afvragen of sommige van dezelfde onderliggende familiale factoren kunnen zich bij verschillende mensen op verschillende manieren uiten.

Als we er zo over denken, heeft de overgrote meerderheid van de mensen met een bipolaire stoornis een van die ziekten onder hun naaste familieleden. Als we erover nadenken in de enge manier om te zeggen bipolaire stoornis bij een patiënt en bipolaire stoornis bij hun broers en zussen of ouders, ligt het aantal waarschijnlijk in de orde van 10 tot 15 procent. Dus in die enge definitie zou de meerderheid van de mensen met een bipolaire stoornis geen positieve familiegeschiedenis hebben.Maar mijn beste gok, en ik denk dat dit waarschijnlijk geldt voor veel mensen die bipolaire stoornis bestuderen zoals ik, is dat dat een te beperkte kijk is en dat dit het soort genen zijn die zich op verschillende manieren kunnen uiten en dat het onverstandig zou zijn om een ​​zware depressie of paniekstoornis of andere ziektes bij de nabestaanden te negeren.

Dayton, Ohio schrijft in: "Kunnen we verwachten dat mijn zoon met Asperger ook een bipolaire aandoening zal krijgen zoals zijn vader? We hebben New Horizons Bipolar Support Group georganiseerd."

Ja. Het Asperger-syndroom is een van deze ziekten waarvan wordt gedacht dat het voornamelijk verband houdt met autisme, dus het is een cognitieve en taalontwikkelingsstoornis. Het heeft geen enkele bekende familierelatie met een bipolaire stoornis, wat betekent dat als je kijkt onder de familieleden van mensen met een bipolaire stoornis, je niet meer Asperger-en ziet, je ziet niet meer autisme, maar tegelijkertijd er zijn zeker mensen die beide ziekten kunnen hebben.

In dit geval, als de vader van uw zoon zelf een bipolaire stoornis heeft, is er een enigszins verhoogd risico dat hij die aanleg kan doorgeven. Maar zoals ik al zei, het is geen dramatisch verhoogd risico, en ik denk dat de meeste mensen zouden denken dat de Asperger op zichzelf moet worden behandeld en dat er een iets hogere index van verdenking moet zijn als er ongebruikelijke symptomen of symptomen die kunnen wijzen op een depressie of een bipolaire stoornis.

New London, New Hampshire schrijft in: "Mijn man weigert iets over zijn bipolaire situatie te zeggen. Zijn antwoord is altijd: "Bewijs maar dat ik het heb." Dat kan niet. Hij is door zijn symptomen vijf keer gediagnosticeerd door verschillende artsen. Kun je bewijzen dat een persoon bipolair is, behalve zijn gedrag?"

Ik deel de frustratie van de luisteraar. We vinden vaak mensen waarvan we echt denken dat we ze zouden kunnen helpen als we ze maar konden helpen begrijpen dat ze deze ziekte hebben. En dit is een van de verbijsterende dingen over psychiatrische stoornissen, in het algemeen, is dat het vaak het moeilijkst is voor de mensen die ze hebben om te erkennen dat ze het hebben. Het is voor ieder van ons gemakkelijk om te herkennen of we een lichamelijke ziekte hebben dat die er is, maar vaak is dat bij psychiatrische aandoeningen niet het geval. En om de redenen waar ik het over heb, kun je echt niet bewijzen dat iemand een bipolaire stoornis heeft, zelfs als ze alle genetische risicofactoren hebben. Dat vertelt je alleen maar dat ze meer kans hebben om de ziekte te krijgen. Het bewijst niet dat ze het hebben. Er is geen beeldvormende test die kan worden gedaan. Er is geen bloedonderzoek dat kan worden gedaan om te bewijzen dat iemand de ziekte heeft.

Dus ik moedig mensen die een geliefde hebben waarvan ze denken dat hij ziek is altijd aan om niet op te geven. Laat uw geliefde gewoon weten dat u er bent om te helpen, dat u echt zult proberen om hen de zorg te geven die ze nodig hebben, maar dat ze in wezen bereid moeten zijn om mee te gaan met wat de artsen aanbevelen.

Het tweede deel van deze vraag is dat de arts van deze persoon testosteronschoten toedient, en de zorg is dat dit zijn toestand van manie zou kunnen verergeren.

Welnu, zoals ik eerder al zei, is het waar dat hormoonbehandelingen zeker kunnen bijdragen aan manische en depressieve symptomen bij mensen die anders vatbaar zijn voor de ziekte. Dus als ik de arts was die dit testosteron voorschrijft, zou ik van de echtgenoot van mijn patiënt willen horen dat zij denkt dat het de situatie verergert, omdat ik op basis daarvan misschien wel aanpassingen wil maken.

We hebben een e-mail uit Indiana, "Welk effect heeft de menopauze op bipolaire stoornis of vice versa?"

Ja. De menopauze heeft een enorme impact op de onderliggende hormonale biologie van een vrouw, en op dezelfde manier dat extern toegediende hormonen een bipolaire stoornis kunnen beïnvloeden, kunnen natuurlijke hormonale veranderingen die gepaard gaan met de menopauze dat ook. De traditionele leerstelling is dat de regel van drie van toepassing is, dat na de menopauze ongeveer een derde van de mensen met een bipolaire stoornis een verbetering van hun symptomen zal ervaren, ongeveer een derde zal verergeren en ongeveer een derde hetzelfde zal blijven. Maar ik denk dat dat ons alleen maar vertelt dat we dit echt niet begrijpen op het niveau dat we moeten, en dat er waarschijnlijk vormen van bipolaire stoornis zijn die echt duidelijk beter worden na de menopauze. Misschien zijn dit vormen van de ziekte die worden veroorzaakt door de hormonale veranderingen bij een jongere vrouw, maar dat er duidelijk ook vormen zijn die erger worden na de menopauze, en we moeten begrijpen waarom dat zo is.

Okee. Dokter, we hebben bijna geen tijd meer. Maar voordat we gaan, vertel ons snel nog een keer over je studie, vat je studie samen en laat onze luisteraars met wat gedachten achter.

Zeker. Nou, het belangrijkste dat ik mensen wil achterlaten, is dat ze de hoop nooit mogen opgeven. We bevinden ons nu echt in een tijd van ongekende ontdekkingen op dit gebied. Bijna elke week wordt er iets fundamenteel nieuws ontdekt en ik heb echt goede hoop dat dat in de nabije toekomst tot nieuwe behandelingen zal leiden.

We moedigen mensen aan als ze de ziekte hebben, vooral als ze tot een groot gezin behoren waar meerdere mensen een bipolaire stoornis hebben, om ons te bellen en met ons te praten over deelname aan ons onderzoek. Het is heel gemakkelijk om te doen. U hoeft niet naar Bethesda te reizen. Wij kunnen alles telefonisch afhandelen. En het is een manier om echt bij te dragen aan het soort medische vooruitgang dat we nodig hebben om deze aandoening in toekomstige generaties te likken. Het nummer is weer 1-866-NIH-GENES of u kunt ons een e-mail sturen, en wij zullen u graag van de informatie voorzien.

Heel erg bedankt, Dr. McMahon, en bedankt aan het publiek om vanavond bij ons te zijn.


Discussie

Een ideale therapie voor patiënten die lijden aan fotoreceptordegeneratie zal niet alleen de lichtgevoeligheid van het netvlies herstellen, maar (i) zal ook functioneren bij omgevingslichtintensiteiten, (ii) zal fysiologisch compatibel zijn met het overgebleven binnenste netvlies, (iii) zal een natuurlijk bereik van RGC-triggerkenmerken, en (iv) geen toxische en immunogene bijwerkingen zullen hebben. Dit alles moet worden bereikt met een minimaal invasieve en veilige klinische technologie. Opto-mGluR6, dat de meeste tekortkomingen van bestaande optogenetische hulpmiddelen overwint, voldoet aan de meeste van deze criteria en verbetert de klinische haalbaarheid van optogenetisch zichtherstel.

We toonden aan dat Opto-mGluR6 gericht op retinale ON-bipolaire cellen van muizen die lijden aan fotoreceptordegeneratie niet alleen de lichtgevoeligheid in RGC's herstelt bij matige lichtintensiteiten, maar ook diverse RGC-lichtreacties herstelt, waaronder AAN, UIT, AAN-UIT, aanhoudend en voorbijgaand reacties. Dit suggereert dat Opto-mGluR6 in staat is om ON-bipolaire cellen en daarmee postsynaptische derde-orde neuronen voldoende aan te sturen om de remmende amacrine feedbacklussen te activeren die het ON-bipolaire celsignaal ontleden in AAN, UIT, voorbijgaande en aanhoudende componenten [46].

Opto-mGluR6 is een door licht geactiveerde metabotrope receptor en kan lichtsignalen versterken via de reeds bestaande G-eiwit-gekoppelde enzymatische cascade van mGluR6. Dat de verhoogde lichtgevoeligheid van Opto-mGluR6 inderdaad voortkomt uit intracellulaire signaalversterking en niet eenvoudige convergentie van meer tot expressie brengende bipolaire cellen in de transgene muis, in tegenstelling tot experimenten met rAAV-getransduceerde muizen, blijkt uit figuur 4C. Het ionkanaal ChR2 heeft daarentegen een zeer kleine unitaire geleidbaarheid (

60 fS) [52], en er zijn hoge expressieniveaus nodig om bipolaire cellen voldoende te depolariseren en de interne circuits van het netvlies te activeren. Als gevolg hiervan vereiste het herstel van indirecte OFF-RGC-responsen (naast ON-responsen) zeer hoge ChR2-expressieniveaus [53,54]. Opto-mGluR6 is meer dan drie ordes van grootte lichtgevoeliger dan ChR2 en herstelde zelfs in ons laag tot expressie brengende rAAV-systeem, zowel AAN als UIT-reacties. Het idee van lichtsignaalversterking door G-eiwitkoppeling werd ontwikkeld door Lin et al. (2008), die ongemodificeerd melanopsine gebruikten dat ectopisch tot expressie werd gebracht in een groot aantal RGC's (en andere binnenste retinale cellen) in rd1 muizen. Hoewel ze een vergelijkbare RGC-lichtgevoeligheid bereikten als Opto-mGluR6, wat overeenkomt met de gevoeligheid van ipRGC's [55,56], waren de RGC-reacties die door Lin en collega's werden geregistreerd allemaal van het ON-type, variabel en traag (in de orde van seconden) [13]. Daarentegen waren de reacties in opto-mGluR6 tot expressie brengende netvliezen van zowel het AAN- als het UIT-type, met snelle kinetiek vergelijkbaar met lichtreacties die werden geregistreerd van gezonde wildtype netvliezen. Dit suggereert dat Opto-mGluR6 samengaat met de reeds bestaande G-eiwit/RGS/TRPM1-complexen van natief mGluR6 om snelle responskinetiek te mediëren [21,22]. Een andere interessante recente benadering om door licht activeerbare mGluR's te genereren, maakte gebruik van synthetische fotoschakelbare liganden [26]. Hoewel deze benadering enkele van de voordelen van Opto-mGluR6 deelt, zijn synthetische fotoschakelaars afhankelijk van continue externe suppletie van het synthetische ligand, waardoor hun bruikbaarheid in een klinische context wordt beperkt.

Door ons te richten op de dicht bij elkaar liggende cellichamen van bipolaire cellen, profiteerden we niet alleen van signaalversterking van de metabotrope receptorcascade in de bipolaire cellen en de neuronale convergentie van bipolaire naar RGC's, maar bereikten we ook een relatief hoge fotonenvangst [57]. De minimale lichtintensiteit die nodig is om RGC's te stimuleren in een Opto-mGluR6 tot expressie brengend netvlies (

10 11 fotonen s -1 cm -2) ligt in het bereik van de drempelintensiteit voor kegelzicht [32]. Daarentegen begint ChR2 pas te reageren bij lichtintensiteiten gelijk aan een zonnige dag op een sneeuwveld [33]. Hoewel er nieuwe ChR2-varianten met verhoogde lichtgevoeligheid bestaan ​​[14,16], zijn ze nog steeds aanzienlijk (1-2 log-eenheden) minder lichtgevoelig dan Opto-mGluR6 en dragen ze alle beperkingen van microbiële eiwitten. De relatief hoge lichtgevoeligheid van Opto-mGluR6-gemedieerde responsen is een duidelijk voordeel ten opzichte van ChR2 met betrekking tot een mogelijke klinische toepassing. Opto-mGluR6 kan bij daglicht worden geactiveerd en vereist geen uitgebreide technische apparatuur zoals een versterkerbril en beeldconverters. Hoewel bekend is dat fototoxiciteit voornamelijk fotoreceptoren beïnvloedt [58], moet dit in een klinische context worden overwogen. RP-patiënten hebben vaak nog overgebleven kegeltjes in de fovea [8] die kunnen worden bewaard door farmacologische en microRNA (miRNA) behandeling [3] die gelijktijdig wordt uitgevoerd met een Opto-mGluR6-therapie van het binnenste netvlies. Een ander voordeel van Opto-mGluR6 is de hoge fysiologische compatibiliteit. De extracellulaire domeinen zijn afkomstig van melanopsine, een natuurlijk retinaal eiwit en dus niet-immunogeen. De intracellulaire delen zijn afkomstig van mGluR6, de ON-bipolaire specifieke glutamaatreceptor. Daarom worden de eiwitomzetting, het transport en de activiteit binnen de ON-bipolaire cel gecontroleerd door reeds bestaande mechanismen, waardoor het risico op een verstoring van het gezonde celmetabolisme wordt verminderd [59]. Hoewel we geen acute cytotoxische of immunogene reacties hebben waargenomen bij met rAAV-Opto-mGluR6 behandelde muizen en deze reacties niet worden voorzien, moet de veiligheid op lange termijn zorgvuldig worden geëvalueerd voordat Opto-mGluR6 kan worden overwogen voor klinisch gebruik.

De corticale beeldvormingsgegevens laten duidelijk zien dat visueel gestuurde V1-activering betrouwbaar aanwezig is in zowel 6- als 9-jarige rd1_Opto-mGluR6-muizen, terwijl ze nog maar 6 maanden oud zijn rd1 muizen hadden een zwakke maar nog steeds detecteerbare V1-activering. Hoewel corticale beeldvormingsgegevens in overeenstemming zijn met de gedragsvisietests in het feit dat transgene muizen significant beter presteerden dan niet-transgene muizen, was de levensduur van V1-lichtrespons in rd1 muizen waren op de een of andere manier onverwacht omdat we noch RGC- noch OKR-reacties in rd1 muizen oud

6 mnd (Fig 8A, S3 Fig). De huidige beeldgegevens zijn echter perfect in lijn met een eerder rapport dat corticale reacties in rd1 muizen tot een leeftijd van p240 [60]. Net als bij eerdere studies [8,60], vonden we overblijfselen van kegels in het netvlies van 6- en 9-jarige rd1 muizen, verminderd in aantal bij de oudere muizen en allemaal met atypische morfologieën zonder buitenste segmenten (S6A en S6B Fig). Aangezien is aangetoond dat dergelijke atypische kegels niet langer lichtgevoeligheid aan het netvlies verlenen [8], beschouwen we ze niet als de bron van de resterende V1-activering. In plaats daarvan stellen we voor dat de resterende activiteit afkomstig is van ipRGC's, waarvan is aangetoond dat ze V1-activiteit in rd/rd cl muizen die helemaal geen staafjes en kegeltjes hebben [51]. Verder werd aangetoond dat muizen zonder melanopsine gedragsstoornissen hebben in contrastgevoeligheid en dat melanopsine-responsen worden aangedreven bij lagere lichtintensiteiten dan eerder werd aangenomen [61]. Dit alles suggereert dat ipRGC's zouden worden geactiveerd in onze optische beeldvormingsexperimenten en de bron zouden kunnen zijn van de resterende retinotopische V1-activiteit. Immunolabeling gaf echter geen verschil aan in het aantal ipRGC's in het netvlies van 6- en 9-jarige rd1 muizen (S6 Fig), en het is daarom onduidelijk waarom de V1-respons verdwijnt op p282. Een mogelijkheid is dat input van ipRGC's alleen te zwak is om de structuur van de corticale kaarten te behouden, waarvan bekend is dat ze enige plasticiteit hebben bij volwassen muizen [62].

Ondanks de voordelen van Opto-mGluR6 kan het zichtherstel nog verder worden verbeterd. Net als bij andere optogenetische hulpmiddelen, is Opto-mGluR6 niet in staat om het kleurenzicht of het volledige lichtadaptieve bereik van het netvlies te herstellen, dat grotendeels wordt gemedieerd door de horizontale cellen van het netvlies die worden omzeild wanneer bipolaire cellen direct worden geactiveerd. Het omzeilen van horizontale cellen kan echter ook voordelig zijn, aangezien is gerapporteerd dat neurale hermodellering in het degenererende netvlies - naast fotoreceptoren - voornamelijk horizontale cellen aantast [11]. Aangezien we hebben vastgesteld dat de algemene RGC-reacties in rd1-Opto-mGluR6-muizen waren vaak zwakker en van voorbijgaande aard dan bij ziende muizen, terwijl ze vergelijkbaar waren in Pde6b + _Opto-mGluR6-muizen, aanvullende fysiologische en anatomische veranderingen lijken de degenererende innerlijke rd1 netvlies. In het voordeel van een bipolaire celreddingsbenadering zijn rapporten dat bipolaire celaxonterminals in het degenererende netvlies hun structuur behouden [9] en dat activering van ON-bipolaire cellen de colokalisatie van mGluR6-signaalcascade-elementen bevordert die nodig zijn voor TRPM1-activiteit [63]. Er is echter gemeld dat bipolaire cellen in de rd1 retina rust op relatief gehyperpolariseerde potentialen, wat aangeeft dat de mGluR6-receptorcascade ofwel neerwaarts gereguleerd of ongevoelig is [64]. Dit komt overeen met onderzoeken naar chemische etikettering die permanente sluiting van het TRPM1-kanaal suggereerden rd1 muizen [65]. Er is ook gesuggereerd dat kegel ON-bipolaire en AII amacrine cellen zelf gegenereerde oscillaties produceren in het degenererende netvlies die mogelijk het visuele signaal zouden kunnen verslechteren [64]. Beide bovenstaande kunnen mogelijk de RGC-reacties verminderen in rd1-Opto-mGluR6-muizen. Omdat er echter nog weinig bekend is over de veranderingen die optreden in de binnenste retinale neuronen na verlies van fotoreceptoren, is het verplicht om de resultaten van rd1 muizen en mogelijk andere rd voorzichtigheid betracht, vooral met betrekking tot het trekken van conclusies voor een therapie bij menselijke patiënten. In dit opzicht kan Opto-mGluR6 een nuttig hulpmiddel zijn om de reorganisatie van het inwendige netvlies te onderzoeken tijdens voortschrijdende degeneratie in rd muismodellen in meer detail, wat ons meer robuuste kennis oplevert. Een ander intrigerend vooruitzicht is of chronische stimulatie van Opto-mGluR6 in bipolaire cellen het degeneratieve proces van hermodellering in de binnenste kan voorkomen. rd1 netvlies en mogelijk het netvlies beschermen tegen aanhoudende schade. Er wordt aangenomen dat retinale remodellering wordt veroorzaakt door deafferentiatie door gebrek aan activiteit [66], dus tijdig herstel van bipolaire cellichtgevoeligheid tijdens het degeneratieve proces van de fotoreceptor kan maladaptieve hermodellering beperken.

Niet-pathogene rAAV's met lage cytotoxiciteit en immunogeniciteit [67] en het vermogen om levenslange transgenexpressie te mediëren, zijn momenteel de meest populaire vectoren die worden gebruikt voor retinale therapeutische genafgifte in diermodellen en klinische proeven bij mensen [68]. Menselijke retinale genvervangingstherapie met rAAV's heeft de status van nieuw geneesmiddel in onderzoek gekregen en is met succes getest bij menselijke patiënten zonder significante toxiciteit of immunogene reacties [69,70]. Dit maakt rAAV-vectoren ideaal voor het stabiel en robuust introduceren van optogenetische hulpmiddelen in specifieke retinale neuronen [7,8,9,12]. Wildtype rAAV-capsiden hebben echter een verwaarloosbare werkzaamheid voor bipolaire celtransductie. Dit kan verschillende redenen hebben: (1) de sandwichpositie van bipolaire cellen in het netvlies, inclusief de strakke barrière gevormd door het binnenste beperkende membraan, die rAAV's kan belemmeren om in grote aantallen bipolaire cellen te bereiken, (2) het vermogen van rAAV-capsiden om te binden aan bipolaire cellen, en (3) suboptimale intracellulaire rAAV-smokkel en capside-afbraak. In deze studie gebruikten we door capside ontworpen rAAV's met tyrosine-naar-fenylalanine-gemuteerde residuen [30], die in staat waren om voldoende aantallen bipolaire cellen te infecteren om RGC-lichtreacties te induceren. Door licht getriggerde reacties werden echter niet in alle RGC's teruggevonden, responslatenties en variabiliteit waren verhoogd en de maximale RGC-pieksnelheden daalden tot een derde van de pieksnelheden gemeten in RGC's van transgene rd1_Opto-mGluR6-muizen. Een verhoogde viraal-gemedieerde expressie is daarom absoluut noodzakelijk voor mogelijke toekomstige klinische toepassingen. Twee recente rapporten introduceerden gemodificeerde rAAV-capsidevarianten die a

7-voudig verhoogde ON-bipolaire transductie-efficiëntie van ChR2 in vergelijking met de tyrosine-naar-fenylalanine mutante rAAV-capsiden die in deze studie werden gebruikt [53,54]. Terwijl eerdere studies met lage ChR2-expressie alleen ON-responsen in RGC's [9,12] herstelden, leidde het gebruik van de nieuwe rAAV-varianten tot het herstel van ON- en OFF RGC-responsen, wat bevestigt dat een sterke ON-bipolaire celaandrijving noodzakelijk is om indirect activeer OFF-bipolaire cellen via het AII amacrine celnetwerk.

Afgezien van zijn therapeutisch potentieel, biedt Opto-mGluR6 een nieuwe benadering voor het bestuderen van bipolaire cellen en interne retinale circuits. Bovendien zal kennis van het construeren van door licht activeerbare, bleekbestendige mGluR's onderzoek naar de rol van mGluR's in synaptische plasticiteit, geheugen en ziekte vergemakkelijken.


Soorten bipolaire stoornis

Bipolaire stoornis is een levenslange ziekte. Afleveringen van manie en depressie kunnen uiteindelijk weer optreden als u geen behandeling krijgt. Veel mensen blijven soms symptomen houden, zelfs nadat ze zijn behandeld voor hun bipolaire stoornis. Hier zijn de soorten bipolaire stoornis:

  • Bipolaire I wanorde omvat perioden van ernstige stemmingsepisodes van manie tot depressie.
  • Bipolaire II wanorde is een mildere vorm van stemmingswisselingen, waarbij sprake is van mildere episodes van hypomanie die worden afgewisseld met perioden van ernstige depressie.beschrijft korte perioden van hypomane symptomen afgewisseld met korte perioden van depressieve symptomen die niet zo uitgebreid of langdurig zijn als bij volledige hypomanische episodes of volledige depressieve episodes.
  • "Gemengde kenmerken" verwijst naar het optreden van gelijktijdige symptomen van tegengestelde stemmingspolariteiten tijdens manische, hypomanische of depressieve episodes. Het wordt gekenmerkt door hoge energie, slapeloosheid en snelle gedachten. Tegelijkertijd kan de persoon hopeloze, wanhopige, prikkelbare en suïcidale gevoelens ervaren.
  • Rapid-cycling is een term die beschrijft dat u binnen een periode van 12 maanden vier of meer stemmingsepisodes heeft. Afleveringen moeten een minimaal aantal dagen duren om als afzonderlijke afleveringen te worden beschouwd. Sommige mensen ervaren ook veranderingen in polariteit van hoog naar laag of vice versa binnen een enkele week, of zelfs binnen een enkele dag, wat betekent dat het volledige symptoomprofiel dat verschillende, afzonderlijke episodes definieert mogelijk niet aanwezig is (de persoon kan bijvoorbeeld geen verminderde behoefte aan slaap hebben). Soms wordt het "ultrasnelle" fietsen genoemd en er is binnen de psychiatrie discussie over de vraag of dit fenomeen een geldige of gevestigde eigenschap is bij een bipolaire stoornis. Een patroon van snel fietsen kan op elk moment in de loop van de ziekte optreden, hoewel sommige onderzoekers denken dat het vaker voorkomt op latere momenten in de levensduur van de ziekte. Vrouwen lijken vaker dan mannen snel te fietsen. Een snel fietsend patroon verhoogt het risico op ernstige depressie en zelfmoordpogingen. Antidepressiva kunnen soms in verband worden gebracht met het uitlokken of verlengen van perioden van snelle cycli. Die theorie is echter controversieel en wordt nog steeds bestudeerd.

Bronnen

WebMD medische referentie: "Bipolaire stoornis (manische depressieve stoornis)."

WebMD Assess Plus: beoordeling van bipolaire stoornis.

Nationaal Instituut voor Geestelijke Gezondheid: "Step-BD Womens Studies."

Massachusetts General Hospital Bipolaire Kliniek & Onderzoeksprogramma.

MedicineNet: "Bipolaire stoornis (manie)."

WebMD medische referentie: "Effecten van onbehandelde depressie."

American Psychiatric Association: "Praktijkrichtlijn voor de behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis."


De wortels van psychische aandoeningen

Hoeveel psychische aandoeningen kan de biologie van de hersenen verklaren?

Het diagnosticeren van een psychische aandoening is niet hetzelfde als het diagnosticeren van andere chronische ziekten. Hartaandoeningen worden geïdentificeerd met behulp van bloedonderzoek en elektrocardiogrammen. Diabetes wordt gediagnosticeerd door het meten van de bloedglucosewaarden. Maar het classificeren van psychische aandoeningen is een meer subjectieve onderneming. Er bestaat geen bloedtest voor depressie, geen enkele röntgenfoto kan een kind identificeren dat het risico loopt een bipolaire stoornis te ontwikkelen. Tenminste nog niet.

Dankzij nieuwe hulpmiddelen in genetica en neuroimaging boeken wetenschappers vooruitgang in het ontcijferen van details van de onderliggende biologie van psychische stoornissen. Toch zijn experts het oneens over hoe ver we dit biologische model kunnen pushen. Zijn psychische aandoeningen gewoon lichamelijke ziekten die toevallig de hersenen treffen? Of behoren deze aandoeningen tot een geheel eigen klasse?

Eric Kandel, MD, Nobelprijswinnaar en hoogleraar hersenwetenschappen aan de Columbia University, gelooft dat het allemaal om biologie gaat. "Alle mentale processen zijn hersenprocessen en daarom zijn alle stoornissen in het mentale functioneren biologische ziekten", zegt hij. "De hersenen zijn het orgaan van de geest. Waar anders zou [geestesziekte] kunnen zijn als het niet in de hersenen is?"

Dat standpunt wint snel aanhangers, mede dankzij Thomas R. Insel, MD, directeur van het National Institute of Mental Health, die tijdens zijn ambtstermijn bij het bureau een biologisch perspectief heeft verdedigd.

Voor Insel zijn psychische aandoeningen niet anders dan hartaandoeningen, diabetes of andere chronische ziekten. Alle chronische ziekten hebben zowel gedragscomponenten als biologische componenten, zegt hij. "Het enige verschil hier is dat het orgaan van belang de hersenen zijn in plaats van het hart of de alvleesklier. Maar dezelfde basisprincipes zijn van toepassing."

Een nieuwe toolkit

Neem cardiologie, zegt Insel. Een eeuw geleden hadden artsen weinig kennis van de biologische basis van hartziekten. Ze konden alleen de fysieke presentatie van een patiënt observeren en luisteren naar de subjectieve klachten van de patiënt. Tegenwoordig kunnen ze het cholesterolgehalte meten, de elektrische impulsen van het hart onderzoeken met ECG en gedetailleerde CT-beelden maken van bloedvaten en slagaders om een ​​nauwkeurige diagnose te stellen. Als gevolg hiervan, zegt Insel, is de mortaliteit door hartaanvallen de afgelopen decennia dramatisch gedaald. "Op de meeste gebieden van de geneeskunde hebben we nu een hele toolkit om ons te helpen weten wat er aan de hand is, van gedragsniveau tot moleculair niveau. Dat heeft echt geleid tot enorme veranderingen op de meeste gebieden van de geneeskunde", zegt hij.

Insel gelooft dat de diagnose en behandeling van geestesziekten vandaag de dag is waar cardiologie 100 jaar geleden was. En net als de cardiologie van weleer, is het veld klaar voor een dramatische transformatie, zegt hij. "We staan ​​echt aan de vooravond van een revolutie in de manier waarop we denken over de hersenen en het gedrag, mede door technologische doorbraken. Eindelijk kunnen we een aantal van de fundamentele vragen beantwoorden."

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers inderdaad veel opwindende ontdekkingen gedaan over de functie - en disfunctie - van het menselijk brein. Ze hebben genen geïdentificeerd die verband houden met schizofrenie en ontdekten dat bepaalde hersenafwijkingen iemands risico op het ontwikkelen van een posttraumatische stressstoornis na een pijnlijke gebeurtenis vergroten. Anderen hebben zich gericht op anomalieën die verband houden met autisme, waaronder abnormale hersengroei en onderconnectiviteit tussen hersenregio's.

Onderzoekers zijn ook begonnen met het uitwerken van een fysiologische verklaring voor depressie. Helen Mayberg, MD, hoogleraar psychiatrie en neurologie aan de Emory University, is actief betrokken geweest bij onderzoek naar een hersengebied - Brodmann-gebied 25 - dat overactief is bij mensen met een depressie. Mayberg beschrijft gebied 25 als een "aansluitdoos" die interageert met andere hersengebieden die betrokken zijn bij stemming, emotie en denken. Ze heeft aangetoond dat diepe hersenstimulatie van het gebied symptomen kan verlichten bij mensen met therapieresistente depressie (Neuron, 2005).

Kaarten van de neurale circuits van depressie, zegt Mayberg, kunnen uiteindelijk dienen als een hulpmiddel voor zowel diagnose als behandeling. Inzicht in de onderliggende biologie, voegt ze eraan toe, zou therapeuten en psychofarmacologen kunnen helpen beslissen welke patiënten baat zouden hebben bij intensievere therapie en welke waarschijnlijk niet zullen verbeteren zonder medicatie. Dat zou een welkome verbetering zijn, zegt ze. "Syndromen zijn volgens onze huidige criteria zo niet-specifiek dat we nu het beste een munt kunnen opgooien. Dat doen we voor geen enkele andere tak van de geneeskunde", zegt ze.

Maar ondanks de vooruitgang en belofte van haar onderzoek, is Mayberg niet klaar om toe te geven dat alle psychische aandoeningen op een dag in puur biologische termen zullen worden beschreven. "Vroeger dacht ik dat je alles kon lokaliseren, dat je alle varianten kon verklaren door de biologie", zegt ze. "Ik denk dat je dat in een perfecte wereld wel zou kunnen, maar we hebben niet de tools om al die dingen uit te leggen, omdat we niet alle variabelen kunnen controleren."

Een van de grootste problemen, zegt ze, is dat diagnoses van psychische aandoeningen vaak verzamelcategorieën zijn met veel verschillende onderliggende storingen. Psychische aandoeningen zijn altijd beschreven aan de hand van hun uiterlijke symptomen, zowel uit noodzaak als gemak. Maar net zoals kankerpatiënten een enorm diverse groep zijn die wordt gekenmerkt door veel verschillende ziekteroutes, zal een depressiediagnose waarschijnlijk mensen omvatten met veel unieke onderliggende problemen. Dat stelt uitdagingen voor het definiëren van de ziekte in biologische termen. "Depressie heeft patronen", zegt Mayberg. "Het voorbehoud is dat verschillende cohorten van patiënten duidelijk verschillende patronen hebben - en waarschijnlijk de behoefte aan verschillende specifieke interventies."

Softwarestoring

Als het gaat om psychische aandoeningen, is een one-size-fits-all-aanpak niet van toepassing. Sommige ziekten kunnen meer puur fysiologisch van aard zijn. "Bepaalde aandoeningen zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en autisme passen in het biologische model in een zeer duidelijke zin", zegt Richard McNally, PhD, een klinisch psycholoog aan de Harvard University en auteur van het boek "What is Mental Illness?" Bij deze ziekten, zegt hij, zijn structurele en functionele afwijkingen duidelijk in beeldvormende scans of tijdens postmortale dissectie.

Maar voor andere aandoeningen, zoals depressie of angst, is de biologische basis vager. Vaak, merkt McNally op, hebben psychische aandoeningen waarschijnlijk meerdere oorzaken, waaronder genetische, biologische en omgevingsfactoren. Dat geldt natuurlijk voor veel chronische ziekten, waaronder hartaandoeningen en diabetes. Maar voor psychische aandoeningen zijn we nog ver verwijderd van het begrijpen van de wisselwerking tussen die factoren.

Die complexiteit is een van de redenen dat experts zoals Jerome Wakefield, PhD, DSW, een professor in sociaal werk en psychiatrie aan de New York University, geloven dat er op dit moment te veel nadruk wordt gelegd op de biologie van geestesziekten in ons begrip van de brein. Tientallen jaren van inspanning om de biologie van psychische stoornissen te begrijpen hebben aanwijzingen blootgelegd, maar die aanwijzingen hebben zich volgens hem niet vertaald in verbeteringen in diagnose of behandeling. "We hebben tientallen miljarden dollars gegooid om te proberen biomarkers en biologische substraten voor psychische stoornissen te identificeren", zegt Wakefield. "Feit is dat we daar heel weinig van hebben gekregen."

Om zeker te zijn, zegt Wakefield, zijn sommige psychische stoornissen waarschijnlijk te wijten aan hersenstoornissen. Anderen kunnen echter voortkomen uit een toevallige combinatie van normale persoonlijkheidskenmerken. "In het ongebruikelijke geval dat normale eigenschappen in een bepaalde configuratie samenkomen, ben je misschien niet aangepast aan de samenleving", zegt hij. "Noem het een mentale stoornis als je wilt, maar er is geen rokende pistoolstoring in je hersenen."

Je kunt de hersenen zien als een computer, voegt hij eraan toe. Het hersencircuit is gelijk aan de hardware. Maar we hebben ook het menselijke equivalent van software. "We hebben namelijk mentale verwerking van mentale representaties, betekenissen, conditionering, een heel niveau van verwerking dat te maken heeft met deze psychologische capaciteiten", zegt hij. Net zoals softwarefouten vaak de oorzaak zijn van onze computerproblemen, kunnen onze mentale moederborden worden aangetast door onze psychologische verwerking, zelfs als de onderliggende circuits werken zoals ontworpen. "Als we ons alleen op hersenniveau concentreren, missen we waarschijnlijk veel van wat er gaande is bij psychische stoornissen", zegt hij.

Het gevaar van te veel aandacht schenken aan het biologische is dat belangrijke omgevings-, gedrags- en sociale factoren die bijdragen aan geestesziekten over het hoofd worden gezien. "Door ons te veel te concentreren op het biologische, bewijzen we patiënten een slechte dienst", zegt Wakefield. Hij ziet een rode vlag in een onderzoek door Steven Marcus, PhD, en Mark Olfson, MD, waaruit bleek dat het percentage patiënten dat psychotherapie kreeg voor depressie daalde van 53,6 procent in 1998 tot 43,1 procent in 2007, terwijl het gebruik van antidepressiva ongeveer gelijk bleef. hetzelfde (Archieven van de algemene psychiatrie, 2010).

Een genuanceerde kijk

Het opkomende gebied van epigenetica zou ondertussen kunnen helpen een verband te leggen tussen de biologische en andere oorzaken van psychische aandoeningen. Epigenetica-onderzoek onderzoekt de manieren waarop omgevingsfactoren de manier veranderen waarop genen zich uiten. "Bepaalde genen worden in- of uitgeschakeld, uitgedrukt of niet uitgedrukt, afhankelijk van de omgevingsfactoren", zegt McNally.

Een van de eerste klassieke epigenetische experimenten, door onderzoekers van McGill University, vond dat pups van nalatige rattenmoeders op volwassen leeftijd gevoeliger waren voor stress dan pups die waren grootgebracht door liefhebbende moeders (Nature Neuroscience, 2004). De verschillen kunnen worden herleid tot epigenetische markers, chemische tags die hechten aan DNA-strengen en, in het proces, verschillende genen aan- en uitzetten. Die tags hebben niet alleen invloed op individuen tijdens hun leven, maar net als DNA kunnen epigenetische markers van generatie op generatie worden doorgegeven. Meer recentelijk bestudeerde het McGill-team de hersenen van mensen die zelfmoord pleegden en ontdekte dat degenen die in hun kindertijd waren misbruikt unieke patronen van epigenetische tags in hun hersenen hadden (Natuur Neurowetenschap, 2009). "Stress kruipt als het ware onder de huid", zegt McNally.

Volgens McNally is er weinig gevaar dat professionals in de geestelijke gezondheidszorg het belang van omgevingsfactoren voor de ontwikkeling van psychische aandoeningen zullen vergeten. "Ik denk dat wat er gebeurt geen strijd is tussen biologische en niet-biologische benaderingen, maar een steeds genuanceerdere en verfijndere waardering voor de meerdere perspectieven die de etiologie van deze aandoeningen kunnen verlichten", zegt hij.

Toch zal het tijd kosten om die genuanceerde visie te vertalen naar verbeteringen in diagnose en behandeling. Ondanks tientallen jaren van onderzoek naar de oorzaken en behandelingen van psychische aandoeningen, lijden patiënten nog steeds. "Het aantal zelfmoorden is niet gedaald. De prevalentie van veel van deze aandoeningen is, als er al iets is, gestegen, niet gedaald. Dat vertelt je dat wat we ook hebben gedaan waarschijnlijk niet voldoende is", zegt Insel.

Maar, voegt hij eraan toe, er is een goede reden om hoop te houden. "Ik denk dat we gedrag in toenemende mate op veel niveaus zullen begrijpen, en een daarvan zal fysiologisch zijn", zegt Insel. "Dat kan langer duren om zich te vertalen in nieuwe therapieën en nieuwe kansen voor patiënten, maar het komt eraan."

Ondertussen schreeuwen patiënten volgens Insel en Kandel zelf om betere biologische beschrijvingen van psychische stoornissen. Het beschrijven van psychische aandoeningen als hersenstoringen helpt de schaamte die er vaak mee gepaard gaat, te minimaliseren, zegt Kandel. "Schizofrenie is een ziekte zoals longontsteking. Als je het als een hersenaandoening ziet, destigmatiseert het onmiddellijk."

Zeker, voegt Kandel eraan toe, sociale en omgevingsfactoren zijn onmiskenbaar belangrijk voor het begrijpen van geestelijke gezondheid. "Maar ze handelen niet in een vacuüm", zegt hij. "Ze werken in de hersenen."

Het is te vroeg om te zeggen of we ooit een bloedtest voor schizofrenie zullen hebben of een hersenscantechniek die depressie zonder enige twijfel identificeert. Maar wetenschappers en patiënten zijn het erover eens: hoe meer we begrijpen over onze hersenen en ons gedrag, hoe beter. "We hebben een goed begin van begrip van de hersenen", zegt Kandel, "maar jongen, we hebben nog een lange weg te gaan."


Onderliggend moleculair mechanisme van bipolaire stoornis

Een internationale samenwerkingsstudie geleid door onderzoekers van het Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), met grote deelname van Yokohama School of Medicine, Harvard Medical School en UC San Diego, heeft het moleculaire mechanisme achter de effectiviteit van lithium bij de behandeling van patiënten met bipolaire stoornis geïdentificeerd.

De studie, gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences (PNAS), gebruikte door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPS-cellen) om de reactieroute van lithium in kaart te brengen, waardoor de grotere pathogenese van bipolaire stoornis kan worden geïdentificeerd. Deze resultaten zijn de eerste die de moleculaire basis van de ziekte verklaren en kunnen de ontwikkeling van een diagnostische test voor de aandoening ondersteunen en de waarschijnlijkheid voorspellen van de reactie van de patiënt op lithiumbehandeling. Het kan ook de basis vormen om nieuwe medicijnen te ontdekken die veiliger en effectiever zijn dan lithium.

Bipolaire stoornis is een psychische aandoening die extreme stemmingswisselingen veroorzaakt, waaronder emotionele hoogtepunten (manie of hypomanie) en dieptepunten (depressie) en die ongeveer 5,7 miljoen volwassenen in de VS treft. Lithium is de eerste behandeling die wordt onderzocht na bipolaire symptomen, maar het heeft aanzienlijke beperkingen. Slechts ongeveer een derde van de patiënten reageert op lithiumbehandeling en het effect ervan wordt alleen gevonden via een proces van vallen en opstaan ​​dat maanden - en soms jaren - duurt van het voorschrijven van het medicijn en het controleren van de respons. Bijwerkingen van lithiumbehandeling kunnen aanzienlijk zijn, waaronder misselijkheid, spiertrillingen, emotionele verdoving, onregelmatige hartslag, gewichtstoename en geboorteafwijkingen, en veel patiënten kiezen er daarom voor om te stoppen met het gebruik van het geneesmiddel.

"Lithium wordt al generaties lang gebruikt om bipolaire stoornis te behandelen, maar tot nu toe leidde ons gebrek aan kennis over waarom de therapie wel of niet werkt voor een bepaalde patiënt tot onnodige dosering en vertraagde het vinden van een effectieve behandeling. Verder zijn de bijwerkingen ervan ondraaglijk voor veel patiënten, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt en er een dringende behoefte ontstaat aan meer gerichte medicijnen met minimale risico's", zegt Evan Snyder, MD, Ph.D., professor en directeur van het Center for Stem Cells and Regenerative Medicine bij SBP, en senior auteur van de studie. "Belangrijk is dat onze bevindingen een duidelijke weg openen naar het vinden van veilige en effectieve nieuwe medicijnen. Even belangrijk, het hielp ons inzicht te geven in welk type mechanismen psychiatrische problemen zoals deze veroorzaken."

"We realiseerden ons dat het bestuderen van de lithiumrespons kan worden gebruikt als een 'moleculaire blikopener' om de moleculaire route van deze complexe aandoening te ontrafelen, die niet wordt veroorzaakt door een defect in een gen, maar eerder door de posttranslationele regulatie ( fosforylering) van het product van een gen - in dit geval CRMP2, een intracellulair eiwit dat neurale netwerken reguleert," voegde Snyder eraan toe.

In hiPS-cellen die zijn gemaakt van op lithium reagerende en niet-reagerende patiënten, observeerden onderzoekers een fysiologisch verschil in de regulatie van CRMP2, waardoor het eiwit in een veel inactievere toestand verkeerde bij responsieve patiënten. Het onderzoek toonde echter aan dat wanneer lithium aan deze cellen werd toegediend, hun regulerende mechanismen werden gecorrigeerd, waardoor de normale activiteit van CRMP2 werd hersteld en de onderliggende oorzaak van hun aandoening werd gecorrigeerd. De studie toonde dus aan dat bipolaire stoornis kan worden geworteld in fysiologische - niet noodzakelijkerwijs genetische - mechanismen. De inzichten afgeleid van de hiPS-cellen werden gevalideerd in werkelijke hersenmonsters van patiënten met een bipolaire stoornis (aan en uit lithium), in diermodellen en in de acties van levende neuronen.

"Deze 'moleculaire blikopener'-benadering - met behulp van een medicijn waarvan bekend is dat het een nuttige werking heeft zonder precies te weten waarom - stelde ons in staat om een ​​onderliggende pathogenese van een bipolaire stoornis te onderzoeken en te begrijpen," zei Snyder. "De aanpak kan worden uitgebreid tot aanvullende complexe aandoeningen en ziekten waarvoor we de onderliggende biologie niet begrijpen, maar die wel medicijnen hebben die een aantal gunstige effecten kunnen hebben, zoals depressie, angst, schizofrenie en andere die effectievere therapieën nodig hebben. kan een therapie niet verbeteren totdat men weet wat moleculair echt moet worden opgelost."

Deze studie werd uitgevoerd in samenwerking met Veterans Administration Medical Center in La Jolla, University of California San Diego, Yokohama City University, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Mailman Research Center in McLean Hospital, University of Connecticut School of Medicine, University of Pittsburgh Medical Center, National Institute of Mental Health, Vala Sciences, Inc., Broad Institute of MIT en Harvard University, Dalhousie University, Beth-Israel Deaconess Medical Center, Örebro University, Janssen Research & Development Labs, Waseda University en RIKEN .


Bekijk de video: Формула включений исключений (December 2021).