Informatie

Betekenis van volume-expansie van rode bloedcellen


In de wetenschappelijke artikelen over EPO las ik RBC volume (mL) expansie. Wat is het? Het volume van een enkele cel of de volume-expansie (=dat is de toename van het aantal cellen) veroorzaakt door het EPO?

Bij voorbaat dank.

EDIT: zie fig.1 pagina 3 alstublieft http://s000.tinyupload.com/index.php?file_id=08669957844938542361


Het rode bloedcelvolume is het percentage bloed dat wordt opgenomen door rode bloedcellen (ook bekend als de hematocriet), en wordt uitgedrukt als een percentage (dus normaal gesproken moeten rode bloedcellen bestaan ​​uit x% van bloed naar volume.) Het zegt niets over de grootte van de rode bloedcellen.

Dat moet worden gedaan door het meten van de gemiddeld corpusculair volume hetzij door een speciale machine of door naar een glaasje cellen te kijken. Dus als de MCV niet wordt genoemd, kunt u ervan uitgaan dat uitbreiding verwijst naar een groter aantal RBC's.

Kleinere dan normale rode bloedcellen worden microcyten genoemd, groter dan normaal worden macrocyten genoemd.

Recombinant EPO verhoogt alleen maar de productie van rode bloedcellen (en helaas heeft het ook enkele andere effecten). Het zou de grootte van de uiteindelijke erytrocyt niet moeten beïnvloeden.


Erytrocytenvolume

waarbij S = oppervlakte (m 2 ), W = gewicht (kg), H = hoogte (cm).

Het probleem van het vaststellen van de LBM is echter tot op zekere hoogte overwonnen omdat er nu instrumenten zijn die eenvoudig te gebruiken zijn voor het schatten van de lichaamssamenstelling door de verschillende respons van vet en andere weefsels op elektrische impedantie (lichaamssamenstellingsmonitor, Tanita Corporation, www. tanita.com). 14 , 16

Zo kan RCV nu worden verkregen door een directe meting die het effect van vet verkleint. De grafiek in figuur 17-2 toont de normalisatie van de RCV in ml/kg LBM. 14 Het wordt als volgt verkregen: op rekenkundig ruitjespapier met % vet op de horizontale (x) as en RCV in ml/kg totaal lichaamsgewicht op de verticale (ja) as, plot de onderscheppingen van het volgende:

Vet 20% bij HS 29 ml Vet 50% bij HS 19 ml

Verbind deze twee punten en verleng de lijn naar rechts en links.

Wanneer het % vet bekend is bij een persoon (mannelijk of vrouwelijk), trek dan een verticale lijn van deze meting op de x as naar de helling en waar deze lijn de helling snijdt, trek een horizontale lijn naar de ja as. Het lezen van deze regel op de ja as is de genormaliseerde RCV voor die persoon. Wanneer de gemeten RCV > 120% van dit cijfer is, komt dit overeen met 43 ml/kg LBM en kan een diagnose van polycytemie met vertrouwen worden gesteld bij mannen of vrouwen.


Hematologische parameters en morfologische afwijking van de rode bloedcellen van glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie, samen geërfd met thalassemie

Doel/achtergrond: Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G-6-PD)-deficiëntie en thalassemie zijn genetisch onafhankelijke hemolytische aandoeningen. Gelijktijdige overerving van beide aandoeningen kan de pathologie van rode bloedcellen in grotere mate beïnvloeden dan normaal bij een van beide aandoeningen alleen wordt gezien. Deze studie bepaalt de prevalentie en evalueert hematologische veranderingen van G-6-PD-deficiëntie en co-overerving van thalassemie.

Methoden: G-6-PD-deficiëntie werd gescreend uit 200 mannelijke thalassemiebloedmonsters met behulp van een fluorescente spottest. Hematologische parameters en morfologie van rode bloedcellen werden geëvalueerd bij G-6-PD-deficiëntie/thalassemie co-overerving, G-6-PD-deficiëntie alleen, thalassemie alleen en normale individuen.

Resultaten: G-6-PD-deficiëntie werd gedetecteerd samen met hemoglobine (Hb) E heterozygoot, Hb E homozygoot, β-thalassemie eigenschap en β-thalassemie/Hb E, α-thalassemie-2 eigenschap en Hb H-ziekte. Hb-niveau, hematocriet, gemiddeld celvolume en gemiddelde cel-Hb van G-6-PD-deficiëntie, samen geërfd met asymptomatische thalassemiedragers, vertonen significant lagere gemiddelde waarden in vergelijking met dragers met alleen dezelfde thalassemie-genotypen. Er werd een hogere gemiddelde breedte van de verdeling van rode bloedcellen waargenomen bij G-6-PD-deficiëntie die samen werd geërfd met Hb E-heterozygoot, zoals bij aantallen hemighostcellen bij gelijktijdige overerving van G-6-PD-deficiëntie/thalassemie in vergelijking met die met beide aandoeningen. Afgezien van het Hb-niveau waren de hematologische parameters van co-overervingsstoornissen niet verschillend van individuen met een enkele thalassemieziekte.

Conclusie: G-6-PD-deficiëntie die samen met thalassemie bij mannen werd geërfd, was aanwezig bij 10% van de deelnemers, wat resulteerde in een verslechtering van de pathologie van rode bloedcellen in vergelijking met de overerving van alleen thalassemie.

trefwoorden: G-6-PD-deficiëntie Morfologie van rode bloedcellen Parameters van rode bloedcellen Thalassemie.


Cardiale veranderingen

Veranderingen in het cardiovasculaire systeem tijdens de zwangerschap zijn ingrijpend en beginnen vroeg in de zwangerschap, zodat bij acht weken zwangerschap het hartminuutvolume al met 20% is toegenomen. De primaire gebeurtenis is waarschijnlijk perifere vasodilatatie. Dit wordt gemedieerd door endotheelafhankelijke factoren, waaronder stikstofmonoxidesynthese, opgereguleerd door oestradiol en mogelijk vaatverwijdende prostaglandinen (PGI2). Perifere vasodilatatie leidt tot een daling van de systemische vaatweerstand met 25% en om dit te compenseren, neemt het hartminuutvolume tijdens de zwangerschap met ongeveer 40% toe. Dit wordt voornamelijk bereikt door een toename van het slagvolume, maar in mindere mate ook door een toename van de hartslag. Het maximale hartminuutvolume wordt gevonden bij een zwangerschap van ongeveer 20� weken. Er is een minimale daling op termijn.

Een toename van het slagvolume is mogelijk vanwege de vroege toename van de ventriculaire wandspiermassa en het einddiastolische volume (maar niet de einddiastolische druk) die tijdens de zwangerschap wordt waargenomen. Het hart is fysiologisch verwijd en de myocardiale contractiliteit is toegenomen. Hoewel het slagvolume naar de termijn toe afneemt, blijft de toename van de maternale hartslag (10� hsm) behouden, waardoor het verhoogde hartminuutvolume behouden blijft. De bloeddruk daalt in het eerste en tweede trimester, maar stijgt tot niet-zwangere niveaus in het derde trimester

Er is een diepgaand effect van de positie van de moeder ten opzichte van de bevalling op het hemodynamische profiel van zowel de moeder als de foetus. In rugligging veroorzaakt de druk van de zwangere baarmoeder op de inferieure vena cava (IVC) een vermindering van de veneuze terugkeer naar het hart en een daaruit voortvloeiende daling van het slagvolume en het hartminuutvolume. Het draaien van de laterale naar de liggende positie kan resulteren in een vermindering van 25% van het hartminuutvolume. Zwangere vrouwen dienen daarom zoveel mogelijk in de linker of rechter zijligging te worden verpleegd. Als de vrouw op haar rug moet worden gehouden, moet het bekken worden gedraaid zodat de baarmoeder opzij en van het IVC valt, en het hartminuutvolume en de uteroplacentaire bloedstroom worden geoptimaliseerd. Een verminderd hartminuutvolume gaat gepaard met een vermindering van de doorbloeding van de baarmoeder en dus van de placentaire perfusie, wat de foetus in gevaar zou kunnen brengen.

Hoewel zowel het bloedvolume als het slagvolume tijdens de zwangerschap toenemen, nemen de pulmonale capillaire wiggedruk en de centraal veneuze druk niet significant toe. Pulmonale vasculaire weerstand (PVR), zoals systemische vasculaire weerstand (SVR), neemt significant af tijdens een normale zwangerschap. Hoewel er geen toename is van de pulmonale capillaire wiggedruk (PCWP), wordt de colloïd-osmotische druk in serum met 10�% verlaagd. De colloïd-osmotische druk/pulmonale capillaire wigdrukgradiënt wordt met ongeveer 30% verminderd, waardoor zwangere vrouwen bijzonder vatbaar zijn voor longoedeem. Longoedeem zal worden versneld als er een toename is van de cardiale pre-load (zoals infusie van vloeistoffen) of verhoogde pulmonale capillaire permeabiliteit (zoals bij pre-eclampsie) of beide.

De bevalling gaat gepaard met een verdere toename van het hartminuutvolume (15% in de eerste fase en 50% in de tweede fase) Baarmoedercontracties leiden tot een autotransfusie van 300� ml bloed terug in de bloedsomloop en de sympathische respons op pijn en angst verder verhogen de hartslag en bloeddruk. Het hartminuutvolume is verhoogd tussen de weeën, maar nog meer tijdens de weeën.

Na de bevalling is er een onmiddellijke toename van het hartminuutvolume als gevolg van verlichting van de obstructie van de vena cava inferior en samentrekking van de baarmoeder, waardoor het bloed in de systemische circulatie wordt geleegd. Het hartminuutvolume neemt toe met 60�%, gevolgd door een snelle daling tot de waarden vóór de bevalling binnen ongeveer een uur na de bevalling. De overdracht van vloeistof uit de extravasculaire ruimte verhoogt de veneuze terugkeer en het slagvolume verder.

Die vrouwen met cardiovasculaire compromissen lopen daarom het grootste risico op longoedeem tijdens de tweede fase van de bevalling en de periode onmiddellijk na de bevalling. Het hartminuutvolume is twee weken na de bevalling bijna weer normaal (waarden van vóór de zwangerschap), hoewel sommige pathologische veranderingen (bijv. hypertensie bij pre-eclampsie) veel langer kunnen duren.

De bovengenoemde fysiologische veranderingen leiden tot veranderingen bij cardiovasculair onderzoek die door mensen die niet bekend zijn met zwangerschap verkeerd kunnen worden geïnterpreteerd als pathologisch. Veranderingen kunnen een begrenzende of instortende pols en een systolisch geruis omvatten, aanwezig bij meer dan 90% van de zwangere vrouwen. Het geruis kan luid en hoorbaar zijn over het hele precordium, met de eerste harttoon luid en mogelijk soms een derde harttoon. Er kunnen ectopische slagen en perifeer oedeem zijn.

Normale bevindingen op ECG tijdens de zwangerschap die gedeeltelijk verband kunnen houden met veranderingen in de positie van het hart zijn:

atriale en ventriculaire ectopieën

Q-golf (klein) en omgekeerde T-golf in afleiding III

ST-segmentdepressie en T-golfinversie in de inferieure en laterale afleidingen


Misschien vind je dit ook leuk

Bloedcellen kunnen ongeveer 120 dagen in leven blijven. anon299892 26 oktober 2012

Waarom heeft een rode bloedcel geen kern? anon169575 21 april 2011

@anon161060: Het zijn (bijna) alleen RBC's van zoogdieren die geen kernen hebben, en deze hebben alleen kernen als volwassen RBC's. Naarmate een rode bloedcel rijpt, verdrijft hij zijn kern uit zijn lichaam, waardoor er meer hemoglobine ontstaat. anon161060 18 maart 2011

RBC heeft geen kern. Waarom worden ze cellen genoemd? FrameMaker 20 juli 2010

@ chicada- Er zijn drie hoofdproblemen bij het hebben van te veel rode bloedcellen. De eerste zorg is dat het bloed dikker wordt, waardoor het hart harder moet werken om het door je aderen te pompen. Ten tweede is het minder waarschijnlijk dat dikker bloed de kleinere haarvaten in het lichaam bereikt. Ten slotte is de kans groter dat bloed met een hoog aantal rode bloedcellen stolsels vormt, wat erg gevaarlijk kan zijn als ze zich vormen in grote slagaders of in de hersenen. GiraffeOren 20 juli 2010

@ Chicada- Je beenmerg produceert je rode bloedcellen. In sommige gevallen zal het beenmerg te veel rode bloedcellen produceren, in andere gevallen kan het aantal rode bloedcellen hoog zijn vanwege overproductie van eiwitten in de lever. Een slechte long- en hartfunctie kan ook een reden zijn voor de toename van uw aantal rode bloedcellen.

Soms zijn er minder ernstige redenen voor een hoog aantal rode bloedcellen. Wonen op grote hoogte kan leiden tot een hoger aantal bloedcellen. Dit komt omdat de functie van rode bloedcellen is om zuurstof af te geven, en er is minder zuurstof in de lucht op grote hoogte. Als u plasma doneert, heeft u ook een hoog aantal rode bloedcellen in verhouding tot uw bloedvolume. chicada 20 juli 2010

Wat veroorzaakt een hoog aantal rode bloedcellen? Wat zijn de gevolgen van te veel rode bloedcellen?


Volumeregulatie, -beoordeling en -management blijven fundamentele problemen bij patiënten met hartfalen. De hier gepresenteerde discussie is gericht op het openen van een herbeoordeling van de pathofysiologie van congestie bij congestief hartfalen en de methoden waarmee we de status van volumeoverbelasting bepalen. Peer-reviewed historische en hedendaagse literatuur wordt beoordeeld. Volumeoverbelasting en vochtophoping blijven primaire problemen voor patiënten met chronisch hartfalen. De pathofysiologie is complex en het eenvoudige concept van intravasculaire vochtophoping is niet adequaat. De dynamiek van interstitiële en intravasculaire vloeistofcompartimentinteracties en vloeistofherverdeling van veneuze splanchnische bedden naar centrale longcirculatie moet in strategieën voor volumebeheer in aanmerking worden genomen. Klinische bedevaluaties en hemodynamische beoordelingen van het rechterhart kunnen clinici waarschuwen voor veranderingen in de volumestatus, maar alleen de kwantitatieve meting van het totale bloedvolume kan helpen bij het identificeren van de heterogeniteit in plasmavolume en rode bloedcelmassa die kenmerken zijn van volumeoverbelasting bij patiënten met chronisch hart falen en helpen bij het begeleiden van geïndividualiseerde, geschikte therapie - niet alle volume-overbelasting is hetzelfde.

Invoering

De kenmerken van chronisch hartfalen (HF) weerspiegelen een syndroom dat wordt gekenmerkt door de renale retentie van natrium en water met resulterende intravasculaire en interstitiële vloeistofvolume-expansie en -herverdeling. De nier werkt als een vroege reactie op de myocardiale disfunctie en de resulterende arteriële ondervulling met vermindering van het effectieve circulerende bloedvolume (BV). 1,2 Deze respons treedt op in combinatie met activering van de baroreceptor en neurohormonale stimulatie, die de retentie van natrium en water in de nieren verder bevorderen. Hoewel een aanvankelijke sympathische gedreven vasoconstrictie de orgaanperfusiedruk op korte termijn handhaaft, treedt er ook een meer geleidelijke ophoping van interstitiële compartimentvloeistof op die een compenserende expansie van het intravasculaire plasmavolume (PV) ondersteunt. De expansie van het interstitiële vloeistofcompartiment met bijbehorende toename van de interstitiële weefseldruk biedt dus een mechanistische basis voor het ondersteunen van de compenserende expansie van intravasculair volume in de tijd (Figuur 1).

Figuur 1. Cardio-renale interacties bij volume-expansie en congestie bij chronisch hartfalen. GFR geeft de glomerulaire filtratiesnelheid aan.

Gezien het feit dat slechts 30% tot 40% van de totale BV zich normaal in de arteriële circulatie bevindt. 3,4 en zelfs minder in de aanwezigheid van systolisch HF, is een aanzienlijke algehele volume-expansie vereist om een ​​effectieve weefselperfusiedynamiek te behouden. Hoewel dit proces aanvankelijk optreedt als compenserende mechanismen om een ​​effectieve circulerende BV te behouden, worden ze na verloop van tijd schadelijk met de ontwikkeling van pathologisch ongepaste BV en interstitiële vloeistofexpansie die bijdragen aan volumeoverbelasting en orgaancongestie. Volumeoverbelasting leidt tot hemodynamische congestie met verhoogde centrale vullingsdruk en de uiteindelijke ontwikkeling van symptomatische klinische congestie. Dit laatste kan langzaam progressief zijn en vertraagd in presentatie, maar zodra het zich ontwikkelt bij chronisch HF, is er vaak al duidelijke vochtretentie opgetreden en kan, afhankelijk van de volumecapaciteit van het interstitiële compartiment, een overmaat aan vloeistof van meerdere liters worden weerspiegeld. Dit chronische volumeoverschot wordt vaak slechts marginaal verminderd met standaard diuretica en vaatverwijdende therapieën. 5 Dientengevolge treedt een cyclus van decompensatie (acuut op chronisch) op die een reactie stimuleert van een agressieve kortdurende diuretische behandeling van congestieve symptomen, die vervolgens wordt gevolgd door de geleidelijke herhaling van vochtophoping en vochtherverdeling, wat op zijn beurt een andere cyclus bevordert van decompensatie - het zogenaamde frequent flyer-syndroom (Figuur 2).

Figuur 2. Concept van terugkerende symptomatische klinische volumeoverbelasting en congestie bij chronisch hartfalen.

Het verhaal van HF kent vele complexiteiten en een van de vragen die opkomen, is de fundamentele vraag welke mate van PV-expansie en ophoping van interstitiële vloeistof bijdraagt ​​aan een gunstige gecompenseerde toestand bij chronisch HF, en omgekeerd welke mate schadelijk wordt bij ongevoelige volumeoverbelasting die bijdraagt ​​aan recidiverende cycli van congestie en negatieve myocardiale en vasculaire remodellering in de tijd? Deze problemen hebben ook betrekking op meer gecompenseerde New York Heart Association klasse I en II HF-patiënten - blijven ze gecompenseerd omdat ze een geschikte mate van intravasculaire en interstitiële volume-expansie behouden of behouden ze een normaal intravasculair volume tot een gebeurtenis of duur van HF-pushingen ze in decompensatie? Dit zijn problemen die nog moeten worden aangepakt in de pathofysiologie van HF, samen met het potentieel voor de overtollige intravasculaire en interstitiële vloeistof om doelwitten te zijn in strategieën voor vroege therapeutische interventies en de preventie van HF-progressie. Deze, onder andere, blijven slecht begrepen en kunnen alleen in deze discussie worden benadrukt. De bedoeling van deze review is daarom om concepten met betrekking tot de pathofysiologie van volume-overbelasting en congestie bij chronisch HF opnieuw te beoordelen en om ons begrip te heroverwegen van hoe deze processen zich ontwikkelen en hoe we de volumestatus effectiever en objectiever kunnen bepalen en ingrijpen in een meer geïnformeerde manier voor onze patiënten.

De rol van het interstitiële vloeistofcompartiment bij intravasculaire volumeoverbelasting en congestie

Total BV is normaal gesproken goed voor 6% tot 7% ​​van het magere lichaamsgewicht en 11% tot 12% van de totale lichaamsvloeistoffen. 3 Het belang van een adequate BV bij het handhaven van normale orgaanperfusie wordt algemeen erkend en verschillende vroege onderzoeken door Warren et al. 6,7 en anderen hebben het belang aangetoond van de rol van het interstitiële vloeistofcompartiment bij het ondersteunen van het behoud van een normaal intravasculair volume. Verschuivingen in de verdeling van lichaamsvloeistof tussen de interstitiële en de intravasculaire vloeistofcompartimenten als een functie van transcapillaire oncotische en hydrostatische onevenwichtigheden zijn erkend vanwege het vroege werk van Darrow en Yannet, 8 dat voortkwam uit de nog eerdere waarnemingen van Starling 9, die de transcapillaire uitwisseling van vloeistof uit de interstitiële ruimte als een belangrijk mechanisme voor PV-herstel. De balans van Starling-krachten over de capillaire wand brengt normaal gesproken een evenwicht tot stand, wat resulteert in een stabiele, geen netto beweging van vloeistof in stabiele omstandigheden. De afname van de capillaire hydrostatische druk zoals die optreedt bij HF met verminderde hartminuutvolume, dicteert echter de netto beweging van interstitiële vloeistof in de intravasculaire ruimte in een poging om effectief circulerend BV te herstellen en normale orgaanperfusie te behouden. Deze reservecapaciteit van het interstitiële vloeistofcompartiment biedt daarom een ​​compenserend mechanisme om PV-expansie bij patiënten met HF te ondersteunen, maar de heterogeniteit in hoe dit mechanisme zich uitwerkt, patiënt tot patiënt, vanwege meerdere verstorende invloeden (verschillen in systemische systolische bloeddruk , tegengestelde oncotische krachten, veranderingen in capillaire permeabiliteit, lymfedrainage, mate van neurohormonale activering en intrinsieke nierfunctie, onder andere) is zeer variabel en maakt daarom de mate van BV-expansie zeer variabel en de mate van voordeel (compenserende PV-expansie ) of nadeel (pathofysiologische PV-expansie) moeilijk te bepalen zonder een kwantitatieve methode van volumebeoordeling. De fysiologische PV-expansie die bijdraagt ​​aan het handhaven van een algeheel normaal totaal BV, zoals bijvoorbeeld optreedt bij bloedverliesbloeding, is een compensatiemechanisme, terwijl een overmaat aan PV-expansie die bijdraagt ​​aan een groter dan normaal totaal BV (bijv. volumeoverbelasting in HF) is pathologisch en kan op lange termijn schadelijke gevolgen hebben.

Omdat toenames of afnames in het volume van het interstitiële vloeistofcompartiment bijdragen aan overeenkomstige veranderingen in PV, is hun onderlinge regulatie nauw op elkaar afgestemd. Studies door Anand et al. 10 bij onbehandelde symptomatische HF-patiënten met verminderde ventriculaire ejectiefractie (31 ± 4%) met behulp van indicator-verdunningstechnieken om vloeistofvolumes te kwantificeren, toonden aan dat de volumes van de interstitiële en intravasculaire compartimenten proportioneel toenamen (33%-35% boven normale volumes). Dit gebeurt ten minste gedeeltelijk vanwege neurohormonale mechanismen die verhoogde renale natrium- en waterretentie stimuleren. De mate van interstitiële volume-expansie en, daarom, BV-expansie is ook gerelateerd aan de ernst van HF door de functionele klasse van de New York Heart Association, zoals gerapporteerd in onderzoeken door Gibson en Evans 11 decennia eerder, waar het gemiddelde BV-exces (hierboven verwacht normaal volume) groter was dan +20% en in klasse IV HF een gemiddelde afwijking van +55% boven normaal BV. Duidelijke heterogeniteit in BV-expansie is ook aangetoond met hedendaagse methoden (Figuur 3). 5,12 Variabiliteit in volume-expansie en respons op diuretische therapie weerspiegelt de invloed van meerdere erkende factoren (bijv. systemische bloeddruk, plasma-eiwitconcentraties, intrinsieke nierfunctie, de mate van neurohormonale activering, de impact van medische therapieën, en in het bijzonder vaatverwijdende therapieën ). Een andere vaak onopgemerkte factor is de variabiliteit in de capaciteit of uitrekbaarheid van het interstitiële vloeistofcompartiment om vloeistof te accumuleren en in de loop van de tijd uit te zetten. Normaal gesproken is het interstitium een ​​compartiment met een lage compliantie en een vermindering van het vermogen om uit te zetten (minder weefsel strekken) zou naar verwachting worden weerspiegeld in een grotere PV-expansie (meer netto krachten die vloeistof in de vasculaire ruimte drijven) in de omgeving van verhoogde vloeistof behoud. Bij chronisch HF lijkt het interstitiële compartiment zich echter te ontwikkelen tot een hoge compliantie en dus tot een verhoogde capaciteit om overtollig vochtvolume op te vangen. Er is ook aangetoond dat het moeilijk is om de ophoping van interstitiële vloeistof effectief te verminderen om op zijn beurt de BV-expansie te beheersen bij patiënten met chronisch HF, zelfs wanneer klinische bevindingen van volumeoverbelasting, zoals perifeer oedeem of dyspneu, niet langer aanwezig zijn. 5,12 Deze persistentie in intravasculaire volumeoverbelasting ondanks diuretische interventie werd ook aangetoond in de inzichtelijke onderzoeken van Seymour et al, 13 waar het gemeten intravasculaire volume echter met diurese met 1,2 l of ≈ 25% per volume werd verlaagd, ondanks een duidelijke afname van het totale lichaamsvloeistof met een gemiddelde vermindering van 12,7 l, bleef het gemeten extracellulaire vloeistofvolume +50% groter dan het normale volume.

Figuur 3. Frequentieverdeling van gemeten totaal bloedvolume, rode bloedcelmassa en plasmavolume bij ziekenhuisopname bij patiënten met gedecompenseerd chronisch hartfalen. Procentuele afwijking van normaal verwachte volumes.

Normaal gesproken is de vloeistofcapaciteit van het interstitiële compartiment -3× tot 4× die van het intravasculaire compartiment, waarbij het volume van de interstitiële vloeistof een vrij directe determinant is van het volume van het intravasculaire compartiment. In de setting van chronische HF is er echter een verlaging van de capillaire hydrostatische druk vanwege verminderde effectieve circulerende BV en systemische bloeddruk, wat dan de beweging van vloeistof door de capillaire wand van de interstitiële ruimte naar het intravasculaire compartiment bevordert als een compenserende mechanisme. Er is ook een verandering in capillaire endotheliale permeabiliteit in HF, wat in combinatie met verminderde plasma-oncotische druk (verlies van plasma-eiwitten, voornamelijk albumine) een verlies van vocht uit het intravasculaire compartiment naar de interstitiële ruimte bevordert. Deze dynamische krachten brengen een nieuw evenwicht tot stand, dat het behoud van voldoende weefselperfusiedruk beïnvloedt. De netto ophoping van interstitiële vloeistof biedt daarom een ​​middel waarmee toenemende weefseldruk de ontwikkeling van een geëxpandeerde PV ondersteunt. Intravasculaire PV is dus functioneel het deel van het totale extracellulaire vloeistofcompartiment, dat voor een groot deel wordt bepaald door de vloeistofcapaciteit en weefseldruk van het interstitiële compartiment. Als er voldoende intravasculaire plasma-eiwitconcentraties aanwezig zijn, draagt ​​dit bij aan het vasthouden van het vloeistofvolume in het intravasculaire compartiment. Deze factoren bevorderen op hun beurt, soms acuut, een verhoging van de centrale veneuze en cardiale vullingsdruk, wat leidt tot hemodynamische congestie die voorafgaat aan de ontwikkeling van klinische congestie. Een duidelijke expansie in het interstitiële compartimentvolume is dus een van de meest aanhoudende en significante reacties op systolisch HF, en afhankelijk van de volumecompliantie van het interstitiële compartiment kan de normale 3 tot 4:1 interstitiële tot PV-verhouding meerdere keren tot een punt, waar dit vloeistofcompartiment mogelijk niet langer voldoende reageert op standaard diuretische therapie en als gevolg daarvan ontwikkelt zich in de loop van de tijd een ongevoelige volumeoverbelasting.

In grote mate, evenals het volume van het interstitiële vloeistofcompartiment, geldt dat ook voor het volume van het intravasculaire compartiment en dus de totale BV. Het interstitiële vloeistofcompartiment kan in de loop van maanden, misschien zelfs jaren, na myocardiaal letsel uitbreiden en, afhankelijk van de capaciteit van de interstitiële ruimte, de uitbreiding van het intravasculaire volume en volumeoverbelastingscongestie ondersteunen, wat een pathofysiologische basis vormt voor de ontwikkeling van hemodynamische congestie en vervolgens symptomatische klinische congestie vaak met terugvallende cycli van decompensatie (Figuur 4).

Figuur 4. Paradigma van interstitiële en intravasculaire volume-expansie bij chronisch hartfalen. BP geeft bloeddruk en CO, hartminuutvolume aan.

Bijdrage van intravasculaire vloeistofherverdeling aan hemodynamische en klinische congestie bij chronisch HF

Ons begrip van de pathofysiologie van volume-overbelasting en de concepten van vochtophoping en vochtherverdeling als primaire mechanismen voor de ontwikkeling van klinische congestieve gebeurtenissen bij acuut of chronisch gedecompenseerd HF blijft gedebatteerd en onvolledig begrepen. 1,14–16 Het concept van sympathisch gemedieerde herverdeling van het veneuze vloeistofvolume, voornamelijk vanuit het splanchnische veneuze reservoir door veranderingen in veneuze capaciteit als een mechanisme voor de precipitatie van acute (bij chronische) HF-gebeurtenissen, wordt uitgebreid besproken door Tyberg 17 en Fallick et al. 18 Het concept van vochtherverdeling suggereert dat meerdere verstorende factoren (bijv. traumatische gebeurtenissen, myocardischemie, hypertensieve episodes, veranderingen in medicatieregime, verslechtering van de nierfunctie en verhoogde neurohormonaal-sympathische activering) een verhoging van de veneuze tonus (verminderde veneuze capaciteit) kunnen veroorzaken. , die bij bestaande intravasculaire volumeoverbelasting een snelle herverdeling van vloeistof uit een perifeer veneus reservoir (bijv. splanchnisch veneus bed) naar de centrale cardiopulmonale circulatie zou kunnen versnellen. Dit samen met vloeistofverschuivingen vanuit het interstitiële compartiment zou de centrale veneuze en ventriculaire vullingsdruk verhogen met als resultaat transudatie van vloeistof in de longalveolaire ruimte en de ontwikkeling van verslechterende dyspneu en symptomatische klinische congestie. Dit kan resulteren in de acute translocatie van wel 1 liter vocht zonder een netto verandering in lichaamsgewicht. Hier zou vaatverwijdende therapie geschikter zijn dan agressieve diuretische interventie.

Hoewel wordt erkend dat hemodynamische congestie meerdere dagen vooraf kan gaan aan symptomatische cardiopulmonale congestie en dat klinische congestie zelfs kan verdwijnen in aanwezigheid van aanhoudende hemodynamische congestie, blijft een basisaandrijfmechanisme de aanhoudende volumeoverbelasting van de intravasculaire en interstitiële compartimenten. Er kan worden gepostuleerd dat als een dergelijke overbelasting van het volume zou kunnen worden voorkomen, het vermogen van het veneuze capaciteitssysteem om de herverdeling van vloeistof te bufferen behouden zou blijven, wat zich zou kunnen vertalen in minder episodes van acute decompensatie en daarom mogelijk minder heropnames. Dus het vermogen om totale BV in de vroege stadia van HF kwantitatief te beoordelen en serieel te volgen, zou het mogelijk maken om vloeistofbeheer te benadrukken en ernaar te handelen voordat mogelijk niet-reversibele interstitiële en intravasculaire volume-expansie optreedt.

Niet alle volume-overbelasting is hetzelfde: bijdrage van de massa van rode bloedcellen

Klinisch gezien wordt volumeoverbelasting meestal beschouwd als uitsluitend een weerspiegeling van PV-expansie. De bijdrage van rode bloedcelmassa (RBCM) aan volumeoverbelasting wordt over het algemeen niet als een significant probleem beschouwd. Duidelijke variabiliteit in RBCM-profielen is echter gemeld bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege HF met volumeoverbelasting (Figuur 5). 19 Hoewel RBC-polycytemie is geïdentificeerd bij patiënten met chronisch HF, wordt de observatie dat dit vaker voorkomt dan verwacht niet goed herkend, vooral wanneer perifere hemoglobine- of hematocrietniveaus laag zijn secundair aan PV-verdunning, wat suggereert dat er anemie aanwezig is. Dus niet alleen een groot aantal patiënten met chronisch HF ontwikkelt een significante PV-expansie, maar velen ontwikkelen ook een vaak niet herkende overmaat aan RBCM als een significante factor die bijdraagt ​​aan de algehele congestie van het intravasculaire volume. RBC-polycytemie moet echter niet worden beschouwd als een onverwachte reactie op een laag hartminuutvolume, hypoxemische weefselperfusie, verminderde zuurstofuitwisseling en aanhoudende acidotische weefselaandoeningen in de setting van chronisch HF. Gerelateerd hieraan is dat de standaardbenadering voor de behandeling van volumeoverbelasting intraveneuze diuretische therapie is, die in de meeste klinische strategieën wordt gebruikt, maar waarvan niet wordt verwacht dat deze het intravasculaire volume normaliseert en in de setting van onderliggende RBCM-polycytemie mogelijk kan bijdragen aan een verhoogde trombotisch risico en verhoogde bloedviscositeit-gerelateerd myocardiaal werk. 20,21 Kwantitatieve gegevens over RBCM- en PV-status kunnen deze omstandigheid dus informeren voordat ongepaste therapie wordt gestart. De gevolgen van langdurige RBCM-polycytemie bij patiënten met chronisch HF moeten echter verder worden onderzocht.

Figuur 5. Mismatch van gemeten rode bloedcelmassa (RBCM) en perifere veneuze hemoglobineconcentratie bij patiënten met gedecompenseerd chronisch hartfalen. Procentuele afwijking van RBCM van normaal verwacht volume met hemoglobine gemeten bij ziekenhuisopname (n=50). Horizontale lijnen definiëren de snijpunten van de Wereldgezondheidsorganisatie voor normale hemoglobineconcentraties (<13 g/dL voor mannen [ononderbroken lijn] en <12 g/dL voor vrouwen [onderbroken lijn]). Hemoglobinewaarden kunnen misleidend zijn wanneer ze worden gebruikt om het intravasculaire volume en de rode bloedcelstatus te voorspellen.

Het is ook belangrijk op te merken dat lage perifere hemoglobineconcentraties vaak worden gemeld bij patiënten met chronisch HF en worden beschouwd als een weerspiegeling van de aanwezigheid van anemie door chronische ziekte en nierdisfunctie. Een primaire pathofysiologische stoornis van HF is echter de expansie van de PV en daarom wordt het moeilijk om echte anemie nauwkeurig te onderscheiden van verdunningsgerelateerde anemie of zelfs de aanwezigheid van overmatige RBCM (polycytemie) op basis van perifere hemoglobine- of hematocrietmetingen alleen. 22–24 Hoewel het belang van een laag hemoglobine en de oorzaken ervan bij chronisch HF niet mag worden onderschat in termen van gevolgen voor de uitkomst,25 is het concept van pseudo-anemie secundair aan PV-overschot en zelfs met RBCM-polycytemie onvoldoende erkend. Als gevolg hiervan is in de klinische setting van chronische HF met volumeoverbelasting het complex van echte anemie, pseudo-anemie en RBCM-polycytemie met PV-expansie en de relatie met perifere veneuze hemoglobinewaarden verdwenen, op enkele uitzonderingen na, 12,26 grotendeels niet gerapporteerd en daarmee de implicaties voor volumebeheer. Profielen van RBCM-tekorten (echte anemie), evenals PV-expansieverdunningsgerelateerde pseudo-anemie, beide met lage perifere hemoglobineconcentraties komen ook vaak voor. As a result, the reliance on peripheral venous hemoglobin concentration can be a misleading index of RBCM and overall intravascular volume status. The interpretation of hemoglobin concentrations, therefore, needs to take into account quantitative data of both RBCM and PV. Low hemoglobin may reflect true anemia with associated RBCM deficit or it may reflect a relative dilution-related anemia with compensatory and often additional pathological PV expansion producing total blood volume excess. The implications are significant not only in furthering our understanding of the pathophysiology of HF but also for determining the most effective intervention strategies for patient outcomes. Such a differentiation was shown to be important by Borovka et al 27 in identifying responders and nonresponders to erythropoietin therapy. Patients with true anemia identified by quantitative BV analysis responded to therapy, whereas patients with dilution-related anemia from pathological PV expansion in the setting of normal RBCM did not respond. Thus, it would seem that a goal of volume management to treat a balance of RBCM and PV could translate into better outcomes.

Therefore, of clinical relevance to volume management is recognizing that marked heterogeneity exists in the composition of intravascular volume expansion, and that a significant component of the volume expansion can frequently be contributed by RBCM excess, as well as, pathological PV expansion. In such patients, 1 or 2 unit therapeutic whole-blood phlebotomy may be most appropriate albeit somewhat of an anachronistic concept in current HF practice. Some patients will also demonstrate PV expansion with a normal overall total blood volume, where true anemia (RBCM deficit) is present and RBC transfusion with limited diuretic therapy would be a more appropriate intervention, rather than aggressive diuresis which could be detrimental. Therefore, the ability to quantitate RBCM and PV can be useful in guiding effective therapy and determining the most appropriate course for a tailored volume management strategy (Figure 6).

Figuur 6. Not all hypervolemia is the same: quantitative blood volume (BV) analysis identifies multiple plasma volume (PV) and red blood mass (RBCM) profiles, which affects approach to treatment. UF indicates ultrafiltration.

Assessment of Congestion and Extracellular Fluid Volume Overload: Historical and Contemporary Methodology

Physical signs and symptoms of the clinical assessment of volume status such as the presence or absence of elevated jugular venous pressure, orthopnea, lower extremity edema, +S3, and hepatojugular reflux lack sensitivity, and specificity, 28–30 however, they often point to a need for further evaluation. Similarly, although the use of biomarkers such as the natriuretic peptides (eg, elevated blood concentrations of BNP and NT-proBNP) has been shown to be beneficial in aiding diagnosis, assessing prognosis, and correlation with New York Heart Association class in patients with HF, their use to estimate and monitor changes in volume status has not been supported. In the studies by James et al, 31 Androne et al, 12 and 2016 W. Miller (BV versus Nterminal-proBNP, R=0.316, P=0.031, n=50, unpublished data), no clinically meaningful association between quantitated BV and BNP or Nterminal-proBNP levels was identified.

Right heart catheter hemodynamic pressure measurements (central venous pressure and pulmonary capillary wedge pressure) are also commonly used to interpret and guide management of intravascular volume status in acutely ill patients. Although a statistically significant correlation was reported by Androne et al 12 in patients with chronic HF undergoing pretransplant evaluations (R=0.69, P=0.01, n=17), central pressure measurements, like the other surrogate markers of volume status, have more frequently been shown to be an unreliable (discordant pre- to post-treatment) 31 or a poor correlate to measured intravascular volume (Figure 7). 32–35 Thus, although commonly used in the critical care setting for the assessment of volume status, right heart hemodynamic parameters provide helpful pressure-related information, they are not the equivalent of volume data and, therefore, lack reliability for informing decisions about true volume status and management, including fluid resuscitation or fluid reduction. Right heart hemodynamic data, thus, serve a complementary role by identifying the transition from steady-state volume overload congestion to hemodynamic congestion but central pressures do not reliably inform the extent of intravascular volume expansion or contraction.

Figure 7. Lack of correlation between central venous pressure and measured total blood volume. Pressure is not volume. Reprinted from Shippy et al 33 with permission of the publisher. Copyright ©1984, Wolters Kluwer Health.

The concept of the quantitative measurement of BV in the assessment of volume status is accredited to Valentin (ca. 1838) and involved the quantitation of the fall in concentration of blood solids or red blood cells (hemoglobin concentration) produced as the result of the infusion of a known volume of fluid. The circulating BV was then estimated from the dilution of the total blood solids. The majority of indirect methods in use are based on the dilution of a known amount of an intrinsic marker such as plasma albumin, red blood cells, or an appropriate test substance introduced into the circulatory system. Although peripheral venous hemoglobin concentration and hematocrit and changes in these parameters have been used to estimate changes in intravascular volume status 25,36 with prognostic benefit, the absolute values show poor correlation with measured total BV in patients with chronic HF. 19 Recognizing the transcapillary fluid shifts that occur between interstitial and intravascular compartments with chronic HF makes this discrepancy not unexpected.

More direct methods of volume determination developed with the introduction and advancement of the indicator–dilution method permit quantitation of BV in vivo. Initially, this was done by the calculation of the dilution volume of injected plasma dyes or labeled red blood cells. The dye method was introduced in 1915 37 using Vital red and blue dyes. Gibson and Evans 38 described the use of one of the early and often used dyes, T-1824, more commonly known as Evans Blue dye. Later came indocyanine (Fox) green (1957), which like the other dyes binds to plasma proteins, mostly albumin. 39 Other plasma labels include the radioactive tracer I-131 used in radioiodinated serum albumin techniques. 40 The basic principle of the indicator–dilution technique is derived from the following premise: a known quantity (Q) of a given substance is dissolved in the unknown volume (V) of a fluid compartment and the concentration (C) is then measured. If the quantity and the volume of the injected substance are known, then the unknown volume of the fluid compartment can be calculated (V=Q/C). Two requirements must be met if the true volume of the compartment is to be calculated: (1) the value of Q must be known at the time C is measured and (2) the value measured for C must be equal to the mean concentration for the entire fluid compartment being monitored. This second requirement is not easily met when nonpermanent labels are used. After an adequate period of mixing within the vascular compartment, unknown amounts of the label may be lost from the circulation resulting in the invalidation of the first requirement. The labeled RBC methods (carbon monoxide, radiophosphorus P-32, and radiochromium Cr-51 tagged RBCs) have a theoretical advantage in that the tagged cells do not leak from the intravascular space. Also, if measurements are taken too close to the time of injection, errors from inadequate mixing can arise. Thus, to allow sufficient mixing to occur and yet correct for losses from the circulation during the mixing period, the extrapolation method was suggested by Erlanger 41 and developed by Gibson and Evans. 38 Multiple samples are taken during a predetermined time period (eg, 5-minute intervals over 30 minutes), and the log values are linearly plotted. Back extrapolation to time zero then gives the value for the initial concentration (C) required to calculate the overall intravascular compartment volume. The validity of this technique depends on the assumption that the calculated slope of the disappearance curve correctly estimates a constant removal rate of the label after mixing is complete. This requirement is met by current methodology. More detailed reviews of the historical and technical aspects of BV determination can be found elsewhere. 42–45

Contemporary quantitative analysis of total BV also uses the indicator–dilution principle however, the technique now uses a standardized computer-based and clinically available method to administer low dose iodinated labeled albumin (I-131, 5–30 micro Curies) intravenously. The technique requires about an hour to complete and has been validated clinically 5,12,22,26,46–48 and in research analyses. 48,49 The radiolabeled albumin is injected intravenously and from the contralateral forearm venous catheter 4-mL blood samples are collected at time 0 (preinjection), 12, 18, 24, 30, and 36 minutes post injection. Plasma radioactivity of each sample is measured in duplicate in a semiautomated computerized counter (Food and Drug Association–approved 1998, BVA-100 Blood Volume Analyzer, Daxor Corp, New York, NY). By extrapolation the radioactivity to time zero, PV can be measured. Total BV is quantitated using the measured PV and the patient’s peripheral venous hematocrit. Each patient’s peripheral hematocrit is normalized to a mean body hematocrit adjusting for trapped plasma and for what the patient’s hematocrit would be if the PV were expanded or contracted consistent to a normal total BV. Reference normal expected total BV values are calculated using the percent deviation from normal body weight method with values derived from measurements determined from extensive life insurance tables for age, sex, weight, and height. 46,49 This technique has been validated against the technically difficult and time-intensive double-labeled technique of chromium-tagged red blood cells and plasma albumin 1 to 125 (considered the gold standard) with the comparator volumes being within 1% of one another. 50,51 Normal total BV by this technique is defined as measured volumes within ±8% of the expected normal volume for each individual patient and RBCM and PV as measured volumes within ±10% of expected normal volumes. This reflects ≈3 SDs from the expected normal value and assures that measured values lying beyond these parameters are not in a normal range for the individual subject. Mild-to-moderate total blood volume expansion is considered >8% (>10% for RBCM and PV) to <25%, and severe as ≥25% of the expected normal volume. Intravascular volumes are reported as absolute values and as a percentage of normal expected volume either as within the normal range, as a deficit (−), or an excess (+). This technique requires steady-state conditions so its use in patients who are hemodynamically unstable or undergoing acute volume transitions is limited. Otherwise, by this technique BV quantitation has an intraindividual reproducibility of ±2.5%. Although this methodology is not necessary for all patients with HF, when used in clinically appropriate settings, it provides a tool to quantitatively identify PV and RBCM profiles in the individual patient, and thereby aid in guiding tailored volume management therapy.

Samenvatting

Volume overload with the development of hemodynamic and clinical congestion is a highly complex pathophysiologic process afflicting patients with acute and chronic HF. Multiple factors contribute to the accumulation and redistribution of body fluid with the expansion over time of the interstitial and intravascular compartments often ultimately leading to volume overload and organ congestion. The renal retention of sodium and water is an early response mechanism contributing to fluid accumulation, but redistribution of fluid mainly from abdominal venous reservoir secondary to changes in venous capacitance to the central cardiopulmonary vascular beds is also a significant factor in the development of acute and subacute symptom progression and clinical congestion. Clinical signs and symptoms and right heart hemodynamics can be helpful in alerting a change in volume status however, the quantitative measurement of total BV in the individual patient can best be used to identify the specific volume profiles and guide the management strategy needed to treat the volume status in this diverse population of high-risk patients.


Mathematical model of the life cycle of red blood cells may predict risk of anemia

A collaboration between a physician-researcher at Massachusetts General Hospital (MGH) and a mathematician from Harvard University has led to development of a mathematical model reflecting how red blood cells change in size and hemoglobin content during their four-month lifespan. In their report published online in PNAS Early Edition, John Higgins, MD, MGH Center for Systems Biology and Department of Pathology, and L. Mahadevan, PhD, Harvard School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), also describe how their model may be used to provide valuable clinical information.

"This study describes a promising way to predict who is likely to become anemic before they actually do, and it is based on tests routinely performed in hospitals," says Higgins. "More generally, we found that a type of mathematical analysis commonly used in physics can be applied to clinical data and uncover new details of human physiology which can help improve diagnosis."

Mahadevan adds, "We show that it is possible to use minimal models to compress the information available in existing clinical data into a few parameters, which can then serve as a quantitative basis for comparing characteristics across the entire population." He is also a member of the Harvard University Department of Organismic and Evolutionary Biology and the Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering.

In healthy adults, around 250 billion oxygen-carrying red blood cells (RBCs) are released from the bone marrow each day, and a similar number are cleared from the bloodstream. While a good deal is known about how these cells initially develop from blood-system stem cells, much less is known about how RBCs mature and are eventually destroyed. Recent studies have revealed that very young RBCs, which are larger and have higher hemoglobin levels than mature cells, experience a rapid loss in size and hemoglobin content during their first few days. As the cells mature, they continue to lose both volume and hemoglobin, but at significantly slower rates.

For the current study, the investigators worked to develop a relatively simple mathematical description of how the volume and hemoglobin content of the average RBC change over time. Starting from the known characteristics of young and mature cells, they developed equations that approximate how the young cells are transformed into mature cells. After building their model with data from healthy individuals, they discovered that data from patients with three types of anemia correspond to different parameter values in the model.

For example, it appears that RBCs from healthy individuals are cleared from the bloodstream before they shrink beyond a specific size. But in patients with mild iron-deficiency anemia or a genetic condition called thalassemia trait, RBCs continue shrinking past the clearance threshold for healthy cells. By looking for an increasing population of small RBCs in blood samples from individuals who had a normal blood test and then went on to develop iron-deficiency anemia 30 to 90 days later, the investigators were able to predict the development of iron-deficiency anemia.

"Looking for the initial shifting of this threshold may allow us to identify a developing anemia significantly earlier than we can now," Higgins says. "Unexplained iron-deficiency anemia in adults is often a sign of a much more serious disorder. One study showed that 11 percent of those with iron-deficiency anemia not caused by obvious bleeding actually had colon cancer. In cases like those, diagnosing anemia 90 days earlier would be comparable to diagnosing the underlying cancer 90 days sooner."

An assistant professor of Systems Biology at Harvard Medical School, Higgins notes that the expertise Mahadevan brought to their collaboration was invaluable. "There are very few mathematically sophisticated scientists who are as knowledgeable about biomedicine as Mahadevan, and his boundless curiosity enables or even compels him to understand any necessary aspects of the biological system. He has repeatedly shown how complex math can lead to simple intuitive models of biological phenomena, and it's these simple models that truly advance our understanding."

Mahadevan, the de Valpine Professor of Applied Mathematics at the Harvard SEAS and a professor of Organismic and Evolutionary Biology, says, "Bringing clinical data, mathematical and computational expertise and scientific culture together to bear on problems connected to the practice of medicine is precisely what is needed to bring medicine towards becoming a finely tuned quantitative subject. John's rare combination of knowledge, talents and enthusiasm are a wonderful example of this approach."

The study was supported by grants from the National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Disease and the National Heart, Lung and Blood Institute.

Verhaalbron:

Materialen geleverd door Massachusetts General Hospital. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Wat betreft

We are involved in the genetically based numerical terminology for red cell surface antigens. By definition, these antigens must be defined serologically by the use of specific antibodies. All antigens receive a unique ISBT number and must have been shown to be inherited characters. We advise, maintain and monitor the terminology for blood group genes and genetic classification for blood group antigens. We offer members the opportunity to participate in the development/maintenance of nomenclature. We discuss all issues related to molecular typing as well as the analysis of blood group genes.

Our Chairpersons are Catherine Hyland and Christoph Gassner.


Abstract

Provision of a safe and secure supply of transfusible red blood cells (RBC) is a major global health challenge, and it has been proposed that manufactured RBC could help to alleviate the constraints of the current donor system. Several substantial challenges must be addressed for this approach to be feasible. At the most basic level, this relates to the large quantities of cells that are required: is there sufficient biological capacity, and is it possible to produce RBC using large-scale processes? While it has been demonstrated that, in principle, up to 5 units of RBC could be generated from a single donation of umbilical cord blood (UCB) hematopoietic stem cells, such yields are insufficient to supply demand and existing culture methods are unsuitable for large-scale manufacture. Given the capacity of the hematopoietic system in vivo, we reasoned that an optimized process should give rise to much larger quantities of RBC than previously reported. We successfully developed a robust ultra-high-yield RBC expansion process capable of producing over 500 units of RBC per UCB donation using fully defined culture medium. We obtained near-pure populations of reticulocytes with an enucleation frequency of >90%, mean cell hemoglobin content of 30.8 pg/cell, and mean cell volume of 133 fL. We also show that RBC can be efficiently produced in agitated bioreactor systems, demonstrating that no fundamental barriers exist to the manufacture of RBC using large-scale approaches.


Abstract

Background—

Anemia in heart failure (HF) is commonly diagnosed according to hemoglobin concentration [Hb], hence may be the result of hemodilution or true red blood cell volume (RBCV) deficit. Whether true (nonhemodilutional) anemia in HF can or cannot be generally inferred by [Hb] measurements and clinical correlates remains unclear. The purpose of this study was to systematically review the literature and investigate the status and correlates of RBCV in patients with HF.

Methods and Results—

MEDLINE, Scopus, and Web of Science were searched since their inceptions until April 2016 for articles directly reporting or allowing the calculation of intravascular volumes (RBCV, plasma volume) in patients with HF according to the International Council for Standardization in Hematology. Eighteen studies were included after systematic review, comprising a total of 368 patients with HF (limits for mean age=49–80 years, sex=0%–92% females, left ventricular ejection fraction=26%–61%). Mean RBCV was reduced (limits=67%–88% of normal) in all studies including HF patients with anemia (low [Hb]) (7 studies, n=127), whereas only 2 of 10 studies in nonanemic patients with HF presented lower than normal mean RBCV (90% and 96%). In metaregression analyses, RBCV was positively associated with [Hb] (B=6.10, SE=1.44) and negatively associated with age (B=−1.14, SE=0.23), % females (B=−0.38, SE=0.04), left ventricular ejection fraction (B=−0.81, SE=0.20), and body mass index (B=−3.55, SE=0.46 P<0,001).

Conclusions—

Presence or absence of true anemia in patients with HF as determined by RBCV status mainly concurs with diagnosis based on [Hb] and presents negative relationships with age, female sex, left ventricular ejection fraction, and body mass index.

One of the clinical characteristics of untreated heart failure (HF) is fluid accumulation leading to hemodynamic and eventually symptomatic clinical congestion. 1 Fluid retention in HF is primarily orchestrated by the activation of baroreceptors, sympathetic nervous system, renin–angiotensin–aldosterone system, and vasopressin axes. 1,2 Fluid retention is interpreted as a compensatory response aiming to retrieve normal cardiac reserve by means of increasing blood volume (BV), venous return, and thereby stroke volume via the Frank–Starling mechanism, provided that cardiac pumping capacity remains operative. 2 Given the continuous interaction between extracellular fluid compartments, volume expansion affects both intravascular and interstitial constituents. Indeed, interstitial fluid volume may reach >30 L or 450 mL/kg body weight in untreated patients with HF, nearly tripling average values in healthy individuals. 3 The massive overload of interstitial fluid volume results in generalized edema and widespread complications, such as dyspnea, ischemia, increased risk of infection, and skin ulcers, among others. 4 Likewise, BV may exceed 100 mL/kg in patients with HF, a ≈1.5-fold increase compared with healthy controls. 5 Although BV expansion contributes to a lesser degree to overall body fluid retention, it represents a fundamental challenge for accurate diagnosis and management of anemia in patients with HF.

Anemia occurs when the number of red blood cells, and thus oxygen carrying capacity, barely suffices to meet metabolic demands and is conventionally defined by hemoglobin concentration ([Hb])<12.0 g/dl and <13.0 g/dl in adult females and males, respectively. 6 More than one third of patients with HF present with anemia, which is independently associated with increased risk of mortality irrespective of HF phenotype according to a large cohort comprising >150 000 individuals with HF. 7 Importantly, although [Hb] is typically used to diagnose anemia, low [Hb], on a physiological basis, can be the result of either hemodilution due to plasma volume (PV) expansion or a genuine red blood cell deficit as reflected by reduced total red blood cell volume (RBCV). 8 Both hemodilutional and “true” (nonhemodilutional) anemia may be present with apparently variable predominance in patients with HF diagnosed with anemia conforming to low [Hb]. 8,9 Determinants and treatment of anemia may, thus, differ according to the underlying pathophysiology as illustrated by the fact that only HF patients with true anemia may respond favorably, in terms of [Hb] correction, to erythropoietin therapy. 10 Parenthetically, a recent clinical trial in patients with moderately anemic HF could not confirm the extensive benefits associated with erythropoietin treatment suggested by previous meta-analytic evidence, 11,12 and erythropoiesis-stimulating agents have currently no indication in HF. 13 In addition, intravascular volumes and therefore [Hb] in HF may be further compounded by the prescription of drugs affecting fluid homeostasis. In this regard, long-term standard HF pharmacotherapy including β-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, aldosterone antagonists and in particular diuretics may result in lower PV, whereas [Hb] and hematocrit are unaltered, in patients with HF compared with healthy age-matched and body weight-matched individuals. 13–15 Hence, in these patients RBCV could be reduced and dissociated from (and thereby undetected by) [Hb] measurements.

Considered collectively, true anemia (ie, reduced RBCV) in HF might be (1) masked in patients presenting with normal [Hb] and (2) determined by factors other than those associated with [Hb]. These hypotheses are, however, unclear based on the surfeit of literature assessing intravascular volumes in patients with HF. 3,5,10,15–26 It is possible that the small sample size, distinct HF phenotypes, and incomplete report of intravascular volumes according to established norms 27,28 in some individual studies may have contributed to some uncertainty about the scope and determinants of true anemia in HF. A systematic review may help to obtain a comprehensive perspective and clarify the above issues, but to our knowledge, this has not yet been performed.

Therefore, the primary aim of this study was to perform a systematic review of available studies determining intravascular volumes in individuals with HF. We selected studies that presented intravascular volumes normalized by ideal body weight (IBW) norms according to the International Council for Standardization in Hematology or reported anthropometrical variables required to determine intravascular volume deviation from IBW. 27,28

Methoden:

Data Sources and Searches

Our systematic search included MEDLINE, Scopus, and Web of Science since their inceptions until April 2016. We used combinations of the subject headings “heart failure,” “total,” “red cell volume,” “plasma volume,” and “blood volume” the search strategy for MEDLINE is shown in Figure I in the Data Supplement. We also performed hand searching in identified reviews, articles included in systematic review, related citations in MEDLINE and Google.

Article Selection

To be included in the systematic review, an original research article had to assess total RBCV, PV, or BV in patients with HF (1) according to International Council for Standardization in Hematology guidelines or (2) report anthropometrical variables required to determine intravascular volume deviation from IBW norms. 27,28 In the event of multiple publications pertaining to the same research, the most comprehensive report was included. The selection of articles was not limited by language or publication status.

Data Extraction

The following variables were extracted into a preformatted spreadsheet: authors, year of publication, clinical characteristics of study participants (n, age, sex, height, weight, body mass index [BMI], left ventricular ejection fraction [LVEF], [Hb], hematocrit, iron status, HF phenotype, comorbidities, and medication), intravascular volumes (RBCV, PV, and BV), and characteristics of their assessment (technique and procedure). Intravascular volume data in decompensated patients with HF at hospital admission were not used for analysis.

Data Synthesis and Analysis

RBCV, PV, and BV are presented as percentage excess or deficit of normal expected volumes. 27,28 Normal reference intravascular volumes were determined in relation to deviations from IBW derived from Metropolitan Life tables (>100,000 measurements) adjusted for sex, body weight, and height. 24,27 This method has been recommended for the quantitative assessment of total intravascular volumes by the International Council for Standardization in Hematology for its precision and reproducibility, and it has been validated against the gold standard double-labeled technique of chromium-tagged red cells and albumin 1 to 125 with the volumes being within 1% of one another. 29 When IBW was not explicitly reported in a given article, IBW was calculated according to BMI=22 kg/m 2 , which is associated with lowest morbidity irrespective of sex. 30 If hematocrit values were not reported, these were determined from reference guidelines for female and male Caucasian adults. 31

Metaregression analyses were performed to estimate associations between intravascular volumes and clinical variables (age, sex, weight, BMI, LVEF, [Hb], iron concentration, and ferritin concentration), taking into account the sample size and variability of intravascular volume assessment (Comprehensive Meta-analysis, Biostat, Englewood, CO). Intravascular volumes were considered as dependent variables. In all metaregression models, studies were weighted by the inverse variance of the dependent variable. A 2-tailed P value <0.05 was considered significant.

Resultaten

Study Selection and Characteristics

The flow diagram of the process of article selection is shown in Figure 1, which resulted in the inclusion of 14 articles. Three of these articles presented separate study groups (hence forward referred as studies), 10,16,25 each of which was evaluated as an individual study. Table 1 shows the main characteristics of the resulting 18 studies, encompassing a total of 368 HF patients with mean age ranging from 49 to 80 years. Seven studies were comprised patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF n=210), 6 studies comprised patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF n=99), 1 study involved HFrEF (n=13) and patients with HFpEF (n=4), and 4 studies did not distinguish between HF phenotypes (n=42). Five studies were comprised men (n=56) and the remaining studies included men (n=200) and women (n=112). The severity of HF, based on the New York Heart Association functional class, averaged I–III in 7 studies (n=199), and III–IVa in 3 studies (n=72), whereas 8 studies did not report New York Heart Association values (n=97). With regard to prevailing comorbidities, coronary artery disease, hypertension, and diabetes mellitus were reported along with standard oral HF medical therapy in the majority of studies. Moreover, individuals with anemia—as defined by Hb concentration<13.0 g/dL in men and <12.0 g/dL in women—were included in 7 studies (n=127). Iron status was described in 6 studies (n=189). Intravascular assessment was primarily performed through radioactive isotopes 15 studies (n=337), whereas 3 studies used dye dilution methods (n=31). All studies reported intravascular volumes in patients with chronic HF.

Tafel 1. Characteristics of Studies Included in Systematic Review

Data are n, prevalence (%), and mean or mean±SD. Three articles presented separate study groups that were distinguished by A, B, and C. 10,16,25

AB indicatesα-blockers ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitors ACG, anticoagulants ARB, angiotensin II-receptor blockers ASA, acetylsalicylic acid BB, β-blockers BMI, body mass index CAD, coronary artery disease CCB, calcium channel blockers COPD, chronic obstructive pulmonary disease CRI, chronic renal insufficiency DGT, digitalis DIU, diuretics DM, diabetes mellitus eGFR, estimated glomerular filtration rate [Hb], hemoglobin concentration HF, heart failure HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction HTN, hypertension Loop DIU, loop diuretics LVEF, left ventricular ejection fraction MRA, mineralocorticoid receptor antagonists NYHA, New York Heart Association NA, data not available NTR, nitrates RBCs, red blood cells STN, statins and THZ, thiazides.

Figuur 1. Flow diagram of the process of article selection.

BVs According to Anemia Status

Figure 2 illustrates the comparison of mean RBCV, PV, and BV, as expressed in % of normal values, in studies comprising HF individuals without anemia (determined by [Hb]) versus those including HF individuals with anemia. RBCV was below normal values (limits 67%–88%) in all studies including HF individuals with anemia, whereas only 2 of 10 studies in patients with nonanemic HF presented lower than normal RBCV (90% and 96%). PV was augmented in all studies including HF individuals with anemia (123%–169%) and in 9 of 10 studies in patients with nonanemic HF (115%–138%). BV was predominantly elevated in studies including HF individuals with anemia (100%–133%) and studies in patients with nonanemic HF (100%–130%).

Figuur 2. Mean red blood cell volume (EEN), plasma volume (B), and blood volume (C) in patients with heart failure grouped according to anemia status. In each group, studies are ordered from left to right according to sample size. 3,9,10,15–26

Association Analyses Using Mean Study Values

Table 2 presents linear correlates of RBCV, PV, and BV (% of normal) obtained with metaregression analyses. RBCV was positively associated with [Hb] (B=6.10 SE=1.44 P<0.001) and ferritin concentration (B=0.15 SE=0.08 P=0.045), and negatively with age (B=−1.14 SE=0.23 P<0.001), sex (% females B=−0.38 SE=0.04 P<0.001), LVEF (B=−0.81 SE=0.20 P<0.001), weight (B=−0.67 SE=0.22 P=0.002), and BMI (B=−3.55 SE=0.46 P<0.001) (Figure II in the Data Supplement). PV was negatively associated with [Hb] (B=−6.66 SE=2.53 P=0.008), whereas BV was positively associated with ferritin concentration (B=0.21 SE=0.09 P=0.018) and negatively with LVEF (B=−0.30 SE=0.11 P=0.006).

Tafel 2. Metaregression Between Main Clinical Variables and Blood Volume Components (% of Normal) in Patients With Heart Failure

β indicates regression coefficient with blood volume components (% of normal) as outcomes BV, blood volume[Hb], hemoglobin concentration LVEF, left ventricular ejection fraction n, number of studies PV, plasma volume and RBCV, red blood cell volume.

* Significant P values (<0.05).

Discussie

Findings

In this systematic review, we examined summarized data from 18 studies, comprising a total of 368 patients with chronic HF with or without anemia as determined by [Hb]. The key finding of the present review is that true anemia, that is reduced RBCV, is present in all studies including individuals with HF and anemia, whereas normal RBCV predominates in studies involving patients with nonanemic HF. Augmented PV and BV are manifest in the vast majority of studies. In addition, main clinical variables, such as age, sex (% of females), LVEF, and BMI, have an inverse linear association with RBCV throughout HF phenotypes.

Nearly 4 in 10 individuals with HF present with anemia, being one of the most common comorbidities in HF. 7 For pragmatic reasons, [Hb] is widely used as a main diagnostic marker. However, anemia is strictly defined by a reduced number of circulating red blood cells or total RBCV, which may be dissociated from [Hb] in patients with HF due to fluid retention and associated increases in PV, that is, hemodilution. 8 However, preserved [Hb] and low PV, plausibly attributable to long-term or aggressive therapy targeting fluid overload, could mask true anemia in HF in the absence of thorough follow-up of clinical signs and hematologic parameters. 1,14,15 Yet, RBCV status in patients with HF remains unresolved, despite the large body of literature on intravascular volumes accumulated since the first half of the 20th century in this population. 3,5,9,10,15–26 A fraction of these studies, however, did not take into account the nonlinear influence of body size on intravascular volumes, thus compounding their inherent variability in the setting of HF. To our knowledge, the present investigation is the first systematic review aiming to delineate RBCV status in patients with HF. To this end, we were attentive toward articles directly reporting or allowing the calculation of standardized intravascular volumes conforming to established International Council for Standardization in Hematology norms (19 studies, n=400). 27,28 Our results indicate that the presence or absence of true anemia concurs with anemia determined by [Hb] cut-off levels (Figure 2A). In particular, mean RBCV ranged from 67% to 88% of normal reference values in all studies including HF individuals with anemia, while all studies comprising patients with nonanemic HF presented ≥90% of normal RBCV. These findings denote that true anemia is not a condition generally concealed by fluid retention and hemodilution in HF, although PV and BV are indeed commonly increased in these patients. Yet, exceptional cases in that [Hb] and RBCV can be dissociated, particularly when PV is decreased, deserve specific investigation. 14,15 Taken together, the clinical significance of [Hb] in HF is reinforced by virtue of its correspondence with RBCV, thus partially curtailing the incertitude regarding the identification of true anemia in this population.

Despite the parallelism between [Hb] and RBCV, the question arises as to whether both variables are (linearly) associated with a similar set of prognostic factors. In this respect, clinical variables such as age, female sex, and history of kidney disease or hypertension were independently related to anemia, according to [Hb] levels, in a cohort of 12 065 patients with HF. 32 In this study, older age showed a negative linear relationship with RBCV. Specifically, RBCV declines ≈1% point from normal values for every 1 year increase in age. The relationship of older age with anemia has been primarily attributed to age-related impaired renal endocrine function, reduced androgen levels, and chronic low-grade inflammation, 33,34 all potentially affecting erythropoiesis. In addition, female sex was also inversely associated with RBCV, decreasing half a percentage point per 1 U increase in % females. This association may be, at least in part, independent of the reduced intravascular volumes characteristic of females, since their calculation was adjusted for sex. 24,27 Although the predominance of severe anemia in females with HF has been consistently described, 35,36 underlying mechanisms have yet to be elucidated. While speculative, a contributing factor could be related to the higher prevalence of kidney disease in females with advancing age compared with males. 37 Additionally or alternatively, iron deficiency in females with HF could limit normal erythropoiesis, 38 in line with the present association between RBCV and ferritin derived from a minority subset of studies. In this regard, intravenous iron therapy has been recently related to lower cardiovascular mortality and improved functional exercise capacity in iron-deficient patients with HF. 39 Furthermore, we detected a negative relationship between LVEF and RBCV, which implies a distinct pathophysiology of anemia in HFrEF versus HFpEF patients, as discussed below.

Estimates of the prevalence of anemia (low [Hb]) reach 43% or higher in patients with HFpEF 40,41 and are augmented compared with individuals with HFrEF. 16,40 True anemia also seems to be more common in anemic patients with HFpEF than those with HFrEF, with respective prevalences of 90% and 60%. 16 The herein observation that RBCV is a linear function of LVEF across HF phenotypes agrees with previous evidence and suggests a potential central role of true anemia in the pathogenesis of HFpEF. In this respect, HFpEF is typically associated with hypertension, 42 which has been linked to anemia, as aforementioned. 32 Of note, hypertension in patients with HFpEF is commonly accompanied by the stiffening of central elastic arteries. 43 Arterial stiffness (AS) is a fundamental hallmark of sedentary aging, which is inexorably associated with a linear increase in AS, notably if concurring with increased adiposity. 44 Likewise, HFpEF is considered a disease of old age presenting with a high prevalence of obesity 45 —as a matter of fact, BMI was negatively associated with RBCV in regression analyses. Importantly, central AS is also negatively associated with RBCV. 46 Potential mechanisms explaining this relationship include AS-induced reduction of baroreflex sensitivity leading to impaired release of BV-regulating hormones directly stimulating erythropoiesis 47 and reduced renal perfusion. 48 Alternatively, increased AS and reduced RBCV could be caused by a common underlying process, for example, an age-related increase in circulating (adipose tissue derived) proinflammatory cytokines, 33 altering intrinsic arterial wall properties and proliferation/differentiation of erythroid progenitor cells. 43,49 In addition, carotid AS is directly associated with a primary chronic symptom in HFpEF, severe exercise intolerance, as determined by the assessment of maximal oxygen consumption (VO2max). 43 Low VO2max could be the consequence of diminished capacity to deliver oxygen essentially due to RBCV deficit. 50 Collectively considered, true anemia may be a dominant substrate in the pathophysiology of HFpEF primarily attributed to age-related impaired hemodynamic and hematologic regulation.

Limitations

There are some limitations to our analyses that require comment. First, available individual patient data were sparse and analyses were performed on mean variables of relatively small studies. Second, none of the included studies presented mean LVEF between 40% and 50%, which hinders any general conclusion on intravascular volume status about HF with midrange LVEF. Third, although the majority of studies used radioactive labeling techniques, 10,16–20,22–26 3 studies (n=31) used dye dilution for intravascular assessment, which could overestimate RBCV. 3,15,21 Nevertheless, the exclusion of these 3 studies did not materially affect the conclusions of this review.

Conclusies

The current systematic review indicates that true (nonhemodilutional) anemia is common to patients with chronic HF characterized by anemia, as routinely determined by [Hb], but mainly absent in those presenting with normal [Hb]. Moreover, regression analyses suggest that the degree of true anemia, represented by RBCV status, is a linear function of older age, female sex, LVEF, and BMI in individuals with HF. These findings may contribute to clarify the complex management of intravascular volume regulation in patients with HF and facilitate early identification of patients with HF at risk for true anemia.


Bekijk de video: Лајен и Вархеи: Унијата ќе испрати порака дека Западен Балкан и припаѓа на ЕУ (December 2021).