Informatie

15.5A: Hondsdolheid - Biologie


Rabiës is een virale ziekte die acute encefalitis veroorzaakt bij warmbloedige dieren.

leerdoelen

  • Onderzoek de oorzaken en symptomen die gepaard gaan met infectie door het rabiësvirus

Belangrijkste punten

  • Het rabiësvirus infecteert het centrale zenuwstelsel en reist van de perifere zenuwen naar de hersenen.
  • Symptomen zijn onder meer hydrofobie, paranoia, terreur, manie, hallucinaties en delirium.
  • Zodra de symptomen zich hebben voorgedaan, is overleving zeldzaam, maar de behandeling die vóór het begin van de symptomen wordt toegediend, is zeer succesvol.

Sleutelbegrippen

  • watervrees: Een afkeer van water, als symptoom van hondsdolheid.
  • zoönose: van of in verband met zoönose, de overdracht van een infectieziekte tussen soorten.

Hondsdolheid is een virale ziekte die acute encefalitis (ontsteking van de hersenen) veroorzaakt bij warmbloedige dieren. Rabiës betekent letterlijk "waanzin" in het Latijn. De ziekte is zoönotisch en kan van de ene soort op de andere worden overgedragen, meestal door een beet van een besmet dier. Bij mensen is rabiës bijna altijd dodelijk als profylaxe na blootstelling niet wordt toegediend voordat ernstige symptomen optreden.

Het rabiësvirus infecteert het centrale zenuwstelsel en reist van de perifere zenuwen naar de hersenen. Bij mensen is de incubatietijd tussen infectie en het eerste teken van symptomen doorgaans twee tot twaalf weken, hoewel perioden van slechts vier dagen en langer dan zes jaar zijn gedocumenteerd. De incubatietijd is afhankelijk van de hoeveelheid geïntroduceerd virus en de afstand die het moet afleggen om het centrale zenuwstelsel te bereiken. Eenmaal daar beginnen de symptomen zich te vertonen en is de infectie vrijwel onbehandelbaar. Symptomen in een vroeg stadium zijn onder meer malaise, hoofdpijn en koorts, gewelddadige bewegingen, ongecontroleerde opwinding, depressie, verwardheid, opwinding, angst en watervrees. Symptomen in een laat stadium strekken zich uit tot paranoia, angst, manie en hallucinaties die overgaan in delirium. Zodra de symptomen zich hebben voorgedaan, is overleving zeldzaam. De dood treedt bijna altijd binnen twee tot tien dagen op. Behandeling met humaan rabiës-immunoglobuline (HRIG) en rabiësvaccin is zeer succesvol indien toegediend vóór het begin van de symptomen.

Hondsdolheid veroorzaakt jaarlijks ongeveer 55.000 menselijke sterfgevallen wereldwijd, met 95% van de menselijke sterfgevallen in Azië en Afrika. Ongeveer 97% van de gevallen van hondsdolheid bij mensen is het gevolg van hondenbeten. In de VS hebben dierbeheersings- en vaccinatieprogramma's gedomesticeerde honden effectief geëlimineerd als reservoirs van hondsdolheid. In verschillende landen, waaronder Australië en Japan, is hondsdolheid overgedragen door landdieren volledig uitgebannen. Terwijl rabiës ooit in het Verenigd Koninkrijk werd uitgeroeid, zijn onlangs besmette vleermuizen gevonden in Schotland. In de VS heeft de wijdverbreide vaccinatie van gedomesticeerde honden en katten en de ontwikkeling van effectieve menselijke vaccins en immunoglobulinebehandelingen het aantal geregistreerde menselijke sterfgevallen van 100 of meer per jaar in de vroege 20 doen dalen.e eeuw, tot één tot twee per jaar (meestal veroorzaakt door vleermuisbeten). Moderne celgebaseerde vaccins zijn vergelijkbaar met griepprikken in termen van pijn en bijwerkingen. De oude op zenuwweefsel gebaseerde vaccinaties die meerdere pijnlijke injecties in de buik met een grote naald vereisen, zijn goedkoop, maar worden afgebouwd en vervangen door betaalbare intradermale vaccinatieregimes van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Rabiës kan worden gediagnosticeerd door PCR of een virale kweek van hersenmonsters na de dood, of door huidmonsters die eerder zijn genomen. De diagnose kan met minder nauwkeurigheid worden gesteld op basis van speeksel-, urine- en hersenvochtmonsters. Goedkopere diagnose van hondsdolheid zal mogelijk worden voor instellingen met een laag inkomen met behulp van elementaire lichtmicroscopietechnieken.


Moleculaire virologie, diagnose, preventie en behandeling van hondsdolheid

Hondsdolheid is een te voorkomen virale ziekte die wordt veroorzaakt door het hondsdolle dier bij de warmbloedige (zoönotische) dieren, met name de mens. Hondsdolheid komt voor in meer dan 150 landen en gebieden. Volgens een schatting van de WHO sterven jaarlijks bijna 55.000 mensen aan rabiës. De honden zijn de belangrijkste reden hiervoor, ongeveer 99% menselijke sterfgevallen veroorzaakt door hondenbeten. Ontwikkelingslanden en onder ontwikkelingslanden zijn beide het slachtoffer van hondsdolheid. Met de preventieve regimes na blootstelling kunnen jaarlijks 327.000 mensen deze ziekte voorkomen.

Het huidige artikel behandelt voornamelijk het genoom, virologie, symptomen, epidemiologie, diagnostische methoden en de landen met een hoog risico over de hele wereld.


Inhoud

De periode tussen infectie en de eerste symptomen (incubatietijd) is bij mensen doorgaans 1-3 maanden. [18] Deze periode kan zo kort zijn als vier dagen of langer dan zes jaar, afhankelijk van de locatie en de ernst van de wond en de hoeveelheid ingebracht virus. [18] De eerste symptomen van hondsdolheid zijn vaak niet-specifiek, zoals koorts en hoofdpijn. [18] Naarmate hondsdolheid voortschrijdt en ontstekingen van de hersenen en hersenvliezen veroorzaakt, kunnen de symptomen lichte of gedeeltelijke verlamming, angst, slapeloosheid, verwardheid, opwinding, abnormaal gedrag, paranoia, angst en hallucinaties omvatten. [8] [18] De persoon kan ook bang zijn voor water. [1]

De symptomen ontwikkelen zich uiteindelijk tot delirium en coma. [8] [18] De dood treedt meestal 2 tot 10 dagen na de eerste symptomen op. Overleving is bijna onbekend als de symptomen zich hebben voorgedaan, zelfs met intensieve zorg. [18] [19]

Hondsdolheid is in de loop van de geschiedenis ook wel eens hydrofobie ("angst voor water") genoemd. [20] Het verwijst naar een reeks symptomen in de latere stadia van een infectie waarbij de persoon moeite heeft met slikken, paniek vertoont wanneer hij vloeistoffen te drinken krijgt aangeboden en zijn dorst niet kan lessen. Elk zoogdier dat met het virus is geïnfecteerd, kan hydrofobie vertonen. [21] De speekselproductie wordt sterk verhoogd en pogingen om te drinken, of zelfs de intentie of suggestie om te drinken, kunnen tergend pijnlijke spierkrampen in de keel en het strottenhoofd veroorzaken. Omdat het geïnfecteerde individu geen speeksel en water kan doorslikken, heeft het virus een veel grotere kans om te worden overgedragen, omdat het zich vermenigvuldigt en zich ophoopt in de speekselklieren en wordt overgedragen door te bijten. [22] Hydrofobie wordt vaak geassocieerd met woedende hondsdolheid, die 80% van de met hondsdolheid geïnfecteerde mensen treft. De overige 20% kan een verlamde vorm van hondsdolheid ervaren die wordt gekenmerkt door spierzwakte, verlies van gevoel en verlamming. Deze vorm van hondsdolheid veroorzaakt gewoonlijk geen angst voor water. [21]

Hondsdolheid wordt veroorzaakt door een aantal lyssavirussen, waaronder het rabiësvirus en het Australische vleermuislyssavirus. [3] Duvenhage lyssavirus kan een rabiës-achtige infectie veroorzaken. [23]

Het rabiësvirus is de typesoort van de Lyssavirus geslacht, in de familie Rhabdoviridae, volgorde Mononegavirales. Lyssavirions hebben spiraalvormige symmetrie, met een lengte van ongeveer 180 nm en een doorsnede van ongeveer 75 nm. [24] Deze virions zijn omhuld en hebben een enkelstrengs RNA-genoom met negatieve betekenis. De genetische informatie is verpakt als een ribonucleoproteïnecomplex waarin RNA stevig is gebonden door het virale nucleoproteïne. Het RNA-genoom van het virus codeert voor vijf genen waarvan de volgorde sterk geconserveerd is: nucleoproteïne (N), fosfoproteïne (P), matrixeiwit (M), glycoproteïne (G) en het virale RNA-polymerase (L). [25]

Om cellen binnen te gaan, interageren trimere pieken aan de buitenkant van het membraan van het virus met een specifieke celreceptor, waarvan de meest waarschijnlijke de acetylcholinereceptor is. Het celmembraan knijpt in een processie die bekend staat als pinocytose en laat het virus via een endosoom de cel binnendringen. Het virus gebruikt vervolgens de zure omgeving, die nodig is, van dat endosoom en bindt zich tegelijkertijd aan zijn membraan, waardoor zijn vijf eiwitten en enkelstrengs RNA in het cytoplasma vrijkomen. [26]

Eenmaal in een spier- of zenuwcel ondergaat het virus replicatie. Het L-eiwit transcribeert vervolgens vijf mRNA-strengen en een positieve RNA-streng, allemaal van het oorspronkelijke negatieve streng-RNA met behulp van vrije nucleotiden in het cytoplasma. Deze vijf mRNA-strengen worden vervolgens vertaald in hun overeenkomstige eiwitten (P-, L-, N-, G- en M-eiwitten) bij vrije ribosomen in het cytoplasma. Sommige eiwitten vereisen post-translatieve modificaties. Het G-eiwit reist bijvoorbeeld door het ruwe endoplasmatisch reticulum, waar het verder wordt gevouwen, en wordt vervolgens getransporteerd naar het Golgi-apparaat, waar er een suikergroep aan wordt toegevoegd (glycosylering). [26]

Wanneer er voldoende virale eiwitten zijn, begint het virale polymerase nieuwe negatieve RNA-strengen te synthetiseren uit de matrijs van het positieve-streng RNA. Deze negatieve strengen zullen dan complexen vormen met de N-, P-, L- en M-eiwitten en reizen vervolgens naar het binnenmembraan van de cel, waar een G-eiwit zich in het membraan heeft ingebed. Het G-eiwit wikkelt zich vervolgens rond het N-P-L-M-complex van eiwitten en neemt een deel van het gastheercelmembraan mee, dat de nieuwe buitenste envelop van het virusdeeltje zal vormen. Het virus ontluikt dan uit de cel. [26]

Vanaf het punt van binnenkomst is het virus neurotroop en reist het langs de neurale paden naar het centrale zenuwstelsel. Het virus infecteert meestal eerst spiercellen in de buurt van de infectieplaats, waar ze zich kunnen vermenigvuldigen zonder te worden 'opgemerkt' door het immuunsysteem van de gastheer. Zodra er voldoende virus is gerepliceerd, beginnen ze zich te binden aan acetylcholinereceptoren op de neuromusculaire junctie. [27] Het virus reist vervolgens door het axon van de zenuwcel via retrograde transport, omdat het P-eiwit interageert met dyneïne, een eiwit dat aanwezig is in het cytoplasma van zenuwcellen. Zodra het virus het cellichaam bereikt, reist het snel naar het centrale zenuwstelsel (CZS), waar het zich vermenigvuldigt in motorneuronen en uiteindelijk de hersenen bereikt. [8] Nadat de hersenen zijn geïnfecteerd, reist het virus centrifugaal naar het perifere en autonome zenuwstelsel en migreert het uiteindelijk naar de speekselklieren, waar het klaar is om naar de volgende gastheer te worden overgedragen. [28] : 317

Alle warmbloedige soorten, inclusief de mens, kunnen besmet raken met het rabiësvirus en symptomen ontwikkelen. Vogels werden voor het eerst kunstmatig besmet met hondsdolheid in 1884, maar geïnfecteerde vogels zijn grotendeels, zo niet geheel, asymptomatisch en herstellen. [29] Van andere vogelsoorten is bekend dat ze antistoffen tegen hondsdolheid ontwikkelen, een teken van infectie, na het eten van met hondsdolheid geïnfecteerde zoogdieren. [30] [31]

Het virus heeft zich ook aangepast om te groeien in cellen van koudbloedige gewervelde dieren. [32] [33] De meeste dieren kunnen door het virus worden besmet en kunnen de ziekte op mensen overbrengen. Wereldwijd is ongeveer 99% van de gevallen van rabiës bij mensen afkomstig van gedomesticeerde honden. [34] Andere bronnen van hondsdolheid bij mensen zijn vleermuizen, [35] [36] apen, wasberen, vossen, stinkdieren, runderen, wolven, coyotes, katten en mangoesten (normaal gesproken de kleine Aziatische mangoest of de gele mangoest). [37]

Hondsdolheid kan zich ook verspreiden door blootstelling aan besmette beren, gedomesticeerde boerderijdieren, groundhogs, wezels en andere wilde carnivoren. Lagomorfen, zoals hazen en konijnen, en kleine knaagdieren zoals eekhoorns, gerbils, cavia's, hamsters, muizen, ratten en eekhoorns, blijken echter bijna nooit besmet te zijn met hondsdolheid en het is niet bekend dat ze hondsdolheid overdragen op mensen. [38] Beten van muizen, ratten of eekhoorns vereisen zelden rabiëspreventie omdat deze knaagdieren doorgaans worden gedood door elke ontmoeting met een groter, hondsdol dier en daarom geen drager zouden zijn. [39] De Virginia-opossum heeft een lagere interne lichaamstemperatuur dan het hondsdolheidsvirus de voorkeur geeft en is daarom resistent maar niet immuun voor hondsdolheid. [40]

Het virus is meestal aanwezig in de zenuwen en het speeksel van een symptomatisch hondsdol dier. [41] [42] De infectieroute is meestal, maar niet altijd, door een beet. In veel gevallen is het besmette dier uitzonderlijk agressief, kan het aanvallen zonder provocatie en vertoont het anderszins onkarakteristiek gedrag. [43] Dit is een voorbeeld van een virale ziekteverwekker die het gedrag van zijn gastheer wijzigt om de overdracht naar andere gastheren te vergemakkelijken. Na een typische menselijke infectie door beet, komt het virus het perifere zenuwstelsel binnen. Vervolgens gaat het retrograde langs de efferente zenuwen naar het centrale zenuwstelsel. [44] Tijdens deze fase kan het virus niet gemakkelijk worden gedetecteerd in de gastheer, en vaccinatie kan nog steeds celgemedieerde immuniteit verlenen om symptomatische rabiës te voorkomen. Wanneer het virus de hersenen bereikt, veroorzaakt het snel encefalitis, de prodromale fase, die het begin van de symptomen is. Zodra de patiënt symptomatisch wordt, is de behandeling bijna nooit effectief en is de mortaliteit meer dan 99%. Hondsdolheid kan ook het ruggenmerg doen ontsteken, waardoor myelitis transversa ontstaat. [45] [46]

Hoewel het theoretisch mogelijk is voor met rabiës geïnfecteerde mensen om het op anderen over te dragen door te bijten of anderszins, zijn dergelijke gevallen nooit gedocumenteerd, aangezien geïnfecteerde mensen meestal in het ziekenhuis worden opgenomen en de nodige voorzorgsmaatregelen worden genomen. Casual contact, zoals het aanraken van een persoon met hondsdolheid of contact met niet-besmettelijk vocht of weefsel (urine, bloed, ontlasting) vormt geen blootstelling en vereist geen profylaxe na blootstelling. Maar aangezien het virus aanwezig is in sperma en vaginale afscheidingen, is het mogelijk dat rabiës zich via seks verspreidt. [47] Er zijn slechts een handvol geregistreerde gevallen van overdracht van hondsdolheid van mens op mens, en ze vonden allemaal plaats via orgaantransplantaties van geïnfecteerde donoren. [48] ​​[49]

Rabiës kan moeilijk te diagnosticeren zijn omdat het in de vroege stadia gemakkelijk wordt verward met andere ziekten of met agressiviteit. [50] De referentiemethode voor het diagnosticeren van hondsdolheid is de fluorescente antilichaamtest (FAT), een immunohistochemische procedure die wordt aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). [51] De FAT is gebaseerd op het vermogen van een detectormolecuul (meestal fluoresceïne-isothiocyanaat) gekoppeld aan een rabiës-specifiek antilichaam, dat een conjugaat vormt, om te binden aan en de visualisatie van rabiës-antigeen mogelijk te maken met behulp van fluorescente microscopietechnieken. Microscopische analyse van monsters is de enige directe methode die de identificatie van rabiësvirus-specifiek antigeen in korte tijd en tegen lagere kosten mogelijk maakt, ongeacht de geografische oorsprong en status van de gastheer. Het moet worden beschouwd als de eerste stap in diagnostische procedures voor alle laboratoria. Geautolyseerde monsters kunnen echter de gevoeligheid en specificiteit van de FAT verminderen. [52] De RT PCR-assays bleken een gevoelig en specifiek hulpmiddel te zijn voor routinematige diagnostische doeleinden, [53] met name in ontlede monsters [54] of archiefmonsters. [55] De diagnose kan betrouwbaar worden gesteld aan de hand van hersenmonsters die na de dood zijn genomen. De diagnose kan ook worden gesteld op basis van speeksel-, urine- en hersenvochtmonsters, maar dit is niet zo gevoelig of betrouwbaar als hersenmonsters. [52] Cerebrale inclusielichaampjes genaamd Negri-lichaampjes zijn 100% diagnostisch voor rabiësinfectie, maar worden in slechts ongeveer 80% van de gevallen gevonden. [24] Indien mogelijk moet het dier waarvan de beet is opgelopen ook worden onderzocht op hondsdolheid. [56]

Sommige lichtmicroscopietechnieken kunnen ook worden gebruikt om hondsdolheid te diagnosticeren tegen een tiende van de kosten van traditionele fluorescentiemicroscopietechnieken, waardoor de ziekte in minder ontwikkelde landen kan worden geïdentificeerd. [57] Een test voor hondsdolheid, bekend als LN34, is gemakkelijker uit te voeren op de hersenen van een dood dier en kan helpen bepalen wie wel en niet preventie na blootstelling nodig heeft. [58] De test is in 2018 ontwikkeld door de CDC. [58]

De differentiële diagnose in geval van vermoede rabiës bij de mens kan aanvankelijk elke oorzaak van encefalitis omvatten, in het bijzonder infectie met virussen zoals herpesvirussen, enterovirussen en arbovirussen zoals het West-Nijlvirus. De belangrijkste virussen om uit te sluiten zijn herpes simplex-virus type één, varicella zoster-virus en (minder vaak) enterovirussen, waaronder coxsackievirussen, echovirussen, poliovirussen en humane enterovirussen 68 tot 71. [59]

Er zijn ook nieuwe oorzaken van virale encefalitis mogelijk, zoals bleek uit de uitbraak in 1999 in Maleisië van 300 gevallen van encefalitis met een sterftecijfer van 40%, veroorzaakt door het Nipah-virus, een nieuw erkend paramyxovirus. [60] Evenzo kunnen bekende virussen op nieuwe locaties worden geïntroduceerd, zoals wordt geïllustreerd door de uitbraak van encefalitis als gevolg van het West-Nijlvirus in het oosten van de Verenigde Staten. [61] Epidemiologische factoren, zoals seizoen, geografische locatie en de leeftijd van de patiënt, reisgeschiedenis en mogelijke blootstelling aan beten, knaagdieren en teken, kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. [ citaat nodig ]

Bijna alle menselijke blootstelling aan hondsdolheid was dodelijk totdat in 1885 een vaccin werd ontwikkeld door Louis Pasteur en Émile Roux. Hun oorspronkelijke vaccin was afkomstig van geïnfecteerde konijnen, waarvan het virus in het zenuwweefsel werd verzwakt door het vijf tot tien dagen te laten drogen. [62] Soortgelijke vaccins op basis van zenuwweefsel worden in sommige landen nog steeds gebruikt, omdat ze veel goedkoper zijn dan moderne celcultuurvaccins. [63]

Het humane diploïde celrabiësvaccin werd gestart in 1967. Er zijn nu minder dure gezuiverde kippenembryocelvaccins en gezuiverd verocel-rabiësvaccin beschikbaar. [56] Een recombinant vaccin genaamd V-RG is gebruikt in België, Frankrijk, Duitsland en de Verenigde Staten om uitbraken van hondsdolheid bij niet-gedomesticeerde dieren te voorkomen. [64] Vaccinatie vóór blootstelling is gebruikt in zowel menselijke als niet-menselijke populaties, waar, zoals in veel rechtsgebieden, gedomesticeerde dieren moeten worden gevaccineerd. [65]

Het Missouri Department of Health and Senior Services Surveillance Surveillance 2007 Annual Report stelt dat het volgende kan helpen het risico op rabiës te verminderen: [66]

  • Honden, katten en fretten vaccineren tegen hondsdolheid
  • Huisdieren onder toezicht houden
  • Geen wilde dieren of zwerfdieren hanteren
  • Contact opnemen met een dierencontroleur bij het observeren van een wild dier of een zwerfdier, vooral als het dier zich vreemd gedraagt
  • Indien gebeten door een dier, de wond 10 tot 15 minuten wassen met water en zeep en contact opnemen met een zorgverlener om te bepalen of profylaxe na blootstelling nodig is

28 september is het Wereld Rabiës Dag, die de voorlichting, preventie en eliminatie van de ziekte bevordert. [67]

In Azië en in delen van Amerika en Afrika blijven honden de belangrijkste gastheer. Verplichte vaccinatie van dieren is minder effectief in landelijke gebieden. Vooral in ontwikkelingslanden mogen huisdieren niet particulier worden gehouden en kan hun vernietiging onaanvaardbaar zijn. Orale vaccins kunnen veilig worden gedistribueerd in aas, een praktijk die met succes hondsdolheid heeft verminderd in landelijke gebieden van Canada, Frankrijk en de Verenigde Staten. In Montreal, Quebec, Canada, wordt aas met succes gebruikt op wasberen in het Mount-Royal Park-gebied. Vaccinatiecampagnes kunnen duur zijn, en een kosten-batenanalyse suggereert dat lokaas een kosteneffectieve controlemethode kan zijn. [68] In Ontario werd een dramatische daling van hondsdolheid geregistreerd toen een luchtaasvaccinatiecampagne werd gelanceerd. [69]

Het aantal geregistreerde menselijke sterfgevallen als gevolg van rabiës in de Verenigde Staten is gedaald van 100 of meer per jaar in het begin van de 20e eeuw tot één of twee per jaar als gevolg van de wijdverbreide vaccinatie van gedomesticeerde honden en katten en de ontwikkeling van menselijke vaccins en immunoglobulinebehandelingen. De meeste sterfgevallen zijn nu het gevolg van vleermuisbeten, die mogelijk onopgemerkt blijven door het slachtoffer en dus onbehandeld blijven. [70]

Na blootstelling

Behandeling na blootstelling kan de ziekte voorkomen als deze binnen 10 dagen wordt gegeven. Het rabiësvaccin is 100% effectief als het vroeg wordt gegeven, en heeft nog steeds een kans van slagen als de bevalling wordt uitgesteld. [24] [26] [71] Elk jaar worden meer dan 15 miljoen mensen gevaccineerd na mogelijke blootstelling. Hoewel dit goed werkt, zijn de kosten aanzienlijk. [72] In de VS wordt aanbevolen dat mensen één dosis humaan rabiësimmunoglobuline (HRIG) en vier doses rabiësvaccin krijgen gedurende een periode van 14 dagen. [73] HRIG is duur en vormt het grootste deel van de kosten van de behandeling na blootstelling, variërend van enkele duizenden dollars. [74] In het VK kost één dosis HRIG de National Health Service £ 1000, [75] hoewel dit niet wordt gemarkeerd als een "dure medicatie". [76] Een volledige vaccinatiekuur kost £120-£180. [77] Zoveel mogelijk HRIG moet rond de beten worden geïnjecteerd, terwijl de rest wordt toegediend via een diepe intramusculaire injectie op een plaats ver van de vaccinatieplaats. [26]

Mensen die eerder tegen hondsdolheid zijn ingeënt, hoeven de immunoglobuline niet te krijgen, alleen de vaccinaties na blootstelling op dag 0 en 3. [78] De bijwerkingen van moderne celgebaseerde vaccins zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen van griepprikken. De oude vaccinatie op basis van zenuwweefsel vereiste meerdere injecties in de buik met een grote naald, maar is niet duur. [56] Het wordt uitgefaseerd en vervangen door betaalbare intradermale vaccinatieregimes van de Wereldgezondheidsorganisatie. [56] Intramusculaire vaccinatie moet worden gegeven in de deltaspier, niet in het gluteale gebied, wat in verband is gebracht met het falen van de vaccinatie [ citaat nodig ] door injectie in vet in plaats van spieren. Bij kinderen jonger dan een jaar wordt de laterale dij aanbevolen. [79] Het zo snel mogelijk grondig wassen van de wond met water en zeep gedurende ongeveer vijf minuten is effectief in het verminderen van het aantal virusdeeltjes. [80] Povidon-jodium of alcohol wordt dan aanbevolen om het virus verder te verminderen. [81]

Wakker worden om een ​​vleermuis in de kamer te vinden, of een vleermuis vinden in de kamer van een eerder onbeheerd kind of een verstandelijk gehandicapte of dronken persoon, is een indicatie voor profylaxe na blootstelling (PEP). De aanbeveling voor het voorzorgsgebruik van PEP bij ontmoetingen met vleermuizen waarbij geen contact wordt herkend, is in de medische literatuur in twijfel getrokken op basis van een kosten-batenanalyse. [82] Een studie uit 2002 heeft echter het protocol van voorzorgstoediening van PEP ondersteund wanneer een kind of een mentaal gehandicapte alleen is geweest met een vleermuis, vooral in slaapgebieden, waar een beet of blootstelling kan optreden terwijl het slachtoffer zich niet bewust is. [83]

Na het begin

Er zijn ten minste twee behandelingsschema's voorgesteld voor de behandeling van rabiës na het begin van de ziekte, namelijk het Milwaukee Protocol en het Recife Protocol. Het Milwaukee Protocol is voor het eerst in gebruik genomen in 2003, toen het werd getest op Jeanna Giese. Vervolgens werd de tiener uit Wisconsin, VS, de eerste persoon waarvan bekend was dat hij rabiës had overleefd zonder preventieve behandelingen voordat de symptomen begonnen. Het basisidee is om een ​​persoon in een chemisch geïnduceerde coma te brengen en antivirale medicijnen te gebruiken om fatale dysautonomie te voorkomen. Het algemene protocol is echter complex. De zesde versie van het protocol dat voor het laatst is bijgewerkt in 2018, bestaat uit 17 pagina's met 22 behandelingsstappen, gedetailleerde monitoring en een tijdlijn van verwachte complicaties. [84] Het Recife-protocol volgt hetzelfde principe, maar verschilt in details, zoals het beëindigen van de sedatie en aanvullende medicatie. [85] Sommige deskundigen beoordeelden het Milwaukee-protocol als een ineffectieve behandeling met bezorgdheid over de kosten en ethiek. Toch vond een in 2020 gepubliceerde studie 38 casusrapporten voor het Milwaukee-protocol en slechts één voor het Recife-protocol met in totaal 11 bekende overlevenden met verschillende gevolgen. [85]

Vaccinatie na blootstelling, PEP, is zeer succesvol in het voorkomen van de ziekte. [71] Bij niet-gevaccineerde mensen is rabiës bijna altijd dodelijk nadat neurologische symptomen zijn ontstaan. [86]

In 2010 stierven naar schatting 26.000 mensen aan hondsdolheid, tegenover 54.000 in 1990. [87] Het merendeel van de sterfgevallen vond plaats in Azië en Afrika. [86] Vanaf 2015 [update] hadden India, gevolgd door China (ongeveer 6.000) en de Democratische Republiek Congo (5.600) de meeste gevallen. [88] Een samenwerking in 2015 tussen de Wereldgezondheidsorganisatie, de Werelddiergezondheidsorganisatie (OIE), de Voedsel- en Landbouworganisatie van de Verenigde Naties (FAO) en de Global Alliance for Rabies Control heeft als doel het doden van rabiës tegen 2030 uit te bannen. [89]

India

India heeft het hoogste percentage menselijke hondsdolheid ter wereld, voornamelijk vanwege zwerfhonden [90], waarvan het aantal sterk is toegenomen sinds een wet uit 2001 het doden van honden verbood. [91] Effectieve controle en behandeling van hondsdolheid in India wordt belemmerd door een vorm van massahysterie die bekend staat als puppy-zwangerschapssyndroom (PPS). Slachtoffers van hondenbeten met PPS, zowel mannen als vrouwen, raken ervan overtuigd dat er puppy's in hen groeien en zoeken vaak hulp bij gebedsgenezers in plaats van medische diensten. [92] Naar schatting sterven elk jaar 20.000 mensen aan hondsdolheid in India, meer dan een derde van het wereldwijde totaal. [91]

Australië

Het rabiësvirus overleeft in wijdverspreide, gevarieerde, landelijke dierenreservoirs. Ondanks de officiële rabiësvrije status van Australië [93] is het Australische vleermuislyssavirus (ABLV), ontdekt in 1996, een rabiësstam die veel voorkomt in inheemse vleermuispopulaties. Er zijn drie gevallen van ABLV bij mensen geweest in Australië, allemaal met dodelijke afloop. [ citaat nodig ]

Singapore

Singapore is al tientallen jaren volledig vrij van hondsdolheid, met het laatst gemelde geval in 1953. Dit wordt toegeschreven aan strikte quarantainewetten, waaronder strenge controles op honden, katten en wilde dieren die in het land worden geïmporteerd, evenals intensieve controle van populaties wilde dieren. [94] Dergelijke maatregelen worden gereguleerd door de Agri-Food and Veterinary Authority van Singapore, een statutaire raad van de overheid. [95]

Verenigde Staten

Hondsdolheid is uitgeroeid in de Verenigde Staten. Maar hondsdolheid komt veel voor bij wilde dieren in de Verenigde Staten, en elk jaar raken gemiddeld 100 honden besmet door andere dieren in het wild. [96] [97] Vleermuizen, wasberen, stinkdieren en vossen zijn verantwoordelijk voor bijna alle gerapporteerde gevallen (98% in 2009). Hondsdolle vleermuizen zijn te vinden in alle 48 aangrenzende staten. Andere reservoirs zijn geografisch beperkter, de variant van het wasbeerrabiësvirus komt bijvoorbeeld alleen voor in een relatief smalle band langs de oostkust. [ citaat nodig ]

Vanwege een grote publieke bekendheid met het virus, inspanningen voor vaccinatie van huisdieren en inperking van wilde populaties, en beschikbaarheid van profylaxe na blootstelling, is de incidentie van hondsdolheid bij mensen zeer zeldzaam in de Verenigde Staten. Van 1960 tot 2018 werden in de Verenigde Staten in totaal 125 gevallen van rabiës bij mensen gemeld, 36 (28%) werden toegeschreven aan hondenbeten tijdens internationale reizen. [98] Van de 89 infecties die in de Verenigde Staten zijn opgelopen, werden 62 (70%) toegeschreven aan vleermuizen. [98] Er zijn sinds 2018 geen Amerikanen meer gestorven aan hondsdolheid, toen een 55-jarige man uit Utah die "uitgebreid contact had met vleermuizen" aan de ziekte stierf. [99]

Europa

In Europa worden elk jaar geen of zeer weinig gevallen van hondsdolheid gemeld, zowel tijdens reizen als in Europa. [100]

In Zwitserland was de ziekte vrijwel geëlimineerd nadat wetenschappers kippenkoppen hadden geplaatst die waren doorspekt met levend verzwakt vaccin in de Zwitserse Alpen. [69] De vossen van Zwitserland, waarvan bewezen is dat ze de belangrijkste bron van hondsdolheid in het land zijn, aten de kippenkoppen en immuniseerden zichzelf. [69] [101]

Italië, na van 1997 tot 2008 hondsdolheidvrij te zijn verklaard, is getuige geweest van een heropflakkering van de ziekte bij wilde dieren in de Triveneto-regio's (Trentino-Alto Adige/Südtirol, Veneto en Friuli-Venezia Giulia), als gevolg van de verspreiding van een epidemie in de Balkan die ook Oostenrijk trof. Een uitgebreide vaccinatiecampagne voor wilde dieren elimineerde het virus weer uit Italië en kreeg in 2013 de status van rabiësvrij land terug, het laatste gemelde geval van hondsdolheid werd begin 2011 gemeld bij een rode vos. [102] [103]

Het Verenigd Koninkrijk is sinds het begin van de 20e eeuw vrij van hondsdolheid, met uitzondering van een hondsdolheidachtig virus in enkele Daubenton-vleermuizen. Er is één dodelijk geval van overdracht op een mens geweest. Er zijn sinds 2000 vier sterfgevallen door hondsdolheid, overgedragen door hondenbeten naar het buitenland. De laatste infectie in het VK vond plaats in 1922 en de laatste dood door inheemse hondsdolheid was in 1902. [104] [105] In tegenstelling tot veel van de andere landen van Europa wordt het beschermd door een eiland te zijn en door strikte quarantaineprocedures. [ citaat nodig ]

Mexico

Mexico werd in 2019 door de Wereldgezondheidsorganisatie gecertificeerd als vrij van door honden overgedragen hondsdolheid, aangezien er in twee jaar geen geval van overdracht van hond op mens is geregistreerd. [106]

Hondsdolheid is bekend sinds ongeveer 2000 voor Christus. [107] De eerste schriftelijke vermelding van hondsdolheid staat in de Mesopotamische Codex van Eshnunna (circa 1930 voor Christus), die dicteert dat de eigenaar van een hond die symptomen van hondsdolheid vertoont, preventieve maatregelen moet nemen tegen beten. Als een andere persoon werd gebeten door een hondsdolle hond en later stierf, kreeg de eigenaar een hoge boete. [108]

In het oude Griekenland werd hondsdolheid verondersteld te worden veroorzaakt door Lyssa, de geest van waanzinnige woede. [109]

Ineffectieve volksremedies waren overvloedig aanwezig in de medische literatuur van de antieke wereld. De arts Scribonius Largus schreef een kompres van stof en hyenahuid voor. Antaeus adviseerde een preparaat gemaakt van de schedel van een gehangene. [110]

Hondsdolheid lijkt te zijn ontstaan ​​in de Oude Wereld, de eerste epizoötie in de Nieuwe Wereld vond plaats in Boston in 1768. [111] Van daaruit verspreidde het zich in de komende jaren naar verschillende andere staten, evenals naar Frans West-Indië , en werd uiteindelijk algemeen in heel Noord-Amerika. [ citaat nodig ]

Hondsdolheid werd in de 19e eeuw als een plaag beschouwd vanwege de prevalentie ervan. In Frankrijk en België, waar Sint-Hubertus werd vereerd, werd de "Sleutel van Sint-Hubertus" verwarmd en aangebracht om de wond dicht te schroeien. Door een toepassing van magisch denken werden honden gebrandmerkt met de sleutel in de hoop hen te beschermen tegen hondsdolheid. De angst voor hondsdolheid was bijna irrationeel, vanwege het aantal vectoren (meestal hondsdolle honden) en het ontbreken van een effectieve behandeling. Het was niet ongewoon dat een persoon die werd gebeten door een hond waarvan men vermoedde dat hij hondsdolle was, zelfmoord pleegde of door anderen werd gedood. [112]

In de oudheid werd de aanhechting van de tong (het linguale frenulum, een slijmvlies) doorgesneden en verwijderd omdat men dacht dat hondsdolheid hier vandaan kwam. Deze praktijk hield op met de ontdekking van de werkelijke oorzaak van hondsdolheid. [28] Louis Pasteur's 1885 zenuwweefselvaccin was succesvol en werd geleidelijk verbeterd om vaak ernstige bijwerkingen te verminderen. [18]

In de moderne tijd is de angst voor hondsdolheid niet afgenomen, en de ziekte en de symptomen ervan, met name opwinding, hebben als inspiratie gediend voor verschillende werken van zombies of fictie met een vergelijkbaar thema, waarbij hondsdolheid vaak wordt afgebeeld als gemuteerd tot een sterker virus dat mensen vult met moorddadige woede of ongeneeslijke ziekte, waardoor een verwoestende, wijdverbreide pandemie ontstaat. [113]

miniatuur van de Cantiga # 275 met twee monniken die hospitaalslachtoffers met hondsdolheid dragen voor de heilige Maria van Terena. [114]

Een houtsnede uit de Middeleeuwen met een hondsdolle hond

François Boissier de Sauvages de Lacroix, Della natura en causa della rabbia (Proefschrift over de natuur en de oorzaak van de woede), 1777

Etymologie

De term is afgeleid van het Latijn hondsdolheid, "krankzinnigheid". [115] Dit kan op zijn beurt verband houden met het Sanskriet rabhas, "woeden". [116] De Grieken hebben het woord afgeleid lyssa, van ludiek of "gewelddadig" deze wortel wordt gebruikt in de geslachtsnaam van het rabiësvirus, Lyssavirus. [112]

Rabiës is besmettelijk voor zoogdieren, drie stadia van infectie van het centrale zenuwstelsel worden herkend. De eerste fase is een periode van één tot drie dagen die wordt gekenmerkt door gedragsveranderingen en staat bekend als de prodromale fase. De tweede is de opwindende fase, die drie tot vier dagen duurt. Deze fase staat vaak bekend als "woedende hondsdolheid" vanwege de neiging van het getroffen dier om hyperreactief te zijn op externe prikkels en te bijten in alles wat in de buurt komt. De derde is de verlamde fase en wordt veroorzaakt door schade aan motorneuronen. Incoördinatie wordt gezien als gevolg van verlamming van de achterste ledematen, en kwijlen en moeite met slikken wordt veroorzaakt door verlamming van gezichts- en keelspieren. De dood wordt meestal veroorzaakt door ademstilstand. [117]

The outer shell of the rabies virus, stripped of its RNA contents and thus unable to cause disease, may be used as a vector for the delivery of unrelated genetic material in a research setting. It has the advantage over other pseudotyping methods for gene delivery that the cell targeting (tissue tropism) is more specific for the central nervous system, a difficult-to-reach site, obviating the need for invasive delivery methods. It is also capable of infecting neighboring "upstream" cells, moving from one cell to axons of the next at synapses, and is thus used for retrograde tracing in neuronal circuits. [118]

Evidence indicates artificially increasing the permeability of the blood–brain barrier, which normally does not allow most immune cells across, promotes viral clearance. [119] [120]


Diagnostic Services

FAVN turnaround time is approximately 2-3 weeks from the date sample arrives.
RFFIT turnaround time is 1-2 weeks from the date sample arrives.
Vaccine titers and Diagnostic disease titers (Toxo, RMSF, etc.) are typically reported within 1 business day.

Please note that acquisition of some supplies required for testing have been delayed due to supply chain issues with our suppliers. This may cause unexpected delays in ALL testing formats.

WE DO NOT OFFER EXPEDITED FAVN TESTING

Serology-Virology Lab
261 Greene Hall
1130 Wire Road
Auburn University, AL 36849-5519

Contact person: Theresa Wood (Virology Lab Manager)

The Virology Laboratory at Auburn University conducts a variety of diagnostic tests for the evidence of viral, rickettsial and selected protozoan infection of companion animals. We also offer serological assays for the evidence of immune response after vaccination. Our tests are thoroughly validated and the accuracy of our results is assured by participation in the Veterinary Laboratory Association™ Quality Assurance Program.

The Virology Laboratory at Auburn University is recognized by the USDA to carry out FAVN Rabies Antibody Titer testing for export for pet travel. Please contact the laboratory for specific countries.

Serology-Virology Fees
Test Name Prijs
CANINE
Autogenous Wart Vaccine $90.00
CAV-2 antibody titer $15.00
CDV antibody IgG & IgM (IFA) $24.00
CDV antibody – IgG only (vaccine titer) $15.00
CHV antibody titer (IFA) $15.00
CHV antigen stain (FA) $18.00
CPV antigen – feces $22.00
CPV antibody IgG & IgM (IFA) $24.00
CPV antibody – IgG only (vaccine titer) $15.00
Ehrlichia canis titer (IFA) $24.00
Anaplasma phagocytophilum titer (IFA) $28.00
Lyme titer (IFA) $23.00
RMSF titer (IFA) $24.00
Canine Snap 4DX Plus $22.00
FAVN Rabies antibody $75.00
Rabies antibody titer (RFFIT) $50.00
Toxoplasma antibody titer IgG & IgM (IFA) $25.00
Virus Isolation $48.00
FELINE
FeLV IFA antigen stain $20.00
FeLV & FIV Combo $28.00
Feline panleukopenia titer (IgG & IgM) $24.00
Feline calicivirus antibody titer (IFA) $15.00
Feline panleukopenia – IgG only (vaccine titer) $15.00
Feline coronavirus (FCoV) antibody titer $20.00
FHV antigen stain (FA) $18.00
FHV antibody titer (IFA) $15.00
Rabies antibody titer (RFFIT) $50.00
Toxoplasma antibody titer IgG & IgM (IFA) $25.00
Virus Isolation $48.00
FAVN Rabies antibody $75.00
EQUINE
Autogenous Wart Vaccine $90.00
Lyme titer (IFA) $23.00
Rabies antibody titer (RFFIT) $50.00
BOVINE
Autogenous Wart Vaccine $90.00

SAMPLE COLLECTION

SERUM: When serum is required, DO NOT send whole blood. DO NOT send extremely hemolyzed and/or lipemic samples.

SLIDES: DO NOT fix slides before sending, air dry only.

FIXED TISSUE: Please place wart tissue in neutral buffered formalin. The volume of formalin used should be AT LEAST 5X the weight of the tissue, i.e. ¼ cup of wart tissue should be in 1 ¼ cup of buffered formalin.

SWABS: Place swabs in sterile PBS or viral transport media. DO NOT use any of the bacteriological gel transport systems.

SHIPPING INSTRUCTIONS

Serum, CSF, swabs, EDTA blood, and effusions should be packed in a leak proof container with absorbent material. This package should be placed inside a second container on ice (gel packs). Samples should be clearly labeled. Overnight shipping is recommended. Ship via UPS or Federal Express. Please do not ship samples on Friday.

Slides and fixed tissues can be sent without ice packs.

CREDIT CARD PAYMENTS ARE AVAILABLE ONLINE: https://www.aub.ie/payinvoice

The Serology-Virology lab at Auburn University College of Veterinary Medicine is recognized by the USDA to carry out FAVN Rabies Antibody Titer testing for export for pet travel.

WE ARE NOT CURRENTLY APPROVED FOR TRAVEL TO JAPAN

Follow this link for information regarding travel from the US to a foreign country: https://www.aphis.usda.gov/aphis/pet-travel

SAMPLE COLLECTION: SERUM ONLY (minimum volume 1.0mL) :
The animal must be microchipped before sample collection by a licensed veterinarian. A separate FAVN Report Form must accompany each serum sample. The sample tube MUST be labeled with name & microchip number. Unlabeled tubes will not be processed. FAVN forms are fillable online, which greatly aids in obtaining the correct information. Results are reported on this form.

SHIPPING:
Serum should be packed in a leak proof container with absorbent material. This package should be placed inside a second container on ice (gel packs). Samples should be clearly labeled with name & microchip number. Samples should not be in transit for more than 2 days. Ship via UPS or Federal Express. Please do not ship samples on Friday.

FOR INTERNATIONAL SHIPMENTS: A copy of the “FAVN Report Form” form should be placed on the outside of the package for customs agents to keep, place the original form inside the package.

  • FAVN test fee: $75
  • FAVN reissue report fee: $25
  • FedEx report delivery: $25 domestic, $45 international

PAYMENT:
The submitting clinic is considered our client and is responsible for payment. Fees may be paid by check or money order (payable to Department of Pathobiology) in US dollars.

CREDIT CARD PAYMENTS ARE AVAILABLE ONLINE: https://www.aub.ie/payinvoice

RESULTATEN:
We are currently at a 2-3 week turnaround for results. Electronic results are sent to the submitting clinic by FAX and/or email. The stickered/stamped report is sent via regular mail (USPS) at no charge to clients within the US. We can send via FedEx for an additional fee. For some destinations, we send the final report directly to the export destination via FAX and/or email.

FedEx Label Request Form Monday – Friday deliveries ONLY Excludes Holidays Please follow the steps below:

  • Select and complete submission form for the laboratory you are submitting, print this form, place in the package with the specimen.
  • Complete the Federal Express Label below and click the “Create FedEx Label” button. You will receive an email with your label, the estimated cost of shipping (please use this information to appropriately charge your client), and tracking number. Please print label and affix to package.
  • When we receive your package the charge will be added to your account (if you do not send your specimen you will not be charged for shipping). If there is an additional charge for weight and/or you schedule a pick-up there will be an additional charge and this will be added to your account.

Mailing Address: Department of Pathobiology 166 Greene Hall Auburn University, AL 36849 Office: 334-844-4539 Fax: 334-844-2652


Investigation starts in five states after imported dog develops rabies

A public health investigation is underway in Pennsylvania, Illinois, Indiana, New Jersey, and New York after an imported rescue dog was found to have rabies.

At least 12 people were exposed to the dog, which was among 33 dogs and one cat that arrived from Azerbaijan at O'Hare International Airport in Chicago on June 10, the Associated Press gemeld. The animals were not in the main cabin of the plane or main terminal of the airport. Travelers who were at the airport are not considered to be at risk, but health officials are checking to see if other animals in the shipment are infected and are still tracking down the pets' new owners.

Rabies no longer regularly spreads among dogs in the United States, but imported animals are considered a risk for new outbreaks. The infected dog was taken home by a family in Chester County, Pennsylvania, but it was euthanized after it began acting strangely. It later tested positive for rabies.


Abstract

Rabies virus, the prototypical neurotropic virus, causes one of the most lethal zoonotic diseases. According to official estimates, over 55,000 people die of the disease annually, but this is probably a severe underestimation. A combination of virulence factors enables the virus to enter neurons at peripheral sites and travel through the spinal cord to the brain of the infected host, where it often induces aggression that facilitates the transfer of the virus to a new host. This Review summarizes the current knowledge of the replication cycle of rabies virus and virus– host cell interactions, both of which are fundamental elements in our quest to understand the life cycle of rabies virus and the pathogenesis of rabies.


How rabies virus moves through nerve cells, and how it might be stopped

AFBEELDING: Rodent neuroblastoma cells appear red after infection with a rabies virus that expresses a fluorescent fusion protein. Viral proteins are present in the round cell bodies as well as the. Bekijk meer

Credit: Margaret MacGibeny

To successfully infect its host, the rabies virus must move from the nerve ending to the nerve cell body where it can replicate.

In a study published July 20 in the journal PLoS Pathogens, researchers from Princeton University reveal that the rabies virus moves differently compared to other neuron-invading viruses and that its journey can be blocked by a drug commonly used to treat amoebic dysentery.

Most viruses only infect the nervous system accidentally when the immune system is compromised. But some "neurotropic" viruses have evolved to target neurons as part of their normal infectious cycle. The rabies virus, for example, is transmitted when an infected animal bites into a host's muscle. It then spreads into the end terminals of motor neurons innervating the muscle and travels along the neurons' long axon fibers to the neuronal cell bodies. From there, the virus can spread throughout the central nervous system and into the salivary glands, where it can be readily transmitted to other hosts. Though rabies infections in humans are rare in the United States, the virus kills more than 59,000 people annually, according to the Centers for Disease Control and Prevention.

Alpha herpesviruses, such as herpes simplex viruses, also enter peripheral nerve terminals and move along axons to the neuronal cell body, where they can lie dormant for the life of the host.

"Transport to the neuronal cell body is not a passive process, but an active one relying on the neuron's own motor proteins and microtubule tracks," said Lynn Enquist, Princeton's Henry L. Hillman Professor in Molecular Biology, a professor of molecular biology and the Princeton Neuroscience Institute, and the study's senior author. "Virus particles must engage this machinery for efficient transport in axons, otherwise infection cannot start."

Enquist and colleagues previously found that alpha herpesviruses engage the neuronal transport machinery by stimulating protein synthesis at infected nerve terminals. Viral transport to the cell body can therefore be blocked by drugs that inhibit protein synthesis, as well as by cellular antiviral proteins called interferons.

In the current study, Enquist and colleagues investigated how the rabies virus engages the neuronal transport machinery. The researchers infected neurons with a virulent strain of the virus tagged with a red fluorescent protein, allowing the researchers to observe viral transport in real time by live-cell fluorescence microscopy.

The study was led by Margaret MacGibeny, who earned her Ph.D. in 2018, and associate research scholar Orkide Koyuncu, at Princeton, with contributions from research associate Christoph Wirblich and Matthias Schnell, professor and chair of microbiology and immunology at Thomas Jefferson University.

In contrast to alpha herpesvirus infections, the team found that interferons had no effect on rabies virus transport, perhaps because, until it reaches the neuronal cell body, the rabies virus hides out inside cellular structures called endosomes.

"We also couldn't detect increased protein synthesis in axons upon rabies virus infection," MacGibeny said. "But, to our surprise, we saw that a protein synthesis inhibitor called emetine efficiently blocked rabies virus transport to the cell body."

Emetine had no effect on the transport of endosomes devoid of the rabies virus. But endosomes carrying the virus were either completely immobilized, or were only able to move short distances at slower-than-normal speeds.

Other protein synthesis inhibitors did not block rabies virus transport, however, suggesting that emetine works by inhibiting a different process in infected neurons.

"Emetine has been used to treat amoebic dysentery," Koyuncu said. "In the laboratory it is widely used to inhibit protein synthesis but there are recent reports indicating that emetine has anti-viral effects that are independent of protein synthesis inhibition. Our study shows that this drug can inhibit rabies virus invasion of the nervous system through a novel mechanism that hasn't been reported before."

"The manuscript by MacGibeny et al. both advances and complicates our understanding of how neurotropic viruses make their way from the axon terminus to the cell body," said Professor Glenn Rall, an expert in neurotropic virus infections at Fox Chase Cancer Center, who was not involved in the study. "Revealing variations in the axonal transport of neurotropic viruses, coupled with intriguing insights into new roles for well-known drugs, has both mechanistic and clinical implications for these life-threatening infections.

"Our next step is to figure out how emetine disrupts rabies virus transport in axons," Enquist says. "Does it inhibit cell signaling pathways after rabies virus entry, or does it directly block the recruitment of motor proteins to virus-carrying endosomes?"

This study was funded by the National Institutes of Health.

Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.


Immunologie

11.2.2 Innate immune response in the periphery

RABV is inoculated in the skin, subcutaneous tissues, or in muscle by bites or scratches. The entry of the virus by the host is rapidly detected by host defense mechanisms in the periphery. The IFN response triggered at the site of entry has an antiviral effect. Evidence has been indirectly obtained by comparing the viral load in the thigh muscle of two groups of mice, parental mice and mice lacking the type I IFN receptor (IFNAR) after injection of the hindlimb with CVS. The viral load measured by the accumulation of viral RNA was increased in mice lacking IFNAR compared to parental strain of mice ( Chopy, Detje, Lafage, Kalinke, & Lafon, 2011 ). This observation suggests that some viral particles might be readily eliminated at this early step of infection.

The cells-producing type I IFN at the site of the injection are likely sentinel cells (pDCs or macrophages). Infection of these cells is dispensable to mount an innate immune response, as shown in vitro when macrophages could be activated by addition of inactivated RABV to the culture ( Nakamichi, Inoue, Takasaki, Morimoto, & Kurane, 2004 ). Nevertheless, there is in vitro experimental evidence that RABV can infect bone-marrow-derived conventional DCs (cDCs) and macrophages in vitro. Despite nonproductive infection, RABV triggers the production of IFNs, cytokines, and chemokines in these cells ( Faul et al., 2010 Nakamichi et al., 2004 ). In cell culture, maturation of cDCs in the presence of RABV is controlled by IFN, which production might rely on the recognition of intracytoplasmic RABV RNAs through RIG-I and mda-5 receptors and not TLR7 ( Faul et al., 2010 ), a characteristic of cDCs ( Eisenacher, Steinberg, Reindl, & Krug, 2007 ).

However, it seems that virulent RABV strains trigger weaker DCs activation versus attenuated strains. Experiments were performed with highly attenuated recombinant RABV (rRABV) genetically modified to allow the expression of chemokines or multiple copies of G protein in a search for more effective rabies vaccines. These RABVs trigger a stronger activation of cDCs in the periphery than the parental rRABV strains ( Li, McGettigan, Faber, Schnell, & Dietzschold, 2008 Pulmanausahakul et al., 2001 Wen et al., 2011 ). Experiments comparing the capacity of dog RABV strains (DRV-NG11 from a dog in Nigeria, or DRV from a dog in Mexico RABV) and of highly attenuated recombinant RABV strains (CVS-B2C or TrisGAS strain) to activate DCs, showed that in contrast to the attenuated RABV strain, the dog RABV strains poorly stimulate the DCs in vitro and as a consequence trigger a lower antibody immune response than the attenuated RABV strains ( Gnanadurai et al., 2015 Yang et al., 2015 ). The poor activation of DCs by the dog RABV strain from Mexico results from the low binding of this virus to DCs ( Yang et al., 2015 ). These data suggest that DC activation inversely correlates with the pathogenicity of the RABV strains.

At the site of injection, muscle cells can be infected as observed in experimental rabies in skunks with a wild-type RABV strain ( Charlton & Casey, 1979, 1981 ). In vitro, muscle infection could be reproduced in the mouse muscle myoblast G-8 cells using the Japanese Nishigahara RABV strain and its derivative, the Ni-CE strain causing lethal and subclinical infections, respectively, after intramuscular injection in mice. Compared to NI-CE, only the Nishigahara RABV strain triggers stable viral replication in muscle cells ( Yamaoka et al., 2013, 2017 ). It has been demonstrated that the muscle cell infection by the Nishigahara RABV strain and entry into the peripheral nerve are promoted through the INF antagonist of the phosphoprotein of the Nishigahara RABV strain, mainly by the N-terminally truncated isoforms of the phosphoprotein ( Okada et al., 2016 Yamaoka et al., 2013, 2017 ). These observations suggest that the capacity of a RABV strain to infect muscle cells correlates with the pathogenicity of the strain.

Therefore, it seems that virulent RABV strains use selected mechanisms allowing them to escape, at least partially, the local host innate immune response early after they have entered the body. These mechanisms could contribute to limit early elimination of viral particles and promote virus entry into the NS.


Could not extract X509 subject string from certificate

I am trying to connect OpenVPN server and client. I get the following error on client end:

and the following on server end:

Which makes me believe there is a problem with client certificate, so I do: openssl x509 -in /etc/x509/client-2ac25b1c6b5444958021851ab473013b.pem -text and get output:

(Device hostname: 08-00-27-25-34-89)

Any pointers to understand and tackle the issue are appreciated.


1 antwoord 1

This is an interesting question, and it's been subject to a fair amount of research. From an epidemiological perspective, most rabies outbreaks have been studied in dogs. Among domestic dogs, the R0, or basic reproduction number, of rabies is usually quite low—estimated to be around 1.2 in rural sub-Saharan Africa, and <2 in most historically observed cases [1] (though a particularly bad epidemic in Osaka had an R0 of

2.42 [2]). This implies that, among dogs, it's quite possible for rabies to spread faster than it kills its hosts, but can be entirely eliminated in dogs by mass vaccinations (see [1] and [2]).

But your question is still valid—if, say, the virus infects all the dogs in an area, and they all die, shouldn't rabies disappear from that area? There's some debate as to where the virus keeps hanging out. For one, there is some circumstantial evidence [3] that the fatality rate in dogs is not 100%, but actually closer to 85%. However, this doesn't necessarily explain the reemergence of epidemics, since for the virus to spread, it needs to get to the dog's saliva, by which point the dog is likely exhibiting lethal symptoms [4][5]. Dogs sometimes being asymptomatic carriers is a tempting explanation, but remains a "highly speculative" possibility [6].

To answer your question, let's look at a place where rabies outbreaks can cause severe economic losses—the livestock farms of South America and sub-Saharan Africa. Vampire bats, the hematophagic suckers, can bite over half of the animals in at-risk zones [7], which house some 70 million head of cattle. Since bats are heel well-known sources of infectious disease—in fact, they're known to be hosts of 10 out of 11 recognized Lyssavirus species, including the rabies virus [8]—they've been a tempting explanation since 1911, when a bat-borne rabies outbreak in Brazil was first diagnosed [9]. [9] continues to say this:

An idea that vampire bats may be asymptomatic rabies carriers, shedding the virus in their saliva for months, was popular during initial studies of vampire bat rabies (16). However, in a well-documented experimental study by Moreno and Baer (17), the disease in vampire bats was similar to rabies observed in other mammals. The bats that developed signs of disease and excreted the virus via saliva soon died, whereas those that survived the inoculation without clinical signs never excreted the virus or had it in the brain as demonstrated upon euthanasia. More recently, the asymptomatic excretion of RABV in the saliva of experimentally infected vampire bats, which survived the challenge during at least 2 years of observation, was documented again (18). Clearly, this phenomenon requires additional investigation.

This is all I've been able to find so far. If I had to bet, I'd put my money on bats being the asymptomatic carrier that you're looking for, with a solid $n=14$ paper to back it up [13]. However, when it comes to established scientific consensus—well, I'm not sure there is one.