Informatie

15.6.1.13: Melanocytstimulerend hormoon (MSH) - Biologie


Melanocytstimulerend hormoon dankt zijn naam aan zijn effect op melanocyten: huidcellen die het zwarte pigment bevatten, melanine. Bij de meeste gewervelde dieren wordt MSH geproduceerd door een tussenkwab van de hypofyse. De verdonkering vindt plaats als korrels van melanine zich verspreiden door de takken van gespecialiseerde melanocyten genaamd melanoforen.

De microfoto aan de rechterkant toont melanoforen in de huid van een kikker met de melanine verspreid over de takken van de cellen. Dit effect wordt geproduceerd door MSH. Wanneer het pigment zich terugtrekt naar het midden van de cellen, wordt de huid lichter.

  • De korrels worden naar buiten gedragen langs microtubuli met behulp van kinesine als motor.
  • Ze verzamelen zich aan de actine-rijke periferie van de cel gedragen door een myosine.
  • De korrels worden teruggevoerd naar het midden van de cel langs microtubuli met dyneïne als motor.

Bovenstaande foto is genomen enkele ogenblikken nadat de kikker rechts is geïnjecteerd met een kleine dosis MSH. De reactie op MSH treedt niet op tijdens mitose; vermoedelijk zijn de microtubuli met hun dyneins en kinesins nodig voor de werking van de mitotische spoel.

Zonnebank

Proopiomelanocortine (POMC), hetzelfde voorlopermolecuul waaruit het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) wordt gesynthetiseerd, produceert ook twee vormen van MSH. Een van hen, α-MSH, is identiek aan de eerste 13 aminozuren aan het amino-uiteinde van ACTH. α-MSH is verantwoordelijk voor het bruinen bij mensen.

  • Wanneer ultraviolet licht huidcellen (keratinocyten) treft, activeert het de transcriptiefactor p53.
  • p53 zet transcriptie aan van het gen dat codeert voor POMC.
  • Splitsing van het POMC-eiwit produceert
    • α-MSH. Dit wordt door de cellen uitgescheiden en stimuleert nabijgelegen melanocyten (dus een paracrien effect) om te synthetiseren melanine in pakketten die melanosomen worden genoemd. De melanosomen worden overgebracht naar de huidcellen waar ze een beschermend kapje over de kern vormen. Deze dop helpt het DNA in de kern te beschermen tegen de schadelijke effecten van ultraviolette straling.
    • ACTH. Dit wordt uitgescheiden in het bloed en kan huidontsteking helpen verminderen door de afgifte van glucocorticoïden uit de bijnierschors te stimuleren.
    • β-endorfine. Dit kunnen helpen de pijn van zonnebrand te onderdrukken. Bij muizen (en misschien mensen) activeert de stijging van het niveau van β-endorfine bij blootstelling aan uv-licht mu (µ)-receptoren - dezelfde waar opiaten zich aan binden. Dit leidt tot vergelijkbaar verslavend gedrag - de muizen zoeken blootstelling aan uv-straling en vertonen tekenen van ontwenning wanneer de binding van β-endorfine wordt geblokkeerd (door naloxon).

Injecties van een synthetische versie van α-MSH genaamd Melanotan I verdonkert ook de huid. Dit verhoogt de mogelijkheid om melanotan te gebruiken om bruin te worden zonder de risico's van blootstelling aan ultraviolet licht. Een tweede synthetische versie van MSH, Melanotan II genaamd, verdonkerde ook de huid van mannelijke vrijwilligers. Onverwacht zorgde het er ook voor dat velen van hen erecties van de penis ontwikkelden. Dit heeft de mogelijkheid vergroot om MSH te gebruiken om impotentie te genezen.

MSH en eetlust

Mensen hebben geen tussenkwab in hun hypofyse en MSH is misschien geen circulerend hormoon voor ons. Echter, α-MSH wordt geproduceerd door POMC-neuronen in de hersenen waar het werkt om eetlust onderdrukken. Sommige gevallen van extreme obesitas zijn terug te voeren op mutaties in de hersenen receptor voor a-MSH. Vermoedelijk kunnen deze mensen niet reageren op het eetlustremmende effect van hun α-MSH.


Bloedglucosetesten

15.hypofyse: AKA: hypofyse of hoofdklier
-zijn hormonen reguleren verschillende andere klieren
- klein van formaat
-gelegen aan de basis van de hersenen
-gecontroleerd door de hypothalamus
verdeeld in 2 lobben: anterior & posterior

16.positieve feedbacklus: -bedrag hangt af van stimulatie
EX: productie van moedermelk

17.posterieur: slaat 2 hormonen op

18. prostaglandine: -bestaat uit aminozuren en eiwitten
-kan NIET gemakkelijk het celmembraan passeren
- binden aan het celoppervlak en activeren G-eiwitten in de cel
-EX: noradrenaline, epinefrine, dopamine en serotonine

19. geslachtsorganen: eierstokken en teelballen

20.steroïde: -vetoplosbaar
- passeren gemakkelijk celmembranen
-EX: oestrogeen, progesteron, testosteron en cortisol

21.testes: -gelegen in de scrotumzak
- buiten het lichaam gesuspendeerd

22.thymus: - vlindervormig
-gelegen boven het hart
- krimpt naarmate we ouder worden
-produceert hormonen
-bevat lymfe

23. Schildklier: -produceert hormonen die het metabolisme reguleren en vermindert Ca in de bloedbaan
-bestaat uit 2 lobben verbonden via landengte (klein weefsellaagje)
-omringt het strottenhoofd
- heeft jodium nodig om goed te kunnen functioneren
- te vinden in het volgende:
*gejodeerd zout, schaaldieren, eieren, dagboek, zeewier zoals kelp = meest natuurlijke vorm
-dingen uit de zee hebben de meeste jodium, gevolgd door dier & amp dan plant
______________________________________

Bijnier: Bijnierschors::
1. Glucocorticoïden
= cortisol
- bekend als hydrocortison in medicijnvorm
- betrokken bij veel fysiologische activiteiten van het lichaam:
+ BP, Bloedsuiker, stofwisseling, vermindering van ontstekingen, geheugenvorming, Zout & H20 balans, ondersteunt de ontwikkeling van de foetus
+ hoe helpt dit de reactie van het lichaam op stress?
- suiker verhogen, spijsvertering remmen, groei remmen, voortplanting remmen, immuunrespons remmen

2. mineralocorticoïden
= aldosteron
- Reguleert BP via retentie van: Na en H2O

3. androgeen
= testosteron
- helpt bij de ontwikkeling van geslachtskenmerken, opwinding en interesse, evenals de vorming van acne
- MANNEN:
= gezichts-, oksel-, borst- en schaamhaar
= verlengt en verdikt stembanden = diepe stem
- VROUWEN:
= Borst-, oksel- en schaamhaar
= borstontwikkeling
= BELANGRIJKE voorloper van OESTROGEEN
Zonder testosteron zouden vrouwen GEEN OESTROGEEN hebben

2. Bijnier: Bijniermerg: - Epinefrine (adrenaline)
- Noradrenaline (noradrenaline)
= hetzelfde effect als SNS
- het volgende verhogen: hartslag, ademhalingsfrequentie en bloeddruk
- bereidt het lichaam voor op een stressvolle situatie

3. Hypofysevoorkwab: Adrenocorticotroop hormoon (ACTH): - stimuleert de secretie van cortisol door de bijnierschors
- vrijkomen in burst, meestal hoger in de ochtend.

4.Anterior hypofyse: groeihormoon (GH): - AKA. Somatotroop hormoon (SH)
- Verantwoordelijkheden:
= Groei en ontwikkeling van spieren en botten
= helpt weefsels en organen in stand te houden
Heel belangrijk in de kindertijd

5. Voorkwab van de hypofyse: schildklierstimulerend hormoon (TSH): - Vertelt de schildklier om hormonen af ​​​​te scheiden
- ONTHOUDEN:
= Lab hoog, de patiënt is gediagnosticeerd met hypothyreoïdie
= lab laag, de patiënt is gediagnosticeerd met hyperthyreoïdie

6. Corticotrophin-releasing hormone (CRH): stimuleert de afgifte van ACTH

7. oestrogeen: - primair geslachtshormoon bij vrouwen
- 3 soorten:
domineert de eerste helft van de menstruatiecyclus vóór de eisprong
- Verantwoordelijk voor:
= botgezondheid bij mannen en vrouwen
= secundaire geslachtskenmerken bij vrouwen
= regulering van de rijping van sperma
= helpt bij het beheersen van cholesterol

8. Follikelstimulerend hormoon (FSH): - Bij vrouwen bevordert het:
= ontwikkeling van follikels en eicellen in de eierstok voorafgaand aan de eisprong
- Bij mannen bevordert het:
= testosteronproductie in testikels.

9. Gonadotrophin releasing hormone (GnRH): stimuleert de afgifte van FSH en LH

10.Growth hormone releasing hormone (GHRH): stimuleert de afgifte van GH

11.hypothalmus: - deze hebben allemaal effecten op de hypofysevoorkwab

12. Luteïniserend hormoon (LH): - Bij vrouwen stimuleert het het volgende:
=ovulatie
= progesteron- en oestrogeenproductie
- Bij mannen bevordert het
= testosteronafgifte uit de testikels.

13. Melanocyt-stimulerend hormoon (MSH): - synthetiseert melanine en distribueert het naar huidcellen
= dit helpt bij de huidskleur

14.andere hormonen: - hart:
- atriaal natriuretisch peptide - verlaagt BP
H2O- en Na-excretie
- nieren
= erytropoletine
*stimuleerde de aanmaak van RBC's

15.Eierstokken: - oestrogeen
- progesteron
beide spelen een sleutelrol bij de verdikking van de baarmoederwand

16. Pancreas: - de eilandjes van langerhans scheiden het volgende uit:
1. insuline: uitgescheiden door bètacellen
- verlaagt de bloedsuikerspiegel
- zet suiker om in energie
- glycogeen later opgeslagen in spieren en lever
2. glucagon: uitgescheiden door alfacellen
- verhoogt de bloedsuikerspiegel
- vertraagt ​​de eiwitsynthese en zet glycogeen om in glucose
3. Somatostaline: uitgescheiden door deltacellen
- afgegeven door de alvleesklier en remt de afgifte van insuline en glucagon. Dit voorkomt dat iemand hypo- of hyperglykemie heeft

17. Bijschildklier: Parathormoon (PTH): - Handhaaft de Ca- en fosforbalans in het bloed
- als Ca laag is, komen er osteoclasten vrij in het bloed en breken ze botweefsel af, waardoor Ca vrijkomt in het bloed
Waar werkt dit tegen?
- Calcitonine

18.pijnappelklier: - melatonine
= regelt onze slaap/waakcyclus "iaans ritme "

19. Posterior hypofyse: antidiuretisch hormoon (ADH): - AKA. Vasopressine
- Helpt op twee manieren bij BP-onderhoud
= nieren houden vocht vast
= vernauwt bloedvaten

20. Posterior hypofyse: Oxytocine: - bij vrouwen stimuleert het het volgende:
= samentrekkingen van de baarmoeder tijdens de bevalling
= de melkstroom bij borstvoeding
- bij mannen:
= helpt bij de beweging van sperma
= beïnvloedt de productie van testosteron
dit helpt bij de band tussen moeder en kind, vertrouwen, seksuele opwinding en angst

21.progesteron: - dominante post-ovulatie
- menstruatie
= treedt op wanneer het niveau daalt bij mannen
- zwangerschap behouden

22.Protactin Hormone (PRL): - borstvergroting wanneer vrouwen zwanger zijn
- melkproductie
- seksueel gedrag van mannen en vrouwen
dit niveau stijgt wanneer een vrouw zwanger is

23.secundaire geslachtskenmerken: 1. oestrogeen (meisje): borsten groeien, schaamhaar groeit. brede heupen ontwikkelen
2. testosteron (jongen): lichaamshaar groeit, stem breekt, spiergroei neemt toe.

24.Somatostaline: remt de afgifte van GH

25.testes: - ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken bij mannen
- ontwikkeling van sperma

26.thymus: - thymosine
= geproduceerd tot de puberteit
= hulp bij het verminderen van vechten door de productie van T-cellen uit WBC's te stimuleren
= Verblijf in de lymfeklieren

27. Schildklier: Calcitonine: - verlaagt het Ca-gehalte in het bloed
- Als Ca hoog in het bloed is, gebruiken osteoblasten de overtollige Ca om nieuw botweefsel op te bouwen

28. Schildklier: Triiodothyronine (T3) en Thyroxine (T4): - aantal correleert met het aantal jodiumatomen dat nodig is om goed te functioneren
- opgeslagen in de follikels van de schildklier
- effect hebben op elk orgaan in het lichaam
- FUNCTIES:
= reguleert de stofwisseling van het lichaam
= helpt bij het vervangen van stervende cellen
= beïnvloedt spierkracht
Belangrijk voor normale groei en ontwikkeling van het zenuwstelsel

29. Thyrotropin-releasing hormone (TRH): stimuleert de afgifte van TSH

1.Acromegalie: - komt meestal voor bij volwassenen met hypofysetumor, die te veel groeihormoon (GH) veroorzaakt
-de botten zijn vergroot en de huid is verdikt
*grote handen en voeten
*prominente voorhoofd & kaak
-BEHANDELING is om GH in het lichaam te verlagen
*chirurgie
*bestraling
*medicijnen

2. Ziekte van ADDison: AKA: bijnierinsufficiëntie
-gebrek aan productie van cortisol en aldosteron
- treedt op wanneer er schade is aan de bijnieren
SYMPTOMEN
-onbedoeld gewichtsverlies
-lage bloeddruk, waardoor flauwvallen
-hunkeren naar zout
-vrouwen ervaren haarverlies op het lichaam of sexy dysfunctie
BEHANDELING:
-hormoonvervangende ADD

3. Beknellingsziekte: - er komt te veel ACTH vrij (adrenocorticotroop hormoon)
OORZAKEN:
- bijniertumor
-hypofyse tumor
-langdurig gebruik van steroïden
BEHANDELING:
-verwijdering van de tumor
-bestraling van de tumor
-verwijdering van bijnieren
SYMPTOMEN:
-maan gezicht
-buffelbult
-armen en benen zullen dun zijn
-grote buik
-hypercortisolisme- teveel corticosteroïden
-onregelmatige menstruatie *vrouwen
-ervaring verlies in seksuele drift *mannen

4.Diabetes Insipidus: -is wanneer de nieren er niet in slagen om water en zout opnieuw op te nemen
-veroorzaakt door hyposecretie van ADH of nier reageert niet op ADH
SYMPTOMEN:
-overmatig urineren
-extreme dorst
BEHANDELING:
-hormoontherapie
-verhogen van de vochtinname
-verlagende zoutinname

5.Diabetes mellitus: -chronische aandoening gekenmerkt door verhoogde bloedsuikerspiegels
1) Type I
-insuline afhankelijk
*de alvleesklier maakt GEEN insuline aan
-ontwikkelt zich meestal tijdens de kindertijd
2) Type II
-behandeling is orale medicatie, dieet en veranderingen in lichaamsbeweging
*de alvleesklier maakt wel wat insuline aan, maar niet genoeg
-voornamelijk gezien in meer dan 40 jaar, maar beginnende tiener neemt toe
- gekoppeld aan obesitas
3) Zwangerschap
-meestal tijdelijk, optredend tijdens de zwangerschap.

6. Dwerggroei: OORZAAK:
-niet genoeg groeihormoon geproduceerd tijdens de kindertijd. kan te wijten zijn aan een trauma aan de hypofyse of een tumor
SYMPTOMEN:
-korte gestalte
-abnormale gelaatstrekken
- gespleten lip of gehemelte
-vertraagde puberteit
BEHANDELING:
-operatie afhankelijk van het type
-hormoontherapie

7. Gigantisme: OORZAAK:
- er wordt te veel groeihormoon geproduceerd tijdens de kindertijd. kan worden veroorzaakt door een hypofyse tumor
SYMPTOMEN:
-heel groot
-vertraagde geslachtsrijpheid
-dikke gezichtsbeenderen
-mogelijke spier- of orgaanvergroting
BEHANDELING:
-chirurgie
-medicijnen
-straling

8. Goiter: -vergroting van de schildklier
OORZAAK:
-gebrek aan jodium in voeding *zeevruchten
SYMPTOMEN
-gezwollen nek
BEHANDELING
-medicijnen
-chirurgie

9. Hyperthyreoïdie: AKA: ziekte van Graves
-auto immuun
-labwaarde zal laag zijn
SYMPTOMEN
-exophthalmus (insectenogen)
-struma
-extreme nervositeit
-prikkelbaarheid
-gewichtsverlies
-snelle puls
BEHANDELING
-bestraling of verwijdering van de schildklier
-medicatie nodig na verwijdering

10. Hypothyreoïdie: -AKA:
Hashimoto's thyroïditis
Cretinisme - treedt op voor of kort na de geboorte
Myxoedeem - ernstige vorm, vrouwen ouder dan 50
-auto immuun
-labwaarde zal hoog zijn
SYMPTOMEN:
-vermoeidheid
-trage mentale functie
-grove zonde
-gewichtstoename
-trage pols
BEHANDELING
- dagelijkse hormoonvervanging voor het leven, ingenomen vóór het ontbijt

11. Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS): -complexe hormonale metabole en reproductieve stoornis
- treft 1:10 vrouwen
-leidt tot het volgende
*eierstokvergroting
* vorming van eierstokcysten
*onregelmatige menstruatie
*overmatige haargroei en acne
BEHANDELING
-anticonceptie
-metformine- verhoogd risico op diabetes
-spironolacton- helpt bij haargroei
- levensstijl modificatie - dieet & amp oefening
VERHOOGD RIDK
-diabetes
-HTN
-hoge cholesterol
-depressie
-endometriumkanker

12. Wat kan langdurige stress veroorzaken?: -voorkomt eiwitsynthese, wat het herstel van het lichaam vertraagt
-verhoogd risico op ziekte


Invoering

Terwijl onder fysiologische omstandigheden het aantal melanocyten in het orale epitheel hetzelfde is, ongeacht ras/etnische afkomst[1], varieert de kleur van het mondslijmvlies van persoon tot persoon en wordt bepaald door verschillende factoren, waaronder het aantal en de melanogene activiteit van de melanocyten in de basale cellaag van het epitheel, verschillen in aantal, grootte en verdeling van melanosomen, verschillen in het type melanines en het maskerende effect van zwaar verhoornd epitheel [2-4]. De variaties in melaninekleuring van het mondslijmvlies zullen worden bepaald tegen een achtergrond van de mate van vascularisatie van de weefsels en door het hemoglobinegehalte in het bloed [2].

Melanocyten die melanine bevatten, zijn aanwezig in de basale cellaag van het epitheel, zelfs op die plaatsen in het mondslijmvlies die geen zichtbare tekenen van melaninepigmentatie vertonen [5-7]. Orale melanocyten kunnen al dan niet melanine produceren, maar net als in het geval van de huid, is de hoeveelheid melanine die ze produceren genetisch bepaald [2, 6]. Er zijn aanzienlijke variaties in de mate van melaninepigmentatie tussen personen van verschillende raciale/etnische groepen en tussen personen van dezelfde raciale/etnische groep, en deze variaties zijn normaal [2, 8, 9]. Fysiologische/raciale melaninepigmentatie van het mondslijmvlies komt veel voor bij zwarte personen [7], en komt vaker voor bij blanken met een donkere huidskleur (blanken) dan bij blanken met een lichtere huidskleur [10]. De melaninepigmentatie van het mondslijmvlies kan fragmentarisch of uniform zijn en treft meestal het tandvlees [9].

Melanocyten produceren melanine in membraangebonden organellen die melanosomen worden genoemd. Melanosomen hebben alle eiwitten en enzymen die nodig zijn voor de biosynthese van melanine, voor het behoud van de structuur van het melanosoom en voor de rijping van het onrijpe pre-melanosoom tot een volwassen melanosoom dat melanine produceert [11, 12]. Naarmate de melanosomen intracellulair rijpen, worden ze via microtubuli naar de oppervlakken van de langwerpige dendrieten van de melanocyten getransporteerd vanwaar ze uiteindelijk worden overgebracht naar de keratinocyten in de 'keratinocyt-melanine-eenheid' [11, 12]. Binnen de keratinocyten is de melanine bij voorkeur gelokaliseerd in de kernen die beschermende barrières vormen die bekend staan ​​als supranucleaire 'caps' en zo zijn georiënteerd dat ze het nucleaire DNA beschermen tegen ultraviolette (UV) straling [13].

Niet-fysiologische veranderingen in melaninepigmentatie van het mondslijmvlies zijn gerelateerd aan genetische, metabole, endocriene, chemische of fysische factoren, aan infectieuze agentia en aan inflammatoire of neoplastische processen [6, 9]. Er is gemeld dat zich in ongeveer 30% van de gevallen een melanoom van het mondslijmvlies ontwikkelt op plaatsen van hyperpigmentatie [2, 14]. De aard van het hypergepigmenteerde pre-melanoom is echter onduidelijk.

De meeste van onze kennis over de regulatie en biologie van orale melanocyten is afgeleid van gegevens die zijn verkregen uit onderzoek naar epidermale melanocyten die histologisch en ultrastructureel vergelijkbaar zijn [15, 16]. Bij het extrapoleren van gegevens van epidermale melanocyten moet er echter rekening mee worden gehouden dat orale mucosale melanocyten onder fysiologische omstandigheden in de regel minder metabolisch actief zijn [6]. Niettemin kunnen orale melanocyten in sommige gevallen inherent metabolisch actief zijn, en in andere gevallen kan een toename van metabolische activiteit een reactie zijn op omgevingsfactoren zoals hormonen, ontsteking of letsel [6].

Het doel van deze korte review is om enkele aspecten van de biologie en fysiologie van orale melanocyten, de functie van melanine te bespreken en om het concept van intraorale fysiologische pigmentatie kritisch te evalueren.

De oorsprong van orale melanocyten

Melanocyten zijn melanine-producerende cellen afkomstig uit de neurale lijst [17]. Tijdens de ontwikkeling migreren melanocytstamcellen van de neurale lijst naar de huid en naar de slijmvliezen. Actieve melanocyten zijn aanwezig in de stria vascularis van het slakkenhuis, in de leptomeninges, in de substantia nigra en locus coerulus van de hersenen, en in het hart, waar ze een aantal nog slecht gedefinieerde rollen spelen [13, 18].

Melanocytstamcellen hebben het vermogen tot zelfvernieuwing en differentiatie en kunnen dus de populatie van rijpe melanocyten in stand houden. In de epidermis bevinden de melanocytstamcellen zich in het uitpuilende gebied van haarzakjes [19, 20], maar de nis waarin ze zich in het mondslijmvlies bevinden, is onbekend.

Epidermale melanocytstamcellen geven aanleiding tot voorbijgaande amplificerende melanocytprecursoren die zich vestigen zonder de stamcelniche waar ze differentiëren tot rijpe melanineproducerende melanocyten [19, 21-24]. Stamcelfactor (SCF) en zijn tyrosinekinasereceptor C-kit-signaleringsroutes zijn van cruciaal belang voor de ontwikkeling van epidermale melanocyten tijdens de embryogenese [17, 20], notch-signaleringsroutes zijn essentieel voor het onderhoud van volwassen melanocytstamcellen en dus voor de homeostase van melanocyten. 20], speelt endotheline 1 een rol bij de differentiatie van melanocytprecursoren, en microftalmie-geassocieerde transcriptiefactor (MITF) met zijn cAMP-responselement speelt een cruciale rol bij melanogenese [25].

In de huid wordt de migratie van voorlopermelanocyten van de dermis naar hun eindbestemming in de basale cellaag van het epitheel gemedieerd door c-Kit/SCF, endotheline 1 en 3, hepatocytgroeifactor (HGF) en basale fibroblastgroeifactor (bFGF ). Deze voorloper dermale melanocyten, wanneer ze door het basaalmembraan gaan, brengen E-cadherine tot expressie, wat later de intercellulaire communicatie met naburige keratinocyten in de basale cellaag van het epitheel vergemakkelijkt [1]. Soms kunnen voorlopers van melanocyten op weg naar het epitheel vast komen te zitten in de lamina propria/dermis, en omdat ze de capaciteit hebben om melanine te produceren, zullen ze na evi vormen als ze worden geaggregeerd [26]. De functionele activiteit van melanocyten, zowel die in de basale cellaag van het epitheel als die in de lamina propria zijn gestopt, wordt beïnvloed door signalen van de naburige fibroblasten [13, 27, 28].

De keratinocyt-melanocyt-eenheid

Rijpe melanocyten zijn langwerpige dendritische cellen die zich in de basale cellaag van het epitheel bevinden. Ze bevatten alle eiwitten die nodig zijn voor de biosynthese van melanine en voor de structurele rijping van melanosomen [12], waaronder tryosinase (TYR), tyrosinase-gerelateerde eiwitten-1 (TRP-1) en TRP-2, gp 100 en melanoomantigeen herkenbaar aan T-lymfocyten (MART-1) [13, 29-31].

In de basale cellaag van het epitheel varieert de verhouding van melanocyten tot keratinocyten van 1:10[30] tot 1:15[6]. Melanocyten en keratinocyten vormen epidermale melanine-eenheden, elke eenheid bestaat uit één melanocyt en een groep van ongeveer 36 aangrenzende keratinocyten. De melanosomen geproduceerd door melanocyten worden verspreid via een netwerk van melanocytische dendritische processen naar de keratinocyten van de epidermale melanine-eenheid [25, 32]. Het lijkt erop dat keratinocyten enige controle hebben over het proces van dendritische melanosoomoverdracht, aangezien het vermogen van keratinocyten om de melanosomen te fagocyteren wordt beïnvloed door de mate van activering van de protease-geactiveerde receptor 2 (PAR-2) op het oppervlak van keratinocyten [33] .

Er is gesuggereerd dat door biologische mediatoren die aanwezig zijn in de melanosomen die worden overgebracht naar keratinocyten, melanocyten de functionele activiteiten van keratinocyten [13] en keratinocyten kunnen beïnvloeden via een reeks paracriene-achtige biologische mediatoren die ze afscheiden, hebben het vermogen om melanocytenmelanogenese te reguleren [13, 25, 34]. Deze mediatoren omvatten α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH), adrenocorticotropinehormoon (ACTH), β-endorfine, bFGF, endothelinen, HGF en SCF [35].

Een dergelijke mechanistische beschrijving is echter een te grote vereenvoudiging, aangezien de verhouding van keratinocyten tot melanocyten verschillend is in verschillende stadia van groei en ontwikkeling, en op volwassen leeftijd is de verhouding variabel en wordt bepaald door biologische mediatoren die worden uitgescheiden in de lokale micro-omgeving [33]. Bovendien varieert de numerieke dichtheid van melanocyten in het epitheel in verschillende delen van de huid of het mondslijmvlies, en tussen dezelfde huid- of slijmvliezen bij verschillende personen, ongeacht hun ras/etnische afkomst[36]. Het lijkt erop dat Langerhans-cellen in het epitheel en fibroblasten in het subepitheliale bindweefsel een belangrijke rol spelen bij het handhaven van de functionele activiteit van de epidermale melanine-eenheid [30, 31, 33].

De hechting van melanocyten aan keratinocyten gebeurt door middel van tight junctions waar ze samen E-cadherine celadhesiemoleculen tot expressie brengen en door gap junctions [33]. E-cadherine onderdrukt de proliferatie van melanocyten, maar een omschakeling van E-cadherine naar N-cadherine als gevolg van metabolisch of traumatisch getriggerde gebeurtenissen in de micro-omgeving voorkomt dat de melanocyten de groei onderdrukken. Melanocyten die N-cadherine tot expressie brengen, kunnen vrijelijk prolifereren, migreren en zelfaggregeren in nesten, en een lange levensduur vertonen [32].

De functie van orale melanocyten

De functies van melanocyten worden niet volledig begrepen, maar het is duidelijk dat de melanine die ze produceren de kleur van huid, haar en ogen bepaalt [37] en bescherming biedt tegen stressoren zoals UV-straling, reactieve zuurstofsoorten (ROS) en vrije radicalen in de omgeving. Melanines hebben ook het vermogen om metaalionen te sekwestreren en bepaalde medicijnen en organische moleculen te binden [32, 38].

De kleur van de huid en waarschijnlijk van elk gepigmenteerd deel van het mondslijmvlies wordt genetisch bepaald door het aantal en de grootte van de melanosomen en het type melanine (eumelanine, pheomelanine) dat ze produceren. Omgevingsfactoren hebben slechts een modificerende invloed op de huidskleur, hoewel deze invloed op evolutionaire schaal een diepgaander effect kan hebben. Melanosomen variëren in grootte en bevatten zowel eumelanine als pheomelanine. Meer, grotere eumelanine geeft de huid een donkere kleur [33]. Kleine, weinig pheomelanine-bevattende melanosomen worden geassocieerd met een lichte huid, en het spectrum van grootte en aantal melanosomen en de balans van eumelanine tot pheomelanine binnen de melanosomen, zullen alle andere kleurvariaties bepalen [32].

Omdat melaninesynthese een zuurstofafhankelijk proces is, genereert het paradoxaal genoeg ook ROS die zich kan ophopen in de melanocyten en DNA-schade kan veroorzaken, en in feite overdrijft UV-straling de productie van ROS tijdens de biosynthese van melanine en meer in het bijzonder pheomelanine [39]. Dus melanine bezit zowel antioxiderende als ROS-afhankelijke cytotoxische eigenschappen [18].

Chinonen en semiquinonen die tussenproducten van melanogenese zijn, zijn toxisch of mutageen en kunnen cytogenetische instabiliteit veroorzaken [40] en L-dopa, een ander tussenproduct van melanogenese, heeft het vermogen om de productie van pro-inflammatoire cytokinen door T-lymfocyten en monocyten te remmen, waardoor het downregulerend werkt. immuun- en ontstekingsreacties [38, 40].

Melanines geproduceerd door melanocyten die zich in de basale cellaag van het gingivalepitheel bevinden, hebben het vermogen om ROS te neutraliseren die worden gegenereerd door dentogingivale plaque-geïnduceerde ontsteking in de parodontale micro-omgeving [16]. Interessant is dat een recent rapport aantoont dat markers van tandvleesontsteking verminderd zijn bij proefpersonen met gepigmenteerd tandvlees in vergelijking met proefpersonen met niet-gepigmenteerd tandvlees, ondanks vergelijkbare dentogingivale plaque-niveaus in beide groepen proefpersonen. Men moet er echter rekening mee houden dat het sulculaire en junctionele epitheel, in tegenstelling tot het verhoornde epitheel, gewoonlijk geen melanocyten herbergt [16].

Melanosomen bevatten lysosomale enzymen, waaronder α-mannosidase, zure fosfatase, β-N-acetylglycosaminidase, β-galactosidase en zure lipase die bacteriën kunnen afbreken [41]. Melanine zelf kan van bacteriën afgeleide enzymen en toxines neutraliseren, en aangezien het sterke bindende eigenschappen heeft, kan het ook fungeren als een fysieke barrière tegen micro-organismen [41]. Bovendien kunnen melanocyten fungeren als antigeenpresenterende cellen, de proliferatie van T-cellen stimuleren en micro-organismen fagocyteren [32, 41]. Aldus hebben melanocyten en hun producten het vermogen om de proliferatie van bacteriële en schimmelmicro-organismen te remmen [41].

Terwijl keratinocyten door de cellagen van het epitheel stijgen en worden afgestoten, ondergaan hun melanosomale membranen degradatie waarbij melanine 'stof' vrijkomt dat verstrikt raakt in de keratinefilamenten van de afschilferende oppervlaktecellen. Dit melaninestof inactiveert pathogene chemicaliën, microbiële toxines en andere biologisch actieve moleculen [18]. Daarom kunnen melanocyten en melanines worden gezien als een integraal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem met een rol bij het neutraliseren van de producten van oppervlakkige bacteriële en schimmelinfectieuze agentia [41].

Het is mogelijk dat vanuit evolutionair oogpunt de primaire rol van melanocyten niet is om melanine te produceren, want melanine geeft de organismen geen selectief voordeel, maar dat melanineproductie slechts een secundaire specialisatie is, dus melanocyten moeten andere, belangrijker functies uit te voeren[13]. Melanocyten in de huid en misschien in het mondslijmvlies brengen genen tot expressie die coderen voor corticotropine-releasing factor (CRF), proopiomelanocortine (POMC), ACTH, β-endorfine, α-MSH en melanocortine-1-receptor (MC1R). Deze elementen van het huidmelanocortinesysteem hebben het vermogen om externe schadelijke stoffen te neutraliseren, lokale antimicrobiële en immuunresponsen te mediëren en lokale nociceptie te mediëren [34, 42]. UV-straling induceert de vorming van CRF, POMC en α-MSH door cutane keratinocyten en melanocyten, waardoor de biosynthese van melanine wordt verhoogd [43], wat bescherming biedt tegen zonnestraling [13].

Van melanocyten afgeleide α-MSH, ACTH en andere peptiden van POMC, stimuleren de MC1R van naburige melanocyten en activeren een intracellulaire signaalcascade waarbij de second messenger cAMP en de MITF[34] betrokken zijn. De α-MSH/MC1R/cAMP/MITF-route regelt de transcriptie van tyrosine en is daarom essentieel voor melanogenese [25], en bepaalt ook het type en de hoeveelheid van de geproduceerde melanine [1, 13].

Regulatie van melanogenese

Melanogenese omvat een proces van oxidatie van het aminozuur tyrosine en afgeleide aromatische verbindingen, waarbij twee hoofdtypen polymere fenolische verbindingen worden gevormd. Grote, onregelmatige korrels van eumelanine die zwartbruin van kleur zijn en kleinere, meer regelmatige korrels van pheomelanine die geelrood van kleur zijn [41]. Melanocyten zijn in staat om zowel eumelanine als pheomelanine te produceren, en de verhouding van de twee melanines die door een bepaalde melanocyt wordt geproduceerd, is een functie van de beschikbaarheid van tyrosine, van reductiemiddelen en van de soorten pigmentenzymen die tot expressie worden gebracht [1].

Het melanocortinesysteem via de cAMP / MITF-route kan de proliferatie van ongedifferentieerde melanocyten stimuleren, hun rijping met volledig gevormde dendritische processen en opregulatie van melanogenese, waardoor de vorming van melanine wordt verhoogd [42, 44]. α-MSH heeft het vermogen om ontstekingsreacties te onderdrukken, omdat het nucleaire factor-KB (NF-KB) kan remmen die de expressie van genen van pro-inflammatoire cytokines reguleert. Dus dezelfde biologische mediator van het melanocortinesysteem die melanogenese stimuleert, reguleert ook de ontstekingsreacties [33].

Het lijkt erop dat de epidermale adrenerge signaalroute een rol speelt bij de regulatie van huidpigmentatie. Epidermale melanocyten brengen α1- en β2-adrenoceptoren tot expressie, waarvan de activering leidt tot een toename van de melaninebiosynthese en een gelijktijdige toename van het aantal en de complexiteit van melanocytische dendrieten. De adrenaline/β2-adrenoceptor/cAMP/MITF-route zoals de α-MSH /MC1R/cAMP/MITF-route heeft daarom het vermogen om melanineproductie en de dendritische distributie ervan te melaneren [44].

β-endorfine, een opioïde peptide dat is afgesplitst van POMC, wordt positief geassocieerd met verhoogde huidpigmentatie. De β-endorfine / μ-opioïde receptor / PKCβ-isovorm-signaleringsroute wordt tot expressie gebracht en is functioneel actief, en medieert differentiatie en rijping van melanocyten met verhoogde melanogenese en dendriciteit [36, 45]. Voor zover ons bekend is de rol van melanocortine, adrenerge en opioïde systemen in relatie tot melanogenese in het orale epitheel onbekend.

Bemiddelaars van ontsteking zoals histamine en arachidonzuurmetabolieten veroorzaken melanogenese [41], en inflammatoire cytokinen zoals TNF-α en IL-1α induceren de uitscheiding van melanogene middelen (SCF, HGF, bFGF, endothelinen) door keratinocyten. Samen zijn deze middelen verantwoordelijk voor de melaninepigmentatie die soms wordt waargenomen in verband met ontstekingsaandoeningen van de huid of het mondslijmvlies [41, 46], zoals orale lichen planus [6] en genezing na parodontale chirurgie [47].

Fysiologische orale pigmentatie

Variatie in orale fysiologische melaninepigmentatie is toe te schrijven aan variaties in de activiteit van melanocyten in de basale cellaag van het orale epitheel. Such oral pigmentation is more common in darker-skinned persons regardless of their racial/ethnic origin[10, 16]. This strongly suggests that physiological oral pigmentation is determined by genetic factors associated with melanogenesis[15]. Microscopical examination of physiologically pigmented oral mucosae shows increased melanin in the basal cell layer and sometimes in the upper portion of the lamina propria within melanophages, or simply as extracellular melanin particles[15]. These microscopical features are very similar to those found in melanotic maculae and smoker’s melanosis[3].

Physiological oral pigmentation and pathological oral pigmentations that may be similar in appearance should be differentiated. Diseases that may be confused with physiological oral pigmentation include Addison’s disease, neurofibromatosis, oral melanotic maculae, oral mucosal melanoma, drug-induced oral mucosal pigmentation, and to a much lesser extent Kaposi sarcoma, vascular malformations and haemangioma of the oral mucosa[48].

Physiological melanin pigmentation of the oral mucosa affects males and females equally, as asymptomatic, solitary or multiple brown maculae with well-defined borders (Figure 1)[49]. It may involve any part of the oral mucosa (Figures 2,3,4), but most frequently the gingiva[3, 48, 50]. In the gingivae, pigmentation when it occurs, is most commonly bilaterally symmetrical and does not transgress the mucogingival junction (Figure 2)[3, 8, 9, 48, 51], and in such cases sometimes the free gingiva is not pigmented (Figure 5)[3, 7, 48]. Occasionally, the alveolar mucosa is affected, and again the mucogingival junction is not transgressed (Figure 6). Oral pigmentation gradually appears during the first two decades of life[48] but affected subjects may be unaware of it[48, 50].

Multiple, light brown maculae with well-defined borders on the gingiva.


Case Definition of CIRS

Chronic Inflammatory Response Syndrome (CIRS) is a syndrome which was originally described and expanded upon by Dr Ritchie Shoemaker in the late 90s. To date, there are over 1700 scientific articles on this condition.

CIRS is defined as a multi-symptom, multisystem illness caused by exposure to biotoxins or neurotoxins derived from a biological source. [1] It is associated with a well-defined set of abnormal biochemical disorders and test results in genetically susceptible individuals.

In a 2013 paper, CIRS was described as a chronic, progressive, multi-system, multi-symptom syndrome characterized by exposure to biotoxins, HLA genetic predisposition, altered innate and adaptive immunity, peripheral hypoperfusion at multiple sites and multiple hypothalamic-pituitary-end organ dysregulations. [2] This inflammatory dysregulation can affect every organ in the body and if left untreated, can become debilitating. Diagnosis begins with a history of symptoms suggestive of CIRS plus a history of exposure to a known trigger. Once these criteria are established, a set of specific diagnostic biomarkers is undertaken to establish the diagnosis.

Biotoxins are extremely small, fat soluble molecules capable of going from cell to cell through membranes without being carried directly in the blood stream rendering them impossible to find in the blood stream. Biotoxins can enter through inhalation, direct contact with contaminated water, ingestion, tick bites and spider bites. These biotoxins, in genetically susceptible people whose immune system (antibodies) do not recognize and tag them, lead to chronic inflammation and long lasting chronic illness. Biotoxins bind to certain surface receptors, particularly those on white blood cells (macrophages, monocytes and dendritic cells) called antigen presenting cells.

Pattern recognition receptors (PRRs) are a primitive part of the immune system. They are proteins expressed by cells of the innate immune system to identify two classes of molecules: pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), which are associated with microbial pathogens, and damage-associated molecular patterns (DAMPs), which are associated with cell components that are released during cell damage or death. The microbe-specific molecules that are recognized by a given PRR are called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and include bacterial carbohydrates (such as lipopolysaccharide or LPS, mannose), nucleic acids (such as bacterial or viral DNA or RNA), bacterial peptides (flagellin,

[1] Shoemaker RC, House D, Ryan J, Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health, 20135 (3): 396-401

[2] Shoemaker R.C. Ryan JC Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health 5 (3), 396-401

microtubule elongation factors), peptidoglycans and lipoteichoic acids (from Gram-positive bacteria), N-formylmethionine, lipoproteins and fungal glucans, mannans, and chitin.

Endogenous stress signals are called damage-associated molecular patterns (DAMPs) and include uric acid and extracellular ATP, among many other compounds.[1]

This binding releases specific amounts of inflammatory molecules, cytokines, complement and TGF beta-1- the innate immune system activation sequence. This inflammation is not specific and cannot remove the biotoxins but result in persistent inflammation and a syndrome now known as CIRS.

Unlike bacterial or viral pathogens, which can be identified in blood work, biotoxins cannot be identified by routine blood tests and therefore one needs to rely on identifying them via the damage they inflict on the immune system, neuropeptide hormones and end-organ hormone systems.

Keith Berndtson MD, describes the structure of biotoxins in his Chronic Inflammatory Response Syndrome essay.[2] For example, cell membranes depend on ion channels to transport potassium, sodium and calcium ions in and out of cells. Biotoxins show the structural forms of amphipathic ionophores, creating ion channels that disrupt cell electrodynamics and hence the battery-like charge, rendering the cell incapable of performing its energy producing functions derived from the ion pumps. They also behave as “rogue” ion channels.

Biotoxins have both water and fat-soluble capacities. Biotoxins nestle on the inner fat-soluble membrane of cells, thus showing a predilection for fatty tissue like the brain, nervous tissue and the autonomic nervous system. Thus, they disrupt cell function without destroying the cell as opposed to pore-forming toxins which create large holes in cell membranes, which are enough to kill the cell itself.

Cell-signaling is disrupted inside the cell by the disruption in the ion movement. The cell then triggers a defensive response by activating genes that code for inflammatory cytokines, on top of the already overworked innate immune system driven by CIRS. Elevated TGF beta-1 is a sign that the body is over revving from both an innate and an adaptive immune system T cell response.

CIRS biotoxins are first and foremost neurotoxins due to the fatty acid predilection with the brain being a common site, especially if there is porous blood-brain barrier. Cardiovascular and GI sites are also common organ sites due to the rich nervous innervation and the fact that these biotoxins reside intracellularly in the fatty acid membrane, not accessible in the blood stream. They are difficult to dislodge particularly when the adaptive immune system is not adequately working.

Originally, the case definition criteria included Tier One and Tier Two criteria. All tier-one criteria had to be met and three of the six tier- two criteria had to be met to confirm the condition. As research progressed and deeper insights were gained, Dr Shoemaker updated his case definition in 2006 by including Tier-Three criteria which described the response to successful treatment.

In 2008, the Government Accountability Office (GAO) issued their case definition, which was largely reliant on the published work of Dr. Shoemaker. It is the definition commonly used today. Dr. Scott McMahon at the 2016 Surviving Mold Conference at Irving, California, recommended that the GAO case definition be used in clinical practice.

[2] Berndtson K. Chronic Inflammatory Response Syndrome, 2013


Abstract

The purpose of this study was to examine the melanoma targeting and imaging properties of new 99m Tc-labeled lactam bridge-cyclized alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) peptides using bifunctional chelating agents. MAG3-GGNle-CycMSHhex, AcCG3-GGNle-CycMSHhex, and HYNIC-GGNle-CycMSHhex peptides were synthesized, and their melanocortin-1 (MC1) receptor binding affinities were determined in B16/F1 melanoma cells. The biodistribution of 99m Tc-MAG3-GGNle-CycMSHhex, 99m Tc-AcCG3-GGNle-CycMSHhex, 99m Tc(CO)3-HYNIC-GGNle-CycMSHhex, and 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex were determined in B16/F1 melanoma-bearing C57 mice at 2 h postinjection to select a lead peptide for further evaluation. The melanoma targeting and imaging properties of 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex were further examined because of its high melanoma uptake and fast urinary clearance. de IC50 values of MAG3-GGNle-CycMSHhex, AcCG3-GGNle-CycMSHhex, and HYNIC-GGNle-CycMSHhex were 1.0 ± 0.05, 1.2 ± 0.19, and 0.6 ± 0.04 nM in B16/F1 melanoma cells, respectively. Among these four 99m Tc-peptides, 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex exhibited the highest melanoma uptake (14.14 ± 4.90% ID/g) and fastest urinary clearance (91.26 ± 1.96% ID) at 2 h postinjection. 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex showed high tumor to normal organ uptake ratios except for the kidneys. The tumor/kidney uptake ratios of 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex were 2.50 and 3.55 at 4 and 24 h postinjection. The melanoma lesions were clearly visualized by SPECT/CT using 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex as an imaging probe at 2 h postinjection. Overall, high melanoma uptake coupled with fast urinary clearance of 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex highlighted its potential for metastatic melanoma detection in the future.


Resultaten

Effect of PTP20 on MC1-R receptor transactivation

The ability of the peptide to modulate the transactivation of MC1-R was evaluated after co-transfection of HEK293 cells. The dose-response of MC1-R receptor activation by the PTP20 is presented in Fig. 1. The maximum activation (137%) was obtained by 10 μM of peptide with an AC50 = 0.16 nM. The lower is the AC50, the better is the affinity of the molecule for its receptor.

Effect of PTP20 on melanin production

To investigate the peptide activity mediated by MC1-R, the effect of PTP20 on melanin production was analysed in human melanocyte culture. After 72 h of treatment, the peptide increased significantly melanin synthesis by 19% and 39% at the concentration of 10 −7 M and 10 −6 M, respectively (Fig. 2).

Effect of PTP20 on the enzymatic activity of catalase

Two different experimental approaches were used to evaluate the catalase activity. A preliminary assessment was done with the commercial kit ‘Amplex Red Catalase Assay' and allowed to demonstrate an increase of 10% in the enzymatic activity of catalase incubated with a 10 −5 M PTP20 solution.

The effect of PTP20 peptide on the enzymatic activity of catalase investigated by evaluation of intracellular levels of H2O2, using a fluorescent assay adapted to flow cytometry, stays in line with earlier finding. Indeed, the incubation of hair follicle dermal papilla cells for 18 h with PTP20 peptide resulted in a significant decrease of 30% in the intracellular level of H2O2 (Fig. 3).

Effect of PTP20 peptide on the enzymatic activity of SIRT1

A high-throughput HTRF SIRT1 assay was used to study the impact of PTP20 on the activity of SIRT1. The obtained results (Fig. 4) showed that the treatment of purified SIRT1 with PTP20 stimulated SIRT1 activity. Indeed, a significant increase from 12.5% to 16% in the measured activity was noted for PTP20 tested from 10 −9 M to 10 −5 M concentration, respectively.

Effect of PTP20 peptide on human hairs ex vivo

After 7 days of treatments with 10 −9 M of PTP20, a stimulation of hair melanosome biogenesis, eumelanin synthesis, and anti-oxidant activity was observed by immunostainings on human microdissected hairs. The expression of the melanosomal protein, Melan-A was slightly increased especially in the bulge area, a location of melanocyte stem cells. De uitdrukking van α-MSH receptor, MC1-R, was also slightly increased whereas the expression of the Agouti signalling protein, ASIP/PARD3, was slightly decreased in the lower part of the hair follicle (lower root sheaths and bulb). Two other melanosomal proteins, tyrosinase-related proteins TRP-1 and TRP-2, were slightly induced in the upper root sheaths and the bulge, respectively. The anti-oxidant enzyme catalase, known to block the deleterious whitening effect of hydrogen peroxide in hair, was moderately increased in the lower root sheaths (Table 1 & Fig. 5).

Effect of PTP20 lotion observed during in vivo clinical study

After 3 months treatment with the lotion containing PTP20 active peptide, we observed a stimulation of melanosome biogenesis and eumelanin synthesis in plucked hairs by immunostainings. Indeed, MC1-R expression was slightly increased in the bulb and moderately in the lower root sheaths, whereas ASIP/PARD3 was moderately decreased in the lower root sheaths and bulb, in more than 50% of the volunteers (Table 2 & Fig. 6).

+ lower root sheaths (67% of volunteers)


4 DISTURBED SEROTONERGIC SIGNALING IN OBESITY AND THERAPEUTIC IMPLICATIONS

Obesity results from an energy intake that exceeds energy expenditure. In this regard, attenuated homeostatic inhibition and/or increased hedonic drive for energy consumption has been postulated to contribute to the consumption of food beyond homeostatic needs. Because serotonergic signaling fulfills an important role in the regulation of food intake, disruption in serotonergic signaling may contribute to the pathogenesis of disturbed feeding behavior in individuals with chronic overweight or obesity. Indeed, data from multiple studies indicate that serotonergic signaling is disturbed in animals and humans with obesity.

Hypothalamic baseline serotonin release is reduced in animal models of obesity. 154, 155 Feeding rats an obesogenic diet for 7 weeks results in changes in binding to 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptors (using quantitative autoradiography), 156 in accordance with reduced serotonin release and decreased activity of the serotonergic neurons. Attenuation of meal-induced hypothalamic serotonin release occurs as early as after 1 week of high-fat feeding, and it progresses over time to a complete absence of meal-stimulated hypothalamic serotonin release. 157 Apparently, diet-induced changes in serotonergic signaling precede the onset of obesity. Given the role for serotonin in food intake, it is not surprising that specific serotonin receptors serve as therapeutic targets to reduce food intake in individuals with obesity.

In humans, it is impossible to study the central serotonin system in vivo directly. Postmortem immunohistochemistry of brain tissue, analysis of serotonin and its metabolites in cerebrospinal fluid (CSF), and molecular neuroimaging techniques (positron emission tomography [PET] and single-photon emission computed tomography [SPECT]) have been applied to assess changes in serotonergic signaling associated with human obesity. 15 Decreased levels of SERT protein were observed in the infundibular nucleus (equivalent to the ARC in rodents) in postmortem hypothalamic tissue of humans with overweight/obesity. 158 In addition, women with obesity have lower levels of serotonin and its metabolites in CSF compared with lean women. 159 Interestingly, studies measuring serotonin receptor or SERT availability using either PET or SPECT consistently support decreased serotonin levels/signaling in a variety of brain regions in individuals with obesity. 58, 160-164

Whether these findings are the consequence or cause of obesity remains a point of discussion. Because most studies observe no (curvi)linear correlation between body mass index (BMI) and these indirect measures of central serotonin signaling, it is likely that obesity-associated factors, such as diet composition and meal timing, at least partially account for the obesity-associated changes in serotonin measures. 15 A role for meal timing is supported by the observations that thalamic SERT increased following a 4-week hypocaloric diet when most daily calories were consumed during breakfast and decreased when most daily calories were consumed during dinner. 128 In addition, following a 6-week hypercaloric high-fat/high-sugar snacking diet, a reduction in diencephalic SERT was observed in lean men. 129 These studies indicate that changes in serotonergic signaling may develop early during the overconsumption of food in humans and may therefore contribute to the development and/or persistence of obesity.

On the basis of the evident role of serotonergic signaling in feeding behavior and translational observations supporting reduced serotonergic signaling in human obesity, the stimulation of central serotonergic signaling emerged as a therapeutic target for obesity well over a decade ago. Initially, fenfluramine and, later, dexfenfluramine and sibutramine were successfully marketed as obesity treatments. Unfortunately, the success of serotonergic drugs in the treatment of obesity has so far been limited by peripheral side effects due to the stimulation of serotonin receptors in peripheral tissues. More recently, the 5-HT2C receptor agonist lorcaserin was shown to be effective in reducing food intake, body weight, and cardiometabolic complications in individuals with obesity. 165 It was used in clinical practice across the United States from 2012 to 2020, at which time the FDA requested it be withdrawn from the market due to concerns about increased cancer incidence. 166

Finally, given the peripheral side effects of centrally acting serotonin stimulators and given the overall effects of peripheral serotonin stimulation on energy balance per se, the targeted inhibition of peripheral serotonin has also been proposed as a potential therapeutic target for prevention or treatment of obesity, 167 although we are not aware of any clinical trials assessing this mechanism at this moment. In summary, several serotonergic drugs have shown promising results in humans with obesity, but they have also been associated with severe side effects further research is required to determine if this system can be safely targeted in humans with obesity.


Materialen en methodes

Patients and controls

Genomic DNA was isolated as previously described ( 13, 32) from either paraffin-embedded melanoma, normal skin, or from venous blood of 43 unrelated Caucasian patients with a cutaneous melanoma originally excised between 1987 and 1995, and from venous blood of 44 unrelated control Caucasian patients with psoriasis. Patients with psoriasis recruited from a population survey were used as controls because of sample availability, and because there is no evidence of an altered risk of melanoma in this population group, nor is there any known association between psoriasis and skin type, the use of other (non-melanoma) dermatology outpatients as controls was felt inappropriate because of potential bias towards patients with non-melanoma skin cancer or patients referred because of concern about skin cancer. The melanoma individuals were ascertained through the Departments of Dermatology and Pathology at the Royal Victoria Infirmary, Newcastle and Dryburn Hospital, Durham. Control subjects were originally ascertained through the response to a request for patients with psoriasis in a local televised program on research into psoriasis. All melanoma and control individuals (except one melanoma patient who was living in Southern Scotland) resided in the North East of England. Forty two of the 43 melanoma patients did not have a family history of melanoma (the one case with a family history of melanoma had an affected mother only, but did not fulfil the criteria for the diagnosis of atypical mole syndrome). Only one patient developed a second cutaneous melanoma, and two patients had clinical features consistent with atypical mole syndrome. The age range of the melanoma and control groups was 28–86 (median 57.5) and 12–72 (median 49) years respectively. Skin type was assessed using a modified Fitzpatrick scale ( 24) [types (a) I, (b) between I and II, (c) II, (d) between II and III, (e) III, (f) between III and IV and (g) IV], ability to freckle, and hair colour at age 20 years (except in one case who was younger than 20 years at the time of study) in 27 melanoma cases and 44 controls by a detailed telephone questionnaire or personal interview. In an additional 11 melanoma cases (10 deceased, 1 demented), this data was acquired from a first degree relative in one deceased case a carer provided the information in four remaining cases (deceased/ change of address) no information was available.

Mutation analysis

De MC1R gene was amplified by nested PCR ( 13) except that 10% DMSO was employed in the PCR for paraffin-embedded material. Sequencing of regions previously reported to contain variants in Caucasians ( 13), including the second transmembrane domain (codons 64–106 sequencing primer 5′-TGATCACGTCAATGACATTGT-3′) and the seventh transmembrane domain (codons 278–300 sequencing primer 5′-TGCCCAGCACACTTAAAGCGCGTGCA-3′) was carried out for melanoma cases. Controls were similarly sequenced through the second transmembrane domain, and screened for codon 294 variants by restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis or sequencing. Putative mutations were confirmed by repeat PCR from genomic DNA, and sequencing or RFLP analysis (codon 84, AvaII codon 294, TaqI). Overall, optimal sequence was obtained in the melanoma samples in 13 cases, in the melanoma and in normal skin in 14 cases, in blood in seven cases and in the normal skin in nine cases.


Bekijk de video: Conversion of Adrenocorticotropic Hormone ACTH to Melanocyte Stimulating Hormone MSH (November 2021).