Informatie

Polymorfisme in aantal chromosomen?


Het antwoord op deze vraag is dat het syndroom van Down - een trisomie van menselijk chromosoom 21 - wordt veroorzaakt door: de novo mutatie (in plaats van als gevolg van staande variatie) deed me denken aan polymorfismen in het aantal autosomen (niet zozeer voor geslachtschromosomen vanwege doseringscompensatie). De reden voor deze vraag is dat: Ik had nooit gedacht dat een aneuploïdie, in theorie, een segregerende eigenschap zou kunnen zijn vanwege meiotische barrières.

ik heb bewijs gevonden van ploïdy polymorfismen in planten (vooral hun hybriden) dat ontstaat wanneer planten met verschillende karyotypen hybridiseren [zie bijvoorbeeld Vandenhout et al. (1995) en echtgenoot (2014)]. Daarnaast vond ik ook dat dit geldt ook voor sommige gewervelde waterdieren, maar 'vissen' staan ​​ook bekend om hun karyotypediversiteit (zie Zhou et al. (2007) en Zhao et al. (2016)).

In nogal scherpe tegenstelling daarmee zijn zoogdieren (bijna) strikt diploïde en de meeste zoogdiersoorten worden gekenmerkt door vaste chromosoomaantallen, ook al bestaan ​​er uitzonderingen, d.w.z. bij muizen en andere knaagdieren die intraspecifieke variatie in diploïde aantallen vertonen - deze worden gecreëerd door Robertsoniaanse translovaties [Graphodatsky et al. (2011)].

Deze zijn echter allemaal diploïde en variatie moet altijd worden uitgedrukt als een chromosoomgetal van de vorm $2n$ vanwege meiose. Het karyotype van een mens met trisomie 21 kan niet in die vorm worden uitgedrukt, aangezien deze persoon $2n +1$ chromosomen heeft. Alle gevallen van aneuploïdie in autosomen die ik ken, veroorzaken ziekte. Mijn (gerelateerde) vragen zijn nu:

(1) Zijn er gevallen beschreven van niet-schadelijke aneuploïdieën in autosomen?

Die kunnen niet segregeren in de populaties omdat aneuploïdieën niet worden geërfd aan kinderen, dus belangrijker:

(2) Zijn er indirect scheidende aneuploïdieën in autosomen (d.w.z. een soort erfelijke trisomie die bijvoorbeeld het gevolg is van een trisomie gevolgd door chromosomale herschikking)?

Zo ja, bestaan ​​deze ook bij zoogdieren, met name bij mensen?


Goede vragen, maar je maakt een bewering die niet per se waar is:

Deze zijn echter allemaal diploïde en variatie moet vanwege meiose altijd worden uitgedrukt als een chromosoomgetal van de vorm $2n$. Het karyotype van een mens met trisomie 21 kan niet in die vorm worden uitgedrukt, aangezien deze persoon $ 2n+1$ chromosomen heeft.

De benadrukte tekst is niet per se waar - er zijn zeker meer betrokken manieren om het karyotype van een bepaald individu of cellijn te beschrijven. Neem bijvoorbeeld de GM12878-cellijn, waarschijnlijk de meest goed gedefinieerde cellijn in termen van genetica, epigenetica en chromatine-biologie van vandaag. Het karyotype wordt vermeld als:

46,XX[23].arr[hg19] 9p13.1(38,787,480-40,911.212)x3

Dit is een vrij gebruikelijke manier om veranderingen weer te geven, bekend als: kopie nummer variatie, waarbij slechts een klein gebied van een bepaald chromosoom wordt gedupliceerd of verwijderd. Voor deze cellijn, die relatief veel lijkt op lymfoblastische B-cellen, is het genoom bijna normaal (46 chromosomen, XX) met slechts een kleine amplificatie op chromosoom 9 (9p13.1 (38.787.480-40.911.212)x3). Dit is een mild voorbeeld, maar variaties met kleinere kopienummers zoals deze zijn: vrij algemeen en kan zowel grote brokken als zeer focale regio's van genomen versterken of verwijderen.

Maar om je eerste vraag te beantwoorden, nee, er zijn geen bekende niet-schadelijke trisomieën in autosomen. Kinderen met trisomie 13 (syndroom van Patau) en trisomie 18 (syndroom van Edward) kunnen leven tot de geboorte, maar sterven binnen de eerste paar maanden van hun leven. Het is niet verwonderlijk dat deze chromosomen ook de kleinste chromosomen zijn met betrekking tot het aantal transcripten waarvoor ze coderen 1. Dit suggereert dat de extra hoeveelheid genetisch materiaal de ernst van de defecten bepaalt, en deze trend geldt ook voor muizen. Uit een bijschrift van het geciteerde artikel (waarschijnlijk achter een betaalmuur voor mensen zonder institutionele toegang):

Een correlatie tussen de mate van aneuploïdie en de fitheid van het organisme bij mensen en muizen. (A) Het aantal bekende menselijke transcripten/chromosoom bij mensen. Trisomieën >onder de lijn ontwikkelen zich tot de geboorte. Trisomieën boven de lijn zijn embryonaal dodelijk. Alleen die chromosomen met de minste hoeveelheid transcripten overleven de geboorte. (B) Bij muizen is de overleving van het embryo omgekeerd evenredig met de grootte van het chromosoom dat in drie exemplaren aanwezig is. Lineaire regressieanalyse past bij de gegevens met een R2 van 0,71.

Voor uw tweede vraag heb ik geen voorbeelden kunnen vinden. Kankercellen kunnen erg in de war raken wat betreft het aantal kopieën, maar ik heb nog nooit iets gezien over erfelijke aneuploïdie.


Waar monomorfisme betekent dat er slechts één vorm is en dimorfisme betekent dat er slechts twee vormen zijn, is de term polymorfisme een zeer specifieke term in de genetica en biologie. De term heeft betrekking op de meerdere vormen van een gen die kunnen bestaan.

In plaats daarvan verwijst polymorfisme naar vormen die discontinu zijn (met discrete variatie), bimodaal (met of met twee modi) of polymodaal (meerdere modi). Oorlellen zijn bijvoorbeeld gehecht of niet - het is een of/of-eigenschap.

Hoogte daarentegen is geen vaststaand kenmerk. Het verschilt per genetica, maar niet op de manier die je misschien denkt.

Genetisch polymorfisme verwijst naar het voorkomen van twee of meer genetisch bepaalde fenotypen in een bepaalde populatie, in een verhouding dat de zeldzaamste van de kenmerken niet kan worden behouden door alleen terugkerende mutatie (een algemene frequentie van mutatie).

Polymorfisme bevordert diversiteit en blijft gedurende vele generaties bestaan, omdat geen enkele vorm een ​​algemeen voordeel of nadeel heeft ten opzichte van de andere in termen van natuurlijke selectie.

Oorspronkelijk gebruikt om zichtbare vormen van genen te beschrijven, wordt polymorfisme nu gebruikt om cryptische modi op te nemen, zoals bloedgroepen, waarvoor een bloedtest nodig is om te ontcijferen.


Achtergrond

De korte generatietijd en het grote aantal nakomelingen hebben gemaakt Drosophila melanogaster een van de beste modelsystemen voor het uitvoeren van grootschalige genetische screening op mutaties die een bepaald proces beïnvloeden. De klassieke screening op mutaties die de patroonvorming van het embryo beïnvloeden, leidde bijvoorbeeld tot de ontdekking van bijna alle genen die segmentatie regelen [1]. Vergelijkbare schermen hebben veel van de factoren geïdentificeerd die de ontwikkeling van het zenuwstelsel bemiddelen [2], en enhancer- en suppressorschermen zijn een waardevolle benadering gebleken voor het vinden van nieuwe componenten van signaaltransductieroutes [3,4]. Het bereik van voorwaartse genetische screening is aanzienlijk verbeterd door de aanpassing van het flp/FRT-recombinatiesysteem van gist om mitotische klonen van cellen te genereren die homozygoot zijn voor een bepaalde gemutageniseerde chromosoomarm [5]. Deze techniek maakt Drosophila het enige meercellige organisme waarin het mogelijk is om fenotypische screenings uit te voeren voor mutaties die het gedrag van bijna elke cel in elk ontwikkelingsstadium beïnvloeden [6,7,8].

De meest voorkomende mutagenen die worden gebruikt in Drosophila zijn P-elementen, die mutaties genereren door in te voegen in genen, en chemicaliën, zoals ethylmethylsulfnaat (EMS), dat basen in het DNA modificeert om voornamelijk enkelvoudige basesubstituties te veroorzaken, ook wel puntmutaties genoemd [9]. Het belangrijkste voordeel van P-elementen is dat het heel eenvoudig is om het gen dat is gemuteerd te identificeren, maar P-elementen zijn relatief inefficiënte mutagenen. De meerderheid van Drosophila Er wordt voorspeld dat genen 'koude plekken' zijn voor P-element-insertie [10], en P-element-inserties zijn teruggevonden in slechts een vijfde van de genen binnen een gebied van 2,9 megabase (Mb) dat grondig is gekarakteriseerd [11]. Dit maakt P-elementen een slecht mutageen voor verzadigingsschermen die de meeste genen willen identificeren die nodig zijn voor een bepaald proces. Daarentegen veroorzaken chemische mutagenen een veel hogere mutatiesnelheid en hebben ze minder vooringenomenheid in hun vermogen om mutaties in verschillende loci te veroorzaken. Het belangrijkste nadeel van deze mutagenen is echter dat het niet triviaal is om puntmutaties toe te wijzen aan specifieke genen, en dit is vaak de snelheidsbepalende stap in de analyse.

Twee complementaire benaderingen zijn standaard geweest bij het in kaart brengen van puntmutaties: het in kaart brengen door middel van meiotische recombinatie tussen zichtbare genetische markers en het in kaart brengen van deletie, waarbij de mutatie wordt gepositioneerd door het falen om tekortkomingen aan te vullen. Het in kaart brengen van een mutatie tussen ver uit elkaar liggende markers kan echter alleen een statistische schatting geven van de positie ervan, en bestaande verzamelingen van tekortkomingen dekken niet het hele genoom. Bovendien zijn de exacte posities van veel van de zichtbare markers en de breekpunten van de deleties vaak alleen afgeleid uit cytologische en genetische gegevens, en dit kan het moeilijk maken om de genetische en moleculaire kaarten te koppelen [12]. Er zijn verschillende andere benaderingen gebruikt om de locatie van het gen te verfijnen, zoals P-gemedieerde mannelijke recombinatie [13], of meiotische recombinatie tussen twee P-elementen die het gebied met de mutatie flankeren. Er zijn echter vaak verschillende ronden van P-gemedieerde recombinatie nodig om het gebied voldoende te verkleinen om kandidaatgenen te kunnen testen.

In andere organismen, die de vele zichtbare genetische markers en deleties van Drosophila, mutaties zijn vaak in kaart gebracht met behulp van moleculaire polymorfismen, zoals restrictiefragmentlengtepolymorfismen (RFLP's) of SNP's [14,15]. Deze hebben het voordeel dat ze de genetische en fysieke kaarten van het chromosoom rechtstreeks met elkaar verbinden en een zeer hoge dichtheid van markers kunnen bieden die het mogelijk maken om mutaties nauwkeurig in kaart te brengen. De sequencing van het menselijk genoom heeft bijvoorbeeld een zeer groot aantal SNP's onthuld die het genoom bedekken met een dichtheid van één per 1,9 kb, en dit zal het in kaart brengen van zowel loci met één gen als polygene ziekte aanzienlijk vergemakkelijken [16]. Deze aanpak is ook in beperkte mate toegepast in Drosophila, maar tot nu toe hebben de moeilijkheid en de kosten van het ontdekken van polymorfismen op DNA-niveau het gebruik ervan beperkt tot het in kaart brengen van mutaties in kleine regio's tussen nauw verbonden markers [17,18].

De recente voltooiing van de Drosophila genoomsequentie [19] maakt het veel efficiënter zoeken naar moleculaire polymorfismen mogelijk. Het zou nu mogelijk moeten zijn om voldoende SNP's te ontdekken om puntmutaties binnen volledige chromosoomarmen snel in kaart te brengen. Wankelen et al. [20] en Hoskins et al. [21] hebben al een verzameling SNP's gegenereerd die polymorf zijn tussen verschillende ingeteelde wildtype-stammen. Hier rapporteren we een kaart met hoge dichtheid voor chromosoomarm 3R die speciaal is ontworpen voor het snel in kaart brengen van mutaties van klonale schermen die het standaard FRT-chromosoom gebruiken. Deze benadering heeft twee voordelen ten opzichte van het gebruik van SNP-kaarten die zijn afgeleid van wildtype-lijnen. Ten eerste worden de meeste genetische screenings uitgevoerd in complexere genetische achtergronden die niet kunnen worden herleid tot een specifiek wildtype isolaat, en daarom is het handiger om een ​​verzameling SNP's te hebben die direct op de gemutageniseerde chromosomen kunnen worden gebruikt. Ten tweede, door te screenen op polymorfismen tussen dit chromosoom en een standaard derde chromosoom dat vier zichtbare mutaties op 3R draagt, hebben we een hybride mappingstrategie ontwikkeld die gebruik maakt van zowel traditionele als moleculaire markers. Dit verlaagt de kosten van SNP-mapping met een factor vier en maakt het betaalbaar voor zelfs kleine Drosophila laboratoria. Met behulp van deze strategie kan een mutant binnen twee maanden worden toegewezen aan een gebied van ongeveer 50 kb met een enkele meiotische recombinatiekruising.


11.11A: MHC-polymorfisme en antigeenbinding

Major histocompatibility complex (MHC) is een celoppervlakmolecuul dat wordt gecodeerd door een grote genfamilie in alle gewervelde dieren. MHC-moleculen vertonen een moleculaire fractie die een epitoop wordt genoemd en bemiddelen interacties van leukocyten met andere leukocyten of lichaamscellen. De MHC-genfamilie is verdeeld in drie subgroepen & mdashklasse I, klasse II en klasse III. Diversiteit van antigeenpresentatie, gemedieerd door MHC-klassen I en II, wordt op meerdere manieren bereikt:

  1. De genetische codering van de MHC is polygeen,
  2. MHC-genen zijn zeer polymorf en hebben vele varianten,
  3. Van beide erfelijke allelen (varianten) komen meerdere MHC-genen tot expressie.

MHC-genfamilies worden in alle gewervelde dieren aangetroffen, hoewel ze sterk variëren. Kippen hebben een van de kleinste bekende MHC-regio's (19 genen).

Bij mensen komt het MHC-gebied voor op chromosoom 6. Humane MHC klasse I en II worden ook wel humaan leukocytenantigeen (HLA) genoemd. Om het gebruik te verduidelijken, gebruikt een deel van de biomedische literatuur HLA om specifiek te verwijzen naar de HLA-eiwitmoleculen en reserveert MHC voor het gebied van het genoom dat codeert voor dit molecuul, maar dit is geen consistente conventie.

Figuur: HLA MHC-complex: Het humaan leukocytenantigeen (HLA)-systeem is de naam van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) bij de mens. De super locus bevat een groot aantal genen die verband houden met de werking van het immuunsysteem bij mensen. Deze groep genen bevindt zich op chromosoom 6, codeert voor antigeenpresenterende eiwitten op het celoppervlak en heeft vele andere functies.

De meest intensief bestudeerde HLA-genen zijn de negen zogenaamde klassieke MHC-genen: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA en HLA-DRB1. Bij mensen is de MHC verdeeld in drie regio's: klassen I, II en III. De A-, B-, C-, E-, F- en G-genen behoren tot MHC klasse I, terwijl de zes D-genen tot klasse II behoren. MHC-genen worden op co-dominante wijze tot expressie gebracht. Dit betekent dat de allelen die van beide voorouders zijn geërfd, op een equivalente manier tot expressie worden gebracht. Aangezien er 3 Klasse-I-genen zijn, in de mens HLA-A, HLA-B en HLA-C genoemd, en aangezien elke persoon een reeks genen van elke voorloper erft, betekent dit dat elke cel in een individu 6 verschillende typen kan uitdrukken van MHC-I-moleculen.

In de klasse II-locus erft elke persoon een paar genen HLA-DP (DPA1 en DPA2, die coderen voor &alpha- en &bèta-ketens), een paar genen HLA-DQ (DQA1 en DQA2, voor &alpha- en &beta-ketens), één gen HLA-DR&alpha (DRA1) en één of twee genen HLA-DR&beta (DRB1 en DRB3, -4 o -5). Dat betekent dat één heterozygoot individu 6 of 8 Klasse II-allelen kan erven, drie of vier van elke voorouder.

De set allelen die in elk chromosoom aanwezig is, wordt MHC-haplotype genoemd. Bij mensen wordt elk HLA-allel met een nummer genoemd. Elk heterozygoot individu zal twee MHC-haplotypes hebben, één in elk chromosoom (één van vaderlijke oorsprong en de andere van moederlijke oorsprong).

De MHC-genen zijn zeer polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen zijn in de verschillende individuen binnen een populatie. Het polymorfisme is zo hoog dat er in een gemengde populatie (niet-endogaam) niet twee individuen zijn met exact dezelfde set MHC-genen en -moleculen, met uitzondering van eeneiige tweelingen.

De polymorfe gebieden in elk allel bevinden zich in het gebied voor peptidecontact, dat aan de lymfocyt zal worden getoond. Om deze reden is het contactgebied voor elk allel van het MHC-molecuul zeer variabel, aangezien de polymorfe resten van het MHC specifieke spleten zullen creëren waarin alleen bepaalde soorten resten van het peptide kunnen binnendringen. Dit legt een zeer specifieke link tussen het MHC-molecuul en het peptide, en het houdt in dat elke MHC-variant in staat zal zijn om specifiek alleen die peptiden te binden die op de juiste manier in de spleet van het MHC-molecuul kunnen binnendringen, wat voor elk allel variabel is. . Op deze manier hebben de MHC-moleculen een brede specificiteit, omdat ze veel, maar niet alle soorten mogelijke peptiden kunnen binden.

De evolutie van het MHC-polymorfisme zorgt ervoor dat een populatie niet zal bezwijken voor een nieuwe of een gemuteerde ziekteverwekker, omdat tenminste enkele individuen in staat zullen zijn om een ​​adequate immuunrespons te ontwikkelen om de ziekteverwekker te winnen. De variaties in de MHC-moleculen (verantwoordelijk voor het polymorfisme) zijn het resultaat van de overerving van verschillende MHC-moleculen en worden niet geïnduceerd door recombinatie, zoals het geval is voor de antigeenreceptoren.

Vanwege de hoge niveaus van allelische diversiteit die in zijn genen wordt gevonden, heeft MHC ook de aandacht getrokken van veel evolutionaire biologen.


De basisprincipes van SNP-array zijn hetzelfde als de DNA-microarray. Dit zijn de convergentie van DNA-hybridisatie, fluorescentiemicroscopie en DNA-vastlegging op het vaste oppervlak. De drie verplichte componenten van de SNP-arrays zijn: [3]

  1. Een array met geïmmobiliseerde allel-specifieke oligonucleotide (ASO) probes.
  2. Gefragmenteerde nucleïnezuursequenties van doelwit, gelabeld met fluorescerende kleurstoffen.
  3. Een detectiesysteem dat het hybridisatiesignaal registreert en interpreteert.

De ASO-sondes worden vaak gekozen op basis van sequentiebepaling van een representatief panel van individuen: posities die in het panel met een bepaalde frequentie blijken te variëren, worden gebruikt als basis voor sondes. SNP-chips worden over het algemeen beschreven door het aantal SNP-posities dat ze testen. Er moeten twee probes worden gebruikt voor elke SNP-positie om beide allelen te detecteren. Als er maar één probe zou worden gebruikt, zou experimenteel falen niet te onderscheiden zijn van homozygotie van het niet-onderzochte allel. [4]

Een SNP-array is een handig hulpmiddel voor het bestuderen van kleine variaties tussen hele genomen. De belangrijkste klinische toepassingen van SNP-arrays zijn voor het bepalen van ziektegevoeligheid [5] en voor het meten van de werkzaamheid van medicamenteuze therapieën die speciaal voor individuen zijn ontworpen. [6] In onderzoek worden SNP-arrays het meest gebruikt voor genoombrede associatiestudies. [7] Elk individu heeft veel SNP's. Op SNP gebaseerde genetische koppelingsanalyse kan worden gebruikt om ziekteloci in kaart te brengen en ziektegevoeligheidsgenen bij individuen te bepalen. Door de combinatie van SNP-kaarten en SNP-arrays met hoge dichtheid kunnen SNP's worden gebruikt als markers voor genetische ziekten met complexe eigenschappen. Genoombrede associatiestudies hebben bijvoorbeeld SNP's geïdentificeerd die geassocieerd zijn met ziekten zoals reumatoïde artritis, [8] prostaatkanker, [9] Een SNP-array kan ook worden gebruikt om een ​​virtueel karyotype te genereren met behulp van software om het kopienummer van elke SNP te bepalen op de array en lijn vervolgens de SNP's uit in chromosomale volgorde. [10]

SNP's kunnen ook worden gebruikt om genetische afwijkingen bij kanker te bestuderen. SNP-arrays kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om het verlies van heterozygotie (LOH) te bestuderen. LOH treedt op wanneer een allel van een gen op een schadelijke manier wordt gemuteerd en het normaal functionerende allel verloren gaat. LOH komt vaak voor bij oncogenese. Tumorsuppressorgenen helpen bijvoorbeeld voorkomen dat kanker zich ontwikkelt. Als een persoon één gemuteerde en disfunctionele kopie van een tumorsuppressorgen heeft en zijn tweede, functionele kopie van het gen beschadigd raakt, is de kans groter dat ze kanker krijgen. [11]

Andere op chips gebaseerde methoden, zoals vergelijkende genomische hybridisatie, kunnen genomische winsten of verwijderingen detecteren die leiden tot LOH. SNP-arrays hebben echter een bijkomend voordeel dat ze kopie-neutrale LOH kunnen detecteren (ook wel uniparentale disomie of genconversie genoemd). Kopie-neutrale LOH is een vorm van allelische onbalans. In kopie-neutrale LOH ontbreekt één allel of het hele chromosoom van een ouder. Dit probleem leidt tot duplicatie van het andere ouderlijke allel. Kopie-neutrale LOH kan pathologisch zijn. Stel bijvoorbeeld dat het allel van de moeder wildtype is en volledig functioneel is en dat het allel van de vader gemuteerd is. Als het allel van de moeder ontbreekt en het kind twee exemplaren van het gemuteerde allel van de vader heeft, kan er ziekte optreden.

SNP-arrays met hoge dichtheid helpen wetenschappers patronen van allelische onbalans te identificeren. Deze studies hebben potentiële prognostische en diagnostische toepassingen. Omdat LOH zo vaak voorkomt bij veel menselijke kankers, hebben SNP-arrays een groot potentieel in de diagnostiek van kanker. Recente SNP-array-onderzoeken hebben bijvoorbeeld aangetoond dat solide tumoren zoals maagkanker en leverkanker LOH vertonen, evenals niet-solide maligniteiten zoals hematologische maligniteiten, ALL, MDS, CML en andere. Deze onderzoeken kunnen inzicht geven in hoe deze ziekten zich ontwikkelen, evenals informatie over hoe therapieën voor hen kunnen worden ontwikkeld. [12]

Het fokken in een aantal dier- en plantensoorten heeft een revolutie teweeggebracht door de opkomst van SNP-arrays. De methode is gebaseerd op de voorspelling van genetische verdienste door relaties tussen individuen op te nemen op basis van SNP-arraygegevens. [13] Dit proces staat bekend als genomische selectie.


Polymorfisme in aantal chromosomen? - Biologie

Zoom langs een driedimensionale weergave van 650.000 nucleotiden van humaan chromosoom 11 om te zien hoe weinig eigenlijk voor eiwit codeert. Volg een rondleiding door minder dan 1% van uw genetisch materiaal om nieuwe en ongebruikelijke beelden van uw chromosomale landschap te zien.

Net zoals we de wereld om ons heen in kaart brengen, kunnen we menselijke chromosomen in kaart brengen. De kenmerken van chromosomen kunnen eiwitcoderende genen omvatten, oude moleculaire parasieten die bekend staan ​​als transposons, of reeksen herhalende sequenties.

We zullen nu een rondgang maken langs ongeveer 650.000 nucleotiden vanaf de punt van de korte arm van menselijk chromosoom 11. Dit is gelijk aan ongeveer de helft van een procent van het gehele chromosoom en ongeveer 1/5.000ste van het menselijk genoom. Van een afstand kunnen we 28 genen onderscheiden, aangeduid met rode en gele blokjes. De rode "exons" dragen de DNA-code voor eiwit, terwijl de gele "introns" niet-coderend zijn. Ook prominent zijn meer dan 500 transposons, of springgenen, aangeduid met blauwe en paarse blokken. Als we inzoomen, kunnen we de structuur van dit chromosoomgebied nader bekijken. We komen eerst een cluster van vijf kleine genen tegen, met een gemiddelde lengte van ongeveer 1.500 nucleotiden. Deze coderen voor componenten van hemoglobine, het zuurstofdragende molecuul van het bloed. Bètaglobine is een veelvoorkomend bestanddeel van volwassen bloed en een mutatie naar een enkele nucleotide in dit gen is verantwoordelijk voor sikkelcelanemie. Deltaglobine, een ondergeschikt bestanddeel van volwassen bloed, wordt gevolgd door een niet-functionele kopie van bètaglobine, een pseudogen genoemd. Gamma- en epsilonglobines komen tot expressie in het embryo en de foetus.

(1:25) Vervolgens komen we twee kleine genen tegen die coderen voor olfactorische receptoren, gemeenschappelijke kenmerken van chromosoom 11. Deze worden gevolgd door een "intergene regio" van 183.000 nucleotiden, zonder bekende genen. Verspreid over dit gebied zijn talrijke "eenvoudige herhalingen" samengesteld uit meerdere kopieën van een herhaalde sequentie van 2-50 nucleotiden. Twee groene blokken identificeren herhalingen die langer zijn dan 100 nucleotiden. Variaties in het aantal herhalingen tussen mensen creëren een DNA-verschil, of "polymorfisme", dat kan worden gebruikt in forensische biologie, vaderschapstests of ziektediagnose. Blauwe en paarse vakken identificeren de meer dan 100 transposons die het intergene gebied bezaaien. Deze moleculaire parasieten maken ongeveer de helft van het menselijk genoom uit, en de meerderheid beweegt zich voort met behulp van een enzym dat later werd geleend door virussen zoals HIV. Elk van de miljoenen transposons in het menselijk genoom is op een bepaald moment in de evolutie ontstaan ​​uit een individuele "sprong". De meeste transposons zijn al miljoenen jaren niet meer gesprongen en zijn dus 'moleculaire fossielen'. Zoals we zullen zien, bevinden de meeste transposons zich binnen genenclusters en zelfs binnen genen - een feit dat wetenschappers verbijstert.

(02:57) Het intergene gebied wordt gevolgd door twee aangrenzende ubiquiline-genen, die betrokken zijn bij belangrijke celprocessen, van replicatie tot "geprogrammeerde" dood. Ubiquiline 3 komt specifiek tot expressie in de testis, waar wordt aangenomen dat het de ontwikkeling van sperma helpt reguleren. Deze worden gevolgd door een cluster van genlocaties (LOC) waarvan wordt gedacht dat ze coderen voor olfactorische receptoren, die stimuli in de neus ontvangen om ons in staat te stellen geuren te detecteren. Met een lengte van 31.110 nucleotiden is het eerste gen in dit cluster, LOC120009, het langste dat we op onze reis zullen tegenkomen. De 11 coderende exons zijn in rood aangegeven, maar het grootste deel komt van de gele introns en 29 blauwe en paarse transposons. De meeste reukreceptoren zijn echter kort. De volgende vier genlocaties zijn meer typerend voor olfactorische receptoren omdat ze slechts één of twee coderende exons hebben. Ongeveer 60% van onze geurreceptoren zijn niet-functioneel. Vermoedelijk hebben mensen minder behoefte aan geur bij het lokaliseren van voedsel en sociale interactie. De mutaties die veel receptoren inactiveren, verschillen van persoon tot persoon, wat betekent dat er een DNA-basis is voor de observatie dat sommige mensen beter kunnen ruiken dan anderen! Het suggereert ook dat het verlies van reukscherpte zeer recent is opgetreden in de menselijke evolutie en nog steeds aan de gang is.

(04:38) Vervolgens volgt een cluster van vier genen in de tripartiete motief (TRIM) familie. TRIM-eiwitten bevatten drie motieven, of structuren, waardoor ze aan DNA binden om genactiviteit te reguleren. Met een gemiddelde van ongeveer 21.000 nucleotiden en ongeveer acht coderende exons, komen de TRIM-genen heel dicht bij de gemiddelde grootte van menselijke genen. Verschillende eiwitten kunnen worden geproduceerd door een enkel TRIM-gen, door verschillende combinaties van coderende exons te maken. TRIM 34 en 22 helpen de antivirale activiteit van interferon te mediëren en bieden inzicht in de strijd tegen hiv. Onze tour eindigt met nog een cluster van negen olfactorische receptorgenen (LOC). Chromosoom 11 bevat ongeveer 40% van de naar schatting 1.000 genen voor olfactorische receptoren in het menselijk genoom. Er is zo'n concentratie van receptorgenen aan het uiteinde van chromosoom 11 dat dit hele gebied een olfactorische supercluster zou kunnen worden genoemd, waarin de bètaglobine-, ubiquiline- en TRIM-clusters zijn ingebed.

chromosoom 11, chromosoomgebied, reukreceptoren, menselijke chromosomen, menselijk chromosoom, forensische biologie, celanemie, bètaglobine, dna-code, ziektediagnose, menselijk genoom, transposons, pseudogen, nucleotiden, introns


Achtergrond

Het menselijk genoom bestaat uit meer dan 3 miljard basenparen die zich in elke cel met kern van het lichaam bevinden [1, 2]. Het genoom, dat in de loop van de evolutie goed geconserveerd is gebleven, is ten minste 99,5 % identiek tussen twee mensen op aarde [3]. Moderne genomische tools hebben onthuld dat het complexer, diverser en dynamischer is dan eerder werd gedacht, ook al is de genetische variatie beperkt tot tussen 0,1 % [4𠄶] en 0,4 % [7] van het genoom . Sequentievariaties, zelfs in niet-eiwitcoderende gebieden van het DNA, beginnen ons begrip van het menselijk genoom te veranderen. Hoewel sommige onderzoeken bepaalde varianten in verband hebben gebracht met het voorspellen van ziektegevoeligheid en medicijnrespons, hebben de meeste ziekten een zeer complexe genetische signatuur (besproken in [8, 9]). Biomedisch onderzoek verschuift naar het begrijpen van het functionele belang van veel van dergelijke variaties en hun associatie met menselijke ziekten.

De kern van deze nieuwe ontdekkingen zijn de moderne hulpmiddelen voor DNA-sequencing, die zich in een snel tempo blijven ontwikkelen. De nieuwe sequencing-technologieën worden steeds goedkoper en nauwkeuriger en maken nieuwe medische en biologische doorbraken over de hele wereld mogelijk [10, 11]. Wetenschappelijk onderzoek is bijna ondenkbaar geworden zonder gebruik te maken van sequencing-technologie, maar met de vooruitgang van de technologie en de toenemende sequencing van individuen, wordt een enorme hoeveelheid gegevens gegenereerd. Alle gegevens zonder context en analyse zijn echter nutteloos. De gegevens van sequencing moeten zorgvuldig worden geannoteerd, veilig worden opgeslagen en indien nodig gemakkelijk toegankelijk zijn vanuit repositories. Dergelijke zware taken vereisen functionele samenwerking tussen clinici, onderzoekers en gezondheidswerkers [12].

In een recente thread in het ResearchGate-portaal [13] lokte een voortdurende discussie over het verschil tussen een mutatie en een polymorfisme een reactie uit van meer dan driehonderd deelnemers met verschillende wetenschappelijke achtergronden. De verscheidenheid aan reacties bracht ons ertoe dit document te schrijven als een paper om de discussie verder te stimuleren en mogelijk een consensus te vinden over het gebruik van de termen mutatie en polymorfisme in de context van een referentiesequentie in een persoonlijk genoomproject.


Polymorfisme voor het aantal tandem vermenigvuldigde glycerol-3-fosfaatdehydrogenase-genen in Drosophila melanogaster

Een gebied van 26 kilobasenparen dat de sn-glycerol-3-fosfaatdehydrogenase (sn-glycerol-3-fosfaat: NAD+ 2-oxidoreductase, EC 1.1.1.8) locus in Drosophila melanogaster van twee natuurlijke populaties in Japan omvat, werd onderzocht door middel van restrictie in kaart brengen. In beide populaties werden zowel tandemduplicaties als triplicaties in deze regio gevonden. Gedetailleerde analyse van 86 chromosoom 2-lijnen onthulde restrictieplaats- en allozympolymorfismen in de transcriptie-eenheid: twee restrictieplaatsen en de allozymen [snel (F) of langzaam (S)] waren polymorf tussen zowel duplicatiedragende chromosomen als die met de standaardsequentie. Deze bevinding suggereert terugkerende recombinatie en/of genconversie in dit gebied van 5 kilobasenparen. De verschillen die zijn waargenomen voor haplotypes met restrictieplaatsen en allozym tussen de verdrievoudigde sequentie, zowel binnen als tussen populaties, samen met de verdeling in natuurlijke populaties, suggereren een relatief recente afstamming van de verdrievoudiging-gebeurtenissen en een onafhankelijke oorsprong in respectieve populaties. Dergelijke gebeurtenissen kunnen het proces van de vorming van multigenfamilies vertegenwoordigen [vergelijk Ohta, T. (1987) Genetics 115, 207-213]. Ten slotte wordt de evolutie van dit type polymorfisme besproken.


Gendichtheid en humaan nucleotidepolymorfisme

Bret A. Payseur, Michael W. Nachman, Gene Density en Human Nucleotide Polymorphism, Moleculaire biologie en evolutie, Volume 19, Issue 3, maart 2002, pagina's 336–340, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.molbev.a004086

De populatiegenetica-theorie geeft aan dat natuurlijke selectie de niveaus en patronen van genetische variatie op nauw met elkaar verbonden loci zal beïnvloeden. Achtergrondselectie (Charlesworth, Morgan en Charlesworth 1993) stelt voor dat de verwijdering van terugkerende schadelijke mutaties en geassocieerde neutrale varianten een vermindering van nucleotidevariatie in gebieden met lage recombinatie zal veroorzaken. De sterkte van achtergrondselectie hangt af van de schadelijke mutatiesnelheid, de omvang van selectie en dominantie en de recombinatiesnelheid. Genetisch liften (Maynard Smith en Haigh 1974), de fixatie van voordelige allelen en de bijbehorende fixatie van gekoppelde neutrale allelen, kan ook de nucleotidediversiteit in gebieden met een lage recombinatie verminderen. De mate van genetisch liften hangt af van de sterkte van de selectie en de snelheid van recombinatie. Daarom voorspelt de theorie, zowel bij achtergrondselectie als bij genetisch liften, dat genomische regio's die zelden recombineren onderhevig kunnen zijn aan reducties in nucleotidediversiteit. Bovendien, als de snelheid van schadelijke mutatie of selectieve sweeps (of beide) voldoende hoog is, voorspellen modellen voor achtergrondselectie (Hudson en Kaplan 1995) en genetisch liften (Wiehe en Stephan 1993) een algehele positieve correlatie tussen nucleotidepolymorfisme en recombinatiesnelheid.

Empirisch onderzoek naar nucleotidevariatie ondersteunt deze voorspellingen. In Drosophila melanogaster, regio's van het genoom met weinig recombinatie vertonen verminderde heterozygotie (Aguade, Miyashita en Langley 1989 Begun en Aquadro 1991 Berry, Ajioka en Kreitman 1991). Verder zijn er aanwijzingen dat nucleotidevariatie en recombinatiesnelheid positief gecorreleerd zijn in verschillende taxa, waaronder fruitvliegen (Begun en Aquadro 1992), huismuizen (Nachman 1997), geitengras (Dvorak, Luo en Yang 1998), zeebieten (Kraft et al. 1998 ), tomatoes ( Stephan and Langley 1998 ), humans ( Nachman et al. 1998 Przeworski, Hudson, and Di Rienzo 2000 Nachman 2001 ), and maize ( Tenaillon et al. 2001 ). The combination of theoretical and empirical results indicates that selection acting at linked sites is likely to be a major force shaping genomic patterns of nucleotide variation.

The documented relationship between nucleotide variation and recombination rate raises the question of whether other measurable variables can explain additional variation in nucleotide polymorphism in the context of selection at linked sites. We predict that the effects of selection at linked sites will depend on local gene density. If selection acts primarily on genes, genomic regions with high gene density will harbor more potential selective targets than genomic regions with low gene density. This prediction should be valid irrespective of whether positive or purifying selection is driving observed patterns. Humans provide a good system in which this prediction can be tested, for two reasons. First, gene density varies substantially across the genome ( International Human Genome Sequencing Consortium 2001 Venter et al. 2001 ). For example, sequence data suggest that chromosome 19 has an average of 23 genes per Mbp, whereas chromosome 4 averages only 6 genes per Mbp ( Venter et al. 2001 ). Second, estimates of nucleotide polymorphism assessed using reasonable sample sizes are available for multiple loci across the human genome. Here, we demonstrate that nucleotide diversity and gene density are negatively correlated in humans. This result provides further evidence for the importance of selection at linked sites and suggests that the number of genes in a genomic region is a reasonable indicator of selective intensity.

We assessed the relationship between nucleotide polymorphism (measured by Watterson's θ̂ [1975]) and gene density using data from sequence-based studies of variation that sampled more than 10 chromosomes ( table 1 ). The variance in θ̂ can be quite large with sample sizes smaller than 10 ( Pluzhnikov and Donnelly 1996 ).

For X-linked loci, nucleotide diversity was multiplied by 4/3 to account for the fact that the effective population size of the X chromosome is ¾ of that of the autosomes (assuming a sex ratio of 1). Sequence-based maps of the human genome (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/, June 2001 Version) were used to estimate the base pair position of each locus. Gene density was estimated by counting the number of genes in a window, including 1 Mbp of sequence on either side of each locus (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/). Gene density estimates based on a 10-Mbp window gave similar results. Recombination rates were taken from Payseur and Nachman (2000) , who compared the genetic and physical positions of microsatellites spaced at approximately 2-Mbp intervals. Recombination rates for X-linked loci were multiplied by ⅔ to correct for differences in population recombination rates. All variables were approximately normally distributed (visual inspection of histograms Shapiro-Wilks goodness-of-fit test P > 0,05). Additionally, the residuals from the regression of θ̂ on all variables were normally distributed (P > 0,05). All analyses were done using least-squares linear regression.

Nucleotide polymorphism and recombination rate are strongly, positively correlated (R 2 = 0.63 P = 0.0002 fig. 1een ) for these data, despite no evidence for a positive relationship between divergence and recombination rate (P > 0,05). Comparing the residuals of the regression of nucleotide polymorphism on recombination rate with gene density reveals a significant negative association (R 2 = 0.25 P = 0.04 fig. 1B ). As predicted, nucleotide polymorphism is reduced in regions with higher gene density, once recombination rate variation is taken into account. A model including both recombination rate and gene density as independent variables explains 68% (adjusted R 2 P = 0.0001 recombination rate: P = 0.0001 gene density: P = 0.05) of the variation in nucleotide polymorphism. There is weak evidence for a negative association between nucleotide polymorphism and gene density alone (R 2 = 0.17 P = 0.10). There is no evidence of a statistical interaction between recombination rate and gene density, although such an interaction would be difficult to detect with our small sample size. We also asked whether an alternative measure of nucleotide variation, the average pairwise divergence between sequences, π̂ ( Nei and Li 1979 ), is associated with gene density. There is a slight trend toward a negative relationship, but it is not statistically significant (P > 0.05 in all tests). θ̂ and π̂ incorporate different aspects of the data in their estimates of nucleotide diversity. Whereas θ̂ is estimated by counting the number of segregating sites in the total sample, π̂ is estimated by comparing all the pairwise sequence combinations and calculating the average number of differences. As a result, π̂ contains information about allele frequencies and θ̂ does not. However, θ̂ has a lower sampling variance than π̂. Using the average number of sampled chromosomes (N = 124) and the average θ̂ or π̂ value (approximately 0.1%) for the studies included in our analysis, under an infinite sites model with no recombination, the sampling variance of π̂ (0.034%) is nearly twice that of θ̂ (0.019%). Although this effect may be ameliorated by recombination ( Pluzhnikov and Donnelly 1996 ), the increased statistical difficulty in estimating π̂ may contribute to our failure to detect an association between gene density and π̂.

An alternative interpretation of our results is that nucleotide polymorphism is shaped by other variables that are correlated with gene density or recombination rate. GC content is positively correlated with both gene density ( International Human Genome Sequencing Consortium 2001 ) and recombination rate ( Fullerton, Bernardo Carvalho, and Clark 2001 ) in humans. Consequently, we asked whether GC content was associated with nucleotide polymorphism alone or once gene density and recombination rate had been taken into account. There is no evidence that GC content affects levels of polymorphism in these data (P > 0.05, bivariate and multiple linear regression analyses), although a weak correlation between SNP (single nucleotide polymorphism) heterozygosity and GC content in humans has been reported ( International SNP Map Working Group 2001 ). This discrepancy may be because of the relatively small number of loci used in our study.

Several conclusions follow from these results. First, natural selection at the molecular level has a pronounced effect on the levels of nucleotide heterozygosity in humans. Even if the total number of sites under selection is relatively modest, it is clear that the effects on linked, neutral variation can be substantial. It remains to be seen whether the patterns depicted in figure 1 are driven mainly by positive selection and associated genetic hitchhiking, purifying selection, or some combination of both. Background selection and genetic hitchhiking are not mutually exclusive, and it seems likely that both processes may be contributing to observed patterns ( Kim and Stephan 2000 ). Second, these results suggest that the density of genes is a reasonable indicator of the potential for selection and that genes are likely the targets of selection in many cases. However, the high degree of sequence conservation between human and mouse in intergenic regions suggests that many of these intergenic regions may also be functional, possibly containing important cis-regulatory elements ( Shabalina et al. 2001 ). The degree to which the densities of genes and cis-regulatory elements covary is therefore an interesting question for further investigation. Finally, our results indicate that levels of human nucleotide polymorphism can be predicted with reasonable precision, given the knowledge about local recombination rate and gene density. Because recombination rate and gene density can now be measured throughout the human genome, this predictive ability could assist efforts to map genes underlying complex diseases.


Polymorphism in number of chromosomes? - Biologie

Please note that this Glossary is work in progress. Do you encounter missing terms or want to suggest definitions, please let us know.

  • 3’rule for all descriptions the most 3’ position possible of the reference sequence is arbitrarily assigned to have been changed. When ATTTG changes to ATTG HGVS describes this as a change of the T at position 4 (not the T at position 2 or 3)
  • allele variant forms of the same gene (MESH) HGVS: a series of variants on one chromosome. descriptions see RecommendationsDNA, RNA of eiwit.
  • amino acid a letter from the protein code (see Standards).
  • cap site first nucleotide of a transcript (5’ end) to which a specially altered nucleotide is added.
  • break point the site where two sequences which are in different positions in the reference sequence are joined as a consequence of genomic rearrangement (Structural Variant)
  • cDNA cDNA, “copy DNA” or “complementary DNA”, is the DNA copy of a single stranded RNA molecule synthesized using the enzyme reverse transcriptase (Wikipedia, MESH). OPMERKING: cDNA is not the same as “coding DNA” (see below).
  • CDS coding DNA sequence, a sequence translated in to an amino acid sequence (protein).
  • chimerism the occurrence in one individual of two or more cell populations, derived from different zygotes, with different sequences (based on MESH). Opposite of mosaicism. descriptions see General/Charcters used.
  • cis two variants are “in cis” when they are on the same allele (DNA molecule, chromosome).
  • CNV copy number variant (CNV), a variant in a genome where the number of copies of a large stretch of DNA differs from that in the reference genome a copy can be missing (deleted) or be present more then once (duplicated, triplicated, …, or amplified). OPMERKING: a “large stretch” is not defined precisely but usually covers at least an exon of a gene or 1,000 nucleotides or more. alias CNP (copy number polymorphism)
  • coding DNA the segments of a genome or segment of a transcript (RNA molecule) which codes for a protein.
  • coding DNA reference sequence a DNA reference sequence (see Reference Sequence), based on a protein-coding transcript of a gene, which can be used for nucleotide numbering using the “c.” prefix. Such a reference sequence includes the coding DNA sequence (CDS) and the 5’ and 3’ UTR regions. OPMERKING: a coding DNA reference sequence is niet a cDNA sequence (see above)
  • complex HGVS: a sequence change where, compared to a reference sequence, a range of changes occur that can not be described as one of the basic variant types (substitution, deletion, duplication, insertion, conversion, inversion, deletion-insertion, or repeated sequence).
  • compound heterozygote used in cases of autosomaal recessief disease where the disease-causing variants on both alleles at a given locus are not identical (opposite of homozygoot)
  • conversie HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, a range of nucleotides are replaced by a sequence from elsewhere in the genome. OPMERKING: conversion variants are described as a Deletion-Insertion (see DNA of RNA).
  • Crick strand see plus (+) strand.
  • deletion
    • one or more letters of the DNA code are missing (deleted). A deletion is indicated using a “del”
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, one or more nucleotides are not present (deleted). descriptions see RecommendationsDNA, RNA of eiwit.
    • one or more letters in the DNA code are missing and replaced by several new letters
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, one or more nucleotides are replaced by one or more other nucleotides and which is not a substitution, inversion or conversion.. descriptions see RecommendationsDNA, RNA of eiwit.
    • one or more letters of the DNA code are present twice (doubled, duplicated)
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, a copy of one or more nucleotides are inserted directly 3’ of the original copy of that sequence. OPMERKING: diagnostic assays (like MLPA) usually detect an additional copy of a specific sequence. Whether the additional copy is a duplication or an insertion remains to be determined. descriptions see RecommendationsDNA, RNA of eiwit.
    • one or more letters in the DNA, RNA or amino acid code are new (have been inserted)
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to the reference sequence, one or more residues are inserted and where the insertion is not a copy of a sequence immediately upstream. descriptions see RecommendationsDNA, RNA of eiwit.
    • a variant in which a codon is changed to one directing the incorporation of a different amino acid (based on MESH).
    • HGVS: a variant in a protein sequence where compared to the reference sequence one amino acid is replaced by another amino acid.
    • HGVS: confusing term, do not use, use variant (see Basics)
    • biologie: a change in the sequence
    • medicijn: a sequence variant associated with a disease phenotype.
    • a variant that changed an amino acid-specifying codon to a stop codon (termination codon, based on MESH).
    • HGVS: a variant in a protein sequence where compared to the reference sequence an amino acid is replaced by a translational stop codon (termination codon).
    • polymorphism NOTE: please do not use this term, see Terminology.
      • HGVS: confusing term, do not use, use variant (see Basics)
      • biologie: a sequence variant present in the population at a frequency of 1% or higher
      • medicijn: a sequence variant not associated with a disease phenotype
      • a variant in a DNA sequence that does not change the amino acid sequence of the encoded protein (based on MESH).
      • HGVS: an amino acid residue in a protein sequence where compared to the reference sequence the DNA sequence changed but not the encoded amino acid.
      • one letter of the DNA, RNA or amino acid code is replaced (substituted) by one other letter
      • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, one residue is replaced by one other residue. descriptions see RecommendationsDNA, RNA of eiwit.
      • a chromosome abnormality characterized by chromosome breakage and transfer of the broken-off portion to a non-homologous chromosome (based on MESH)
      • HGVS: a sequence change where, compared to a reference sequence, from a specific nucleotide position (the break point) all nucleotides upstream derive from another chromosome then those down stream NOTE: a translocation occurs when two chromosomes break and the fragments rejoin with the non-homologous chromosome. A full description of a (reciprocal) translocation consists of 2 parts, one describing the first junction, the second describing the other junction (e.g. the chromosome 4X junction and the chromosome X4 junction)
      • translocation, balanced a translocation with an even exchange of DNA sequences and no segments deleted or duplicated
      • translocation, unbalanced a translocation with an uneven exchange of DNA sequences and segments being deleted or duplicated

      Geschiedenis

      Versioning

      External Links

      • Human Genome Variation Society
      • Human Variome Project
      • Human Genome Organisation

      Contact Us

        Discussions regarding HGVS nomenclature are necessary in order to further improve them. What is listed on these pages represents the current consensus of the recommendations. We invite everybody to send us question, comments or examples of cases that are not yet covered, with a suggestion of how to describe these ( E-mailadres:VarNomen @ HGVS.org). For specific questions, do not forget to mention the referentiereeks used!
        Follow us on Facebook


      Bekijk de video: Chromosomen (November 2021).