Informatie

3.1: Oorsprong van mutaties - Biologie


leerdoelen

  • Identificeer enkele oorzaken en soorten mutaties.
  • Identificeer en beschrijf de belangrijkste stappen in mechanismen waarmee cellen beschadigd DNA repareren en/of replicatiefouten corrigeren.
  • Definieer mutageen en voorspel de effecten van mutagenen op DNA- en eiwitsequenties, en classificeer mutaties in coderende regio's als stil, onzin, missense of frameshift.

Inleiding tot mutaties

Mutaties hebben een slechte reputatie, MAAR ze zijn ESSENTIEEL voor het leven! Bekijk de video voor een introductie waarom het begrijpen van mutaties zo belangrijk voor ons is.

Soorten mutaties

Mutaties kunnen het verlies (verwijdering), verdienen (invoeging) van een of meer basenparen, of anders de vervanging van een of meer basenparen met een andere DNA-sequentie van gelijke lengte. Deze veranderingen in de DNA-sequentie kunnen op veel manieren ontstaan, waarvan sommige: spontaan en als gevolg van natuurlijke processen, terwijl andere zijn geïnduceerd door mensen die opzettelijk (of onopzettelijk) mutagenen gebruiken. Er zijn veel manieren om te classificeren mutagenen, dit zijn de middelen of processen die mutaties veroorzaken of de frequentie van mutaties verhogen. We zullen mutagenen hier classificeren als (1) biologisch, (2) chemisch of (3) fysiek.

Mutaties van biologisch oorsprong

Een belangrijke bron van spontane mutatie zijn fouten die ontstaan ​​tijdens DNA-replicatie. DNA-polymerasen zijn meestal zeer nauwkeurig in het toevoegen van een base aan de groeiende streng die het exacte complement is van de base op de matrijsstreng. Soms wordt er echter een verkeerde basis geplaatst. Gewoonlijk zal de proefleesactiviteit van DNA-polymerase misgepaarde basen herkennen en repareren, maar desalniettemin worden sommige fouten permanent opgenomen in een dochterstreng en worden zo mutaties die zullen worden geërfd door de afstammelingen van de cel.

Afbeelding (PageIndex{1}): Mispairing van basen (bijv. G met T) kan optreden als gevolg van tautomerie, alkyleringsmiddelen of andere effecten. Als resultaat zal in dit voorbeeld het AT-basenpaar in de oorspronkelijke DNA-streng permanent worden vervangen door een op GC gebaseerd paar in een nageslacht. Het verkeerd gepaarde GT-paar zal waarschijnlijk worden gerepareerd of geëlimineerd voordat verdere replicatierondes plaatsvinden. (Origineel-Deyholos-CC:AN)

De meest voorkomende belediging van het DNA van levende organismen is: depurinatie, waarbij de binding tussen een adenine of guanine en de deoxyribose wordt gehydrolyseerd. Depyrimidinatie van cytosine- en thymineresiduen kan ook optreden, maar dit gebeurt veel langzamer dan depurinatie. Ondanks de hoge mate van verlies van deze basen, kunnen ze over het algemeen gemakkelijk worden gesaneerd door middel van base-excisiereparatie (BER). Daarom is het zeldzaam dat depurinatie of depyrimidinatie tot mutatie leidt.

Drie van de vier DNA-basen, adenine, guanine en cytosine, bevatten aminegroepen die verloren kunnen gaan in verschillende pH- en temperatuurafhankelijke reacties die de basen omzetten in respectievelijk hypoxanthine, xanthine en uracil. Dit deaminering kan soms leiden tot permanente mutaties omdat ze tijdens replicatie dienen als een sjabloon voor de synthese van een complementaire streng, en waar een guanine moet gaan, bijvoorbeeld (complementair aan cytosine), kan een adenine worden ingevoegd (omdat het een aanvulling vormt op uracil, de deamineringsproduct van cytosine).

Een andere deaminering, van de gemodificeerde base methylcytosine, kan ook leiden tot een mutatie bij replicatie. Sommige cytosines kunnen worden gemethyleerd als onderdeel van een regulerend proces om bepaalde genen in eukaryoten te inactiveren, of in prokaryoten als bescherming tegen restrictie-endonucleasen. Wanneer het gemethyleerde cytosine wordt gedeamineerd, produceert het een thymine, dat het complementaire nucleotide (na replicatie) verandert van een guanine in een adenine. Deaminering van cytosines vindt plaats met bijna hetzelfde tempo als depurinatie, maar deaminering van andere basen is niet zo wijdverbreid: deaminering van adenines is bijvoorbeeld 50 keer minder waarschijnlijk dan deaminering van cytosine.

Een ander type fout dat tijdens replicatie wordt geïntroduceerd, wordt veroorzaakt door een zeldzame, tijdelijke verkeerde uitlijning van een paar basen tussen de sjabloonstreng en dochterstreng (Figuur (PageIndex{5})). Dit strand-slippen zorgt ervoor dat een of meer basen op een van beide strengen tijdelijk worden verplaatst in a lus die niet gepaard gaat met de tegenovergestelde streng. Als deze lus zich vormt op de sjabloonstreng, worden de basen in de lus mogelijk niet gerepliceerd, en a verwijdering zal worden geïntroduceerd in de groeiende dochterstreng. Omgekeerd, als een regio van de dochterstreng die zojuist is gerepliceerd in een lus wordt verplaatst, kan deze regio opnieuw worden gerepliceerd, wat leidt tot een invoeging van extra sequentie in de dochterstreng, in vergelijking met de matrijsstreng.

Gebieden van DNA die meerdere herhalingen van dezelfde paar nucleotiden op een rij hebben, zijn bijzonder gevoelig voor dit type fout tijdens replicatie. dus regio's met korte tander herhalingen (STR's of korte sequentie herhaalde SSR's) hebben de neiging zeer polymorf te zijn en zijn daarom bijzonder nuttig in de genetica. Ze worden ook wel microsatellieten.

Mutaties kunnen ook worden veroorzaakt door het inbrengen van virussen, transponeerbare elementen (transposons), zie hieronder, en andere soorten DNA die van nature op min of meer willekeurige posities in chromosomen worden toegevoegd. De insertie kan de coderende of regulerende sequentie van een gen verstoren, inclusief de fusie van een deel van het ene gen met het andere. Deze inserties kunnen spontaan plaatsvinden, of ze kunnen ook opzettelijk worden gestimuleerd in het laboratorium als een methode van mutagenese genaamd transposon-tagging. Bijvoorbeeld, een type transponeerbaar element genaamd a P element wordt veel gebruikt in Drosophila als biologisch mutageen. T-DNA, dat een insertie-element is dat is gemodificeerd van een bacteriële ziekteverwekker, wordt in sommige plantensoorten als mutageen gebruikt.

Mutaties als gevolg van Transponeerbare elementen

Transponeerbare elementen (TE's) zijn ook bekend als mobiele genetische elementen, of meer informeel als springende genen. Ze zijn aanwezig in de chromosomen van bijna alle organismen. Deze DNA-sequenties hebben het unieke vermogen om van hun oorspronkelijke locatie te worden geknipt of gekopieerd en op nieuwe locaties in het genoom te worden ingevoegd. Dit heet transponeren. Deze invoeglocaties zijn niet geheel willekeurig, maar TE's kunnen in principe in bijna elk gebied van het genoom worden ingevoegd. TE's kunnen daarom in genen worden ingevoegd, de functie ervan verstoren en een mutatie veroorzaken. Onderzoekers hebben methoden ontwikkeld om de omzettingssnelheid kunstmatig te verhogen, waardoor sommige TE's een nuttig type mutageen zijn. Het biologische belang van TE's gaat echter veel verder dan het gebruik ervan bij het screenen van mutanten. TE's zijn ook belangrijke oorzaken van ziekte en fenotypische instabiliteit, en ze zijn een belangrijke mutatiekracht in de evolutie.

Er zijn twee hoofdklassen TE's in eukaryoten:

  • Klasse I elementen omvatten: retrotransposons; deze transponeren door middel van een RNA-tussenproduct. Het TE-transcript wordt omgekeerd in DNA getranscribeerd voordat het elders in het genoom wordt ingevoegd door de werking van enzymen zoals integrase.
  • Klasse II elementen zijn ook bekend als transposons. Ze gebruiken geen reverse transcriptase of een RNA-tussenproduct voor transpositie. In plaats daarvan gebruiken ze een enzym genaamd transposase om DNA van de oorspronkelijke locatie te knippen en vervolgens wordt dit uitgesneden dsDNA-fragment op een nieuwe locatie ingevoegd.

TE's zijn relatief korte DNA-sequenties (100-10.000 bp) en coderen niet meer dan een paar eiwitten (indien aanwezig). Normaal gesproken zijn de eiwitcoderende genen binnen een TE allemaal gerelateerd aan de eigen transpositiefuncties van het TE. Deze eiwitten kunnen omvatten: reverse transcriptase, transposase en integrase. Sommige TE's (van klasse I of II) coderen echter helemaal niet voor eiwitten. Deze niet-autonoom TE's kunnen alleen transponeren als ze worden voorzien van enzymen die door andere, autonoom TE's die zich elders in het genoom bevinden. In alle gevallen herkennen enzymen voor transpositie geconserveerde nucleotidesequenties binnen de TE, die bepalen waar de enzymen beginnen met knippen of kopiëren.

Het menselijk genoom bestaat uit bijna 45% TE's, waarvan de overgrote meerderheid families van Klasse I-elementen zijn genaamd LINE's (lange intersperge nucleaire elementen) en SINE's (korte afgewisselde nucleaire elementen). De korte, Alu type SINE komt in meer dan een miljoen exemplaren voor in het menselijk genoom (vergelijk dit met de ongeveer 21.000, niet-TE, eiwitcoderende genen bij de mens). TE's vormen inderdaad een aanzienlijk deel van de genomen van bijna alle eukaryoten. Klasse I-elementen, die gewoonlijk worden getransponeerd via een RNA knippen en plakken mechanisme, zijn meestal overvloediger dan Klasse II-elementen, die meestal a knippen en plakken mechanisme. Maar zelfs het knip-plakmechanisme kan leiden tot een toename van het aantal TE-kopieën. Als de plaats die vrijkomt door een uitgesneden transposon bijvoorbeeld wordt gerepareerd met een DNA-matrijs van een homoloog chromosoom dat zelf een kopie van een transposon bevat, dan zal het totale aantal transposons in het genoom toenemen.

Naast het enorm vergroten van het totale DNA-gehalte van genomen, dragen TE's op vele andere manieren bij aan de evolutie van het genoom. Zoals eerder vermeld, kunnen ze de genfunctie verstoren door invoeging in het coderende gebied of het regulerende gebied van een gen. Interessanter zijn aangrenzende regio's van chromosomaal DNA die soms ten onrechte samen met de TE worden getransponeerd; dit kan leiden tot genduplicatie. De gedupliceerde genen zijn dan vrij om onafhankelijk te evolueren, wat in sommige gevallen leidt tot de ontwikkeling van nieuwe functies. Het breken van strengen door TE-excisie en integratie kan genen verstoren en kan leiden tot chromosoomherschikking of verwijdering als er fouten worden gemaakt tijdens het opnieuw samenvoegen van strengen. Bovendien maakt het hebben van zoveel vergelijkbare TE-sequenties die door een chromosoom zijn verdeeld, soms het misparen van regio's van homologe chromosomen bij meiose mogelijk, wat ongelijke kruising kan veroorzaken, wat resulteert in deletie of duplicatie van grote segmenten van chromosomen. TE's zijn dus een potentieel belangrijke evolutionaire kracht en mogen niet worden opgenomen als louter "junk-DNA", zoals ze ooit waren.

Springen mijn genen altijd?!

Als het menselijk genoom voor 45% uit transponeerbare elementen bestaat en deze elementen kunnen bewegen, hoe blijft ons genoom dan relatief constant?

Enkele factoren die helpen het genoom (meestal) intact te houden, zijn onder meer:

  • Veel van de TE-elementen hebben mutaties gekregen waardoor ze niet in staat zijn om te transponeren
  • Regulerende RNA's genaamd piRNA's (piwi-gerelateerde RNA's) lijken de transpositie te onderdrukken
    • In welk(e) weefsel(s) zou je verwachten dat piRNA's het meest actief zijn?

Mutaties van Chemisch Oorsprong

Veel chemische verbindingen, of ze nu natuurlijk of synthetisch zijn, kunnen reageren met DNA om mutaties te veroorzaken. Bij sommige van deze reacties kan de chemische structuur van bepaalde basen veranderen, zodat ze tijdens de replicatie verkeerd worden gelezen. In andere vervormen de chemische mutagenen de dubbele helix waardoor deze onnauwkeurig wordt gerepliceerd, terwijl weer andere breuken in chromosomen kunnen veroorzaken die leiden tot deleties en andere soorten aberraties. Hieronder volgen voorbeelden van twee klassen van chemische mutagenen: die belangrijk zijn in de genetica en de geneeskunde: alkyleren agenten, en intercaleren agenten.

Ethaanmethylsulfonaat (EMS) is een voorbeeld van een alkyleringsmiddel dat algemeen door genetici wordt gebruikt om mutaties te induceren in een breed scala van zowel prokaryoten als eukaryoten. Het organisme wordt gevoed of anderszins blootgesteld aan een oplossing van EMS. Het reageert met enkele van de G-basen die het tegenkomt in een proces dat alkylering wordt genoemd, waarbij de toevoeging van een alkylgroep aan G de eigenschappen van de basenparing verandert, zodat de volgende keer dat de gealkyleerde DNA-streng wordt gerepliceerd, een T in plaats van een C wordt weergegeven. ingevoegd tegenover de gealkyleerde-G in de dochterstreng. De nieuwe streng draagt ​​daarom een ​​mutatie (basesubstitutie), die zal worden geërfd in alle strengen die er vervolgens van worden gerepliceerd.

Figuur (PageIndex{7}) Door alkylering van G (weergegeven in rood) kan G zich binden met T, in plaats van met C. (Original-Deyholos-CC:AN)

Intercalerende middelen zijn een ander type chemisch mutageen. Het zijn meestal platte, vlakke moleculen zoals benzo[een]pyreen, een bestanddeel van hout en tabaksrook, en induceren mutaties door tussen de gestapelde basen in het midden van de DNA-helix in te voegen. Deze intercalatie vervormt de vorm van de DNA-helix, waardoor tijdens de DNA-synthese de verkeerde basen aan een groeiende DNA-streng kunnen worden toegevoegd.

Figuur (PageIndex{8}): Benzo[a]pyreen (rood omcirkeld) is een voorbeeld van een intercalerend middel. (Wikipedia-Zephyris-GFDL)

Er is een groot aantal chemicaliën die fungeren als intercalerende middelen, DNA kunnen muteren en zijn kankerverwekkend (kan kanker veroorzaken). Veel van deze worden ook gebruikt om kanker te behandelen, omdat ze bij voorkeur actief delende cellen doden. Een ander belangrijk intercalerend middel is: ethidiumbromide, de kleurstof die fluorescerend DNA kleurt in laboratoriumtesten. Om deze reden zijn moleculair biologen opgeleid om zorgvuldig met deze chemische stof om te gaan.

Oefening (PageIndex{1})

De chemische stof EMS voegt een ethylgroep toe aan G, die dan paren met T in plaats van C. Wat zou het effect zijn van het blootstellen van de DNA-sequentie ...CATGTCA... aan EMS?

Antwoord geven

Wanneer DNA wordt blootgesteld aan een mutageen, is het onwaarschijnlijk dat alle G's in een bepaalde sequentie worden beïnvloed. We nemen aan dat alleen de G in de bovenstaande sequentie wordt beïnvloed (niet de twee G's die zich op de complementaire streng bevinden). Ik zal de gewijzigde reeks schrijven als ...CATGmTCA...

  • Wanneer de gemethyleerde streng wordt gebruikt als sjabloon voor DNA-replicatie, zal de nieuw gesynthetiseerde streng ... GTATAGT...
  • Als de cel nog een ronde van celdeling ondergaat, zal het gebruik van de nieuwe streng als sjabloon de streng ...CATATCA... creëren en het voormalige GC-basenpaar is nu een AT-basenpaar. De cel kan niet weten dat dit basenpaar onjuist is of dat het de cel al dan niet zal beïnvloeden.
Merk op dat u in deze cursus de werking van specifieke mutagenen niet hoeft te onthouden. Ik zal informatie geven over wat het mutageen doet in de vraag, zoals in het bovenstaande voorbeeld.

Mutaties van fysiek oorsprong

Alles dat DNA beschadigt door er energie aan over te dragen, kan als fysiek mutageen worden beschouwd. Meestal gaat het om radioactieve deeltjes, röntgenstraling of UV-licht. De kleinere, snel bewegende deeltjes kunnen basesubstituties veroorzaken of een enkele base verwijderen, terwijl grotere, iets langzamere deeltjes grotere deleties kunnen veroorzaken door de dubbelstrengs helix van het chromosoom te breken. Fysische mutagenen kunnen ook ongebruikelijke structuren in DNA creëren, zoals de thyminedimeren gevormd door UV-licht (Figuur (PageIndex{9})). Thymine-dimeren verstoren de normale basenparing in de dubbele helix en kunnen de replicatie helemaal blokkeren als ze niet worden gerepareerd door de DNA-reparatie-enzymen van de cel.


Oorsprong van mtDNA-mutaties bij veroudering

Thomas BL Kirkwood, Viktor I. Korolchuk, Karolina Szczepanowska, Aleksandra Trifunovic Oorsprong van mtDNA-mutaties bij veroudering. Essays Biochem 11 juli 2017 61 (3): 325-337. doi: https://doi.org/10.1042/EBC20160090

MtDNA-mutaties zijn een van de kenmerken van veroudering en aan leeftijd gerelateerde ziekten. Het is algemeen bekend dat somatische puntmutaties zich ophopen in mtDNA van meerdere organen en weefsels met toenemende leeftijd en heteroplasmie is universeel bij zoogdieren. De oorsprong van deze mutaties blijft echter controversieel. De langdurige hypothese dat mtDNA-mutaties voortkomen uit oxidatieve schade via een zichzelf in stand houdend mechanisme is de afgelopen jaren uitgebreid op de proef gesteld. In tegenstelling tot deze eerste vaststelling lijkt mtDNA goed beschermd te zijn tegen de werking van reactieve zuurstofsoorten (ROS) door robuuste eiwitcoating en endomitochondriale microcompartimentering. Uitgebreide ontwikkeling van nauwgezette DNA-sequencingmethoden met hoge doorvoer suggereert dat een onvolmaakt replicatieproces, in plaats van oxidatieve laesies, de belangrijkste bronnen zijn van mtDNA-puntmutaties, wat aangeeft dat mtDNA-polymerase γ (POLG) verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de meerderheid van mtDNA-mutageen gebeurtenissen. Hier vatten we de recente kennis samen op het gebied van preventie en verdediging van oxidatieve mtDNA-laesies en bespreken we de plausibele mechanismen van het genereren en fixeren van mtDNA-puntmutaties.


De meeste mutaties komen van vader: nieuwe inzichten in leeftijd, lengte en geslacht geven een nieuwe kijk op de menselijke evolutie

Mensen erven meer dan drie keer zoveel mutaties van hun vaders als van hun moeders, en de mutatiesnelheden nemen toe met de leeftijd van de vader, maar niet die van de moeder, hebben onderzoekers gevonden in de grootste studie van menselijke genetische mutaties tot nu toe.

De studie, gebaseerd op het DNA van ongeveer 85.000 IJslanders, berekent ook de snelheid van menselijke mutatie met hoge resolutie, en geeft schattingen van wanneer menselijke voorouders afweken van niet-menselijke primaten. Het is een van de twee artikelen die deze week door het tijdschrift zijn gepubliceerd Natuurgenetica evenals een gepubliceerd op Natuur die een dramatisch nieuw licht werpen op de menselijke evolutie.

"De meeste mutaties komen van vader", zegt David Reich, hoogleraar genetica aan de Harvard Medical School en mede-leider van het onderzoek. Naast het vinden van 3,3 vaderlijke kiembaanmutaties voor elke maternale mutatie, vond de studie ook dat de mutatiesnelheid bij vaders verdubbelt van 20 tot 58 jaar, maar dat er geen verband is met leeftijd bij moeders - een bevinding die licht kan werpen op omstandigheden, zoals autisme, die correleren met de leeftijd van de vader.

De eerste auteur van de studie is James Sun, een afgestudeerde student in het laboratorium van Reich die samenwerkte met onderzoekers van deCODE Genetics, een biofarmaceutisch bedrijf gevestigd in Reykjavik, IJsland, om ongeveer 2500 korte DNA-sequenties te analyseren die waren genomen van 85.289 IJslanders in 24.832 vader-moeder-kind trio's. De sequenties, microsatellieten genaamd, variëren in het aantal keren dat ze zich herhalen en het is bekend dat ze met een hogere snelheid muteren dan de gemiddelde plaatsen in het genoom.

Reich's team identificeerde 2.058 mutatieveranderingen, wat een mutatiesnelheid opleverde die suggereert dat de voorouderlijke populaties van mensen en chimpansees tussen 3,7 miljoen en 6,6 miljoen jaar geleden uiteenliepen.

Een tweede team, ook gebaseerd op deCODE Genetics (maar zonder HMS-onderzoekers), publiceerde deze week een paper in Nature over een grootschalige directe schatting van de snelheid van enkelvoudige nucleotide-substituties in menselijke genomen (een ander type mutatieproces), en kwam tot grotendeels consistente bevindingen.

De bevinding bemoeilijkt theorieën die zijn ontleend aan het fossiele bewijs. De bovengrens, 6,6 miljoen jaar, is minder dan de gepubliceerde datum van Sahelantropus tchadensis, een fossiel dat is geïnterpreteerd als een menselijke voorouder sinds de scheiding van chimpansees, maar is gedateerd op ongeveer 7 miljoen jaar oud. De nieuwe studie suggereert dat dit fossiel mogelijk verkeerd wordt geïnterpreteerd.

Grote Hoogten

Een tweede studie onder leiding van HMS-onderzoekers, ook gepubliceerd in Natuurgenetica deze week draagt ​​bij aan het beeld van de menselijke evolutie en beschrijft een nieuw waarneembare vorm van recente genetische aanpassing.

Het team onder leiding van Joel Hirschhorn, Concordia hoogleraar kindergeneeskunde en hoogleraar genetica aan het Boston Children's Hospital en HMS, vroeg eerst waarom nauw verwante populaties merkbaar verschillende gemiddelde lengtes kunnen hebben. David Reich heeft ook bijgedragen aan dit onderzoek.

Ze onderzochten genoombrede associatiegegevens en ontdekten dat gemiddelde hoogteverschillen in Europa deels te wijten zijn aan genetische factoren. Vervolgens toonden ze aan dat deze genetische verschillen het resultaat zijn van een evolutionair proces dat inwerkt op variatie in veel genen tegelijk. Dit type evolutie was voorgesteld om te bestaan, maar was nog niet eerder bij mensen gedetecteerd.

Hoewel de recente menselijke evolutie moeilijk direct waar te nemen is, kan een deel van de impact ervan worden afgeleid door het menselijk genoom te bestuderen. In de afgelopen jaren hebben genetische studies veel voorbeelden blootgelegd waar recente evolutie een onderscheidende handtekening op het menselijk genoom heeft achtergelaten. De duidelijkste "voetafdrukken" van evolutie zijn waargenomen in DNA-gebieden die mutaties omringen die vrij recentelijk plaatsvonden (meestal in de laatste paar duizend jaar) en die een gunstige eigenschap verlenen, zoals resistentie tegen malaria. Het team van Hirschhorn observeerde, voor het eerst bij mensen, een andere signatuur van recente evolutie: wijdverbreide kleine maar consistente veranderingen op veel verschillende plaatsen in het genoom, die allemaal dezelfde eigenschap, volwassen lengte, beïnvloeden.

"Dit artikel biedt het eerste bewijs en een duidelijk voorbeeld van een nieuw soort menselijke evolutie voor een specifieke eigenschap", zegt Hirschhorn, die ook een senior geassocieerd lid is van het Broad Institute. "We bieden een demonstratie van hoe mensen zich snel hebben kunnen aanpassen zonder te hoeven wachten op nieuwe mutaties, door in plaats daarvan gebruik te maken van de bestaande genetische diversiteit binnen de menselijke populatie."

De gemiddelde lengte kan verschillen tussen populaties, zelfs populaties die genetisch erg op elkaar lijken, wat suggereert dat de menselijke lengte zich in deze populaties anders zou hebben ontwikkeld. Het team van Hirschhorn bestudeerde varianten in het genoom waarvan bekend is dat ze kleine maar consistente effecten op de lengte hebben: van mensen die de "lange" versie van deze varianten erven, is bekend dat ze gemiddeld iets groter zijn dan mensen die de "korte" versies van dezelfde varianten erven.

De onderzoekers ontdekten dat in Noord-Europa de 'lange' versies van deze varianten steeds iets vaker voorkomen dan in Zuid-Europa. De gecombineerde effecten van het feit dat de "lange" versies vaker voorkomen, kunnen gedeeltelijk verklaren waarom Noord-Europeanen gemiddeld langer zijn dan Zuid-Europeanen. De onderzoekers toonden vervolgens aan dat deze kleine verschillen zijn ontstaan ​​als gevolg van evolutie die bij veel varianten handelde en in Noord-Europa anders dan in Zuid-Europa.

"Dit artikel verklaart - althans gedeeltelijk - waarom sommige Europese populaties, zoals mensen uit Zweden, gemiddeld groter zijn dan anderen, zoals mensen uit Italië," zei Hirschhorn.

De onderzoekers konden deze signatuur van evolutie alleen detecteren door gebruik te maken van de resultaten van recente genoombrede associatiestudies door het GIANT-consortium, dat honderden verschillende genetische varianten identificeerde die de hoogte beïnvloeden.


Genetische mutaties en ziekte

Deze interactieve module onderzoekt hoe mutaties ontstaan ​​in kiembaan en somatische cellen. Het laat ook zien hoe deze mutaties kunnen leiden tot genetische aandoeningen, zoals cystische fibrose en kanker.

Of een mutatie ziekte veroorzaakt, hangt af van meerdere factoren, waaronder de locatie van de mutatie in het genoom, het type cel waarin deze zich bevindt en hoe vroeg in het leven deze optreedt. Mutaties die zich eerder in de ontwikkeling voordoen, treffen bijvoorbeeld meestal een groter deel van het lichaam. Deze Click & Learn illustreert hoe twee cellijnen (kiemlijn en somatisch) worden gegenereerd tijdens de ontwikkeling en dat mutaties in beide lijnen kunnen voorkomen. Studenten onderzoeken de effecten van mutaties in elke lijn met voorbeelden van echte genetische ziekten.

De "Poster"-pdf biedt een toegankelijke versie van de inhoud van deze Click & Learn.

Details

autisme, kanker, celdeling, celdifferentiatie, cystische fibrose, gameet, hemimegalencefalie, de ziekte van Huntington, erfelijke eigenschap, zygote

Raadpleeg de gebruiksvoorwaarden voor informatie over hoe deze bron kan worden gebruikt.


Oorzaken van DNA-mutaties (fysische en chemische mutagenen)

Oorzaken van DNA-mutatie kunnen worden onderverdeeld in twee soorten:

Spontane mutaties zijn het resultaat van de moleculaire interacties die van nature in de cel plaatsvinden.

Geïnduceerde mutaties worden veroorzaakt door agenten buiten de cel.

Sommige stoffen of gebeurtenissen die de snelheid van mutatie in een organisme verhogen, worden mutagenen genoemd.

Twee algemene categorieën mutagenen zijn fysische mutagenen en chemische mutagenen:

Ioniserende straling (röntgenstralen, gammastralen en alfadeeltjes veroorzaken DNA-breuk)

Ultraviolette straling (golflengte boven 260 nm kan worden geabsorbeerd door stikstofbasen van DNA, waardoor pyrimidinedimeren worden geproduceerd, wat replicatiefouten kan veroorzaken.)

een molecuul dat de celkern kan binnendringen en mutaties kan induceren:

Reactieve zuurstofsoorten (ROS)

Aromatische aminen en amiden kan carcinogenese veroorzaken

benzeen verhoogt het risico op kanker


Bittere smaakperceptie en Neanderthalers

Het vermogen om bittere stoffen te proeven wordt gecontroleerd door een gen, TAS2R38. Sommige individuen kunnen bittere stoffen proeven, terwijl anderen een andere versie van het gen hebben waardoor ze geen bitter voedsel kunnen proeven. Het bezit van twee exemplaren van het positief smakende allel geeft het individu een grotere perceptie van bittere smaken dan de heterozygote toestand waarin individuen één proevend allel en één niet-smakend allel hebben. Twee exemplaren van een niet-smakend allel leiden tot het onvermogen om bittere stoffen te proeven.

Toen wetenschappers de sequentie van het DNA van een Neanderthaler uit El Sidrón, Spanje, bepaalden voor het TAS23R38-gen, ontdekten ze dat dit individu heterozygoot was en dus in staat was om bittere smaak waar te nemen - hoewel niet zo sterk als een homozygoot individu met twee exemplaren van de proevende allel zou kunnen (Lalueza-Fox et al. 2009). Beide haplotypes zijn nog steeds aanwezig bij moderne mensen, en aangezien de Neanderthaler-sequentie heterozygoot was, waren de twee allelen (smakend en niet-smakend) waarschijnlijk beide aanwezig in de gemeenschappelijke voorouder van Neanderthalers en moderne mensen. Hoewel chimpansees ook variëren in hun vermogen om bitterheid te proeven, worden hun vermogens gecontroleerd door andere allelen dan die bij mensen, wat aangeeft dat niet-smakende allelen afzonderlijk evolueerden in de mensachtige lijn.


Oppervlakkig

Toen het onderzoek voor het eerst werd gepubliceerd, vreesden wetenschappers en sociologen dat de identificatie van deze huidverblekende mutatie ertoe zou leiden dat mensen zouden beweren dat blanken, zwarten en anderen op de een of andere manier inherent anders zijn. Keith Cheng, de wetenschapper die het team van Penn State-onderzoekers leidde, wil dat het publiek weet dat dit niet zo is. Hij vertelde de Post: "Ik denk dat mensen extreem onzeker zijn en kijken naar visuele signalen van gelijkheid om zich beter te voelen, en mensen zullen slechte dingen doen met mensen die er anders uitzien."

Zijn verklaring geeft in een notendop weer wat raciale vooroordelen zijn. De waarheid is dat mensen er misschien anders uitzien, maar er is vrijwel geen verschil in onze genetische samenstelling. Huidskleur is echt gewoon huid diep.


Soorten puntmutatie | Genetica

De volgende punten belichten de drie soorten puntmutaties. De typen zijn: 1. Non-Sense Mutaties 2. Missense Mutatie 3. Stille Mutatie.

Type # 1. Niet-zintuiglijke mutaties:

Non-sense-mutatie is een type puntmutatie. Er zijn 64 codons die coderen voor aminozuur, waarvan drie codons (UAA, UAG, UGA) bekend staan ​​als terminatiecodons die voor geen enkel aminozuur coderen.

Als er een verandering optreedt in een codon, brengt dit veranderingen teweeg in aminozuren die een aminozuur specificeren tot terminatiecodon. Dit proces wordt non-sense mutatie genoemd. Bijvoorbeeld UAC-codes voor tyrosine. Als het basesubstitutie (C-G) ondergaat, wordt het UAG, d.w.z. een terminatiecodon.

Dit resulteert in de synthese van een onvolledige polynucleotideketen die inactief blijft. Er wordt slechts een fragment van wildtype eiwit geproduceerd dat weinig of geen biologische functie heeft, tenzij de mutatie zeer dicht bij het carboxyl-uiteinde van het wildtype eiwit ligt.

De non-sense mutaties zorgen voor een drastische verandering in de expressie van fenotypische karakters omdat bij deze mutatie de structuur en functie van enzymen worden veranderd.

Type # 2. Missense-mutatie:

Missense-mutatie is het tweede type puntmutatie. Wanneer een aminozuur in een polypeptideketen wordt vervangen door het andere aminozuur, staat dit type mutatie bekend als missense-mutatie. Als een eiwit valine (niet-polair) bijvoorbeeld is gemuteerd tot asparaginezuur (polair) als gevolg van verlies van activiteit, kan het worden hersteld door het wildtype fenotype door een missense suppressor die alanine (niet-polair) vervangt door asparatinezuur .

Een missense-mutatie vindt plaats door insertie, deletie of substitutie van een enkele base in een code, bijvoorbeeld het codon GAG dat glutaminezuur specificeert, zou kunnen worden veranderd in GUG, dat codeert voor valine. Missense-mutatie die ontstaat door substitutie, synthetiseert eiwitten die door een enkel aminozuur verschillen van het normale eiwit.

Substitutie gebeurt op drie verschillende manieren:

(i) Een mutant tRNA kan twee codons herkennen, misschien door een verandering in de anticodonlus,

(ii) Een mutant tRNA kan worden herkend door een verkeerd aminoacylsynthetase en verkeerd worden geacyleerd, en

(iii) Een mutant synthetase kan een verkeerd tRNA-molecuul veranderen.

Als een suppressor die asparaginezuur vervangt door alanine echter met 20% efficiëntie werkt, wordt elk eiwit waaraan een cel ten minste één asparaginezuur synthetiseert, vervangen. In deze situatie kan een cel waarschijnlijk niet overleven.

Ondanks vervanging van een enkel aminozuur zijn veel eiwitten nog steeds functioneel. Dit is afhankelijk van het type en de locatie van het aminozuur. Als bijvoorbeeld een niet-polair aminozuur in de polypeptideketen wordt vervangen door een polair aminozuur, zal dit de driedimensionale structuur van het eiwit drastisch veranderen en ook de functie veranderen.

Maar als het polaire aminozuur wordt vervangen door het andere, zal er weinig of geen effect zijn op eiwit. Missense-mutatie speelt een belangrijke rol bij het verschaffen van nieuwe variabiliteit in organismen en het aansturen van de evolutie omdat ze niet dodelijk zijn en in het genoom blijven.

Type # 3. Stille mutatie:

Stille mutatie is een ander type puntmutatie dat niet kon worden gedetecteerd totdat de nucleïnezuursequencing is uitgevoerd. Elke verandering in het gen heeft geen invloed op de fenotypische expressie omdat de code gedegenereerd is, d.w.z. meer dan één code specificeert een aminozuur. Als het codon CGU bijvoorbeeld wordt gewijzigd in CGC, codeert het toch voor arginine.

Evenzo specificeren zowel AAG als AAA alanine. Als het codon AAG wordt veranderd in AAA, zal het laatste codon nog steeds coderen voor lysine, zelfs na een verandering in de basensequentie van het DNA. Deze mutatie is van het stille type omdat er zelfs na verandering in de basenvolgorde van DNA geen verandering is in de aminozuurvolgorde en expressie van fenotypekarakters.


Voetnoten

↵ @ Sucheta Patil, Prachi Jagtap, Bhagyashri Kasabe, Ujjaini Shah, Trupti Sanjeev, Gayatri Divekar, Kalpita Korabu, Sunil Shelkande, Pooja Shinde, Sayed Zakiuddin, Veena Vipat, Sheetal Jadhav, Krutika Iyengar, Vinita Malik, Sonali, Rima Sahay, Anita Shete, MLChoudhary van het National Influenza Centre (NIC)

↵ $ DBT-Institute of Life Sciences (ILS), Bhubaneswar, DBT-National Center for Cell Science, (NCCS) Pune, CSIR-Centre for Cellular and Molecular Biology (CCMB), Hyderabad, DBT-Centre for DNA Fingerprinting and Diagnosis ( CDFD), Hyderabad, DBT- The Institute for Stem Cell Science and Regenerative Medicine (InSTEM), Bengaluru, National Center for Biological Sciences (NCBS), Bengaluru, National Institute of Mental Health and Neuro-Sciences (NIMHANS), Bengaluru, Trivedi School of Biosciences, Ashoka University, New Delhi


Bekijk de video: Basisstof 7 Mutaties (December 2021).