Informatie

Hoe interpreteer ik deze afbeelding van dopamine-neuronsignalering?


Ik bestudeer het werk van Wolfram Schultz over beloningssignalen. Hij geeft dopamine-beloningssignalen weer zoals hieronder weergegeven, waarvan ik niet weet hoe ik deze moet interpreteren. Elke stip vertegenwoordigt een actiepotentiaal in een dopamine-neuron, maar elke rij is een andere proef van de dezelfde neuron, of is elke rij het activeringspatroon van a verschillend neuron? En tonen de balken bovenaan een som van de telling van de actiepotentialen bij elke tijdstap?

Schultz, W. (1999). Het beloningssignaal van dopamine-neuronen in de middenhersenen. Fysiologie, 14 (6), 249-255.


Uit het bijschrift van de figuur bij die figuur:

Elke lijn met stippen toont één proef, waarbij de oorspronkelijke volgorde in elk paneel van boven naar beneden is.

De balken bovenaan zijn een opgeteld histogram. Punten geven de tijd van pieken aan (dit wordt een "raster" genoemd). Elke lijn is een andere enkele proef van hetzelfde neuron.

(Let ook op: dit type paper wordt een 'review' paper genoemd, dwz het is geen origineel onderzoek, hoewel het originele onderzoek door dezelfde auteur kan zijn gedaan. Dat betekent niets slechts, recensies zijn een uitstekende plaats om een ​​onderwerp te begrijpen, maar u moet zich ervan bewust zijn dat de figuren hier slechts representatieve voorbeelden zijn of in sommige gevallen schematische diagrammen. Er zijn veel andere gegevens achter de conclusies die worden getrokken naast deze enkele voorbeelden)


Dopamine-signalering stelt neurale circuits in staat om gecoördineerd gedrag te genereren

Voor een nematodeworm is een groot grasveld van de bacteriën die hij eet een geweldige plek voor hem om zijn eieren te verspreiden, zodat elk kuiken in een voedingsomgeving kan komen. Dat is de reden waarom wanneer een worm snel over een voedselplek zwerft, hij methodisch zijn eieren legt terwijl hij gaat. Een nieuwe studie door neurowetenschappers van het Picower Institute for Learning and Memory van het MIT onderzoekt dit voorbeeld van actiecoördinatie - waarbij het leggen van eieren wordt gekoppeld aan het zwerven van het dier - om aan te tonen hoe een zenuwstelsel verschillende gedragsoutputs coördineert. Dat is een uitdaging waar veel organismen in het dagelijks leven, zij het op verschillende manieren, mee te maken krijgen.

"Alle dieren vertonen een opmerkelijk vermogen om hun diverse motorische programma's te coördineren, maar de mechanismen in de hersenen die deze coördinatie mogelijk maken, zijn slecht begrepen", merken de wetenschappers op, waaronder Steven Flavell, Lister Brothers Career Development Assistant Professor in MIT's Department of Brain en Cognitieve wetenschappen.

Flavell-lableden Nathan Cermak, Stephanie Yu en Rebekah Clark waren co-hoofdauteurs van de studie die op 8 juni werd gepubliceerd in eLife.

Om te bestuderen hoe dieren hun motorische programma's coördineren, vond het team van Flavell een nieuw microscopieplatform uit dat uren of dagenlang scherpe video's met hoge framesnelheid van nematoden kan maken. Geleid door aangepaste software, volgt de scoop automatisch de wormen, waardoor de onderzoekers informatie over het gedrag van elk dier kunnen verzamelen. Het team schreef ook machine vision-software om automatisch informatie te extraheren over elk van de motorprogramma's van C. elegans - voortbeweging, voeding, het leggen van eieren en meer - uit deze video's, wat een bijna volledig beeld opleverde van de gedragsoutputs van elk dier. Flavell zei dat de scope-onderdelen ongeveer $ 3.000 kosten en in een dag of twee kunnen worden geassembleerd met behulp van de online tutorial van het team. Ze hebben dat en de software van het systeem gratis online gezet. De betaalbaarheid en flexibiliteit van deze microscopen zouden hen in staat moeten stellen bruikbaar te zijn voor veel verschillende toepassingen in de biologische wetenschappen.

Door dit systeem te gebruiken en vervolgens de gegevens te analyseren, kon het team van Flavell voor het eerst een aantal patronen van nematodengedrag identificeren die de coördinatie van meerdere motorische acties omvatten. Flavell zei dat een inzicht dat het systeem oplevert en de daaropvolgende analyse is dat de intensief bestudeerde nematoden, wetenschappelijk bekend als C. elegans, meer verschillende gedragstoestanden hebben dan algemeen wordt aangenomen. De studie constateert bijvoorbeeld dat de gedragstoestand die bekend staat als 'wonen', eerder gedefinieerd op basis van het dier dat blijft zitten, in feite bestaat uit meerdere verschillende subtoestanden die gemakkelijk kunnen worden geïdentificeerd met behulp van deze nieuwe beeldvormingsbenadering.

Gedrag gecoördineerd door dopamine

Maar een van de meest uitgesproken nieuwe gedragspatronen die uit de analyses naar voren kwamen, was de observatie dat wormen veel meer eieren leggen terwijl ze op een voedselgazon rondzwerven dan terwijl ze wonen. Hierdoor kunnen dieren waarschijnlijk hun eieren grondig verspreiden over een voedingsomgeving. De twee motorcircuits die de voortbeweging en het leggen van eieren bij dit dier regelen, waren zorgvuldig gedefinieerd door eerder werk. Dus, op basis van hun nieuwe waarneming, besloot het team van Flavell te onderzoeken hoe het zenuwstelsel van de worm voortbeweging en het leggen van eieren aan elkaar koppelt. Het bleek te berusten op de neurotransmitter dopamine, die overvloedig aanwezig is in alle dieren, inclusief de mens.

Ze begonnen met het uitschakelen van genen voor verschillende neurotransmitters en andere hersenmodulerende moleculen. Veel van die kandidaten, zoals serotonine, beïnvloedden het gedrag van het dier op belangrijke manieren, maar verstoorden deze koppeling van zwerven en het leggen van eieren niet. Pas toen het team een ​​gen uitschakelde genaamd cat-2, dat nodig is voor de productie van dopamine, verhoogden de wormen hun eieren niet meer tijdens het zwerven. Het had met name geen invloed op het tempo van het leggen van eieren tijdens het wonen, wat suggereert dat de wormen zonder dopamine nog steeds in staat waren om normaal eieren te leggen terwijl ze bezig waren met andere gedragstoestanden.

Het team bevestigde verder de rol van dopamine door directe controle over dopamine-producerende cellen te nemen met behulp van optogenetica, een technologie waarmee neuronactiviteit met lichtflitsen kan worden in- of uitgeschakeld. In deze experimenten leerden ze dat het acuut afsluiten van de dopaminerge neuronen het leggen van eieren alleen verminderde terwijl dieren in de zwervende toestand waren, maar het activeren van deze neuronen zou de dieren ertoe kunnen aanzetten om eieren te gaan leggen, zelfs onder omstandigheden waarin het tempo van het leggen van eieren is normaal laag.

Vervolgens wilde het team weten waar de dopamine die deze gecoördineerde reactie veroorzaakt, naar voren komt en wanneer. Ze ontwikkelden wormen zodat hun neuronen zouden gloeien wanneer ze elektrisch actief werden, een indicatie die werd geleverd door een golf van calciumionen. Uit die flitsen zagen ze dat een bepaald dopamine-producerend neuron, PDE genaamd, opviel als bijzonder actief omdat wormen over een voedselgazon zwierven, en hun activiteit fluctueerde in verband met de beweging van de wormen. Het piekte, zagen ze, net voordat de worm de houding aannam die het leggen van eieren bespoedigt, maar alleen toen de wormen langs een bacteriële voedselbron kropen. Het neuron heeft met name de middelen - een kleine haarachtige structuur die een cilium wordt genoemd - om voedsel buiten het lichaam van de worm te voelen. Deze studies suggereerden dat het PDE-neuron de aanwezigheid van voedsel in de omgeving integreert met de eigen beweging van de worm, waardoor een activiteitenpatroon wordt gegenereerd dat in wezen aangeeft hoe snel wormen door hun voedingsomgeving gaan. De afgifte van dopamine door dit neuron, en mogelijk ook door anderen, zou deze informatie kunnen doorgeven aan het eierleggende circuit, wat coördinatie tussen de gedragingen mogelijk maakt.

Het team van Flavell bracht ook de neurale circuits stroomafwaarts van dopamine in kaart en ontdekte dat de effecten ervan worden gemedieerd door twee receptoren in de D2-familie van dopaminereceptoren (dop-2 en dop-3). Bovendien lijkt een reeks neuronen die gebruikmaken van de neurotransmitter GABA een cruciale rol te spelen stroomafwaarts van de afgifte van dopamine. Ze veronderstellen dat de rol van dopamine een signaal kan zijn te midden van overvloedig voedsel en zwervend gedrag om GABA's remming van het leggen van eieren op te heffen, waardoor dit gedrag kan doorgaan.

Uiteindelijk was het leggen van eieren tijdens het zwerven slechts één voorbeeld van motorische programmakoppeling die het lab koos om te ontleden. Flavell en co-auteurs merken op dat er nog vele anderen zijn.

"Een ding dat ons enthousiast maakt over deze studie, is dat het nu gemakkelijk is met dit nieuwe microscopieplatform om tegelijkertijd elk van de belangrijkste motorprogramma's die door dit dier worden gegenereerd te meten. Hopelijk kunnen we gaan nadenken over het volledige repertoire van gedragingen dat het genereert als een complete, gecoördineerde set," zeiden ze.

Het onderzoeksteam merkt op dat recent ontwikkelde technologieën voor calciumbeeldvorming van de hele hersenen de mogelijkheid hebben geopend om neuronale activiteit in de hersenen van verschillende dieren te meten, inclusief de worm.

"Om deze uitgebreide neurale beeldvormingsdatasets te begrijpen, zal het belangrijk zijn om te overwegen hoe ze zich verhouden tot de output van de hele hersenen: het volledige repertoire van gedragsoutputs die een dier genereert", zei Flavell.

Andere auteurs van het papier zijn Yung-Chi Huang en Saba Baskoylu.

De National Science Foundation, de National Institutes of Health, de JPB Foundation en de Brain and Behaviour Research Foundation steunden het onderzoek.

Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.


Neuron-Glia-koppeling in glutathionmetabolisme

Dopamine en GSH

Het DA-metabolisme is nauw verbonden met een verandering in het GSH-metabolisme van de hersenen, aangezien injectie van DA in het striatum een ​​afname van het GSH-gehalte in dit hersengebied veroorzaakt. Dit verlies van GSH is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van een chemische reactie van het catecholamine DA met GSH, om 5-glutathionyl-dopamine te vormen. Deze reactie van GSH met DA vindt ook plaats in gekweekte astrocyten. Hier heeft DA twee onafhankelijke effecten op het GSH-metabolisme, afhankelijk van de toegepaste DA-concentratie. Bij lage micromolaire concentraties reageert DA met het GSH dat vrijkomt uit astrocyten in een superoxide-afhankelijke reactie, terwijl bij hoge micromolaire concentraties H2O2 wordt gegenereerd door DA-auto-oxidatie, gevolgd door intracellulaire GPx-gekatalyseerde oxidatie van GSH en daaropvolgende GSSG-export via MRP1. Beide effecten van DA op het GSH-metabolisme van astrocyten zouden kunnen bijdragen aan het waargenomen verlies van GSH in het striatum na injectie van DA in dit hersengebied. Aangezien de superoxide-afhankelijke reactie van DA met GSH optreedt bij DA-concentraties van slechts 1 M, lijkt deze reactie vooral belangrijk te zijn voor pathologische situaties. De hoge niveaus van het DA-conjugaat van GSH gevonden na injectie van DA in de hersenen tonen aan dat DA inderdaad reageert in vivo met GSH. Dergelijke processen komen ook voor bij pathologische aandoeningen, zoals blijkt uit de verhoogde hoeveelheden DA-conjugaten in de substantia nigra van PD-patiënten.

Extracellulaire GSH-conjugaten worden omgezet in de overeenkomstige cysteïnylconjugaten door γ-GT en aminopeptidasen. Cysteinylconjugaten van DA en zijn derivaten zijn neurotoxisch. Sommige van deze verbindingen remmen de activiteit van complex I van de mitochondriale ademhalingsketen en ook α-ketozuurdehydrogenasecomplexen. Deze waarnemingen zijn belangrijk voor PD, aangezien in de substantia nigra van PD-patiënten een verlaagde activiteit van complex I en een verminderde immunokleuring voor de α-ketoglutaraatdehydrogenasecomplex worden waargenomen. Bijgevolg zou, naast de verslechtering van de toevoer van de extracellulaire GSH-precursor cysteïne aan neuronen, de reactie van GSH met DA neurotoxische verbindingen van DA-thioethers kunnen genereren die interfereren met het energiemetabolisme van neuronen. Beide effecten kunnen bijdragen aan het verlies van nigrale GSH, aan de selectieve kwetsbaarheid van het nigrostriatale systeem en aan de neuronale degeneratie in de substantia nigra van PD-patiënten.


COCAINENE, DOPAMINE EN HET LIMBISCHE SYSTEEM

Cocaïne produceert dopamine-opbouw overal waar de hersenen dopaminetransporters hebben. Het vermogen om plezier en euforie, controleverlies en dwangmatige reacties op drugsgerelateerde signalen te produceren, kan echter allemaal worden herleid tot de impact op de reeks onderling verbonden regio's in het voorste deel van de hersenen die het limbische systeem vormen (Hyman en Malenka, 2001 Kalivas en McFarland, 2003 Koob, Sanna en Bloom, 1998 Nestler, 2001). Dopamine-responsieve cellen zijn sterk geconcentreerd in dit systeem, dat emotionele reacties controleert en koppelt aan herinneringen.

Een bepaald deel van het limbisch systeem, de nucleus accumbens (NAc), lijkt de belangrijkste plaats te zijn van de cocaïne-high. Wanneer gestimuleerd door dopamine, produceren cellen in het NAc gevoelens van plezier en voldoening. De natuurlijke functie van deze reactie is om ons te helpen gefocust te blijven op activiteiten die de biologische basisdoelen van overleven en voortplanting bevorderen. Wanneer een dorstige persoon bijvoorbeeld drinkt of iemand een orgasme heeft, overspoelen dopaminerge cellen het NAc met dopamine-moleculen. De reactie van de ontvangende cellen zorgt ervoor dat we ons goed voelen en de activiteit willen herhalen en dat plezier opnieuw willen ervaren.

Door kunstmatig een ophoping van dopamine in het NAc te veroorzaken, zoals hierboven beschreven, levert cocaïne enorm krachtige gevoelens van plezier op. De hoeveelheid dopamine die zich na een dosis cocaïne verbindt met receptoren in het NAc, kan de hoeveelheden overschrijden die gepaard gaan met natuurlijke activiteiten, waardoor het plezier groter is dan dat wat volgt op dorstlessen of seks. In feite zullen sommige proefdieren, als ze de keuze krijgen, voedsel negeren en cocaïne blijven gebruiken totdat ze verhongeren.

Het limbisch systeem omvat ook belangrijke geheugencentra, gelegen in regio's die de hippocampus en de amygdala worden genoemd. Deze geheugencentra helpen ons herinneren wat we deden dat leidde tot de geneugten die gepaard gingen met het vrijkomen van dopamine in het NAc—, bijvoorbeeld waar we water vonden en hoe we een partner aantrokken. Wanneer iemand een cocaïnehigh ervaart, drukken deze regio's herinneringen op aan het intense plezier en de mensen, plaatsen en dingen die met de drug te maken hebben. Vanaf dat moment roept het terugkeren naar een plaats waar men cocaïne heeft gebruikt of alleen het zien van beelden van cocaïnegerelateerde parafernalia emotioneel geladen herinneringen op en een verlangen om de ervaring te herhalen. Wetenschappers zijn van mening dat herhaalde blootstelling aan cocaïne, met de bijbehorende dopaminestoten, deze cellen zodanig verandert dat het bewuste geheugen en verlangen uiteindelijk wordt omgezet in een bijna dwang om op signalen te reageren door het medicijn te zoeken en in te nemen.

Een derde limbisch gebied, de frontale cortex, is waar de hersenen informatie integreren en verschillende acties afwegen. De frontale cortex werkt als een rem op de andere regio's van het limbische systeem wanneer we besluiten af ​​te zien van een plezier om de negatieve gevolgen ervan te vermijden. Activiteit hier kan een niet-verslaafde helpen acht te slaan op de rampzalige prognose van aanhoudend cocaïnegebruik en de neiging tot drugsgebruik te onderdrukken die uitgaat van het NAc, de hippocampus en de amygdala. Zodra iemand echter verslaafd raakt, wordt de frontale cortex aangetast en is de kans kleiner dat hij de overhand krijgt op de driften (Nestler en Malenka, 2004 Volkow, Fowler en Wang, 2003).


Hoe interpreteer ik deze afbeelding van dopamine-neuronsignalering? - Biologie

Van de vele neuromodulatoren die door de hersenen van zoogdieren worden gebruikt om de circuitfunctie en plasticiteit te reguleren, onderscheidt dopamine (DA) zich als een van de meest gedragskrachtige. Verstoringen van DA-signalering zijn betrokken bij de pathogenese of worden uitgebuit bij de behandeling van veel neuropsychiatrische ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson (PD), verslaving, schizofrenie, obsessieve compulsieve stoornis en het syndroom van Gilles de la Tourette. Hoewel de precieze mechanismen die door DA worden gebruikt om zijn controle over gedrag uit te oefenen niet volledig worden begrepen, is het bekend dat DA veel elektrische en biochemische aspecten van neuronale functie reguleert, waaronder prikkelbaarheid, synaptische transmissie, integratie en plasticiteit, eiwithandel en gentranscriptie. In deze recensie bespreken we de acties van DA op ionische en synaptische signalering in neuronen van de prefrontale cortex en striatum, hersengebieden waarvan wordt aangenomen dat dopaminerge disfunctie centraal staat in de ziekte.


Referenties

Schultz, W. Meerdere dopamine-functies op verschillende tijdvakken. Ann. Rev. Neurosci. 30, 259–288 (2007).

Ljungberg, T., Apicella, P. & Schultz, W. Reacties van dopamine-neuronen van apen tijdens het leren van gedragsreacties. J. Neurofysiol. 67, 145–163 (1992).

Schultz, W., Dayan, P. & Montague, R.R. Een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Wetenschap 275, 1593–1599 (1997).

Schultz, W. Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J. Neurofysiol. 80, 1–27 (1998).

Waelti, P., Dickinson, A. & Schultz, W. Dopamine-reacties voldoen aan de basisveronderstellingen van de formele leertheorie. Natuur 412, 43–48 (2001).

Tobler, P.N., Dickinson, A. & Schultz, W. Codering van voorspelde weglating van beloning door dopamine-neuronen in een geconditioneerd remmingsparadigma. J. Neurosci. 23, 10402–10410 (2003).

Bayer, H. M. & Glimcher, P. W. Midbrain dopamine-neuronen coderen voor een kwantitatief beloningsvoorspellingsfoutsignaal. neuron 47, 129–141 (2005).

Pan, W.-X., Schmidt, R., Wickens, J.R. & Hyland, B.I. Dopaminecellen reageren op voorspelde gebeurtenissen tijdens klassieke conditionering: bewijs voor geschiktheidssporen in het beloningsleernetwerk. J. Neurosci. 25, 6235–6242 (2005).

Lak, A., Stauffer, W.R. & Schultz, W. Dopamine-voorspellingsfoutreacties integreren subjectieve waarde van verschillende beloningsdimensies. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 111, 2343–2348 (2014).

Fiorillo, C.D., Tobler, P.N. & Schultz, W. Discrete codering van beloningswaarschijnlijkheid en onzekerheid door dopamine-neuronen. Wetenschap 299, 1898–1902 (2003).

Schultz, W., Ruffieux, A. & Aebischer, P. De activiteit van pars compacta-neuronen van de substantia nigra van de aap in relatie tot motorische activering. Exp. Hersenonderzoek. 51, 377–387 (1983).

Schultz, W. Reacties van dopamine-neuronen van de middenhersenen op gedragstriggers bij de aap. J. Neurofysiol. 56, 1439–1462 (1986).

DeLong, M.R., Crutcher, M.D. & Georgopoulos, A.P. Relaties tussen beweging en eencellige ontlading in de substantia nigra van de gedragende aap. J. Neurosci. 3, 1599–1606 (1983).

Romo, R. & Schultz, W. Dopamine-neuronen van de middenhersenen van de aap: onvoorziene reacties op actieve aanraking tijdens zelf-geïnitieerde armbewegingen. J. Neurofysiol. 63, 592–606 (1990).

Chiodo, L.A., Antelman, S.M., Caggiula, A.R. & Lineberry, C.G. Sensorische stimuli veranderen de ontladingssnelheid van dopamine (DA) neuronen: bewijs voor twee functionele typen DA-cellen in de substantia nigra. Hersenonderzoek. 189, 544–549 (1980).

Steinfels, G.F., Heym, J., Strecker, R.E. & Jacobs, B.L. Gedragscorrelaten van dopaminerge eenheidsactiviteit bij vrij bewegende katten. Hersenonderzoek. 258, 217–228 (1983).

Schultz, W. & Romo, R. Reacties van nigrostriatale dopamine-neuronen op somatosensorische stimulatie met hoge intensiteit bij de verdoofde aap. J. Neurofysiol. 57, 201–217 (1987).

Schultz, W. & Romo, R. Dopamine-neuronen van de middenhersenen van de aap: onvoorziene reacties op stimuli die onmiddellijke gedragsreacties uitlokken. J. Neurofysiol. 63, 607–624 (1990).

Mirenowicz, J. & Schultz, W. Preferentiële activering van dopamine-neuronen van de middenhersenen door appetitieve in plaats van aversieve stimuli. Natuur 379, 449–451 (1996).

Horvitz, J.C., Stewart, T. & Jacobs, B.L. Burst-activiteit van ventrale tegmentale dopamine-neuronen wordt opgewekt door sensorische stimuli bij de wakkere kat. Hersenonderzoek. 759, 251–258 (1997).

Guarraci, F. A. & Kapp, B. S. Een elektrofysiologische karakterisering van dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied tijdens differentiële pavloviaanse angstconditionering bij het wakkere konijn. Gedraag je. Hersenonderzoek. 99, 169–179 (1999).

Joshua, M., Adler, A., Mitelman, R., Vaadia, E. & Bergman, H. Middenhersenen dopaminerge neuronen en striatale cholinerge interneuronen coderen voor het verschil tussen beloning en aversieve gebeurtenissen in verschillende tijdperken van probabilistische klassieke conditioneringsproeven. J. Neurosci. 28, 11673–11684 (2008).

Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, D.I. & Ungless, M.A. Fasische excitatie van dopamine-neuronen in ventrale VTA door schadelijke stimuli. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 106, 4894–4899 (2009).

Matsumoto, M. & Hikosaka, O. Twee soorten dopamine-neuronen brengen duidelijk positieve en negatieve motiverende signalen over. Natuur 459, 837–841 (2009).

Fiorillo, C.D., Song, M.R. & Yun, S.R. Multifasische temporele dynamiek in reacties van dopamine-neuronen van de middenhersenen op appetijtelijke en aversieve stimuli. J. Neurosci. 33, 4710–4725 (2013).

Fiorillo, C.D., Yun, S.R. & Song, M.R. Diversiteit en homogeniteit in reacties van dopamine-neuronen van de middenhersenen. J. Neurosci. 33, 4693–4709 (2013).

Fiorillo, C. D. Twee dimensies van waarde: dopamine-neuronen vertegenwoordigen beloning, maar geen aversie. Wetenschap 341, 546–549 (2013).

Thorpe, S.J., Rolls, E.T. & Maddison, S. De orbitofrontale cortex: neuronale activiteit bij de gedragende aap. Exp. Hersenonderzoek. 49, 93–115 (1983).

Ravel, S., Legallet, E. & Apicella, P. Reacties van tonisch actieve neuronen in het striatum van de aap maken onderscheid tussen motiverende tegengestelde stimuli. J. Neurosci. 23, 8489–8497 (2003).

Roitman, M.F., Wheeler, R.A. & Carelli, R.M. Nucleus accumbens-neuronen zijn van nature afgestemd op belonende en aversieve smaakstimuli, coderen hun voorspellers en zijn gekoppeld aan motorische output. neuron 45, 587–597 (2005).

Paton, J.J., Belova, M.A., Morrison, S.E. & Salzman, C.D. De amygdala van de primaat vertegenwoordigt de positieve en negatieve waarde van visuele stimuli tijdens het leren. Natuur 439, 865–870 (2006).

Amemori, K.-I. & Graybiel, A. M. Gelokaliseerde microstimulatie van de pregenuale cingulate cortex van primaten induceert negatieve besluitvorming. nat. neurosci. 15, 776–785 (2012).

Nomoto, K., Schultz, W., Watanabe, T. & Sakagami, M. Tijdelijk verlengde dopamine-reacties op perceptueel veeleisende beloningsvoorspellende stimuli. J. Neurosci. 30, 10692–10702 (2010).

Kobayashi, S. & Schultz, W. Reward-contexten breiden dopamine-signalen uit naar niet-beloonde stimuli. Curr. Biol. 24, 56–62 (2014).

Stauffer, W.R., Lak, A. & Schultz, W. Dopamine beloningsvoorspellingsfoutreacties weerspiegelen marginaal nut. Curr. Biol. 24, 2491–2500 (2014).

Bushnell, M.C., Goldberg, M.E. & Robinson, D.L. Gedragsverbetering van visuele reacties in de hersenschors van apen. I. Modulatie in de posterieure pariëtale cortex gerelateerd aan selectieve visuele aandacht. J. Neurofysiol. 46, 755–772 (1981).

Treue, S. & Maunsell, J.H.R. Aandachtsmodulatie van visuele bewegingsverwerking in corticale gebieden MT en MST. Natuur 382, 539–541 (1996).

Womelsdorf, T., Anton-Erxleben, K., Pieper, F. & Treue, S. Dynamische verschuivingen van visuele receptieve velden in corticale gebied MT door ruimtelijke aandacht. nat. neurosci. 9, 1156–1160 (2006).

Nardo, D., Santangelo, V. & Macaluso, E. Stimulusgestuurde oriëntatie van visueel-ruimtelijke aandacht in complexe dynamische omgevingen. neuron 69, 1015–1028 (2011).

Annic, A., Bocquillon, P., Bourriez, J.-L., Derambure, P. & Dujardin, K. Effecten van stimulusgestuurde en doelgerichte aandacht op prepulse-remming van de corticale reacties op een auditieve puls. clin. Neurofysiol. 125, 1576–1588 (2014).

Thompson, K.G., Hanes, D.P., Bichot, N.P. & Schall, J.D. Perceptuele en motorische verwerkingsstadia geïdentificeerd in de activiteit van makaken frontale oogveldneuronen tijdens visueel zoeken. J. Neurofysiol. 76, 4040–4055 (1996).

Ipata, A.E., Gee, A.L., Bisley, J.W. & Goldberg, M.E. Neuronen in het laterale intrapariëtale gebied creëren een prioriteitskaart door de combinatie van ongelijksoortige signalen. Exp. Hersenonderzoek. 192, 479–488 (2009).

Ipata, A.E., Gee, A.L. & Goldberg, M.E. Feature-aandacht roept taakspecifieke patroonselectiviteit op in V4-neuronen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 109, 16778–16785 (2012).

Pooresmaeili, A., Poort, J. & Roelfsema, P.R. Gelijktijdige selectie door objectgebaseerde aandacht in visuele en frontale cortex. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 111, 6467–6472 (2014).

Shadlen, M. N. & Newsome, W. T. Neurale basis van een perceptuele beslissing in de pariëtale cortex (Area LIP) van de resusaap. J. Neurofysiol. 86, 1916–1936 (2001).

Roitman, J.D. & Shadlen, M.N. Reactie van neuronen in het laterale intrapariëtale gebied tijdens een gecombineerde visuele discriminatiereactietijdtaak. J. Neurosci. 22, 9475–9489 (2002).

Ringach, D.L., Hawken, M.J. & Shapley, R. Dynamica van oriëntatie-afstemming in de primaire visuele cortex van makaken. Natuur 387, 281–284 (1997).

Sugase, Y., Yamane, S., Ueno, S. & Kawano, K. Globale en fijne informatie gecodeerd door enkele neuronen in de temporale visuele cortex. Natuur 400, 869–873 (1999).

Bredfeldt, C.E. & Ringach, D.L. Dynamica van ruimtelijke frequentie-afstemming in makaak V1. J. Neurosci. 22, 1976–1984 (2002).

Hedgé, J. & Van Essen, D.C. Temporele dynamiek van vormanalyse in het visuele gebied van makaken V2. J. Neurofysiol. 92, 3030–3042 (2004).

Roelfsema, P.R., Tolboom, M. & Khayat, P.S. Verschillende verwerkingsfasen voor functies, figuren en selectieve aandacht in de primaire visuele cortex. neuron 56, 785–792 (2007).

Hedgé, J. Tijdsverloop van visuele waarneming: verwerking van grof naar fijn en verder. prog. neurobiol. 84, 405–439 (2008).

Lak, A., Arabzadeh, E., Harris, J.A. & Diamond, M.E. Gecorreleerde fysiologische en perceptuele effecten van ruis in een tactiele stimulus. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 107, 7981–7986 (2010).

Hung, C.P., Kreiman, G., Poggio, T. & DiCarlo, J.J. Snelle uitlezing van objectidentiteit van makaak inferieure temporale cortex. Wetenschap 310, 863–866 (2005).

Ambroggi, F., Ishikawa, A., Fields, H.L. & Nicola, S.M. Basolaterale amygdala-neuronen vergemakkelijken het zoeken naar beloningen door opwindende nucleus accumbens-neuronen. neuron 59, 648–661 (2008).

Peck, C.J., Lau, B. & Salzman, C.D. De amygdala van de primaat combineert informatie over ruimte en waarde. nat. neurosci. 16, 340–348 (2013).

Mogami, T. & Tanaka, K. Beloningsassociatie beïnvloedt neuronale reacties op visuele stimuli in makaak TE en perirhinale cortex. J. Neurosci. 26, 6761–6770 (2006).

Stanisor, L., van der Togt, C., Pennartz, C.M.A. & Roelfsema, P.R. Een uniform selectiesignaal voor aandacht en beloning in de primaire visuele cortex. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 110, 9136–9141 (2013).

Morris, G., Arkadir, D., Nevet, A., Vaadia, E. & Bergman, H. Samenvallende maar verschillende boodschappen van dopamine in de middenhersenen en striatale tonisch actieve neuronen. neuron 43, 133–143 (2004).

Day, J.J., Roitman, M.F. & Wightman, R.M. & Carelli, R.M. Associatief leren bemiddelt dynamische verschuivingen in dopamine-signalering in de nucleus accumbens. nat. neurosci. 10, 1020–1028 (2007).

Kobayashi, S. & Schultz, W. Invloed van beloningsvertragingen op reacties van dopamine-neuronen. J. Neurosci. 28, 7837–7846 (2008).

Fiorillo, C.D., Newsome, W.T. & Schultz, W. De temporele precisie van beloningsvoorspelling in dopamine-neuronen. nat. neurosci. 11, 966–973 (2008).

Budygin, E.A. et al. Aversieve stimulus veroorzaakt differentieel subseconde dopamine-afgifte in beloningsregio's. neurowetenschap 201, 331–337 (2012).

Redgrave, P., Prescott, T.J. & Gurney, K. Is de dopamine-respons met korte latentie te kort om beloning te signaleren? Trends Neurosci. 22, 146–151 (1999).

Redgrave, P. & Gurney, K. Het dopamine-signaal met korte latentie: een rol bij het ontdekken van nieuwe acties? nat. Rev. Neurosci. 7, 967–975 (2006).

Schultz, W., Apicella, P. & Ljungberg, T. Reacties van dopamine-neuronen van apen op beloning en geconditioneerde stimuli tijdens opeenvolgende stappen van het leren van een vertraagde responstaak. J. Neurosci. 13, 900–913 (1993).

Mitchell, D. S. & Gormezano, I. Effecten van watergebrek op klassieke eetlustconditionering van de kaakbewegingsreactie van het konijn. Leren. Motiveren. 1, 199–206 (1970).

Mackintosh, N.J. De psychologie van het leren van dieren (Academische pers, 1974).

Ljungberg, T., Apicella, P. & Schultz, W. Reacties van dopamine-neuronen in de middenhersenen van apen tijdens vertraagde afwisselingsprestaties. Hersenonderzoek. 586, 337–341 (1991).

Pearce, J. M. & Hall, G. Een model voor Pavloviaanse conditionering: variaties in de effectiviteit van geconditioneerde maar niet van ongeconditioneerde stimuli. Psychol. ds. 87, 532–552 (1980).

Chelazzi, L. et al. Ruimtelijke prioriteitskaarten wijzigen via op beloning gebaseerd leren. J. Neurosci. 34, 8594–8604 (2014).

Darwin, C. Over de oorsprong van soorten door natuurlijke selectie, of het behoud van bevoorrechte rassen in de strijd om het leven (John Murray, 1859).

Montague, P.R., Dayan, P. & Sejnowski, T.J. Een raamwerk voor mesencefalische dopaminesystemen op basis van voorspellend Hebbian-leren. J. Neurosci. 16, 1936–1947 (1996).

Tobler, P.N., Fiorillo, C.D. & Schultz, W. Adaptieve codering van beloningswaarde door dopamine-neuronen. Wetenschap 307, 1642–1645 (2005).

Enomoto, K. et al. Dopamine-neuronen leren de langetermijnwaarde van meerdere toekomstige beloningen te coderen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 108, 15462–15467 (2011).

Richards, J.B., Mitchell, S.H., de Wit, H. & Seiden, L.S. Bepaling van kortingsfuncties bij ratten met een procedure voor het aanpassen van het bedrag. J. Exp. Anaal. Gedraag je. 67, 353–366 (1997).

Day, J.J., Jones, J.L., Wightman, R.M. & Carelli, R.M. Phasic nucleus accumbens dopamine-afgifte codeert voor inspannings- en vertragingsgerelateerde kosten. Biol. Psychiater. 68, 306–309 (2010).

Pascal, B. Pensées (1658-1662) (Hackett, 2004).

Bernoulli, D. Specimen theoriae novae de mensura sortis. Reacties Academiae Scientiarum Imperialis Petropolitanae 5, 175-192 (1738) Engelse vertaling beschikbaar in Exposition of a new theory on the measurement of risk. econometrie 22, 23–36 (1954).

Bentham, J. Een inleiding tot het principe van moraal en wetgeving (Blackwell, 1948).

von Neumann, J. & Morgenstern, O. De theorie van games en economisch gedrag (Princeton Univ. Press, 1944).

Kahneman, D. & Tversky, A. Prospect-theorie: een analyse van beslissingen onder risico. econometrie 47, 263–291 (1979).

Luce, R.D. Individueel keuzegedrag: een theoretische analyse (Wiley, 1959).

Kagel, J.H., Battalio, R.C. & Green, L. Economische keuzetheorie: een experimentele analyse van dierlijk gedrag (Cambridge Univ. Press, 1995).

Mas-Collell, A., Whinston, M. & Green, J. Micro-economische theorie (Oxford Univ. Press, 1995).

Savage, L.J. De grondslagen van de statistiek (Wiley, 1954).

Debreu, G. Kardinaal nut voor even-kans-mengsels van paren van zekere vooruitzichten. Eerw. Econ. Stud. 26, 174–177 (1959).

Rothschild, M. & Stiglitz, J. E. Toenemend risico: I. Een definitie. J.Econ. Theorie 2, 225–243 (1970).

Caraco, T., Martindale, S. & Whitham, T. S. Een empirische demonstratie van risicogevoelige foerageervoorkeuren. dier. Gedraag je. 28, 820–830 (1980).

Machina, MJ Keuze onder onzekerheid: problemen opgelost en onopgelost. J.Econ. Perspectief. 1, 121–154 (1987).

McCoy, A.N. & Platt, M.L. Risicogevoelige neuronen in de achterste cingulate cortex van de makaak. nat. neurosci. 8, 1220–1227 (2005).

O'Neill, M. & Schultz, W. Codering van beloningsrisico onderscheiden van beloningswaarde door orbitofrontale neuronen. neuron 68, 789–800 (2010).

Prelec, D. & Loewenstein, G. Besluitvorming in de loop van de tijd en onder onzekerheid: een gemeenschappelijke aanpak. Management Wetenschap. 37, 770–786 (1991).

Weber, B. J. & Chapman, G. B. Spelen voor peanuts: waarom komt het zoeken naar risico vaker voor bij gokspellen met lage inzetten? Orgaan. Gedraag je. Brommen. Besluit. Proces. 97, 31–46 (2005).

Fehr-Duda, H., Bruhin, A., Epper, T. & Schubert, R. Rationaliteit neemt toe: waarom relatieve risicoaversie toeneemt met de grootte van de inzet. J. Risico onzeker. 40, 147–180 (2010).

Kreps, D.M. Een cursus in micro-economische theorie (Pearson Onderwijs, 1990).

Friedman, M. & Savage, L. J. De nutsanalyse van keuzes die risico's met zich meebrengen. J. Polit. Eco. 56, 279–304 (1948).

Markowitz, H. Het nut van rijkdom. J. Polit. Eco. 6, 151–158 (1952).

Jones, S.R., Garris, P.A. & Wightman, R.M. Verschillende effecten van cocaïne en nomifensine op de opname van dopamine in het caudate-putamen en nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. daar. 274, 396–403 (1995).

Calabresi, P. et al. Dopamine en cAMP-gereguleerd fosfoproteïne 32 kDa regelt zowel striatale langdurige depressie als langetermijnpotentiëring, tegengestelde vormen van synaptische plasticiteit. J. Neurosci. 20, 8443–8451 (2000).

Gurden, H., Takita, M. & Jay, T. M. Essentiële rol van D1- maar niet D2-receptoren in de NMDA-receptorafhankelijke langetermijnpotentiëring bij synapsen van de hippocampus-prefrontale cortex in vivo. J. Neurosci. 20, RC106 (2000).

Reynolds, J.N.J., Hyland, B.I. & Wickens, J.R. Een cellulair mechanisme van beloningsgerelateerd leren. Natuur 413, 67–70 (2001).

Pawlak, V. & Kerr, J. N. D. Dopamine-receptoractivering is vereist voor corticostriatale spike-timing-afhankelijke plasticiteit. J. Neurosci. 28, 2435–2446 (2008).

Shen, W., Flajolet, M., Greengard, P. & Surmeier, D. J. Dichotome dopaminerge controle van striatale synaptische plasticiteit. Wetenschap 321, 848–851 (2008).

Zhang, J.-C., Lau, P.-M. & Bi, G.-Q. Winst in gevoeligheid en verlies in temporeel contrast van STDP door dopaminerge modulatie bij hippocampale synapsen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 106, 1328–1333 (2009).

Yagishita, S. et al. Een kritisch tijdvenster voor dopamine-acties op de structurele plasticiteit van dendritische stekels. Wetenschap 345, 1616–1620 (2014).

Tsai, H.-C. et al. Fasisch vuren in dopaminerge neuronen is voldoende voor gedragsconditionering. Wetenschap 324, 1080–1084 (2009).

Witten, I.B. et al. Recombinase-driver-rattenlijnen: hulpmiddelen, technieken en optogenetische toepassing op dopamine-gemedieerde versterking. neuron 72, 721–733 (2011).

Adamantidis, A.R. et al. Optogenetische ondervraging van dopaminerge modulatie van de meerdere fasen van beloningzoekend gedrag. J. Neurosci. 31, 10829–10835 (2011).

Kim, K.M. et al. Optogenetische nabootsing van de tijdelijke activering van dopamine-neuronen door natuurlijke beloning is voldoende voor operante versterking. PLoS ONE 7, e33612 (2012).

Steinberg, E.E. et al. Een causaal verband tussen voorspellingsfouten, dopamine-neuronen en leren. nat. neurosci. 16, 966–973 (2013).

Ilango, A. et al. Vergelijkbare rollen van substantia nigra en ventrale tegmentale dopamine-neuronen in beloning en afkeer. J. Neurosci. 34, 817–822 (2014).

Kravitz, A.V., Tye, L.D. & Kreitzer, A.C. Verschillende rollen voor directe en indirecte striatale neuronen in versterking. nat. neurosci. 15, 816–818 (2012).

Schultz, W. Neuronale belonings- en beslissingssignalen: van theorieën tot gegevens. Fysiol. ds. 95, 853–951 (2015).

Morris, G., Nevet, A., Arkadir, D., Vaadia, E. & Bergman, H. Middenhersenen dopamine-neuronen coderen voor beslissingen voor toekomstige actie. nat. neurosci. 9, 1057–1063 (2006).

Padoa-Schioppa, C. & Assad, J. A. Neuronen in de orbitofrontale cortex coderen voor economische waarde. Natuur 441, 223–226 (2006).

Cai, X., Kim, S. & Lee, D. Heterogene codering van tijdelijk verdisconteerde waarden in het dorsale en ventrale striatum tijdens intertemporele keuze. neuron 69, 170–182 (2011).

Kennerley, S.W., Behrens, T.E.J. & Wallis, J.D. Dubbele dissociatie van waardeberekeningen in orbitofrontale en anterior cingulate neuronen. nat. neurosci. 14, 1581–1589 (2011).

Dus, N.-Y. & Stuphorn, V. Aanvullend oogveld codeert beloningsvoorspellingsfout. J. Neurosci. 32, 2950–2963 (2012).

Samejima, K., Ueda, Y., Doya, K. & Kimura, M. Vertegenwoordiging van actiespecifieke beloningswaarden in het striatum. Wetenschap 310, 1337–1340 (2005).

Lau, B. & Glimcher, P. W. Value representations in the primate striatum during matching behavior. neuron 58, 451–463 (2008).

Ito, M. & Doya, K. Validation of decision-making models and analysis of decision variables in the rat basal ganglia. J. Neurosci. 29, 9861–9874 (2009).

Kim, H., Sul, J. H., Huh, N., Lee, D. & Jung, M. W. Role of striatum in updating values of chosen actions. J. Neurosci. 29, 14701–14712 (2009).

Seo, M., Lee, E. & Averbeck, B. B. Action selection and action value in frontal-striatal circuits. neuron 74, 947–960 (2012).

Brown, J. R. & Arbuthnott, G. W. The electrophysiology of dopamine (D2) receptors: a study of the actions of dopamine on corticostriatal transmission. neurowetenschap 10, 349–355 (1983).

Toan, D. L. & Schultz, W. Responses of rat pallidum cells to cortex stimulation and effects of altered dopaminergic activity. neurowetenschap 15, 683–694 (1985).

Mink, J. W. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. prog. neurobiol. 50, 381–425 (1996).

Zweifel, L. S. et al. Disruption of NMDAR-dependent burst firing by dopamine neurons provides selective assessment of phasic dopamine-dependent behavior. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 106, 7281–7288 (2009).

Aosaki, T., Graybiel, A. M. & Kimura, M. Effect of the nigrostriatal dopamine system on acquired neural responses in the striatum of behaving monkeys. Wetenschap 265, 412–415 (1994).

Hernández-López, S., Bargas, J., Surmeier, D. J., Reyes, A. & Galarraga, E. D1 receptor activation enhances evoked discharge in neostriatal medium spiny neurons by modulating an L-type Ca 2+ conductance. J. Neurosci. 17, 3334–3342 (1997).

Hernández-López, S. et al. D2 dopamine receptors in striatal medium spiny neurons reduce L-type Ca 2+ currents and excitability via a novel PLCβ1-IP3-calcineurin-signaling cascade. J. Neurosci. 20, 8987–8995 (2000).

Tai, L.-H. & Lee, A. M., Benavidez, N., Bonci, A. & Wilbrecht, L. Transient stimulation of distinct subpopulations of striatal neurons mimics changes in action value. nat. neurosci. 15, 1281–1289 (2012).

Badrinarayan, A. et al. Aversive stimuli differentially modulate real-time dopamine transmission dynamics within the nucleus accumbens core and shell. J. Neurosci. 32, 15779–15790 (2012).

Lerner, T. et al. Intact-brain analyses reveal distinct information carried by SNc dopamine subcircuits. Cel 162, 635–647 (2015).

Solomon, R. L. & Corbit, J. D. An opponent-process theory of motivation. Psychol. ds. 81, 119–145 (1974).

Oleson, E. B., Gentry, R. N., Chioma, V. C. & Cheer, J. F. Subsecond dopamine release in the nucleus accumbens predicts conditioned punishment and its successful avoidance. J. Neurosci. 32, 14804–14808 (2012).

Lammel, S. et al. Input-specific control of reward and aversion in the ventral tegmental area. Natuur 491, 212–217 (2012).

Stopper, C. M., Tse, M. T. L., Montes, D. R., Wiedman, C. R. & Floresco, S. B. Overriding phasic dopamine signals redirects action selection during risk/reward decision making. neuron 84, 177–189 (2014).

Christoph, G. R., Leonzio, R. J. & Wilcox, K. S. Stimulation of the lateral habenula inhibits dopamine-containing neurons in the substantia nigra and ventral tegmental area of the rat. J. Neurosci. 6, 613–619 (1986).

Ji, H. & Shepard, P. D. Lateral habenula stimulation inhibits rat midbrain dopamine neurons through a GABAA receptor-mediated mechanism. J. Neurosci. 27, 6923–6930 (2007).

Matsumoto, M. & Hikosaka, O. Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons. Natuur 447, 1111–1115 (2007).

Kapur, S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. Ben. J. Psychiatrie 160, 13–23 (2003).

Robinson, T. E. & Berridge, K. C. The neural basis for drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Hersenonderzoek. ds. 18, 247–291 (1993).

Saunders, B. T. & Robinson, T. E. The role of dopamine in the accumbens core in the expression of Pavlovian-conditioned responses. EUR. J. Neurosci. 36, 2521–2532 (2012).

Rao, R. P. N. & Ballard, D. H. Predictive coding in the visual cortex: a functional interpretation of some extra-classical receptive-field effects. nat. neurosci. 2, 79–87 (1999).

Roeper, J. Dissecting the diversity of midbrain dopamine neurons. Trends Neurosci. 36, 336–342 (2013).

Fuster, J. M. Unit activity of prefrontal cortex during delayed-response performance: neuronal correlates of transient memory. J. Neurofysiol. 36, 61–78 (1973).

Apicella, P., Scarnati, E., Ljungberg, T. & Schultz, W. Neuronal activity in monkey striatum related to the expectation of predictable environmental events. J. Neurofysiol. 68, 945–960 (1992).

Hollerman, J. R., Tremblay, L. & Schultz, W. Influence of reward expectation on behavior-related neuronal activity in primate striatum. J. Neurofysiol. 80, 947–963 (1998).

Matsumoto, M. & Takada, M. Distinct representations of cognitive and motivational signals in midbrain dopamine neurons. neuron 79, 1011–1024 (2013).

Satoh, T., Nakai, S., Sato, T. & Kimura, M. Correlated coding of motivation and outcome of decision by dopamine neurons. J. Neurosci. 23, 9913–9923 (2003).

Bromberg-Martin, E. S. & Hikosaka, O. Lateral habenula neurons signal errors in the prediction of reward information. Natuur Neurosci. 14, 1209–1216 (2011).

de Lafuente, O. & Romo, R. Dopamine neurons code subjective sensory experience and uncertainty of perceptual decisions. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 49, 19767–19771 (2011).

Cohen, J. Y., Haesler, S., Vong, L., Lowell, B. B. & Uchida, N. Neuron-type-specific signals for reward and punishment in the ventral tegmental area. Natuur 482, 85–88 (2012).

Stuber, G. D., Wightman, R. M. & Carelli, R. M. Extinction of cocaine self-administration reveals functionally and temporally distinct dopaminergic signals in the nucleus accumbens. neuron 46, 661–669 (2005).

Howe, M. W., Tierney, P. L., Sandberg, S. G., Phillips, P. E. M. & Graybiel, A. M. Prolonged dopamine signalling in striatum signals proximity and value of distant rewards. Natuur 500, 575–579 (2013).

Chesselet, M. F. Presynaptic regulation of neurotransmitter release in the brain: facts and hypothesis. neurowetenschap 12, 347–375 (1984).

Sugam, J. A., Day, J. J., Wightman, R. M. & Carelli, R. M. Phasic nucleus accumbens dopamine encodes risk-based decision-making behavior. Biol. Psychiat. 71, 199–205 (2012).

Threlfell, S. et al. Striatal dopamine release is triggered by synchronized activity in cholinergic interneurons. neuron 75, 58–64 (2012).

Chuhma, N., Mingote, S., Moore, H. & Rayport, S. Dopamine neurons control striatal cholinergic neurons via regionally heterogeneous dopamine and glutamate signaling. neuron 81, 901–912 (2014).

Brimblecombe, K. R. & Cragg, S. J. Substance P weights striatal dopamine transmission differently within the striosome-matrix axis. J. Neurosci. 35, 9017–9023 (2015).

Robbins, T. W. & Arnsten, A. F. T. The neuropsychopharmacology of fronto-executive function: monoaminergic modulation. Ann. Rev. Neurosci. 32, 267–287 (2009).

Young, A. M. J., Joseph, M. H. & Gray, J. A. Increased dopamine release in vivo in nucleus accumbens and caudate nucleus of the rat during drinking: a microdialysis study. neurowetenschap 48, 871–876 (1992).

Grace, A. A. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. neurowetenschap 41, 1–24 (1991).

Datla, K. P., Ahier, R. G., Young, A. M. J., Gray, J. A. & Joseph, M. H. Conditioned appetitive stimulus increases extracellular dopamine in the nucleus accumbens of the rat. EUR. J. Neurosci. 16, 1987–1993 (2002).

Cheng, J. J., de Bruin, J. P. C. & Feenstra, M. G. P. Dopamine efflux in nucleus accumbens shell and core in response to appetitive classical conditioning. EUR. J. Neurosci. 18, 1306–1314 (2003).

Young, A. M. J. Increased extracellular dopamine in nucleus accumbens in response to unconditioned and conditioned aversive stimuli: studies using 1 min microdialysis in rats. J. Neurosci. Meth. 138, 57–63 (2004).

Anzalone, A. et al. Dual control of dopamine synthesis and release by presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors. J. Neurosci. 32, 9023–9034 (2012).

Grace, A. A., Floresco, S. B., Goto, Y. & Lodge, D. J. Regulation of firing of dopaminergic neurons and control of goal-directed behaviors. Trends Neurosci. 30, 220–227 (2007).


Brain's Dopamine: The Good, The Bad and The Ugly

You set out a goal for a game, and you achieved it. Apart from the cheerleaders in the arena, there is an internal cheerleader who makes you happy and gives you that motivated feeling. That is Dopamine. Dopamine in the brain is an important neurotransmitter that is often attributed to pleasure chemical. But that&rsquos not all it does research has identified the role of dopamine in fear, emotion and risk perception also. Just like it can motivate you to do more, it can also make you do less.

Too much of good is also dangerous, and one primary example is an addiction. Feeling of being high is due to the dopamine release during the rewarding experiences, and if one seeks out those pleasurable experiences regularly, that&rsquos an addiction.

Also, both healthy and unhealthy cues modulate dopamine levels, and our body responds in various ways to balance it &mdash the balance of dopamine levels in often termed as good health. Low levels of dopamine lead to an inability to feel pleasure, like in depression. Other problems associated with dopamine deficiency are fatigue, forgetfulness, obesity, trouble concentrating and difficulty in completing tasks. On the other side, excess dopamine is also bad as too much is associated with schizophrenia and psychosis. Want to know about the effects of dopamine watch the video.

With dopamine release in both desire and dread, it sure seems to be a boon and a bane. This double-edged sword sure does intrigue many scientists to investigate further. A 2018 study by researchers from the University of California, Berkeley, found yet another facet of Dopamine. The critical finding published in Neuron is that dopamine is also released in response to unpleasurable experiences, to prime the brain for future avoidance behavior.

"In addiction, people only look for the next reward, and they will take a lot of risks to get the next shot of drugs of abuse," said Stephan Lammel, a UC Berkeley assistant professor of molecular and cell biology and the senior author of a paper describing the results in the journal Neuron. "We currently do not know the neurobiological underpinnings of certain high-risk behaviors of individuals with addiction, such as sharing drug paraphernalia despite the proven risk of mortality and morbidity associated with it. An understanding of how drugs change neural circuits involved in aversion may have important implications for the persistent nature of drug-seeking behavior in the face of negative consequences."

Although some neuroscientists have long speculated about dopamine's potential role in the signaling of aversive events, its dual personality remained hidden until recently because the neurons in the brain that release dopamine in response to rewards is embedded in a different subcircuit than the neurons that release dopamine in response to aversive stimuli.

Johannes de Jong, the first author of the study, was able to simultaneously record from both dopamine subcircuits by implanting fiber optic cannulas in two brain regions&mdashseparated by just a few millimeters&mdashusing a new technology called fiber photometry.

"Our work delineates for the first time the precise brain circuitry in which learning about rewarding and aversive outcomes occurs," Lammel said. "Having separate neuronal correlates for appetitive and aversive behavior in our brain may explain why we are striving for ever-greater rewards while simultaneously minimizing threats and dangers. Such balanced behavior of approach-and-avoidance learning is surely helpful for surviving competition in a constantly changing environment."

The newly discovered role for dopamine aligns with an increasing recognition that the neurotransmitter has entirely different roles in different areas of the brain, exemplified by its function involuntary movement, which is affected in Parkinson's disease. The results also explain earlier conflicting experiments, some of which showed that dopamine increases in response to aversive stimuli, while others did not.

"We have moved away from considering dopamine neurons as just a homogeneous cell population in the brain that mediates reward and pleasure to a more defined, nuanced picture of the role of dopamine, depending on where it is released in the brain," Lammel said.

Most of what is known about dopamine has been inferred from studies in rodents and monkeys, where researchers recorded from cells in a specific region of the brain that only contains reward-responsive dopamine neurons. It is possible, Lammel said, that through sampling biases, dopamine neurons that respond to aversive stimulation had been missed.

According to the reigning "reward prediction error hypothesis," dopamine neurons are activated and produce dopamine when an action is more rewarding than we expect, but they remain at baseline activity when the reward matches our expectations and show depressed activity when we receive less reward than predicted.

Dopamine changes neural circuits and trains the brain&mdashfor better or worse&mdashto pursue the pleasurable and avoid the unpleasurable.

"Based on the reward prediction error hypothesis, the established tendency has been to emphasize dopamine involvement in reward, pleasure, addiction and reward-related learning, with less consideration of the involvement of dopamine in aversive processes," Lammel said.

To dissect the different dopamine subcircuits, de Jong and Lammel collaborated with the laboratory of Karl Deisseroth at Stanford University, who developed the fiber photometry technology a few years ago.

Fiber photometry involves threading thin, flexible fiber-optic wires into the brain and recording fluorescent signals given off by neurons and their axons that release dopamine. The fluorescent markers are inserted into the neurons via a virus that targets only these cells.

In previous experiments in monkeys, Lammel said, scientists had recorded from dopamine cells without knowing where in the brain the cells' axons reached, which could be areas millimeters from the cell body. Working with mice, de Jong recorded simultaneously from dopamine axons in the lateral and medial regions of an area called the nucleus accumbens, considered an integral part of the brain's reward circuits. He thus captured the activity of cells whose axons reach into these regions from the dopamine areas in the midbrain, specifically the ventral tegmental area.

To their surprise, axons in the medial area released dopamine in response to an aversive stimulus&mdasha mild electrical shock to the foot&mdashwhile those in the lateral area released dopamine only after positive stimuli.

"We have two different subtypes of dopamine cells: one population mediates attraction, and one mediates aversion, and they are anatomically separated," Lammel said.

He hopes that these findings can be confirmed in monkeys and humans, and lead to new approaches to understanding and treating addiction and other brain maladies.

The dopamine released when you read the beginning sure did motivate you to complete the article.


Β-catenin loss-of-function studies

β-catenin is absolutely required for the normal mouse embryogenesis. Global deletion of β-catenin results in embryonic lethality due to the gastrulation defects including an impairment in ectoderm development. Furthermore, β-catenin null embryos display failure of mesoderm development and axis formation. Consequently, resorption of the mutant embryos is nearly complete by 9.5 dpc ( Haegel et al., 1995 Huelsken et al., 2000). This early embryonic lethality thus precludes analyses of β-catenin function during later development. Therefore, conditional mouse genetic approaches ( Brault et al., 2001 Figure 1, upper) have been utilized to achieve loss of β-catenin function in various developmental systems, including mDA progenitors.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP sequences. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP sequences. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

In the early midbrain, Wnt1/Wnt signaling is widespread ( McMahon and Bradley, 1990 Jho et al., 2002 Castelo-Branco et al., 2003 Zervas et al., 2004). Vervolgens, Wnt1 expression is restricted to the FP region, roof plate, and isthmus. Other Wnts are also expressed in the ventral midbrain ( Castelo-Branco et al., 2003). Wnt/β-catenin signaling is detected at highest levels in the vicinity of these Wnt-rich regions. To determine the role of Wnt/β-catenin signaling in mDA progenitor specification and neurogenesis, β-catenin was conditionally ablated in the floor pate using a Shh::Cre driver ( Harfe et al., 2004). In such mutants, early midbrain Wnt/β-catenin signaling, as well as later signaling from the roof plate and isthmus, should remain intact, whereas FP Wnt/β-catenin signaling should be disrupted. In Shh::Creβ-catenin cKO embryos a decrease in numbers of mDA neurons was observed ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). mDA progenitors showed significant alterations in specification and neurogenesis ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). First, mDA progenitor expression of Lmx1a, Msx1, and Otx2 were downregulated, particularly in the medial most aspect of the mDA progenitor domain ( Joksimovic et al., 2009b). In contrast, Lmx1b and Foxa2 were not downregulated, and Lmx1b displays a slight increase in levels (( Joksimovic et al., 2009b) unpublished data). Next, decreased progenitor proliferation and loss of expression of the proneural gene Ngn2 as well as maintenance of Shho expression at the ventral midline were observed ( Joksimovic et al., 2009b). Consistent with this, a few neurons appeared to emanate from the mutant ventral midline. Thus, in the absence of β-catenin, cell fate specification and neurogenesis is altered and the midbrain FP becomes less neurogenic resulting in decreased numbers of postmitotic mDA neurons. In fact, by several molecular criteria, the midbrain FP in these mutants resembles the hindbrain FP ( Joksimovic et al., 2009b). Interestingly, this drastic phenotype and gene expression changes were not observed if β-catenin was deleted by using a later Nestin::Cre driver ( Tronche et al., 1999), which elicits recombination at ∼10.5−11.0 dpc ( Vernay et al., 2005). This indicates that canonical Wnt/β-catenin signaling is critical to mDA specification and neurogenesis during an early window approximately between 9 and 11 dpc. Sinds Nestin::Creβ-catenin cKOs were not analyzed beyond 12.5 dpc, it is still conceivable that β-catenin may have a later role in neurogenesis, albeit to a smaller extent.

β-catenin has also been deleted in a temporally controlled manner in the midbrain using a tamoxifen inducible, R26::CreER T2 driver (R26::CreER T2 β-catenin cKO) ( Chilov et al., 2010). In accordance with the previous reports ( Joksimovic et al., 2009b), Lmx1a was found to be downregulated in a stage-dependent manner, when tamoxifen was administered approximately up to 10.5 dpc. Similarly, Ngn2, Aldh1a1, and FGF8 were severely downregulated in these mutants. Interestingly, in such tamoxifen-dependent paradigms, deletion of the gene of interest is often mosaic. This mosaic deletion was exploited to demonstrate that Lmx1a is lost preferentially in cells lacking β-catenin. This suggests that β-catenin regulation of Lmx1a is largely achieved through cell autonomous mechanisms.

β-catenin also regulates spindle orientation and is required to maintain centrosomes and the microtubule network of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). Consistent with a previous report ( Tang et al., 2009), β-catenin was shown to be required to maintain cell polarity and adhesion features of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). The authors have also addressed function of phosphorylated β-catenin (pβ-catenin) at sites S33/S37/T41 and S45, normally phosphorylated by GSK-3β and CK1α, respectively. Phosphorylated pβ-catenin was detected in centrosomes of mDA progenitors. To address the functional significance of this localization, the authors generated conditional mutants in which exons 2–6 of one β-catenin allele are deleted (floxed Figure 1, upper) while the other one is lacking exon 3 encompassing CK1α and GSK-3β phosphorylation sites (stabilized Figure 1, lower). In certain features, these mutants displayed strikingly similar phenotype to mutants with both β-catenin alleles deleted, such as a severe reduction of centrosomes and collapsed microtubules. Importantly, failure of non-phosphorylated, stabilized β-catenin to rescue β-catenin null related phenotypes such as centrosome, microtubule, and polarity deficiencies does however indicate that full length S33/S37/T41/S45 pβ-catenin may have a particular function in maintaining these structures and features.

A caveat of removing β-catenin from a cell is the disruption of adherens junctions, which in turn may lead to significant phenotypes. Thus, in any β-catenin loss-of-function experiments, this possibility must be considered. Removal of β-catenin from the midbrain FP indeed results in the loss of integrity of the ventral midbrain neuroepithelium. Tang et al. (2009) clearly demonstrated that adherens junctions were disrupted in these mutant embryos. Despite the loss of adherens junctions and compromised integrity of the neuroepithelium, we favor the explanation that at least the gene expression changes observed in β-catenin loss-of-function mutants were largely due to defects in Wnt/β-catenin signaling rather than loss of adherens junctions. In β-catenin loss-of-function experiments, we observed a decrease in expression for Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2 and an increase in Shho expression ( Joksimovic et al., 2009b). Conversely, in β-catenin gain-of-function experiments in the hindbrain, we observed exactly the opposite changes—an induction of Lmx1a, Otx2, Msx1, en Ngn2 and a reduction in Shho ( Joksimovic et al., 2009b, 2012). Importantly, in these latter experiments, adherens junctions are largely unaffected, as one copy of the β-catenin gene is intact. Considering loss- and gain-of-function studies together, the simplest model is that Wnt/β-catenin signaling, but not disruption of adherens junctions, regulates Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2, en Shho expression (Figure 2). At least in the case of Lmx1a and Otx2, this model has been verified in embryonic stem cells ( Chung et al., 2009 Kriks et al., 2011 Kirkeby et al., 2012). Thus, loss of Wnt/β-catenin signaling likely accounts for significant aspects of the β-catenin loss-of-function phenotypes, although a role for adherens junctions cannot be ruled out. To help resolve this issue, a mouse line has been recently developed that selectively disrupts Wnt/β-catenin signaling with little effect on adherens junctions ( Valenta et al., 2011).

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (EEN) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (B) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (EEN) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (B) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

The loss-of-function studies revealed that β-catenin is indispensable for proper development of mDA neurons by regulating various cellular processes such as proliferation, neurogenesis, cell fate specification, cell polarity and adhesion as well as centrosome and microtubule stability. These diverse regulations are achieved through specific functions of β-catenin as a component of the nuclear transcriptional machinery, cell adhesion complexes, or centrosome apparatus.


Alcohol and the Nervous System

Shervin Ravan , . Anissa Abi-Dargham , in Handbook of Clinical Neurology , 2014

Dopamine synthesis in alcohol dependence

The relationship between alcoholism and presynaptic dopamine synthesis is unclear. To date, there have only been two PET imaging studies evaluating presynaptic dopamine synthesis in alcohol-dependent subjects ( Gould et al., 2012 ). The first study by Tiihonen et al. (1998) demonstrated increases in [ 18 F]DOPA uptake in the left putamen and right caudate of alcohol-dependent subjects when compared to healthy controls. This finding may represent a compensatory increase in dopamine synthesis in response to decreased postsynaptic dopaminergic activity (decreased D2 receptor concentration) ( Tiihonen et al., 1998 ). The second, and more recent, study revealed no statistically significant differences in net striatal [ 18 F]DOPA uptake between alcoholics and healthy controls. However, there was a significant negative correlation between [ 18 F]DOPA uptake and alcohol craving, where low uptake, specifically in the ventral striatum, was associated with greater craving for alcohol ( Heinz et al., 2005b ). In conjunction with the fact that craving is positively correlated with relapse (discussed above), this suggests that alcoholics with low dopamine synthesis capacity are at increased risk of relapse ( Heinz et al., 2005b ).

Alternatively, using the VMAT2 radioligand (+)[ 18 F]DTBZ, Gilman et al. (1998) reported lower radioligand uptake (Ki) within the caudate nucleus (8.6%) and putamen (6.2%) as well as lower (+)[ 18 F]DTBZ distribution volume within the caudate nucleus (4.5%) and putamen (10.4%) of alcoholics compared to control subjects, a finding consistent with loss of presynaptic dopamine stores. Similarly, studies using [ 11 C]raclopride displacement with stimulant challenge report lower endogenous dopamine release in alcohol-dependent subjects compared to healthy controls ( Martinez and Narendran, 2010 ). The earliest of these studies demonstrated regional alterations in [ 11 C]raclopride displacement in the ventral limbic striatum, suggesting blunted endogenous dopamine release in alcohol dependence ( Martinez et al., 2005 ). A subsequent study showed similar results, but reported lower presynaptic dopamine release in the putamen as well as the ventral striatum ( Volkow et al., 2007 ). It is important to note that levels of VMAT2 may influence the magnitude of stimulant effect on extracellular dopamine, such that a loss of VMAT2 would be consistent with blunted amphetamine-induced [ 11 C]raclopride displacement ( Patel et al., 2003 ).


Bekijk de video: Hersenen: Neurotransmitters De basis (November 2021).