Informatie

Veroorzaakt een verhoogde celvernieuwing kankermutaties?


Als een bepaalde reeks cellen of weefsel om de een of andere reden veel reproductie- en herstelcycli ondergaat, leidt dit dan onvermijdelijk tot kankergezwellen? Als de mutatiesnelheid de normale 'achtergrond'-mutatiesnelheid voor het weefsel overschrijdt, zullen deze extra mutaties dan uiteindelijk kanker veroorzaken?

Zoals gebruiker Luke hieronder zei; verhoogt een verhoogde replicatiesnelheid de snelheid van mutaties.


Verhoogde celvernieuwing indirect leidt tot kanker. Hieronder staat een direct citaat van Human Molecular Genetics, 2ed. Hoofdstuk 9: Instabiliteit van het menselijk genoom: mutatie en DNA-herstel.

Mutaties kunnen in ons DNA worden geïnduceerd door blootstelling aan een verscheidenheid aan mutagenen die in onze externe omgeving voorkomen of aan mutagenen die in de intracellulaire omgeving worden gegenereerd. In het geval van stralingsgeïnduceerde mutatie, bijvoorbeeld Dubrova et al. 1996 meldde dat de normale kiembaanmutatiesnelheid voor hypervariabele minisatellietloci verdubbeld was als gevolg van zware blootstelling aan de radioactieve neerslag van het ongeval in Tsjernobyl. Onder normale omstandigheden is echter verreweg de grootste bron van mutaties afkomstig van endogene mutaties, met name spontane fouten in DNA-replicatie en -herstel. Tijdens een gemiddeld menselijk leven zijn er naar schatting 10^17 celdelingen: er zijn ongeveer 2 x 10^14 delingen nodig om de ongeveer 10^14 cellen in de volwassene te genereren, en er zijn extra mitosen nodig om celvernieuwing mogelijk te maken in het geval van bepaalde celtypen, met name epitheelcellen (zie Cairns, 1975). Aangezien elke celdeling de opname van 6 × 10^9 nieuwe nucleotiden vereist, zou foutloze DNA-replicatie in een gemiddelde levensduur een DNA-replicatie-reparatieproces vereisen met een nauwkeurigheid die groot genoeg is om het juiste nucleotide op de groeiende DNA-strengen te plaatsen bij elk van ongeveer 6 × 10^26 gelegenheden.

Een dergelijk niveau van DNA-replicatietrouw is onmogelijk vol te houden; inderdaad, de waargenomen betrouwbaarheid van de replicatie van DNA-polymerasen is veel minder dan dit en ongecorrigeerde replicatiefouten treden op met een frequentie van ongeveer 10^-9 tot 10^-11 per opgenomen nucleotide (zie Cooper et al., 1995). Aangezien het coderende DNA van een gemiddeld menselijk gen ongeveer 1,7 kb is, zullen coderende DNA-mutaties spontaan optreden met een gemiddelde frequentie van ongeveer 1,7 × 10^-6 -1,7 × 10^-8 per gen per celdeling. Dus, tijdens de ongeveer 10^16 mitosen die in een gemiddeld menselijk leven worden ondergaan, zal elk gen een locus zijn voor ongeveer 10^8-10^10 mutaties (maar voor elk gen zal slechts een kleine minderheid van cellen een mutatie dragen) . In veel gevallen zal een schadelijke genmutatie in een lichaamscel niet van belang zijn: de mutatie kan dodelijk zijn voor die ene cel, maar heeft geen gevolgen voor andere cellen. In sommige gevallen kan de mutatie echter leiden tot een ongepaste voortzetting van de celdeling, waardoor kanker ontstaat (zie hoofdstuk 18).

Hier is nog een geweldig artikel dat specifiek op uw vraag ingaat, waarbij een verhoogde celdeling wordt gekoppeld aan de accumulatie van zowel significante als onbeduidende mutaties, die na verloop van tijd leiden tot een accumulatie van mutaties die nodig zijn om kanker te ontwikkelen.


Deel 4: Wat veroorzaakt mutaties? Meer details

In niveau 2 presenteren we meer details over de factoren in de drie sets in het Venn-diagram.

4.2.2] Omgevings- en leefstijlfactoren.

4.2.3] Waar je woont kan een effect hebben op uw algemene gezondheid, maar tenzij bepaalde omstandigheden heersen, zal de normale omgeving waarin u leeft slechts een kleine rol spelen bij het ontwikkelen van kanker.

4.2.4] Zonnestraling:
We zeiden eerder al dat zonnestraling de belangrijkste oorzaak is van huidkanker. Het pigment melanine in een donkere huid biedt enige bescherming, maar als je een lichte huid hebt kan blootstelling aan UVB-straling van de zon en sommige zonnebanken mutaties veroorzaken. De UVB-lichtenergie zorgt ervoor dat twee aangrenzende nucleotiden van het DNA-molecuul samenkomen om een ​​dimeer te vormen (zie afbeelding 11[A]). Wanneer replicatie wordt geprobeerd tijdens celdeling, zorgt het dimeer ervoor dat de DNA-code verkeerd wordt gelezen, wat vaak resulteert in C veranderde [→] in T-nucleotideovergangen. Dit resulteert in mutaties van de p53 en andere genen. Een opeenhoping van dit type mutatie kan melanoom veroorzaken. Kosmische stralen vallen ook vanuit de ruimte op ons, maar op aarde zijn ze onbeduidend als het gaat om het veroorzaken van kanker. Voor astronauten wordt dit een aanzienlijk probleem.

4.2.5] Geproduceerde ioniserende straling: Röntgenstralen en neerslag van atoombommen, ongevallen in kerncentrales (bijv. Tsjernobyl) en accidentele of andere lekken uit radioactieve bronnen beschadigen DNA. Op bepaalde niveaus kan dit type straling dubbelstrengsbreuken veroorzaken (zie afbeelding 12) in het DNA-molecuul. Dubbelstrengsbreuken zijn moeilijk voor de cel om te herstellen.

4.2.6] Radon gas: Dit gas wordt geproduceerd wanneer het radioactieve verval van uranium 239 plaatsvindt in ondergrondse rotsen. Het kan naar boven sijpelen in gebouwen die boven de rotsen zijn gebouwd. Sommige longkankers worden in verband gebracht met radongas, maar in de zwaarst getroffen gebieden vereisen bouwvoorschriften dat gebouwen speciaal worden geventileerd onder het vloerniveau.

Public Health England heeft informatie en uitstekende kaarten over de verspreiding van radon.

Grafiek 11. Effect van [A] UVB-licht en [B] tabaksrook op het DNA-molecuul

4.2.7] Mutagene chemicaliën in rook van het roken van tabak en blootstelling aan ‘tweedehands rook’ zijn bekende oorzaken van kanker, met name sommige vormen van longkanker. Problemen kunnen ontstaan ​​wanneer een chemische stof in tabaksrook zich bindt met een deel van het DNA om een ​​adductstructuur te produceren. (Zie grafiek 11[B]) Dit vervormt het DNA-molecuul en veroorzaakt mutaties in de p53 en andere genen. G→T-overgangen worden gevonden in mutaties in het p53-gen bij longkankerslachtoffers die hebben gerookt. Rook van open branden van vaste brandstoffen die worden gebruikt om te koken, kan ook mutagene chemicaliën genereren. Dit is in sommige landen een oorzaak van longkanker.

4.2.8] Mutaties veroorzaakt door de werking van bepaalde virussen en andere biologische problemen.

4.2.9] Virussen: Specifieke virussen zijn gekoppeld aan bepaalde vormen van kanker. Hoe dit werkt, is niet helemaal duidelijk, maar men denkt dat het virus op de een of andere manier het celcontrolesysteem 'kaapt' en de celdeling in stand houdt'Aan' om meer cellen te produceren voor het virus om te bevolken. Een voorbeeld van een virus dat in verband wordt gebracht met kanker is de Human Papiloma Virus (HPV). 13 stammen van dit virus zijn sterk geassocieerd met het veroorzaken van kanker van de baarmoederhals, vulva, vagina, mond, anus en penis. Gelukkig is er een vaccin tegen HPV beschikbaar dat nu wordt aangeboden aan jonge vrouwen en misschien binnenkort ook aan jonge mannen. Zowel het hepatitis B- als het hepatitis C-virus wordt in verband gebracht met leverkanker en het Epstein-Barr-virus wordt in verband gebracht met een kanker van de witte bloedcellen die Burkitt-lymfoom wordt genoemd. [Zie ook: rubriek 10 ‘Het risico verminderen’].

4.2.10] Bacteriën, parasieten, schimmels en de micro-omgeving: bacteriën, parasieten en schimmels veroorzaken niet direct kanker, maar kunnen aanleiding geven tot ontstekingen en kankerverwekkende of mutagene chemicaliën die de ontwikkeling van kanker in gang zetten. Bacteriën die vreemd zijn voor de mens kunnen ook de micro-omgeving rond cellen veranderen. Dit wordt meestal gedaan door een ontsteking te veroorzaken die een 'celreplicatiekit' inschakelt om de schade te herstellen. Een ontstekingsplaats vormt een goede ecologische niche die bevorderlijk is voor de ontwikkeling van kankercellen en waar ze zich kunnen blijven delen. Maagkanker is hier een voorbeeld van. Helicobacter pylori bacteriën creëren de ontstoken micro-omgeving.

4.2.11] Voedsel, mutagene en kankerverwekkende stoffen. De conserveermiddelen in sommige voedingsmiddelen kunnen bijdragen aan de vorming van sommige vormen van kanker. Dit komt voornamelijk door chemicaliën in voedsel die reageren met chemicaliën in de darm, en hun effect op specifieke genen.
Natriumnitriet zit bijvoorbeeld in vleeswaren om ze te conserveren. Helaas reageert natriumnitriet met zuren in de maag om kankerverwekkende chemicaliën te vormen die nitrosaminen worden genoemd.
Het eten van te veel rood vlees verhoogt het gehalte aan ijzerhoudend heemeiwit in het lichaam. Bij mensen met een verwijderde APC gen, schakelt een verhoging van het haem-niveau een specifieke (wnt) signaalroute in en dit resulteert in ongecontroleerde celdeling.
Verkoold voedsel, zoals geproduceerd op een rokerige barbecue, kan ook mutagene chemicaliën produceren.

4.2.12] Besmet voedsel .Sommige schimmels die kankerverwekkende/mutagene chemicaliën produceren, kunnen groeien op voedingsmiddelen, met name noten en granen die slecht zijn geoogst en slecht zijn opgeslagen. Een voorbeeld hiervan is het chemische aflatoxine dat zich bindt aan DNA en normale replicatie voorkomt. Aflatoxine wordt geproduceerd door een schimmel die op pinda's groeit.

4.2.13] Uw werk/werkplek. De werkplek kan bevatten: mutagene en kankerverwekkende stoffen en factoren die verband houden met de ontwikkeling van kanker. Mutagene stoffen en factoren kunnen mutaties (veranderingen in de DNA-code) veroorzaken. Kankerverwekkende stoffen en factoren worden ook geassocieerd met kanker, maar veroorzaken niet direct mutaties. Kankerverwekkende stoffen kunnen bijvoorbeeld een constante ontsteking veroorzaken. Op termijn kan dit kankervorming veroorzaken of langs een indirecte weg chemische veranderingen en kanker veroorzaken.
In veel landen zijn veel kankerverwekkende en mutagene chemicaliën van de werkplek verbannen of beperkt voor gebruik onder een 'drempelwaarde'.
Maar niet alle situaties zijn te vermijden. Buitenwerkers worden vaak blootgesteld aan de zon, een mutagene factor. Werk in ploegendienst dat het menselijke circadiane ritme verstoort, kan in verband worden gebracht met, maar is nog geen bewezen oorzaak van, borstkanker bij vrouwen en wordt geclassificeerd als een kankerverwekkende stof van groep 2A.

4.2.14] Persoonlijke levensstijl en levensloopgebeurtenissen. Jouw levensstijl kunnen u blootstellen aan bronnen met een 'mutatiepotentieel', waaronder: blootstelling van de onbeschermde huid aan fel zonlicht, sommige kunstmatige bruiningsapparaten en rooktabak. Het inademen van ‘tweedehands rook’ en meer drinken dan het veilige niveau van alcohol (rekening houdend met het feit dat er vanuit het oogpunt van kanker geen ‘veilig’ niveau is). Een andere factor die hieraan bijdraagt ​​is het eten van veel rood en/of bewerkt vlees en verkoold voedsel gekookt op rokerige barbecues (rook is de kritische factor bij het barbecueën).

Obesitas door gewichtstoename, vooral op heuphoogte, heeft zijn gevaren. Overtollige calorieën ondersteunen de celproliferatie en dit gaat gepaard met een verhoogd risico op borst-, prostaat- en darmkanker. Bij postmenopauzale vrouwen synthetiseert overtollig vet, dat werkt met aromatase-enzymen, waarschijnlijk het hormoon oestrogeen dat wordt geassocieerd met celproliferatie en sommige soorten kanker.
Een hoog geboortegewicht is geassocieerd met een verhoogd risico op alle vormen van kanker bij kinderen. Men denkt dat dit te wijten is aan het hogere aantal cellen dat het 'mutatiepotentieel' verhoogt. Dit klinkt allemaal nogal deprimerend, MAAR de meeste van deze factoren ZIJN controleerbaar.
(Zie ook rubriek 10: Risico verminderen)

Levensloopgebeurtenissen: sommige hiervan zijn onder uw controle, maar andere hebben persoonlijke en maatschappelijke invloeden in de vorm van eisen en beperkingen. Een voorbeeld hiervan is of een vrouw een kind(eren) baart en of zij ervoor kiest om het kind borstvoeding te geven. Als gevolg van de geproduceerde hormonale verschillen hebben vrouwen die geen kinderen krijgen een iets hoger risico op borstkanker.

4.2.15] Maatschappelijke invloeden
Het menselijk ras is ‘aan’ en sociale evolutie gaat in tegen biologische evolutie………….. en de winnaar is……waarschijnlijk kanker?
Deze verklaring illustreert wat professor Greaves noemt: ‘Evolutionaire mismatch’ – een mismatch tussen evolutionaire aanpassingen en onze moderne levensstijl.
Mensen hebben een uitzonderlijk hoog risico, ongeveer 1 op 2 in het VK, om een ​​klinisch gedefinieerde kanker te ontwikkelen en op subklinisch niveau ontwikkelen we waarschijnlijk allemaal tijdens ons leven tumoren. Waarom suggereert de samenleving dat het acceptabel is voor mensen met een lichte huid om hun niet-gepigmenteerde huid in de zon te verbranden om het een beetje karamelkleur te laten lijken, om te veel alcohol te eten en te drinken, en/of om tabak te roken terwijl we allemaal de problemen kennen die ze kunnen brengen? [Op het moment van schrijven, juni 2017, zijn er berichten dat er in het VK minder alcohol wordt geconsumeerd en minder sigaretten worden gerookt, dus misschien leren we als samenleving dat.]
Deze, samen met vele andere aspecten van kanker, worden uitgebreid en duidelijk beschreven in ‘Cancer, The Evolutionary Legacy’ door professor Mel Greaves. publicatie p/b Oxford University Press, 2000 [Zeer leesbaar, aanbevolen. Het boek is in verschillende talen vertaald].


Toegangsopties

Krijg volledige toegang tot tijdschriften voor 1 jaar

Alle prijzen zijn NET prijzen.
De btw wordt later bij het afrekenen toegevoegd.
De belastingberekening wordt definitief tijdens het afrekenen.

Krijg beperkte of volledige toegang tot artikelen op ReadCube.

Alle prijzen zijn NET prijzen.


Kankerinvasie en metastase: de rol van celadhesiemoleculen

Kankermetastase is de verspreiding van kankercellen naar weefsels en organen buiten de plaats waar de tumor is ontstaan ​​en de vorming van nieuwe tumoren (secundaire en tertiaire foci) is de enige gebeurtenis die leidt tot de dood van de meeste patiënten met kanker. Op het moment van de diagnose van kanker vertoont ten minste de helft van de patiënten al klinisch detecteerbare gemetastaseerde ziekte. 1 Een groter aantal patiënten zal ook micrometastasen hebben die verder gaan dan conventionele detectietechnieken. Metastase is dus de meest levensbedreigende gebeurtenis bij patiënten met kanker. Het proces bestaat uit een aantal opeenvolgende gebeurtenissen die moeten worden voltooid om de tumorcel succesvol te laten uitzaaien, de zogenaamde metastatische cascade. Dit proces draagt ​​bij aan de complexiteit van kanker als een multiplexziekte. Tijdens de metastatische cascade zijn veranderingen in cel-cel- en cel-matrixadhesie van het grootste belang. 2

De metastatische cascade kan grofweg worden onderverdeeld in drie hoofdprocessen: invasie, intravasatie en extravasatie. Het verlies van cel-celadhesiecapaciteit zorgt ervoor dat kwaadaardige tumorcellen kunnen dissociëren van de primaire tumormassa en veranderingen in cel-matrixinteractie stellen de cellen in staat om het omringende stroma binnen te dringen tijdens het invasieproces. Dit omvat de afscheiding van stoffen om het basaalmembraan en de extracellulaire matrix af te breken en ook de expressie/onderdrukking van eiwitten die betrokken zijn bij de controle van motiliteit en migratie. De tumor moet ook angiogenese initiëren, zonder welke de tumor zich niet zou ontwikkelen, aangezien lokale diffusie voor transport van voedingsstoffen naar en verwijdering van afvalproducten van de tumorplaats voldoende zou zijn voor tumoren met een diameter tot 2 mm. 3 Het bloedvat in de buurt van de tumor kan dan een route bieden voor de losgemaakte cellen om de bloedsomloop binnen te gaan en het proces van intravasatie naar verre locaties te metastaseren. 4 , 5 Interactie tussen de tumorcel en het omringende stroma is uiterst belangrijk bij de ontwikkeling van tumorangiogenese. 6 Zodra de tumorcel op een waarschijnlijk punt van intravasatie is aangekomen, interageert deze met de endotheelcellen door biochemische interacties te ondergaan (gemedieerd door koolhydraat-koolhydraatvergrendelingsreacties, die zwak maar snel plaatsvinden) ontwikkelt adhesie aan de endotheelcellen om sterkere bindingen te vormen, en dus doordringt het endotheel en het basaalmembraan het proces van extravasatie. De nieuwe tumor kan dan prolifereren op deze secundaire focus.

De metastatische cascade is daarom afhankelijk van het verlies van adhesie tussen cellen, wat resulteert in de dissociatie van de cel van de primaire tumor, en vervolgens het vermogen van de cel om een ​​beweeglijk fenotype te bereiken via veranderingen in cel-naar-matrix interactie.

Mobiele knooppunten

Epitheelcellen worden gekenmerkt door een opmerkelijke polarisatie van hun plasmamembraan, wat blijkt uit het verschijnen van structureel, compositorisch en functioneel verschillende oppervlaktedomeinen. Het cel-tot-cel-adhesiecomplex loopt van de apicale naar de basale membranen en is samengesteld uit Tight Junctions (TJ), Adherens Junctions (AJ), Gap Junctions (GJ), desmosomen en integrines (Fig. 1).

Figuur 1.

Schema's die de rangschikking van cel-celverbindingen en cel-matrix-interacties tonen.

Strakke kruispunten (TJ)

De permeabiliteit van epitheel- en endotheelcellen wordt bepaald door de TJ en ze bevinden zich op het apicale membraan van de cel, 7 - 9 (Fig. 1). De TJ is een gebied waar het plasmamembraan van aangrenzende cellen een reeks contacten vormt die de extracellulaire ruimte volledig lijken af ​​te sluiten, waardoor een intercellulaire barrière en intramembraandiffusiehek ontstaat. 10 In epitheelcellen functioneert de TJ op een adhesieve manier en kan celdissociatie voorkomen. 11 TJ in endotheelcellen fungeert als een barrière waar moleculen en ontstekingscellen doorheen kunnen. Interactie met en penetratie van het vasculaire endotheel door gedissocieerde kankercellen is een belangrijke stap in de vorming van kankermetastasen. TJ zijn de eerste barrière die kankercellen moeten overwinnen om te kunnen uitzaaien. We hebben eerder aangetoond dat TJ van vasculair endotheel in vivo functioneert als een barrière tussen bloed en weefsels tegen uitgezaaide kankercellen. 12 Vroege studies toonden een correlatie aan tussen de vermindering van TJ en tumordifferentiatie en experimenteel bewijs is naar voren gekomen om TJ in de frontlinie te plaatsen als de structuur die kankercellen moeten overwinnen om te kunnen metastaseren. 12 - 15 Hoewel er een aanzienlijk oeuvre bestaat over TJ en hun rol bij een aantal ziekten, is het na het vroege werk van Martinez-Paloma 16 en anderen, 17 , 18 pas de laatste jaren dat er een toename is in studies het onderzoeken van hun mogelijke rol in tumorigenese en metastase.

Inmiddels zijn er talloze onderzoeken gedaan naar darmkanker, 19 - 21 alvleesklierkankers 22 - 24 en een toenemend aantal onderzoeken naar borstkanker. 25 - 27 Veranderingen in zowel tumor- als endotheelcellen zijn nodig voor succesvolle groei en verspreiding van kankercellen en deze veranderingen zijn enigszins vergelijkbaar. Een verandering in kankercellen door upregulatie of downregulatie van relevante TJ-eiwitten resulteert in verlies van celcelassociatie, celcontactremming, wat leidt tot ongecontroleerde groei, verlies van hechting aan en afbraak van de kelder. Dit moet een gelijktijdig verlies zijn van celcelassociatie in het endotheel en modulatie van TJ-eiwitten die betrokken zijn bij het vergemakkelijken van de doorgang van de kankercellen door deze barrière.

Van HGF/SF (hepatocytgroeifactor), een cytokine dat wordt uitgescheiden door stromale cellen en de sleutel is tot de ontwikkeling en progressie van kanker, met name tijdens metastase, is aangetoond dat het de expressie en functie van TJ-moleculen in menselijke borstkankercellijnen kan moduleren. 28 HGF verminderde de trans-epitheliale resistentie en verhoogde paracellulaire permeabiliteit van humane borstkankercellijnen, MDA-MB-231 en MCF-7.Q-PCR toonde aan dat HGF de niveaus van verschillende TJ-moleculen (occludine, claudine-1 en -5, JAM-1 en -2) mRNA-transcripten in MDA-MB-231- en MCF-7-cellen moduleerde. Dergelijke gegevens tonen aan dat HGF de TJ-functie in menselijke borstkankercellen verstoort door veranderingen in de expressie van TJ-moleculen op zowel het mRNA- als het eiwitniveau teweeg te brengen en dat regulering van TJ van fundamenteel belang zou kunnen zijn bij het voorkomen van metastase van borstkankercellen. Regulering van vasculaire permeabiliteit is een van de belangrijkste functies van endotheelcellen, en endotheelcellen van verschillende orgaanplaatsen vertonen verschillende gradaties van permeabiliteit. 29 Tumorbloedvaten zijn bij macromoleculaire diffusie beter doorlaatbaar dan normale weefselvaten. De oorzaak en het mechanisme van hyperpermeabiliteit van menselijke bloedvaten waren echter niet duidelijk. Tumorcellen geven een aantal factoren af ​​die hun transmigratie door het endotheel kunnen ondersteunen na behandeling van endotheelcellen met geconditioneerde media van een zeer invasieve en metastatische melanoomcellijn, 29 waarbij TJ onomkeerbaar is beschadigd (zoals vastgesteld met behulp van TER-trans-epitheliale resistentie). In feite is aangetoond dat HGF de TER verlaagt en PCP (paracellulaire permeabiliteit) in menselijke endotheelcellen verhoogt. 8

Een toenemend aantal onderzoeken heeft aangetoond dat tal van TJ-componenten direct of indirect betrokken zijn bij de progressie van kanker, waaronder ZO-1, ZO-2, claudine-7, claudine-1 en occludine. 25 Toen menselijke weefsels en borstkankercellijnen werden geamplificeerd voor functionele regio's van occludine, vertoonden tumorweefsels afgeknotte en/of variante signalen. Er was ook een aanzienlijke variatie in de expressie van occludine in de 10 onderzochte menselijke borstkankercellijnen. Western blotting toonde aan dat varianten in de MDA-MB-231 en MCF-7 humane borstkankercellijnen niet pasten bij de verwachte occludinesignalen voor veranderingen in de fosforyleringsstatus. Immunokleuring vertoonde vergelijkbare ongelijksoortige expressieniveaus. Ribozyme knockdown resulteerde in verhoogde invasie, verminderde adhesie en significant verminderde TJ-functies. Q-RT-PCR-analyse van 124 tumoren en 33 menselijke borstweefsels op de achtergrond toonde aan dat occludine significant verlaagd was bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. Immunohistochemische kleuring toonde een verminderde expressie van occludine in de tumorcoupes. Deze studie toonde voor het eerst aan dat occludine differentieel tot expressie wordt gebracht in menselijke borsttumorweefsels en cellijnen. Dit verlies van of afwijkende expressie heeft duidelijke gevolgen voor het belang van occludine bij het handhaven van de TJ-integriteit in borstweefsels, 25 (Fig. 2). Sterk gedifferentieerde adenocarcinomen met goed ontwikkelde TJ geven een belangrijk inzicht in het nut van TJ-moleculen en zijn mogelijke prognostische indicatoren en toekomstige doelen voor therapie. Bij borstkanker is aangetoond dat ZO-1 verlaagd is in slecht gedifferentieerde tumoren en gecorreleerd is met toenemende graad en TNM (tumor-nodale) status. 30 Er is een respectabel aantal rapporten die de ontregeling van transmembraaneiwitten in menselijke kankers en in cellijnen beschrijven. Deze ontregeling kan het gevolg zijn van zowel op- als neerwaartse regulatie van expressie, epigenetische veranderingen en veranderingen in activatie en locatie van de eiwitten.

Figuur 2.

De afwijkende expressie van Occludin bij borstkanker bij de mens. A toont het ontbrekende volledige transcript van occludine in menselijke borstkankercellijnen. B toont de onjuiste expressie van Occludine-regio's in MDA-MB-231- en MCF-7-cellen. Succesvolle knockdown (meer.)

Adherens knooppunten (AJ)

AJ zijn microdomeinen van celcellen die hechtende sterkte bieden en lokaliseren aan de basale zijde van de TJ 31 (Fig. 1). De integrale membraaneiwitten van de AJ zijn van de cadherinefamilie, waarbij E-cadherine het meest voorkomt in epithelia en VE-cadherine in endotheel (Fig. 1). Nectines worden ook gevonden in AJ van epithelia. In gepolariseerd epithelia van gewervelde dieren maakt de AJ deel uit van het tripartiete junctionele complex gelokaliseerd in het juxtaluminale gebied, dat de TJ, AJ en desmosoom omvat die in deze volgorde zijn uitgelijnd vanaf het apicale uiteinde van de kruising. 32 Bij dit type epithelia wordt de AJ specifiek de zonula-adhesen of adhesieriem genoemd, omdat deze de cellen volledig omsluit samen met de F-actinevoering, de omtreksactineriem genoemd. 33 De AJ's in andere celtypen nemen verschillende morfologieën aan, waarbij de AJ in fibroblastische cellen vlekkerig en discontinu zijn 34 terwijl die in neuronen zijn georganiseerd in kleine puncta als een bestanddeel van de synaptische knooppunten. 35 Een belangrijke functie van AJ's is het in stand houden van de fysieke associatie tussen cellen, aangezien verstoring van de celcelcontacten leidt tot desorganisatie van de weefselarchitectuur. 33

Klassieke of type I cadherines zorgen voor adhesie op de adhesieve, celcel- of celmatrix-adhesieve verbindingen die zijn gekoppeld aan microfilamenten. Type I klassieke cadherines zijn samengesteld uit vijf tandem extracellulaire cadherine-domeinen (EC1-EC5), een transmembraandomein met een enkel segment en een afzonderlijke, sterk geconserveerde cytoplasmatische staart die specifiek catenines bindt. 36 Naast de homofiele binding van cadherine, is gemeld dat cadherine ook in staat is tot heterofiele interacties met talrijke extracellulaire en intracellulaire eiwitten. De sleutel tot hun adhesieve activiteit is de interactie tussen de catenine-bindende sequentie en de submembraan-plaque-eiwitten β-catenine of plakoglobine (γ-catenine), die de link vormen met het actine-cytoskelet. α-catenine bindt aan een korte regio dichtbij het N-uiteinde van β-catenine en vormt een stabiele binding tussen het complex en het actine-cytoskelet. 36 Naast α-, β- en γ-catenine, is een vierde catenine-achtig eiwit dat cadherine kan binden, p120ctn, naar voren gekomen als een belangrijke regulator van de cadherinefunctie. 37 p120ctn werd oorspronkelijk geïdentificeerd als een substraat voor receptortyrosinekinasen en bindt, net als de andere cateninemoleculen, direct aan het cytoplasmatische domein van cadherine. 37

Nectines zijn transmembraaneiwitten die zowel in TJ als in AJ worden aangetroffen. In AJ, tijdens het proces van vroege celcelcontacten, accumuleren nectines eerst bij de contacten, en vervolgens volgen cadherins ze, wat suggereert dat de eerste de laatste kunnen begeleiden bij hun junctionele lokalisatie. Nectine-interactie dient voor het werven van cadherines naar heterotypische celcelgrenzen, die anders over celcelgrenzen zijn verdeeld. 33 Nectines rekruteren dus cadherines naar de synaptische contacten gevormd tussen twee verschillende domeinen van hippocampale neuronen, d.w.z. axonen en dendrieten, die respectievelijk nectine-1 en nectine-3 tot expressie brengen. 38 Nectines laten dus een belangrijke samenwerking zien met klassieke cadherines bij het genereren van heterotypische celcelcontacten. 33

Er is al lang bewijs verzameld om te wijzen op een cruciale rol voor E-cadherine en het catenine-complex bij de controle van de dissociatie en verspreiding van kankercellen. Tumorinvasie en metastase, beide kenmerken van tumormaligniteit, vallen vaak samen met het verlies van E-cadherine-gemedieerde cel-celadhesie. Expressie van E-cadherine, het meest voorkomende adhesiemolecuul in aanhangende verbindingen van epitheel, wordt bij de meeste, zo niet alle, epitheliale kankers gedownreguleerd. 39 Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat reconstitutie van een functioneel E-cadherine-adhesiecomplex het invasieve fenotype van veel verschillende tumorceltypen onderdrukt. 40 - 42 In de context van kanker is E-cadherine gecategoriseerd als een tumorsuppressor, gezien zijn essentiële rol bij de vorming van goede intercellulaire verbindingen en zijn neerwaartse regulatie in het proces van epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) bij epitheliale tumorprogressie .

Recente studies bij triple-negatieve borstkanker (TNBC), die wordt gekenmerkt door negativiteit voor oestrogeenreceptor, progesteronreceptor en humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), hebben aangetoond dat er een hoog risico op borstkanker bestaat waarvoor geen specifieke doelen voor behandelingsselectie zijn. . Chemotherapie is daarom de primaire systemische modaliteit die wordt gebruikt bij de behandeling van deze ziekte, maar betrouwbare parameters om de chemosensitiviteit van TNBC te voorspellen, zijn klinisch niet beschikbaar. 43 Patiënten met E-cadherine-negatieve en Ki67-positieve expressie vertoonden een significant slechtere totale overlevingstijd dan degenen met E-cadherine-positieve of Ki67-negatieve expressie. Multivariate analyse toonde aan dat de combinatie van E-cadherine-negatieve en Ki67-positieve expressie sterk voorspellend was voor een slechte algehele overleving bij TNBC-patiënten die adjuvante chemotherapie kregen. De auteurs toonden aan dat adjuvante therapie gunstig is voor stadium II TNBC-patiënten en dat de combinatie van E-cadherine en Ki67-status een bruikbare prognostische marker zou kunnen zijn die de noodzaak van adjuvante chemotherapie bij stadium II TNBC-patiënten aangeeft. 43

E-cadherine-inactivatie met verlies van celadhesie is het kenmerk van laesies van het lobulaire fenotype en E-cadherine is typisch afwezig, zoals wordt gezien door immunohistochemie in zowel lobulair carcinoom in situ als invasieve lobulaire laesies, wat suggereert dat het vroeg in het neoplastische proces optreedt. Bij invasieve lobulaire laesies werd het cadherine-catenine-complex onderzocht. Volledige complexe dissociatie werd gedefinieerd als negatieve vliezige E-cadherine-, α- en β-catenine-expressie. 44 E-cadherine bleek afwezig te zijn in alle laesies en positief in alle normale weefsels. Membraneuze a- en β-catenine-expressies namen af ​​met de overgang van lobulaire laesies naar invasieve laesies, terwijl TWIST-expressie toenam. Genexpressie liep parallel met IHC-kleuringspatronen met een stapsgewijze neerwaartse regulatie van E-cadherine, α en β-catenines van normale naar lobulaire naar invasieve laesies, en toenemende expressie van TWIST van normale naar lobulaire naar invasieve laesies. De afnemende vliezige catenine-expressie in combinatie met toenemende niveaus van TWIST over het hele spectrum van lobulaire laesies suggereert dat cadherine-catenine-complexdissociatie een progressief proces is bij menselijke borstkanker. 44

Desmosomen

In cel-celverbindingen vormen desmosomen aanhechtende punten in de vorm van een continuüm van cellen in weefsels door koppeling van hun integrale membraaneiwitten (desmocolline en desmogleïne) via desmoplakins (plakophilin en plakoglobine) aan intermediaire filamenten 31, 45 (Fig. 1) . Desmosomen zijn cruciaal voor weefselintegriteit door hun zeer sterke hechting die calciumdepletie in ontwikkeld weefsel weerstaat, maar kan worden gereguleerd door proteïnekinase C wanneer dynamische hermodellering van celceladhesie vereist is. 45 Desmosomen zorgen niet alleen voor mechanische stabiliteit, maar vergemakkelijken ook celcelcommunicatie door signaaloverdracht. 46 Het desmosoom is verdeeld in drie evenwijdige identificeerbare zones, symmetrisch gerangschikt op de cytoplasmatische vlakken van de plasmamembranen van aangrenzende cellen en gescheiden door het extracellulaire domein, dat in volwassen desmosomen wordt doorsneden door een dichte middellijn. Elke desmosomale plaque bestaat uit een dikke buitenste dichte plaque en een doorschijnende binnenste dichte plaque. De vijf belangrijkste desmosomale componenten zijn de desmosomale cadherines, vertegenwoordigd door desmogleins (14) en desmocollins (13), de leden van de gordeldierfamilie, plakoglobine en de plakophilins (13) en het plakin-linker-eiwit desmoplakine, dat de intermediaire keratinefilamenten verankert. 46

Recente studies met behulp van genetische benaderingen van muizen hebben een rol voor desmosomen bij tumorsuppressie blootgelegd, wat aantoont dat desmosome-downregulatie plaatsvindt vóór die van aanhangende knooppunten om tumorontwikkeling en vroege invasie te stimuleren, wat een tweestapsmodel van adhesiedisfunctie bij kankerprogressie suggereert. 47 Studies hebben aangetoond dat een verhoogde expressie van desmosome-eiwitten, zoals Desmoglein 2 en 3 en PKP3, kan worden waargenomen bij bepaalde kankers van de huid, hoofd-hals, prostaat en long in vergelijking met normaal weefsel, en dat deze overexpressie geassocieerd is met verbeterde tumorprogressie. 46, 48 - 50

Verminderde expressie van Desmocollin 2 is gemeld bij colorectale carcinomen, wat suggereert dat het een rol kan spelen bij de ontwikkeling en/of progressie van colorectale kanker. Kolegraff et al. 51 rapporteerde dat het verlies van Desmocollin-2 celproliferatie bevordert en tumorgroei in vivo mogelijk maakt door de activering van Akt/β-catenine-signalering. Remming van Akt verhinderde de toename van &#catenine-afhankelijke transcriptie en proliferatie na de knockdown van Desmocollin-2 en verzwakte de in vivo groei van Desmocollin-2-deficiënte cellen. Dit levert bewijs dat het verlies van Desmocollin-2 bijdraagt ​​aan de groei van colorectale kankercellen en benadrukt een nieuw mechanisme waarmee de desmosomale cadherines de &#-catenine-signalering reguleren. 51

Plaveiselcelcarcinomen van de mond en premaligne dysplasie kunnen worden geclassificeerd op basis van hun in vitro replicatieve levensduur, waarbij de subsets van onsterfelijke dysplasie en carcinoom p16(ink4a) en p53-disfunctie, telomerasederegulatie en genetische instabiliteit hebben en de subset sterfelijke niet. Er is aangetoond dat desmosomale eiwitten een duidelijk expressiepatroon vertonen in het mondslijmvlies in vergelijking met de epidermis in vivo. Microarraygegevens van een groot aantal lijnen laten zien dat de transcriptniveaus van Desmoglein 2 en Desmocollin2/3 zijn verlaagd in onsterfelijke dysplasie- en carcinoomcellen. 52 Interessant is dat Desmoglein 2 werd opgereguleerd. Reductie van Desmoglein 3 en opregulatie van Desmoglein 2 werden gevonden in twee onafhankelijke microarray-datasets. Het is veelbetekenend dat we hebben aangetoond dat reductie van Desmoglein 3 en opregulatie van Desmoglein 2 in vitro omkeerbaar was door RNAi-gemedieerde knockdown van Desmoglein 2 in carcinoomcellen te gebruiken. De resterende desmosomale eiwitten waren grotendeels verstoord of geïnternaliseerd en geassocieerd met terugtrekking van intermediaire keratinefilamenten in orale plaveiselcelcarcinomenlijnen. Deze bevindingen suggereren dat disfunctie en verlies van desmosomale componenten veelvoorkomende gebeurtenissen zijn in de onsterfelijke klasse van orale plaveiselcelcarcinomen en dat deze gebeurtenissen kunnen voorafgaan aan openlijke maligniteit. 52

Er zijn talrijke verbindingen tussen het desmosoom en de knooppunten van de aanhangers. Een afname van de niveaus van het desmosomale plaque-eiwit, plakophilin3, leidt tot een afname van de desmosoomgrootte en cel-celadhesie. Gosavi et al. 53 onderzocht of plakophilin3 nodig is voor desmosoomvorming. Plakophilin3 knockdown-klonen vertoonden verminderde celgrenskleuring voor meerdere desmosomale eiwitten, in vergelijking met vectorcontroles, en vormden geen desmosomen in een calcium-switch-assay. Nadere analyse toonde aan dat plakophilin3, plakoglobine en E-cadherine bij lage calciumconcentraties aan de celrand aanwezig zijn. Verlies van plakoglobine of E-cadherine leidde tot een afname van de niveaus van plakophilin3 en andere desmosomale eiwitten aan de celgrens. De hier gerapporteerde resultaten zijn consistent met het model dat plakoglobine en E-cadherine plakophilin 3 naar de celrand rekruteren om desmosoomvorming te initiëren. 53

Gap-knooppunten (GJ)

GJ zijn unieke cel-naar-cel kanalen die diffusie van kleine metabolieten, tweede boodschappers, ionen en andere moleculen tussen naburige cellen mogelijk maken 31 (Fig. 1). GJ-communicatie is essentieel voor elektrische transductie, signalering en voeding. De kanalen kunnen open of gesloten zijn, een zeer dynamisch proces dat op meerdere niveaus wordt gereguleerd, waarbij de integrale membraaneiwitten die deze kanalen vormen bij gewervelde dieren de connexines zijn waarvan nu meer dan 20 familieleden zijn geïdentificeerd bij mensen connexine43 het meest overvloedig tot expressie gebrachte connexine. 31 ZO-1 fungeert als een scaffold in GJ en werft signaaleiwitten aan. Van connexines is ook bekend dat ze een interactie aangaan met Occludine en ook complexen vormen met CAR en β-catenine. 54

Decennialang werd kanker geassocieerd met GJ-defecten. Meer recentelijk bleek echter dat connexines opnieuw tot expressie kunnen worden gebracht en kunnen deelnemen aan de verspreiding van kankercellen tijdens de late stadia van tumorprogressie. Omdat bekend is dat primaire tumoren van prostaatkanker connexine-deficiënt zijn, hebben Lamiche et al. 55 onderzocht of hun botgericht metastatisch gedrag kan worden beïnvloed door de re-expressie van het connexine-type (connexin43) dat oorspronkelijk aanwezig is in prostaatweefsel en sterk tot expressie wordt gebracht in bot waar het deelneemt aan de differentiatie van osteoblastische cellen. Het bleek dat Cx43 zich in die cellijnen anders gedroeg en verschillende fenotypes induceerde. In LNCaP was connexin43 functioneel, gelokaliseerd op het plasmamembraan en de hoge expressie ervan was zowel in vitro als in vivo gecorreleerd met een agressiever fenotype. In het bijzonder vertoonden die connexin43 tot expressie brengende LNCaP-cellen een hoge incidentie van osteolytische metastasen gegenereerd door botxenotransplantaten bij muizen. Interessant is dat LNCaP-cellen ook in staat waren om de proliferatie van samen gekweekte osteoblastische cellen te verminderen. Daarentegen leidde de verhoogde expressie van connexine43 in PC-3-cellen tot een onfunctionele, cytoplasmatische lokalisatie van het eiwit en was gecorreleerd met een vermindering van proliferatie, adhesie en invasie van de cellen. Concluderend kunnen de lokalisatie en de functionaliteit van connexin43 het vermogen van prostaatkankercellen om in botten te metastaseren bepalen. 55

Bij colorectale tumoren is verlies van connexine43-expressie gecorreleerd met een significant kortere terugvalvrije en algehele overleving. Connexin43 bleek verder de groei van darmkankercellen negatief te reguleren, gedeeltelijk door apoptose te versterken en bleek te colokaliseren met &#-catenine en Wnt-signalering te verminderen. 56 Deze studie vertegenwoordigt het eerste bewijs dat Cx43 werkt als een tumorsuppressor van colorectale kanker en dat verlies van Cx43-expressie tijdens de ontwikkeling van colorectale kanker geassocieerd is met verminderde overleving van de patiënt. Connexin43 was gedownreguleerd of afwijkend gelokaliseerd in colonkankercellijnen en colorectale carcinomen, wat geassocieerd is met verlies van intercellulaire communicatie tussen gap junction. Dergelijke gegevens geven aan dat Cx43 een tumorsuppressor-eiwit van colorectale kanker is dat de klinische uitkomst voorspelt. 56

Integrines en selectines

Er is steeds meer bewijs voor de rol van integrines en selectines bij de progressie van kanker van verschillende kankertypes, waaronder colon- en longcarcinomen en melanomen. 57 Terwijl selectine-gemedieerde tumorcellen arrestatie en adhesie bijdragen aan metastase, draagt ​​integrine-gemedieerde interactie van zowel tumorcellen als de omringende omgeving verder bij aan de progressie van kanker.

Integrines

Integrines zijn grote en complexe transmembraanglycoproteïnen die bestaan ​​uit twee verschillende ketens, α en β-subeenheden, die een niet-covalent heterodimeer vormen en samen 24 unieke canonieke α/β receptoren vormen. 57 Integrines mediëren celadhesie en binden direct componenten van de extracellulaire matrix, zoals fibronectine, vitronectine, laminine of collageen en zorgen voor verankering voor celmotiliteit en invasie. Integrines mediëren bidirectionele signalering waarbij intracellulaire signalen veranderingen in de conformatie induceren.57 Integrines nemen deel aan meerdere cellulaire processen, waaronder celadhesie, migratie, proliferatie, overleving en de activering van groeifactorreceptoren. Aangezien veel menselijke tumoren afkomstig zijn van epitheelcellen, zijn integrines die tot expressie worden gebracht op epitheelcellen in het algemeen ook aanwezig in tumorcellen en daarom zijn integrines in verband gebracht met overleving van de patiënt en metastatische status. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat de expressie van αv-integrines verhoogd is in de subpopulatie van stamcellen/voorlopercellen van prostaatkanker in vergelijking met meer gedifferentieerde, toegewijde voorlopers. Van den Hoogen et al. 58 onderzochten de functionele rol van de expressie van de integrinereceptor bij de verwerving van een gemetastaseerd stam/voorloper-fenotype bij menselijke prostaatkanker. Stabiele knock-down van αv-integrine-expressie in PC-3M-Pro4-prostaatkankercellen viel samen met een significante afname van de kenmerken van prostaatkankerstam-/progenitorcellen (㬒 integrine, CD44 en ALDH(hi)) en verminderde expressie van invasie- geassocieerde genen Snail, Snail2 en Twist. In overeenstemming met deze waarnemingen remde αv-knockdown het klonogene en migrerende potentieel van menselijke prostaatkankercellen in vitro sterk en verminderde het tumorigeniciteit en metastatisch vermogen significant in preklinische modellen van orthotope groei en botmetastase. Dit geeft aan dat de expressie van integrine functioneel betrokken is bij het in stand houden van een sterk migrerend, mesenchymaal cellulair fenotype en het verwerven van een stam/progenitor-fenotype in menselijke prostaatkankercellen met metastase-initiatief vermogen. 58 , 59

Lu et al. 59 onderzochten de expressie van osteopontine en integrine αv (ITGAV, belangrijkste receptor van de osteopontine) in larynx en hypofarynx plaveiselcelcarcinoom en elke correlatie van de hoeveelheid expressie met het biologische gedrag van de tumor. De expressiehoeveelheid van osteopontine en integrine in primaire en gemetastaseerde carcinomen is significant hoger dan in normale weefsels. De expressie van osteopontine en integrine αv in de goed gedifferentieerde groep was significant lager dan in matig en slecht gedifferentieerde groepen de expressie hoeveelheid osteopontine en integrine αv in groepen met lymfekliermetastase was significant hoger dan in groepen zonder lymfeklier metastase. De auteurs concluderen dat de expressie van osteopontine en integrine de differentiatie en metastase van het larynx- en hypofarynx plaveiselcelcarcinoom significant beïnvloedde. Overexpressie van beide eiwitten kan hebben bijgedragen aan invasie en metastase van het larynx- en hypofarynx plaveiselcelcarcinoom, en daarom kunnen ze beide waarde hebben als doelwit voor chemotherapie bij de behandeling van larynx en hypofarynx plaveiselcelcarcinoom. 59

Selectins

De selectines: E-selectine, P-selectine en L-selectine zijn adhesiemoleculen die cruciaal zijn voor de binding van circulerende leukocyten aan vasculair endotheel tijdens de ontstekingsreactie op verwonding of infectie. Verzameld bewijs geeft aan dat selectinen de adhesie van circulerende kankercellen aan de wanden van bloedvaten reguleren. 60 Selectine-liganden zijn transmembraan-glycoproteïnen die tot expressie worden gebracht op leukocyten en kankercellen die bindingsvorming met selectinen bevorderen om ontstekingsprocessen te mediëren en selectinen en hun liganden nemen ook deel aan signaaltransductie om diverse cellulaire functies te reguleren. 60

Hematogene metastase van kleincellige longkanker is nog steeds een slecht begrepen proces en vormt de levensbedreigende gebeurtenis bij deze maligniteit. 61 In het bijzonder is de snelheidsbeperkende stap binnen de metastatische cascade nog niet duidelijk gedefinieerd, hoewel veel bevindingen aangeven dat extravasatie van circulerende tumorcellen van cruciaal belang is, aangezien de meeste tumorcellen in de circulatie apoptose ondergaan. Als extravasatie van kleincellige longkankertumorcellen leukocyt-endotheliale interacties nabootst, zouden kleincellige longkankercellen moeten hechten aan E- en P-selectines die tot expressie worden gebracht op het luminale oppervlak van geactiveerd endotheel. De hechting aan E- en P-selectine onder fysiologische schuifspanning met betrekking tot adhesieve gebeurtenissen, rolgedrag en rolsnelheid werd bepaald in de menselijke kleincellige longkankercellijnen SW2, H69, H82, OH1 en OH3. OH1 SCLC-cellen hechtten het beste aan recombinante humane (rh) E-selectine FC-chimera's en humane longendotheelcellen (HPMEC), H82 kleincellige longkankercellen hechtten het beste aan geactiveerde humane navelstrengendotheelcellen (HUVEC) onder fysiologische schuifspanning. Aangezien OH1-cellen ook verreweg het hoogste aantal spontane longmetastasen hadden geproduceerd wanneer ze in eerdere experimenten werden gexenografeerd in pfp/rag2-muizen, impliceren de bevindingen dat adhesie van kleincellige longkankercellen aan E-selectine van het grootste belang is bij metastase van kleincellige longkanker. vorming. 61

Cel-matrix interacties

Gecontroleerde interactie tussen de cellen en de extracellulaire matrix is ​​essentieel voor veel processen, waaronder normale ontwikkeling, migratie en proliferatie. 31 Interactie tussen de cel en de matrix kan plaatsvinden via een aantal routes celadhesiemoleculen (CAM) waaronder integrines, selectines, cadherines, de Ig-superfamilie, CD44 en focale adhesies.

Integrines

Door integrine gemedieerde verklevingen aan de extracellulaire matrix behoren tot de eerste adhesieknooppunten waar bidirectionele signalering plaatsvindt. 31 Aan de extracellulaire zijde binden integrines direct aan de extracellulaire matrix die collageen, fibronectine en laminines enz. omvat. Cytoplasmatische partners omvatten talinen, paxilline, focale adhesiekinase en binding aan α-actinine en actine-stressvezels. Deze focale adhesiecomplexen regelen een verscheidenheid aan signaalroutes die worden gereguleerd door het samenspel met de extracellulaire partners. Er is aanzienlijke overspraak gevonden tussen de diverse celcel- en celextracellulaire matrixverbindingen, en de architectuur van de epitheliale monolaag wordt sterk gereguleerd door hun gezamenlijke acties. 31

Celadhesiemoleculen (CAM)

Celadhesiemoleculen (CAM) vergemakkelijken cellulaire processen zoals celproliferatie, migratie en differentiatie en zijn essentieel tijdens de ontwikkeling en voor het behoud van de integriteit van weefselarchitectuur bij volwassenen. 62 CAM's omvatten cadherines, integrines, selectines en de immunoglobuline-superfamilie (IgSF). In normaal weefsel is CAM-expressie strak gereguleerd. Afwijkende expressie van CAM's verstoort echter de normale cel-cel- en cel-matrix-interacties en kan tumorvorming en metastase vergemakkelijken. Een aantal IgSF-leden zijn geïdentificeerd als biomarkers voor kankerprogressie en zijn ook in verband gebracht met metastatische progressie in een reeks huma-tumoren. 62

CD44 is een multifunctioneel celoppervlakadhesiemolecuul dat betrokken is bij cel-cel- en cel-matrix-interactie en is betrokken bij tumorcelinvasie en metastase. Bij mensen wordt de CD44-familie gecodeerd door een enkel gen dat zich op chromosoom 11p13 bevindt en ten minste 20 exons omvat. Exons 15, 1618 en 20 worden aan elkaar gesplitst om een ​​CD44-transcript te vormen dat bekend is geworden als de standaard isovorm (CD44's). Ten minste tien exons kunnen alternatief worden gesplitst en ingevoegd in de standaard isovorm op een invoegplaats tussen exons 5 en 16 om variante isovormen van CD44 te geven. Exons 615 zijn dus variante exons en worden doorgaans geïdentificeerd als v1v10. 63 CD44 is het belangrijkste ligand voor hyaluronzuur (HA), een hoofdbestanddeel van de extracellulaire matrix. CD44 kan echter ook binden aan andere ECM-componenten, waaronder collageen, fibronectine, laminine en niet-ECM-componenten zoals osteopontine en serglycine. CD44 wordt tot expressie gebracht op een verscheidenheid aan cellen en weefsels, waaronder T-lymfocyten, B-cellen, monocyten, granulocyten, erytrocyten, veel epitheelceltypen Keratinocyten, chondrocyten, mesotheelcellen en sommige endotheelcellen. Het wordt ook tot expressie gebracht in veel soorten kankercellen en hun metastasen, in het bijzonder vormen van CD44 met een hoog molecuulgewicht, vertonen beperkte expressie in tumoren en kunnen correleren met tumorontwikkeling en metastase en hebben potentiële diagnostische en prognostische waarde bij sommige kankers. Bovendien is in experimentele modellen aangetoond dat CD44 tumorgroei en metastatische verspreiding kan remmen. Verder onderzoek is nog steeds nodig, maar CD44 kan nog een potentieel doelwit blijken te zijn voor kankertherapie. 63

Het belang van niet-coderende RNA-transcripten bij het reguleren van microRNA (miRNA) -functies, met name het 3'-niet-vertaalde gebied (UTR), is de afgelopen jaren onthuld. Genen die coderen voor de extracellulaire matrix produceren normaal gesproken grote mRNA-transcripten, waaronder de 3UTR. Hoe deze grote transcripten de miRNA-functies beïnvloeden en hoe miRNA's de extracellulaire matrixeiwitexpressie moduleren, zijn grotendeels onbekend. Jeyapalan en Yang 64 toonden aan dat de overexpressie van de CD44 3UTR resulteert in verbeterde celmotiliteit, invasie en celadhesie in menselijke borstcarcinoomcellijn MDA-MB-231. Ze ontdekten ook dat expressie van de CD44 3UTR de metastase in vivo verbetert. Computationele analyse gaf aan dat miRNA's die interageren met de CD44 3UTR ook bindingsplaatsen hebben in andere matrixcoderende mRNA 3UTR's, waaronder collageen type 1㬑 (Col1㬑) onderdrukt door miR-328 en fibronectine type 1 (FN1) onderdrukt door miR-5123p , miR-491 en miR-671. Eiwitanalyse toonde aan dat de expressie van CD44, Col1a1 en FN1 synergetisch werd opgereguleerd in vitro en in vivo na transfectie van de CD44 3UTR. De niet-coderende 3UTR van CD44 interageert met meerdere miRNA's die zich richten op extracellulaire matrixeigenschappen en kan dus worden gebruikt om miRNA-activiteiten tegen te werken. 64

CD44 is ook een oorzakelijke factor voor tumorinvasie, metastase en het verwerven van resistentie tegen apoptose. CD44-knockdown met behulp van induceerbaar kort haarspeld-RNA (shRNA) vermindert de celgroei en -invasie aanzienlijk. Kort haarspeld-RNA tegen CD44 en pGFP-V-RS-vector werd gebruikt voor het uitschakelen van CD44-expressie in SW620-darmkankercellen. Kort haarspeld-RNA tegen CD44 verminderde de expressie van CD44. Celproliferatie, migratie en invasie werden duidelijk geremd en apoptose was verhoogd in shRNA CD44-getransfecteerde cellen. Knockdown van CD44 verminderde de fosforylering van PDK1, Akt en GSK3β en β-catenine niveaus. Verminderd gefosforyleerd Akt leidde tot een toename van gefosforyleerd FoxO1 en geïnduceerde stopzetting van de celcyclus in de G0-G1-fase en een afname in de S-fase. De niveaus van Bcl-2- en Bcl-xL-expressie waren neerwaarts gereguleerd, terwijl de niveaus van BAX-expressie en gesplitst caspase-3, -8 en -9 waren verhoogd. CD44-knockdown door middel van shRNA remde celproliferatie en induceerde celapoptose, wat suggereert dat het zou kunnen worden gebruikt als een therapeutische interventie met de anti-overleving / pro-apoptotische machinerie bij menselijke darmkanker. 65

Focale hechtingen

Focale adhesiekinase (FAK), een cruciale mediator van integrine- en groeifactorsignalering, is een nieuw en veelbelovend doelwit in kankertherapie. FAK bevindt zich in focale adhesies die contactpunten zijn tussen extracellulaire matrix (ECM) en cytoskelet, en verhoogde expressie van het kinase is in verband gebracht met migratie, proliferatie en overleving van kankercellen. 66 Migratie is een gecoördineerd proces dat dynamische veranderingen in het actine-cytoskelet en de wisselwerking met focale verklevingen met zich meebrengt. Aan de voorrand van een migrerende cel is het de herschikking van actine en de bevestiging ervan aan focale verklevingen die de drijvende kracht genereert die nodig is voor beweging. 67 Signalering door het FAK-Src-complex speelt een cruciale rol bij het reguleren van de vorming van eiwitcomplexen bij focale adhesies waaraan de actinefilamenten zijn gehecht. Cortactine, een met F-actine geassocieerd eiwit en een substraat van Src-kinase interageert met FAK via zijn SH3-domein en de C-terminale proline-rijke regio's van FAK. Wang et al. 67 toonde aan dat de autofosforylering van Tyr (397) in FAK, die nodig is voor FAK-activering, niet vereist was voor de interactie met cortactine, maar essentieel was voor de tyrosinefosforylering van het geassocieerde cortactine. Bij focale adhesies werd cortactine gefosforyleerd op tyrosineresiduen waarvan bekend is dat ze gefosforyleerd zijn door Src. De tyrosinefosforylering van cortactine en zijn vermogen om te associëren met het actine-cytoskelet waren tegelijk vereist voor de regulatie van celmotiliteit. De celmotiliteit zou kunnen worden geremd door de N-terminale F-actine bindende domeinen van cortactine af te kappen of door de tyrosinefosforylering te blokkeren (Y421/466/475/482F-mutatie). Bovendien had de mutante cortactinefosforyleringsimitatie (Y421/466/475/482E) een verminderd vermogen om te interageren met FAK en bevorderde het de celmotiliteit. De bevordering van celmotiliteit door de cortactine-fosforylatie-nabootser zou ook kunnen worden geremd door de N-terminale F-actine-bindende domeinen ervan af te kappen. Dit suggereert dat cortactine fungeert als een overbruggend molecuul tussen actinefilamenten en focale verklevingen. De cortactine N-terminus associeert met F-actine, terwijl de C-terminus interageert met focale verklevingen. De tyrosinefosforylering van cortactine door het FAK-Src-complex moduleert de interactie met FAK en verhoogt de omzet bij focale adhesies om de celmotiliteit te bevorderen. 67

Klinische overwegingen

Een aantal celadhesiemoleculen zijn nu geclassificeerd als klinische indicatoren en er is een duidelijke trend om ze te gebruiken voor prognose of diagnose. Het aantal onderzoeken dat deze moleculen als biomarkers identificeert, is legio en kan hier niet grondig worden beoordeeld. Enkele actuele voorbeelden zijn de volgende: Het TJ-transmembraaneiwit claudine-7 heeft de status bereikt als een prognostische indicator bij invasief ductaal carcinoom van de borst 68 en is een kandidaat-expressiemarker voor het onderscheiden van chromofoob niercelcarcinoom van andere niertumorsubtypes, waaronder het morfologisch vergelijkbaar oncocytoom. 69 Bovendien correleerde verlaagd claudine-7 met hoge tumorgraad bij prostaatkanker 70 en is het in staat om de expressie van prostaatspecifiek antigeen te reguleren. 71 Bij het overwegen van potentiële doelwitten voor therapie, is gebleken dat claudine-1 werkt als een kankerinvasie / metastase-onderdrukker naast het gebruik ervan als een prognostische voorspeller en mogelijk doelwit voor medicamenteuze behandeling voor patiënten met longadenocarcinoom. 72 E-cadherine en vimentine zijn nu beschreven als voorspellende markers voor de uitkomst bij patiënten met niet-kleincellige longkanker die met erlotinib worden behandeld. 73


RESULTATEN

Apoptose en celproliferatie.

De mediane waarde van apoptotische en mitotische tellingen per 1000 cellen voor de 791 borstkankers was respectievelijk 3,68 en 2,33 (tabel 1) . Uitgedrukt per 10 HPF's, waren de mediane gegevens over mitotische telling 6 (per 10 HPF's). De mediaan van MIB-1-labelinggegevens voor alle patiënten was hoger (zoals gewoonlijk door anderen wordt gemeld) met 17,8%. Stapsgewijze verhogingen van zowel apoptose als proliferatiesnelheden werden opgemerkt in gevallen van LN− en LN+ borstkanker. Verschillen in celvernieuwingsgegevens tussen de knoop-negatieve en -positieve subgroepen waren alleen significant voor mitosen/1000 en MIB-1 (Tabel 1) . Morfologische apoptotische tellingen werden vergeleken met apoptosegegevens afgeleid van een ter plaatse apoptotische detectietest (TUNEL: zie Fig. 1 ). Apoptotische tellingen (met behulp van beide methoden) waren significant gecorreleerd (R, 0.188 P = 0.0037).

Apoptose- en proliferatiegegevens (medianen) voor borstkankerpatiënten

Relaties tussen apoptose, proliferatie en andere markers.

Voor alle patiënten waren hoge apoptotische tellingen significant gecorreleerd met verhoogde celproliferatie [gemeten door MIB-1, mitosen per 1000 en mitosen per 10 HPF's (P < 0,0001 voor elk)], erbB-2 en p53-eiwitoverexpressie (P < 0,0001 voor elk). Hogere apoptotische percentages waren ook significant geassocieerd met andere maten van tumoragressie, waaronder hoge tumorgraad (P < 0,0001), grotere tumorgrootte (P = 0,03), negatieve ER-status (P < 0,0001), en jongere leeftijd van de patiënt (P < 0,0001 Tabel 2 ⇓ ). Apoptotische tellingen waren niet significant gecorreleerd met het aantal lymfekliermetastasen. Vergelijkbare correlaties werden waargenomen tussen de LN−- en LN+-subsets, met uitzondering van het verlies van correlatie tussen apoptose en tumorgrootte (zie Tabel 2).

Correlatie tussen apoptotische tellingen per 1000 en andere markers

Univariate analyse van markers en overleving van de patiënt.

Univariate analyses werden uitgevoerd voor alle patiënten, evenals de LN−- en LN+-patiëntensubgroepen voor zowel DFS als DSS. Bijna 100 patiënten stierven aan oorzaken die niet direct verband hielden met borstkanker vanwege de lange follow-up (mediaan, 16,3 jaar) deze werden gecensureerd op de datum van overlijden. Apoptotische tellingen waren significant geassocieerd met zowel DFS als DSS (P = 0,0009 en P = 0,0006, respectievelijk) met een snijpunt van 3,68 of 5,0 [gerapporteerd door Vakkala (16)] apoptosen/1000 cellen (P < 0,0001 voor DFS en P < 0,0001 voor DSS). Andere factoren die univariabel geassocieerd zijn met de uitkomst voor alle patiënten waren onder meer tumorgraad, tumorgrootte, lymfekliermetastase, ER, MIB-1, mitosen per 1000 cellen en per 10 HPF's, erbB-2 en p53 (alleen DSS Tabel 3 ) .

Factoren die verband houden met de uitkomsten van borstkankerpatiënten met behulp van het Cox proportionele risicomodel (univariate analyse voor alle patiënten)

Bij LN−-patiënten was de apoptotische telling alleen significant geassocieerd met DFS met een afkappunt van 5,0 per 1000 (RR, 1,72 P = 0,0058), maar niet het mediane afkappunt van 3,68 per 1000 (RR, 1,41 P = 0,08). Proliferatie door MIB-1 was sterker gerelateerd aan de prognose, zowel voor DFS (RR, 2,08 .). P = 0,0003) en DSS (RR, 2,01 P = 0,0038). Mitotische telling per 10 HPF's was sterk geassocieerd met DFS (RR, 1,78 P = 0,0036) en DSS (RR, 1,93 P = 0,0057), evenals de mitotische telling per 1000 cellen, DFS (RR, 1,67 P = 0,0092) en DSS (RR, 1,69 P = 0,0263). Histologische graad bleef significant in het voorspellen van zowel DFS als DSS. Tumorgrootte, leeftijd van de patiënt en p53 waren ook significant geassocieerd met DFS maar niet met DSS (gegevens niet getoond).

Voor LN+-patiënten was de apoptotische telling significant geassocieerd met DFS (RR, 1,61 P = 0,0024) en marginaal geassocieerd met DFS (RR, 1,32 P = 0,051) met behulp van het snijpunt van 3,68. Het was ook significant geassocieerd met DSS (RR, 1,62 P = 0,0016) maar niet met DFS met 5,0 apoptosen/1000 als snijpunt. MIB-1 was geassocieerd met zowel DFS als DSS (RR, 1,38 P = 0,0221 en RR, 1,56 P = 0,0046, terwijl mitosen per 1000 cellen en mitosen per 10 HPF's alleen geassocieerd waren met DSS (RR, 1,53 P = 0,0076 en RR, 1,49 P = 0,014, respectievelijk). Andere factoren die zowel DFS als DSS voorspelden, waren het aantal lymfekliermetastasen, erbB-2 overexpressie en ER-status.Histologische tumorgraad en accumulatie van p53-eiwit waren significante voorspellers van alleen DSS (gegevens niet getoond).

Kaplan-Meier overlevingscurven.

De relatie tussen apoptotische gegevens en uitkomst wordt aangetoond met behulp van Kaplan-Meier-overlevingscurven (Fig. 2) ⇓. Met behulp van de log-rank Cox-Mantel-test hadden borstkankerpatiënten bij wie de tumoren hoge apoptotische aantallen ≥ 3,68 per 1000 cellen hadden significant kortere DFS (P = 0,0008) en DSS (P = 0,0006) overleving, zowel voor alle patiënten (Fig. 2) ⇓ als voor de LN+-subgroep (P = 0,0484 voor DSF en P = 0,0021 voor DSS, figuur niet getoond). Significante associaties tussen uitkomsten en apoptotische tellingen werden niet geïdentificeerd voor LN−-patiënten met behulp van deze statistische test.

Kaplan-Meier ziektevrij (EEN) en ziektespecifieke totale overleving (B) curven voor alle patiënten. ○, gevallen met <3.68 apoptotische lichamen per 1000 cellen (N = 378). □, patiënten met ≥ 3,68 apoptotische lichaampjes per 1000 cellen (N = 393).

Multivariate analyse van resultaten.

Om de factoren te bepalen die onafhankelijk DFS en DSS voorspellen, werden multivariate analyses uitgevoerd met behulp van het Cox-model voor proportionele gevaren. Basisvariabelen werden geïdentificeerd door het Cox-model. De statistische significantie van aanvullende prognostische waarden werd bepaald met behulp van de statistische methode van Wald. Vier factoren, waaronder apoptotische telling per 1000 cellen, mitotische cijfers per 1000 cellen, mitosen per 10 HPF's en MIB-1-labeling (%) werden afzonderlijk of in combinatie aan de basis toegevoegd om hun onafhankelijke prognostische waarde te bepalen. Geen van deze vier factoren was onafhankelijk significant voor alle patiënten (weergegeven in Tabel 4⇓). Onafhankelijke voorspellers van DFS waren het aantal positieve lymfeklieren, tumorgrootte, ER-status en erbB-2-positiviteit. Noch proliferatie, noch apoptose, noch tumorgraad waren onafhankelijk geassocieerd met DSS voor alle patiënten.

Multivariate overlevingsanalyses

Voor LN−-patiënten, tumorgrootte, graad en celproliferatie met behulp van mitotische cijfers/1000 cellen onafhankelijk voorspelde DFS (P = 0,0055). Tumorgraad was de enige onafhankelijke voorspeller van DSS. Voor DFS verminderde de toevoeging van proliferatiegegevens de significantie van graad, zodat het niet langer een onafhankelijke variabele was. Apoptose was geen onafhankelijke voorspeller van de uitkomst voor deze patiënten.

Voor LN+-patiënten, vier onafhankelijke factoren, waaronder het aantal positieve lymfeklieren, tumorgrootte, ER-status en erbB-2, voorspelde uitkomst (DFS en DSS). De toevoeging van mitosen per 1000 cellen aan dit basismodel verbeterde de voorspelbaarheid alleen voor DFS. Apoptose per 1000 cellen onafhankelijk voorspelde DSS (P = 0,048) alleen als erbB-2 was uitgesloten van het model. Daarom, met erbB-2-gegevens inbegrepen, was apoptose in deze gevallen geen onafhankelijke prognostische factor.

Multivariate analyse afgekapt na 5 jaar follow-up werd ook uitgevoerd om te evalueren welke van de factoren vroege ziekteprogressie voorspelden. Apoptose was niet significant. Proliferatie was een sterke vroege prognostische factor voor alle LN+- en LN−-gevallen in deze analyse.


Darmbacteriën bevorderen celvernieuwing via een bekende route

Microben zijn van belang - misschien meer dan iemand zich realiseert - in de fundamentele biologische ontwikkeling en misschien kunnen ze een doelwit zijn voor het verminderen van kankerrisico's, volgens onderzoekers van de Universiteit van Oregon.

In een onderzoek naar de zeer basale biologie van de zebravis, concentreerden wetenschappers van het UO Institute of Molecular Biology zich op de zich ontwikkelende darm tijdens zijn vroege vorming in de steriele omgeving van zijn eierschaal door blootstelling aan natuurlijke koloniserende bacteriën na het uitkomen.

Wat ze vonden was een opening, zei Karen Guillemin, hoogleraar biologie: residente microben in de nog steeds rijpende darm sturen berichten die niet-ziektegerelateerde celproliferatie bevorderen in dezelfde Wnt [uitgesproken ging]-signaleringsroute waar genetische mutaties al lang zijn waarvan bekend is dat ze aanleiding geven tot colorectale kanker. De bevindingen verschenen online voorafgaand aan de reguliere publicatie in de Proceedings van de National Academy of Sciences.

De complexe Wnt-route in de darm wordt al beschouwd als het startpunt voor meer dan 70 procent van de sporadische colorectale kankers. In de studie gebruikten onderzoekers normale zebravissen en die met mutaties in de Wnt-route. Ze werden gekweekt onder kiemvrije omstandigheden en vervolgens onder laboratoriumomstandigheden blootgesteld aan specifieke microben om te bepalen hoe microbiële signalen interageren met de Wnt-route om celproliferatie in de darm te bevorderen.

"We waren in staat om aan te tonen dat microbiële signalen de signalering in de Wnt-route voeden en verbeteren. Ze voeden zich op een punt na het knooppunt waar de meeste kankerbevorderende genetische mutaties voorkomen," zei Guillemin. "Wat dit zegt, is dat voor iedereen die risico loopt op het ontwikkelen van kanker omdat ze deze mutaties hebben, het uitmaakt met welke microben deze mutaties worden geassocieerd. Deze twee stukjes informatie dragen parallel bij en voeden zich met dezelfde route."

De bevindingen, zei ze, voegen voer toe in een opkomende verschuiving in kankeronderzoek om te kijken naar de impact van microben en andere infectieuze oorzaken van de ziekte. "Het kan zijn dat geassocieerde microben een even belangrijke rol spelen in het kankerrisico als genetische mutaties," zei ze. "We moeten meer leren over de bijdragen van microbe-signalering aan celproliferatie. Misschien kun je ingrijpen met een gerichte therapie. Zelfs als je een mutatie niet kunt repareren, kun je de bijbehorende microben manipuleren om de interactie te veranderen en ongewenste celproliferatie te verminderen. "

Genetisch onderzoek naar de zebravis - een modelorganisme met hoge prioriteit voor de National Institutes of Health, die het project ondersteunde - begon begin jaren zeventig bij de UO. Guillemin, die onlangs een vroege carrière-onderzoeker-geleerde-prijs ontving van het NIH Institute of Digestive and Kidney Diseases, staat bekend om haar studies bij zebravissen naar de rol van goede bacteriën in het maagdarmkanaal.

Co-auteurs op het papier waren Sarah E. Cheesman, die werd ondersteund door een NIH Research Service Award-beurs, doctoraalstudent James T. Neal en onderzoekstechnici Erika Mittge en Barbara M. Seredick.

Naast de NIH ondersteunde het Burroughs Wellcome Fund het onderzoek.

Verhaalbron:

Materialen geleverd door Universiteit van Oregon. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Een ruimtelijk model voorspelt dat dispersie en celvernieuwing intratumor heterogeniteit beperken

De meeste kankers bij mensen zijn groot, met een diameter van centimeters en bestaan ​​uit vele miljarden cellen. Een equivalente massa normale cellen zou zeer heterogeen zijn als gevolg van de mutaties die optreden tijdens elke celdeling. Het opmerkelijke aan kankers is dat vrijwel elke neoplastische cel in een grote tumor vaak dezelfde kernset van genetische veranderingen bevat, waarbij de heterogeniteit beperkt is tot mutaties die laat tijdens de tumorgroei ontstaan. Hoe dergelijke veranderingen zich uitbreiden binnen de ruimtelijk beperkte driedimensionale architectuur van een tumor en een grote, reeds bestaande laesie gaan domineren, is onduidelijk. Hier beschrijven we een model voor tumorevolutie dat laat zien hoe verspreiding op korte afstand en celvernieuwing de snelle celvermenging in de tumor kunnen verklaren. We laten zien dat zelfs een klein selectief voordeel van een enkele cel in een grote tumor de afstammelingen van die cel in staat stelt de voorlopermassa te vervangen in een klinisch relevant tijdsbestek. We tonen ook aan dat dezelfde mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn voor het snel optreden van resistentie tegen chemotherapie. Ons model biedt niet alleen inzicht in ruimtelijke en temporele aspecten van tumorgroei, maar suggereert ook dat het richten op cellulaire migrerende activiteit op korte afstand duidelijke effecten zou kunnen hebben op de groeisnelheid van tumoren.

Figuren

Uitgebreide gegevens Afbeelding 1. Details van de...

Uitgebreide gegevens Afbeelding 1. Details van het model

Uitgebreide gegevens Afbeelding 2. Simulatiesnapshots

Uitgebreide gegevens Afbeelding 2. Simulatiesnapshots

Uitgebreide gegevens Afbeelding 3. Tumorgrootte als...

Uitgebreide gegevens Afbeelding 3. Tumorgrootte als functie van de tijd

Uitgebreide gegevens Afbeelding 4. Simulatie van gerichte...

Uitgebreide gegevens Afbeelding 4. Simulatie van gerichte therapie

Uitgebreide gegevens Afbeelding 5. Accumulatie van bestuurder...

Uitgebreide gegevens Afbeelding 5. Accumulatie van genetische veranderingen van bestuurder en passagier

Uitgebreide gegevens Figuur 6. Genetische diversiteit in…

Uitgebreide gegevens Afbeelding 6. Genetische diversiteit in een enkele laesie voor verschillende modellen

Uitgebreide gegevens Afbeelding 7. Het model zonder rooster

Uitgebreide gegevens Afbeelding 7. Het model zonder rooster

Uitgebreide gegevens Figuur 8. Genetische diversiteit gekwantificeerd

Uitgebreide gegevens Figuur 8. Genetische diversiteit gekwantificeerd

Uitgebreide gegevens Figuur 9. Groeicurves voor...

Uitgebreide gegevens Afbeelding 9. Groeicurves voor de 26 dichtstbijzijnde buren (26 N , rode rondingen)…

Figuur 1. Structuur van solide neoplasmata

Figuur 1. Structuur van solide neoplasmata

Figuur 2. Verspreiding op korte afstand beïnvloedt grootte, vorm...

Figuur 2. Verspreiding op korte afstand beïnvloedt de grootte, vorm en groeisnelheid van tumoren

Figuur 3. De slagingspercentages van behandelingen zijn afhankelijk van...

Figuur 3. De slagingspercentages van de behandeling zijn afhankelijk van de nettogroeisnelheid van tumoren

Figuur 4. Genetische diversiteit wordt sterk verminderd…

Figuur 4. Genetische diversiteit wordt sterk verminderd door de opkomst van driver-mutaties


Wat is een BRCA1-mutatie?

Sommige mensen hebben genetische fouten geërfd die hun risico op het ontwikkelen van bepaalde soorten kanker vergroten. Een fout in een van beide BRCA-genen (BRCA1 of BRCA2) verhoogt het risico op het ontwikkelen van borstkanker op jongere leeftijd aanzienlijk, evenals het risico op het ontwikkelen van eierstokkanker.

Geschat wordt dat tussen de 3 en 5 op de 1.000 mensen een fout hebben in BRCA1 of BRCA2, hoewel dat aantal in sommige bevolkingsgroepen aanzienlijk hoger is.

In 2013 werd breed uitgemeten dat Angelina Jolie de beslissing had genomen om een ​​operatie te ondergaan om haar kans op borstkanker te verkleinen. Veel vrouwen die ontdekken dat ze een defecte versie van het BRCA1-gen dragen, kiezen ervoor om een ​​operatie te ondergaan om hun borstweefsel te verwijderen, een operatie die bekend staat als een borstamputatie.

Hoewel specialisten schatten dat het hebben van een defecte versie van een BRCA-gen betekent dat een vrouw op 80-jarige leeftijd naar schatting 70% kans heeft om borstkanker te ontwikkelen, zullen niet alle vrouwen met BRCA1-mutaties kanker krijgen.

Dus voor sommigen is deze levensveranderende operatie misschien niet nodig, of kan op zijn minst worden uitgesteld totdat vroege waarschuwingssignalen worden opgemerkt.


Helicobacter pylori en kanker

Helicobacter pylori, of H. pylori, is een spiraalvormige bacterie die groeit in de slijmlaag die de binnenkant van de menselijke maag bedekt.

Om te overleven in de harde, zure omgeving van de maag, H. pylori scheidt een enzym af, urease genaamd, dat het chemische ureum omzet in ammoniak. De productie van ammoniak rond H. pylori neutraliseert de zuurgraad van de maag, waardoor deze meer gastvrij is voor de bacterie. Bovendien is de spiraalvorm van H. pylori laat het toe om zich in te graven in de slijmlaag, die minder zuur is dan de binnenruimte, of het lumen, van de maag. H. pylori kan zich ook hechten aan de cellen die het binnenoppervlak van de maag bekleden.

Hoewel immuuncellen die normaal binnendringende bacteriën herkennen en aanvallen, zich ophopen in de buurt van H. pylori infectie, kunnen ze de maagwand niet bereiken. In aanvulling, H. pylori heeft manieren ontwikkeld om lokale immuunresponsen te verstoren, waardoor ze niet effectief zijn in het elimineren van deze bacterie (1, 2).

H. pylori bestaat al vele duizenden jaren naast de mens en infectie met deze bacterie komt vaak voor. De Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schatten dat ongeveer tweederde van de wereldbevolking de bacterie herbergt, met infectiepercentages die veel hoger zijn in ontwikkelingslanden dan in ontwikkelde landen.

Hoewel H. pylori infectie veroorzaakt bij de meeste geïnfecteerde mensen geen ziekte, het is een belangrijke risicofactor voor maagzweren en is verantwoordelijk voor het merendeel van de maagzweren en de bovenste dunne darm. Meer informatie over H. pylori en maagzweren zijn verkrijgbaar bij het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

In 1994 classificeerde het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek H. pylori als kankerverwekkend of kankerverwekkend middel bij mensen, ondanks tegenstrijdige resultaten op dat moment. Sindsdien wordt steeds meer geaccepteerd dat kolonisatie van de maag met H. pylori is een belangrijke oorzaak van maagkanker en van maagslijmvlies-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) lymfoom. infectie met H. pylori wordt ook geassocieerd met een verminderd risico op oesofageaal adenocarcinoom.

H. pylori wordt verondersteld zich te verspreiden via besmet voedsel en water en door direct mond-op-mondcontact. In de meeste populaties wordt de bacterie voor het eerst verworven tijdens de kindertijd. Infectie is waarschijnlijker bij kinderen die in armoede leven, in drukke omstandigheden en in gebieden met slechte sanitaire voorzieningen.

Maagkanker, of kanker van de maag, werd ooit als een enkele entiteit beschouwd. Nu verdelen wetenschappers deze kanker in twee hoofdklassen: maagkanker (kanker van de bovenste centimeter van de maag, waar het de slokdarm ontmoet) en niet-cardia maagkanker (kanker in alle andere delen van de maag).

Maagkanker is de op één na meest voorkomende oorzaak van sterfgevallen door kanker ter wereld, waarbij in 2008 ongeveer 738.000 mensen omkwamen (3). Maagkanker komt in de Verenigde Staten en andere westerse landen minder vaak voor dan in landen in Azië en Zuid-Amerika.

De totale incidentie van maagkanker neemt af. Deze daling zit echter voornamelijk in de percentages van niet-cardia maagkanker (4). Maag-cardiakanker, dat ooit zeer ongewoon was, is de afgelopen decennia toegenomen in incidentie (5).

infectie met H. pylori is de primaire geïdentificeerde oorzaak van maagkanker. Andere risicofactoren voor maagkanker zijn chronische gastritis oudere leeftijd mannelijk geslacht een dieet rijk aan gezouten, gerookt of slecht geconserveerd voedsel en weinig fruit en groenten roken van tabak pernicieuze anemie een voorgeschiedenis van maagoperaties voor goedaardige aandoeningen en een familiegeschiedenis van maagkanker (6, 7).

H. pylori heeft verschillende associaties met de twee belangrijkste klassen van maagkanker. Terwijl mensen die besmet zijn met H. pylori een verhoogd risico op niet-cardiale maagkanker hebben, is hun risico op maag-cardiakanker niet verhoogd en kan zelfs worden verlaagd.

Uit welk bewijs blijkt dat? H. pylori infectie veroorzaakt niet-cardia maagkanker?

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat personen die besmet zijn met H. pylori een verhoogd risico hebben op maagadenocarcinoom (1,2,8-12). De risicoverhoging lijkt beperkt te zijn tot niet-cardia maagkanker. Bijvoorbeeld, een gecombineerde analyse uit 2001 van 12 case-control studies van H. pylori en maagkanker schatte dat het risico op niet-cardia maagkanker bijna zes keer hoger was voor H. pylori-geïnfecteerde mensen dan voor niet-geïnfecteerde mensen (8).

Aanvullend bewijs voor een verband tussen H. pylori infectie en het risico op niet-cardia maagkanker komt uit prospectieve cohortstudies zoals de alfa-tocoferol, bèta-caroteen (ATBC) kankerpreventiestudie in Finland (13). Door proefpersonen te vergelijken die niet-cardia maagkanker ontwikkelden met kankervrije controlepersonen, ontdekten de onderzoekers dat: H. pylori-geïnfecteerde personen hadden een bijna achtvoudig verhoogd risico op niet-cardiale maagkanker (14).

Wat is het bewijs dat? H. pylori infectie het risico op sommige vormen van kanker kan verminderen?

Verschillende onderzoeken hebben een omgekeerd verband gevonden tussen: H. pylori infectie en maag-cardiakanker (14-16), hoewel het bewijs niet helemaal consistent is (17, 18). De mogelijkheid van een omgekeerde relatie tussen de bacterie en maagcardiakanker wordt ondersteund door de overeenkomstige afname van H. pylori infectiepercentages in westerse landen in de afgelopen eeuw - het resultaat van verbeterde hygiëne en wijdverbreid antibioticagebruik - en de toename van maag-cardiakanker in dezelfde regio's.

Vergelijkbaar epidemiologisch bewijs suggereert dat H. pylori infectie kan gepaard gaan met een lager risico op oesofageaal adenocarcinoom. Zo toonde een grote case-control studie in Zweden aan dat het risico op oesofageaal adenocarcinoom in H. pylori-geïnfecteerde personen was een derde van die van niet-geïnfecteerde personen (15). Een meta-analyse van 13 studies, waaronder de Zweedse studie, vond een vermindering van 45 procent van het risico op oesofageaal adenocarcinoom met H. pylori infectie (19). Bovendien, net als bij maagcardiakanker, lopen de dramatische stijgingen van het aantal adenocarcinoom van de slokdarm in verschillende westerse landen parallel met de dalingen in H. pylori infectie tarieven.

Hoe zou H. pylori infectie het risico op sommige vormen van kanker verminderen, maar het risico op andere vormen van kanker verhogen?

Hoewel het niet met zekerheid bekend is hoe H. pylori infectie verhoogt het risico op niet-cardia maagkanker, speculeren sommige onderzoekers dat de langdurige aanwezigheid van een ontstekingsreactie cellen in de maagwand vatbaar maakt om kanker te worden. Dit idee wordt ondersteund door de bevinding dat verhoogde expressie van een enkele cytokine (interleukine-1-beta) in de maag van transgene muizen sporadische maagontsteking en kanker veroorzaakt (20). De verhoogde celvernieuwing als gevolg van aanhoudende cellulaire schade zou de kans kunnen vergroten dat cellen schadelijke mutaties zullen ontwikkelen.

Een hypothese die een verminderd risico op maagcardiakanker en slokdarmkanker adenocarcinoom kan verklaren H. pylori-geïnfecteerde personen heeft betrekking op de afname van maagzuur die vaak wordt gezien na tientallen jaren van H. pylori kolonisatie. Deze afname zou zure reflux in de slokdarm verminderen, een belangrijke risicofactor voor adenocarcinomen die de bovenbuik en de slokdarm aantasten.

Wat is cagA-positief H. pylori en hoe beïnvloedt het het risico op maag- en slokdarmkanker?

Sommige H. pylori bacteriën gebruiken een naaldachtig aanhangsel om een ​​toxine te injecteren dat wordt geproduceerd door een gen dat cytotoxine-geassocieerd gen A wordt genoemd (cagA) in de knooppunten waar cellen van het maagslijmvlies samenkomen (21, 22). Dit toxine (bekend als CagA) verandert de structuur van maagcellen en zorgt ervoor dat de bacteriën zich er gemakkelijker aan kunnen hechten. Langdurige blootstelling aan het toxine veroorzaakt chronische ontstekingen. Echter, niet alle stammen van H. pylori draag de cagA gen die dat wel doen, worden geclassificeerd als cagA-positief.

Epidemiologisch bewijs suggereert dat infectie met cagA-positieve stammen worden vooral in verband gebracht met een verhoogd risico op niet-cardia maagkanker en met een verminderd risico op maag-cardiakanker en oesofageaal adenocarcinoom.Een meta-analyse van 16 case-control-onderzoeken die over de hele wereld zijn uitgevoerd, toonde bijvoorbeeld aan dat personen die besmet waren met cagA-positief H. pylori hadden tweemaal het risico op niet-cardia maagkanker dan personen die besmet waren met cagA-negatief H. pylori (23). Omgekeerd bleek uit een case-control-onderzoek in Zweden dat mensen die besmet waren met cagA-positief H. pylori had een statistisch significant verminderd risico op oesofageaal adenocarcinoom (16). Evenzo bleek uit een ander geval-controleonderzoek in de Verenigde Staten dat infectie met cagA-positief H. pylori geassocieerd was met een verminderd risico op oesofageale adenocarcinoom en maagcardiakanker gecombineerd, maar dat infectie met cagA-negatieve stammen waren niet geassocieerd met risico (24).

Recent onderzoek heeft een mogelijk mechanisme gesuggereerd waardoor CagA zou kunnen bijdragen aan maagcarcinogenese. In drie onderzoeken, infectie met CagA-positief H. pylori werd geassocieerd met inactivering van tumorsuppressor-eiwitten, waaronder p53 (25-27).

Wat is maagslijmvlies-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) lymfoom, en wat is het bewijs dat het veroorzaakt kan worden door H. pylori infectie?

Maag-MALT-lymfoom is een zeldzaam type non-Hodgkin-lymfoom dat wordt gekenmerkt door de langzame vermenigvuldiging van B-lymfocyten, een type immuuncel, in het maagslijmvlies. Deze kanker vertegenwoordigt ongeveer 12 procent van het extranodale (buiten de lymfeklieren) non-Hodgkin-lymfoom dat voorkomt bij mannen en ongeveer 18 procent van het extranodale non-Hodgkin-lymfoom bij vrouwen (28). In de periode 1999-2003 bedroeg de jaarlijkse incidentie van MALT-lymfoom in de maag in de Verenigde Staten ongeveer één geval per 100.000 personen in de bevolking.

Normaal gesproken mist het slijmvlies van de maag lymfoïde (immuunsysteem) weefsel, maar de ontwikkeling van dit weefsel wordt vaak gestimuleerd als reactie op de kolonisatie van het slijmvlies door H. pylori (2). Slechts in zeldzame gevallen geeft dit weefsel aanleiding tot MALT-lymfoom. Bijna alle patiënten met MALT-lymfoom in de maag vertonen echter tekenen van: H. pylori infectie, en het risico op het ontwikkelen van deze tumor is meer dan zes keer hoger bij geïnfecteerde mensen dan bij niet-geïnfecteerde mensen (29, 30).

Is H. pylori infectie geassocieerd met een andere kanker?

Kan behandeling uitroeien? H. pylori infectie de kans op maagkanker verlagen?

Wie moet de diagnose en behandeling van een H. pylori infectie?

Geselecteerde referenties

Atherton JC. De pathogenese van door Helicobacter pylori geïnduceerde gastro-duodenale ziekten. Jaaroverzicht van pathologie 2006 1:63–96.

Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenese van Helicobacter pylori-infectie. Klinische microbiologische beoordelingen 2006 19(3):449–490.

Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Schattingen van de wereldwijde kankerlast in 2008: GLOBOCAN 2008. Internationaal tijdschrift voor kanker 2010 127(12):2893–2917.

Anderson WF, Camargo MC, Fraumeni JF, et al. Leeftijdsspecifieke trends in de incidentie van niet-cardia maagkanker bij Amerikaanse volwassenen. JAMA 2010 303(17):1723–1728.

de Martel C, Forman D, Plummer M. Maagkanker: epidemiologie en risicofactoren. Gastro-enterologische klinieken van Noord-Amerika 2013 42(2):219-240.

Forman D, Burley VJ. Maagkanker: globaal patroon van de ziekte en een overzicht van omgevingsrisicofactoren. Best Practice & Research Klinische gastro-enterologie 2006 20(4):633–649.

Brenner H, Rothenbacher D, Arndt V. Epidemiologie van maagkanker. Methoden in moleculaire biologie 2009 472:467–477.

Helicobacter en Cancer Collaborative Group. maagkanker en Helicobacter pylori: Een gecombineerde analyse van 12 case-control-onderzoeken genest binnen prospectieve cohorten. Darm 2001 49(3):347–353.

Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori-infectie en het risico op maagcarcinoom. New England Journal of Medicine 1991 325(16):1127–1131.

Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, Hunt RH. Meta-analyse van de relatie tussen Helicobacter pylori-seropositiviteit en. Gastro-enterologie 1998 114(6):1169–1179.

Eslick GD, Lim LL, Byles JE, Xia HH, Talley NJ. Vereniging van Helicobacter pylori-infectie met maagcarcinoom: een meta-analyse. American Journal of Gastroenterology 1999 94(9):2373–2379.

Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori-infectie en de ontwikkeling van maagkanker. New England Journal of Medicine 2001 345(11):784–789.

De alfa-tocoferol, bèta-caroteen longkankerpreventiestudie: ontwerp, methoden, deelnemerskenmerken en naleving. De ATBC-studiegroep kankerpreventie. Annalen van Epidemiologie 1994 4(1):1–10.

Kamangar F, Dawsey SM, Blaser MJ, et al. Tegengestelde risico's van maagcardia en niet-cardia maagadenocarcinomen geassocieerd met Helicobacter pylori-seropositiviteit. Tijdschrift van het National Cancer Institute 2006 98(20):1445–1452.

Hansen S, Melby KK, Aase S, Jellum E, Vollset SE. Helicobacter pylori infectie en het risico op cardiakanker en niet-cardia maagkanker. Een geneste case-control studie. Scandinavisch tijdschrift voor gastro-enterologie 1999 34(4):353–360.

Ye W, Held M, Lagergren J, et al. Helicobacter pylori infectie en maagatrofie: risico op adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm en adenocarcinoom van de maagcardia. Tijdschrift van het National Cancer Institute 2004 96(5):388–396.

Kamangar F, Qiao YL, Blaser MJ, et al. Helicobacter pylori en slokdarm- en maagkanker in een prospectieve studie in China. British Journal of Cancer 2007 96(1):172–176.

Dawsey SM, Mark SD, Taylor PR, Limburg PJ. Maagkanker en H pylori. Darm 2002 51(3):457-458.

Islami F, Kamangar F. Helicobacter pylori en het risico op slokdarmkanker: een meta-analyse. Onderzoek naar kankerpreventie 2008 1(5):329–338.

Tu S, Bhagat G, Cui G, et al. Overexpressie van interleukine-1beta induceert maagontsteking en kanker en mobiliseert myeloïde-afgeleide suppressorcellen bij muizen. kankercel 2008 14(5):408–419.

Wen S, Moss SF. Helicobacter pylori virulentiefactoren bij maagcarcinogenese. Kankerbrieven 2009 282(1):1–8.

Bagnoli F, Buti L, Tompkins L, Covacci A, Amieva MR. Helicobacter pylori CagA induceert een overgang van gepolariseerde naar invasieve fenotypes in MDCK-cellen. Proceedings van de National Academy of Science USA 2005 102(45):16339–16344.

Huang JQ, Zheng GF, Sumanac K, Irvine EJ, Hunt RH. Meta-analyse van de relatie tussen cagA seropositiviteit en maagkanker. Gastro-enterologie 2003 125(6):1636–1644.

Chow WH, Blaser MJ, Blot WJ, et al. Een inverse relatie tussen cagA+ stammen van Helicobacter pylori infectie en het risico op oesofageale en maagcardia-adenocarcinoom. Kankeronderzoek 1998 58(4):588–590.

André AR, Ferreira MV, Mota RM, et al. Adenocarcinoom van de maag en Helicobacter pylori: Correlatie met p53-mutatie en p27-immunoexpressie. Kanker epidemiologie 2010 34(5):618–625.

Wei J, Nagy TA, Vilgelm A, et al. Regulatie van p53-tumorsuppressor door Helicobacter pylori in maagepitheelcellen. Gastro-enterologie 2010 139(4):1333–1343.

Tsang YH, Lamb A, Romero-Gallo J, et al. Helicobacter pylori CagA richt zich op maagtumorsuppressor RUNX3 voor door proteasoom gemedieerde afbraak. oncogen 2010 29(41):5643–5650.

Wu XC, Andrews P, Chen VW, Groves FD. Incidentie van extranodale non-Hodgkin-lymfomen bij blanken, zwarten en Aziaten / Pacific Islanders in de Verenigde Staten: verschillen in anatomische locatie en histologie. Kanker epidemiologie 2009 33(5):337–346.

Parsonnet, J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Helicobacter pylori infectie en maaglymfoom. New England Journal of Medicine 1994 330(18):1267–1271.

Sagaert X, Van Cutsem E, De Hertogh G, Geboes K, Tousseyn T. Maag MALT-lymfoom: een model van chronische ontsteking-geïnduceerde tumorontwikkeling. Nature Reviews Gastro-enterologie & Hepatologie 2010 7(6):336–346.

Stolzenberg-Solomon RZ, Blaser MJ, et al. Helicobacter pylori seropositiviteit als risicofactor voor alvleesklierkanker. Tijdschrift van het National Cancer Institute 2001 93(12):937–941.

de Martel C, Llosa AE, Friedman GD, et al. Helicobacter pylori infectie en ontwikkeling van alvleesklierkanker. Kankerepidemiologie, biomarkers en preventie 2008 17(5):1188–1194.

Limburg, PJ, Stolzenberg-Solomon RZ, Colbert LH, et al. Helicobacter pylori seropositiviteit en risico op colorectale kanker: een prospectieve studie van mannelijke rokers. Kankerepidemiologie, biomarkers en preventie 2002 11 (10 Pt 1): 1095-1099.

Koshiol J, Flores R, Lam TK, et al. Helicobacter pylori-seropositiviteit en risico op longkanker. PLoS One 20127(2):e32106.

Ma JL, Zhang L, Brown LM, et al. Vijftien jaar effecten van Helicobacter pylori-, knoflook- en vitaminebehandelingen op de incidentie en mortaliteit van maagkanker. Tijdschrift van de Nationale Kanker Instituut 2012 104(6):488-492.

Kamangar F, Sheikhattari P, Mohebtash M. Helicobacter pylori en de effecten ervan op de menselijke gezondheid en ziekte. Archieven van de Iraanse geneeskunde 2011 14(3):192-199.


Merkelcelpolyomavirus - Huidkanker (Merkelcelcarcinoom)

Merkelcellen bevinden zich in de buitenste laag van de huid (epidermis) en hun exacte functie is niet bekend. Ze lijken zintuiglijke rollen te hebben (d.w.z. het detecteren van texturen) en kunnen andere functies hebben

Merkelcelpolyomavirus (MCV of MCPyV) is in verband gebracht met een vorm van huidkanker die de Merkelcellen aantast - Merkelcelcarcinoom.27 Of het virus de kanker veroorzaakt, is niet helemaal duidelijk. Onderzoekers kijken ook of MCV geassocieerd is met andere vormen van huidkanker (plaveiselcelcarcinoom - SCC en basaalcelcarcinoom - BCC).2829

De onderstaande afbeeldingen, met de klok mee - een Merkel-celtumor, Merkel-celkanker zoals bekeken onder een microscoop, virusachtige deeltjes van MCV, .


Bekijk de video: Виды мутаций. Генные мутации. Видеоурок по биологии 10 класс (Januari- 2022).