Informatie

Worden genvarianten op verschillende loci ook allelen genoemd?


Ik denk dat de titel het zegt. Ik lees altijd dat allelen genvarianten zijn op een bepaalde locus, wat me in de war brengt. Bedankt!


BEWERKING: Kort antwoord : Ja: "allel" is een synoniem voor "genvariant", ongeacht de locatie (locus).

Achtergrond
Origineel antwoord: Van About Education vond ik deze definitie voor een allel:

Een allel is een alternatieve vorm van a gen (één lid van een paar) dat zich op a . bevindt specifieke positie op een specifiek chromosoom.

BEWERKING: Daarom bevinden zich twee allelen aan de zelfde locus, maar bevinden zich op een ander chromosoom.

AANVULLENDE BEWERKING: Gezien de vele commentaren van hoge kwaliteit (en de downvote) heb ik de slotzin van mijn eerste poging gewist en zal ik hieronder verder uitwerken:

Feero et al. (2010) geeft de volgende meer uitgebreide definitie van "allel" (tekst die relevant is voor de vraag is vetgedrukt):

Specifieke locaties in het menselijk genoom waar verschillen tussen individuele mensen worden gevonden, worden over het algemeen aangeduid als: variaties, en de term "normaal" of "wildtype" wordt vaak gebruikt om te verwijzen naar de meest voorkomende variant op een locatie in een bepaalde bevolkingsgroep. in zijn eenvoudigste vorm, de variatie heeft twee verschillende spellingen, aangeduid als "allelen." Als de frequentie van het minor allel groter is dan 1%, worden dergelijke varianten genoemd polymorfismen. Het woord "mutatie" is over het algemeen gereserveerd voor veranderingen in DNA waarvan wordt aangenomen of bekend dat ze pathologisch zijn [… ] of voor veranderingen die [zeer] recent zijn (bijvoorbeeld geen erfelijke DNA-veranderingen).

Vandaar dat, voor zover ik het begrijp, de oorspronkelijk geciteerde definitie van About Education nog steeds staat.

Wat betreft de kritische opmerkingen van de PO, @fileunderwater en @WYSIWYG:

(1)[… ] wat is een kopie of een variant van een gen op een andere locus op hetzelfde chromosoom?- Dat is een zeer interessante vraag, en ik denk dat Feero et al. (2010) gaat daar gewoon mee om door te zeggen:

in zijn eenvoudigste vorm, heeft de variatie twee verschillende spellingen, die 'allelen' worden genoemd.

Met andere woorden - misschien is de genduplicatie een stap te ver voor deze terminologie. En in feite, hoewel ik het betreur dat ik hier wikipedia moet citeren, levert het een zeer verhelderende zin op:

[… ] [A]t de genlocus voor de ABO-bloedgroep [… ] klassieke genetica herkent drie allelen, IA, IB en i, die de compatibiliteit van bloedtransfusies bepalen. Elk individu heeft een van de zes mogelijke genotypen (IAIA, IAi, IBIB, IBi, IAIB en ii) die een van de vier mogelijke fenotypes produceren [… ].

Wat dit ons dus impliciet vertelt, is dat een allel is, zoals Feero et al. (2010) zegt ook, gewoon een gen variatie.

Dit betekent dat het in feite neerkomt op wat een "chromosoom locus"?

Een artikel van Proulx & Phillips, 2006, getiteld "ALLELIC DIVERGENCE PRECEDES AND PROMOTES GEN DUPLICATION" vermeldt:

[… ] [H]eterozygoten op een enkele locus worden opgesplitst door segregatie, terwijl voor dubbele loci een individu kopieën van alternatieve allelen op verschillende loci kan dragen.

Wat de auteurs dus impliciet zeggen, is dat een allel een gen variatie en dat een locus is een vaste positie op een chromosoom. Vandaar dat een genduplicatie 2 loci betekent die kunnen dragen hetzelfde of een ander allel. Dit zou moeten beantwoorden

(2)Worden de allelen op de twee gedupliceerde loci dan anders genoemd, zelfs als hun DNA-sequenties identiek zijn (evenals het eiwit waarvoor ze mogelijk coderen), namelijk Nee, een allel heeft een naam (bijv. IA) die onveranderd blijft wanneer deze wordt gedupliceerd. De locus is dan anders voor het duplicaat, maar de naam van het allel blijft hetzelfde (omdat een allel per definitie gewoon een genvariant is, waar dan ook op het chromosoom).

(3a)[… ] twee versies van een gen op twee verschillende loci allelen zijn (geen paralogen)?: Ja

(3b)Hoe zit het met dezelfde identieke versie op twee verschillende loci: hetzelfde allel of niet?ja, hetzelfde allel, heeft allel niets te maken met locus. Gewoon een genvariant. Waar ooit.
Verwijzing
Feero et al. N Engl J Med 2010;362:2001-11
Proulx & Philips. Evolutie 2006;60:881-892


Verschil tussen allel en eigenschap

Een stukje DNA dat informatie bevat om een ​​bepaald karakter te bepalen, wordt een gen genoemd. Een enkel gen kan bestaan ​​uit alternatieve vormen die bekend staan ​​als allelen. Elk allel bestaat uit kleine verschillen in hun nucleotidesequentie. De expressie van verschillende allelen produceert enigszins verschillende kenmerken bij de individuen binnen een populatie. Deze verschillende kenmerken van een gen die door zijn allelen worden geproduceerd, staan ​​gezamenlijk bekend als een variatie. De grootste verschil tussen allel en eigenschap is dat een allel is een alternatieve vorm van een bepaald gen, terwijl een eigenschap het karakter is dat wordt bepaald door het allel. Een bepaald allel dat door een individu wordt gedragen, wordt het genotype van dat individu genoemd, terwijl de eigenschap die door dat specifieke allel tot uitdrukking wordt gebracht, het fenotype wordt genoemd. Genen worden geërfd door de generatie tijdens reproductie.

Belangrijkste gebieden die worden gedekt

1. Wat is een allel
– Definitie, kenmerken, rol
2. Wat is een eigenschap?
– Definitie, kenmerken, rol
3. Wat zijn de overeenkomsten tussen allel en eigenschap?
– Overzicht van gemeenschappelijke kenmerken
4. Wat is het verschil tussen allel en eigenschap?
– Vergelijking van de belangrijkste verschillen

Sleutelbegrippen: allel, gen, genotype, heterozygote allelen, homozygote allelen, mendeliaanse overerving, mutant, niet-mendeliaanse overerving, fenotype, eigenschap, wildtype


Worden genvarianten op verschillende loci ook allelen genoemd? - Biologie

Natuurlijke selectie is het grote idee van Charles Darwin en het proces waarmee organismen zich aanpassen aan hun omgeving. In de loop van de tijd is het bewijsmateriaal opgestapeld om het werk van Darwin te ondersteunen en er zijn nu veel voorbeelden van natuurlijke selectie waar we naar kunnen kijken. De eenvoudigste definitie van natuurlijke selectie is dat het het mechanisme is waardoor een organisme dat het best geschikt is voor zijn omgeving, zal overleven en zijn gunstige eigenschappen in toenemende aantallen zal doorgeven aan de volgende generaties, terwijl die organismen die minder geschikt zijn voor het milieu zullen worden geëlimineerd. .

Sommige cheeta's kunnen bijvoorbeeld sneller rennen dan andere cheeta's en zullen daarom sneller hun prooi vangen. Organismen die opgaan in hun achtergrond en verborgen blijven voor hun roofdieren, hebben een betere overlevingskans dan die leden van hun soort die dat niet kunnen. Als een organisme een eigenschap ontwikkelt die het helpt te overleven, zal het die eigenschap in principe doorgeven aan zijn nakomelingen, wat uiteindelijk resulteert in de wijdverbreide verschijning van die eigenschap in een populatie.

Sleutelbegrippen
Natuurlijke selectie - Het proces waarbij

organismen die beter zijn aangepast aan hun omgeving hebben de neiging om te overleven

en meer nakomelingen produceren

fenotype - De verzameling waarneembare kenmerken van een

individu als gevolg van de interactie van zijn genotype met de

homozygoot - identieke allelen hebben bij

overeenkomstige chromosomale loci "deze twee fruitvliegjes zijn

dodelijke genen - een gen dat de dood van een organisme kan veroorzaken.

Hardy - Weinberg - stelt dat zowel allel- als genotypefrequenties in a

populatie constant blijven, dat wil zeggen dat ze van generatie op generatie in evenwicht zijn

tenzij er specifieke storende invloeden worden geïntroduceerd.

geografische isolatie - Een term die in het onderzoek wordt gebruikt

van evolutie. Wanneer deel van een populatie van dezelfde soort

geografisch geïsoleerd raakt van de rest, kan het

in de loop van de tijd evolueren kenmerken die verschillen van de ouder

allel frequentie - Allel Frequentie is de

deel van alle kopieën van een gen dat uit een bepaald gen bestaat

Genotype- De genetische samenstelling van een individu

Heterozygoot - ongelijke allelen hebben bij

Genetische variatie via mutatie- Een wiskundig model voor de

evolutionaire verandering van restrictieplaatsen in mitochondriaal DNA wordt ontwikkeld. Formules gebaseerd

op dit model worden gepresenteerd voor het schatten van het aantal nucleotidesubstituties tussen

twee populaties of soorten.

Genetische verschuiving - Anti-genetische verschuiving is het proces door

die ten minste twee verschillende stammen van een virus (of verschillende virussen),

Macro evolutie - is evolutie op een schaal van

gescheiden genenpools Macro-evolutionaire studies richten zich op verandering die optreedt op of boven de

niveau van soorten, in tegenstelling tot micro-evolutie die verwijst naar kleinere evolutionaire veranderingen.

fylogenie - De evolutionaire ontwikkeling en geschiedenis van een soort of


Oefening 21.1

(Deze oefening is gebaseerd op Reich, DE, M. Cargill, S. Bolk, J. Ireland, PC Sabeti, DJ Ritchter, T. Lavery, R. Kouyomjian, S, F. Farhadian, R. Ward en ES Lander. 2001. Linkage onevenwichtigheid in het menselijk genoom. Natuur 411: 199&ndash204.)

(Opmerking: De referentie hierboven linkt rechtstreeks naar het artikel op de website van het tijdschrift. Om toegang te krijgen tot de volledige tekst van het artikel, moet u mogelijk op het netwerk van uw instelling zijn [of op afstand ingelogd], zodat u de toegangsrechten van uw instelling kunt gebruiken.)

INVOERING

Populatiegenetici zijn zeer geïnteresseerd in het karakteriseren van de genetische variatie die bestaat binnen en tussen populaties, omdat genetische variatie de natuurlijke selectie is die inwerkt om evolutionaire verandering teweeg te brengen. Genetische variatie bestaat niet alleen op het niveau van varianten op een enkele genetische locus (of nucleotide), maar kan ook worden gekarakteriseerd op het niveau van combinaties van allelen van verschillende loci (ook wel haplotypes genoemd).

Linkage disequilibrium (LD) is een maat die beschrijft hoe vaak combinaties van allelen in een populatie voorkomen in verhouding tot hun verwachte frequenties als de allelfrequenties onafhankelijk van elkaar zijn. Wanneer allelfrequenties op een locus onafhankelijk zijn van allelfrequenties op een andere locus, wordt gezegd dat de populatie in koppelingsevenwicht is. Elke afwijking van dit evenwicht wordt koppelingsonevenwicht genoemd. Stel voor een numeriek voorbeeld allel EEN1 is aanwezig bij frequentie 0,7 en allel B1 (op een andere locus) is aanwezig bij frequentie 0,4. Als de populatie in koppelingsevenwicht is voor deze twee loci, dan is de combinatie van EEN1B1 moet verschijnen met frequentie 0,28 (0,7 keer 0,4). Stel in plaats daarvan dat de frequentie van EEN1B1 waren in dit geval 0,37, bijna alle (0,37 van 0,4) van de B1 allelen zijn geassocieerd met de EEN1 allel, en slechts enkele (0,03 van 0,4) zijn geassocieerd met niet-EEN1 allelen. Het voorgaande geval zou een voorbeeld zijn van een sterk koppelingsonevenwicht of LD. Een andere manier om naar LD te kijken, is door het te beschouwen als de mate van correlatie van allelen over verschillende loci.

VRAGEN

Vraag 1. De frequentie van de C3 allel is 0,3 en de frequentie van de D8 allel is 0,12. Wat is de verwachte frequentie van de combinatie? C3D8 bij koppelingsevenwicht (geen koppelingsonevenwicht)?

Hoewel evolutionaire genetici al tientallen jaren op de hoogte zijn van koppelingsonevenwichtigheid, werd het belang ervan pas volledig gerealiseerd in het huidige genomics-tijdperk. De implicaties van LD omvatten het gebruik ervan bij het in kaart brengen van genen die verband houden met ziekten en andere eigenschappen, en de informatie die het bevat die betrekking heeft op de evolutionaire en demografische geschiedenis van de onderzoekspopulatie.

De meeste evolutionaire krachten die de allelfrequenties beïnvloeden, zullen LD creëren of behouden. Deze omvatten mutatie, willekeurige genetische drift en de meeste vormen van natuurlijke en seksuele selectie. De vermenging van populaties en niet-willekeurige paring kan ook LD creëren. Recombinatie tussen loci vermindert LD, maar doet dit in een langzaam tempo (evenredig met de recombinatieafstand tussen de loci). Omdat de effecten van genetische drift op LD bekend zijn en de sterkte van genetische drift omgekeerd evenredig is met de effectieve populatiegrootte, zijn evolutionaire genetici in staat om conclusies te trekken over de effectieve populatiegrootte van verschillende populaties op basis van LD-gegevens van meerdere genen.

Naast het verstrekken van informatie over de evolutionaire geschiedenis van een populatie, hebben LD-onderzoeken ook praktische waarde. Associatiemapping, een krachtige methode die wordt gebruikt om genetische varianten geassocieerd met eigenschappen in kaart te brengen, is afhankelijk van het bestaan ​​van een onevenwicht in de koppeling tussen de genetische variant die de eigenschap en moleculaire markers daadwerkelijk beïnvloedt. Om deze reden wordt associatiemapping ook wel LD-mapping genoemd. Overwegingen van de plaatsing en dichtheid van markers die worden gebruikt bij het in kaart brengen van associaties, zijn afhankelijk van de mate van LD die wordt gezien in een bepaalde populatie.

In 1999 publiceerde Leonid Kruglyak resultaten van een simulatiestudie die de verwachte waarden van LD voor locaties in het genoom op verschillende afstanden van elkaar liet zien. Volgens deze simulatie zou LD, naarmate de afstanden tussen markers toenemen, snel afnemen en bijna niet meer detecteerbaar zijn na ongeveer 20 kilobases (kb). Als dit resultaat waar zou zijn voor de meeste regio's van het genoom in de meeste menselijke populaties, dan zou voor het in kaart brengen van associaties een veel grotere dichtheid van markers (meer markers per gegeven DNA-lengte) nodig zijn dan eerder werd overwogen.

In 2001 voerden David Reich, Eric Lander en andere onderzoekers van het MIT de eerste grootschalige studie uit van LD in het menselijk genoom. Ze onderzochten 19 willekeurig geselecteerde regio's van het genoom van de populatie van Europeanen-Amerikanen uit Utah. Voor elk van deze 19 regio's hebben ze de sequentie bepaald op verschillende afstanden (1 kb, 5 kb, 20 kb, 20 kb, 40 kb, 80 kb, 160 kb) van het focale enkelvoudige nucleotide polymorfisme (SNP).

Figuur 1&emspDe omvang van LD voor zowel de simulatiestudie door Kruglyak als het gemiddelde voor de werkelijke gegevens. In deze studie werd D' gebruikt als de index van koppelingsonevenwicht. D' = 1 is de maximaal mogelijke LD en D' = 0 is geen LD (koppelingsevenwicht).

vraag 2. Gaat LD verder in de feitelijke gegevens of in de simulatiestudie? Op welke afstand (in kb) is D´ = 0,5 in de feitelijke gegevens ongeveer?

Figuur 2&emspDe omvang van LD voor elk van de 19 geselecteerde genomische regio's. De diamantsymbolen vertegenwoordigen werkelijke gegevenspunten en de ononderbroken lijn vertegenwoordigt de gemiddelde waarde voor dat genomische gebied. De stippellijn geeft de LD-relatie weer, gemiddeld over alle genomische regio's. Het paneel rechtsonder toont de relatie tussen de rangorde van een genomisch gebied in omvang van LD (hoogste LD aan de linkerkant, laagste LD aan de rechterkant) en de gemiddelde recombinatiesnelheid voor dat genomische gebied (in centimorganen per Mb).

vraag 3. Heeft de WASL-genomische regio een meer of minder dan gemiddelde omvang van LD?

Vraag 4. Wat is de relatie tussen de gemiddelde recombinatiesnelheid en de omvang van LD?

Wat is de reden voor de discrepantie tussen de voorspelde resultaten van de simulatiegegevens en de werkelijke resultaten? Een plausibele verklaring is een genetisch knelpunt dat de populatiegrootte heeft verkleind en dus de sterkte van genetische drift op een bepaald moment in het verleden heeft vergroot. De auteurs van het onderzoek hebben rekening gehouden met het vooruitzicht van een knelpunt en hebben gemodelleerd hoe knelpunten op verschillende tijdstippen in het verleden LD zouden beïnvloeden.

figuur 3&emspHoe knelpunten van F = 0,4 op verschillende tijdstippen (400, 800, 1600 en 3200 generaties in het verleden) zou van invloed zijn op LD, evenals op de feitelijke gegevens en de vorige voorspelling.

Vraag 5. Zou een bottleneck die zich 400 generaties geleden voordeed ervoor zorgen dat LD meer of minder toeneemt dan een bottleneck van dezelfde intensiteit die 1600 generaties geleden optrad?

Vraag 6. Neem aan dat het knelpunt verantwoordelijk was voor de verandering in de omvang van LD en dat het van omvang was F = 0,4. Zijn de feitelijke gegevens het meest consistent met een knelpunt dat minder dan 400 generaties geleden plaatsvond, een dat 800 en 1600 generaties geleden plaatsvond, een die 1600 en 3200 generaties geleden plaatsvond, of een die meer dan 3200 generaties geleden plaatsvond?

Figuur 4&emspVergelijking van de relaties van LD met de afstand tussen SNP's voor de Utah- en de Nigeriaanse bevolking.

Vraag 7. De onderzoekers hebben ook dezelfde genomische regio's gesequenced van een populatie in Nigeria. Welke populatie vertoont de grootste omvang van LD?

GEAVANCEERDE VRAGEN

Vraag 8. Wat is waarschijnlijker: dat de Nigeriaanse bevolking een intenser knelpunt had dan de Utah-bevolking of dat de Nigeriaanse bevolking geen intens knelpunt had? Leg je antwoord uit.

Vraag 9. Zou de Nigeriaanse bevolking beter of minder geschikt zijn dan de Utah-bevolking voor associatie-mappingstudies wanneer de markerdichtheid vrij laag is (één marker per 30 kb)? Leg je antwoord uit.

Bronnen

Hoofdstukken

© Deze site is uitgegeven door Sinauer Associates, een imprint van Oxford University Press. Al het materiaal op deze website is auteursrechtelijk beschermd. Het mag in geen enkele vorm worden gereproduceerd zonder toestemming van de auteursrechthebbende.


Evolutionaire genetica van coronaire hartziekten

Van de afdeling hart- en vaatziekten, Mayo Clinic, Rochester, Minn.

Van de afdeling hart- en vaatziekten, Mayo Clinic, Rochester, Minn.

Niets in de biologie is logisch, behalve in het licht van evolutie. 1

— —Theodosius Dobzhanksy, 1973

Geen enkel biologisch probleem is opgelost totdat zowel de naaste als de evolutionaire oorzaak is opgehelderd. Bovendien is de studie van evolutionaire oorzaken een even legitiem onderdeel van de biologie als de studie van de gewoonlijk fysisch-chemische nabije oorzaken. 2

De gevoeligheid voor veelvoorkomende ziekten zoals coronaire hartziekte (CHD) kan gedeeltelijk historische of evolutionaire erfenissen weerspiegelen, 3,4 en de interesse in het bestuderen van evolutionaire biologie om nieuwe inzichten te krijgen in de menselijke gezondheid en ziekte neemt toe. De evolutionaire geschiedenis van de menselijke soort kan waardevolle inzichten verschaffen in de oorsprong van veelvoorkomende ziekten die verder gaan dan wat mogelijk is door alleen de meest directe of "nabije" oorzaken van ziekten te onderzoeken.De potentiële rol van evolutionaire biologie bij het verklaren van het veroorzaken van ziekten werd benadrukt door Williams en Nesse 3 en wordt vaak de darwinistische geneeskunde genoemd. Hoewel de relevantie van een evolutionair perspectief kan variëren afhankelijk van de ziekte die wordt bestudeerd, kan een sterk argument worden aangevoerd voor het bestuderen van de evolutionaire genetica van CHD, een belangrijke oorzaak van menselijke morbiditeit en sterfte.

In de afgelopen tien jaar hebben verschillende belangrijke vorderingen het mogelijk gemaakt om 'moderne' ziekten vanuit een evolutionair perspectief te bestuderen. Het Human Genome Project 5 leverde een menselijk referentiegenoom en het daaropvolgende International HapMap Project 6,7 beschreef genetische variaties (meestal single nucleotide polymorphisms [SNP's]) tussen individuen en de variatiepatronen over het genoom. Beide projecten leveren de grondstof om natuurlijke selectie in het menselijk genoom te bestuderen, zoals besproken in recente rapporten. 8-10 Bovendien biedt sequencing van meerdere andere genomen, waaronder die van primaten, een raamwerk voor het genereren van belangrijke inzichten in de oorsprong en expressie van ziekten bij de mens. 4 Een dergelijke onderzoeksmethode kan helpen bij het beantwoorden van de vraag waarom mensen, vergeleken met hun naaste verwant, de chimpansee, vatbaar zijn voor CHD, 11-13 waarom CHD epidemische proporties heeft aangenomen, 14 en waarom er substantiële verschillen in gevoeligheid voor CHD bestaan ​​tussen etnische groepen . 15 Genetische factoren die ten grondslag liggen aan zowel "complexe" als mendeliaanse ziekten kunnen worden beïnvloed door natuurlijke selectie 16. omgekeerd, regio's van het menselijk genoom onder natuurlijke selectie 17 herbergen waarschijnlijk functionele loci (gencodering en regulerende regio's 18 ) die de vatbaarheid voor ziekten kunnen beïnvloeden. Inferenties over natuurlijke selectie kunnen daarom helpen bij het identificeren van loci voor ziektegevoeligheid bij mensen en het in kaart brengen van ziekten vergemakkelijken. 19

In deze review bespreken we de huidige hypothesen en kennis over de evolutionaire genetica van verschillende risicofactoren voor CHD, waaronder hypertensie, dyslipidemie en het metabool syndroom. Verschillende kandidaatgenen in routes van bloeddruk, glucose- en lipidenmetabolisme, bloedstolling en ontsteking die mogelijk onder natuurlijke selectie vallen, worden opgesomd. Een evolutionair perspectief zou kunnen verklaren waarom hedendaagse mensen een hoog risico lopen op CHD en het helpt ook om de variatie in ziektegevoeligheid beter te begrijpen.

Natuurlijke selectie

Natuurlijke selectie is het onvermijdelijke gevolg van erfelijke variatie in fitheid, die wordt gedefinieerd als het relatieve vermogen van een organisme om te overleven en zijn genen door te geven aan de volgende generatie. 20 Bij natuurlijke selectie zijn individuen met voordelige of "adaptieve" eigenschappen doorgaans succesvoller in het voortbrengen van nakomelingen, en degenen met niet-voordelige eigenschappen zullen worden geselecteerd. Positieve selectie kan de prevalentie van adaptieve eigenschappen met een genetische basis verhogen. CHD is niet onderhevig geweest aan directe selectiedruk omdat het zich vaak manifesteert op middelbare leeftijd en daarna en het onwaarschijnlijk is dat het een effect heeft op reproductief succes. 21 Evolutionaire genetica biedt echter een raamwerk om te begrijpen hoe vatbaarheid allelen (zie de woordenlijst in het alleen-online gegevenssupplement) voor CHD is mogelijk beïnvloed door natuurlijke selectie.

Nesse 22 stelde verschillende mogelijke verklaringen voor waarom voorheen beschermende allelen mogelijk onaangepast zijn in de huidige omgeving. Selectie zal de neiging hebben om de frequentie van genen die het reproductieve succes vergroten te behouden, zelfs als deze genen andere effecten hebben die de vatbaarheid voor ziekten op oudere leeftijd vergroten. 23 Genetisch bepaalde hoge cytokineresponsniveaus kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met nadelige cardiovasculaire uitkomsten bij oudere personen, maar kunnen het reproductieve succes op jonge leeftijd verhogen door resistentie tegen dodelijke infectieziekten te verlenen 24 een tijdsverschil tussen verandering van omgeving en aanpassing door natuurlijke selectie kan ook toenemen ziektegevoeligheid (bijv. de proatherogene omgeving is relatief recent in de menselijke geschiedenis) natuurlijke selectie is mogelijk niet in staat om andere potentieel beschermende veranderingen tot stand te brengen, zelfs niet als er voldoende tijd is, en ten slotte is het selectieproces stochastisch en kunnen beschermende allelen verloren gaan en ziekte allelen worden bij toeval behouden, wat resulteert in een verhoogde vatbaarheid voor ziekten. 25

Methoden voor het detecteren van signalen van natuurlijke selectie

Natuurlijke selectie vindt plaats op het niveau van overgedragen genotypen en vindt plaats op verschillende tijdschalen. Er zijn verschillende benaderingen ontwikkeld om signalen van natuurlijke selectie te detecteren. 26 Grofweg hebben 2 soorten selectieve krachten de evolutie van soorten gevormd: zuiverende selectie, die het behoud van bestaande fenotypes bevordert, en positieve selectie, die de opkomst van nieuwe fenotypes bevordert. Zowel zuiverende selectie als positieve selectie laten onderscheidende kenmerken achter in de vorm van patronen van genetische variatie die kunnen worden gedetecteerd door middel van statistische tests van genotype- of sequentiegegevens. Als een gen een belangrijke rol speelt in de homeostase van het organisme, dan zullen veranderingen zoals niet-synonieme mutaties zowel tussen soorten als binnen soorten worden geselecteerd en geëlimineerd en resulteren in een toename van het aandeel laagfrequente varianten binnen soorten. Positieve selectie manifesteert zich meestal als een snelle divergentie van functionele plaatsen tussen soorten en een vermindering van polymorfe variatie binnen soorten.

In zijn baanbrekende "neutrale" theorie van moleculaire evolutie, stelde Kimura 27 voor dat de meeste DNA-sequentiesubstitutie die zowel binnen als tussen soorten wordt waargenomen geen effect heeft op de geschiktheid van het individuele organisme en dat de meeste evolutionaire verandering het resultaat is van genetische drift die inwerkt op neutrale allelen (dwz genen zonder selectieve druk). De neutrale theorie wordt veel gebruikt als een "nulmodel" om handtekeningen van natuurlijke selectie in genen onder selectieve druk te identificeren in vergelijking met de achtergronddistributie van genetische variatie. 28 Afwijkingen van deze nulhypothese zijn indicatief voor selectie en er zijn verschillende tests ontworpen om een ​​dergelijke afwijking te detecteren. 29 Sabeti et al. hebben in detail statistische tests besproken om positieve natuurlijke selectie te detecteren op basis van kenmerkende patronen van genetische variatie in het genoom.

In grote lijnen kunnen deze statistische tests worden ingedeeld in 4 categorieën die hieronder kort worden besproken (meer informatie over deze tests kan worden verkregen in verschillende uitstekende recensies 16,17,19,31,32 ). Vergelijking van de DNA-sequentie tussen soorten, vooral voor genetische varianten die de eiwitfunctie veranderen, kan worden gebruikt om positieve selectie te detecteren die enkele miljoenen jaren geleden plaatsvond. Meer recente selectie kan worden afgeleid uit genetische gegevens van de menselijke populatie als veranderingen in niveaus van nucleotidediversiteit (of het allelfrequentiespectrum), koppelingsonevenwicht (LD), en haplotype structuur. De meeste methoden die van toepassing zijn op populatiegenetische gegevens maken bepaalde veronderstellingen over de demografische geschiedenis van populaties (een constante populatieomvang en geen populatiestructuur), 19 terwijl methoden om soorten te vergelijken relatief robuust zijn voor demografische factoren. 33 Om de demografische effecten te ontrafelen, moet men neutraliteitstests uitvoeren die de demografische geschiedenis van de bevolking verklaren (zie Demografie en recombinatie versus selectie hieronder). Voorbeelden van verschillende methoden die zijn gebruikt om handtekeningen van natuurlijke selectie over het menselijke leukocytenantigeen te detecteren locus zijn te vinden in tabel I van het alleen-online gegevenssupplement.

Tests op basis van divergentie van soorten

Over een langere periode kan positieve selectie de fixatiesnelheid van gunstige functieveranderende mutaties verhogen (bijv. substituties die aminozuren veranderen [dwz niet-synonieme substituties]). Een eenvoudige manier om selectie uit vergelijkende genomische gegevens te detecteren, is door de verhouding te berekenen tussen de snelheid van niet-synonieme substituties en de snelheid van synonieme substituties (d.w.z. dN/NSS). 34 Deze verhouding biedt een middel om selectieve druk op eiwitniveau te detecteren: dN/NSS=1 voor geen selectie, dN/NSS<1 voor het zuiveren van selectie, en dN/NSS>1 voor positieve selectie. Er moeten twee kanttekeningen worden gemaakt bij dN/NSS-gebaseerde testen. Ten eerste kan zuiverende of positieve selectie selectief synoniemen of niet-synonieme residuen binnen een enkel gen beïnvloeden op basis van de functies van individuele residuen op eiwit-, RNA- of regulerend niveau. Ten tweede is deze methode niet gemakkelijk toepasbaar op: cis-regelgevende regio's, waarvan vele vermeend en niet gevalideerd zijn. 35 Verschillende onderzoeken hebben echter aangetoond dat geconserveerde niet-coderende gebieden in zoogdieren het kenmerk van natuurlijke selectie dragen. 36–38

Tests op basis van allelfrequentiespectrum

Het allelfrequentiespectrum vertegenwoordigt een samenvatting van de allelfrequenties van verschillende mutaties in een monster. Natuurlijke selectie beïnvloedt de verdeling van allelen binnen populaties, en verschillende tests (bijv. Tajima's D, Fu en Li's F, Fu en Li's D, en Fay en Wu's H) zijn ontwikkeld om selectie te detecteren op basis van het allelfrequentiespectrum. 16,17,19 Selectie op 1 allel verandert de frequentie van andere allelen die daarmee in LD zitten (dwz wanneer de frequentie van een allel in een populatie toeneemt, neemt ook de frequentie van de gekoppelde varianten toe). Dit effect, ook wel liften of een selectieve sweep, is het proces waarbij een nieuwe voordelige mutatie variatie in gekoppelde neutrale plaatsen elimineert of vermindert naarmate deze in frequentie toeneemt in de populatie (Figuur 1).

Figuur 1. Afbeelding van een selectieve sweep. Een steekproef van 8 haplotypes wordt getoond voor permanente genetische variatie op de achtergrond waarvan een gunstige mutatie ontstaat. Naarmate het gunstige allel in frequentie toeneemt, sleept het gekoppelde neutrale polymorfismen mee.

Tests op basis van populatiedifferentiatie (FNS)

Natuurlijke selectie kan de mate van differentiatie vergroten tussen geografisch gescheiden populaties die onderhevig zijn aan verschillende milieu- en/of culturele druk. De signatuur kan alleen ontstaan ​​wanneer populaties ten minste gedeeltelijk reproductief geïsoleerd zijn (bijvoorbeeld na de grote menselijke migraties uit Afrika 50 000 tot 70 000 jaar geleden). Dit wordt het best samengevat door de statistiek FNS, die de variantie in allelfrequentie tussen populaties meet ten opzichte van de totale variatie in de gehele populatie (Figuur 2). 39 Lokale adaptatie lijkt een rol te hebben gespeeld in de recente menselijke evolutionaire geschiedenis40, en het screenen van het hele genoom op lokale adaptatie kan een manier zijn om vatbaarheidsgenen te identificeren voor ziekten waarvan de prevalentie varieert als functie van etniciteit. 41 We hebben bijvoorbeeld F . berekendNS voor 15 559 gemeenschappelijke SNP's in 416 kandidaatgenen in 6 causale routes voor CHD en vonden significante populatiedifferentiatie voor 9 genen. 42

Figuur 2. Een voorbeeld van bevolkingsdifferentiatie. A, Er zijn drie allelen voor een markerlocus in populaties (Pop) 1 en 2, en er is een significant verschil te zien in de frequentie van allelen, wat resulteert in een hoge FNS (FNS= 0,30). B, De allelfrequentie is vergelijkbaar tussen populaties 3 en 4, dus de FNS is laag (FNS= 0,02). Verschillende kleuren geven verschillende allelen op een bepaalde locus aan. C, een voorbeeld van hoge FNS tussen Europeanen en Aziaten (Han-Chinezen en Japanners in Tokio) voor de IL4 gen gebaseerd op de HapMap-database wordt getoond. De x as geeft de chromosomale locatie aan (chromosoom 5).

Populatiedifferentiatie die leidt tot een variërende frequentie van genvarianten in populaties heeft het in kaart brengen van vermenging van ziektegevoelige genen mogelijk gemaakt. 43 In een gemengde groep zoals zwarten in de Verenigde Staten kan men het genoom indelen in secties die afkomstig zijn van hun Afrikaanse of Europese voorouders. Genomische regio's waarin individuen met een bepaalde complexe ziekte vaak een ongewoon hoog percentage voorouders hebben van Europeanen of Afrikanen, kunnen een ziekterisicovariant herbergen die de ziektegevoeligheid beïnvloedt.

Tests gebaseerd op LD

Deze tests zijn afhankelijk van de LD-structuur van een bepaalde locus in het genoom. Niveaus van LD zullen in geselecteerde regio's toenemen als de toename in frequentie van de gunstige mutatie sneller optreedt dan de recombinatiesnelheid. Haplotypes die het gunstige allel bevatten, worden over aanzienlijk langere afstanden geconserveerd dan andere nabijgelegen haplotypes met vergelijkbare frequenties. 44 Positieve selectie manifesteert zich dus als een haplotype met een hoge frequentie met homozygotie die zich uitstrekt over grote regio's en kan worden gedetecteerd met de uitgebreide haplotype homozygotie toets. 44 Figuur 3 illustreert verlengde haplotype homozygotie voor het afgeleide allel van de SNP rs2032582 in de ATP-bindende cassette, subfamilie B, lid 1 gen (ABCB1, ook bekend als het multidrug-resistentiegen) met behulp van haplotype bifurcatiediagrammen. 45 Dit gen wordt geassocieerd met de export van chemische stoffen vanuit cellen naar de extracellulaire ruimte en kan onder selectieve druk hebben gestaan ​​in verband met blootstelling aan xenobiotische toxines. Het afgeleide allel bij Europeanen en Chinezen vertoonde een duidelijke lange-afstands-LD als overheersing van 1 dikke tak.

Figuur 3. Haplotype bifurcatiediagrammen voor SNP rs2032582 (triallelic in Europeanen) in de ABCB1 gen. In elke subplot is de wortel een voorouderlijk allel (links) en een afgeleid allel (rechts). Het afgeleide allel bij Europeanen en Chinezen vertoonde een duidelijke lange-afstands-LD als overheersing van 1 dikke tak. A staat voor Afrikanen B, Europeanen en C, Chinezen. Uit figuur 5 van Wang et al. 45 Copyright © 2007. Aangepast met toestemming van Lippincott Williams & Wilkins.

Demografie en recombinatie versus selectie

Opgemerkt moet worden dat verschillende demografische scenario's de effecten van natuurlijke selectie op genetische variatie kunnen nabootsen. De uitdaging voor op populatiegenetica gebaseerde methoden is om een ​​onderscheid te maken tussen een kenmerk van natuurlijke selectie en de verstorende effecten van demografische geschiedenis van de bevolking (bijv. knelpunten, uitbreidingen en onderverdelingen van de bevolking). 30 Populatie-expansie kan bijvoorbeeld het effect van een selectieve sweep nabootsen (verhoogd aandeel van laagfrequente varianten), terwijl een populatieknelpunt het patroon kan weerspiegelen dat wordt gezien onder balanceren selectie (een overmaat aan middenfrequente varianten). Isolatie van de bevolking kan leiden tot aanzienlijk minder genetische diversiteit dan de mensheid als geheel 46 en uitgebreide haplotypes over meerdere centimorganen. 47 Het is dus noodzakelijk om het effect van demografische geschiedenis van de bevolking te ontrafelen als er significante afwijkingen van evolutionaire neutraliteit worden waargenomen. Om dit te doen, moet men een neutraliteitstest uitvoeren die de demografische geschiedenis van de bevolking verklaart. Een locus of interest kan bijvoorbeeld worden vergeleken met het patroon van genetische diversiteit over het genoom. 48 In tegenstelling tot demografische factoren zullen de effecten van selectie locusspecifiek zijn. Tests van evolutionaire neutraliteit moeten ook rekening houden met de recombinatiesnelheid in de regio die wordt bestudeerd, omdat recombinatie een bepalende factor is voor de haplotypestructuur, gezien de negatieve correlatie tussen recombinatiesnelheden en de omvang van LD. 49

Evolutionaire modellen van de genetische architectuur van CHD

De genetische architectuur van CHD verwijst naar het aantal genetische polymorfismen die het risico op CHD beïnvloeden, de verdeling van hun allelfrequenties en effectgroottes, en hun genetische werkingsmechanisme (additief, dominant en/of epistase, en pleiotropie). 50 Elke evolutionaire verandering zoals mutatie, genetische drift en natuurlijke selectie kan de genetische architectuur beïnvloeden. Een evolutionair genetisch perspectief biedt een beter begrip van het aantal en de frequentie van allelen voor gevoeligheid voor CHD en helpt daardoor bij het bepalen van optimale strategieën om dergelijke allelen te detecteren. Er zijn theoretische modellen beschreven voor de allelstructuur van zeldzame mendeliaanse ziekte en veelvoorkomende complexe ziekten. 51,52

Natuurlijke selectie heeft contrasterende effecten op de genetische architectuur van zeldzame mendeliaanse ziekten en veelvoorkomende complexe ziekten. De causale allelen voor veel dominante mendeliaanse ziekten zijn over het algemeen nieuwe mutaties (dwz afgeleide allelen) waarvoor selectieve druk bestaat tegen hun voortplanting (dwz zuiverende selectie). Voorbeelden zijn familiale hypercholesterolemie (bijv. mutaties in het gen voor de lipoproteïnereceptor met lage dichtheid [LDLR]), lange-QT-syndroom (bijv. het calciumkanaal, spanningsafhankelijk, L-type, α1C-subeenheidgen [CACNA1C]), en hypertrofische cardiomyopathie (bijv. myosine, zware keten 7, hartspier, β [MYH7]). Natuurlijke selectie kan echter in verschillende richtingen werken in de heterozygote en homozygote vormen van recessieve mendeliaanse ziekten. Twee klassieke voorbeelden, sikkelcelziekte en cystische fibrose, illustreren het selectieve voordeel voor de heterozygoot tegen respectievelijk malaria en diarree, terwijl de homozygoten met de ziekte over het algemeen sterven voordat ze de reproductieve leeftijd bereiken.

Daarentegen omvat het allelische spectrum van veelvoorkomende complexe ziekten zowel veel voorkomende 51,53 als zeldzame varianten. 54 Recente genoombrede associatiestudies 55 hebben veel gevoeligheidsvarianten met een bescheiden effectgrootte ontdekt die veel voorkomen in de algemene bevolking, wat aangeeft dat de varianten in het verleden neutraal of voordelig waren. Veranderingen in levensstijl, zoals cultuur en omgeving (bijv. klimaat en dieet) zouden hebben geleid tot specifieke selectieve druk toen mensen zich uit Afrika verspreidden. De huidige mensen leven in een duidelijk andere omgeving dan hun voorouders, dus de veelvoorkomende complexe ziekten kunnen het gevolg zijn van een mismatch tussen de voorouderlijke allelen en huidige omgevingen (dwz de voorouderlijke gevoeligheid model voor complexe ziekten). 56,57 Met andere woorden, voorouderlijke allelen weerspiegelen aanpassingen aan de levensstijl van oude menselijke populaties, maar zijn schadelijk in de "moderne" omgeving (Figuur 4). De zeldzame variant – veel voorkomende ziekte hypothese stelt dat een groot deel van de ziektegevoeligheid te wijten is aan vele zeldzame varianten op verschillende loci, die elk een matige toename van het risico met zich meebrengen. 54 Deze allelen zijn niet zo schadelijk voor de reproductieve fitheid als zeldzame mutaties bij de ziekte van Mendel en worden daarom niet geëlimineerd door sterk zuiverende selectie. Detectie van dergelijke zeldzame allelen vereist sequencing van het genoom of kandidaatgenen, omdat conventionele genoombrede associatiestudies niet in staat zijn om dergelijke allelen te detecteren. 54

Figuur 4. Het voorouderlijke gevoeligheidsmodel voor veelvoorkomende, complexe ziekten. Het voorouderlijke allel is onaangepast in de moderne omgeving en wordt geassocieerd met een verhoogde vatbaarheid voor ziekten, terwijl het afgeleide allel adaptief is in de huidige omgeving en mogelijk beschermend is.

Kandidaat-genen voor CHD met bewijs voor natuurlijke selectie

Twee grote uitdagingen bij het bestuderen van de genetische basis en evolutionaire genetica van CHD zijn de fenotypische complexiteit en de aanwezigheid van meerdere causale factoren. Hoewel er aanzienlijke overlap bestaat tussen verschillende CHD-fenotypen, kan de onderliggende pathofysiologie behoorlijk verschillen. Een myocardinfarct is bijvoorbeeld vaak het gevolg van het scheuren van een kwetsbare atherosclerotische plaque, en risicofactoren en hun interacties die de kwetsbaarheid van plaques bepalen, kunnen verschillen van de factoren die de coronaire atherosclerotische belasting beïnvloeden, zoals gemeten aan de hand van de aanwezigheid en hoeveelheid van calcium in de kransslagader.58 Epidemiologisch onderzoek van de afgelopen decennia heeft geleid tot de ontdekking van verschillende risicofactoren voor CHD, waaronder verhoogde lipideniveaus, diabetes mellitus, roken, hypertensie, ontsteking, oxidatieve stress en verhoogde coagulatie. In deze sectie sommen we genen op in causale paden van atherosclerose, waaronder bloeddrukregulatie, lipoproteïne- en glucosemetabolisme, coagulatie en ontsteking, die onderhevig kunnen zijn aan verschillende gradaties van selectieve druk als gevolg van klimaat- en dieetveranderingen en gastheerreactie op pathogenen ( de tabel 59–80). Kandidaat-genen in deze routes kunnen de gevoeligheid voor hart- en vaatziekten beïnvloeden. We bespreken kort enkele voorbeelden van dergelijke genen. Benadrukt moet worden dat voor de loci die zijn geïdentificeerd als onder selectie, er verder werk nodig is om mogelijke verwarring veroorzaakt door populatiegeschiedenis en -structuur aan te pakken en om definitief bewijs van selectie, selectiemechanisme en functionele effecten van de allelische varianten onder selectie vast te stellen. .

Tafel. Kandidaatgenen voor CHD waarvoor bewijs voor natuurlijke selectie is gerapporteerd

Hypertensie

Weder 81 heeft hypothesen samengevat die naar voren zijn gebracht om hypertensie in het kader van evolutie te verklaren. Differentiële gevoeligheid voor hypertensie is waarschijnlijk gedeeltelijk te wijten aan onze geschiedenis van aanpassing aan klimaatveranderingen. 82 Bijvoorbeeld de natriumhypothese 83 stelt dat natriumbesparende mechanismen een overlevingsvoordeel verleenden aan onze voorouders in het hete en vochtige klimaat van Afrika, maar in gematigde klimaten tot hypertensie kunnen leiden. Zo kunnen natriumbesparende genotypen in Amerikaanse zwarten vatbaar zijn voor overmatige natriumretentie en natriumgevoelige hypertensie in hun huidige milieu. 84 De voorouderlijke allelen (dwz de natriumbesparende allelen) vertonen sterke breedtegradiënten in allelfrequentie (clines) en komen vaker voor bij Afrikanen dan bij populaties uit Noord-Europa, bij wie kenmerken van positieve selectie (bijv. hoge niveaus van LD en lage haplotype-diversiteit) worden opgemerkt voor het afgeleide allel. De genetische patronen die worden waargenomen in kandidaatgenen die de natriumbehandeling beïnvloeden, kunnen implicaties hebben voor de diagnose en behandeling van hypertensie in geografisch en etnisch gedefinieerde populaties over de hele wereld. 60

De geografische spreiding van de A(-6)G-variant in het promotorgebied van het humane angiotensinogeen (AGT) gen suggereert dat de G(-6)-variant selectief voordelig was buiten Afrika. 60 De G(-6)-variant, het afgeleide allel, komt vaker voor bij Aziaten en Europeanen dan bij Afrikanen,60 en er is bewijs voor een selectieve zwaai in de buurt van het polymorfisme omdat haplotypes die het afgeleide G(-6) dragen allel vertoonde verhoogde niveaus van LD in niet-Afrikaanse populaties. Genetische drift is geen waarschijnlijke verklaring omdat frequenties van andere AGT allelen worden niet op dezelfde manier beïnvloed. 60 Een populatieknelpunt gevolgd door bevolkingsgroei kan resulteren in relatief hoge LD. De verschillen in LD zijn echter uitgesproken rond de A(-6)G-polymorfismen, maar niet in het hele gen. 60,85 Andere voorbeelden van correlatie tussen breedtegraad en "warmte-aangepaste" allelen zijn varianten in CYP3A5, 61 GNB3, 62 ADRB2, 62 en SCNN1A 62 (alleen online gegevenssupplement tabel II). Van deze allelen is de variant 825T in GNB3 kan verantwoordelijk zijn voor een aanzienlijk deel van de wereldwijde variatie in bloeddruk. 62

Lipidemetabolisme

Mensen, bij wie het cholesterolmetabolisme op verschillende manieren is afgeweken van dat van veel verre zoogdieren zoals knaagdieren en honden, zijn vatbaar voor hypercholesterolemie gezien het huidige "atherogene" dieet. 86 Verschillende selectieve druk, waaronder klimaat- en voedingsveranderingen, kan het lipoproteïnemetabolisme hebben beïnvloed. Hoger serumcholesterol kan gunstig zijn geweest tijdens de snelle toename van de menselijke grootte tijdens de menselijke evolutie en vanwege zijn rol bij de synthese van steroïde hormoon. Om deze redenen is het ε4-allel van het apolipoproteïne E (APOE) gen is in het verleden misschien voordelig geweest, maar het is onaangepast in de context van een overvloed aan voedingsstoffen die typisch is voor de ontwikkelde wereld, wat leidt tot een verhoogd risico op CHD. 87,88 Bijgevolg is het afgeleide ε3-allel adaptief in de moderne omgeving. 65,89

Twee genen die een sleutelrol spelen in cholesterolhomeostase, LDLR en proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), een nieuw ontdekte regulator van LDLR, mogelijk onder selectie geweest. LDLR is aangetoond dat het differentieel tot expressie wordt gebracht bij zoogdieren, 47,90 en een antropoïde primaat-specifiek sequentie-element (een nieuw sterolregulerend element) dat verantwoordelijk is voor de sterke activiteit die kenmerkend is voor menselijke en andere antropoïde primaten. 66 Soortspecifieke regulering van LDLR bij primaten kan zijn geëvolueerd als gevolg van de variërende beschikbaarheid van cholesterol in de voeding in het verleden. 66 Een studie 68 van de evolutionaire genetica van PCSK9 onthulde dat het onderworpen kan zijn geweest aan verschillende vormen van selectie, zowel oude als recente. Dus fylogenetische analyse van de dN/NSS verhouding in PCSK9 in hominoïden, apen uit de Oude Wereld en apen uit de Nieuwe Wereld onthulden bewijs van oude zuiverende selectie, hoewel het functionele carboxyl-terminale domein in veel takken in de fylogenie onder positieve selectie leek te staan. Bovendien werd een handtekening van recente positieve selectie opgemerkt in 2 veel voorkomende niet-synonieme varianten (rs505151 en rs562556) die geassocieerd zijn met hogere plasma-LDL-cholesterolwaarden in de algemene bevolking. 69

Metabool syndroom en diabetes mellitus

Het metabool syndroom wordt gekenmerkt door clustering van verschillende risicofactoren, waaronder toegenomen buikvet (obesitas), atherogene dyslipidemie, hypertensie en abnormaal glucosemetabolisme. 91 Al deze risicofactoren verhogen het risico op atherosclerose en CHD. 92 In een invloedrijk artikel dat in 1962 werd gepubliceerd, introduceerde Neel 93 de 'zuinigheids-gen'-hypothese om de aanleg van bepaalde etnische groepen voor obesitas en diabetes in het kader van evolutie te verklaren. Hij postuleerde dat bepaalde genetische varianten bij mensen zijn geëvolueerd om de metabole efficiëntie, de opslag van lipiden en het zoekgedrag naar voedsel te maximaliseren en dat, in tijden van overvloed, deze varianten hun dragers vatbaar maken voor ziekten die worden veroorzaakt door overmatige voedingsinname. In het geval van zuinige genen bevordert de moderne omgeving de ontwikkeling van het metabool syndroom. 94

Een recente studie suggereerde dat evolutionaire druk als gevolg van klimaatveranderingen een belangrijke rol kan hebben gespeeld bij het vormgeven van variatie in genen in metabole routes. 82 Calpain-10 (CAPN10) codeert voor een lid van de calpaïne-achtige cysteïneproteasefamilie die betrokken is bij de regulering van de bloedglucosespiegels. 95 Populatiegenetische analyses van SNP 44 (rs2975760) onthullen een significant gebrek aan variatie in de haplotypes die het afgeleide allel dragen, 72,73 wat suggereert dat het snel naar een hoge frequentie werd gedreven door positieve selectie. Het afgeleide allel op SNP 44 is beschermend tegen diabetes mellitus en biedt ondersteuning voor het voorouderlijke gevoeligheidsmodel van veel voorkomende ziekten. 96,97 Een ander voorbeeld van een voorouderlijk allel dat vatbaar is voor ziekte is het T-allel van het SNP rs7903146 ​​in het gen voor transcriptiefactor 7-achtige 2 (TCF7L2), die sterk geassocieerd is met type II diabetes mellitus. 74 Positieve selectie heeft de haplotypes met het afgeleide allel op deze locus tot bijna fixatie in Oost-Aziaten gedreven. 74

Coagulatie

Genen in de stollingsroute hebben mogelijk onder selectieve druk gestaan, gezien het potentiële overlevingsvoordeel van een robuust stollingsmechanisme in de voorouderlijke omgeving, mogelijk door de hemostase te versterken in het kader van bloedingen door een verwonding (bijv. tijdens de jacht of na de bevalling). 35 De factor V (F5) Leiden-mutatie, die het risico op veneuze trombo-embolie verhoogt, wordt met een hoge frequentie (≈5%) gevonden bij Europese Amerikanen. De mutatie verhoogt de circulatie van trombine en kan vatbaar zijn voor atherosclerotische vaatziekte. 98 Er is echter tot nu toe geen bewijs gevonden voor natuurlijke selectie in F5, en de relatief hoge prevalentie van de Leidse mutatie blijft onverklaard. Bewijs voor positieve selectie is gevonden in de regulerende variant van het factor VII-gen (F7), en de variant met hoge expressie is gebruikelijk in het Singaporees Chinees. 75 De variant met hoge expressie verhoogt het risico op CHD en de selectieve krachten die verantwoordelijk zijn voor de verhoogde frequentie zijn onbekend. Verminderde nucleotidediversiteit bij het factor IX-gen (F9) suggereert recente positieve selectie of achtergrond selectie, 76, maar hoe een dergelijke selectie de reproductieve fitheid kan hebben beïnvloed, is niet duidelijk.

Ontsteking

Het is algemeen bekend dat de gastheerrespons op pathogenen in het verleden onder selectieve druk heeft gestaan, geïllustreerd door handtekeningen van selectie in de menselijke leukocytantigeenlocus (alleen online gegevenssupplementtabel I). 99 Een verhoogde immuunrespons die is ontwikkeld om ziekteverwekkers te bestrijden, kan het risico op CHD verhogen. Recent werk heeft de rol van de ontstekingsreactie bij atherosclerose benadrukt, 58 en plasmaspiegels van cytokines en de overeenkomstige receptoren zijn geassocieerd met CHD-risico. Van verschillende genen in de ontstekingsroute (zie tabel) is gemeld dat ze bewijs hebben voor positieve selectie.

Toekomstwerk

Verschillende aspecten van evolutionaire genetica van CHD verdienen nader onderzoek. Het moet nog worden bewezen of allelische varianten die geassocieerd zijn met CHD en geïdentificeerd zijn als zijnde onder natuurlijke selectie, geassocieerd zijn met functionele effecten die de fitness beïnvloeden. Als gevolg hiervan zijn mechanistische verbanden tussen signalen van natuurlijke selectie en CHD niet volledig afgebakend. Hoe allelfrequentieverschuivingen veroorzaakt door natuurlijke selectie fysiologische en morfologische kenmerken vormen en daarmee het CHD-risico, moet verder worden onderzocht. Bijvoorbeeld, het 5T-allel in het promotorgebied van MMP3 is mogelijk in frequentie toegenomen bij Europese Amerikanen vanwege de bijbehorende verbetering van de arteriële elasticiteit en een daaruit voortvloeiende verlaging van het risico op CHD. 80 Ten tweede moeten de evolutionaire eigenschappen van genetische variatie in regulerende regio's worden onderzocht, omdat dergelijke varianten op hun beurt kunnen leiden tot variatie in genexpressie, wat een substraat voor evolutie biedt. 100 Inderdaad, veel van de genetische verschillen tussen mensen en primaten kunnen eerder te wijten zijn aan veranderingen in de regulatie van genen dan aan verschillen in genfunctie. 18 Ten derde bestaat er een behoefte om computationele tests te ontwikkelen die gevoelig zijn voor afwijking van evolutionaire neutraliteit, terwijl ze robuust zijn voor demografische geschiedenis van de bevolking. Ten vierde zullen de ethische en sociale implicaties van gevolgtrekkingen over selectie, met name recente natuurlijke selectie, moeten worden aangepakt naarmate het onderzoek op dit gebied versnelt.

Conclusies

Genetische varianten in paden die ten grondslag liggen aan complexe ziekten, zoals ontsteking en energiemetabolisme, zijn een substraat voor natuurlijke selectie. Evolutionaire hypothesen en modellen zoals de zuinigheids-genhypothese en het voorouderlijke-allel-gevoeligheidsmodel zijn voorgesteld om de epidemiologie van complexe ziekten in de context van evolutie te verklaren. Toenemend genetisch bewijs ondersteunt deze hypothesen en motiveert verder onderzoek naar het verband tussen natuurlijke selectie en veel voorkomende ziekten. Met de beschikbaarheid van vergelijkende genomica en populatiegenetische gegevens zou het mogelijk moeten zijn om te bepalen welke genen, en welk deel van de varianten, zijn aangetast door natuurlijke selectie. Dit zal verder onderzoek naar de moleculaire aard van adaptatie mogelijk maken en helpen voorspellen welke varianten bij mensen in verband kunnen worden gebracht met ziekte. Dergelijk onderzoek zou nieuwe inzichten kunnen opleveren in de genetische epidemiologie en pathofysiologie van atherosclerotische vaatziekte, waaronder CHD, en mogelijk nieuwe wegen openen voor preventie en behandeling.


Incomplete dominantie

Naast dominantie en recessieve eigenschappen kunnen er ook andere relaties bestaan ​​tussen allelen. In incomplete dominantie (ook wel genoemd semi-dominantie, Figuur (PageIndex<4>)), beide allelen beïnvloeden de eigenschap additief, en het fenotype van de heterozygoot ligt tussen beide homozygoten in. Allelen voor kleur in anjerbloemen (en vele andere soorten) vertonen bijvoorbeeld een onvolledige dominantie. Planten met een allel voor rode bloemblaadjes (EEN1) en een allel voor witte bloembladen (EEN2) hebben roze bloemblaadjes. We zeggen dat de EEN1 en de EEN2 allelen vertonen een onvolledige dominantie omdat geen van beide allelen volledig dominant is over de andere.

Figuur (PageIndex<4>): relatie tussen genotype en fenotype voor onvolledig dominante allelen die de bloembladkleur in anjers beïnvloeden. (Original-Deholos-CC:AN)


Deel 2: Multilocus-fylogeografie van Australische vogels

00:00:01.06 Hallo. Mijn naam is Scott Edwards,
00:00:02.18 en in deze tweede lezing
00:00:06.05 we gaan verder met onze tour door de fylogeografie
00:00:08.17 -- het spannende veld van
00:00:10.28 genetische variatie koppelen aan geografie.
00:00:13.26 En, in het bijzonder,
00:00:15.23 Ik zal je vertellen hoe ik fylogeografische principes heb toegepast
00:00:19.10 om de biogeografie en evolutie van Australische vogels te bestuderen.
00:00:24.25 Australië is een geweldig continent
00:00:27.22 vol geweldige dieren,
00:00:30.14 en hier gaan we genetische variatie gebruiken
00:00:33.11 om de geschiedenis van die populaties en soorten te begrijpen.
00:00:37.24 Dus, waar gaan we het eerst over hebben?
00:00:41.09 is de context
00:00:45.13 en de specifieke biogeografische setting
00:00:47.10 van de problemen die ik bestudeer.
00:00:49.17 We gaan naar de savannes van Noord-Australië
00:00:52.12 en kijk naar een regio genaamd de Carpentarian barrière,
00:00:54.11 wat erg belangrijk is geweest
00:00:56.28 voor het produceren van biodiversiteit in Australië.
00:01:00.12 We praten dan een beetje over
00:01:03.09 de soorten moleculaire markers die ik in mijn studies gebruik.
00:01:05.19 Er zijn veel manieren om genetische variatie te meten,
00:01:08.11 en we hebben ervoor gekozen om te gebruiken
00:01:12.03 zogenaamde sequentiegebaseerde markers,
00:01:13.26 in tegenstelling tot markers die microsatellieten worden genoemd,
00:01:17.12 en we zullen het hebben over enkele van de voor- en nadelen
00:01:20.18 van die twee markeringen om naar fylogeografie te kijken.
00:01:25.00 Eindelijk gaan we verder met het leuke gedeelte,
00:01:27.10 wat de casestudies zijn.
00:01:29.08 Dit zijn de principes die worden toegepast
00:01:32.00 voor specifieke groepen Australische vogels.
00:01:33.20 Elke groep heeft een eigen draai eraan.
00:01:36.22 De eerste drie groepen zijn
00:01:40.00 gericht op deze timmermansbarrière,
00:01:42.09 en de laatste groep, de zebravinken,
00:01:46.00 zal een aparte maar niet minder interessante biogeografische situatie zijn.
00:01:50.17 En we gaan genetische gegevens gebruiken
00:01:52.24 om naar verschillende aspecten van de bevolkingsgeschiedenis te kijken.
00:01:57.01 We gaan kijken naar populatiestructuur en genenstroom,
00:02:01.04 de verplaatsing van individuen tussen populaties.
00:02:02.24 We gaan kijken naar
00:02:06.22 divergentie tijden
00:02:09.28 en of verschillende groepen soorten op hetzelfde moment zijn gedivergeerd
00:02:13.08 of op verschillende tijdstippen.
00:02:15.01 En dan, ten slotte, zullen we kijken naar
00:02:18.05 met behulp van veel loci die op hetzelfde chromosoom aan elkaar zijn gekoppeld,
00:02:21.08 en we zullen leren hoe dit soort koppelingen
00:02:23.12 kan ons extra informatie geven
00:02:26.01 over de geschiedenis van de bevolking.
00:02:27.27 Dus, waarom heb ik besloten om in Australië te gaan werken.
00:02:32.26 Het is niet alleen een leuke plek
00:02:35.10 waar je de Crocodile Dundee kunt ontmoeten
00:02:40.26 -- Australië is eigenlijk buitengewoon belangrijk en nuttig voor het begrijpen van fylogeografie.
00:02:46.23 Het blijkt dat de Australische omgeving
00:02:49.13 is de afgelopen 15 miljoen jaar heel geleidelijk veranderd.
00:02:53.19 In tegenstelling tot de continenten op het noordelijk halfrond,
00:02:56.11 zoals Europa of Noord-Amerika,
00:02:59.07 Australië heeft nooit een uitgebreide ijstijd gehad.
00:03:02.25 En dus hebben we nooit een situatie gehad
00:03:06.14 waar de gletsjers het continent hadden gedomineerd
00:03:09.05 en trok zich toen terug,
00:03:11.28 wat natuurlijk de belangrijkste aanjager van genetische patronen is geweest
00:03:17.02 bij dieren die in Europa en Noord-Amerika leven.
00:03:20.09 Australië had een relatief stabiele omgeving
00:03:23.13 dat veranderde heel geleidelijk,
00:03:25.19 en als resultaat kun je zien dat de bereiken
00:03:29.13 van verschillende groepen vogels
00:03:31.13 zijn opmerkelijk vergelijkbaar
00:03:35.25 -- een soort blokkadepatroon, waar in twee aparte groepen,
00:03:38.04 hun bereik zal oplopen tot die van een derde.
00:03:40.21 Dus hier zie je bijvoorbeeld in de bovenste rij,
00:03:44.18 reeksen bruine en zwarte staartboomkruipers,
00:03:46.20 hoe, als je die samenvoegt,
00:03:49.02 je voegt iets toe aan het bereik van een volledig ongerelateerde groep,
00:03:52.04 de babbelaars, de grijsgekroonde babbelaar.
00:03:54.20 Je ziet ook de zwartkeel
00:03:57.20 en langstaartvinken in de middelste rij.
00:04:02.29 die reeksen komen overeen met die van een volledig niet-verwante soort,
00:04:05.02 het winterkoninkje met rode rug.
00:04:07.08 Dus we zullen naar al deze groepen kijken om te laten zien
00:04:10.27 hoe hun geschiedenis vergelijkbaar was en,
00:04:13.00 in sommige gevallen anders.
00:04:14.29 Nu, de Carpentarian barrière is een regio in Noord-Australië
00:04:20.01 die veel veranderingen in het milieu heeft ondergaan,
00:04:21.24 en het is een regio waar
00:04:24.16 gerelateerde populaties en soorten ontmoeten elkaar,
00:04:27.23 en zijn in veel gevallen uiteengevallen in afzonderlijke soorten.
00:04:30.19 Waarom zijn ze hier uit elkaar gegaan?
00:04:32.26 Nou, het is mogelijk dat
00:04:37.12 er is veel woestijnvorming geweest,
00:04:39.14 veel verdroging in deze regio,
00:04:41.18 zodat dieren er niet kunnen leven
00:04:44.16 maar zijn gescheiden naar de periferie.
00:04:46.10 Het kan ook zijn dat er inbraken zijn geweest in het mariene rijk
00:04:50.20 -- de zee heeft daadwerkelijk een vinger in het binnenland van Australië gemaakt
00:04:54.15 en zorgde ervoor dat de bevolking uiteenviel.
00:04:56.22 Natuurlijk, de regio in dit deel van de wereld
00:05:00.22 was erg ingewikkeld.
00:05:02.24 Australië was natuurlijk verbonden met Nieuw-Guinea, in het noorden,
00:05:05.18 bij verschillende gelegenheden,
00:05:07.10 zodat er één landmassa was.
00:05:09.05 Nu, Nieuw-Guinea is natuurlijk een eiland gescheiden van Australië
00:05:13.04 door de Straat van Torres.
00:05:14.29 Maar desalniettemin, deze Carpentarian-regio
00:05:17.21 is een zeer belangrijke regio geweest voor evolutionaire verandering
00:05:20.27 op het Australische continent.
00:05:23.28 En dat wordt bevestigd door deze regio's.
00:05:26.02 deze bomen zie je onderaan het diagram.
00:05:28.14 Dit worden gebiedscladogrammen genoemd.
00:05:32.21 Het zijn in wezen samenvattingen
00:05:34.26 van de relaties van verschillende populaties
00:05:37.03 rond Australië.
00:05:38.18 Dus je kunt bijvoorbeeld zien
00:05:40.21 in het gebied cladogram aan de linkerkant van het scherm,
00:05:43.28 we hebben verschillende regio's
00:05:46.19 rond de periferie van Australië.
00:05:48.14 Je hebt KP, wat staat voor de
00:05:51.08 Kimberley-plateau.
00:05:53.18 Je hebt AL, wat staat voor Arnhem Land.
00:05:56.00 Je hebt, in het oostelijke deel van het continent,
00:05:58.26 je hebt EF voor Eastern Forests,
00:06:00.29 AP voor Atherton Plateau.
00:06:06.24 deze. je kunt zien hoe al deze regio's aan elkaar gerelateerd zijn
00:06:10.04 in een genealogische of een fylogenetische context.
00:06:13.01 En wat dit zijn, zijn in wezen voorspellende hulpmiddelen.
00:06:15.04 Het zijn samenvattingen van de geschiedenis van veel verschillende dieren en planten,
00:06:19.13 en we kunnen ze gebruiken als hulpmiddelen om te voorspellen
00:06:24.14 wat de relaties van populaties zullen zijn,
00:06:27.15 gebaseerd op soorten die we nog niet hebben bestudeerd.
00:06:29.25 Het belangrijkste is dat je kunt zien hoe de barrière, B,
00:06:34.17 die timmermansbarrière,
00:06:36.26 is de diepste splitsing op dat gebied cladogram
00:06:40.08 aan de linkerkant van het scherm.
00:06:41.24 Wat je kunt zien is dat de barrière, B,
00:06:46.20 is een uiterst belangrijke barrière,
00:06:48.24 de meest basale splitsing in het gebiedscladogram aan de linkerkant.
00:06:53.24 En dit betekent dat het een zeer belangrijke aanjager van diversificatie is geweest
00:06:58.28 in Australische vogels en andere dieren en planten.
00:07:03.00 We hebben veel tijd doorgebracht in Australië
00:07:06.02 -- het is een geweldige plek om te werken,
00:07:08.04 de dieren zijn fantastisch --
00:07:10.04 en deze dia illustreert hopelijk
00:07:13.18 hoe fylogeografie veel tijd kost en veel reizen.
00:07:17.12 We moeten verschillende populaties bemonsteren,
00:07:20.03 we moeten kijken naar veel verschillende regio's van individuele soorten,
00:07:24.06 evenals veel verschillende soorten.
00:07:26.12 En je kunt zien hoe je kunt
00:07:29.01 kan gemakkelijk tientallen jaren vullen met dit soort reizen.
00:07:31.21 Het is erg leuk
00:07:35.09 en je leert veel over de mensen en de plaatsen die je bezoekt.
00:07:38.09 Het blijken de Australiërs zelf te zijn
00:07:42.13 zijn ook interessant,
00:07:44.10 zoals je kunt zien aan dit bord hier,
00:07:46.22 "Sluit de bloedige poort",
00:07:49.12 ze zijn erg direct, ze draaien er niet omheen.
00:07:51.16 Veel van ons werk wordt gedaan op
00:07:54.15 zeer grote, particuliere stations
00:07:57.17 waar ze runderen of schapen laten lopen.
00:08:00.04 Deze stations zijn vaak reservoirs voor biodiversiteit,
00:08:03.18 ze zijn erg belangrijk voor het herbergen van populaties dieren en planten.
00:08:08.27 En dus zorgen we er altijd voor dat we de poort sluiten
00:08:10.27 zodat het vee niet wegrent.
00:08:15.09 Nu wil ik je een voorbeeld geven
00:08:19.04 van een vroege fylogeografische studie die ik deed
00:08:23.04 op een vogel genaamd de grijsgekroonde babbelaar,
00:08:24.29 zeer wijdverbreid in Australië.
00:08:27.16 Wat je hier kunt zien, is dat we verschillende populaties hebben bemonsterd,
00:08:33.10 overal in het oostelijke deel van het continent
00:08:36.17 evenals het westen,
00:08:38.29 en je kunt die timmermansbarrière daar zien.
00:08:41.01 Deze vogels, zo blijkt, zijn onderverdeeld in ondersoorten,
00:08:43.21 het zijn niet totaal verschillende soorten,
00:08:45.20 maar ze zijn zeker gedifferentieerd over die barrière.
00:08:47.19 Dus we hebben veel gesampled,
00:08:51.05 en gewoon om snel vooruit te spoelen,
00:08:53.08 Ik kan u enkele resultaten van een enquête laten zien
00:08:55.20 van een molecuul genaamd mitochondriaal DNA --
00:08:57.22 we noemden dit in lezing 1 --
00:09:00.03 waar we een uitgebreide genenboom hebben gemaakt
00:09:04.15 voor al deze verschillende bevolkingsgroepen.
00:09:06.17 En terwijl we door deze genenboom bladeren,
00:09:09.24 je kunt zien hoe de populaties
00:09:12.18 zijn gerelateerd aan verschillende geografische gebieden van Australië.
00:09:15.00 Dit is echt de essentie van fylogeografie.
00:09:17.10 Je kunt zien dat er een groep geslachten is
00:09:21.13 in het noorden, in Cape York en het zuiden van Nieuw-Guinea.
00:09:24.24 Je kunt een groep zien in het centrale deel van de oostkust.
00:09:28.00 En dan zie je een cluster in het zuidoosten.
00:09:32.02 En dit is echt heel geografisch gemarkeerd
00:09:35.27 structurering in deze soort.
00:09:37.26 Op dezelfde manier zie je in het westen een brede groep
00:09:40.28 over de bovenkant van het continent in het noorden,
00:09:43.07 en een clade in het noordwesten.
00:09:46.22 Dit is geweldig bewijs
00:09:50.24 voor een sterke fylogeografische structuur.
00:09:52.14 Nu, mitochondriaal DNA
00:09:56.09 was lange tijd het werkpaard van de fylogeografie.
00:09:58.07 Het is een zeer belangrijk molecuul voor fylogeografie
00:10:02.00 omdat het heel snel verandert
00:10:04.17 -- het heeft een hoge mutatiesnelheid,
00:10:06.16 je kunt veel variatie krijgen binnen een soort.
00:10:09.04 Aan de andere kant,
00:10:11.26 het is maar één molecuul.
00:10:14.23 Het vertelt eigenlijk maar één verhaal
00:10:18.15 van wat eigenlijk een verzameling verhalen is,
00:10:20.21 elk verteld door een afzonderlijk gen.
00:10:22.11 Alle genen in het genoom, zo blijkt,
00:10:26.00 hebben gecorreleerde geschiedenissen
00:10:28.17 -- ze lijken op elkaar,
00:10:30.19 hoewel niet identiek,
00:10:32.26 vanwege de grillen van populatiegenetica
00:10:36.10 en stochastische krachten.
00:10:38.04 Als we alleen naar mitochondriaal DNA kijken,
00:10:40.16 zouden we eigenlijk alleen maar kunnen zeggen
00:10:43.27 iets over dat specifieke gen.
00:10:45.24 Wat we zouden willen doen, is
00:10:50.08 kijk ook naar genen in de kern
00:10:52.10 en een breder beeld krijgen van wat de werkelijke populaties van deze vogels aan het doen zijn.
00:10:55.15 Dus dat is de reden
00:10:58.22 waarom we verder zijn gegaan met het kijken naar extra genen in de kern.
00:11:03.02 Nu, enkele van de modellen die we zullen gebruiken
00:11:06.09 zijn speciaal ontworpen
00:11:09.06 om informatie van veel verschillende genen op te nemen,
00:11:13.00 niet slechts één gen.
00:11:14.13 En wat we nu gaan doen, is een korte bespreking van enkele van de verschillende modellen
00:11:17.12 die typisch worden gebruikt in fylogeografisch onderzoek.
00:11:20.26 Dus, hier is een basismodel.
00:11:23.01 Het is een model van een populatiestructuur.
00:11:26.08 Dus we gaan nadenken over
00:11:30.02 verschillende populaties die gedeeltelijk met elkaar verbonden zijn door gene flow,
00:11:32.20 door verplaatsing van individuen tussen de populaties.
00:11:35.24 Onder dit model,
00:11:39.08 we kunnen ook de grootte van de populaties schatten
00:11:41.17 en de hoeveelheid genetische diversiteit
00:11:43.24 binnen elke populatie.
00:11:45.18 Dit is dus een heel belangrijk model
00:11:49.06 als je geïnteresseerd bent
00:11:51.27 in hoe populaties met elkaar verbonden zijn,
00:11:53.22 en het is zo.
00:11:57.01 de software die we gebruiken, genaamd MIGRATE, is zeer veelzijdig
00:12:01.02 en het kan elke parameter onafhankelijk schatten,
00:12:03.15 op voorwaarde dat u over voldoende gegevens beschikt,
00:12:06.04 een voldoende aantal verschillende loci.
00:12:10.15 We kunnen de omvang van de populaties schatten
00:12:13.06 evenals de hoeveelheid gene flow ertussen.
00:12:16.18 Een ander populatiemodel dat veel wordt gebruikt
00:12:20.10 is het zogenaamde isolatie-migratiemodel.
00:12:22.27 In dit model kunnen we ons een enkele voorouderlijke populatie voorstellen,
00:12:25.22 die je onderaan de dia ziet,
00:12:28.08 opgesplitst in twee verschillende populaties.
00:12:32.02 Elk van deze drie populaties, de ene voorouderlijke
00:12:33.21 en de twee afstammelingen,
00:12:35.24 hebben een populatieomvang, een effectieve populatieomvang,
00:12:41.25 zoals we hoorden in de eerste lezing.
00:12:43.12 Er kan een genenstroom zijn tussen deze twee afstammelingen,
00:12:45.19 en in feite, in de recente versies van dit model,
00:12:48.18 er zijn veel meer dan twee populaties
00:12:50.26 -- je kunt elk nummer hebben.
00:12:54.03 Je kunt je ook voorstellen dat we kunnen inschatten
00:12:57.24 de tijd dat deze voorouderlijke bevolking
00:13:00.03 verdeeld in twee populaties.
00:13:02.03 Zoals het migratiemodel dat we eerder zagen,
00:13:03.23 dit isolatie-migratiemodel
00:13:06.20 gebruikt informatie van veel niet-gekoppelde loci,
00:13:10.09 veel loci die op verschillende chromosomen kunnen liggen
00:13:14.04 en hebben een iets andere geschiedenis
00:13:16.11 die allemaal met elkaar gecorreleerd zijn.
00:13:18.21 En je kunt de parameters zien
00:13:21.10 die we bovenaan gebruiken,
00:13:23.06 veel van deze parameters die we in de eerste lezing hebben besproken.
00:13:25.17 Er is theta, er zijn divergentietijden
00:13:29.04 met mutatiesnelheden, er is een genstroom, enz.
00:13:31.13 Eindelijk kunnen we praten over een model dat is.
00:13:35.10 houdt geen genenstroom in.
00:13:37.23 In feite gaat het alleen om een ​​reeks isolatiegebeurtenissen,
00:13:41.09 een reeks divergentiegebeurtenissen.
00:13:43.07 Je zou dit het pure isolatiemodel kunnen noemen.
00:13:46.07 In dit model,
00:13:49.19 het is in wezen de geschiedenis van een fylogenie,
00:13:51.28 een geschiedenis van bevolkingsgroepen die uiteenliepen
00:13:56.06 van een gemeenschappelijke voorouder.
00:13:58.03 En je kunt zien dat deze populaties
00:14:00.06 splitsen op verschillende tijden
00:14:02.04 -- dat zijn de tao's aan de linkerkant van de dia,
00:14:07.01 2 en 3.
00:14:08.14 Je kunt ook de grootte van de voorouderlijke populaties zien
00:14:12.13 -- je kunt de theta 1, 2 en 3 zien.
00:14:15.10 Al deze beschrijven de
00:14:18.22 geschiedenis van de splitsing van deze geslachten,
00:14:20.20 en dit soort modellen, denk ik,
00:14:23.25 lijkt qua geest sterk op de vorige twee modellen die we zagen.
00:14:28.09 Nogmaals, we gaan meerdere loci gebruiken
00:14:30.18 die niet aan elkaar zijn gekoppeld,
00:14:33.20 die als quasi-onafhankelijk kan worden behandeld,
00:14:36.27 enigszins gecorreleerd.
00:14:41.04 Nu gaan we een reeks loci gebruiken,
00:14:45.03 een reeks genetische markers
00:14:47.05 die je op volgorde gebaseerde markeringen zou kunnen noemen
00:14:50.05 of, in ons geval, anonieme loci.
00:14:52.02 Dit zijn in wezen willekeurige stukjes van het genoom
00:14:56.03 dat misschien niet eens codeert voor een eiwit,
00:14:58.25 ze kunnen in sommige gevallen gewoon junk-DNA zijn.
00:15:02.15 Waarom vinden we dit leuk?
00:15:05.11 Omdat het blijkt dat rommel gemakkelijk verandert.
00:15:09.29 Het zit niet vast in één optimum
00:15:13.10 omdat het echt iets te maken heeft,
00:15:15.20 omdat het eigenlijk een functie heeft.
00:15:17.10 We kunnen ons concentreren op de variatie in dit junk-DNA
00:15:24.10 omdat het relatief overvloedig is,
00:15:26.05 het is zonder beperkingen,
00:15:28.01 en de meeste mutaties die plaatsvinden
00:15:30.17 zal net zo goed zijn als wat er eerder was.
00:15:32.19 Dit is dus heel erg handig.
00:15:35.07 Nu, we houden van deze op volgorde gebaseerde markeringen
00:15:40.17 omdat we er heel gemakkelijk genetische parameters mee kunnen meten.
00:15:43.15 We kunnen bijvoorbeeld
00:15:45.26 vergelijk nucleair DNA
00:15:49.11 rechtstreeks naar mitochondriaal DNA.
00:15:51.05 Ze zijn allebei bemonsterd met behulp van DNA-sequenties.
00:15:54.21 Het zijn in wezen dezelfde eenheden,
00:15:56.27 hetzelfde soort informatie.
00:15:59.04 We kunnen praten over
00:16:02.28 de mate waarin deze genen
00:16:05.25 muteren in één richting en dan terug tegen de voorouderlijke staat.
00:16:07.27 Dat is een slechte zaak
00:16:11.04 omdat het de geschiedenis ervoor wist.
00:16:13.21 We noemen dat homoplasie.
00:16:15.23 In nucleair DNA,
00:16:18.04 als je ernaar kijkt in termen van de sequenties,
00:16:20.14 dat soort backtracking en homoplasie
00:16:23.26 is geminimaliseerd.
00:16:25.13 We kunnen genenbomen bouwen.
00:16:27.11 Zoals we hebben besproken in lezing 1,
00:16:28.25 genbomen zijn een zeer intuïtieve manier om naar de bevolkingsgeschiedenis te kijken,
00:16:32.03 en we kunnen de diversiteit vergelijken
00:16:34.17 gemakkelijk tussen verschillende soorten.
00:16:36.16 Het is heel gemakkelijk om te doen.
00:16:38.16 Deze zijn allemaal in tegenstelling tot
00:16:41.12 een zeer populaire marker genaamd microsatellieten.
00:16:44.04 Microsatellieten zijn in wezen herhaalde gebieden van het genoom
00:16:48.03 die we testen, niet door sequentiëring,
00:16:51.20 maar gewoon door het aantal herhalingen te scoren
00:16:55.29 binnen een markering.
00:16:57.29 Het blijkt dat microsatellieten kunnen ondergaan
00:17:01.08 veel terugmutaties
00:17:03.15 -- homoplasie komt veel voor.
00:17:05.10 Het blijkt ook dat we kijken naar mitochondriaal DNA
00:17:09.17 en microsatellieten in de kern
00:17:13.29 op totaal verschillende manieren.
00:17:15.07 Het zijn net appels en peren.
00:17:18.03 Het is moeilijk om ze met elkaar te vergelijken.
00:17:19.25 Eindelijk, het is voorbij. als we ons concentreren op microsats,
00:17:22.25 we hebben de neiging om alleen naar de hypervariabele delen van het genoom te kijken.
00:17:26.17 We krijgen echt een atypisch beeld
00:17:30.16 van wat er in het genoom als geheel gebeurt,
00:17:32.24 terwijl met op sequentie gebaseerde markers,
00:17:35.01 we kunnen meer van een gemiddelde nemen,
00:17:36.29 wat natuurlijk is wat we willen
00:17:39.09 als we uitspraken willen doen over het genoom als geheel
00:17:42.02 en over de bevolking als geheel.
00:17:44.10 Dus, op de bodem zie je
00:17:47.07 een uitdaging voor fylogeografie.
00:17:50.03 Als we de loci definiëren waar we naar kijken
00:17:54.29 door naar een kleine subgroep te kijken
00:17:57.02 -- wat we een paneel noemen --
00:17:59.17 en test dan die markers in een grotere groep,
00:18:01.12 wat onze werkelijke studiepopulatie is,
00:18:03.02 die je aan de rechterkant ziet.
00:18:05.21 het is niet erg,
00:18:08.06 omdat we met nieuwe sequentietechnieken naar het genoom kunnen kijken
00:18:11.05 op een zeer onbevooroordeelde manier.
00:18:13.11 Dus, deze zogenaamde vaststellingsbias,
00:18:15.09 deze vooringenomenheid die we oplopen door gewoon te kijken
00:18:18.19 bij een subset van eerder bekende markeringen,
00:18:21.01 zal vrijwel verdwijnen,
00:18:23.09 dus het is een heel spannende tijd.
00:18:25.16 Oké, laten we verder gaan met de dieren.
00:18:29.20 We gaan vier casestudies bekijken,
00:18:32.16 die elk een iets ander verhaal te vertellen hebben.
00:18:37.00 We gaan eerst kijken naar een groep vogels die grasvinken worden genoemd,
00:18:40.23 die worden verspreid in het noorden van Australië.
00:18:43.00 Dan kijken we naar een groep vogels die winterkoninkjes worden genoemd --
00:18:46.15 ze zijn niet zoals de winterkoninkjes in Noord-Amerika
00:18:49.12 -- deze Australische winterkoninkjes hebben niets met elkaar te maken.
00:18:53.17 Het blijkt dat ze winterkoninkjes worden genoemd omdat ze hun staart spannen
00:18:56.27 net als de winterkoninkjes hier in Noord-Amerika.
00:19:00.15 We gaan dan kijken naar een groep vogels die boomkruipers worden genoemd,
00:19:03.17 die ook intrigerend zijn
00:19:05.25 omdat ze ook convergentie hebben ondergaan
00:19:08.10 met soorten op het noordelijk halfrond.
00:19:10.17 Boomkruipers hebben niets te maken met
00:19:16.02 de klimplanten die we hier in de VS hebben,
00:19:18.04 of misschien in Europa of Azië,
00:19:20.02 maar ze klimmen niettemin in bomen,
00:19:22.15 bijna als een specht,
00:19:25.02 en ze lijken in veel opzichten erg op elkaar,
00:19:27.10 aan de klimplanten hier op het noordelijk halfrond.
00:19:29.22 Eindelijk gaan we verder met zebravinken,
00:19:32.26 die een iets andere geschiedenis hebben
00:19:36.01 -- ze zijn niet gescheiden door de timmermansbarrière --
00:19:38.13 maar kan ons veel vertellen over de geschiedenis van het droge binnenland van Australië.
00:19:43.11 En elk van deze onderzoeken werd uitgevoerd door
00:19:48.29 verschillende, zeer getalenteerde studenten en postdocs in mijn lab.
00:19:52.16 Dus, hier zijn de grasvinken,
00:19:55.06 je kunt zien dat er drie soorten zijn.
00:19:57.09 Peophila is de geslachtsnaam.
00:19:59.09 We hebben de langstaartvink,
00:20:01.15 zie je daar in het noordwesten,
00:20:03.09 evenals de zwartkeelvink in het oosten.
00:20:06.26 Die langstaartlijn is opgesplitst in twee afzonderlijke lijnen,
00:20:09.24 dus we hebben er in totaal drie.
00:20:12.05 Wat hebben we met deze studie gedaan?
00:20:14.20 was om ongeveer 30 verschillende markers te verzamelen
00:20:17.16 van het nucleaire genoom,
00:20:19.29 en we wilden kijken naar het patroon van genenbomen.
00:20:23.22 Nu, je herinnert je misschien, van de eerste lezing
00:20:27.06 we hadden het over een fenomeen genaamd
00:20:31.01 onvolledige afstammingssortering.
00:20:33.06 Dat is een situatie waarin de allelen
00:20:35.19 scheiden zich niet snel genoeg per soort uit,
00:20:38.01 voordat de volgende soortvorming plaatsvindt.
00:20:40.09 En het resultaat zijn genenbomen die er verward uitzien.
00:20:43.23 dat ziet er verward uit
00:20:47.15 ten opzichte van de feitelijke soortgeschiedenis.
00:20:51.19 We voorspellen, in dit systeem,
00:20:54.07 dat de oosterse soort, de zwartkeelvink,
00:20:56.24 Peophila cincta,
00:20:58.17 zal het meest zijn.
00:21:01.09 de eerste die aftakt, met de twee westerse secundair.
00:21:03.11 En laten we eens kijken wat de genenbomen daarover zeggen.
00:21:08.17 Dus hier zie je 30 verschillende genenbomen,
00:21:10.23 en op hun tips hebben ze 3 letters:
00:21:13.21 a, h en c.
00:21:15.10 De a staat voor Poephila acuticauda,
00:21:18.22 in het noordwesten
00:21:21.04 u is voor hecki, ook in het noordwesten
00:21:24.17 en de c is voor cincta, in het oosten,
00:21:29.07 de zwartkeelvink.
00:21:30.15 Nu kun je op de bovenste rij zien dat die genenbomen,
00:21:32.21 er zijn er ongeveer 15 of 16.
00:21:35.06 die komen overeen met die voorspelling waar ik je in de vorige dia over vertelde.
00:21:38.28 In die genenbomen, de oosterse lijn,
00:21:41.03 de zwartkeelvink, cincta,
00:21:43.19 is de eerste die aftakt,
00:21:45.14 met de twee noordwestelijke vertakkingen secundair.
00:21:48.09 Alles is tot nu toe goed en wel.
00:21:50.15 Maar dan kijk je naar de volgende reeks bomen
00:21:54.05 in de middelste en onderste rijen,
00:21:56.01 en het blijkt dat die verschillende patronen hebben.
00:21:58.06 In de middelste rij kun je zien dat het cincta-allel
00:22:02.12 is eigenlijk nauwer verwant
00:22:06.16 naar een van de westelijke clades, de acuticauda, ​​de langstaartvink.
00:22:08.23 Onderaan kun je zien hoe
00:22:12.24 het is het hecki-allel dat nauw verwant is aan het cincta-allel.
00:22:15.04 Zeer, potentieel, verwarrend.
00:22:18.10 Het lijkt niet overeen te komen met de bevolkingsgeschiedenis.
00:22:21.27 Natuurlijk, zoals we in de eerste lezing hebben besproken,
00:22:24.22 we kunnen dit verzoenen door
00:22:27.18 nadenken over de tijd die nodig is voor allelen
00:22:30.23 om te sorteren op soort,
00:22:32.09 als de soortvorming erg snel is gegaan.
00:22:34.05 En het blijkt dat we het aankunnen
00:22:36.24 alle informatie van al deze genenbomen,
00:22:40.02 en kom met een samenvattende verklaring
00:22:43.25 dat klopt met al deze verhalen.
00:22:46.02 En, zoals je zou verwachten,
00:22:48.04 dit scenario zal als kenmerk hebben,
00:22:52.14 zeer snelle en recente soortvorming,
00:22:54.26 omdat dat de oorzaak is van deze tegenstrijdige genenboompatronen.
00:22:58.02 Dus, hier is een analyse van die gegevens,
00:23:02.06 waar we het pure isolatiemodel hebben toegepast, oké?
00:23:07.18 Wat je kunt zien is een enkele stamboom aan de top,
00:23:12.10 met de drie taxa erin,
00:23:17.06 en je kunt zien dat we een aantal parameters in deze boom hebben.
00:23:20.16 Links zie je de tijd
00:23:25.05 die we hebben geschat voor de verschillen.
00:23:27.08 MYA staat voor miljoenen jaren geleden.
00:23:30.13 U kunt de effectieve populatiegrootte zien
00:23:34.01 van elke lijn in het verleden.
00:23:35.21 Vrij grote populaties
00:23:39.04 -- 350.000 voor die basale voorouder,
00:23:43.01 en 200.000 voor de recentere voorouder.
00:23:46.17 Natuurlijk, grote bevolkingsomvang
00:23:50.09 is een situatie waarin je deze allelen zou verwachten
00:23:53.06 om langzaam te scheiden.
00:23:54.23 Ze zullen niet snel uit elkaar gaan
00:23:56.18 omdat een grote effectieve populatieomvang
00:24:00.05 betekent dat genetische drift vrij langzaam is
00:24:02.18 -- het verandert niet snel.
00:24:04.26 Je kunt ook de vertakkingsvolgorde van deze populaties zien.
00:24:08.00 Nogmaals, niet noodzakelijk in conflict
00:24:10.07 met enkele van die genenbomen die, f
00:24:15.04 of bijvoorbeeld de h-lijn en de c-lijn
00:24:17.09 naast elkaar.
00:24:18.29 Dit is volledig te verwachten als de soortvorming snel is geweest.
00:24:22.20 En dan, eindelijk, kunnen we dan echt
00:24:25.21 plaats vertrouwenslimieten, niet alleen op de genenbomen,
00:24:28.18 maar over de hele bevolkingsgeschiedenis.
00:24:31.26 Dus je kunt zien dat we vertrouwen hebben
00:24:35.08 in de soortboom van ongeveer 0,88,
00:24:37.21 wat behoorlijk hoog is.
00:24:40.18 We zouden graag 0,95 of misschien zelfs 1 zien voor absolute zekerheid,
00:24:43.25 maar 0,88 is best goed.
00:24:46.10 we zijn vrij zeker van dit resultaat, en dat is opwindend.
00:24:53.03 Nu, een paar kenmerken van deze studie.
00:24:56.18 blijkt dat hoe meer genen we bekijken,
00:24:59.02 hoe nauwkeuriger onze schattingen zijn.
00:25:02.24 Elk van deze vier panelen toont een van de parameters in die vorige dia.
00:25:06.21 En dus bijvoorbeeld panelen A en B
00:25:10.10 geven die divergentietijden aan
00:25:12.27 die we aan de linkerkant van de vorige dia zagen.
00:25:16.04 Panelen C en D geven de populatiegroottes aan,
00:25:21.07 de effectieve populatiegroottes,
00:25:23.00 van die twee voorouders:
00:25:25.12 de voorouder van de hele clade
00:25:27.25 en de voorouder van de twee afstammelingen.
00:25:30.25 Je kunt in alle vier deze panelen zien.
00:25:33.07 eigenlijk, eigenlijk maar drie van hen, A, B en D,
00:25:37.02 de onzekerheid, die wordt aangegeven door die stippellijnen,
00:25:39.23 neemt af naarmate we meer loci toevoegen, oké?
00:25:45.02 Naarmate we meer genen toevoegen,
00:25:47.12 van 2 genen tot 30,
00:25:49.14 onze schattingen worden steeds zekerder,
00:25:51.26 en dat is goed.
00:25:54.01 We willen meer zekere schattingen krijgen.
00:25:55.27 Paneel C,
00:26:00.12 nu, dit is de populatieomvang van die recentere divergentie.
00:26:02.07 Ik ga even terug,
00:26:04.17 je kunt de theta-ab zien, daar,
00:26:07.06 midden in die boom.
00:26:08.23 dat is de parameter die we proberen te schatten,
00:26:12.04 de populatiegrootte van die voorouder.
00:26:14.10 Het blijkt dat die specifieke parameter
00:26:17.19 is een koppige
00:26:19.17 -- het lijkt niet zekerder te worden
00:26:22.04 naarmate we meer genen toevoegen.
00:26:24.06 En dit is slechts een feit van veel populatiegenetica-onderzoeken
00:26:27.06 sommige parameters zijn moeilijk in te schatten.
00:26:31.14 Oké, dus meer genen betekent nauwkeurigere resultaten.
00:26:35.28 We kunnen ook een voorbeeld zien
00:26:38.08 van waar we het over hadden in de eerste lezing,
00:26:40.03 waarin de gencoalescentie
00:26:42.18 overschrijdt de soortendivergentie.
00:26:44.16 Nogmaals, waarom is dit?
00:26:46.23 Omdat de voorouderlijke soorten
00:26:50.05 had al een zekere mate van genetische variatie,
00:26:51.26 en het had een zekere diepte in zijn genenboom,
00:26:54.25 zelfs voordat er splitsingen waren.
00:26:57.28 Wat je kunt zien is dat de zwarte balken
00:27:00.02 tonen de schattingen van de coalescentietijd,
00:27:03.29 of genetische divergentie,
00:27:06.04 in die twee splitsingen:
00:27:08.11 de meest basale splitsing en de splitsing van de twee noordwestelijke lijnen.
00:27:11.01 Je kunt zien dat die genen zich splitsen
00:27:14.04 zijn een stuk dieper dan de daadwerkelijke splitsingen
00:27:17.07 waarin we geïnteresseerd zijn,
00:27:19.12 namelijk de bevolking splitst.
00:27:21.07 Dat zie je bijvoorbeeld aan de linkerkant,
00:27:27.18 de gensplitsing is zo diep als de Plio-Pleistoceen grens,
00:27:29.12 wat ongeveer 1,8 miljoen jaar geleden is.
00:27:31.15 Natuurlijk, in werkelijkheid,
00:27:33.23 de splitsing waar we echt in geïnteresseerd zijn, is de splitsing van de bevolking.
00:27:36.20 Dat is volgens ons gebeurd
00:27:39.09 veel recenter,
00:27:41.16 in de orde van ongeveer een half miljoen jaar geleden.
00:27:43.14 En dus kun je zien waarom
00:27:46.12 is het erg belangrijk om onderscheid te maken tussen de genenbomen,
00:27:48.18 soort van de ruwe data die we verzamelen van sequenties,
00:27:51.26 en de feitelijke gevolgtrekkingen van de bevolkingsgeschiedenissen,
00:27:54.25 wat anders is. een andere schatting.
00:28:00.20 Goed. Laten we nu naar de winterkoninkjes met rode rug gaan,
00:28:04.17 een zeer charismatische soort.
00:28:07.24 De mannetjes zijn gitzwart met een schok van rood verenkleed op de rug,
00:28:11.11 en de vrouwtjes zijn veel saaier.
00:28:13.26 Nu, de taxonomen hadden ons verteld dat,
00:28:17.11 bij deze specifieke soort,
00:28:21.15 blijkt dat populaties in Cape York,
00:28:23.25 in die vinger die omhoog steekt in het noordoosten van het continent,
00:28:28.04 die zouden eigenlijk gerelateerd moeten zijn
00:28:32.14 aan de bevolking in het noorden en het westen.
00:28:34.17 Dat is een conflict met dat gebiedscladogram
00:28:37.04 die je eerder zag.
00:28:39.02 Het gebiedscladogram, dat je hier op de inzet kunt zien,
00:28:43.00 suggereert in feite dat die bevolking van Kaap York
00:28:45.12 zou nauwer verwant moeten zijn
00:28:47.29 naar de Atherton Plateau en Eastern Forest populaties.
00:28:50.22 Dus, CY is onze Cape York.
00:28:53.12 je kunt zien hoe het gerelateerd is aan Nieuw-Guinea
00:28:57.01 evenals alle populaties in het oosten, AP en EF.
00:29:00.12 Dus we hebben een conflict.
00:29:02.26 gebiedscladogrammen zeggen dat Cape York verband houdt met één ding
00:29:06.15 taxonomie en kenmerken van verenkleed
00:29:08.25 suggereren dat Cape York verwant zou moeten zijn met de noordelijke populaties.
00:29:12.17 Wat is het antwoord?
00:29:14.12 Dus nogmaals, we verzamelden
00:29:17.19 een heleboel verschillende genen,
00:29:19.22 gegevens van verschillende gensequenties,
00:29:21.16 en wat je op deze dia kunt zien
00:29:24.03 is gewoon een maatstaf voor genetische diversiteit
00:29:27.12 op elk van die loci.
00:29:29.14 We verzamelden. bijna 40 verschillende plaatsen,
00:29:32.08 en wat je kunt zien op de y-as
00:29:34.15 zijn de verschillende categorieën van loci
00:29:37.02 -- we hebben anonieme loci,
00:29:39.22 we hebben introns,
00:29:41.19 wat die ruimten zijn tussen de coderende regio's van genen
00:29:45.11 -- een beetje moleculaire biologie voor jou --
00:29:47.06 en op de x-as
00:29:51.15 we hebben die mate van genetische diversiteit, theta of 4Nmu.
00:29:55.01 Je kunt zien hoe het nogal verschilt tussen verschillende genen.
00:29:58.24 Zoals we leerden in de eerste lezing,
00:30:01.21 theta is een locus-specifieke maat
00:30:03.22 -- het hangt af van de mutatiesnelheid.
00:30:06.04 Wat je echter kunt zien, is dat we hebben
00:30:08.15 een diversiteit aan verschillende markeringen om
00:30:10.28 schat de populatiegeschiedenis van deze soort.
00:30:12.26 Dus wat we deden, was dat we een beetje software gebruikten
00:30:17.22 genaamd Structuur, en wat Structuur kan doen
00:30:21.04 is om individuen in grotere groepen te clusteren,
00:30:24.21 en jij runt het model
00:30:29.07 afhankelijk van het aantal groepen.
00:30:30.27 Wat u in de bovenstaande tabel kunt zien
00:30:33.17 is dat deze variabele, K,
00:30:35.18 dat is ons aantal populaties
00:30:38.18 in elk van deze runs.
00:30:40.00 Je kunt zien dat K een enkele populatie is,
00:30:42.10 het kunnen 2 populaties zijn,
00:30:44.06 het kan 3, 4 of 5 zijn.
00:30:46.08 Het blijkt dat in dit specifieke onderzoek,
00:30:48.06 3 populaties waren de beste verklaring
00:30:54.00 voor deze gegevens.
00:30:55.25 Nu. en je kunt die 3 populaties zien
00:30:59.04 in de 3 kleuren in de stippen,
00:31:02.16 die een beetje zijn geëxtraheerd uit de kaart van Australië
00:31:04.28 met het noordoosten, noordwesten,
00:31:07.08 en de populaties in het Midden-Oosten.
00:31:10.13 Nu, wat je kunt zien, in het diagram onderaan,
00:31:14.26 is dat structuur ons in staat stelt om elk individu te plaatsen
00:31:18.02 in een hogere organisatie.
00:31:19.22 Je kunt zien dat elke kolom een ​​enkel individu is
00:31:22.01 en die persoon heeft een deel van zijn genoom
00:31:25.15 van één populatie
00:31:27.21 en wat van een ander.
00:31:29.05 En die kleuren komen overeen met de populaties
00:31:31.14 zie je bovenaan de dia.
00:31:33.16 Dus wat dit ons vertelt is dat,
00:31:38.26 in feite is één grote populatie consistent
00:31:43.05 voornamelijk van de bevolking uit het noorden en westen, oké?
00:31:45.24 Dat zijn de gele stippen.
00:31:48.16 De andere populatie bestaat voornamelijk uit individuen
00:31:51.06 in Cape York, de oranje stippen,
00:31:53.13 en ook voor individuen in het centrale oosten, de paarse stippen.
00:31:58.22 En dit is echt spannend,
00:32:01.24 omdat dit suggereert dat het de taxonomieconclusie verwerpt.
00:32:07.14 Het blijkt dat de bevolking van Cape York,
00:32:10.01 de sinaasappel, verschijnt eigenlijk,
00:32:12.24 nauwer verwant aan de oosterse bevolking
00:32:15.08 dan die in het noordwesten.
00:32:18.22 Dus we hebben die hypothese hier kunnen testen.
00:32:20.22 We accepteren de voorspelling van het gebiedscladogram
00:32:24.10 en verwerp de voorspellingen uit de taxonomie,
00:32:27.14 dus dit is een klassiek gebruik van fylogeografische gegevens.
00:32:31.18 Laten we het hebben over een andere grote groep gewervelde dieren,
00:32:35.23 de boomkruipers.
00:32:37.24 Dit zijn degenen die in bomen klimmen als spechten,
00:32:40.09 hoewel er eigenlijk geen spechten zijn in Australië.
00:32:42.20 En het blijkt dat deze ook, net als de winterkoninkjes,
00:32:45.02 ze zijn ook wat we coöperatieve fokkers noemen.
00:32:47.08 Ze hebben een interessant sociaal systeem:
00:32:49.11 ze hebben helpers bij het nest,
00:32:53.14 vogels die zelfstandig kunnen broeden,
00:32:55.12 maar het blijkt dat ze wachten en hun ouders helpen het volgende broedsel groot te brengen.
00:32:58.19 Waarom ze dit doen is een beetje een mysterie,
00:33:03.04 maar. en je kunt je voorstellen hoe dit zou kunnen
00:33:07.11 beïnvloeden hun genetische diversiteit, afhankelijk van hoe ze samen fokken.
00:33:12.04 Hoe dan ook, net als de babbelaars, zijn we ze overal op het continent tegengekomen.
00:33:15.03 We gingen toen naar buiten en keken naar genetische gegevens
00:33:20.02 van een heleboel verschillende anonieme loci.
00:33:22.04 Hier zijn enkele voorbeelden van de anonieme loci
00:33:24.18 in de genenbomen.
00:33:26.17 Wat je hier kunt zien, is.
00:33:28.22 elk is 'AL', voor anonieme locus.
00:33:30.25 je kunt zien dat er rode lijnen zijn,
00:33:32.28 dat zijn de bruine boomkruiper uit het oosten.
00:33:35.23 Je kunt zien dat er groene lijnen zijn
00:33:38.13 dit zijn de boomkruipers met zwarte staart uit het westen.
00:33:40.11 Je kunt zien dat elk van de genenbomen anders is
00:33:45.13 geen van hen is identiek,
00:33:47.11 ze vertonen allemaal iets andere patronen.
00:33:50.23 En toch,
00:33:53.10 één postulaat van fylogeografie
00:33:55.28 is dat als al deze loci neutraal zijn,
00:34:00.12 en ze zijn waarschijnlijk neutraal
00:34:02.25 omdat geen van deze loci daadwerkelijk coderen voor een eiwit.
00:34:06.05 als ze allemaal neutraal zijn,
00:34:08.12 ze zouden allemaal dezelfde geschiedenis moeten opnemen.
00:34:11.10 Dus, ook al zijn de genenbomen verschillend,
00:34:14.12 we kunnen ons voorstellen dat we proberen te bouwen
00:34:16.29 een overkoepelend verhaal
00:34:20.07 die alle variatie hier herbergt.
00:34:22.07 Oké.
00:34:24.04 We kunnen praten over een model van gene flow en isolatie,
00:34:31.09 het MIGRATIE-model dat we eerder noemden.
00:34:33.11 We hadden het in de eerste lezing over:
00:34:37.03 een soort spaarzame benadering,
00:34:38.29 waar we deze interspecifieke samensmeltingsgebeurtenissen door de boom hebben geteld
00:34:41.22 -- dat waren die zwarte stippen
00:34:44.17 op die genenbomen die we eerder zagen.
00:34:46.08 Deze aanpak was nuttig
00:34:48.18 toen het voor het eerst werd geïntroduceerd eind jaren tachtig.
00:34:50.21 Het blijkt dat het een aantal aannames maakt
00:34:53.08 dat we eigenlijk liever zonder zouden doen.
00:34:56.08 Het gaat er bijvoorbeeld van uit dat onze genenboom
00:34:59.15 is met volledige zekerheid bekend, wat zelden het geval is.
00:35:01.17 Het blijkt wat omslachtig te zijn
00:35:05.08 om verschillende hypothesen onder dit raamwerk te testen.
00:35:07.23 En de vele verschillende bronnen van onzekerheid
00:35:12.11 in populatiegenetica
00:35:14.24 niet voldoende verantwoord.
00:35:16.26 Dus in plaats van die spaarzame benadering,
00:35:19.03 we gaan een aanpak gebruiken
00:35:21.15 maximale waarschijnlijkheid genoemd.
00:35:23.02 Dit is een meer robuuste statistische benadering
00:35:26.22 dat is belichaamd in software zoals MIGRATE.
00:35:30.06 En in deze benadering,
00:35:33.01 de genenbomen zijn schattingen.
00:35:35.14 We zetten niet al ons geld op een specifieke genenboom
00:35:38.29 er zal wat onzekerheid zijn rond elke genenboom.
00:35:42.10 We kunnen ook de maten inschatten
00:35:45.27 van elke populatie afzonderlijk,
00:35:47.18 evenals de hoeveelheid genenstroom tussen die populaties.
00:35:50.27 In de eerdere modellen,
00:35:53.01 we konden eigenlijk alleen maar aannemen dat alle populaties
00:35:55.27 waren in wezen even groot.
00:35:57.25 Eindelijk, de maximale waarschijnlijkheidsmethode
00:36:01.02 is veel gemakkelijker in termen van hypothesetesten.
00:36:04.20 We kunnen verschillende hypothesen rangschikken
00:36:07.02 en vragen ons af,
00:36:09.13 wat is de beste verklaring voor de gegevens?
00:36:13.11 Dus we gaan MIGREREN toepassen op onze boomkruipergegevens.
00:36:16.29 Je kunt de bereiken hier zien,
00:36:19.04 van de bruine boomkruiper in het oosten
00:36:22.06 en de boomkruiper met zwarte staart in het westen.
00:36:24.16 Je kunt het zien.
00:36:27.15 we hebben over het hele continent gesampled.
00:36:29.13 Laten we nu eerst kijken naar de populatiegroottes.
00:36:32.18 Hier zijn onze schattingen van theta, of genetische diversiteit,
00:36:37.17 binnen elk van deze populaties.
00:36:39.19 En wat je kunt zien is dat sommige populaties,
00:36:42.05 zoals die in Weipa, in het noorden,
00:36:44.23 hebben zeer weinig genetische diversiteit.
00:36:46.21 Dit suggereert dat hun effectieve populatieomvang
00:36:51.05 is relatief klein.
00:36:52.25 Waarschijnlijk niet omdat mu klein is,
00:36:55.05 omdat we ons voorstellen dat al deze populaties
00:36:58.00 hebben waarschijnlijk dezelfde mutatiesnelheid voor deze genen.
00:37:00.21 Wat waarschijnlijk klein is, is N.
00:37:03.28 onthoud onze vergelijking 4Nmu.
00:37:05.26 Waarschijnlijk zijn deze vogels geïsoleerd,
00:37:07.26 ze krijgen misschien geen nieuwe diversiteit
00:37:10.21 van andere populaties,
00:37:12.08 en als gevolg daarvan hun effectieve populatieomvang
00:37:15.16 is vrij klein.
00:37:17.26 Wat je ook kunt zien, in het westen,
00:37:20.23 is een grote diversiteit aan populatiegroottes.
00:37:23.22 De populatiegrootte van Fitzroy Crossing is vrij groot,
00:37:27.12 misschien omdat het genetische input krijgt
00:37:31.10 beide vanuit het noorden,
00:37:35.00 vanaf de Douglas Hot Springs,
00:37:36.27 en vanuit het zuiden.
00:37:39.20 het zuidwesten, uit de regio Fitzroy Crossing.
00:37:42.05 Het spijt me, uit de regio Newman, hier.
00:37:45.07 Hoe dan ook, de schoonheid van dit model
00:37:49.26 is dat we elke populatie onafhankelijk kunnen behandelen
00:37:52.05 elk heeft een aparte hoeveelheid genetische diversiteit.
00:37:55.23 Laten we nu eens kijken naar gene flow,
00:37:59.06 dat zijn de pijlen die deze populaties met elkaar verbinden.
00:38:01.16 Je kunt zien dat in het oosten,
00:38:03.29 in de lijn van de bruine boomkruiper,
00:38:06.10 we hebben een vrij constante stroom van genenstroom
00:38:10.26 in al deze populaties, oké?
00:38:13.03 Je kunt zien dat ze goed met elkaar verbonden zijn door gene flow.
00:38:16.09 Daarentegen, Weipa, in het noorden,
00:38:19.05 is enigszins geïsoleerd.
00:38:21.01 Dat is wat deze dunne pijl betekent.
00:38:22.28 Het ervaart niet zoveel migranten
00:38:25.27 net als de andere populaties.
00:38:27.18 Dit zou kunnen leiden tot de lage genetische diversiteit.
00:38:32.26 In het noorden en het westen,
00:38:35.08 je kunt zien dat dit noordelijke zwad echt is.
00:38:38.18 al deze populaties zijn redelijk goed verbonden
00:38:42.08 tegen elkaar, oké?
00:38:44.01 Ze zijn niet significant geïsoleerd van elkaar.
00:38:46.09 Daarentegen de Newman-bevolking
00:38:49.22 in het uiterste westen is erg geïsoleerd.
00:38:52.27 Het heeft een relatief lage genenstroom bij andere populaties.
00:38:56.17 Dus je kunt zien hoe we kunnen krijgen
00:38:59.15 een zeer genuanceerd beeld van deze genetische variatie
00:39:02.03 met meerdere genen
00:39:04.08 en een geavanceerd maximum-waarschijnlijkheidsmodel.
00:39:07.06 Dus, wat gaan we nu doen?
00:39:11.22 is praten over de bevolking divergentie tijden
00:39:14.17 aan de oost- en westkant van de barrière.
00:39:17.07 Nu, het intrigerende aan deze resultaten
00:39:19.28 is dat de divergentietijd geschat voor,
00:39:24.10 bijvoorbeeld, de boomkruipers, hier,
00:39:26.04 is eigenlijk minder dan.
00:39:29.11 het is ongeveer 300.000 jaar.
00:39:31.11 het is eigenlijk minder dan de geschatte divergentietijd
00:39:34.09 voor een soort die wordt overwogen
00:39:37.02 een enkele soort, namelijk de winterkoninkjes met rode rug.
00:39:40.00 Oké?
00:39:41.20 We zouden de boomkruipers misschien verwachten,
00:39:43.25 om een ​​oudere divergentietijd te hebben.
00:39:45.24 Ze zien er tenslotte heel anders uit, zoals je op die dia's zag.
00:39:49.08 Daarentegen zijn de winterkoninkjes met rode rug
00:39:51.16 zijn in wezen een enkele soort,
00:39:53.16 zij het een die enigszins is afgeweken.
00:39:56.18 Dit is dus een van de verrassende resultaten van dit specifieke onderzoek.
00:39:59.23 Maar wat we zouden willen doen is
00:40:02.29 gooi al deze informatie bij elkaar om te zien.
00:40:06.04 stel de vraag,
00:40:08.10 hebben we een enkele divergentie-gebeurtenis tussen deze drie geslachten?
00:40:12.16 Of hebben we eigenlijk?
00:40:14.26 drie afzonderlijke divergentiegebeurtenissen?
00:40:16.17 Dit is het soort hypothese
00:40:19.01 kunt u testen met fylogeografische gegevens.
00:40:21.27 Laten we eens naar die vraag kijken.
00:40:23.20 Wat je hier kunt zien is een analyse
00:40:28.02 gedaan door mijn collega, Mike Hickerson,
00:40:30.03 waar we drie hypothesen tegen elkaar hebben getest.
00:40:34.12 Die hypothesen worden geïllustreerd aan de onderkant van het diagram,
00:40:37.24 en ze zijn de hypothese dat er een enkele divergentie-gebeurtenis was,
00:40:43.02 dat is er een, zie je aan de linkerkant,
00:40:44.24 er zijn twee divergentiegebeurtenissen,
00:40:47.08 of dat er drie afzonderlijke divergentiegebeurtenissen waren
00:40:49.06 voor deze drie groepen.
00:40:51.09 Nu gebruiken we een bekende techniek
00:40:53.23 als Bayesiaanse statistieken,
00:40:55.18 we gaan hier niet in details treden.
00:40:57.10 volstaat het om te zeggen dat, in de studeerkamer,
00:40:59.25 we hadden geen specifieke voorkeur
00:41:02.07 voor een van deze drie hypothesen.
00:41:05.11 En om die reden,
00:41:07.16 we gaan onze prior zeggen, onze eerdere overtuigingen,
00:41:10.19 rusten evenzeer op elk van de drie hypothesen.
00:41:13.07 Dat zie je hier in de open bars,
00:41:16.17 je kunt zien dat de kans
00:41:19.04 is in wezen gelijk voor elk van deze drie hypothesen.
00:41:21.25 Nu, in Bayesiaanse statistieken,
00:41:24.23 het antwoord, of onze schatting,
00:41:27.03 wordt de posterieure genoemd,
00:41:29.15 en dat zie je in de donkere balken.
00:41:32.26 En de gegevens suggereren in feite dat
00:41:37.13 de hypothese met het meeste gewicht
00:41:39.27 is degene die suggereert dat er een enkele divergentie-gebeurtenis was
00:41:43.14 over al deze geslachten.
00:41:45.04 Dit is intrigerend, omdat,
00:41:48.23 nogmaals, sommige soorten, zoals de boomkruipers,
00:41:51.11 waren heel verschillend. twee verschillende soorten,
00:41:53.19 terwijl de winterkoninkjes met rode rug een enkele soort waren.
00:41:56.02 We hadden misschien andere divergentietijden verwacht.
00:42:00.16 Gezien de gegevens die we hebben verzameld,
00:42:02.08 onze beste hypothese is dat er was
00:42:05.15 een enkele gebeurtenis, misschien het binnendringen van de zee
00:42:09.12 of een woestijn. een woestijnvormingsgebeurtenis,
00:42:11.29 die alle drie de populaties tegelijkertijd verdeelde.
00:42:14.19 Dit is een heel spannend resultaat
00:42:18.18 omdat het ons een breder beeld geeft van sommige van de krachten
00:42:21.12 die Australische vogels kunnen treffen a
00:42:23.16 en andere dieren in Australië.
00:42:27.12 Oké. We gaan nu naar ons laatste voorbeeld,
00:42:30.25 van het gebruik van meerdere genen
00:42:34.08 om naar de fylogeografische geschiedenis te kijken,
00:42:35.26 en in dit voorbeeld gaan we verhuizen
00:42:38.13 weg van de timmermansbarrière
00:42:40.18 naar het dorre binnenland van Australië.
00:42:42.11 Dit is de echte Australische outback,
00:42:46.26 en je kunt maar beter extra banden meenemen,
00:42:49.25 want als je a.
00:42:52.00 als je een lekke band krijgt,
00:42:54.24 het kan honderden kilometers duren voordat je bereikt
00:42:58.00 het volgende tankstation.
00:43:000.00 Dus we gaan een soort bestuderen
00:43:02.20 genaamd de zebravink,
00:43:05.03 een zeer wijdverspreide en overvloedige soort.
00:43:07.10 Ook een zeer belangrijke soort om twee redenen.
00:43:10.05 Eén, het blijkt dat zebravinken
00:43:13.05 zijn een zeer belangrijk model om te studeren
00:43:16.24 wat we vocaal leren noemen,
00:43:18.29 het vermogen van dieren om te leren spreken.
00:43:23.06 Om die reden zijn zebravinken eigenlijk goede modellen voor menselijke spraak.
00:43:27.15 We kunnen experimenten doen op zebravinken,
00:43:29.28 natuurlijk, dat kunnen we niet bij mensen doen,
00:43:33.02 en toch leren zebravinken hun vocalisaties
00:43:36.06 net zoals menselijke baby's leren praten.
00:43:39.18 Dus we kunnen veel leren over hoe mensen praten
00:43:43.15 door de neurobiologie te begrijpen
00:43:46.18 en de genetica van soorten zoals de zebravink.
00:43:50.08 Het is ook belangrijk omdat
00:43:52.20 het genoom van de zebravink,
00:43:54.16 de hele verzameling DNA-letters
00:43:58.21 in zijn chromosomen,
00:44:00.07 is gedecodeerd.
00:44:02.10 Er zijn ongeveer 1,2 miljard letters
00:44:06.28 in het genoom van deze vogel
00:44:09.05 en we kennen ze bijna allemaal.
00:44:10.28 En dit geeft ons een echt ongekend venster
00:44:13.22 om de genetische variatie te gebruiken om fylogeografie te bestuderen.
00:44:18.19 Dus, wat gaan we hier doen?
00:44:21.22 is dat we gaan kijken, niet alleen naar willekeurige genen,
00:44:24.15 maar bij genen waarvan we weten dat ze dicht bij elkaar liggen
00:44:26.13 of ver uit elkaar op het chromosoom van deze soort.
00:44:29.21 Dit is het soort informatie
00:44:32.21 die we van de meeste soorten op de planeet niet kunnen krijgen,
00:44:35.22 omdat we niet weten waar hun genen zich bevinden
00:44:39.02 op de chromosomen.
00:44:41.28 Dankzij het genoomproject weten we,
00:44:44.15 bijvoorbeeld dat locus 1 en 2 2000 basenparen uit elkaar liggen
00:44:47.23 -- kb staat voor kilobasen, of 1000 basenparen.
00:44:51.19 En we weten dat locus 1 en 3 zijn,
00:44:56.06 in dit geval, 10000 basenparen uit elkaar.
00:44:59.06 Deze informatie hadden we niet voor de drie casestudies die we net zagen,
00:45:05.06 maar zoals je zult zien, levert het ons veel op.
00:45:07.06 met zeer nuttige informatie.
00:45:09.01 U kunt in deze studie zien,
00:45:11.06 we zijn eigenlijk vrij licht geworden
00:45:13.28 over het aantal individuen dat we hebben bemonsterd,
00:45:16.07 gewoon 8x4 is 32 op het vasteland van Australië,
00:45:18.23 plus 12 in het eilandsysteem van Timor in Indonesië.
00:45:24.09 Het blijkt dat voor veel soorten fylogeografische vragen,
00:45:28.13 nogmaals, het gaat niet zozeer om het aantal individuen,
00:45:30.16 maar het aantal loci dat je geeft
00:45:34.00 meer informatie.
00:45:35.28 Laten we eens kijken naar enkele patronen
00:45:38.13 die we in sommige hiervan hebben gezien.
00:45:40.13 beide continentale populaties van zebravinken
00:45:43.11 evenals de eilandbevolking in Indonesië.
00:45:48.11 Laten we eens kijken naar genetische diversiteit,
00:45:51.01 het is een standaard maatstaf voor fylogeografie.
00:45:53.27 Je kunt nucleotide diversiteit zien op de y-as
00:45:57.17 en je kunt hier zien,
00:45:59.18 voor elk van ongeveer 26 loci op de x-as,
00:46:04.25 hoeveel genetische diversiteit we hebben.
00:46:07.17 Dat zie je bij de Australische bevolking,
00:46:11.29 die in het zwart zijn,
00:46:14.18 vrij veel genetische diversiteit
00:46:17.02 -- die balken zijn echt heel hoog.
00:46:18.25 Daarentegen zijn de eilandpopulaties, in oranje,
00:46:23.15 hebben een veel lagere genetische diversiteit.
00:46:26.01 In feite, voor een aantal van die autosomale loci
00:46:30.02 en die loci genaamd Z loci.
00:46:32.18 dit zijn loci op het zogenaamde Z-chromosoom,
00:46:35.16 het is net als de X- en Y-chromosomen van zoogdieren,
00:46:38.27 vogels hebben een Z- en een W-chromosoom.
00:46:42.19 je kunt zien dat voor veel van die loci,
00:46:46.12 er is eigenlijk geen genetische variatie, geen, nul, nul, nada.
00:46:50.09 Dat zijn loci die geen sequentievariatie vertonen,
00:46:53.26 zelfs voor al die individuen.
00:46:57.06 En dit is belangrijk:
00:47:00.13 dit geeft ons informatie over de geschiedenis van die eilandpopulaties,
00:47:03.08 zoals je zult zien.
00:47:04.28 Het Z-chromosoom is interessant,
00:47:07.18 omdat het in twee exemplaren aanwezig is bij mannen, voor vogels,
00:47:13.27 en slechts één exemplaar bij vrouwen.
00:47:16.16 En dit is dus wat we zien bij zoogdieren,
00:47:20.26 waar het Y-chromosoom aanwezig is
00:47:24.11 in slechts één exemplaar bij mannen en helemaal niet aanwezig bij vrouwen.
00:47:29.10 Het blijkt dat de effectieve populatiegrootte
00:47:32.17 van het Z-chromosoom.
00:47:34.08 we verwachten dat dat kleiner zal zijn
00:47:37.03 dan de effectieve grootte van genen
00:47:39.24 op de autosomen. Waarom?
00:47:42.13 Omdat er minder exemplaren zijn in de bevolking.
00:47:44.26 Voor elke 4 exemplaren van autosomen,
00:47:47.21 er zijn 3 exemplaren van het Z-chromosoom.
00:47:52.04 Dus je kunt zien dat dat de hoeveelheid diversiteit zou verminderen.
00:47:56.07 En dat is deels de reden waarom de diversiteit in het Z-chromosoom
00:47:59.22 is lager dan wat we doorgaans zien in de autosomen.
00:48:03.09 Oké.
00:48:06.00 U kunt hier enkele differentiatiemaatregelen zien
00:48:09.09 tussen het vasteland en de eilandbevolking.
00:48:11.02 Misschien herinnert u zich onze mate van genetische differentiatie,
00:48:14.19 genaamd FST, dat is de fixatie-index.
00:48:17.21 Wanneer FST hoog is, dicht bij 1,
00:48:21.04 het is. veel verschillen tussen bevolkingsgroepen.
00:48:23.04 Als het laag is, bijna 0,
00:48:25.12 het is heel weinig verschil.
00:48:26.27 Je kunt zien dat al deze genen iets lager zijn,
00:48:33.22 soort van gematigde niveaus van FST.
00:48:35.15 Je kunt ook zien dat geen van de genen
00:48:39.10 toonde wat we wederkerige monofylie noemen,
00:48:42.02 namelijk dat elk, het eiland en de bevolking van het vasteland,
00:48:49.00 clusterden in verschillende delen van de genenboom.
00:48:50.23 In al deze genenbomen zitten ze allemaal door elkaar.
00:48:52.14 En dit is opnieuw een standaard onderdeel van de bevolkingsgeschiedenis.
00:48:56.25 Hoewel het misschien ingewikkeld lijkt,
00:48:58.28 het kan het resultaat zijn van een simpele divergentiegebeurtenis
00:49:01.20 in het recente verleden.
00:49:05.02 Laten we ons structuurmodel gebruiken
00:49:09.26 om te vragen hoe we verschillende personen kunnen plaatsen
00:49:12.16 in bevolkingsclusters.
00:49:14.11 Wat je kunt zien is een groot aantal individuen
00:49:17.24 vanaf het vasteland,
00:49:20.17 die in wezen niet genetisch gedifferentieerd zijn
00:49:23.15 -- ze vallen in één grote groep
00:49:26.08 die we de vasteland- of continentale groep kunnen noemen.
00:49:28.18 Die groep vertoont opmerkelijk veel verschil
00:49:31.28 van de eilandengroep,
00:49:34.23 de Timor-samples hier,
00:49:36.19 die als zwart en wit zijn.
00:49:38.29 Ze zijn genetisch totaal anders,
00:49:42.02 ook al lieten ze die wederzijdse monofylie niet zien,
00:49:45.01 het was een soort van bescheiden hoeveelheid differentiatie.
00:49:46.28 Deze structuurmethode is in staat om:
00:49:50.13 haal de verschillen tussen populaties eruit
00:49:52.16 en laat ons door de bomen het bos echt zien.
00:49:55.27 Dus nogal wat onderscheid
00:49:58.20 tussen het vasteland en de eilandbevolking.
00:50:01.10 We kunnen een schatting maken op basis van deze gegevens
00:50:04.15 wat informatie over de bevolkingsgeschiedenis
00:50:06.06 van zowel de vasteland- als de eilandbevolking.
00:50:10.20 Dus bovenaan zie je een schatting.
00:50:13.25 dit is opnieuw een Bayesiaanse analyse,
00:50:16.01 krijgen we een verdeling.
00:50:18.06 een schatting van de effectieve populatieomvang van de bevolking op het vasteland.
00:50:22.07 Het blijkt maar liefst 1.300.000 te zijn.
00:50:26.27 Dat is een grote populatie.
00:50:28.18 Dat betekent dat er veel genetische diversiteit is.
00:50:31.08 Ter vergelijking:
00:50:34.06 laten we vragen wat de effectieve populatieomvang is?
00:50:39.00 de hele menselijke soort is,
00:50:42.19 alle 7 miljard mensen op aarde.
00:50:44.12 Het blijkt dat we er genetisch uitzien alsof,
00:50:48.29 we zijn maar 10.000 individuen.
00:50:51.07 We lijken genetisch zo op elkaar.
00:50:53.01 De effectieve populatieomvang van mensen
00:50:55.19 is veel, veel kleiner dan de effectieve grootte van zebravinken.
00:50:57.29 Wie weet wat de werkelijke populatie zebravinken is.
00:51:03.20 Waarschijnlijk wel. het zou wel eens 7 miljard kunnen zijn,
00:51:05.28 het zijn kleine vogels en er zijn er een heleboel.
00:51:08.02 Het belangrijkste punt is dat zebravinken
00:51:10.28 herbergen veel meer genetische diversiteit dan mensen,
00:51:13.08 en daarom is hun effectieve populatieomvang zo groot.
00:51:16.19 Daarentegen de eilandbevolking, die je onderaan ziet.
00:51:20.23 heel weinig genetische variatie.
00:51:23.13 Onze schatting van de effectieve populatieomvang
00:51:27.22 is daarom veel, veel lager
00:51:30.01 dan op het vasteland.
00:51:32.05 We zouden kunnen bedenken
00:51:35.10 een overkoepelend scenario
00:51:38.01 van wat er met de zebravink is gebeurd
00:51:40.25 met behulp van dit isolatie-migratiemodel waar we het eerder over hadden.
00:51:45.12 U kunt zien hoe dit populatiemodel
00:51:48.17 is veel eenvoudiger en meer rechttoe rechtaan
00:51:52.02 dan al die enigszins verwarrende genenbomen.
00:51:54.05 En dus vat ik mijn resultaten graag samen
00:51:57.13 in termen van deze bevolkingsgeschiedenissen.
00:51:59.18 Wat je kunt zien is de huidige dag.
00:52:03.15 op de huidige dag, bovenaan,
00:52:05.22 je kunt onze effectieve populatiegrootte van de huidige soort zien
00:52:07.24 -- 1,3 miljoen in de continentale bevolking,
00:52:10.00 18.000 voor de eilandbevolking.
00:52:11.21 Met behulp van het isolatie-migratiemodel,
00:52:15.11 we schatten een afwijking van deze twee populaties
00:52:17.19 ongeveer 2 miljoen jaar geleden,
00:52:19.12 nogal een oude divergentie.
00:52:21.10 Misschien nog opmerkelijker,
00:52:23.16 we schatten een kleine, kleine effectieve populatieomvang
00:52:27.24 voor die eilandbevolking
00:52:30:00 toen het begon, 2 miljoen jaar geleden.
00:52:32.05 Wie weet,
00:52:35.04 misschien een kleine groep zebravinken
00:52:37.26 vloog naar de Kleine Soenda-eilanden,
00:52:40.10 kwam ver genoeg om te koloniseren en zich voort te planten,
00:52:43.27 maar slechts een kleine kudde.
00:52:45.18 Natuurlijk waren het misschien niet 5.000 personen,
00:52:48.22 onthoud, dit zijn effectieve maten.
00:52:50.15 Het kan een klein aantal zijn geweest.
00:52:52.16 Maar het geeft ons een kijkje in de geschiedenis van de soort.
00:52:57.16 Het vertelt ons dat er een kleine groep individuen was
00:53:02.00 die deze eilanden lang geleden koloniseerden,
00:53:04.03 en dat sindsdien
00:53:06.09 deze twee populaties hebben een onafhankelijke evolutie doorgemaakt.
00:53:09.19 Zo erg zelfs dat ze het zijn.
00:53:11.19 je kunt het verschil zien in hun verenkleed,
00:53:13.18 ze zien er anders uit en gedragen zich anders.
00:53:17.22 Dus dit is een weergave van de soort
00:53:20.20 die we kunnen krijgen door te kijken
00:53:23.03 op deze vele verschillende locaties.
00:53:25.06 Oké, in dit laatste stukje,
00:53:27.18 we gaan de fysieke afstand tussen genen gebruiken
00:53:31.01 om daadwerkelijk informatie te verstrekken over de bevolkingsgeschiedenis.
00:53:34.02 Dus we gaan het hebben over een fenomeen genaamd
00:53:39.29 koppelingsonevenwicht,
00:53:41.28 en dat is in wezen de correlatie van patronen
00:53:44.29 tussen verschillende plaatsen in het genoom, oké?
00:53:47.19 Dus we kunnen praten over onevenwichtigheid
00:53:50.10 tussen sites die 1 basenpaar uit elkaar liggen,
00:53:53.07 heel dicht bij elkaar,
00:53:54.29 of we kunnen praten over onevenwichtigheid
00:53:57.14 tussen locaties die erg ver uit elkaar liggen,
00:53:59.09 misschien zelfs op verschillende chromosomen.
00:54:01.25 En in dit geval,
00:54:03.28 we gaan die cellen kleuren
00:54:06.19 die veel overeenkomsten vertonen in hun genetische patronen.
00:54:12.02 we gaan die cellen zwart kleuren.
00:54:14.03 Dat zijn, als we door deze driehoek reizen,
00:54:16.25 dat worden de cellen
00:54:19.05 die twee plaatsen op verschillende delen van het chromosoom met elkaar verbinden.
00:54:21.26 Daarentegen
00:54:25.13 cellen die wit of grijs zijn
00:54:27.24 vertonen zeer ongecorreleerde patronen, zeer verschillende patronen.
00:54:29.24 Laten we nu eens kijken naar het patroon van koppelingsonevenwichtigheid
00:54:33.00 op het eiland en de populaties zebravinken op het vasteland.
00:54:36.26 Dat zie je bij de vogels op het vasteland,
00:54:40.09 zien we een relatief bescheiden koppelingsonevenwicht.
00:54:43.22 Er zijn niet veel zwarte cellen in die driehoek.
00:54:46.12 Dat betekent dat er niet veel correlatie is tussen deze sites.
00:54:50.23 Als we daarentegen kijken naar de eilandbevolking,
00:54:55.06 die je hier rechts ziet.
00:54:57.10 heel veel koppelingsonevenwicht.
00:55:00.05 Wat is er aan de hand?
00:55:02.09 Nou, koppelingsonevenwicht
00:55:05.09 kan voortkomen uit veel verschillende processen,
00:55:07.16 waarvan er één een kleine populatie is,
00:55:12.23 of een oprichtereffect,
00:55:15.21 wanneer populaties worden vastgesteld op basis van een klein aantal individuen.
00:55:18.21 Dat kan ervoor zorgen dat veel van de genetische gelijkenis vergelijkbaar is
00:55:21.02 en ervoor zorgen dat verschillende individuen er hetzelfde uitzien,
00:55:23.19 veroorzaakt LD, zoals dat heet,
00:55:27.20 om te verhogen.
00:55:29.07 Je kunt zien dat we dat zien bij de eilandbevolking,
00:55:31.13 misschien vanwege dit oprichterseffect
00:55:34.08 die we in de vorige dia zagen.
00:55:36.09 Daarentegen zien we geen noemenswaardig koppelingsonevenwicht
00:55:39.29 in de bevolking van het vasteland,
00:55:42.02 omdat die populatie zo groot is
00:55:44.05 en het is heel gemakkelijk voor de verschillende sites
00:55:46.25 verschillende onafhankelijke geschiedenissen hebben.
00:55:51.03 Dus, zou dit een geval van kunnen zijn?
00:55:56.01 wat we soortvorming noemen?
00:55:58.01 Waar een kleine groep individuen
00:56:00.28 koloniseerde de eilanden en toen
00:56:04.24 geëvolueerd tot een aparte ondersoort of soort?
00:56:07.22 Nou, mogelijk, omdat we weten dat oprichter effecten heeft
00:56:11.24 kan ervoor zorgen dat allelfrequenties verschillen.
00:56:14.25 Zoals we zagen, waren de bevolkingsgroepen op het vasteland en de eilanden behoorlijk verschillend.
00:56:17.13 Het kan leiden tot een toename van het koppelingsonevenwicht,
00:56:20.22 zoals we zagen,
00:56:22.16 en het kan nieuwe gencombinaties creëren
00:56:24.27 en, mogelijk, nieuw materiaal voor evolutie, waarop actie kan worden ondernomen.
00:56:29.12 Dus het kan zijn dat het stichtereffect bij deze soort
00:56:35.10 heeft geholpen om de soort vooruit te helpen
00:56:38.23 voor verschillende populaties,
00:56:42.08 en het eiland en de bevolking van het vasteland.
00:56:43.27 En hier zijn enkele voorbeelden, onderaan,
00:56:45.18 je kunt zien dat het verenkleed van deze twee populaties behoorlijk verschillend is.
00:56:49.15 We hebben dus naar veel verschillende aspecten van fylogeografie kunnen kijken,
00:56:53.04 die allemaal verschillende, meerdere genen gebruiken,
00:56:58.01 en we hebben gezien hoe we meer genen gebruiken
00:57:01.29 vermindert onze onzekerheid over onze schattingen.
00:57:03.22 We hebben gezien hoe we enige onenigheid in onze genenbomen kunnen hebben,
00:57:09.26 maar niettemin de bevolkingsgeschiedenissen
00:57:11.24 kan vrij eenvoudig zijn.
00:57:13.11 En we hebben gezien hoe Australische vogels
00:57:17.06 worden gekenmerkt door heel veel onvolledige afstammingssortering,
00:57:23.02 maar we hebben nog steeds bewijs
00:57:24.29 voor vergelijkbare divergentietijden
00:57:27.05 en vergelijkbare bevolkingsstructuren.
00:57:30.10 Dus het is zo.
00:57:33.25 ondanks de verwarring die soms het kijken naar individuele genen ons kan brengen,
00:57:38.13 een samenvatting van de patronen in termen van de bevolkingsgeschiedenissen
00:57:40.20 kan een zeer informatieve benadering zijn.
00:57:42.23 En ik wil graag bedanken
00:57:45.26 de vele mensen die me hebben geholpen om aan deze projecten te werken.
00:57:48.22 De meeste van deze mensen zijn in Australië geweest
00:57:51.03 en dus hebben ze de.
00:57:53.20 ze hebben niet de hele tijd in het lab gewerkt,
00:57:56.06 ze zijn er echt geweest om Crocodile Dundee te zien.
00:57:58.20 Dus, heel erg bedankt
00:58:01.00 en ik hoop dat je genoten hebt van onze tour door de Australische vogelfylogeografie.
00:58:05.07 Dank je.


Wat is dubbele heterozygoot?

Dubbele heterozygoot is een persoon die heterozygoot is op twee afzonderlijke genetische loci. Met andere woorden, dubbele heterozygoot heeft twee verschillende allelen voor twee genen. Het kan worden weergegeven als AaBb. Heterozygoot (Aa) voor één gen (locus). Tegelijkertijd is die persoon heterozygoot (Bb) voor het andere gen (locus). Een andere dubbele heterozygoot kan worden weergegeven als RrYy. Een kruising tussen twee dubbele heterozygoten geeft een fenotypische verhouding van 9:3:3:1 wanneer de genen niet gekoppeld zijn.


Referenties

Hindorff, LA et al. Potentiële etiologische en functionele implicaties van genoombrede associatieloci voor menselijke ziekten en eigenschappen. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 106, 9362−9367 (2009).

Easton, D.F. et al. Genoombrede associatiestudie identificeert nieuwe gevoeligheidsloci voor borstkanker. Natuur 447, 1087–1093 (2007).

Hindorff, LA et al. Potentiële etiologische en functionele implicaties van genoombrede associatieloci voor menselijke ziekten en eigenschappen. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 106, 9362–9367 (2009).

Jia, L. et al. Functionele versterkers op de genarme 8q24-kankergebonden locus. PLoS Genet. 5, e1000597 (2009).

Anoniem. Verder dan GWAS. nat. Genet. 42, 551 (2010).

Glazier, A.M., Nadeau, J.H. & Aitman, TJ Genen vinden die ten grondslag liggen aan complexe eigenschappen. Wetenschap 298, 2345–2349 (2002).

Udler, MS et al. FGFR2 varianten en risico op borstkanker: fijnschalige mapping met behulp van Afro-Amerikaanse studies en analyse van chromatine-conformatie. Brommen. Mol. Genet. 18, 1692–1703 (2009).

Via, M., Gignoux, C. & Burchard, E.G. Het 1000 Genomes Project: nieuwe kansen voor onderzoek en maatschappelijke uitdagingen. Genoom Med. 2, 3 (2010).

Saccone, NL et al. Op zoek naar causale varianten: het verfijnen van ziekteassociatiesignalen met behulp van populatie-overschrijdende contrasten. BMC Genet. 9, 58 (2008).

Heintzman, ND et al. Histon-modificaties bij menselijke versterkers weerspiegelen globale celtype-specifieke genexpressie. Natuur 459, 108–112 (2009).

Visel, A. et al. ChIP-seq voorspelt nauwkeurig weefselspecifieke activiteit van versterkers. Natuur 457, 854–858 (2009).

Visel, A., Rubin, EM & Pennacchio, L.A. Genomische opvattingen over op afstand werkende versterkers. Natuur 461, 199–205 (2009).

Birney, E. et al. Identificatie en analyse van functionele elementen in 1% van het menselijk genoom door het ENCODE-pilootproject. Natuur 447, 799–816 (2007).

Blow, MJ et al. ChIP-Seq identificatie van zwak geconserveerde hartversterkers. nat. Genet. 42, 806–810 (2010).

Kunarso, G. et al. Transponeerbare elementen hebben het centrale regulerende netwerk van menselijke embryonale stamcellen opnieuw bedraad. nat. Genet. 42, 631–634 (2010).

Coetzee, G.A. et al. Een systematische benadering om de functionele gevolgen van niet-eiwit coderende risicogebieden te begrijpen. Celcyclus 9, 47–51 (2010).

Pomerantz, M. M. et al. De 8q24 kankerrisicovariant rs6983267 vertoont lange-afstandsinteractie met MYC bij colorectale kanker. nat. Genet. 41, 882–884 (2009).

Ahmadiyeh, N. et al. 8q24 risico loci voor prostaat-, borst- en darmkanker vertonen weefselspecifieke langetermijninteractie met MYC. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 107, 9742–9746 (2010).

Wasserman, NF, Aneas, I. & Nobrega, MA Een 8q24-genwoestijnvariant geassocieerd met het risico op prostaatkanker verleent differentiële in vivo activiteit aan een MYC-versterker. Genoom onderzoek. 20, 1191–1197 (2010).

Gupta, RA et al. Lang niet-coderend RNA HOTAIR herprogrammeert de chromatinetoestand om de uitzaaiing van kanker te bevorderen. Natuur 464, 1071–1076 (2010).

Khalil, A.M. et al. Veel menselijke grote intergene niet-coderende RNA's associëren met chromatine-modificerende complexen en beïnvloeden de genexpressie. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 106, 11667–11672 (2009).

Jones, PA & Baylin, S.B. De epigenomica van kanker. Cel 128, 683–692 (2007).

Raval, A. et al. Downregulatie van met de dood geassocieerd proteïnekinase 1 (DAPK1) bij chronische lymfatische leukemie. Cel 129, 879–890 (2007).

Smith, L.T. et al. Epigenetische regulatie van het tumorsuppressorgen TCF21 op 6q23-q24 bij long- en hoofd-halskanker. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 103, 982–987 (2006).

Jirtle, R.L. & Skinner, MK Milieu-epigenomics en ziektegevoeligheid. nat. Rev. Genet. 8, 253–262 (2007).

Lister, R. et al. Menselijke DNA-methylomen bij basenresolutie vertonen wijdverbreide epigenomische verschillen. Natuur 462, 315–322 (2009).

Chan, TL et al. Erfelijke kiemlijn epimutatie van MSH2 in een familie met erfelijke nonpolyposis colorectale kanker. nat. Genet. 38, 1178–1183 (2006).

Suter, C.M., Martin, D.I. & Ward, RL Germline-epimutatie van MLH1 bij mensen met meerdere vormen van kanker. nat. Genet. 36, 497–501 (2004).

Hesson, L.B., Hitchins, M.P. & Ward, RL Epimutaties en aanleg voor kanker: belang en mechanismen. Curr. Opin. Genet. ontwikkelaar 20, 290–298 (2010).

Kerkel, K. et al. Genomische onderzoeken door methylatie-gevoelige SNP-analyse identificeren sequentie-afhankelijke allel-specifieke DNA-methylatie. nat. Genet. 40, 904–908 (2008).

Pelletier, C. & Weidhaas, JB MicroRNA-bindingsplaatspolymorfismen als biomarkers van kankerrisico. Deskundige ds. Mol. Diagnose 10, 817–829 (2010).

Gemayel, R., Vinces, M.D., Legendre, M. & Verstrepen, K.J. Variabele tandemherhalingen versnellen de evolutie van coderende en regulerende sequenties. Ann. Rev. Genet. 44, 445–477 (2010).

Zhao, Z. et al. Circulaire chromosoomconformatie-opname (4C) onthult uitgebreide netwerken van epigenetisch gereguleerde intra- en interchromosomale interacties. nat. Genet. 38, 1341–1347 (2006).

Sandhu, K.S. et al. Niet-allele transvectie van meerdere ingeprinte loci wordt georganiseerd door het H19-imprintingcontrolegebied tijdens kiemlijnontwikkeling. Genen Dev. 23, 2598–2603 (2009).

Steidl, U. et al. Een distaal single-nucleotide polymorfisme verandert de lange-afstandsregulatie van het PU.1-gen bij acute myeloïde leukemie. J. Clin. Investeren. 117, 2611–2620 (2007).

Blaydon, DC et al. Het gen dat codeert voor R-spondin 4 (RSPO4), een uitgescheiden eiwit dat betrokken is bij Wnt-signalering, is gemuteerd in erfelijke anonychia. nat. Genet. 38, 1245–1247 (2006).

Kelsell, DP et al. mutaties in ABCA12 ten grondslag liggen aan de ernstige aangeboren huidziekte harlekijn ichthyosis. Ben. J. Hum. Genet. 76, 794–803 (2005).

Nicolae, DL et al. Trait-geassocieerde SNP's zijn waarschijnlijker eQTL's: annotatie om de ontdekking van GWAS te verbeteren. PLoS Genet. 6, e1000888 (2010).

Moffatt, M.F. et al. Genetische varianten die de ORMDL3-expressie reguleren, dragen bij aan het risico op astma bij kinderen. Natuur 448, 470–473 (2007).

Musunuru, K. et al. Van niet-coderende variant naar fenotype via SORT1 op de 1p13-cholesterollocus. Natuur 466, 714–719 (2010).

Zhong, H. et al. Lever- en vetexpressie-geassocieerde SNP's zijn verrijkt voor associatie met type 2-diabetes. PLoS Genet. 6, e1000932 (2010).

Pomerantz, M. M. et al. Analyse van de 10q11-kankerrisicolocus impliceert MSMB en NCOA4 bij menselijke prostaattumorvorming. PLoS Genet. 6, e1001204 (2010).

Monks, S.A. et al. Genetische overerving van genexpressie in menselijke cellijnen. Ben. J. Hum. Genet. 75, 1094–1105 (2004).

Morley, M. et al. Genetische analyse van genoombrede variatie in menselijke genexpressie. Natuur 430, 743–747 (2004).

Vreemdeling, B.E. et al. Genoombrede associaties van genexpressievariatie bij mensen. PLoS Genet. 1, e78 (2005).

Schadt, E.E. et al. Genetica van genexpressie onderzocht in maïs, muis en mens. Natuur 422, 297–302 (2003).

Johnson, JM et al. Genoombreed onderzoek van menselijke alternatieve pre-mRNA-splitsing met exon-junctie-microarrays. Wetenschap 302, 2141–2144 (2003).

Rockman, M.V. & Kruglyak, L. Genetica van wereldwijde genexpressie. nat. Rev. Genet. 7, 862–872 (2006).

Cheung, V.G. & Spielman, R.S. Genetica van menselijke genexpressie: DNA-varianten in kaart brengen die genexpressie beïnvloeden. nat. Rev. Genet. 10, 595–604 (2009).

Cookson, W., Liang, L., Abecasis, G., Moffatt, M. & Lathrop, M. Complexe ziektekenmerken in kaart brengen met globale genexpressie. nat. Rev. Genet. 10, 184–194 (2009).

Schadt, E.E. et al. Het in kaart brengen van de genetische architectuur van genexpressie in de menselijke lever. PLoS Biol. 6, e107 (2008).

Pastinen, T. Genoombrede allelspecifieke analyse: inzichten in variatie in regelgeving. nat. Rev. Genet. 11, 533–538 (2010).

Montgomery, SB et al. Transcriptoomgenetica met behulp van sequencing van de tweede generatie in een blanke populatie. Natuur 464, 773–777 (2010).

Pickrell, J.K. et al. Mechanismen begrijpen die ten grondslag liggen aan variatie in menselijke genexpressie met RNA-sequencing. Natuur 464, 768–772 (2010).

Margolin, AA et al. ARACNE: een algoritme voor de reconstructie van genregulerende netwerken in een cellulaire context van zoogdieren. BMC Bio-informatica 7 Suppl 1, S7 (2006).

Bumgarner, R.E. & Yeung, K.Y. Methoden voor de inferentie van biologische paden en netwerken. Methoden Mol. Biol. 541, 225–245 (2009).

Furuta, S. et al. Uitputting van BRCA1 schaadt differentiatie maar verbetert de proliferatie van borstepitheelcellen. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 102, 9176–9181 (2005).

Proia, T.A. et al. Genetische aanleg stuurt het fenotype van borstkanker door het lot van de voorlopercellen te dicteren. Cel Stamcel 8, 149–163 (2010).


Menselijke ziektegenen

Menselijke families vormen enkele van de grootste uitdagingen voor koppelingsanalyse. Menselijke families zijn klein en paringen zijn niet ontworpen door de behoeften van genetische analyse. Het in kaart brengen van een mutatie die een ziekte veroorzaakt, vereist meestal het samenstellen van voldoende families die de mutatie overdragen in de hoop dat sommige van hen heterozygoot of informatief zullen zijn bij een of andere RFLP, RAPD of andere markers die dicht genoeg bij het ziektegen liggen om een ​​verband aan te tonen. In plaats van de koppeling te bepalen door cross-overgetallen te tellen zoals Sturtevant deed, gebruikt de menselijke genetica een alternatieve manier om te schatten of er een koppeling aanwezig is tussen marker en ziektegen. Deze benadering wordt LOD-scoreanalyse genoemd, naar Log of the Odds voor of tegen koppeling. Elk kind van informatieve ouders wordt gescoord als recombinant (R) of ouder (P). Het totale aantal R- en P-resultaten voor elke familie wordt gebruikt om "scores" te berekenen voor de kans dat de resultaten het gevolg zijn van koppeling aan een tabel met recombinatiefrequenties van 1 cM, 10 cM, 20 cM, enz., ten opzichte van de kans dat de resultaten uit onafhankelijk assortiment kwamen.

De logs van de odds-scores voor elke familie worden toegevoegd aan de log-scores van andere families om het aantal onafhankelijke observaties te vergroten. Een LOD-score van 3, die niet meer dan 5 procent kans vertegenwoordigt om ten onrechte koppeling te verklaren, is de minimaal aanvaardbare score voor aanname van een echte koppeling tussen marker en ziektegen. De recombinatiewaarde die de hoogste LOD-score over alle families geeft, is de vermoedelijke koppelingsafstand van de ziektegenmutatie tot de aangrenzende markers. Het eerste gen voor de menselijke ziekte dat op deze manier in kaart werd gebracht, was de ziekte van Huntington, die een LOD-score van meer dan 6 had voor een recombinatieafstand van zijn marker tussen 5 en 10 cM. Zodra een marker is gevonden, kan deze worden gebruikt om te voorspellen of een bepaald familielid de marker heeft geërfd en daarom waarschijnlijk het ziektegen heeft geërfd.

zie ook Genetische analyse Genetische ziekten Mendel, Gregor Overervingspatronen Polymerasekettingreactie


Bekijk de video: 2HVG - BvJ Max - T5 - Erfelijkheid en evolutie (December 2021).