Informatie

Hebben mensen lokale immuniteit?


Ik bedoel de immuniteit die slechts één lichaamsdeel of huidgebied bedekt na blootstelling aan de infectie, maar niet het hele organisme.


Immuunsystemen van gezonde volwassenen 'onthouden' ziektekiemen waaraan ze nooit zijn blootgesteld, vindt Stanford-studie

Mark Davis en zijn collega's ontdekten dat belangrijke immuuncellen in ons lichaam 'herinneringen' hebben aan microben die ze nog nooit zijn tegengekomen.

Het is een vaststaand dogma dat het immuunsysteem een ​​"geheugen" van een microbiële ziekteverwekker ontwikkelt, met een overeenkomstig verhoogde bereidheid om die microbe te bestrijden, alleen bij blootstelling eraan - of aan zijn componenten via een vaccin. Maar een ontdekking door onderzoekers van de Stanford University School of Medicine doet dat dogma in twijfel trekken.

In een baanbrekende studie die op 7 februari online is gepubliceerd in Immuniteit, ontdekten de onderzoekers dat in de loop van ons leven CD4-cellen - sleutelspelers die in bloed en lymfe circuleren en wiens vermogen om de immuunrespons op virale, bacteriële, protozoaire en schimmelpathogenen op gang te brengen, op de een of andere manier het verschil kan betekenen tussen leven en dood - op de een of andere manier geheugen krijgen van microben die nooit ons lichaam zijn binnengekomen.

Verschillende implicaties vloeien voort uit deze ontdekking, zei de senior auteur van de studie, Mark Davis, PhD, hoogleraar microbiologie en immunologie en directeur van Stanford's Institute for Immunity, Transplantation and Infection. In het onderzoek vertoonde het bloed van pasgeborenen geen tekenen van dit verbeterde geheugen, wat zou kunnen verklaren waarom jonge kinderen zoveel kwetsbaarder zijn voor infectieziekten dan volwassenen. Bovendien suggereren de bevindingen een mogelijke reden waarom vaccinatie tegen een enkele ziekteverwekker, mazelen, de algehele mortaliteit onder Afrikaanse kinderen meer lijkt te hebben verminderd dan alleen kan worden toegeschreven aan de daling van het aantal sterfgevallen door mazelen. En onderzoekers moeten misschien de relevantie heroverwegen van experimenten die zijn uitgevoerd in brandschoon faciliteiten op muizen die nog nooit in hun leven zijn blootgesteld aan een enkele kiem.

"Het kan zelfs een evolutionaire aanwijzing geven over waarom kinderen vuil eten", zei Davis. "Het reeds bestaande immuungeheugen van gevaarlijke ziekteverwekkers die ons immuunsysteem nog nooit eerder heeft gezien, kan voortkomen uit onze constante blootstelling aan alomtegenwoordige, meestal onschadelijke micro-organismen in aarde en voedsel en op onze huid, onze deurknoppen, onze telefoons en onze iPod-oordopjes. ”

CD4-cellen zijn leden van de immuunclub die bekend staat als T-cellen. CD4-cellen hangen rond in onze bloedsomloop, op zoek naar micro-organismen die hun weg naar het bloed of lymfeweefsel hebben gevonden.

Om een ​​reactie op een bepaalde ziekteverwekker te kunnen herkennen en vervolgens te coördineren zonder een overreactie van Midas op te roepen op alles waar een CD4-cel tegenaan loopt (inclusief onze eigen weefsels), moet ons lichaam een ​​enorm diverse inventaris van CD4-cellen herbergen, elk met zijn eigen beperkte vermogen om één enkel pathogeen "lichaamsdeel" of, om meer wetenschappelijk te zijn, epitoop te herkennen - en, naar men aanneemt, alleen dat epitoop. Contact met dat epitoop kan ervoor zorgen dat een CD4 in actie komt, snel repliceert en het immunologische equivalent uitvoert van het posten van bulletins, het uitdelen van kogels en het brullen van aanvalsorders via een megafoon naar andere immuuncellen. Deze hyperactiviteit is essentieel voor de immuunrespons. (Het zijn CD4-cellen die het doelwit zijn en uiteindelijk worden vernietigd door HIV, het virus dat verantwoordelijk is voor aids.)

In het begin van de jaren tachtig ontrafelde Davis, nu de Burt en Marion Avery Family Professor of Immunology aan Stanford, het mysterie van hoe organismen zoals wij, uitgerust met slechts 20.000 genen, mogelijk de miljarden verschillende epitoop-targeting-mogelijkheden kunnen genereren die worden vertegenwoordigd geaggregeerd door T-cellen. Hij ontdekte dat zeer herschikbare "hot spots" in het DNA van een snel delende T-cel massale mix-and-match waanzin veroorzaken tussen deze genetische componenten tijdens celdeling, dus elke resulterende T-cel heeft zijn eigen unieke variant van een cruciale oppervlaktereceptor en daarom , is gericht op het herkennen van een ander epitoop.

Die variatie verklaart ons vermogen om een ​​immuunrespons op te bouwen tegen allerlei soorten microbiële indringers, of ze nu bekend zijn of nog niet eerder zijn gezien. Maar het houdt geen rekening met het fenomeen van het immuungeheugen. CD4-cellen kunnen, net als andere T-cellen, in twee groepen worden verdeeld: zogenaamde "naïeve" CD4's die zich willekeurig richten op epitopen die behoren tot pathogenen die ze nog niet zijn tegengekomen en CD4's die, nadat ze eerder met een of andere bug zijn ingelopen , ben het nooit vergeten. Deze laatste CD4-cellen hebben een uitzonderlijk lange levensduur en reageren zeer goed op elke nieuwe ontmoeting met dezelfde ziekteverwekker.

“Als een naïeve CD4-cel zijn doelpathogeen tegenkomt, duurt het dagen of zelfs weken voordat het immuunsysteem volledig gemobiliseerd is tegen die ziekteverwekker. Maar een CD4-cel met geactiveerd geheugen kan ervoor zorgen dat het immuunsysteem binnen enkele uren een volledige reactie krijgt”, zegt William Petri, MD, PhD, hoofd infectieziekten en internationale gezondheid aan de Universiteit van Virginia.

Dat is de reden waarom Petri, die niet betrokken was bij het onderzoek, de hernieuwde overvloed bij gezonde volwassenen en de totale afwezigheid bij pasgeborenen van geheugen-CD4-cellen die zich richten op microben die individuen nog nooit eerder zijn tegengekomen, zo belangrijk is. De afgelopen 20 jaar leidde hij een team dat medische interventies uitvoerde in een stedelijke sloppenwijk in Dacca, de hoofdstad van Bangladesh. Daar ervaart de gemiddelde baby een half dozijn diarree-inducerende infecties en evenveel infecties van de bovenste luchtwegen in het eerste levensjaar, waarvan vele binnen de eerste paar maanden. Het gevolg, zei Petri, is ongebreidelde ondervoeding, met bijbehorende cognitieve gebreken en hoge sterfte - dit ondanks het feit dat Petri's groep gratis gezondheidszorg en onderwijs biedt en twee keer per week huizen bezoekt.

"Als ik als kind in zo'n sloppenwijk had gewoond, zou ik waarschijnlijk zijn gestorven aan een infectie", zei Petri.

Een geavanceerde techniek, uitgevonden door Davis in 1996 en sindsdien verfijnd in de laboratoria van hem en anderen, stelde het Stanford-team in staat een enkele CD4-cel te identificeren die gericht was op een bepaald epitoop uit miljoenen. Met behulp van deze methode stelde zijn team immuuncelrijk bloed van 26 gezonde volwassenen en van de navelstreng van twee pasgeborenen bloot aan verschillende epitopen van verschillende virale stammen. Ze waren in staat om uit honderden miljoenen CD4-cellen per monster die te vissen die op elk viraal epitoop reageerden.

Bijna alle 26 bloedmonsters van volwassenen bevatten cellen die reageren op hiv op HSV, het virus dat herpes veroorzaakt, en op cytomegalovirus, een veelvoorkomend infectieus agens dat vaak geen symptomen veroorzaakt maar gevaarlijk kan zijn voor mensen met een verzwakt immuunsysteem. Dit was niet verrassend, gezien de uitputtende inventarisaties van uiteenlopende CD4-celaffiniteiten bij mensen.

Wat verrassend was, was dat gemiddeld ongeveer de helft van de op virus reagerende CD4-cellen in elk volwassen monster onmiskenbare tekenen vertoonde dat ze zich in de "geheugen" -toestand bevonden: een karakteristieke celoppervlaktemarker, genactiveringspatronen die typisch zijn voor geheugen-T-cellen, en snelle uitscheiding van kenmerkende biochemische signalen, cytokines genaamd, die communiceren met andere immuuncellen - hoewel zeer gevoelige klinische tests hebben aangetoond dat deze personen in het echte leven nooit aan een van deze virussen waren blootgesteld.

Het bloed van de pasgeborenen bevatte vergelijkbare frequenties van CD4-cellen die reageerden op dezelfde drie virussen. Al deze cellen bevonden zich echter in de "naïeve" in plaats van in het geheugen. "Dit zou, althans gedeeltelijk, kunnen verklaren waarom zuigelingen zo ongelooflijk vatbaar zijn voor ziekten", zei de eerste auteur van het onderzoek, Laura Su, MD, PhD, een instructeur in immunologie en reumatologie.

Nog een verrassing: ongeveer een vijfde van de volwassen monsters had "kruisreactieve" geheugen-CD4-cellen die reageerden op andere onschadelijke microben uit de omgeving. Zo bleken CD4-cellen die specifiek waren geselecteerd op hun reactiviteit tegen HIV in staat te zijn een groot aantal veelvoorkomende microben uit de omgeving te herkennen, waaronder drie darmkoloniserende bacteriën, een in de bodem levende bacteriesoort en een soort oceaanalgen. Aangezien de onderzoekers slechts een verwaarloosbare fractie van alle microben die een persoon zou kunnen tegenkomen, hebben getest, is het een goede gok dat deze mate van kruisreactiviteit van CD4-cellen een onderschatting was.

Vervolgens rekruteerden de onderzoekers twee volwassenen die al vijf jaar of langer niet tegen griep waren ingeënt, en lieten hen vervolgens vaccineren. Bij deze vrijwilligers prolifereerden geheugen-CD4's en werden ze anderszins geactiveerd als reactie op blootstelling aan bepaalde componenten van het influenzavirus, maar ook aan epitopen van verschillende bacteriële en protozoaire microben.

Deze kruisreactiviteit zou kunnen verklaren waarom blootstelling aan veelvoorkomende insecten in het vuil en in onze huizen ons minder vatbaar maakt voor gevaarlijke infectieuze agentia.

Wat een ander punt opwerpt. "We kweken en gebruiken experimentele laboratoriummuizen in volledig kunstmatige, ultraschone omgevingen," zei Davis. "Dat is niets zoals de omgeving waarin we leven. De CD4-cellen van volwassen muizen in de laboratoriumomgeving zijn bijna volledig in de naïeve staat. Ze zijn misschien meer representatief voor pasgeborenen dan voor volwassenen.”

Petri beschreef de nieuwe studie als paradigmaverschuivend. "Het was een van die zeldzame, baanbrekende bevindingen die de manier waarop ik denk over de immuunrespons veranderen," zei hij.

De studie van Davis biedt hoop dat een deel van de immuniteit die door een vaccin wordt verleend, verder gaat dan de specifieke microbe die het target, zei Petri. "Dit voegt steun toe aan de impuls om zuigelingen in ontwikkelingslanden te vaccineren", zei hij. Maar liefst 30 verschillende pathogenen kunnen diarree veroorzaken, dus het vaccineren van kleine kinderen tegen allemaal - zelfs als die vaccins zouden bestaan ​​- zou zoveel afzonderlijke injecties vereisen dat het logistiek hopeloos zou zijn. Inzicht in het mechanisme waardoor kruisreactiviteit plaatsvindt, zou immunologen verder in staat kunnen stellen "breedspectrumvaccins" te ontwikkelen die een aantal infectieuze organismen dekken.

De studie werd gefinancierd door de National Institutes of Health (subsidies AR059760, DK007056-36 en AI057229) en het Howard Hughes Medical Institute. Andere Stanford co-auteurs waren senior bioinformatica specialist Brian Kidd, PhD klinische collega Arnold Han, MD, PhD en biologie student Jonathan Kotzin.


Niet zo nieuw coronavirus?

Ten minste zes onderzoeken hebben T-celreactiviteit tegen SARS-CoV-2 gemeld bij 20% tot 50% van de mensen zonder bekende blootstelling aan het virus.5678910

In een onderzoek naar bloedmonsters van donoren die tussen 2015 en 2018 in de VS zijn verkregen, vertoonde 50% verschillende vormen van T-celreactiviteit tegen SARS-CoV-2.511. was niet blootgesteld aan het virus

In Duitsland werden reactieve T-cellen gedetecteerd bij een derde van SARS-CoV-2 seronegatieve gezonde donoren (23 van 68). In Singapore analyseerde een team monsters die waren genomen van mensen zonder contact of persoonlijke geschiedenis van SARS of covid-19. 12 van de 26 monsters die vóór juli 2019 waren genomen, vertoonden reactiviteit op SARS-CoV-2, evenals zeven van de 11 van mensen die seronegatief waren tegen de virus.8 Reactiviteit werd ook ontdekt in het VK en Zweden.6910

Hoewel deze onderzoeken klein zijn en nog geen nauwkeurige schattingen geven van reeds bestaande immunologische reacties op SARS-CoV-2, zijn ze moeilijk te negeren, waarvan er verschillende zijn gepubliceerd in Cel en Natuur. Alessandro Sette, een immunoloog van het La Jolla Institute for Immunology in Californië en een auteur van verschillende van de onderzoeken (box 1), vertelde de BMJ,,Op dit moment zijn er een aantal onderzoeken die deze reactiviteit in verschillende continenten, verschillende laboratoria zien. Als wetenschapper weet je dat dat een kenmerk is van iets dat heel sterk geworteld is.”

Varkensgriep déjà vu

Eind 2009, maanden nadat de Wereldgezondheidsorganisatie het H1N1-virus van de "varkensgriep" tot een wereldwijde pandemie verklaarde, maakte Alessandro Sette deel uit van een team dat probeerde uit te leggen waarom het zogenaamde "nieuwe" virus geen ernstigere infecties dan seizoensgriep

Hun antwoord was reeds bestaande immunologische reacties in de volwassen populatie: B-cellen en in het bijzonder T-cellen, waarvan "bekend is dat ze de ernst van de ziekte afzwakken".12 Andere studies kwamen tot dezelfde conclusie: mensen met reeds bestaande reactieve T-cellen minder ernstige H1N1-ziekte had.1314 Bovendien meldde een studie die tijdens de uitbraak van 2009 door de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention werd uitgevoerd, dat 33% van de mensen ouder dan 60 jaar kruisreactieve antilichamen tegen het H1N1-virus van 2009 had, wat leidde tot de CDC om te concluderen dat er “enige mate van reeds bestaande immuniteit” bestond tegen de nieuwe H1N1-stammen, vooral bij volwassenen ouder dan 60.15

De gegevens dwongen de WHO en het CDC tot een verandering van standpunten, van een veronderstelling vóór 2009 dat de meeste mensen “geen immuniteit zullen hebben tegen het pandemische virus”16 naar een veronderstelling dat “de kwetsbaarheid van een bevolking voor een pandemisch virus gedeeltelijk verband houdt met tot het niveau van reeds bestaande immuniteit tegen het virus.”17 Maar tegen 2020 lijkt die les vergeten te zijn.

Onderzoekers zijn er ook van overtuigd dat ze een solide doorbraak hebben gemaakt in het vaststellen van de oorsprong van de immuunresponsen. "Onze hypothese was natuurlijk dat het zogenaamde 'verkoudheid'-coronavirussen zijn, omdat ze nauw verwant zijn," zei Daniela Weiskopf, senior auteur van een paper in Wetenschap dat bevestigde deze hypothese.18 "We hebben echt aangetoond dat dit een echt immuungeheugen is en dat het gedeeltelijk is afgeleid van verkoudheidsvirussen." Los daarvan kwamen onderzoekers in Singapore tot vergelijkbare conclusies over de rol van verkoudheidscoronavirussen, maar merkten op dat een deel van de T-celreactiviteit ook afkomstig kan zijn van andere onbekende coronavirussen, zelfs van dierlijke oorsprong.8

Alles bij elkaar genomen, kan dit groeiende aantal onderzoeken dat reeds bestaande immunologische reacties op SARS-CoV-2 documenteert, pandemische planners dwingen om enkele van hun fundamentele veronderstellingen over het meten van de gevoeligheid van de bevolking en het bewaken van de omvang van de verspreiding van epidemieën opnieuw te bekijken.


Studies suggereren dat mensen die herstelden van COVID langdurige immuniteit kunnen hebben

NEW YORK -- Twee bemoedigende onderzoeken suggereren dat mensen die herstelden van COVID-19 een immuunrespons op het virus hadden lang nadat de antilichamen waren verdwenen, zelfs tot een jaar later.

De bevindingen kunnen helpen om de aanhoudende angst weg te nemen dat de bescherming tegen het virus van korte duur zal zijn.

Onderzoekers in beide onderzoeken onderzochten beenmerg bij vrijwilligers die ongeveer een jaar eerder waren blootgesteld aan het coronavirus. Ze ontdekten dat een deel van het immuunsysteem dat "B-cellen" wordt genoemd, leek te blijven hangen, waardoor het lichaam een ​​biologische "herinnering" aan een coronavirusinfectie kreeg.

De studie die online werd gepubliceerd op BioRxiv, een site voor biologieonderzoek, vond dat deze B-cellen minstens 12 maanden later bleven groeien en sterker werden.

Gezondheidsfunctionarissen benadrukken al maanden dat COVID-19-vaccinaties de antilichaamrespons van het lichaam een ​​boost geven. In wezen geeft een injectie het lichaam meer antilichamen dan een natuurlijke infectie, en meer antilichamen worden meestal geassocieerd met een langere bescherming, zei Dr. William Schaffner, een professor in het Department of Health Policy aan de Vanderbilt University.

Deskundigen hebben echter geen manier om nu zeker te weten hoe lang bescherming tegen coronavirus duurt, aangezien het virus nieuw is en daarom niet gedurende lange tijd is bestudeerd. Hoewel de bevindingen optimistisch zijn, houden deze onderzoeken ook geen rekening met virusvarianten, zei Schaffner.

En alleen omdat de onderzoeken bewijzen aantonen van langdurige immuunresponsen, betekent niet dat experts weten hoe lang volledige bescherming duurt, zei Dr. Dan Barouch van Beth Israel's Center for Virology and Vaccine Research.

Dit betekent dat ondanks veelbelovende resultaten, nog steeds boostershots nodig kunnen zijn.

"Ik verwacht niet dat de duurzaamheid van de vaccinbescherming oneindig zal zijn. Dat is het gewoon niet, dus ik kan me voorstellen dat we op een gegeven moment een booster nodig zullen hebben," zei Dr. Anthony Fauci, de beste expert op het gebied van infectieziekten van het land, Woensdag tijdens een hoorzitting in de Senaat.


Laatste updates

In plaats daarvan dalen de bloedspiegels van antilichamen sterk na een acute infectie, terwijl geheugen-B-cellen in het beenmerg in rust blijven, klaar om actie te ondernemen wanneer dat nodig is.

Het team van Dr. Ellebedy nam ongeveer zeven maanden nadat ze geïnfecteerd waren beenmergmonsters van 19 mensen. Vijftien hadden detecteerbare geheugen-B-cellen, maar vier niet, wat suggereert dat sommige mensen heel weinig of helemaal geen cellen bij zich hebben.

"Het vertelt me ​​​​dat zelfs als je geïnfecteerd bent, dit niet betekent dat je een superimmuunreactie hebt", zei Dr. Ellebedy. De bevindingen versterken het idee dat mensen die hersteld zijn van Covid-19 moeten worden gevaccineerd, zei hij.

Vijf van de deelnemers aan het onderzoek van Dr. Ellebedy doneerden beenmergmonsters zeven of acht maanden nadat ze aanvankelijk waren geïnfecteerd en vier maanden later opnieuw. Hij en zijn collega's ontdekten dat het aantal geheugen-B-cellen in die tijd stabiel bleef.

De resultaten zijn bijzonder opmerkelijk omdat het moeilijk is om beenmergmonsters te krijgen, zei Jennifer Gommerman, een immunoloog aan de Universiteit van Toronto die niet bij het werk betrokken was.

Een baanbrekende studie in 2007 toonde aan dat antilichamen in theorie tientallen jaren zouden kunnen overleven, misschien zelfs veel langer dan de gemiddelde levensduur, wat duidt op de langdurige aanwezigheid van geheugen-B-cellen. Maar de nieuwe studie bood een zeldzaam bewijs van hun bestaan, zei Dr. Gommerman.

Het team van Dr. Nussenzweig keek naar hoe geheugen-B-cellen in de loop van de tijd rijpen. De onderzoekers analyseerden bloed van 63 mensen die ongeveer een jaar eerder waren hersteld van Covid-19. De overgrote meerderheid van de deelnemers had milde symptomen en 26 hadden ook minstens één dosis van het Moderna- of het Pfizer-BioNTech-vaccin gekregen.

Zogenaamde neutraliserende antilichamen, die nodig zijn om herinfectie met het virus te voorkomen, bleven tussen zes en twaalf maanden onveranderd, terwijl verwante maar minder belangrijke antilichamen langzaam verdwenen, ontdekte het team.

Terwijl geheugen-B-cellen bleven evolueren, ontwikkelden de antilichamen die ze produceerden het vermogen om een ​​nog bredere groep varianten te neutraliseren. Deze voortdurende rijping kan het gevolg zijn van een klein stukje van het virus dat wordt afgezonderd door het immuunsysteem - om zo te zeggen voor schietoefeningen.

Een jaar na infectie was de neutraliserende activiteit bij de deelnemers die niet waren gevaccineerd lager tegen alle vormen van het virus, met het grootste verlies bij de variant die voor het eerst werd geïdentificeerd in Zuid-Afrika.

Vaccinatie verhoogde de antilichaamniveaus aanzienlijk, wat de resultaten van andere onderzoeken bevestigt, de schoten verhoogden ook het neutraliserende vermogen van het lichaam met ongeveer 50-voudige.

Senator Rand Paul, Republikein van Kentucky, zei zondag dat hij geen vaccin tegen het coronavirus zou krijgen omdat hij in maart vorig jaar besmet was en daardoor immuun was.

Maar er is geen garantie dat een dergelijke immuniteit krachtig genoeg zal zijn om hem jarenlang te beschermen, vooral gezien de opkomst van varianten van het coronavirus die de afweer van het lichaam gedeeltelijk kunnen omzeilen.

De resultaten van de studie van Dr. Nussenzweig suggereren dat mensen die hersteld zijn van Covid-19 en die later zijn gevaccineerd, extreem hoge niveaus van bescherming zullen blijven genieten tegen opkomende varianten, zelfs zonder dat ze later een vaccinbooster krijgen.

"Het ziet er ongeveer uit zoals we zouden hopen dat een goede B-celrespons uit het geheugen eruit zou zien", zegt Marion Pepper, een immunoloog aan de Universiteit van Washington in Seattle die niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek.

De experts waren het er allemaal over eens dat immuniteit waarschijnlijk heel anders zal uitpakken bij mensen die nog nooit Covid-19 hebben gehad. Bestrijding van een levend virus is iets anders dan reageren op een enkel viraal eiwit dat door een vaccin wordt geïntroduceerd. En bij degenen die Covid-19 hadden, had de aanvankelijke immuunrespons de tijd om zes tot twaalf maanden te rijpen voordat ze door het vaccin werden uitgedaagd.

"Die kinetiek is anders dan bij iemand die geïmmuniseerd is en drie weken later opnieuw wordt geïmmuniseerd," zei Dr. Pepper. "Dat wil niet zeggen dat ze misschien niet zo breed reageren, maar het kan heel anders zijn."


Macrofagen: de 'verdedigingscellen' die door het hele lichaam helpen

De term "macrofaag" roept beelden op van een hongerige witte bloedcel die binnendringende bacteriën opslokt. Macrofagen doen echter veel meer dan dat: ze fungeren niet alleen als antimicrobiële strijders, ze spelen ook een cruciale rol bij immuunregulatie en wondgenezing. Ze kunnen reageren op een verscheidenheid aan cellulaire signalen en hun fysiologie veranderen als reactie op lokale signalen.

David Mosser, hoogleraar celbiologie en moleculaire genetica aan het University of Maryland's College of Chemical and Life Sciences, zal de drie belangrijkste taken van macrofagen bespreken op de 2010 American Physiological Society-conferentie, Inflammation, Immunity, and Cardiovascular Disease, in Westminster Colorado, 25-28 augustus. Het volledige conferentieprogramma is te vinden op http://the-aps.org/meetings/aps/inflammation/.

"Er is een enorme stroom aan onderzoek naar de verdediging van de gastheer geweest die de vele verschillende activiteiten die deze cellen voortdurend uitvoeren, overschaduwd", zei Dr. Mosser. "We willen het bekrompen idee dat de meeste mensen hebben dat de enige rol van macrofagen de verdediging is, verdrijven en het uitbreiden om hun rol in homeostase op te nemen."

Macrofagen komen in bijna alle weefsels voor en worden geproduceerd wanneer witte bloedcellen, monocyten genaamd, het bloed verlaten en zich op een weefselspecifieke manier differentiëren. Het type macrofaag dat het resultaat is van monocytdifferentiatie hangt af van het type cytokinen dat deze cellen tegenkomen. Cytokinen zijn eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd en die het celgedrag kunnen beïnvloeden en interacties tussen cellen kunnen beïnvloeden. Macrofagen die microbiële indringers bestrijden, ontstaan ​​bijvoorbeeld als reactie op interferon-&gamma, een cytokine dat wordt geproduceerd tijdens een cellulaire immuunrespons waarbij helper-T-cellen en de factoren die ze produceren, betrokken zijn. Deze macrofagen worden beschouwd als 'klassiek geactiveerd'.

Wanneer monocyten differentiëren in reactie op stimuli zoals prostaglandinen of glucocorticoïden, zullen de resulterende macrofagen echter een "regulerend" fenotype aannemen. Als alternatief ontstaan ​​wondgenezende macrofagen wanneer monocyten differentiëren in reactie op interleukine-4, een cytokine dat vrijkomt tijdens weefselbeschadiging.

Volgens Dr. Mosser kunnen macrofagen hun fysiologie veranderen en van type wisselen. Bij gezonde, niet-zwaarlijvige mensen hebben macrofagen in vet bijvoorbeeld de neiging om te functioneren als wondgenezende macrofagen. Er wordt ook gedacht dat ze de insulinegevoeligheid in vetcellen behouden. Als een persoon echter zwaarlijvig wordt, zullen macrofagen in vet in plaats daarvan ontstekingen bevorderen en ervoor zorgen dat de vetcellen resistent worden tegen insuline.

Immuunregulerende macrofagen produceren hoge niveaus van het cytokine interleukine-10, dat helpt de immuunrespons van het lichaam te onderdrukken. Het onderdrukken van een immuunrespons lijkt misschien contra-intuïtief, maar in de latere stadia van immuniteit is het handig omdat het ontstekingen beperkt.

Volgens Dr. Mosser kunnen immuunregulerende macrofagen de sleutel zijn tot het ontwikkelen van behandelingen voor auto-immuunziekten zoals multiple sclerose of reumatoïde artritis. De focus van nieuw onderzoek ligt op het herprogrammeren van de macrofagen om een ​​regulerend fenotype aan te nemen en auto-immuniteit te voorkomen, zei hij.

Er is een breed potentieel voor het benutten van verschillende stadia van macrofaagactivering, voegde Dr. Mosser eraan toe. "Het is misschien mogelijk om macrofagen te manipuleren om betere vaccins te maken, immunosuppressie te voorkomen of nieuwe therapieën te ontwikkelen die ontstekingsremmende immuunresponsen bevorderen."

De afgifte van interleukine-4 als reactie op weefselbeschadiging resulteert niet alleen in macrofagen die gespecialiseerd zijn in wondgenezing, het stelt de macrofagen in staat arginine om te zetten in ornithine, een voorloper van polyaminen en collageen. Zowel polyaminen als collageen zijn essentieel voor de vorming en instandhouding van extracellulaire matrix, het materiaal tussen cellen dat hen structurele ondersteuning geeft.

Bepaalde schadelijke microben, zoals de tropische parasiet Leishmania spp., kan wondgenezende macrofagen exploiteren, zei Dr. Mosser. "Als je een macrofaag hebt wiens taak het is om wondgenezing te bevorderen, zal die macrofaag niet in staat zijn microben te doden," zei hij. "De microbe kan de macrofaag binnendringen en binnen overleven, wat niet goed is voor de menselijke gastheer."

infectie met Leishmania spp. veroorzaakt leishmaniasis, die wordt gekenmerkt door huidzweren en zweren en de milt kan vergroten, de lever kan beschadigen en bloedarmoede kan veroorzaken. In het slechtste geval kan het de immuniteit verminderen en slachtoffers kwetsbaar maken voor potentieel fatale opportunistische infecties. Overlevenden kunnen lijden aan het immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom, waarbij hun herstellende immuunsysteem overboord gaat als reactie op een infectie en een ontstekingsreactie creëert die de symptomen nog erger maakt. Begrijpen hoe Leishmania macrofagen exploiteert, heeft geleid tot een beter begrip van hoe macrofagen functioneren bij gezondheid en ziekte. Het heeft ook het belang benadrukt van het vroegtijdig behandelen van infecties, voordat de insecten het immuunsysteem kunnen aantasten.

Verhaalbron:

Materialen geleverd door American Physiological Society. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Medische hulp zoeken

Natuurlijk is het belangrijk dat je nog steeds voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat je het coronavirus oploopt, zelfs als je een echt gezond immuunsysteem hebt. Volg de laatste richtlijnen van Public Health England waarin momenteel staat dat mensen die gezond zijn hun huis slechts om een ​​paar zeer specifieke redenen mogen verlaten. Als je toch naar buiten moet, oefen dan social distancing om te voorkomen dat je in contact komt met mensen die mogelijk ziek zijn.

Als u een huisarts moet zien, neem dan kennis van de laatste richtlijnen van uw praktijk of plaatselijke apotheek of op hun website. Sommige operaties zijn gestopt met persoonlijke afspraken en gaan over op video- of telefonische afspraken. Anderen hebben het online boeken van afspraken uitgeschakeld. Veel niet-spoedeisende afspraken komen te vervallen omdat huisartsenpraktijken als gevolg van de pandemie overlopen.

Als u medicijnen nodig heeft, werken de apotheken gewoon, maar hebben ze het drukker dan normaal. Als u in zelfisolatie zit of niet persoonlijk aanwezig kunt zijn om uw recept op te halen, vraag dan iemand om het namens u op te halen. Sommige apotheken kunnen nog steeds een thuisbezorgservice aanbieden.

Als u symptomen van koorts of nieuwe, aanhoudende hoest ervaart, isoleer uzelf dan en vermijd elk contact met andere mensen totdat u de coronavirus-checkertool van de patiënt hebt gebruikt om erachter te komen wat u vervolgens moet doen.


Natuurlijke en verworven immuniteit

Elke diersoort heeft een natuurlijke weerstand tegen ziekten. Mensen hebben bijvoorbeeld een hoge mate van weerstand tegen mond- en klauwzeer, terwijl de runderen en schapen waarmee ze in nauw contact komen er duizenden onder lijden. Ratten zijn zeer resistent tegen difterie, terwijl niet-geïmmuniseerde kinderen de ziekte gemakkelijk oplopen.

Waar zo'n weerstand van afhangt, wordt niet altijd goed begrepen. Bij veel virussen houdt resistentie verband met de aanwezigheid op het celoppervlak van eiwitreceptoren die zich aan het virus binden, waardoor het de cel kan binnendringen en zo een infectie kan veroorzaken. Vermoedelijk zijn de meeste oorzaken van absolute resistentie genetisch bepaald. Het is bijvoorbeeld mogelijk om door selectief fokken twee konijnenstammen te produceren, de ene zeer vatbaar voor tuberculose, de andere zeer resistent. Bij mensen kunnen er duidelijke raciale verschillen zijn, maar het is altijd belangrijk om factoren als klimaat, voeding en economie te onderscheiden van factoren die mogelijk genetisch bepaald zijn. In sommige tropische en subtropische landen is poliomyelitis bijvoorbeeld een zeldzame klinische ziekte, hoewel een veel voorkomende infectie, maar niet-geïmmuniseerde bezoekers van dergelijke landen krijgen vaak ernstige klinische vormen van de ziekte. De afwezigheid van ernstige ziekte bij de bewoners is echter niet te wijten aan natuurlijke weerstand, maar aan weerstand die is verkregen na herhaalde blootstelling aan het poliovirus vanaf de kindertijd. Niet-geïmmuniseerde bezoekers uit andere landen, met misschien strengere hygiënenormen, worden beschermd tegen dergelijke immuniserende blootstellingen en hebben geen resistentie tegen het virus verworven wanneer ze het als volwassenen tegenkomen.

Natuurlijke weerstand is, in tegenstelling tot verworven immuniteit, niet afhankelijk van dergelijke blootstellingen. De menselijke huid heeft duidelijk een groot inherent weerstandsvermogen tegen infecties, want de meeste snijwonden en schaafwonden genezen snel, hoewel ze vaak worden gesmoord met potentieel pathogene micro-organismen. Als een gelijk aantal tyfusbacteriën wordt verspreid op de huid van een persoon en op een glasplaat, sterven die op de huid veel sneller dan die op de plaat, wat suggereert dat de huid enige bacteriedodende eigenschappen heeft tegen tyfuskiemen. De weerstand van de huid tegen infectieuze organismen varieert ook op verschillende leeftijden: impetigo is een veel voorkomende bacteriële infectie van de kinderhuid, maar is zeldzamer bij volwassenen, en acne is een veel voorkomende infectie van de huid van adolescenten, maar komt niet vaak voor bij kinderen of bij oudere volwassenen. Het fenomeen van natuurlijke immuniteit kan even goed worden geïllustreerd met voorbeelden uit de luchtwegen, de darmen of de geslachtsorganen, waar grote oppervlakken worden blootgesteld aan potentieel infectieuze agentia en toch geen infectie optreedt.

Als een organisme lokale infectie veroorzaakt of in de bloedbaan terechtkomt, volgt een gecompliceerde reeks gebeurtenissen. Deze gebeurtenissen worden in detail beschreven in het artikel immuunsysteem, maar ze kunnen als volgt worden samengevat: speciale soorten witte bloedcellen, polymorfonucleaire leukocyten of granulocyten genaamd, die normaal in het beenmerg worden aangemaakt en in het bloed circuleren, verplaatsen zich naar de plaats van de infectie. Sommige van deze cellen bereiken de plaats bij toeval, in een proces dat willekeurige migratie wordt genoemd, aangezien bijna elke lichaamsplaats constant wordt voorzien van het bloed waarin deze cellen circuleren. Extra granulocyten worden aangetrokken en naar de infectieplaatsen geleid in een proces dat gerichte migratie of chemotaxis wordt genoemd.

Wanneer een granulocyt het binnendringende organisme bereikt, probeert het de indringer op te nemen. Inname van bacteriën kan de hulp nodig hebben van nog andere componenten van het bloed, opsoninen genaamd, die werken om de bacteriële celwand te bedekken en deze voor te bereiden op opname. Een opsonine is over het algemeen een eiwitsubstantie, zoals een van de circulerende immunoglobulinen of complementcomponenten.

Zodra een voorbereide bacterie in de witte bloedcel is gebracht, vindt een complexe reeks biochemische gebeurtenissen plaats. Een bacterie-bevattende vacuole (fagosoom) kan combineren met een andere vacuole die bacterie-afbrekende eiwitten (lysozymen) bevat. De bacterie kan worden gedood, maar zijn producten komen in de bloedbaan terecht, waar ze in contact komen met andere circulerende witte bloedcellen die lymfocyten worden genoemd. Twee algemene typen lymfocyten - T-cellen en B-cellen - zijn van groot belang bij de bescherming van de menselijke gastheer. When a T cell encounters bacterial products, either directly or via presentation by a special antigen-presenting cell, it is sensitized to recognize the material as foreign, and, once sensitized, it possesses an immunologic memory. If the T cell encounters the same bacterial product again, it immediately recognizes it and sets up an appropriate defense more rapidly than it did on the first encounter. The ability of a T cell to function normally, providing what is generally referred to as cellular immunity, is dependent on the thymus gland. The lack of a thymus, therefore, impairs the body’s ability to defend itself against various types of infections.

After a T cell has encountered and responded to a foreign bacterium, it interacts with B cells, which are responsible for producing circulating proteins called immunoglobulins or antibodies. There are various types of B cells, each of which can produce only one of the five known forms of immunoglobulin (Ig). The first immunoglobulin to be produced is IgM. Later, during recovery from infection, the immunoglobulin IgG, which can specifically kill the invading microorganism, is produced. If the same microorganism invades the host again, the B cell immediately responds with a dramatic production of IgG specific for that organism, rapidly killing it and preventing disease.

In many cases, acquired immunity is lifelong, as with measles or rubella. In other instances, it can be short-lived, lasting not more than a few months. The persistence of acquired immunity is related not only to the level of circulating antibody but also to sensitized T cells (cell-mediated immunity). Although both cell-mediated immunity and humoral (B-cell) immunity are important, their relative significance in protecting a person against disease varies with particular microorganisms. For example, antibody is of great importance in protection against common bacterial infections such as pneumococcal pneumonia or streptococcal disease and against bacterial toxins, whereas cell-mediated immunity is of greater importance in protection against viruses such as measles or against the bacteria that cause tuberculosis.


How one local man's immunity to ticks could save us all

Richard Ostfeld says he is lucky to have been bitten by ticks so much.

That's because now, when a tick bites him, it usually dies.

Ostfeld is a disease ecologist at the Cary Institute of Ecosystem Studies in Millbrook. For decades, he has studied ticks and tick-borne diseases, primarily in the forests and fields of the mid-Hudson Valley.

Dr. Richard Ostfeld surveys ticks collected on a white drag cloth at a field site on the Cary Institute’s campus. (Photo: Sam Cillo/Cary Institute of Ecosystem Studies)

During the Poughkeepsie Journal's forum on Lyme disease last month, Ostfeld told the overflow audience at Marist College that he has been bitten so frequently by ticks over the years, he has developed an acquired immunity to the bite itself.

"I develop a burning, itching feeling that wakes me up in the middle of the night, even if it is just a tiny, little larva," he said.

Most of the time, the offending tick is dead. If not, its minutes are numbered.

All of this happens just as the tick is beginning to feed, he said.

Ostfeld ends up with a welt lasting for days. But the ticks never get much of a chance to pass along any disease.

Ostfeld said there are studies suggesting the same thing happens in animals. Some critters develop an immune response that attacks certain proteins in the ticks' saliva.

"And the feeding success by the ticks goes plummeting," he said. "It goes down at different rates depending on the host, and depending on how many times the host has been exposed."

All of this suggests, Ostfeld said, that there is potential for a vaccine to trick our immune system into thinking that it has been exposed in the past.

"That is what vaccines do," he said. "So there is every biological reason to expect that an anti-tick vaccine could be developed for people."

In 2013, scientists funded by the European Union began an effort to do just that.

The idea here is to create a vaccine that will stop the tick from being able to transmit the disease by undermining proteins in its saliva.

If you can do that, you can potentially stop not only the spread of Lyme disease, but also the increasing number of more deadly diseases such as those caused by the Powassan virus.

Vaccines, as Ostfeld warned, are tricky things.

It's hard not only to predict how a potential vaccine may behave, but also how it will be received by the public.

There remains, among many, an aversion to vaccines of any kind, based on an often misguided belief that the vaccines cause dangerous side effects. The debate following the recent measles outbreak comes to mind here.

That's what happened with the last Lyme vaccine.

Lymerix was approved and released in 1998 and gone — off the market — in fewer than four years.

Some believed the vaccine caused early onset arthritis, and that in turn led to a class-action lawsuit.

Its maker pulled the vaccine, citing poor sales, despite the fact that a 2001 U.S. Food and Drug Administration study found no link between Lymerix and early or late onset arthritis.

Sometimes, it doesn't matter what the science says.

During the Journal's forum, it was fascinating to watch how much of the discussion was focused on all of the issues surrounding the treatment of Lyme disease.

You had questions about doctors, treatment guidelines, medical politics, insurance coverage — you name it.

It’s human nature, after all. You are in pain. You want the pain to go away.

But far too few of the audience's questions were aimed at how to ensure the pain never gets there in the first place.

These include not only a vaccine that would defeat a tick's ability to transmit the disease, but other efforts such as tick-control measures or even longer-term things like fostering biodiversity, which has been linked to lower rates of tick-borne diseases.


Estimating Heterogeneity

So how much lower is the herd immunity threshold when you’re talking about a virus spreading in the wild, like the current pandemic?

According to the standard models, about 60% of the U.S. population would need to be vaccinated against COVID-19 or recover from it to slow and ultimately stop the spread of the disease. But many experts I talked to suspect that the herd immunity threshold for naturally acquired immunity is lower than that.

“My guess would be it’s potentially between 40 and 50%,” Pitzer said.

Lipsitch agrees: “If I had to make a guess, I’d probably put it at about 50%.”

These are mostly just educated estimates, because it’s so hard to quantify what makes one person more susceptible than another. Many of the characteristics you might think to assign someone — like how much social distancing they’re doing — can change from week to week.

“The whole heterogeneity problem only works if the sources of heterogeneity are long-term properties of a person. If it’s being in a bar, that’s not in itself sustained enough to be a source of heterogeneity,” Lipsitch said.

Heterogeneity may be hard to estimate, but it’s also an important factor in determining what the herd immunity threshold really is. Langwig believes that the epidemiological community hasn’t done enough to try and get it right.

“We’ve kind of been a little sloppy in thinking about herd immunity,” she said. “This variability really matters, and we need to be careful to be more accurate about what the herd immunity threshold is.”

Some recent papers have tried. In June the journal Wetenschap published a study that incorporated a modest degree of heterogeneity and estimated the herd immunity threshold for COVID-19 at 43% across broad populations. But one of the study’s co-authors, Tom Britton of Stockholm University, thinks there are additional sources of heterogeneity their model doesn’t account for.

“If anything, I’d think the difference is bigger, so that in fact the herd immunity level is probably a bit smaller than 43%,” Britton said.

Another new study takes a different approach to estimating differences in susceptibility to COVID-19 and puts the herd immunity threshold even lower. The paper’s 10 authors, who include Gomes and Langwig, estimate that the threshold for naturally acquired herd immunity to COVID-19 could be as low as 20% of the population. If that’s the case, the hardest-hit places in the world may be nearing it.

“We’re getting to the conclusion that the most affected regions like Madrid may be close to reaching herd immunity,” said Gomes. An early version of the paper was posted in May, and the authors are currently working on an updated version, which they anticipate posting soon. This version will include herd immunity estimates for Spain, Portugal, Belgium and England.

Many experts, however, consider these new studies — not all of which have been peer-reviewed yet — to be unreliable.

In a Twitter thread in May, Dean emphasized that there’s too much uncertainty around basic aspects of the disease — from the different values of R0 in different settings to the effects of relaxing social distancing — to place much confidence in exact herd immunity thresholds. The threshold could be one number as long as a lot of people are wearing masks and avoiding large gatherings, and another much higher number if and when people let their guard down.

Other epidemiologists are also skeptical of the low numbers. Jeffrey Shaman of Columbia University said that 20% herd immunity “is not consistent with other respiratory viruses. It’s not consistent with the flu. So why would it behave differently for one respiratory virus versus another? I don’t get that.”

Miller added, “I think the herd immunity threshold [for naturally acquired immunity] is less than 60%, but I don’t see clear evidence that any [place] is close to it.”

Ultimately, the only way to truly escape the COVID-19 pandemic is to achieve large-scale herd immunity — everywhere, not just in a small number of places where infections have been highest. And that will likely only happen once a vaccine is in widespread use.

In the meantime, to prevent the spread of the virus and lower that R0 value as much as possible, distancing, masks, testing and contact tracing are the order of the day everywhere, regardless of where you place the herd immunity threshold.

“I can’t think of any decision I’d make differently right now if I knew herd immunity was somewhere else in the range I think it is, which is 40-60%,” said Lipsitch.

Shaman, too, thinks that uncertainty about the naturally acquired herd immunity threshold, combined with the consequences for getting it wrong, leaves only one path forward: Do our best to prevent new cases until we can introduce a vaccine to bring about herd immunity safely.

“The question is: Could New York City support another outbreak?” he said. “I don’t know, but let’s not play with that fire.”