Informatie

Brengen plasma-B-cellen de BCR tot expressie of produceren ze alleen oplosbare antilichamen?


Wordt de B-celreceptor nog steeds tot expressie gebracht op een B-cel als deze eenmaal is begonnen met het produceren van oplosbare antilichamen? Is er een genverandering waardoor de membraangebonden vorm niet meer wordt geproduceerd?


B-cellen kunnen antilichaam afscheiden voordat ze terminaal worden gedifferentieerd tot plasmacellen, dus er is een fase waarin zowel membraangebonden als secretoire antilichamen door dezelfde cel kunnen worden geproduceerd:

Wanneer een naïeve of geheugen-B-cel wordt geactiveerd door antigeen (met behulp van een helper-T-cel), prolifereert en differentieert deze tot een antilichaam-afscheidende effectorcel. Dergelijke cellen maken en scheiden grote hoeveelheden oplosbaar (in plaats van membraangebonden) antilichaam uit, dat dezelfde unieke antigeenbindingsplaats heeft als het celoppervlakte-antilichaam dat eerder als antigeenreceptor diende (Figuur 24-17). Effector B-cellen kunnen beginnen met het afscheiden van antilichaam terwijl ze nog kleine lymfocyten zijn, maar het eindstadium van hun rijpingstraject is een grote plasmacel

--Moleculaire biologie van de cel. 4e editie.

Plasmacellen hebben over het algemeen weinig of geen oppervlakte-immunoglobuline, maar er wordt beweerd dat sommige subsets van plasmacellen oppervlakte-Ig hebben:

Verrassend genoeg, hoewel IgG-pc's de IgG-expressie van het oppervlak naar beneden reguleerden, brachten IgA- en IgM-pc's hun respectieve isotype zowel intracellulair als op het plasmamembraan tot expressie (Figuur 1A, onderste paneel). Belangrijk is dat concordante Ig's ook werden gedetecteerd op het plasmamembraan van IgA en IgM, maar niet IgG, pc's geïsoleerd uit BM of colon LP, wat aangeeft dat deze eigenschap een kenmerk is van pc's die aanwezig zijn in hun fysiologische niches

--Een functionele BCR in menselijke IgA- en IgM-plasmacellen


Zodra B-cellen oplosbare antilichamen beginnen af ​​​​te scheiden, is het niet langer een B-cel, het wordt een plasmacel genoemd, vandaar dat normale B-cellen geen oplosbare antilichamen afscheiden voordat ze plasmacellen worden. Het is de BCR die wordt uitgescheiden. B-cellen kunnen differentiëren in geheugen- of plasmacellen. Plasmacellen produceren oplosbare antilichaammoleculen die nauw zijn gemodelleerd naar de receptoren van de voorloper B-cel. De plasmacel produceert continu oplosbare antilichamen. Ik hoop dat dit helpt, aangezien ik uw vragen niet direct heb beantwoord omdat ze gebaseerd waren op onjuiste informatie/bases. Laat het me weten als er nog andere vragen zijn op basis van de informatie die ik heb verstrekt


B-cellen immunofenotypering

B-cellen zijn mediatoren van de humorale respons of antilichaam-gemedieerde immuniteit. Door deze specifieke celgroep te bestuderen, leren we meer over de innerlijke werking van het immuunsysteem, waardoor we ons meer bewust worden van de mogelijke oorzaken achter een verscheidenheid aan auto-immuunziekten en kankers. Breed immunologisch onderzoek ontsluit waardevol inzicht in welke toekomstige stappen kunnen worden genomen om deze pathologieën te behandelen.

Ontwikkeling van stamcel naar B-cel

Het genereren van de B-cel begint in het beenmerg waar stamcellen aanleiding geven tot lymfoïde cellen. Gedurende elke ontwikkelingsfase ondergaat de antilichaamlocus - een plaats waar een antigeen interageert met de cel - genetische recombinatie. Deze recombinatie is specifiek voor het ontwikkelingsstadium van de B-cel. De ontwikkeling begint met de pro-B-cel, die Igα en Igβ tot expressie brengt. De cel rijpt verder in de pre-B-cel die de pre-B-celreceptor (Igμ) op het oppervlak tot expressie brengt. Rijping in het beenmerg eindigt met de naïeve B-cel die de B-celreceptor (met IgM en IgD) tot expressie brengt die in staat is een antigeen te herkennen. Deze cellen verlaten vervolgens het beenmerg en komen de periferie binnen (Cambier JC, et al. Nat Rev Immunol. 2007).

Subtypes van conventionele B-cellen

Conventionele B-cellen, ook wel B-2-cellen genoemd, differentiëren na activering terminaal in een van de twee veelvoorkomende subtypen:

  • Plasma B-cellen: een plasmacel is de schildwacht van het immuunsysteem. De naïeve B-cel circuleert door het hele lichaam. Wanneer het een uniek antigeen tegenkomt, neemt de plasmacel het antigeen op via receptor-gemedieerde endocytose. Antigene deeltjes worden overgebracht naar het celoppervlak, geladen op MHC II-moleculen en gepresenteerd aan een helper-T-cel. De binding van de helper-T-cel aan het MHC II-antigeencomplex activeert de B-cel. De geactiveerde B-cel maakt een periode van snelle proliferatie en somatische hypermutatie door. Selectie vindt plaats voor die cellen die antilichamen produceren met een hoge affiniteit voor dat specifieke antigeen. Eenmaal terminaal gedifferentieerd, scheidt de plasma-B-cel alleen antilichamen af ​​die specifiek zijn voor dat antigeen en kan niet langer antilichamen tegen andere antigenen genereren.
  • Geheugen B-cellen: geheugencellen worden in reserve gehouden, in de kiemcentra van het lymfestelsel, voor wanneer het immuunsysteem opnieuw een specifiek antigeen tegenkomt. Tijdens elke herhaalde blootstelling zorgt de folliculaire helper-T-cel ervoor dat de geheugencel differentieert tot een plasma-B-cel die een grotere gevoeligheid heeft voor dat specifieke antigeen. Dit stimuleert het immuunsysteem om een ​​snellere, krachtigere reactie op te zetten dan voorheen mogelijk was.

Andere B-celsubtypen zijn onder meer:

  • B-1-cellen: een klein subtype, slechts ongeveer 5% bij mensen, van zelfvernieuwende foetale B-cellen die op dezelfde manier werken als plasmacellen. B-1-cellen zijn voornamelijk aanwezig tijdens het foetale en neonatale leven.
  • Marginale zone (MZ) B-cellen: rijpe geheugen B-cellen die alleen in de marginale zone van de milt worden gevonden. Deze cellen kunnen worden geactiveerd door toll-like receptor-ligatie en niet noodzakelijk door de B-celreceptor.
  • Folliculaire (FO) B-cellen: dit zijn volwassen, maar inactieve B-cellen. Deze subset van B-cellen wordt voornamelijk gevonden in de follikels van de milt en lymfeklieren. Activering van deze cellen vereist de hulp van T-cellen. FO B-cellen kunnen differentiëren tot plasma- of geheugen-B-cellen.
  • Regulerende B-cellen (Breg): Breg-cellen reguleren de sterkte van de immuunrespons en ontsteking negatief door chemische boodschappen uit te scheiden die cytokinen worden genoemd, zoals IL-10. Hoewel deze cellen een klein deel van de B-celpopulatie uitmaken (

Immunofenotypering van B-cellen door middel van flowcytometrie

Onrijpe B-cellen brengen CD19, CD 20, CD34, CD38 en CD45R tot expressie, maar geen IgM. Voor de meeste volwassen B-cellen zijn de belangrijkste markers IgM en CD19, een eiwitreceptor voor antigenen (Kaminski DA. Front Immunol. 2012). Geactiveerde B-cellen brengen CD30 tot expressie, een regulator van apoptose. Plasma B-cellen verliezen CD19-expressie, maar krijgen CD78, dat wordt gebruikt om deze cellen te kwantificeren. Geheugen B-cellen kunnen worden immunofenotyped met behulp van CD20- en CD40-expressie. De cellen kunnen verder worden gecategoriseerd met behulp van CD80 en PDL-2, ongeacht het type immunoglobuline dat op het celoppervlak aanwezig is (Zuccarino-Catania GV et al. Nat Immunol. 2014.). Globaal spelen cytokinen (zoals interlukeïne-10) en chemokinen die betrokken zijn bij chemokinereceptor 3 een belangrijke rol bij het overbrengen van de biologische boodschappen om de immuunrespons aan te sturen.

Een tabel met veelvoorkomende B-celsubtypen met enkele celmarkeringen die nuttig kunnen zijn voor flowcytometrie:


Auto-immuun polyglandulair syndroom

B-cel tolerantie

Naïeve B-cellen brengen tijdens de vroege ontwikkelingsfase in het beenmerg oppervlakte-immunoglobuline (Ig)M tot expressie, dat dienst doet als B-celreceptoren (BCR's). Na interactie met zelfantigenen ondergaan naïeve onrijpe B-cellen negatieve selectie, hetzij door klonale deletie of anergie, waarbij B-cellen in een toestand van niet-reageren en een kortere levensduur hebben. 42 Een ander proces dat de centrale tolerantie van B-cellen bemiddelt, is receptor-editing, waarbij genetische herschikking van de Ig-keten leidt tot het genereren van BCR's met nieuwe antigeenspecificiteiten. B-cellen met niet-autoreactieve BCR's worden positief geselecteerd en gaan door naar de periferie. 43 Als zelfreactieve B-cellen naar de periferie ontsnappen, ondergaan ze anergie. Bekrachtigde B-cellen sterven niet onmiddellijk af, maar hebben een kortere halfwaardetijd. Naïeve rijpe B-cellen hebben T-celhulp nodig om hun volledige potentieel te realiseren door middel van affiniteitsrijping en klassewisseling. De afwezigheid van T-celhulp leidt ook tot B-celtolerantie.


Plasma en geheugencellen

B-cellen verlaten de reactie van het kiemcentrum als plasmacellen met hoge affiniteit en B-geheugencellen (Figuur 3). Plasmacellen scheiden weken na activering antigeenbindende antilichamen af. Ze migreren naar het beenmerg kort na de vorming waar ze voor onbepaalde tijd kunnen blijven, klaar om het antigeen weer tegen te komen en te reageren. Geheugen B-cellen circuleren door het lichaam op zoek naar antigeen met een hoge affiniteit voor hun BCR en reageren vervolgens snel op het antigeen, waardoor de infectie stopt. Zo werkt vaccinatie. Omdat uw lichaam eerder aan het antigeen is blootgesteld, kunnen de immuuncellen snel reageren om het antigeen te verwijderen als het opnieuw wordt aangetroffen, zodat u niet meer ziek wordt.

Figuur 3: B-celdifferentiatie na activering. Wanneer een rijpe B-cel een antigeen tegenkomt dat zich bindt aan zijn B-celreceptor, wordt deze geactiveerd. Het prolifereert dan en wordt een explosieve B-cel. Deze B-cellen vormen kiemcentra. De kiemcentrum B-cellen ondergaan somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie. Er worden plasmacellen en geheugen-B-cellen geproduceerd met een hoge affiniteit voor de oorspronkelijke antigeen-stimuli. Deze cellen hebben een lange levensduur en plasmacellen kunnen weken na de eerste infectie antilichaam afscheiden.

Oplosbare vs. membraangebonden immunoglobulinen

Immunoglobulinen komen voor in twee hoofdvormen: oplosbare antilichamen en membraangebonden antilichamen. (De laatste bevatten een hydrofoob transmembraangebied.) Alternatieve splicing reguleert de productie van uitgescheiden antilichamen en oppervlaktegebonden B-celreceptoren in B-cellen.

Membraangebonden immunoglobulinen zijn niet-covalent geassocieerd met twee accessoire peptiden, waardoor het B-cel antigeenreceptorcomplex wordt gevormd. De eerste antigeenreceptoren die door B-cellen tot expressie worden gebracht, zijn IgM en IgD. De receptor is een prototype van het antilichaam dat de B-cel bereid is te produceren. De B-celreceptor (BCR) kan alleen antigenen binden. Het is het heterodimeer van Ig-alfa en Ig-bèta dat de cel in staat stelt het signaal te transduceren en te reageren op de aanwezigheid van antigenen op het celoppervlak. Het gegenereerde signaal veroorzaakt de groei en proliferatie van de B-cel en de productie van antilichamen in de plasmacel.

Kom meer te weten


De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die kan worden opgevat als een mogelijk belangenconflict.

We willen graag de financiering van de Swedish Cancer Foundation, de Swedish Childhood Cancer Foundation, Reumatikerfonden, King Gustav V Stiftelse, IngaBritt och Arne Lundbergs Stiftelse, Lundgrens Stiftelse, Amlövs Stiftelser, Swedish Medical Society, Adlerbertska stiftelsen, The Royal Society bedanken of Arts and Sciences in Göteborg, Sigurd och Elsa Golje's mijn.


B-cellen bij auto-immuunziekten

De rol van B-cellen bij auto-immuunziekten omvat verschillende cellulaire functies, waaronder de gevestigde uitscheiding van auto-antilichamen, auto-antigeenpresentatie en de daaruit voortvloeiende wederzijdse interacties met T-cellen, uitscheiding van inflammatoire cytokinen en het genereren van ectopische kiemcentra. Door deze mechanismen zijn B-cellen zowel betrokken bij auto-immuunziekten die traditioneel worden beschouwd als door antilichamen gemedieerd als bij auto-immuunziekten die gewoonlijk worden geclassificeerd als door T-cellen gemedieerd. Dit nieuwe begrip van de rol van B-cellen opende nieuwe therapeutische opties voor de behandeling van auto-immuunziekten. Dit artikel bevat een overzicht van de verschillende functies van B-cellen bij auto-immuniteit, de betrokkenheid van B-cellen bij systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en type 1 diabetes en huidige op B-cellen gebaseerde therapeutische behandelingen. We sluiten af ​​met een bespreking van nieuwe therapieën gericht op de selectieve targeting van pathogene B-cellen.

1. Inleiding

Traditioneel werden auto-immuunziekten geclassificeerd als T-cel-gemedieerd of auto-antilichaam-gemedieerd. Het verbeterde begrip van de complexiteit van het immuunsysteem heeft echter een aanzienlijke invloed gehad op de manier waarop we auto-immuunziekten en hun pathogenese zien. Wederzijdse rollen van T-celhulp voor B-cellen tijdens adaptieve immuunresponsen en B-celhulp bij CD4+ T-celactivering worden steeds meer erkend. De waarneming dat de meeste auto-antilichamen in traditioneel auto-antilichaam-gemedieerde ziekten van het IgG-isotype zijn en somatische mutaties dragen, suggereert sterk dat T-cellen helpen bij de auto-immuun B-celrespons. Evenzo functioneren B-cellen als cruciale antigeenpresenterende cellen bij auto-immuunziekten die traditioneel worden beschouwd als door T-cellen gemedieerde. In dit artikel wordt de rol van B-cellen bij auto-immuunziekten besproken, maar het moet worden benadrukt dat de meeste auto-immuunziekten worden veroorzaakt door een disfunctie in het immuunsysteem dat bestaat uit B-cellen, T-cellen en andere immuuncellen.

2. B-celfuncties bij auto-immuniteit

Verschillende functies van B-cellen kunnen bijdragen aan auto-immuunziekten (Figuur 1): (1) uitscheiding van auto-antilichamen (2) presentatie van auto-antigeen (3) uitscheiding van inflammatoire cytokinen (4) modulatie van antigeenverwerking en presentatie (5) generatie van ectopische GC's .


(een)
(B)
(C)
(NS)
(een)
(B)
(C)
(NS) (a) B-cellen bij auto-immuunziekten. B-cellen hebben antilichaamafhankelijke en antilichaamonafhankelijke pathogene functies. Afgescheiden auto-antilichamen die specifiek zijn voor receptoren of receptorliganden kunnen receptorfuncties activeren of remmen. Afgezette immuuncomplexen kunnen complement- en effectorcellen activeren. Auto-antilichamen kunnen binden aan basale structurele moleculen en interfereren met de synthese van structurele elementen en de opname van antigeen vergemakkelijken. Onafhankelijk van de secretie van antilichamen scheiden B-cellen pro-inflammatoire cytokinen af, ondersteunen de vorming van ectopische GC's en dienen als antigeenpresenterende cellen. Zowel uitgescheiden auto-antilichamen als BCR op B-cellen kunnen de verwerking en presentatie van antigeen moduleren en daardoor de aard van gepresenteerde T-celdeterminanten beïnvloeden. (b) Pathogene effecten van afgezette immuuncomplexen. Het Fc-gedeelte van antilichamen in immuuncomplexen kan worden gebonden door C1q van de klassieke complementroute, wat uiteindelijk leidt tot de afgifte van C5a en C3a. Deze anafylatoxinen bevorderen de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen en dienen als chemoattractanten voor effectorcellen. Bovendien induceren ze de opregulatie van het activeren van FcR op effectorcellen. Binding van het Fc-gedeelte van de antilichamen aan FcR leidt tot activering van effectorcellen en verdere afgifte van pro-inflammatoire cytokinen en proteolytische enzymen, mediatoren van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). (c) Effect van antilichamen en antigeenspecifieke B-cellen op antigeenopname. Linkerpaneel: door antilichaam gebonden antigeen wordt via FcR opgenomen op APC's zoals dendritische cellen of macrofagen. Na verwerking wordt antigeen gepresenteerd op MHC-moleculen. Deze FcR-gemedieerde antigeenopname is efficiënter dan antigeenopname door pinocytose. Rechter paneel: antigeen bindt aan de BCR van antigeen-specifieke B-cellen en wordt geïnternaliseerd. B-cellen zijn zeer efficiënte APC's in situaties met lage antigeenconcentraties. (d) Effect van antilichamen en antigeenspecifieke B-cellen op antigeenverwerking en presentatie. BCR-gemedieerde antigeenopname kan de antigeenverwerking en de aard van door MHC weergegeven T-celdeterminanten beïnvloeden. Evenzo worden antigeen/antilichaamcomplexen gebonden door de FcR van APC's en op een unieke manier verwerkt, afhankelijk van de epitoopspecificiteit van het gebonden antilichaam. Het BCR of antilichaam kan bepaalde eiwitdeterminanten beschermen tegen de proteolytische aanval in endocytische compartimenten (in deze figuur weergegeven als een schaar). De presentatie van sommige determinanten kan daardoor worden onderdrukt, terwijl andere worden gestimuleerd. Daardoor kunnen cryptische pathogene peptiden worden gepresenteerd en autoreactieve T-cellen stimuleren.

Deze functies zullen hieronder in detail worden besproken.

2.1. Auto-antilichamen bij auto-immuunziekten

Bij veel auto-immuunziekten kunnen auto-antilichamen worden gedetecteerd. Hun aanwezigheid in de perifere bloedsomloop en het relatieve gemak van detectie maken ze tot voorkeursmarkers om te helpen bij de diagnose en voorspelling van auto-immuunziekten. Bij sommige auto-immuunziekten hebben de auto-antilichamen zelf een pathogeen effect, zoals hieronder zal worden besproken.

2.1.1. Afzetting van immuuncomplexen en ontstekingen (Figuur 1(b))

De afzetting van immuuncomplexen bestaande uit auto-antilichamen en auto-antigenen is een prominent kenmerk van verschillende auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus, cryoglobulinemie, reumatoïde artritis, sclerodermie en het syndroom van Sjögren. De immuuncomplexen kunnen ontstekingen veroorzaken door activering van complement en Fc-receptor-afhankelijke effectorfuncties [15]. In de klassieke complementcascade wordt het Fc-gedeelte van het antilichaam gebonden door complementcomponent C1q, wat uiteindelijk de activering van de anafylatoxinen C5a en C3a in gang zet. C5a en in mindere mate C3a trekken effectorcellen zoals neutrofielen en NK-cellen aan en stimuleren de afgifte van proteolytische enzymen en inflammatoire cytokinen. Activering van complement is consistent aangetoond in experimentele modellen van immuuncomplexe ziekten en in de nieren van patiënten met systemische lupus erythematosus en lupus nefritis [16]. De immuuncomplexen kunnen ook direct binden aan Fc-receptoren op effectorcellen, wat leidt tot antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).

2.1.2. Stimulatie en remming van de receptorfunctie

Auto-antilichamen kunnen de receptorfunctie beïnvloeden met verschillende uitkomsten, zoals geïllustreerd door auto-antilichamen die zich richten op de thyroïdstimulerend hormoon (TSH) -receptor. TSH-receptor-auto-antilichamen bij de ziekte van Graves stimuleren de receptorfunctie, waardoor de afgifte van schildklierhormonen en de ontwikkeling van hyperthyreoïdie wordt gestimuleerd [17], terwijl TSH-receptor-auto-antilichamen bij auto-immuun hypothyreoïdie de binding van TSH aan de receptor blokkeren [18]. Remmende auto-antilichamen worden ook gevonden in Myasthenia gravis, waar auto-antilichamen binden aan de nicotine ACh-receptoren (AChR's) en de neurotransmissie op de neuromusculaire overgang blokkeren, wat symptomen veroorzaakt zoals spierzwakte en vermoeidheid [19], en in multifocale motorische neuropathie, waar auto-antilichamen binden aan het ganglioside GM1 en veroorzaken motorische neuropathie met geleidingsblokkade op meerdere plaatsen [20]. Andere auto-antilichamen kunnen receptorliganden binden, waardoor hun binding aan de receptor wordt voorkomen, zoals gezien bij de ziekte van Graves met anti-TSH auto-antilichamen [21]. Tabel 1 vat andere voorbeelden samen van receptor-auto-antilichamen, hun doelwitten, pathogene mechanismen en geassocieerde ziekten.

2.1.3. Vergemakkelijking van de opname van antigeen (Figuur 1(c))

Auto-antilichamen vergemakkelijken de opname van antigeen door antigeenpresenterende cellen (APC's). Antigeen gecomplexeerd met antilichamen wordt opgenomen via Fc-receptoren (FcR's) die aanwezig zijn op monocyten en dendritische cellen [22]. Dit mechanisme is efficiënter dan pinocytose en resulteert in een 10-100 keer lagere noodzakelijke antigeenconcentratie voor succesvolle T-celstimulatie [23–26]. Het belang van dit mechanisme is aangetoond in een aantal dierstudies, waar antilichamen tegen verschillende antigenen de T-celreacties op de respectieve antigenen versterkten [27-29]. Auto-antilichamen kunnen daarom de tolerantie van normale T-cellen doorbreken door hun vermogen om de opname van eigen antigeen door APC's via hun FcR's te bevorderen.Auto-antilichamen tegen zelfantigenen van de schildklier verhoogden inderdaad de opname van schildklierperoxidase (TPO) door APC's en daaropvolgende activering van TPO-reactieve T-cellen [30] en blokkade van Fc.

R verminderde deze respons aanzienlijk [31]. Het is ook aangetoond dat auto-antilichamen de opname van myeline door macrofagen vergemakkelijken, en de verwijdering van het Fc-gedeelte van de antilichamen verhinderde de opname van antigeen [32]. Bovendien werden Fc R-deficiënte DBA/1-muizen beschermd tegen myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne-geïnduceerde experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), wat suggereert dat FcR-gemedieerde opname van aan antilichaam gebonden myeline betrokken is bij de pathogenese van multiple sclerose [33]. Auto-antilichaam-gemedieerde antigeenopname kan daarom een ​​kritisch mechanisme zijn in de pathogenese van T-cel-gemedieerde auto-immuunziekten.

Verdere ondersteuning voor auto-antilichaam-gemedieerde antigeenopname als een pathogeen mechanisme bij auto-immuniteit komt van een elegante studie door Harbers et al. waar transgene muizen ovalbumine (OVA) tot expressie brachten als "zelf" in zowel hun thymus- als pancreas-bètacellen [34]. Presentatie van OVA door dendritische cellen aan diabetogene CD8+ OVA-reactieve T-cellen werd significant gestimuleerd door toediening van antilichamen die specifiek zijn voor OVA. Deze reactie werd niet waargenomen bij muizen die geen FcR-activatie hadden, wat aangeeft dat de door antilichaam aangestuurde effector-T-celactivering inderdaad FcR-afhankelijk was.

Auto-antilichamen zijn echter niet altijd schadelijk voor het organisme, maar kunnen beschermende functies hebben [35, 36], en natuurlijke auto-antilichamen worden vaak aangetroffen bij gezonde individuen. De meeste van deze antilichamen zijn van het IgM-isotype en er wordt gespeculeerd dat ze beschermende functies hebben. Een van deze functies is de klaring van stervende en verouderende cellen en bij muizen binden natuurlijke IgM-auto-antilichamen aan epitopen die specifiek tot expressie worden gebracht op apoptotische cellen [37, 38], waardoor de klaring van deze cellen wordt verbeterd, wat anders een pathogene auto-immuunrespons zou kunnen opwekken [39, 40] ]. Het is aangetoond dat een gebrek aan uitgescheiden IgM correleert met een toename van pathogene IgG-auto-antilichamen en auto-immuunziekten, mogelijk als gevolg van het ontbreken van verwijdering van apoptotische cellen [41-43].

De natuurlijke auto-antilichamen van muizen die ontstaan ​​zonder externe blootstelling aan antigeen worden uitgescheiden door een subset van B-cellen, B1-cellen genaamd [44, 45], en een vergelijkbare B-celsubset is recentelijk geïdentificeerd bij mensen [46]. Bij patiënten met SLE correleren hogere niveaus van IgM geassocieerd met apoptotische celklaring met lagere ziekteactiviteit [47, 48], en gezonde tweelingen van SLE-patiënten vertonen vaak hogere niveaus van deze auto-antilichamen [49]. Een ander beschermingsmechanisme door natuurlijke auto-antilichamen is de blokkering van pathogene auto-antilichamen om te reageren met zelf-antigeen [50], en titers van natuurlijk IgM specifiek voor dsDNA correleerden omgekeerd evenredig met de ernst van glomerulonefritis (GN) bij SLE [51, 52].

Naast het produceren van antilichamen, zijn geactiveerde B-cellen ook fundamenteel voor het coördineren van T-celfuncties, aangezien B-cel-uitgeputte muizen een dramatische afname van het aantal CD4+ en CD8+ T-cellen vertonen, en een significante remming van geheugen CD8+ T-cellen [53, 54] . Er zijn verschillende antilichaam-onafhankelijke mechanismen waardoor B-cellen T-cellen en andere immuuncellen kunnen beïnvloeden, zoals hieronder zal worden besproken.

2.2. B-cellen als antigeenpresenterende cellen

Vooral bij lage antigeenconcentraties functioneren B-cellen als superieure APC's [55]. Andere APC's (macrofagen en dendritische cellen) internaliseren antigeen via pinocytose, terwijl B-cellen antigeen vangen via hun antigeenspecifieke B-celreceptoren (BCR's) (Figuur 1 (c)). Het vermogen van antigeenspecifieke B-cellen om als efficiënte APC's te dienen, is in verschillende in vivo onderzoeken [56]. Dit mechanisme is 1000 tot 10.000 keer efficiënter dan pinocytose en antigenen kunnen met succes worden gepresenteerd in zeer lage concentraties, zoals die aanwezig zijn bij auto-immuunziekten [57-59]. Bovendien stelt de door BCR verleende antigeenspecificiteit de B-cellen in staat om de immuunrespons op een specifiek antigeen te focussen [60].

B-cellen dienen als APC's bij auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis en type 1 diabetes [61, 62]. Immunoglobuline-deficiënte muizen in een model van auto-immuun artritis (proteoglycan-geïnduceerde artritis) ontwikkelden geen artritis. De waarneming dat T-cellen geïsoleerd uit met proteoglycaan geïmmuniseerde transgene muizen die membraan-Ig (mIgM) tot expressie brengen, maar geen circulerende antilichamen hebben, niet in staat waren om ziekte over te dragen, suggereerde dat deze T-cellen niet voldoende waren geprimed en dat antigeen-specifieke B-cellen nodig kunnen zijn voor dit proces. Dit werd bevestigd toen proteoglycaan direct werd gericht op de BCR-geïnduceerde T-cellen die competent zijn om artritis over te dragen [61].

De rol van B-cellen als APC bij diabetes type 1 wordt hieronder in een apart hoofdstuk besproken.

2.3. Pro-inflammatoire cytokinesecretie

Geactiveerde B-cellen kunnen pro-inflammatoire cytokinen afscheiden zoals interleukine-6 ​​(IL-6), interferon-gamma (IFN-), IL-4 en TGF-beta [63-65]. Deze ontstekingsmediatoren moduleren de migratie van dendritische cellen, activeren macrofagen, oefenen een regulerende rol uit op T-celfuncties en geven stimulerende feedbacksignalen voor verdere B-celactivering.

2.4. Modulatie van antigeenverwerking en presentatie

Naast het vergemakkelijken van de opname van antigeen, kunnen zowel membraangebonden als oplosbare antilichamen het verwerkingspatroon van het antigeen [66-69] moduleren (Figuur 1 (d)). Afhankelijk van het antigene epitoop dat wordt herkend door het antilichaam of de BCR van de B-cel, worden verschillende T-celdeterminanten gepresenteerd op het MHC-molecuul [67, 70-73]. Proteolyse van antigeen-antilichaamcomplexen leverde inderdaad eiwitfragmenten op die niet werden waargenomen in afwezigheid van antilichaam [74]. Dit kan gevolgen hebben voor de daaropvolgende T-celrespons, met name wanneer anders cryptische T-celdeterminanten worden gepresenteerd. Deze bias bij de verwerking van antigeen dat is gecomplexeerd met antilichaam kan voortkomen uit antilichaam-gemedieerde bescherming van verschillende peptidesequenties tegen afbraak en/of sekwestratie van peptidesequenties en interferentie met het laden van peptiden op MHC-moleculen [75].

De relevantie van dit mechanisme bij auto-immuunziekten werd gesuggereerd door studies die aantonen dat antilichamen tegen thyroglobuline de verwerking en presentatie van pathogene T-celdeterminanten [76] kunnen versterken of onderdrukken en zullen verder worden besproken in het T1D-hoofdstuk.

2.5. Ectopische kiemcentra

B-cellen helpen bij de de novo generatie van ectopische kiemcentra (GC's) in ontstoken weefsels die kunnen worden waargenomen tijdens perioden van chronische ontsteking [77]. Deze ectopische structuren zijn waarschijnlijk geen uniek ziektespecifiek verschijnsel, maar een gevolg van chronische ontsteking. Geactiveerde T- en B-cellen die de plaats van chronische ontsteking infiltreren, brengen membraangebonden lymfotoxine tot expressie

(LT) [78]. Hoge niveaus van LT bevorderen uiteindelijk de differentiatie van residente stromale cellen in folliculaire dendritische cellen (FDC's) en de ontwikkeling van ectopische GC's [79, 80]. Deze structuren zijn vergelijkbaar met de GC's van secundaire lymfoïde organen en zijn beschreven bij systemische lupus erythematosus, Hashimoto's thyroïditis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, multiple sclerose en type 1 diabetes [81-83]. De functie en mogelijke pathogene rol van ectopisch gevormde lymfoïde structuren in ontstoken weefsels blijft onduidelijk. Plasmacellen die zich in de ectopische GC's bevinden, scheiden echter auto-antilichamen uit [84], waardoor het aannemelijk is dat ectopische GC's een rol spelen bij het in stand houden van immuunpathologie [85, 86].

Recent onderzoek heeft aangetoond dat B-cellen ook betrokken zijn bij de remming van inflammatoire immuunresponsen, een functie die wordt uitgevoerd door een subpopulatie van B-cellen die toepasselijk regulerende B-cellen of Bregs worden genoemd.

3. IL-10 afscheidende B-cellen en regulerende B-cellen

Een rol van B-cellen in de remmende regulatie van immuunresponsen werd aanvankelijk gesuggereerd in auto-immuunmuizen, waar afwezigheid van B-cellen leidde tot verhoogde ontsteking [87-89]. Overdracht van wildtype B-cellen, maar niet IL10-negatieve B-cellen, keerde de ontstekingsreactie om [90], en IL-10-producerende B-cellen bleken ontstekingen te onderdrukken in muismodellen van auto-immuunziekten [91–93]. Het belang van dit ontstekingsremmende cytokine werd verder ondersteund door de bevinding dat IL-10-deficiënte muizen een ernstigere ziekte vertoonden die gepaard ging met een toename van Th1-cytokineniveaus [88, 94, 95] en lagere niveaus van regulerende T-cellen [96] . IL-10 wordt uitgescheiden door monocyten, Th2 T-cellen, regulerende T-cellen en een zeldzame subset van B-cellen. Deze IL-10-uitscheidende B-cellen [97-100] kunnen CD4+-T-celreacties onderdrukken en auto-immuunziekte voorkomen in muismodellen en zijn toepasselijk regulerende B-cellen of Bregs genoemd [98-100]. De betrokkenheid van Bregs bij ziekten bij de mens werd voor het eerst gesuggereerd door de waarneming dat uitputting van B-cellen Th-1-gemedieerde auto-immuunziekten zoals colitis ulcerosa [101] en psoriasis [102] kan verergeren, en IL-10-producerende B-cellen zijn geïdentificeerd bij mensen [65]. Voor gedetailleerde besprekingen van Bregs verwijzen wij u naar andere uitstekende recensies [99, 103].

4. B-celtolerantie

B-celtolerantie wordt vastgesteld op meerdere controlepunten tijdens de ontwikkeling van B-cellen, zowel in het beenmerg als in de periferie. Er wordt geschat dat 50% tot 75% van de nieuw geproduceerde menselijke B-cellen autoreactief zijn en moeten worden geëlimineerd door tolerantiemechanismen [104]. Inductie van B-celtolerantie begint in het beenmerg. De belangrijkste eliminatiemechanismen zijn receptor-editing, klonale deletie en anergie [105-107]. Defecten in deze vroege tolerantie-inductie zijn waargenomen bij personen met reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus en type 1 diabetes [53, 108-110].

Zodra autoreactieve B-cellen zijn verwijderd, verlaten de onrijpe B-cellen het beenmerg en migreren ze naar de milt, waar ze auto-antigeen kunnen tegenkomen dat niet in het beenmerg aanwezig is. B-cellen met een hoge aviditeit tegen auto-antigeen worden verwijderd, terwijl interacties met een lage aviditeit of een zeer lage aviditeit leiden tot respectievelijk anergie of onwetendheid [111].

Een ontmoeting met echt vreemd antigeen veroorzaakt de migratie van de B-cel naar de T-celzone van GC's en activering door antigeenspecifieke CD4+ T-cellen. Tijdens de daaropvolgende snelle proliferatiefase ondergaan B-cellen somatische hypermutatie, voornamelijk van de variabele regio's van hun immunoglobulinen. Alleen die B-cellen die antilichamen met verhoogde affiniteit tot expressie brengen, worden geselecteerd om te overleven en de GC te verlaten als antilichaamproducerende plasmacellen of geheugencellen (voor details zie [112]).

4.1. Verlies van tolerantie

Elk van de hierboven besproken tolerantiecontrolepunten kan worden verweten door genetische mutaties waardoor autoreactieve B-cellen kunnen overleven. Sommige van deze mutaties zijn geïdentificeerd in muismodellen van auto-immuunziekten met parallelle bevindingen bij ziekten bij de mens. (1) Defecte negatieve selectie in het onrijpe B-celstadium: NZM2410-muizen ontwikkelen op jonge leeftijd spontaan ernstige lupus-nefritis. Deze muizen dragen de lupus-gevoeligheidslocus Sle1 met ten minste drie subloci, Sle1a, Sle1b en Sle1c, die betrokken zijn bij B-celtolerantie en activering van CD4+ T-cellen [113]. Met behulp van Sle1 congene C57Bl6-muizen toonden Kumar en collega's [114] aan dat mutaties die zich in de Sle1 bevinden, verlies van B-celtolerantie veroorzaakten door verminderde negatieve selectie van autoreactieve B-cellen in het onvolgroeide B-celstadium. (2) Verhoogde B-celsignalering door overexpressie van BCR-signaalversterkende moleculen of deficiëntie van moleculen die BCR-signalering remmen: CD19 is een B-celoppervlakmolecuul dat de drempel voor BCR-stimulatie verlaagt. Hyperexpressie van CD19 bij muizen leidde tot verhoogde niveaus van serumantilichamen en verhoogde B-celactivering, terwijl het verlies van CD19 deze fenotypes omkeerde [115-119]. Deficiëntie van moleculen die BCR-signalering remmen, zoals SHP-1 [120], Lyn [121] of Fc RIIB [122], veroorzaakt verhoogde B-celsignalering en initieert de ontwikkeling van systemische auto-immuniteit bij muizen. Het remmende Fc RIIB wordt tot expressie gebracht op B-cellen, waar het activerende BCR-signalen reguleert. Gebrek aan Fc RIIB-expressie leidt tot auto-immuniteit en auto-immuunziekten [122-124]. Het belang van Fc RIIB bij menselijke auto-immuniteit wordt geïllustreerd door de bevinding dat B-cellen van patiënten met lupus lagere niveaus van Fc RIIB op hun oppervlak tot expressie brengen als gevolg van polymorfismen in hun Fc RIIB-promoter [125] of de receptor zelf [126, 127] . (3) Generatie van autoreactieve immunoglobulinen tijdens somatische hypermutatie: tijdens affiniteitsrijping kunnen de massale somatische hypermutaties ook de onbedoelde ontwikkeling van autoreactieve immunoglobulinen veroorzaken. Hoewel de resulterende auto-immuun B-cellen normaal gesproken niet de noodzakelijke overlevingssignalen ontvangen [128] of worden geëlimineerd, hopen ze zich op in auto-immuunziekten. (4) Verhoogde overleving van autoreactieve B-cellen: B-celactiveringsfactor (BAFF) is een B-celoverlevingsfactor en overexpressie van BAFF in transgene muizen leidde tot een uitbreiding van perifere B-cellen met hogere auto-antilichaamniveaus en de ontwikkeling van een lupus -achtige ziekte bij de dieren [28]. Verhoogde serumspiegels van BAFF zijn gevonden bij patiënten met reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus en het primaire syndroom van Sjörgren [129-131]. Deze observaties maken BAFF tot een potentieel doelwit voor therapie [132, 133]. Neutralisatie van BAFF bleek inderdaad geassocieerd te zijn met verlies van rijpe B-cellen [134] en verminderde symptomen van auto-immuunziekten in diermodellen [135, 136].

Hierna zal de rol van B-cellen bij auto-immuunziekten worden besproken in de context van systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en type 1 diabetes. Systemische lupus erythematosus is een klassieke B-cel-gemedieerde auto-immuunziekte, terwijl reumatoïde artritis en type 1-diabetes aanvankelijk werden beschouwd als voornamelijk T-cel-gemedieerde. Recente studies suggereren echter een rol van B-cellen in de pathogenese van deze auto-immuunziekten, zoals hieronder in detail zal worden besproken.

Systemische Lupus Erythematodes (SLE) is een complexe auto-immuunziekte, gekenmerkt door hyperglobulinemie, afzetting van immuuncomplexen en beschadiging van eindorganen. B-cellen zijn geïdentificeerd als belangrijke bijdragers aan SLE, en uitputting van B-cellen in SLE-diermodellen deed de ontwikkeling van ziekte teniet [54, 137]. Inderdaad, gegeneraliseerde B-celhyperactiviteit is gedocumenteerd in verschillende muizenmodellen van lupus [138] en is ook duidelijk bij patiënten met lupus [139, 140], waar het aantal B-cellen in alle stadia van activering verhoogd is tijdens actieve ziekte [ 141]. Er is gesuggereerd dat zowel de afname van pro-apoptotische genen als de toename van prosurvival-genexpressie deze verlengde halfwaardetijd van B-cellen in SLE veroorzaken (zie ook hierboven).

Een pathogene rol van auto-antilichamen bij SLE wordt ondersteund door de waarneming dat de passieve overdracht van anti-DNA-antilichamen verschillende kenmerken van lupus nefritis induceert bij gezonde dieren [142, 143]. Auto-antilichamen in SLE dragen bij aan eindorgaanschade bij glomerulonefritis (glomerulaire antilichamen en anti-DNA-antilichamen) [144-146], aangeboren hartblok (anti-Ro-antilichamen) [147] en trombose (anticardiolipine-antilichamen) [148]. Andere auto-antilichamen zijn gericht tegen diverse zelf-moleculen, met name antinucleaire antilichamen gericht tegen dubbelstrengs DNA (dsDNA) [149], en klein nucleair ribonucleoproteïne (snRNP). B-cellen hebben echter ook antilichaamonafhankelijke effecten op de SLE-pathogenese. Deze functies omvatten antigeenpresentatie, co-stimulatie van T-cellen en secretie van pro-inflammatoire cytokinen. Deze rol werd geëvalueerd in een reeks experimenten uitgevoerd door Chan en collega's, waarbij B-cellen in een SLE-muismodel een mutatie droegen die de uitscheiding van antilichamen verhinderde [54]. Deze dieren hadden dus B-cellen maar waren verstoken van circulerende antilichamen. Ondanks de afwezigheid van auto-antilichamen ontwikkelden de muizen nefritis, wat wijst op een antilichaam-onafhankelijk effect van B-cellen. B-cel-deficiënte MRL/lpr-muizen blijven ziektevrij en ontwikkelen geen geactiveerde CD8+- en CD4+-T-cellen die worden gevonden in muizen met voldoende B-cellen, een bevinding die wordt toegeschreven aan het verlies van B-cel-CD4 T-celinteracties [150].

Het dubbele effect van IL-10 als B-celstimulator en remmer van T-celactivering wordt geïllustreerd in SLE [151]. In muizenmodellen voor SLE lijkt IL-10 voornamelijk het hierboven besproken ontstekingsremmende effect uit te oefenen en IL-10-deficiënte muizen ontwikkelen een ernstiger ziekte met verhoogde pro-inflammatoire cytokineniveaus [152], terwijl overdracht van IL-10 producerende B cellen induceerden de expansie van regulerende T-cellen [96]. Bij menselijke SLE bevordert IL-10 echter de ziekte, IL-10-serumspiegels zijn significant verhoogd en correleren met ziekteactiviteit [153] en IL-10 induceerde een significante toename van anti-DNA-antilichaamsecretie in gekweekte PBMC's van SLE-patiënten [154] . Deze antilichaamsecretie was significant verminderd in de aanwezigheid van neutraliserende IL-10-specifieke antilichamen [155] en behandeling met IL-10-specifieke monoklonale antilichamen leidde tot een duidelijke verbetering bij deelnemers aan een kleine klinische proef [156]. Het beschermende effect van IL-10 bij muizen lijkt te worden gemedieerd door T-celregulatie, aangezien overexpressie van IL-10 in een muismodel voor lupus resulteerde in verminderde T-celactivering, terwijl B-celfenotypes onaangetast bleven [151]. Bij SLE-patiënten zijn immuuncellen die normaal de activering van B-cellen onderdrukken defect en gaan ze de door IL-10 gemedieerde stimulatie van B-cellen niet tegen, wat resulteert in de daaropvolgende uitscheiding van auto-antilichamen [157].

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontsteking van het gewrichtskapsel (synovium) en synoviale membranen, geassocieerd met proliferatie van synoviale fibroblasten en macrofagen, wat uiteindelijk leidt tot kraakbeenletsel en boterosie [158]. Hoewel T-cellen een belangrijke component zijn in de pathogenese, suggereren verschillende waarnemingen dat B-cellen nodig zijn voor de ontwikkeling van de ziekte, aangezien B-celdeficiëntie in RA-diermodellen de ziekte opheft [159, 160], en auto-immuun-T-cellen alleen zijn dat niet. voldoende om ziekte te veroorzaken [161]. Momenteel worden ten minste twee mechanismen van betrokkenheid van B-cellen overwogen: de productie van auto-antilichamen en antigeenpresentatie. Auto-antilichamen bij patiënten met RA richten zich doorgaans op verschillende auto-antigenen, waaronder reumafactor (RF), type II collageen (CII) en gecitrullineerde eiwitten (ACPA). Een model voor de pathologische rol van RA-geassocieerde auto-antilichamen zal worden besproken voor auto-antilichamen gericht tegen CII. Deze auto-antilichamen worden gevonden in

70% van de patiënten met vroege RA [162-164] zowel in hun serum als in synoviale vloeistoffen. Een pathogene rol van CII-specifieke antilichamen werd aangegeven in een diermodel genaamd collageen-geïnduceerde artritis (CIA), waarbij immunisatie van dieren met CII de ontwikkeling van CII-antilichamen [165] induceerde en arthritische symptomen veroorzaakte [166-168]. Bovendien werden artritissymptomen ook waargenomen na passieve overdracht van CII-reactief serum verkregen van CIA-dieren [169], patiënten met RA [170], of monoklonale antilichamen specifiek voor CII [165, 171] naar gezonde ontvangende dieren, wat verder een pathologisch rol van CII-antilichamen. Er wordt gedacht dat CII-auto-antilichamen de vorming van immuuncomplexen in het gewricht mediëren, gevolgd door complementactivering en rekrutering van ontstekingscellen.Na FcR-ligatie scheiden de geactiveerde cellen pro-inflammatoire cytokinen uit, waardoor een immuunreactie die bestaat uit synoviale macrofagen en infiltrerende mononucleaire cellen verder wordt geactiveerd met de uiteindelijke afgifte van weefselafbrekende enzymen die kraakbeenschade veroorzaken [172]. CII-auto-antilichamen kunnen ook een directe pathogene functie hebben, die optreedt bij afwezigheid van ontstekingsmediatoren [173]. Hier modificeren de antilichamen de synthese van collageenfibrillen, wat de synthese en stabiliteit van het kraakbeen bewerkstelligt [174-176], mogelijk door sterische hindering van collageenepitopen die belangrijk zijn voor de vorming van collageenfibrillen [177-179].

Diabetes type 1 (T1D) is een orgaanspecifieke auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de vernietiging van de insulineproducerende bètacellen in de pancreas. Tijdens de progressie naar T1D worden de pancreaseilandjes geïnfiltreerd door mononucleaire cellen bestaande uit CD4+ en CD8+ T-cellen, B-cellen, macrofagen en dendritische cellen [180, 181]. Zowel CD4+ als CD8+ T-cellen dragen bij aan de ultieme aanval op de bètacellen [182], maar de laatste jaren begint de pathogene rol van B-cellen naar voren te komen [183, 184]. Een belangrijk kenmerk van de auto-immuniteit die leidt tot T1D is de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen bètacelantigenen. Op het moment van klinische diagnose vertoont meer dan 90% van de patiënten ten minste één van de T1D-geassocieerde auto-antilichamen [185]. De vier bètacelantigenen die het vaakst worden aangevallen door auto-antilichamen zijn insuline [186], de kleinere isovorm van glutamaatdecarboxylase (GAD65) [187], eiwit-tyrosine-fosfatase-achtig eiwit IA-2 [188] en de zinktransporter 8 ( ZnT8) [189]. Deze auto-antigenen zijn ook het doelwit van autoreactieve T-cellen, wat wijst op een samenwerkingsinteractie tussen T- en B-cellen [190]. Er is geen directe pathogene rol toegekend aan deze auto-antilichamen en ze worden over het algemeen alleen als markers beschouwd. Er is echter een mogelijke rol van GAD65Ab bij verhoogde antigeenopname gesuggereerd [191]. Stimulatie van GAD65-specifieke T-celklonen met humaan recombinant GAD65 werd getest in aanwezigheid van sera verkregen van GAD65Ab-positieve T1D-patiënten en GAD65Ab-negatieve T1D-patiënten. Alleen sera van GAD65Ab-positieve patiënten versterkten de T-celstimulatie significant. Bovendien werd dit effect geremd door monoklonale antilichamen tegen de FcR, wat suggereert dat Fc-gemedieerde opname van GAD65 gecomplexeerd met GAD65Ab als het onderliggende mechanisme.

Het belangrijkste mechanisme waarmee B-cellen bijdragen aan de ontwikkeling van T1D is echter de antilichaam-onafhankelijke presentatie van bètacelantigenen [190, 192, 193]. Niet-obese diabetische (NOD) muizen met een tekort aan rijpe B-cellen ontwikkelen geen T1D [193-199]. In afwezigheid van B-cellen vertoonden NOD-muizen significant lagere aantallen CD4+- en CD8+-T-cellen in hun insulitische laesies [62, 195, 198-200], wat suggereert dat B-cellen een rol spelen bij de activering van autoreactieve T-cellen. De functie van B-cellen als APC's werd geïllustreerd in NOD-muizen waarvan de B-cellen MHC-klasse II-deficiënt waren gemaakt [201]. Hoewel deze dieren hun vermogen om antigeen te presenteren via dendritische cellen en macrofagen behielden, werden ze beschermd tegen de ontwikkeling van diabetes. De aanwezigheid van insulitis in B-cel-deficiënte muizen [62] en het rapport van ten minste één B-cel-deficiënte T1D-patiënt [202] geven echter aan dat B-cellen mogelijk niet absoluut essentieel zijn voor de ontwikkeling van T1D en kunnen worden vervangen door andere APC's. Zoals hierboven besproken, kan B-cel de immuunrespons richten op een specifiek antigeen. NOD-muizen die alleen B-cellen tot expressie brachten die specifiek zijn voor een irrelevant antigeen (Hen Egg Lysosome) ontwikkelden geen auto-antigeen-specifieke T-celrespons en bleven gezond, wat aangeeft dat alleen auto-antigeen-specifieke B-cellen de ontwikkeling van T1D in de NOD-muis versterken [ 203]. We zullen de rol bespreken van autoantigeen-specifieke B-cellen, geïllustreerd door GAD65-specifieke B-cellen. Hoewel GAD65-niveaus in bètacellen van de alvleesklier van muis erg laag zijn, is het een belangrijk auto-antigeen in de pathogenese van T1D in de NOD-muis [204]. GAD65-specifieke T-cellen zijn aangetoond bij zowel T1D-patiënten als de NOD-muis [205-209]. Adoptieve overdracht van GAD65-reactieve T-cellen geïsoleerd uit NOD-muizen zorgde ervoor dat ontvangende dieren T1D [207, 210] ontwikkelden, wat het concept van diabetogene GAD65-specifieke T-cellen in de pathogenese van T1D ondersteunt. Belangrijk is dat de ontwikkeling van deze GAD65-specifieke T-cellen afhangt van de aanwezigheid van B-cellen [190, 192, 203]. De bevinding dat reconstitutie van B-cel-uitgeputte NOD-muizen met B-cellen T1D alleen herstelde als de herbevolkende B-cellen werden geprimed met GAD65 [190] suggereert dat B-cel-gemedieerde presentatie van GAD65 GAD65-reactieve T-effectorcellen stimuleert om zich op de pancreas te richten bèta cellen. Het is echter niet alleen de antigeenspecificiteit, maar ook de epitoopspecificiteit van de B-cellen die de T-celrespons beïnvloedt. GAD65-specifieke B-celhybridoma's met verschillende epitoopspecificiteiten werden getest op hun vermogen om GAD65-specifieke T-celklonen te stimuleren. Die T-celklonen waarvan het epitoop buiten het BCR-epitoop ligt, vertoonden verhoogde T-celreacties, terwijl T-celklonen waarvan het epitoop binnen het BCR-epitoop lag onderdrukte reacties vertoonden, wat suggereert dat de BCR-epitoopspecificiteit de presentatie van sommige T-cellen kan bevorderen. celdeterminanten, terwijl ze die van anderen onderdrukken [211, 212].

Gebaseerd op de veelbelovende resultaten van B-celdepletie bij de preventie van T1D bij NOD-muizen, werd het effect van B-celdepletie op menselijke T1D getest in een fase II multicenter klinische studie bij nieuw gediagnosticeerde menselijke T1D-patiënten [213]. Een jaar na de behandeling werd een vertraging in het verlies van bètacelfunctie aangetoond, zoals blijkt uit het behoud van C-peptide. Bovendien hadden patiënten minder insuline nodig en hadden ze een betere algehele bloedglucoseregulatie. Deze resultaten bevestigen dat B-cellen ook bijdragen aan menselijke T1D.

Door het huidige begrip van B-cellen in T1D te verzamelen, zijn de volgende mechanismen voorgesteld (Figuur 2). Bètacelantigeen wordt via BCR opgenomen door antigeenspecifieke B-cellen (1) en gepresenteerd op MHC klasse II-moleculen aan CD4+ T-cellen (2). Geactiveerde CD4+ T-cellen bieden hulp aan B-cellen (3). B-cellen differentiëren tot plasmacellen en scheiden auto-antilichamen uit (4). Deze auto-antilichamen vormen auto-antigeen-auto-antilichaamcomplexen die binden aan de FcR op andere APC's (5). Deze verbeterde antigeenpresentatie triggert uiteindelijk zowel natuurlijke killercellen als CD8+ T-cellen om de bètacel van de pancreas aan te vallen.


Model van pathogene functie van B-cellen bij type 1 diabetes. Eilandcelantigeen dat vrijkomt uit de bètacellen van de pancreas wordt bij lage antigeenconcentraties opgenomen door antigeenspecifieke B-cellen, die de antigeendeterminanten presenteren aan CD4+ T-cellen. T-cellen helpen de B-cellen om uiteindelijk te differentiëren tot plasmacellen die antilichaam afscheiden. Auto-antilichamen kunnen nu binden aan het auto-antigeen en de resulterende auto-antilichaam/auto-antigeen-complexen worden efficiënt opgenomen via FcR aanwezig op andere APC's. Deze verbeterde auto-antigeenopname en presentatie activeert uiteindelijk cytotoxische CD8+ T-cellen, die de bètacellen doden.

5. B-cel uitputting

Het groeiende inzicht dat B-cellen ook een pathologische rol spelen bij auto-immuunziekten die traditioneel worden beschouwd als T-celgemedieerd, leidde tot behandeling van B-celdepletie, niet alleen bij ziekten die duidelijk door B-cellen worden gedomineerd, maar ook bij auto-immuunziekten die traditioneel worden beschouwd als T-cel gemedieerd, zoals T1D.

Uitputting van B-cellen kan zich richten op een aantal verschillende B-celmoleculen, hetzij met het doel B-celeliminatie, hetzij de onderdrukking van overleving. Voor de behandeling van auto-immuunziekten zijn vier belangrijke klassen van op B-cellen gerichte geneesmiddelen geëvalueerd: neutralisatie van overlevingsfactoren BAFF en APRIL [214], doden van B-cellen met behulp van monoklonale antilichamen gericht tegen CD19, CD20 en CD22 [215-217] , inductie van apoptose met behulp van reagentia die gericht zijn op de BCR zelf of BCR-geassocieerde transmembraan-signaleringseiwitten zoals CD79 [193, 218], en ablatie van de vorming van ectopische GC's door antilichamen tegen lymfotoxinereceptor (LT R) [219].

B-celdepletie voor de behandeling van menselijke auto-immuunziekten wordt vaak bereikt door antilichamen die zich richten op het oppervlaktemolecuul CD20 (bijv. Rituximab en Ofatumumab). Behandeling met deze antilichamen put B-cellen uit door een combinatie van door antilichaam gemedieerde cellulaire cytotoxiciteit (ADCC), complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en door antilichaam veroorzaakte apoptose [220] (Figuur 3). De CD20-dichtheid op B-cellen lijkt belangrijk te zijn voor CDC, omdat deze sterk gecorreleerd is met CDC [221]. CD20mAb/CD20 immuuncomplexen aggregeren in microdomeinen, waar de Fc-regio's van de antilichamen zijn gebonden door C1q, wat leidt tot complementactivering [222]. CD20 kan ook fungeren als een signaalmolecuul om apoptose te activeren wanneer het wordt betrokken met CD20mAb [223, 224].


B-celdepletie met CD20 (Rituximab). Anti-CD20-mAb kan het doden van B-cellen sturen door antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit (ADCC), complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC) of apoptose. ADCC wordt geactiveerd door de interactie tussen de Fc-regio van het antilichaam en de FcR op effectorcellen van het immuunsysteem. In CDC is het Fc-gebied gebonden door de complementcomponent C1q, die een proteolytische cascade veroorzaakt. Apoptose treedt op wanneer CD20-moleculen worden verknoopt door anti-CD20-mAb in lipide-vlotten en signaalroutes activeren die tot celdood leiden.

B-celdepletie met Rituximab is gebruikt voor de behandeling van een aantal auto-immuunziekten en chronische ontstekingsziekten [213, 225, 226]. Behandeling met rituximab resulteert in bijna niet-detecteerbare circulerende B-celniveaus een maand na de therapie en het aantal B-cellen blijft laag gedurende 6-12 maanden [227]. Omdat het medicijn gericht is op B-cellen die CD20 aan het oppervlak tot expressie brengen, zijn volwassen en geheugen-CD20+CD27+ B-cellen in bloed en primaire lymfoïde organen effectief uitgeput, terwijl langlevende plasmacellen niet direct uitgeput zijn [228], en behandeling met rituximab lijkt de circulatie niet te beïnvloeden. IgG-niveaus [229], terwijl de circulerende IgM-niveaus [230] worden verlaagd. Dit effect van Rituximab wordt geïllustreerd door de observatie dat immunisatie binnen de eerste 9 maanden na behandeling met Rituximab resulteert in significant verminderde antilichaamresponsen, die zich ontwikkelen vanuit IgM-positieve B-cellen [231, 232]. Het is daarom van belang dat voor sommige auto-immuunziekten B-celdepletie geassocieerd is met een afname van IgG-auto-antilichaamtiters [77] en specifieke depletie van autoreactieve B-cellen door CD20mAb werd aangetoond bij muizen [233]. Omdat beenmergstamcellen en vroege B-celprecursoren (pro-B-cellen) CD20 niet tot expressie brengen [234], herbevolken de nieuwe naïeve B-cellen het B-celcompartiment zodra het medicijn het systeem heeft gewist, waardoor de immuunrespons kan terugkeren naar normaal. Bij ongeveer 50% van de patiënten keert de ziekte terug, hetzij op het moment dat het aantal B-cellen stijgt tot het niveau van vóór de behandeling of binnen 3 maanden, terwijl in andere gevallen een klinische terugval jaren kan worden uitgesteld [235]. Aanvullende Rituximab-kuren kunnen een daaropvolgende remissie veroorzaken [236]. Meerdere Rituximab-kuren worden vaak geassocieerd met een progressieve afname van de circulerende IgM- [237]- en IgG-spiegels [238].

Het antilichaam-onafhankelijke effect van behandeling met rituximab kan te wijten zijn aan de eliminatie van B-cellen als APC en daaropvolgende verminderde stimulatie van T-cellen [239, 240]. Niet alle CD20+ B-cellen worden echter in gelijke mate beïnvloed door behandeling met rituximab. B-cellen in de buikholte zijn verrassend resistent tegen uitputting [241]. Terwijl deze B-cellen normale CD20-dichtheden tot expressie brengen en gebonden zijn door CD20mAb, is slechts ongeveer 50% van deze cellen uitgeput. Deze locatieafhankelijke gevoeligheden voor CD20mAb-gemedieerde uitputting kunnen significante gevolgen hebben voor de therapie en kunnen de reden zijn van de heterogeniteit van de resultaten in klinische onderzoeken bij mensen. Andere factoren zoals geslacht, leeftijd en gewicht [242] en immunologisch profiel [243] beïnvloeden de uitkomst van de behandeling met rituximab. De belangrijkste bijwerking van B-celdepletie is het risico op ernstige infecties, waarmee rekening moet worden gehouden bij het evalueren van de risico's en voordelen van B-celdepletie [244, 245].

Samengevat biedt B-celdepletie een veelbelovende therapie voor de behandeling van een verscheidenheid aan auto-immuunziekten. De behandeling wordt gewoonlijk goed verdragen, maar bijwerkingen zijn onder meer infusiereacties, infecties en hypogammaglobulinemie.

6. Conclusies en toekomstige richtingen

Het traditionele concept van T-cel-gemedieerde en auto-antilichaam-gemedieerde auto-immuunziekten moet worden aangepast om de interactie van verschillende immuuncellen in auto-immuun pathogenese weer te geven. De erkenning van de bijdrage van B-cellen aan de pathogenese van auto-immuunziekten, die traditioneel worden beschouwd als T-celgemedieerde, leidde tot veelbelovende immuunmodulerende therapieën.

Globale uitputting van B-cellen elimineert zowel beschermende als pathogene B-cellen. Het succes van uitputting van B-cellen wordt daarom bepaald door de mate van uitputting van beschermende versus pathogene B-cellen. De hoop dat B-celdepletie het herstel van immunologische tolerantie met langdurige remissie mogelijk zou maken, werd niet vervuld, zoals blijkt uit het terugkeren van auto-immuunziekte nadat het B-celcompartiment is aangevuld. Selectieve uitputting van antigeenspecifieke B-cellen kan een alternatief bieden voor globale uitputting van B-cellen. Deze benadering heeft als bijkomend voordeel dat het, in tegenstelling tot behandeling met Rituximab, ook CD20-langlevende autoreactieve plasmacellen kan elimineren.

Verschillende mechanismen worden momenteel onderzocht in verschillende in vitro en in vivo modellen van auto-immuunziekten, waarvan er hier enkele zullen worden besproken.

Autoantigenen kunnen worden gefuseerd aan het IgG1 Fc-domein om complement- en FcR-afhankelijke effectorcelreacties te activeren. Deze aanpak is met succes geëvalueerd in vitro en in vivo voor de behandeling van multiple sclerose door auto-antigeen gefuseerd met Fc, wat de effectieve en specifieke effectorlysis van auto-antigeen-specifieke B-cellen induceerde [246]. Een remmend B-celsignaal kan worden geïnduceerd door verknoping van het autoantigeen-specifieke BCR met het remmende Fc RIIb. Autoantigeen gefuseerd aan een Fc RIIb-bindend mAb verminderde met succes de auto-antilichaamniveaus en ziektesymptomen in lupus-gevoelige MRL/lpr-muizen [247-249]. Autoantigeen kan ook worden gekoppeld aan een antilichaam dat specifiek is voor complementreceptor 1 (CR1). CR1 reguleert negatief de proliferatie en differentiatie van geactiveerde B-cellen na binding van C3b [250]. In een kleine klinische studie vertoonden SLE-patiënten die werden behandeld met dsDNA gekoppeld aan een CR1-specifiek monoklonaal antilichaam een ​​significante vermindering van dsDNA-auto-antilichaamtiters [251]. In een vroege studie, Blank et al. gebruikte anti-idiotypische antilichamen gericht tegen een pathogeen anti-DNA-idiotype. Toediening van dit anti-idiotypische antilichaam alleen of gekoppeld aan het cytotoxine saporine induceerde een significante verlaging van de anti-DNA-antilichaamtiter en verminderde klinische manifestatie bij lupus-gevoelige muizen [252]. In een vergelijkbare benadering hebben we aangetoond dat GAD65Ab-specifieke anti-idiotypische antilichamen NOD-muizen beschermden tegen de ontwikkeling van T1D [253]. Naast de directe eliminatie van antigeenspecifieke B-cellen, kunnen auto-antigeenfusie-eiwitten ook pathogene auto-antilichamen binden en deze naar klaring leiden.

Onlangs stelde Bollmann de gerichte eliminatie van auto-antigeen-specifieke B-cellen voor met behulp van kunstmatige antigenen die zijn gekoppeld aan magnetische nanodeeltjes. Hier zouden de auto-antigeen-specifieke B-cellen worden verwijderd in een extracorporale filtratiemethode in een poging de auto-immuunrespons te onderdrukken of te genezen [254].

De haalbaarheid van deze specifieke B-celdepletiebenaderingen moet verder worden geëvalueerd, maar ze bieden nieuwe therapeutische opties voor de behandeling van auto-immuunziekten.

Afkortingen

AChR: ACh-receptor
ACPA: Gecitrullineerde eiwitten
ADCC: Antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit
APC's: Antigeen presenterende cellen
BAFF: B-cel activeringsfactor
BHG: B-celreceptoren
Bregs: Regulerende B-cellen
CII: Type II collageen
CDC: Complementafhankelijke cytotoxiciteit
FcR: Fc-receptor
FcR: Fc-gamma-receptor
FDC's: Folliculaire dendritische cellen
GAD65: 65 kD isovorm van glutamaatdecarboxylase
GC: Germinale centra
IA-2: Eiwit-tyrosine-fosfatase-achtig eiwit
IFN-: Interferon-gamma
LT : Membraangebonden lymfotoxine
LT-R: Lymphotoxine-receptor
MHC: Groot histocompatibiliteitscomplex
mIgM: Membraan IgM
KNIKKEN: niet-obese diabetes
OVA: ovalbumine
RA: Reumatoïde artritis
RF: Reumafactor
SLE: Systemische lupus erythematodes
T1D: Type 1 diabetes
TPO: Schildklierperoxidase
TSH: Schildklier stimulerend hormoon
ZnT8: Zinktransporteur 8.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (DK26190) en de Juvenile Diabetes Research Foundation.

Referenties

  1. M. Dandel, G. Wallukat, E. Potapov en R. Hetzer, “Rol van β1-adrenoceptor auto-antilichamen in de pathogenese van gedilateerde cardiomyopathie,” Immunobiologie, vol. 217, nee. 5, pp. 511–520, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  2. G. Riemekasten, A. Philippe, M. Né4ther et al., "Betrokkenheid van functionele auto-antilichamen tegen vasculaire receptoren bij systemische sclerose," Annalen van de reumatische aandoeningen, vol. 70, nee. 3, pp. 530-536, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  3. Y. Xia en R.E. Kellems, "Is pre-eclampsie een auto-immuunziekte?" Klinische Immunologie, vol. 133, nee. 1, pp. 1-12, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  4. B.D. LaMarca, J. Gilbert en J.P. Granger, "Recente vooruitgang in de richting van het begrip van de pathofysiologie van hypertensie tijdens pre-eclampsie," Hypertensie, vol. 51, nee. 4, pp. 982–988, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  5. K. Wenzel, A. Rajakumar, H. Haase et al., "Angiotensine II type 1-receptorantilichamen en verhoogde angiotensine II-gevoeligheid bij zwangere ratten", Hypertensie, vol. 58, nee. 1, pp. 77-84, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  6. K. Wenzel, G. Wallukat, F. Qadri et al., “α1A-adrenerge receptor-gerichte auto-immuniteit induceert linkerventrikelbeschadiging en diastolische disfunctie bij ratten,” PLoS One, vol. 5, nee. 2, artikel-ID e9409., 2010. Bekijk op: Publisher-site | Google geleerde
  7. H.P. Luther, V. Homuth en G. Wallukat, “α1-Adrenerge receptorantilichamen bij patiënten met primaire hypertensie,” Hypertensie, vol. 29, nee. 2, blz. 678-682, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  8. E. Borda, J. Pascual en P. Cossio, "Een circulerend IgG bij de ziekte van Chagas dat zich bindt aan β-adrenoceptoren van het myocardium en moduleert hun activiteit,” Klinische en experimentele immunologie, vol. 57, nee. 3, blz. 679-686, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  9. R. Jahns, V. Boivin, V. Schwarzbach, G. Ertl en M. Lohse, "Pathologische auto-antilichamen in cardiomyopathie," auto-immuniteit, vol. 41, nee. 6, pp. 454–461, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  10. T.W. Faust, E.H. Chang, C. Kowal et al., "Neurotoxische lupus-auto-antilichamen veranderen de hersenfunctie via twee verschillende mechanismen", Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 107, nee. 43, pp. 18569-18574, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  11. M. Leviet en Y.Ganor, "Auto-antilichamen tegen glutamaatreceptoren kunnen de hersenen beschadigen bij epilepsie, systemische lupus erythematosus en encefalitis," Expertbeoordeling van neurotherapeutica, vol. 8, nee. 7, pp. 1141-1160, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  12. B.C. Lupsa, A.Y. Chong, E.K. Cochran, M.A. Soos, R.K. Semple en P. Gorden, "Auto-immune vormen van hypoglykemie," Medicijn, vol. 88, nee. 3, pp. 141-153, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  13. M. Jin, S. M. Hwang, A.J. Davies, Y. Shin en J.S. Bae, "Auto-antilichamen bij patiënten met het primaire syndroom van Sjögren induceren internalisatie van muscarine type 3-receptoren," Biochimica en Biophysica Acta, vol. 1822, blz. 161-167, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  14. E.G. Hughes, X. Peng, A.J. Gleichman et al., "Cellulaire en synaptische mechanismen van anti-NMDA-receptor-encefalitis", Journal of Neuroscience, vol. 30, nee. 17, pp. 5866-5875, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  15. F. Martin en A.C. Chan, "Pathogene rollen van B-cellen in menselijke auto-immuniteit: inzichten uit de kliniek," Immuniteit, vol. 20, nee. 5, pp. 517-527, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  16. R. J. Quigg, "Complementaire en auto-immuun glomerulaire ziekten," Huidige richtingen in auto-immuniteit, vol. 7, blz. 165-180, 2004. Bekijk op: Google Scholar
  17. T. Ando, ​​R. Latif en T. F. Davies, "Thyrotropin-receptor-antilichamen: nieuwe inzichten in hun acties en klinische relevantie," Beste praktijken en onderzoek, vol. 19, nee. 1, blz. 33-52, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  18. K. Michalek, S.A. Morshed, R. Latif en T.F. Davies, "TSH-receptor auto-antilichamen," Auto-immuniteit beoordelingen, vol. 9, nee. 2, pp. 113-116, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  19. F. M. Howard Jr., V. A. Lennon, J. Finley, J. Matsumoto en L. R. Elveback, "Klinische correlaties van antilichamen die menselijke acetylcholinereceptoren in myasthenia gravis binden, blokkeren of moduleren," Annalen van de New York Academy of Sciences, vol. 505, blz. 526-538, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  20. K. Susuki, N. Yuki, D.P. Schafer et al., "Disfunctie van knooppunten van Ranvier: een mechanisme voor anti-ganglioside-antilichaam-gemedieerde neuropathieën," Experimentele Neurologie, vol. 233, nee. 1, blz. 534–542, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  21. Y. Ochi, M. Hamazu, Y. Kajita en A. Nagata, "Demonstratie van anti-TSH-antilichaam in TSH-bindende remmende immunoglobuline-positieve sera van patiënten met de ziekte van Graves," Klinische endocrinologie, vol. 56, nee. 3, pp. 405-412, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  22. S. Amigorena en C. Bonnerot, "Fc-receptorsignalering en mensenhandel: een verbinding voor antigeenverwerking," Immunologische beoordelingen, vol. 172, blz. 279-284, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  23. A. Lanzavecchia, "Antigen-specifieke interactie tussen T- en B-cellen," Natuur, vol. 314, nee. 6011, blz. 537-539, 1985. Bekijk op: Google Scholar
  24. E. Celis, V.R. Zurawski Jr. en T.W. Chang, "Regulering van de T-celfunctie door antilichamen: verbetering van de respons van menselijke T-celklonen op hepatitis B-oppervlakteantigeen door antigeenspecifieke monoklonale antilichamen," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 81, nee. 21 I, blz. 6846–6850, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  25. T. Takai, "Fc-receptoren en hun rol bij immuunregulatie en auto-immuniteit," Tijdschrift voor klinische immunologie, vol. 25, nee. 1, pp. 1-18, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  26. T. Takai, "Rollen van Fc-receptoren bij auto-immuniteit," Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 2, nee. 8, blz. 580-592, 2002. Bekijken op: Google Scholar
  27. E. Celis en T.W. Chang, "Antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen versterken de respons van menselijke T-lymfocytklonen op hetzelfde antigeen," Wetenschap, vol. 224, nee. 4646, blz. 297-299, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  28. F. Manca, D. Fenoglio, G. li Pira, A. Kunkl en F. Celada, "Effect van antigeen / antilichaamverhouding op opname, verwerking en presentatie van macrofagen aan T-cellen van antigeen gecomplexeerd met polyklonale antilichamen," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 173, nee. 1, blz. 37-48, 1991. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  29. B.C.G. Schalke, W.E.F. Klinkert, H. Wekerle en D.S. Dwyer, "Verbeterde activering van een T-cellijn specifiek voor acetylcholinereceptor (AChR) door gebruik te maken van anti-AChR monoklonale antilichamen plus receptoren," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 134, nee. 6, blz. 3643-3648, 1985. Bekijk op: Google Scholar
  30. CH Nielsen, RGQ Leslie, BS Jepsen, MD Kazatchkine, SV Kaveri en E. Fischer, "Natuurlijke auto-antilichamen en complement bevorderen de opname van een zelfantigeen, humaan thyroglobuline, door B-cellen en de proliferatie van thyroglobuline-reactieve CD4 + T-cellen bij gezonde mensen”, Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 31, nee. 9, blz. 2660-2668, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  31. C. H. Nielsen, T. H. Brix, R. G. Q. Leslie en L. Hegedüs, "Een rol voor auto-antilichamen bij het versterken van pro-inflammatoire cytokineresponsen op een zelfantigeen, schildklierperoxidase," Klinische Immunologie, vol. 133, nee. 2, pp. 218-227, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  32. S. Amigorena, J. Salamero, J. Davoust, W.H. Fridman en C. Bonnerot, "Tyrosine-bevattend motief dat celactiveringssignalen transducert, bepaalt ook internalisatie en antigeenpresentatie via type III-receptoren voor IgG," Natuur, vol. 358, nee. 6384, blz. 337-341, 1992. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  33. K. B. Abdul-Majid, A. Stefferl, C. Bourquin et al., "Fc-receptoren zijn van cruciaal belang voor auto-immuun ontstekingsschade aan het centrale zenuwstelsel bij experimentele auto-immuun encefalomyelitis," Scandinavisch tijdschrift voor immunologie, vol. 55, nee. 1, blz. 70-81, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  34. S. O. Harbers, A. Crocker, G. Catalano et al., "Antilichaam-versterkte kruispresentatie van zelfantigeen breekt T-celtolerantie," Tijdschrift voor klinisch onderzoek, vol. 117, nee. 5, pp. 1361–1369, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  35. Y. Shoenfeld en E. Toubi, "Beschermende auto-antilichamen: rol in homeostase, klinisch belang en therapeutisch potentieel", Artritis en reuma, vol. 52, nee. 9, blz. 2599–2606, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  36. C. Gronwall en J. Vas, "Silverman GJ beschermende rol van natuurlijke IgM-antilichamen," Grenzen in de immunologie, vol. 3, artikel 66, 2012. Bekijk op: Google Scholar
  37. M. Y. Chou, L. Fogelstrand, K. Hartvigsen et al., "Oxidatie-specifieke epitopen zijn dominante doelen van aangeboren natuurlijke antilichamen bij muizen en mensen," Tijdschrift voor klinisch onderzoek, vol. 119, nee. 5, pp. 1335-1349, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  38. R. R. Hardy en K. Hayakawa, "Ontwikkeling van B-cellen die natuurlijke auto-antilichamen produceren tegen thymocyten en verouderde erytrocyten," Springer-seminars in immunopathologie, vol. 26, nee. 4, pp. 363-375, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  39. C. A. Ogden, R. Kowalewski, Y. Peng, V. Montenegro en K. B. Elkon, "IGM is vereist voor efficiënte complement-gemedieerde fagocytose van apoptotische cellen in vivo," auto-immuniteit, vol. 38, nee. 4, pp. 259-264, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  40. P. Quartier, P.K. Potter, M.R. Ehrenstein, M.J. Walport en M. Botto, "Overheersende rol van IgM-afhankelijke activering van de klassieke route bij de klaring van stervende cellen door uit beenmerg afkomstige macrofagen van muizen in vitro," Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 35, nee. 1, pp. 252-260, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  41. M. Boes, T. Schmidt, K. Linkemann, B.C. Beaudette, A. Marshak-Rothstein en J. Chen, "Versnelde ontwikkeling van IgG-auto-antilichamen en auto-immuunziekte in afwezigheid van uitgescheiden IgM," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 97, nee. 3, pp. 1184-1189, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  42. M.R. Ehrenstein, H.T. Cook en M.S. Neuberger, "Deficiëntie in serumimmunoglobuline (Ig)M predisponeert voor de ontwikkeling van IgG-auto-antilichamen," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 191, nee. 7, blz. 1253-1258, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  43. M. J. Lewis, T. H. Malik, M. R. Ehrenstein, J. J. Boyle, M. Botto en D. O. Haskard, "Immunoglobuline M is vereist voor bescherming tegen atherosclerose bij muizen met lage dichtheid lipoproteïnereceptor-deficiënte," Circulatie, vol. 120, nee. 5, pp. 417-426, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  44. N. Baumgarth, J.W. Tung en L.A. Herzenberg, "Inherente specificiteiten in natuurlijke antilichamen: een sleutel tot immuunafweer tegen invasie van pathogenen," Springer-seminars in immunopathologie, vol. 26, nee. 4, pp. 347-362, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  45. N.E. Holodick, J.R. Tumang en T.L. Rothstein, "Immunoglobuline-secretie door B1-cellen: differentiële intensiteit en IRF4-afhankelijkheid van spontane IgM-secretie door peritoneale en milt-B1-cellen," Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 40, nee. 11, blz. 3007–3016, 2010. Bekijk op: Google Scholar
  46. D. O. Griffin, N.E. Holodick en T.L. Rothstein, "Menselijke B1-cellen in navelstreng en volwassen perifeer bloed brengen het nieuwe fenotype CD20 + CD27 + CD43 + CD70 − tot expressie", Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 208, nee. 1, pp. 67-80, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  47. C. Gróxf6nwall, E. Akhter, C. Oh, R.W. Burlingame, M. Petri en G.J. Silverman, "IgM-auto-antilichamen tegen verschillende apoptose-geassocieerde antigenen correleren met bescherming tegen cardiovasculaire gebeurtenissen en nierziekte bij patiënten met SLE," Klinische Immunologie, vol. 142, nee. 3, blz. 390–398, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  48. J. Su, X. Hua, H. Concha, E. Svenungsson, A. Cederholm en J. Frostegé5rd, "Natuurlijke antilichamen tegen fosforylcholine als potentiële beschermende factoren bij SLE," reumatologie, vol. 47, nee. 8, pp. 1144-1150, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  49. GJ Silverman, R. Srikrishnan, K. Germar et al., "Genetische imprinting van auto-antilichaamrepertoires bij systemische lupus erythematosus-patiënten," Klinische en experimentele immunologie, vol. 153, nee. 1, pp. 102-116, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  50. P. Oppezzo en G. Dighiero, "Auto-antilichamen, tolerantie en auto-immuniteit," Pathologie Biologie, vol. 51, nee. 5, pp. 297–304, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  51. H. Bootsma, P.E. Spronk, E.J. Hummel et al., "Anti-dubbelstrengs DNA-antilichamen in systemische lupus erythematosus: detectie en klinische relevantie van IgM-klasse antilichamen," Scandinavisch tijdschrift voor reumatologie, vol. 25, nee. 6, blz. 352-359, 1996. Bekijk op: Google Scholar
  52. T. Witte, K. Hartung, C. Sachse et al., "IgM-anti-dsDNA-antilichamen in systemische lupus erythematosus: negatieve associatie met nefritis," Internationale reumatologie, vol. 18, nee. 3, blz. 85-91, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  53. S. Yurasov, H. Wardemann, J. Hammersen et al., "Defecte B-celtolerantiecontrolepunten bij systemische lupus erythematosus," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 201, nee. 5, blz. 703-711, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  54. O.T.M. Chan, L.G. Hannum, A.M. Haberman, M.P. Madaio en M.J. Shlomchik, "Een nieuwe muis met B-cellen maar zonder serumantilichaam onthult een antilichaam-onafhankelijke rol voor B-cellen in lupus van de muis," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 189, nee. 10, blz. 1639-1647, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  55. R.W. Chesnut en H.M. Gray, "Antigenpresenterende cellen en mechanismen van antigeenpresentatie", Kritische beoordelingen in Immunologie, vol. 5, nee. 3, blz. 263-316, 1985. Bekijk op: Google Scholar
  56. A. Rivera, CC Chen, N. Ron, JP Dougherty en Y. Ron, "De rol van B-cellen als antigeenpresenterende cellen in vivo herzien: antigeenspecifieke B-cellen zijn essentieel voor T-celexpansie in lymfeklieren en voor systemische T-celreacties op lage antigeenconcentraties,” Internationale Immunologie, vol. 13, nee. 12, blz. 1583-1593, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  57. A. Lanzavechia, "Antigenopname en accumulatie in antigeenspecifieke B-cellen", Immunologische beoordelingen, vol. 99, nee. 1, blz. 39-51, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  58. C. Watts en H.W. Davidson, "Endocytose en recycling van specifiek antigeen door menselijke B-cellijnen," EMBO-dagboek, vol. 7, nee. 7, blz. 1937-1945, 1988. Bekijk op: Google Scholar
  59. R. Roth, R. J. Gee en M. J. Mamula, "B-lymfocyten als auto-antigeenpresenterende cellen in de amplificatie van auto-immuniteit," Annalen van de New York Academy of Sciences, vol. 815, blz. 88-104, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  60. B.P. Harvey, R.J. Gee, A.M. Haberman, M.J. Shlomchik en M.J. Mamula, "Antigenpresentatie en overdracht tussen B-cellen en macrofagen," Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 37, nee. 7, pp. 1739–1751, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  61. S.K. O'Neill, M.J. Shlomchik, T.T. Glant, Y. Cao, P.D. Doodes en A. Finnegan, "Antigen-specifieke B-cellen zijn vereist als APC's en auto-antilichaam-producerende cellen voor de inductie van ernstige auto-immuun artritis," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 174, nee. 6, blz. 3781-3788, 2005. Bekijken op: Google Scholar
  62. F. S. Wong, L. Wen, M. Tang et al., "Onderzoek naar de rol van B-cellen bij type 1 diabetes bij de NOD-muis", suikerziekte, vol. 53, nee. 10, pp. 2581-2587, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  63. D.P. Harris, L. Haynes, P.C. Sayles et al., "Reciproke regulatie van gepolariseerde cytokineproductie door effector B- en T-cellen," Natuur Immunologie, vol. 1, nr. 6, blz. 475-482, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  64. F.E. Lund, B.A. Garvy, T.D. Randall en D.P. Harris, "Regulerende rollen voor cytokine-producerende B-cellen bij infectie en auto-immuunziekte," Huidige richtingen in auto-immuniteit, vol. 8, blz. 25-54, 2005. Bekijk op: Google Scholar
  65. M. E. Duddy, A. Alter en A. Bar-Or, "Verschillende profielen van menselijke B-cel-effectorcytokines: een rol bij immuunregulatie?" Tijdschrift voor Immunologie, vol. 172, nee. 6, blz. 3422-3427, 2004. Bekijk op: Google Scholar
  66. M. J. Mamula, "Epitoopverspreiding: de rol van zelfpeptiden en auto-antigeenverwerking door B-lymfocyten," Immunologische beoordelingen, vol. 164, pp. 231-239, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  67. F. Manca, D. Fenoglio, A. Kunkl, C. Cambiaggi, M. Sasso en F. Celada, "Differentiële activering van T-celklonen gestimuleerd door macrofagen blootgesteld aan antigeen gecomplexeerd met monoklonale antilichamen. Een mogelijke invloed van paratoopspecificiteit op de wijze van antigeenverwerking,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 140, nee. 9, blz. 2893-2898, 1988. Bekijk op: Google Scholar
  68. F. Manca, A. Kunkl en D. Fenoglio, "Beperkingen in T-B-samenwerking met betrekking tot epitooptopologie op E. coli β-galactosidase I. De fijne specificiteit van T-cellen dicteert de fijne specificiteit van antilichamen die zijn gericht op conformatie-afhankelijke determinanten, " Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 15, nee. 4, blz. 345-350, 1985. Bekijk op: Google Scholar
  69. S. Amigorena en C. Bonnerot, "De rol van B-cel- en Fc-receptoren bij de selectie van T-celepitopen," Huidige mening in de immunologie, vol. 10, nee. 1, blz. 88-92, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  70. C. Watts en A. Lanzavecchia, "Onderdrukkend effect van antilichaam op verwerking van T-celepitopen," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 178, nee. 4, blz. 1459-1463, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  71. C. Watts, "Opvang en verwerking van exogene antigenen voor presentatie op MHC-moleculen," Jaaroverzicht van immunologie, vol. 15, pp. 821-850, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  72. A. Lanzavecchia, "Receptor-gemedieerde antigeenopname en het effect ervan op antigeenpresentatie aan klasse II-beperkte T-lymfocyten," Jaaroverzicht van immunologie, vol. 8, blz. 773-793, 1990. Bekijk op: Google Scholar
  73. J.A. Berzofsky, “T-B wederkerigheid. Een Ia-beperkt epitoop-specifiek circuit dat T-cel-B-interactie en antilichaamspecificiteit reguleert,” Overzicht van immunologisch onderzoek, vol. 2, nee. 3, blz. 223-229, 1983. Bekijk op: Google Scholar
  74. P. D. Simitsek, D. G. Campbell, A. Lanzavecchia, N. Fairweather en C. Watts, "Modulatie van antigeenverwerking door gebonden antilichamen kan de presentatie van klasse II-belangrijk histocompatibiliteitscomplex van verschillende T-celdeterminanten versterken of onderdrukken," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 181, nee. 6, blz. 1957-1963, 1995. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  75. H.W. Davidson en C. Watts, "Epitoopgerichte verwerking van specifiek antigeen door B-lymfocyten", Tijdschrift voor celbiologie, vol. 109, nee. 1, blz. 85-92, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  76. Y. Dai, K.A. Carayanniotis, P. Eliades et al., "Verbeterende of onderdrukkende effecten van antilichamen op de verwerking van een pathogeen T-celepitoop in thyroglobuline," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 162, nee. 12, blz. 6987-6992, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  77. F. Martin en A.C. Chan, "B-cel-immunobiologie bij ziekte: evoluerende concepten uit de kliniek", Jaaroverzicht van immunologie, vol. 24, pp. 467-496, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  78. C. F. Ware, "Netwerkcommunicatie: lymfotoxinen, LIGHT en TNF," Jaaroverzicht van immunologie, vol. 23, blz. 787-819, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  79. A. Kratz, A. Campos-Neto, M.S. Hanson en N.H. Ruddle, "Chronische ontsteking veroorzaakt door lymfotoxine is lymfoïde neogenese," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 183, nee. 4, blz. 1461-1472, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  80. D. L. Drayton, X. Ying, J. Lee, W. Lesslauer en N. H. Ruddle, "Ectopic LTαβ stuurt lymfoïde orgaanneogenese met gelijktijdige expressie van perifere knoopadressine en een HEV-beperkte sulfotransferase, " Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 197, nee. 9, blz. 1153-1163, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  81. A. Hutloff, K. Böxfcchner, K. Reiter et al., "Betrokkenheid van induceerbare costimulator bij de overdreven geheugen B-cel en plasmacelgeneratie bij systemische lupus erythematosus," Artritis en reuma, vol. 50, nee. 10, blz. 3211-3220, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  82. D. L. Drayton, S. Liao, R. H. Mounzer en N. H. Ruddle, "Ontwikkeling van lymfoïde organen: van ontogenie tot neogenese," Natuur Immunologie, vol. 7, nee. 4, pp. 344–353, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  83. F. Aloisi en R. Pujol-Borrell, "Lymfoïde neogenese bij chronische ontstekingsziekten", Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 6, nee. 3, pp. 205-217, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  84. A. Manzo, S. Paoletti, M. Carulli et al., "Systematische microanatomische analyse van CXCL13 en CCL21 in situ productie en progressieve lymfoïde organisatie bij reumatoïde synovitis," Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 35, nee. 5, blz. 1347-1359, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  85. E. Astorri, M. Bombardieri, S. Gabba, M. Peakman, P. Pozzilli en C. Pitzalis, "Evolutie van ectopische lymfoïde neogenese en in situ auto-antilichaamproductie in auto-immuun niet-obese diabetische muizen: cellulaire en moleculaire karakterisering van tertiaire lymfoïde structuren op pancreaseilandjes,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 185, nee. 6, blz. 3359-3368, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  86. D.C. Nacionales, J.S. Weinstein, X.J. Yan et al., "B-celproliferatie, somatische hypermutatie, klasse-switch-recombinatie en auto-antilichaamproductie in ectopisch lymfoïde weefsel bij lupus van de muis," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 182, nee. 7, blz. 4226–4236, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  87. S.D. Wolf, B.N. Dittel, F. Hardardottir en C.A. Janeway Jr., "Experimentele auto-immuun encefalomyelitis-inductie bij genetisch B-cel-deficiënte muizen," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 184, nee. 6, pp. 2271-2278, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  88. S. Fillatreau, C. H. Sweenie, M. J. McGeachy, D. Gray en S. M. Anderton, "B-cellen reguleren auto-immuniteit door voorziening van IL-10," Natuur Immunologie, vol. 3, nee. 10, pp. 944-950, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  89. P.A. Gonnella, H.P. Waldner en H.L. Weiner, "B-cel-deficiënt (μMT) muizen hebben veranderingen in de cytokine-micro-omgeving van het darm-geassocieerde lymfoïde weefsel (GALT) en een defect in het lage-dosismechanisme van orale tolerantie,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 166, nee. 7, blz. 4456-4464, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  90. A. Mizoguchi, E. Mizoguchi, R.N. Smith, F.I. Preffer en A.K. Bhan, "Onderdrukkende rol van B-cellen bij chronische colitis van T-celreceptor α gemuteerde muizen,” Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 186, nee. 10, pp. 1749–1756, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  91. A. Mizoguchi, E. Mizoguchi, H. Takedatsu, R.S. Blumberg en A.K. Bhan, "Chronische intestinale inflammatoire aandoening genereert IL-10-producerende regulerende B-celsubset gekenmerkt door CD1d-upregulatie," Immuniteit, vol. 16, nee. 2, pp. 219-230, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  92. C. Mauri, D. Gray, N. Mushtaq en M. Londei, "Preventie van artritis door interleukine 10-producerende B-cellen," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 197, nee. 4, pp. 489-501, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  93. P. Lenert, R. Brummel, E.H. Field en R.F. Ashman, "TLR-9-activering van marginale zone-B-cellen bij lupusmuizen reguleert de immuniteit door verhoogde IL-10-productie", Tijdschrift voor klinische immunologie, vol. 25, nee. 1, pp. 29-40, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  94. Z. Yin, G. Bahtiyar, N. Zhang et al., "IL-10 reguleert lupus van muis", Tijdschrift voor Immunologie, vol. 169, nee. 4, blz. 2148-2155, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  95. J. Tian, ​​D. Zekzer, L. Hanssen, Y. Lu, A. Olcott en D.L. Kaufman, "Lipopolysaccharide-geactiveerde B-cellen reguleren de Th1-immuniteit en voorkomen auto-immuundiabetes bij niet-obese diabetische muizen", Tijdschrift voor Immunologie, vol. 167, nee. 2, blz. 1081-1089, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  96. R. Watanabe, N. Ishiura, H. Nakashima et al., "Regulerende B-cellen (B10-cellen) hebben een onderdrukkende rol bij lupus van muis: CD19- en B10-celdeficiëntie verergert systemische auto-immuniteit," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 184, nee. 9, blz. 4801–4809, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  97. K. Yanaba, J.D. Bouaziz, K.M. Haas, J.C. Poe, M. Fujimoto en T.F. Tedder, "Een regulerende B-celsubset met een uniek CD1dhiCD5 + -fenotype regelt T-celafhankelijke ontstekingsreacties," Immuniteit, vol. 28, nee. 5, pp. 639-650, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  98. S. Fillatreau, D. Gray en S. M. Anderton, "Niet altijd de slechteriken: B-cellen als regulatoren van auto-immuunpathologie," Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 8, nee. 5, pp. 391-397, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  99. J.D. Bouaziz, K. Yanaba en T.F. Tedder, "Regulerende B-cellen als remmers van immuunresponsen en ontstekingen", Immunologische beoordelingen, vol. 224, nee. 1, pp. 201–214, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  100. C. Mauri en M.R. Ehrenstein, "De korte geschiedenis van regulerende B-cellen," Trends in immunologie, vol. 29, nee. 1, pp. 34–40, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  101. M. Goetz, R. Atreya, M. Ghalibafian, P.R. Galle en M.F. Neurath, "Exacerbatie van colitis ulcerosa na rituximab-salvagetherapie", Inflammatoire darmziekten, vol. 13, nee. 11, pp. 1365–1368, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  102. S. Dass, E. M. Vital en P. Emery, "Ontwikkeling van psoriasis na uitputting van B-cellen met rituximab," Artritis en reuma, vol. 56, nee. 8, pp. 2715-2718, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  103. C. Mauri en A. Bosma, "Immuunregulerende functie van B-cellen", Jaaroverzicht van immunologie, vol. 30, pp. 221-241, 2012. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  104. H. Wardemann, S. Yurasov, A. Schaefer, J.W. Young, E. Meffre en M.C. Nussenzweig, "Overheersende auto-antilichaamproductie door vroege voorlopers van menselijke B-cellen," Wetenschap, vol. 301, nee. 5638, blz. 1374-1377, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  105. R. Halverson, R. M. Torres en R. Pelanda, "Receptorbewerking is het belangrijkste mechanisme van B-celtolerantie voor membraanantigenen," Natuur Immunologie, vol. 5, nee. 6, blz. 645-650, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  106. R. Casellas, T.A. Shih, M. Kleinewietfeld et al., "Bijdrage van receptorbewerking aan het antilichaamrepertoire", Wetenschap, vol. 291, nee. 5508, blz. 1541-1544, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  107. K.L. Hippen, B.R. Schram, L.E. Tze, K.A. Pape, M.K. Jenkins en T.W. Behrens, "In vivo beoordeling van de relatieve bijdragen van verwijdering, anergie en bewerking aan B-cel zelftolerantie," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 175, nee. 2, blz. 909-916, 2005. Bekijken op: Google Scholar
  108. J. Samuels, Y. S. Ng, C. Coupillaud, D. Paget en E. Meffre, "Verslechterde vroege B-celtolerantie bij patiënten met reumatoïde artritis," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 201, nee. 10, blz. 1659-1667, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  109. L. Menard, J. Samuels, Y. S. Ng en E. Meffre, "Ontstekingsonafhankelijke defecte vroege B-celtolerantiecontrolepunten bij reumatoïde artritis," Artritis en reuma, vol. 63, nee. 5, pp. 1237-1245, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  110. A.K. Panigrahi, N.G. Goodman, R.A. Eisenberg, M.R. Rickels, A. Naji en E.T.L. Prak, "RS-herschikkingsfrequentie als een marker van receptorbewerking bij lupus en type 1-diabetes," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 205, nee. 13, pp. 2985-2994, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  111. M. J. Shlomchik, "Sites en stadia van autoreactieve B-celactivering en -regulatie," Immuniteit, vol. 28, nee. 1, pp. 18–28, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  112. C. D. C. Allen, T. Okada en J. G. Cyster, "Germinal-center organisatie en cellulaire dynamiek," Immuniteit, vol. 27, nee. 2, pp. 190-202, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  113. Y. F. Chen en L. Morel, "Genetica van T-celdefecten bij lupus", Cellulaire & Moleculaire Immunologie, vol. 2, nee. 6, blz. 403-409, 2005. Bekijk op: Google Scholar
  114. K.R. Kumar, J. Zhu, M. Bhaskarabhatla, M. Yan en C. Mohan, "Verbeterde expressie van stamcelantigeen-1 (Ly-6A/E) in lymfocyten van lupusgevoelige muizen correleert met de ernst van de ziekte," Dagboek van auto-immuniteit, vol. 25, nee. 3, pp. 215-222, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  115. L.J. Zhou, H.M. Smith, T.J. Waldschmidt, R. Schwarting, J. Daley en T.F. Tedder, "Weefselspecifieke expressie van het humane CD19-gen in transgene muizen remt antigeen-onafhankelijke B-lymfocytontwikkeling", Moleculaire en cellulaire biologie, vol. 14, nee. 6, blz. 3884-3894, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  116. P. Engel, L.J. Zhou, D.C. Ord, S. Sato, B. Koller en T.F. Tedder, "Abnormale ontwikkeling, activering en differentiatie van B-lymfocyten bij muizen die het CD19-signaaltransductiemolecuul niet tot overexpressie brengen", Immuniteit, vol. 3, nee. 1, blz. 39-50, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  117. R.C. Rickert, K. Rajewsky en J. Roes, "Aantasting van T-cel-afhankelijke B-celreacties en B-1-celontwikkeling bij CD19-deficiënte muizen," Natuur, vol. 376, nee. 6538, blz. 352-355, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  118. S. Sato, D.A. Steeber, P.J. Jansen en T.F. Tedder, "CD19-expressieniveaus reguleren de ontwikkeling van B-lymfocyten: humaan CD19 herstelt de normale functie bij muizen zonder endogeen CD19," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 158, nee. 10, blz. 4662-4669, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  119. T.F. Tedder, J.C. Poe, M. Fujimoto, K.M. Haas en S. Sato, "Het CD19-CD21-signaaltransductiecomplex van B-lymfocyten reguleert de balans tussen gezondheid en auto-immuunziekte: systemische sclerose als een modelsysteem," Huidige richtingen in auto-immuniteit, vol. 8, blz. 55-90, 2005. Bekijk op: Google Scholar
  120. L. D. Shultz, T. V. Rajan en D. L. Greiner, "Ernstige defecten in immuniteit en hematopoëse veroorzaakt door SHP-1-eiwit-tyrosine-fosfatase-deficiëntie," Trends in biotechnologie, vol. 15, nee. 8, pp. 302-307, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  121. M.L. Hibbs, D.M. Tarlinton, J. Armes et al., "Meerdere defecten in het immuunsysteem van Lyn-deficiënte muizen, culminerend in auto-immuunziekte," Cel, vol. 83, nee. 2, blz. 301-311, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  122. S. Bolland en J.V. Ravetch, "Spontane auto-immuunziekte bij FcγRIIB-deficiënte muizen zijn het gevolg van stamspecifieke epistase, " Immuniteit, vol. 13, nee. 2, blz. 277-285, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  123. F. Nimmerjahn en J.V. Ravetch, “Fcγ receptoren als regulatoren van immuunreacties”, Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 8, nee. 1, pp. 34-47, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  124. P. Boross, V.L. Arandhara, J. Martin-Ramirez et al., "De remmende Fc-receptor voor IgG, FcgammaRIIB, is een modifier van auto-immuungevoeligheid," Het tijdschrift voor immunologie, vol. 187, pp. 1304-1313, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  125. MC Blank, R.N. Stefanescu, E. Masuda et al., "Verlaagde transcriptie van het menselijke FCGR2B-gen gemedieerd door het -343 G / C-promotorpolymorfisme en associatie met systemische lupus erythematosus," Menselijke genetica, vol. 117, nee. 2-3, pp. 220-227, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  126. P.A.M. Warmerdam, J.G.J. van de Winkel, A. Vlug, N.A.C. Westerdaal, en P.J.A. Capel, “Een enkel aminozuur in het tweede Ig-achtige domein van het menselijke Fcγ receptor II is van cruciaal belang voor menselijke IgG2-binding,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 147, nee. 4, blz. 1338-1343, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  127. F. B. Karassa, T. A. Trikalinos, J. P. A. Ioannidis et al., "The FcγRIIIA-F158-allel is een risicofactor voor de ontwikkeling van lupus nefritis: een meta-analyse,” Nier Internationaal, vol. 63, nee. 4, blz. 1475-1482, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  128. C.G. Vinuesa, S.G. Tangye, B. Moser en C.R. Mackay, "Folliculaire B-helper-T-cellen bij antilichaamreacties en auto-immuniteit," Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 5, nee. 11, blz. 853-865, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  129. C. Rochas, S. Hillion, A. Saraux et al., "Transmembraan BAFF van reumatoïde synoviocyten vereist interleukine-6 ​​om de expressie van recombinatie-activerend gen in B-lymfocyten te induceren," Artritis en reuma, vol. 60, nee. 5, pp. 1261-1271, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  130. J. O. Pers, C. Daridon, V. Devauchelle et al., "BAFF-overexpressie wordt geassocieerd met de productie van auto-antilichamen bij auto-immuunziekten," Annalen van de New York Academy of Sciences, vol. 1050, pp. 34-39, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  131. P. Youinou, A. Saraux en J.-O. Pers, "B-lymfocyten bepalen de pathogenese van het syndroom van Sjøxf6gren," Huidige farmaceutische biotechnologie, vol. 13, nee. 10, pp. 2071-2077, 2012. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  132. G. J. Tobón, J. O. Pers, P. Youinou en A. Saraux, "B-cel-gerichte therapieën bij het syndroom van Sjóxf6gren," Auto-immuniteit beoordelingen, vol. 9, nee. 4, pp. 224–228, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  133. F. B. Vincent, E. F. Morand en F. Mackay, "BAFF en aangeboren immuniteit: nieuwe therapeutische doelen voor systemische lupus erythematosus," Immunologie en celbiologie, vol. 90, nee. 3, pp. 293–303, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  134. F. MacKay en P. Schneider, "De BAFF-code kraken," Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 9, nee. 7, pp. 491-102, 2009. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  135. H. Hsu, S.D. Khare, F. Lee et al., "Een nieuwe modaliteit van BAFF-specifieke remmer AMG623 peptibody vermindert het aantal B-cellen en verbetert de resultaten in muizenmodellen van auto-immuunziekte," Klinische en experimentele reumatologie, vol. 30, nee. 2, blz. 197-201, 2012. Bekijken op: Google Scholar
  136. S.A. Jagessar, N. Heijmans, J. Bauer et al., "Antilichamen tegen menselijke BLyS en APRIL verzwakken de ontwikkeling van EAE bij zijdeaapjes," Journal of NeuroImmune Pharmacology, vol. 7, nee. 3, pp. 557-570, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  137. M. J. Shlomchik, M. P. Madaio, D. Ni, M. Trounstein en D. Huszar, "De rol van B-cellen in door lpr / lpr geïnduceerde auto-immuniteit," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 180, nee. 4, blz. 1295-1306, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  138. C. Mohan en S. K. Datta, "Lupus: belangrijke pathogene mechanismen en bijdragende factoren", Klinische Immunologie en Immunopathologie, vol. 77, nee. 3, pp. 209–220, 1995. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  139. A. S. Fauci en H. M. Moutsopoulos, "Polyklonaal getriggerde B-cellen in het perifere bloed en beenmerg van normale personen en bij patiënten met systemische lupus erythematosus en het primaire syndroom van Sjögren," Artritis en reuma, vol. 24, nee. 4, blz. 577-584, 1981. Bekijk op: Google Scholar
  140. P. E. Lipsky, "Systemische lupus erythematosus: een auto-immuunziekte van hyperactiviteit van B-cellen," Natuur Immunologie, vol. 2, nee. 9, blz. 764–766, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  141. D.M. Klinman, A. Shirai, Y. Ishigatsubo, J. Conover en A.D.Steinberg, "Kwantificering van IgM- en IgG-afscheidende B-cellen in het perifere bloed van patiënten met systemische lupus erythematosus," Artritis en reuma, vol. 34, nee. 11, blz. 1404-1410, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  142. B. P. Tsao, K. Ohnishi, H. Cheroutre et al., "Mislukte zelftolerantie en auto-immuniteit bij IgG anti-DNA transgene muizen," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 149, nee. 1, blz. 350-358, 1992. Bekijk op: Google Scholar
  143. D. V. Vlahakos, M. H. Foster, S. Adams et al., "Anti-DNA-antilichamen vormen immuunafzettingen op verschillende glomerulaire en vasculaire plaatsen", Nier Internationaal, vol. 41, nee. 6, blz. 1690-1700, 1992. Bekijk op: Google Scholar
  144. C. Hanrotel-Saliou, I. Segalen, Y. le Meur, P. Youinou en Y. Renaudineau, "Glomerulaire antilichamen bij lupus nefritis," Klinische beoordelingen in allergie en immunologie, vol. 40, nee. 3, pp. 151-158, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  145. C. C. van Bavel, K. A. Fenton, O. P. Rekvig, J. van der Vlag en J. H. Berden, "Glomerulaire doelen van nefritogene auto-antilichamen in systemische lupus erythematosus," Artritis en reuma, vol. 58, nee. 7, pp. 1892-1899, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  146. D. M. D'Andrea, B. Coupaye-Gerard, T. R. Kleyman, M. H. Foster en M. P. Madaio, "Lupus-auto-antilichamen werken rechtstreeks samen met verschillende glomerulaire en vasculaire celoppervlak-antigenen," Nier Internationaal, vol. 49, nee. 5, blz. 1214-1221, 1996. Bekijk op: Google Scholar
  147. A. Tincani, C. Biasini-Rebaioli, R. Cattaneo en P. Riboldi, "Niet-organische specifieke auto-antilichamen en hartschade," Lupus, vol. 14, nee. 9, blz. 656-659, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  148. M. H. Foster, B. Cizman en M. P. Madaio, "Nephritogene auto-antilichamen in systemische lupus erythematosus: immunochemische eigenschappen, mechanismen van immuundepositie en genetische oorsprong," Laboratoriumonderzoek, vol. 69, nee. 5, blz. 494-507, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  149. B.H. Hahn, "Antilichamen tegen DNA", New England Journal of Medicine, vol. 338, nee. 19, blz. 1359-1368, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  150. O. T. M. Chan en M. J. Shlomchik, "Cutting edge: B-cellen bevorderen CD8 + T-celactivering in MRL-Fas (lpr) -muizen onafhankelijk van MHC klasse I-antigeenpresentatie," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 164, nee. 4, blz. 1658-1662, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  151. K.R.M. Blenman, B. Duan, Z. Xu et al., "IL-10-regulatie van lupus in het NZM2410-muismodel", Laboratoriumonderzoek, vol. 86, nee. 11, blz. 1136-1148, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  152. S. Pathak en C. Mohan, "Cellulaire en moleculaire pathogenese van systemische lupus erythematosus: lessen uit diermodellen," Onderzoek en therapie van artritis, vol. 13, nee. 5, Artikel-ID 241, 2011. Bekijk op: Publisher-site | Google geleerde
  153. E.R. Capper, J.K. Maskill, C. Gordon en A.I.F. Blakemore, "Interleukine (IL)-10-, IL-1ra- en IL-12-profielen in actieve en rustige systemische lupus erythematosus: kunnen longitudinale studies subgroepen van patiënten met verschillende pathologie onthullen?" Klinische en experimentele immunologie, vol. 138, nee. 2, blz. 348-356, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  154. J. Tyrrell-Price, P. M. Lydyard en D. A. Isenberg, "Het effect van interleukine-10 en van interleukine-12 op de in vitro productie van anti-dubbelstrengs DNA-antilichamen van patiënten met systemische lupus erythematosus," Klinische en experimentele immunologie, vol. 124, nee. 1, blz. 118–125, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  155. N. Kanda, T. Tsuchida en K. Tamaki, "Oestrogeenversterking van anti-dubbelstrengs dna-antilichaam en immunoglobulineproductie in perifere mononucleaire bloedcellen van patiënten met systemische lupus erythematosus," Artritis en reuma, vol. 42, nee. 2, pp. 328-337, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  156. L. Llorente, Y. Richaud-Patin, C. Garcia-Padilla et al., "Klinische en biologische effecten van anti-interleukine-10 monoklonale antilichaamtoediening bij systemische Lupus erythematosus," Artritis en reuma, vol. 43, nee. 8, blz. 1790-1800, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  157. C. C. Mok en C. S. Lau, "Pathogenese van systemische lupus erythematosus," Tijdschrift voor klinische pathologie, vol. 56, nee. 7, pp. 481-490, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  158. M. Feldmann, F. M. Brennan en R. N. Maini, "Reumatoïde artritis", Cel, vol. 85, nee. 3, pp. 307–310, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  159. L. Svensson, J. Jirholt, R. Holmdahl en L. Jansson, "B-cel-deficiënte muizen ontwikkelen geen type II collageen-geïnduceerde artritis (CIA)," Klinische en experimentele immunologie, vol. 111, nee. 3, pp. 521-526, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  160. K. Yanaba, Y. Hamaguchi, G.M. Venturi, D.A. Steeber, E.W. St Clair en T.F. Tedder, "B-celuitputting vertraagt ​​collageen-geïnduceerde artritis bij muizen: artritis-inductie vereist synergie tussen humorale en celgemedieerde immuniteit," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 179, nee. 2, blz. 1369-1380, 2007. Bekijk op: Google Scholar
  161. J.A. Luross en N.A. Williams, "De genetische en immunopathologische processen die ten grondslag liggen aan collageen-geïnduceerde artritis," Immunologie, vol. 103, nee. 4, pp. 407-416, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  162. K. Fujii, M. Tsuji, A. Kitamura en K. Murota, "De diagnostische betekenis van anti-Type II collageenantilichaamtest bij reumatoïde artritis," Internationale Orthopedie, vol. 16, nee. 3, blz. 272-276, 1992. Bekijk op: Google Scholar
  163. A.D. Cook, R. Gray, J. Ramshaw, I.R. Mackay en M.J. Rowley, "Antilichamen tegen het CB10-fragment van type II collageen bij reumatoïde artritis," Onderzoek naar artritis & Therapie, vol. 6, nee. 5, blz. R477-483, 2004. Bekijk op: Google Scholar
  164. A.D. Cook, M.J. Rowley, A. Stockman, K.D. Muirden en I.R. Mackay, "Specificatie van antilichamen tegen type II collageen bij vroege reumatoïde artritis," Tijdschrift voor Reumatologie, vol. 21, nee. 7, blz. 1186-1191, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  165. R. Holmdahl, K. Rubin en L. Klareskog, "Karakterisatie van de antilichaamrespons bij muizen met type II collageen-geïnduceerde artritis, met behulp van monoklonale anti-type II collageen-antilichamen," Artritis en reuma, vol. 29, nee. 3, blz. 400-410, 1986. Bekijk op: Google Scholar
  166. R. Holmdahl, C. Nordling, P. Larsson et al., "Collageen-geïnduceerde artritis: een experimentmodel voor reumatoïde artritis met betrokkenheid van zowel DTH als immuuncomplex-gemedieerde mechanismen," Klinische en experimentele reumatologie, vol. 7, nee. 3, blz. S51-S55, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  167. D.E. Trentham, A.S. Townes en A.H. Kang, "Auto-immuniteit voor type II collageen: een experimenteel model van artritis," Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 146, nee. 3, blz. 857-868, 1977. Bekijk op: Google Scholar
  168. J.S. Courtenay, M.J. Dallman en A.D. Dayan, "immunisatie tegen heteroloog type II collageen induceert artritis bij muizen", Natuur, vol. 283, nee. 5748, blz. 666-668, 1980. Bekijken op: Google Scholar
  169. J. M. Stuart, M. A. Cremer, A. S. Townes en A. H. Kang, "Type II collageen-geïnduceerde artritis bij ratten. Passieve overdracht met serum en bewijs dat IgG-anticollageen-antilichamen artritis kunnen veroorzaken, " Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 155, nee. 1, blz. 1-16, 1982. Bekijk op: Google Scholar
  170. P.H. Wooley, H.S. Luthra en S.K. Singh, "Passieve overdracht van artritis naar muizen door injectie van menselijk anti-type II collageenantilichaam," Procedures in de Mayo Clinic, vol. 59, nee. 11, blz. 737-743, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  171. K. S. Nandakumar, M. Andrê9n, P. Martinsson et al., "Inductie van artritis door enkelvoudige monoklonale IgG-anti-collageen type II-antilichamen en versterking van artritis bij muizen zonder remmende FcγRIIB,” Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 33, nee. 8, pp. 2269-2277, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  172. G. S. Firestein, "Evoluerende concepten van reumatoïde artritis", Natuur, vol. 423, nee. 6937, blz. 356-361, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  173. K. S. Nandakumar, E. Bajtner, L. Hill et al., "Arthritogene antilichamen die specifiek zijn voor een belangrijk type II collageen triple-helix epitoop binden en destabiliseren kraakbeen onafhankelijk van ontsteking," Artritis en reuma, vol. 58, nee. 1, pp. 184-196, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  174. S.F. Amirahmadi, H.P. Minh, R.E. Gray et al., "Een arthritogeen monoklonaal antilichaam tegen type II collageen, CII-C1, schaadt de vorming van kraakbeen door gekweekte chondrocyten," Immunologie en celbiologie, vol. 82, nee. 4, pp. 427-434, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  175. R.E. Gray, N. Seng, I.R. Mackay en M.J. Rowley, "Meting van antilichamen tegen collageen II door remming van de vorming van collageenfibrillen in vitro," Tijdschrift voor immunologische methoden, vol. 285, nee. 1, blz. 55-61, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  176. D.E. Crombie, M. Turer, B.B. Zuasti et al., "Destructieve effecten van murine arthritogene antilichamen tegen type II collageen op kraakbeenexplantaten in vitro," Onderzoek naar artritis & Therapie, vol. 7, nee. 5, blz. R927–937, 2005. Bekijk op: Google Scholar
  177. S.F. Amirahmadi, S. Whittingham, D.E. Crombie et al., "Arthritogene anti-type II collageen-antilichamen zijn pathogeen voor kraakbeen-afgeleide chondrocyten, onafhankelijk van ontstekingscellen," Artritis en reuma, vol. 52, nee. 6, blz. 1897-1906, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  178. M. J. Rowley, K. S. Nandakumar en R. Holmdahl, "De rol van collageen-antilichamen bij het mediëren van artritis," Moderne reumatologie, vol. 18, nee. 5, pp. 429–441, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  179. K. S. Nandakumar, "Pathogene antilichaamherkenning van kraakbeen", Cel- en weefselonderzoek, vol. 339, nee. 1, pp. 213-220, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  180. A. Signore, P. Pozzilli, E.A.M. Gale, D. Andreani en P.C.L. Beverley, "De natuurlijke geschiedenis van lymfocytensubsets die de pancreas van NOD-muizen infiltreren," Diabetologie, vol. 32, nee. 5, blz. 282-289, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  181. A. Willcox, S.J. Richardson, A.J. Bone, A.K. Foulis en N.G. Morgan, "Analyse van eilandjesontsteking bij type 1 diabetes bij mensen," Klinische en experimentele immunologie, vol. 155, nee. 2, pp. 173-181, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  182. K. Haskins, "Pathogene T-celklonen bij auto-immuundiabetes: meer lessen van de NOD-muis", Vooruitgang in de immunologie, vol. 87, pp. 123-162, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  183. F. S. Wong en L. Wen, "B-cellen bij auto-immuundiabetes", De beoordeling van diabetische studies, vol. 2, pp. 121-135, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  184. S.K. O'Neill, E. Liu en J.C. Cambier, "Verandering waar je in kunt leven: de recente vooruitgang bevestigt een cruciale rol voor B-cellen bij type 1 diabetes," Huidige opinie in endocrinologie, diabetes en obesitas, vol. 16, nee. 4, pp. 293–298, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  185. P. J. Bingley, "Klinische toepassingen van diabetes-antilichaamtesten", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 95, nee. 1, pp. 25–33, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  186. J.P. Palmer, C.M. Asplin en P. Clemons, "Insuline-antilichamen bij insulineafhankelijke diabetici vóór insulinebehandeling", Wetenschap, vol. 222, nee. 4630, blz. 1337-1339, 1983. Bekijk op: Google Scholar
  187. S. Baekkeskov, H.-J. Aanstoot, S. Christgau et al., "Identificatie van het 64K-auto-antigeen bij insulineafhankelijke diabetes als het GABA-synthetiserende enzym glutaminezuurdecarboxylase," Natuur, vol. 347, nee. 6289, blz. 151-156, 1990. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  188. M.A. Payton, C.J. Hawkes en M.R. Christie, "Relatie van de 37.000- en 40.000-M(r) tryptische fragmenten van eilandantigenen bij insulineafhankelijke diabetes met het eiwittyrosinefosfatase-achtige molecuul IA-2 (ICA512)," Tijdschrift voor klinisch onderzoek, vol. 96, nee. 3, blz. 1506-1511, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  189. J. M. Wenzlau, K. Juhl, L. Yu et al., "De kation-effluxtransporter ZnT8 (Slc30A8) is een belangrijk auto-antigeen bij diabetes type 1 bij de mens," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 104, nee. 43, pp. 17040-17045, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  190. D.V. Serreze, S.A. Fleming, H.D. Chapman, S.D. Richard, E.H. Leiter en R.M. Tisch, "B-lymfocyten zijn cruciale antigeenpresenterende cellen voor de initiatie van T-cel-gemedieerde auto-immuundiabetes bij niet-obese diabetische muizen," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 161, nee. 8, blz. 3912-3918, 1998. Bekijk op: Google Scholar
  191. H. Reijonen, T.L. Daniels, A. Lernmark en G.T. Nepom, "GAD65-specifieke auto-antilichamen versterken de presentatie van een immunodominant T-celepitoop van GAD65," suikerziekte, vol. 49, nee. 10, blz. 1621-1626, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  192. M. Falcone, J. Lee, G. Patstone, B. Yeung en N. Sarvetnick, "B-lymfocyten zijn cruciale antigeenpresenterende cellen in de pathogene auto-immuunrespons op GAD65-antigeen bij niet-obese diabetische muizen", Tijdschrift voor Immunologie, vol. 161, nee. 3, blz. 1163-1168, 1998. Bekijk op: Google Scholar
  193. H. Noorchashm, N. Noorchashm, J. Kern, S. Y. Rostami, C.F. Barker en A. Naji, "B-cellen zijn vereist voor de initiatie van insulitis en sialitis bij niet-obese diabetische muizen," suikerziekte, vol. 46, nee. 6, blz. 941-946, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  194. D.V. Serreze, H.D. Chapman, D.S. Varnum et al., "B-lymfocyten zijn essentieel voor de initiatie van T-cel-gemedieerde auto-immuundiabetes: analyse van een nieuwe 'speed congene' voorraad NOD.Igμ(nul) muizen,” Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 184, nee. 5, blz. 2049-2053, 1996. Bekijk op: Google Scholar
  195. C. Y. Hu, D. Rodriguez-Pinto, W. Du et al., "Behandeling met CD20-specifiek antilichaam voorkomt en keert auto-immuundiabetes bij muizen om", Tijdschrift voor klinisch onderzoek, vol. 117, nee. 12, pp. 3857-3867, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  196. P. Fiorina, A. Vergani, S. Dada et al., "Targeting CD22 herprogrammeert b-cellen en keert auto-immuundiabetes om," suikerziekte, vol. 57, nee. 11, pp. 3013–3024, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  197. G. Zekavat, S. Y. Rostami, A. Badkerhanian et al., "In vivo BLyS / BAFF-neutralisatie verbetert eilandgerichte auto-immuniteit bij niet-obese diabetische muizen", Tijdschrift voor Immunologie, vol. 181, nee. 11, blz. 8133-8144, 2008. Bekijken op: Google Scholar
  198. Y. Xiu, C.P. Wong, J.D. Bouaziz et al., "B-lymfocytdepletie door CD20 monoklonaal antilichaam voorkomt diabetes bij niet-obese diabetische muizen ondanks isotype-specifieke verschillen in FcγR effector functies,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 180, nee. 5, pp. 2863-2875, 2008. Bekijk op: Google Scholar
  199. E. Marió, J. Villanueva, S. Walters, D. Liuwantara, F. Mackay en S. T. Gray, "CD4 + CD25 + T-cellen regelen auto-immuniteit in afwezigheid van B-cellen," suikerziekte, vol. 58, nee. 7, blz. 1568-1577, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  200. G. M. Brodie, M. Wallberg, P. Santamaria, F. S. Wong en E. A. Green, "B-cellen bevorderen CD8 + cytotoxische T-celoverleving binnen het eilandje om type 1 diabetes te verbeteren," suikerziekte, vol. 57, nee. 4, pp. 909-917, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  201. H. Noorchashm, Y.K. Lieu, N. Noorchashm et al., "I-A(g7)-gemedieerde antigeenpresentatie door B-lymfocyten is van cruciaal belang bij het overwinnen van een controlepunt in T-celtolerantie voor eilandjes β cellen van niet-obese diabetische muizen,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 163, nee. 2, blz. 743-750, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  202. S. Martin, D. Wolf-Eichbaum, G. Duinkerken et al., "Ontwikkeling van type 1 diabetes ondanks ernstige erfelijke B-celdeficiëntie," New England Journal of Medicine, vol. 345, nee. 14, pp. 1036-1040, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  203. P.A. Silveira, E. Johnson, H.D. Chapman, T. Bui, R.M. Tisch en D.V.Serreze, "Het preferentiële vermogen van B-lymfocyten om te werken als diabetogene APC in NOD-muizen hangt af van de expressie van zelf-antigeen-specifieke immunoglobulinereceptoren," Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 32, nee. 12, pp. 3657-3666, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  204. J. Kim, W. Richter, H.J. Aanstoot et al., "Differentiële expressie van GAD65 en GAD67 in pancreaseilandjes van mensen, ratten en muizen," suikerziekte, vol. 42, nee. 12, blz. 1799-1808, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  205. V. Öling, H. Reijonen, O. Simell, M. Knip en J. Ilonen, "Autoantigeen-specifieke geheugen-CD4 + T-cellen komen veel voor in een vroeg stadium van de progressie naar type 1 diabetes," Cellulaire Immunologie, vol. 273, nee. 2, pp. 133-139, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  206. P. Monti, M. Scirpoli, A. Rigamonti et al., "Bewijs voor in vivo geprimede en geëxpandeerde autoreactieve T-cellen als een specifiek kenmerk van patiënten met type 1-diabetes," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 179, nee. 9, blz. 5785-5792, 2007. Bekijk op: Google Scholar
  207. A. Quinn en E.E. Sercarz, "T-cellen met meerdere fijne specificiteiten worden gebruikt door niet-obese diabetische (NOB) muizen in de reactie op GAD (524-543)," Dagboek van auto-immuniteit, vol. 9, nee. 3, pp. 365-370, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  208. D.L. Kaufman, M. Clare-Salzler, J. Tian et al., "Spontaan verlies van T-celtolerantie voor glutaminezuurdecarboxylase bij insulineafhankelijke diabetes bij muizen," Natuur, vol. 366, nee. 6450, blz. 69-72, 1993. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  209. R. Tisch, X. D. Yang, S. M. Singer, R. S. Liblau, L. Fugger en H. O. McDevitt, "Immuunrespons op glutaminezuurdecarboxylase correleert met insulitis bij niet-zwaarlijvige diabetische muizen," Natuur, vol. 366, nee. 6450, blz. 72-75, 1993. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  210. D. Zekzer, F. S. Wong, O. Ayalon et al., "GAD-reactieve CD4 + Th1-cellen induceren diabetes bij NOD / SCID-muizen", Tijdschrift voor klinisch onderzoek, vol. 101, nee. 1, blz. 68-73, 1998. Bekijk op: Google Scholar
  211. J. C. Jaume, S. L. Parry, A. M. Madec, G. Sønderstrup en S. Baekkeskov, "Suppressief effect van glutaminezuurdecarboxylase 65-specifieke auto-immune B-lymfocyten op de verwerking van T-celdeterminanten die zich in het antilichaamepitoop bevinden," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 169, nee. 2, blz. 665-672, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  212. J.P. Banga, J.K. Moore, N. Duhindan et al., "Modulatie van antigeenpresentatie door autoreactieve B-celklonen specifiek voor GAD65 van een type I diabetespatiënt," Klinische en experimentele immunologie, vol. 135, nee. 1, blz. 74-84, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  213. M.D. Pescovitz, C.J. Greenbaum, H. Krause-Steinrauf et al., "Rituximab, uitputting van B-lymfocyten en behoud van de bètacelfunctie", New England Journal of Medicine, vol. 361, nee. 22, pp. 2143-2152, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  214. J.A. Gross, J. Johnston, S. Mudri et al., "TACI en BCMA zijn receptoren voor een TNF-homoloog die betrokken is bij auto-immuunziekte van B-cellen," Natuur, vol. 404, nee. 6781, blz. 995-999, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  215. T. Dörner en G.R. Burmester, "Nieuwe benaderingen van B-cel-gerichte therapie: voorbij rituximab," Huidige mening in reumatologie, vol. 20, nee. 3, pp. 263-268, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  216. R. J. Looney, J. Anolik en I. Sanz, "B-cellen als therapeutische doelen voor reumatische aandoeningen," Huidige mening in reumatologie, vol. 16, nee. 3, pp. 180-185, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  217. J.L. Browning, "B-cellen komen centraal te staan: nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van auto-immuunziekten", Natuurrecensies Drug Discovery, vol. 5, nee. 7, pp. 564-576, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  218. Y. Li, F. Chen, M. Putt et al., "B-celdepletie met anti-CD79-mAbs verbetert auto-immuunziekte bij MRL / lpr-muizen", Tijdschrift voor Immunologie, vol. 181, nee. 5, pp. 2961-2972, 2008. Bekijk op: Google Scholar
  219. M.K. Gatumu, K. Skarstein, A. Papandile, J.L. Browning, R.A. Fava en A.I. Bolstad, "Blokkade van lymfotoxine-bèta-receptorsignalering vermindert aspecten van het Sjögren-syndroom in speekselklieren van niet-zwaarlijvige diabetische muizen," Onderzoek en therapie van artritis, vol. 11, nee. 1, artikel R24, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  220. M.J. Glennie, R.R. French, M.S. Cragg en R.P. Taylor, "Mechanismen voor het doden door monoklonale antilichamen tegen CD20," Moleculaire Immunologie, vol. 44, nee. 16, blz. 3823–3837, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  221. J. Golay, L. Zaffaroni, T. Vaccari et al., "Biologische respons van B-lymfoomcellen op anti-CD20 monoklonaal antilichaam rituximab in vitro: CD55 en CD59 reguleren complement-gemedieerde cellysis," Bloed, vol. 95, nee. 12, blz. 3900-3908, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  222. M. S. Cragg en M. J. Glennie, "Antilichaamspecificiteit controleert in vivo effectormechanismen van anti-CD20-reagentia," Bloed, vol. 103, nee. 7, pp. 2738-2743, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  223. H.T.C. Chan, D. Hughes, R.R. French et al., "CD20-geïnduceerde lymfoomceldood is onafhankelijk van beide caspases en de herverdeling ervan in triton X-100 onoplosbare membraanvlotten," Kankeronderzoek, vol. 63, nee. 17, blz. 5480-5489, 2003. Bekijk op: Google Scholar
  224. M. S. Cragg, C. A. Walshe, A. O. Ivanov en M. J. Glennie, "De biologie van CD20 en zijn potentieel als doelwit voor mAb-therapie," Huidige richtingen in auto-immuniteit, vol. 8, blz. 140-174, 2005. Bekijk op: Google Scholar
  225. M. J. Townsend, J. G. Monroe en A. C. Chan, "B-cel-gerichte therapieën bij menselijke auto-immuunziekten: een bijgewerkt perspectief", Immunologische beoordelingen, vol. 237, nee. 1, blz. 264-283, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  226. H.P. Tony, G. Burmester, H. Schulze-Koops et al., "Veiligheid en klinische resultaten van rituximab-therapie bij patiënten met verschillende auto-immuunziekten: ervaring uit een nationaal register (GRAID)," Onderzoek en therapie van artritis, vol. 13, nee. 3, artikel R75, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  227. S.L. Hauser, E. Waubant, D.L. Arnold et al., "B-celdepletie met rituximab bij relapsing-remitting multiple sclerose," New England Journal of Medicine, vol. 358, nee. 7, pp. 676-688, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  228. M.J. Leandro, N. Cooper, G. Cambridge, M.R. Ehrenstein en J.C.W. Edwards, "Beenmerg B-lijncellen bij patiënten met reumatoïde artritis na behandeling met rituximab," reumatologie, vol. 46, nee. 1, pp. 29-36, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  229. G. Cambridge, M. J. Leandro, M. Teodorescu et al., "B-celdepletietherapie bij systemische lupus erythematosus: effect op auto-antilichaam- en antimicrobiële antilichaamprofielen," Artritis en reuma, vol. 54, nee. 11, pp. 3612-3622, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  230. M.D. Pescovitz, T.R. Torgerson, H.D. Ochs et al., "Effect van rituximab op menselijke in vivo antilichaamimmuunreacties", Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 128, nee. 6, pp. 1295.e5–1302.e5, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  231. L.E. van der Kolk, J.W. Baars, M.H. Prins, en M.H.J. van Oers, "Rituximab-behandeling resulteert in verminderde secundaire humorale immuunrespons," Bloed, vol. 100, nee. 6, blz. 2257-2259, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  232. G. V. Gonzalez-Stawinski, P. B. Yu, S. D. Love, W. Parker en R. D. Davis, "Hapten-geïnduceerde primaire en geheugenhumorale reacties worden geremd door de infusie van monoklonaal anti-CD20-antilichaam (IDEC-C2B8, Rituximab)," Klinische Immunologie, vol. 98, nee. 2, blz. 175-179, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  233. H. Huang, C. Benoist en D. Mathis, "Rituximab put specifiek kortlevende autoreactieve plasmacellen uit in een muismodel van inflammatoire artritis," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 107, nee. 10, pp. 4658-4663, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  234. K.C. Anderson, M.P. Bates en B.L. Slaughenhoupt, "Expressie van humane B-cel-geassocieerde antigenen op leukemieën en lymfomen: een model van humane B-celdifferentiatie," Bloed, vol. 63, nee. 6, blz. 1424-1433, 1984. Bekijk op: Google Scholar
  235. C. Popa, M.J. Leandro, G. Cambridge en J.C.W. Edwards, "Herhaalde uitputting van B-lymfocyten met rituximab bij reumatoïde artritis gedurende 7 jaar," reumatologie, vol. 46, nee. 4, pp. 626-630, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  236. R. B. Jones, A. J. Ferraro, A. N. Chaudhry et al., "Een multicenter onderzoek naar rituximab-therapie voor refractaire antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam-geassocieerde vasculitis," Artritis en reuma, vol. 60, nee. 7, pp. 2156-2168, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  237. R. F. van Vollenhoven, P. Emery, C. O. Bingham et al., "Veiligheid op lange termijn van patiënten die rituximab krijgen in klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis," Tijdschrift voor reumatologie, vol. 37, nee. 3, pp. 558-567, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  238. I. de la Torre, M.J. Leandro, J.C.W. Edwards en G. Cambridge, "Basislijnserumimmunoglobulinespiegels bij patiënten met reumatoïde artritis: relaties met klinische parameters en met B-celdynamiek na rituximab," Klinische en experimentele reumatologie, vol. 30, nee. 4, blz. 554-560, 2012. Bekijken op: Google Scholar
  239. R. Eming, A. Nagel, S. Wolff-Franke, E. Podstawa, D. Debus en M. Hertl, "Rituximab oefent een dubbel effect uit bij pemphigus vulgaris," Journal of Investigative Dermatology, vol. 128, nee. 12, pp. 2850–2858, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  240. R. Stasi, G. Del Poeta, E. Stipa et al., "Reactie op B-celuitputtende therapie met rituximab keert de afwijkingen van T-celsubsets terug bij patiënten met idiopathische trombocytopenische purpura," Bloed, vol. 110, nee. 8, pp. 2924-2930, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  241. Y. Hamaguchi, J. Uchida, D.W. Cain et al., "De peritoneale holte biedt een beschermende niche voor B1- en conventionele B-lymfocyten tijdens anti-CD20-immunotherapie bij muizen", Tijdschrift voor Immunologie, vol. 174, nee. 7, blz. 4389-4399, 2005. Bekijk op: Google Scholar
  242. C. Müller, N. Murawski, M.H.J. Wiesen et al., "De rol van geslacht en gewicht op rituximab-klaring en serumeliminatiehalfwaardetijd bij oudere patiënten met DLBCL," Bloed, vol. 119, nee. 14, blz. 3276-3284, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  243. N. Hollander, "Immunotherapie voor B-cellymfoom: huidige status en toekomstige vorderingen", Grenzen in de immunologie. In de pers. Bekijk op: Google Scholar
  244. M. Ramos-Casals, M.J. Soto, M.J. Cuadrado en M.A. Khamashta, "Rituximab bij systemische lupus erythematosus Een systematische review van off-label gebruik in 188 gevallen," Lupus, vol. 18, nee. 9, blz. 767-776, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  245. C. Diaz-Lagares, R. Perez-Alverez, F. J. Garcia-Hernandez et al., "Tarieven van en risicofactoren voor ernstige infecties bij patiënten met systemische auto-immuunziekten die biologische agentia off-label ontvangen," Onderzoek naar artritis & Therapie, vol. 13, artikel R112, 2011. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  246. M. Zocher, P. A. Baeuerle, T. Dreier en A. Iglesias, "Specifieke uitputting van autoreactieve B-lymfocyten door een recombinant fusie-eiwit in vitro in vivo," Internationale Immunologie, vol. 15, nee. 7, blz. 789-796, 2003. Bekijk op: Google Scholar
  247. A. I. Tchorbanov, E. N. Voynova, N. M. Mihaylova et al., "Selectieve silencing van DNA-specifieke B-lymfocyten vertraagt ​​lupusactiviteit in MRL/lpr-muizen," Europees tijdschrift voor immunologie, vol. 37, nee. 12, pp. 3587-3596, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  248. N. Mihaylova, E. Voynova, A. Tchorbanov et al., "Selectieve silencing van ziekte-geassocieerde B-lymfocyten door chimere moleculen die zich richten op hun FcγIIb-receptor,” Internationale Immunologie, vol. 20, nee. 2, pp. 165–175, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  249. I. Dimitrova, V. Gesheva, K. Nikolova et al., "Target silencing van ziekte-geassocieerde B-lymfocyten door chimere moleculen in SCID-model van pristaan-geïnduceerde auto-immuniteit," Lupus, vol. 19, nee. 11, pp. 1261-1271, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  250. M. Józsi, J. Prechl, Z. Bajtay en A. Erdei, "Complementreceptor type 1 (CD35) bemiddelt remmende signalen in menselijke B-lymfocyten," Tijdschrift voor Immunologie, vol. 168, nee. 6, blz. 2782-2788, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  251. C. Iking-Konert, S. Stocks, F. Weinsberg et al., "Eerste klinische proeven van een nieuw middel voor heteropolymeertechnologie bij normale gezonde vrijwilligers en patiënten met systemische lupus erythematosus: veiligheid en bewijs van principe van het antigeen-heteropolymeer ETI- 104,” Annalen van de reumatische aandoeningen, vol. 63, nee. 9, blz. 1104-1112, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  252. M. Blank, J. Manosroi, Y. Tomer et al., "Onderdrukking van experimentele systemische lupus erythematosus (SLE) met specifiek anti-idiotypisch antilichaam-saporine-conjugaat," Klinische en experimentele immunologie, vol. 98, nee. 3, blz. 434–441, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  253. X. Wang, A. Zhang, Y. Liu et al., "Anti-idiotypisch antilichaam dat specifiek is voor GAD65-auto-antilichaam voorkomt type 1-diabetes bij de NOD-muis", PLoS One, vol. 7, nee. 2, Artikel ID 32515, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  254. F. M. Bollmann, "Reumatische auto-immuunziekten: voorgestelde eliminatie van autoreactieve B-cellen met magnetische nanodeeltjes-gekoppelde antigenen," Medische hypothesen, vol. 78, nee. 4, pp. 479–481, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde

Auteursrechten

Copyright © 2012 Christiane S. Hampe. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.


1. Amanna IJ, Carlson NE, Slifka MK. Duur van humorale immuniteit tegen veel voorkomende virale en vaccinantigenen. N Engl J Med. (2007) 357:1903�. doi: 10.1056/NEJMoa066092

2. Dogan I, Bertocci B, Vilmont V, Delbos F, Megret J, Storck S, et al. Meerdere lagen B-celgeheugen met verschillende effectorfuncties. Nat Immunol. (2009) 10:1292𠄹. doi: 10.1038/ni.1814

3. Yoshida T, Mei H, Dorner T, Hiepe F, Radbruch A, Fillatreau S, et al. Geheugen B en geheugenplasmacellen. Immunol Rev. (2010) 237:117�. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.0938.x

4. Pape KA, Taylor JJ, Maul RW, Gearhart PJ, Jenkins MK. Verschillende B-celpopulaties mediëren vroeg en laat geheugen tijdens een endogene immuunrespons. Wetenschap. (2011) 331:1203𠄷. doi: 10.1126/science.1201730

5. Mcheyzer-Williams LJ, Milpied PJ, Okitsu SL, Mcheyzer-Williams MG. Klasse-geschakelde geheugen B-cellen hermodelleren BCR's in secundaire kiemcentra. Nat Immunol. (2015) 16:296�. doi: 10.1038/ni.3095

6. Takahashi Y, Ohta H, Takemori T. Fas is vereist voor klonale selectie in kiemcentra en de daaropvolgende vestiging van het geheugen B-celrepertoire. Immuniteit. (2001) 14:181�. doi: 10.1016/S1074-7613(01)00100-5

7. Tomayko MM, Steinel NC, Anderson SM, Shlomchik MJ. Cutting edge: hiërarchie van volwassenheid van murine geheugen B-cel subsets. J Immunol. (2010) 185:7146�. doi: 10.4049/jimmunol.1002163

8. Zuccarino-Catania GV, Sadanand S, Weisel FJ, Tomayko MM, Meng H, Kleinstein SH, et al. CD80 en PD-L2 definiëren functioneel verschillende geheugen-B-celsubsets die onafhankelijk zijn van het antilichaamisotype. Nat Immunol. (2014) 15:631𠄷. doi: 10.1038/ni.2914

9. D'souza L, Gupta SL, Bal V, Rath S, George A. CD73-expressie identificeert een subset van IgM(+) antigeen-ervaren cellen met geheugenattributen die afhankelijk zijn van T-cel- en CD40-signalering. Immunologie. (2017) 152:602�. doi: 10.1111/imm.12800

10. Toyama H, Okada S, Hatano M, Takahashi Y, Takeda N, Ichii H, et al. Geheugen B-cellen zonder somatische hypermutatie worden gegenereerd uit Bcl6-deficiënte B-cellen. Immuniteit. (2002) 17:329�. doi: 10.1016/S1074-7613(02)00387-4

11. Obukhanych TV, Nussenzweig MC. T-onafhankelijke type II immuunresponsen genereren geheugen B-cellen. J Exp Med. (2006) 203:305�. doi: 10.1084/jem.20052036

12.Kaji T, Ishige A, Hikida M, Taka J, Hijikata A, Kubo M, et al. Verschillende cellulaire routes selecteren kiembaan-gecodeerde en somatisch gemuteerde antilichamen in het immunologische geheugen. J Exp Med. (2012) 209:2079�. doi: 10.1084/jem.20120127

13. Taylor JJ, Pape KA, Jenkins MK. Een kiemcentrum-onafhankelijk pad genereert ongeschakelde geheugen-B-cellen vroeg in de primaire respons. J Exp Med. (2012) 209:597�. doi: 10.1084/jem.20111696

14. Takemori T, Kaji T, Takahashi Y, Shimoda M, Rajewsky K. Generatie van geheugen B-cellen binnen en buiten kiemcentra. Eur J Immunol. (2014) 44:1258�. doi: 10.1002/eji.201343716

15. Weisel FJ, Zuccarino-Catania GV, Chikina M, Shlomchik MJ. Een tijdelijke schakelaar in het kiemcentrum bepaalt de differentiële output van geheugen B en plasmacellen. Immuniteit. (2016) 44:116�. doi: 10.1016/j.immuni.2015.12.004

16. Pape KA, Maul RW, Dileepan T, Paustian AS, Gearhart PJ, Jenkins MK. Naïeve B-cellen met door kiembaan gecodeerde antigeenreceptoren met hoge aviditeit produceren persistente IgM(+) en voorbijgaande IgG(+) geheugen-B-cellen. Immuniteit. (2018) 48:1135� e1134. doi: 10.1016/j.immuni.2018.04.019

17. Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM. Het genereren van antilichaam-afscheidende plasmacellen. Nat Rev Immunol. (2015) 15:160�. doi: 10.1038/nri3795

18. Kallies A, Hasbold J, Tarlinton DM, Dietrich W, Corcoran LM, Hodgkin PD, et al. Ontogenie van plasmacellen gedefinieerd door kwantitatieve veranderingen in blimp-1-expressie. J Exp Med. (2004) 200:967�. doi: 10.1084/jem.20040973

19. Blink EJ, Light A, Kallies A, Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM. Vroege verschijning van van het kiemcentrum afgeleide geheugen B-cellen en plasmacellen in het bloed na primaire immunisatie. J Exp Med. (2005) 201:545�. doi: 10.1084/jem.20042060

20. Wrammert J, Smith K, Miller J, Langley WA, Kokko K, Larsen C, et al. Snelle klonering van humane monoklonale antilichamen met hoge affiniteit tegen het influenzavirus. Natuur. (2008) 453:667�. doi: 10.1038/natuur06890

21. Qian Y, Wei C, Eun-Hyung Lee F, Campbell J, Halliley J, Lee JA, et al. Opheldering van zeventien B-celsubsets van menselijk perifeer bloed en kwantificering van de tetanusrespons met behulp van een op dichtheid gebaseerde methode voor de geautomatiseerde identificatie van celpopulaties in multidimensionale flowcytometriegegevens. Cytometrie B Clin Cytom. (2010) 78 Suppl 1:S69�. doi: 10.1002/cyto.b.20554

22. Wrammert J, Onlamoon N, Akondy RS, Perng GC, Polsrila K, Chandele A, et al. Snelle en massale virusspecifieke plasmablastreacties tijdens acute dengue-virusinfectie bij mensen. J Virol. (2012) 86:2911𠄸. doi: 10.1128/JVI.06075-11

23. Mitchell R, Kelly DF, Pollard AJ, Truck J. Polysaccharide-specifieke B-celreacties op vaccinatie bij mensen. Hum Vaccin Immunother. (2014) 10:1661𠄸. doi: 10.4161/hv.28350

24. Tangye SG. In leven blijven: regulering van de overleving van plasmacellen. Trends Immunol. (2011) 32:595�. doi: 10.1016/j.it.2011.09.001

25. Zehentmeier S, Roth K, Cseresnyes Z, Sercan O, Horn K, Niesner RA, et al. Statische en dynamische componenten werken samen om een ​​stabiele overlevingsniche voor beenmergplasmacellen te vormen. Eur J Immunol. (2014) 44:2306�. doi: 10.1002/eji.201344313

26. Brynjolfsson SF, Mohaddes M, Karrholm J, Wick MJ. Langlevende plasmacellen in menselijk beenmerg kunnen CD19(+) of CD19(−) zijn. Bloed Adv. (2017) 1:835𠄸. doi: 10.1182/bloedadvances.2017004481

27. Benner R, Hijmans W, Haaijman JJ. Het beenmerg: de belangrijkste bron van serumimmunoglobulinen, maar nog steeds een verwaarloosde plaats van antilichaamvorming. Clin Exp Immunol. (1981) 46:1𠄸.

28. Slifka MK, Matloubian M, Ahmed R. Beenmerg is een belangrijke plaats van langdurige antilichaamproductie na acute virale infectie. J Virol. (1995) 69:1895�.

29. Nutt SL, Taubenheim N, Hasbold J, Corcoran LM, Hodgkin PD. Het genetische netwerk dat de differentiatie van plasmacellen regelt. Semin Immunol. (2011) 23:341𠄹. doi: 10.1016/j.smim.2011.08.010

30. Victora GD, Nussenzweig MC. Germinale centra. Ann Rev Immunol. (2012) 30:429�. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075032

31. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, Keller JL, Haddad JJr, Miljkovic V, et al. Transcriptionele analyse van de B-cel kiemcentrumreactie. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:2639�. doi: 10.1073/pnas.0437996100

32. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, Keller JL, Haddad JJr, Miljkovic V, et al. Dynamiek van genexpressie tijdens doorvoer van het kiemcentrum in B-cellen. Ann NY Acad Sci. (2003) 987:166�. doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb06045.x

33. Bhattacharya D, Cheah MT, Franco CB, Hosen N, Pin CL, Sha WC, et al. Transcriptionele profilering van antigeenafhankelijke muizen-B-celdifferentiatie en geheugenvorming. J Immunol. (2007) 179:6808�. doi: 10.4049/jimmunol.179.10.6808

34. Goede KL, Tangye SG. Verminderde expressie van Kruppel-achtige factoren in geheugen B-cellen induceert de snelle respons die typisch is voor secundaire antilichaamresponsen. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104:13420𠄵. doi: 10.1073/pnas.0703872104

35. Tomayko MM, Anderson SM, Brayton CE, Sadanand S, Steinel NC, Behrens TW, et al. Systematische vergelijking van genexpressie tussen muizengeheugen en naïeve B-cellen toont aan dat geheugen-B-cellen unieke signaleringscapaciteiten hebben. J Immunol. (2008) 181:27�. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.27

36. Goede KL, Avery DT, Tangye SG. B-cellen met menselijk geheugen in rust zijn intrinsiek geprogrammeerd voor verbeterde overleving en respons op verschillende stimuli in vergelijking met naïeve B-cellen. J Immunol. (2009) 182:890�. doi: 10.4049/jimmunol.182.2.890

37. Shinnakasu R, Inoue T, Kometani K, Moriyama S, Adachi Y, Nakayama M, et al. Gereguleerde selectie van kiemcentrumcellen in het geheugen B-celcompartiment. Nat Immunol. (2016) 17:861𠄹. doi: 10.1038/ni.3460

38. Lied S, Matthias PD. De transcriptionele regulatie van kiemcentrumvorming. Immunol aan de voorkant. (2018) 9:2026𠄶. doi: 10.3389/fimmu.2018.02026

39. Paus D, Phan TG, Chan TD, Gardam S, Basten A, Brink R. Antigeenherkenningssterkte regelt de keuze tussen extrafolliculaire plasmacel en kiemcentrum B-celdifferentiatie. J Exp Med. (2006) 203:1081�. doi: 10.1084/jem.20060087

40. Mesin L, Ersching J, Victora GD. Germinal Center B-celdynamica. Immuniteit. (2016) 45:471�. doi: 10.1016/j.immuni.2016.09.001

41. Smith KG, Light A, Nossal GJ, Tarlinton DM. De mate van affiniteitsrijping verschilt tussen de geheugen- en antilichaamvormende celcompartimenten in de primaire immuunrespons. EMBO J. (1997) 16:2996�. doi: 10.1093/emboj/16.11.2996

42. Phan TG, Paus D, Chan TD, Turner ML, Nutt SL, Basten A, et al. B-cellen in het kiemcentrum met hoge affiniteit worden actief geselecteerd in het plasmacelcompartiment. J Exp Med. (2006) 203:2419�. doi: 10.1084/jem.20061254

43. Burbach BJ, Medeiros RB, Mueller KL, Shimizu Y. T-celreceptorsignalering naar integrines. Immunol Rev. (2007) 218:65�. doi: 10.1111/j.1600-065X.2007.00527.x

44. Victora GD, Schwickert TA, Fooksman DR, Kamphorst AO, Meyer-Hermann M, Dustin ML, et al. Dynamiek van het kiemcentrum onthuld door multifotonmicroscopie met een fotoactiveerbare fluorescerende reporter. Cel. (2010) 143:592�. doi: 10.1016/j.cell.2010.10.032

45. Liu D, Xu H, Shih C, Wan Z, Ma X, Ma W, et al. T-B-celverstrengeling en ICOSL-gedreven feed-forward-regulatie van kiemcentrumreactie. Natuur. (2015) 517:214𠄸. doi: 10.1038/natuur13803

46. ​​Ise W, Fujii K, Shiroguchi K, Ito A, Kometani K, Takeda K, et al. T-folliculaire helpercel-kiemcentrum De interactiesterkte van B-cellen regelt de toegang tot de plasmacel of het recyclen van het lot van de kiemcentrumcel. Immuniteit. (2018) 48:702� e704. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.027

47. Zotos D, Coquet JM, Zhang Y, Light A, Dɼosta K, Kallies A, et al. IL-21 reguleert de differentiatie en proliferatie van B-cellen in het kiemcentrum via een intrinsiek mechanisme van B-cellen. J Exp Med. (2010) 207:365�. doi: 10.1084/jem.20091777

48. Muto A, Tashiro S, Nakajima O, Hoshino H, Takahashi S, Sakoda E, et al. Het transcriptionele programma van het wisselen van antilichaamklasse omvat de repressor Bach2. Natuur. (2004) 429:566�. doi: 10.1038/natuur02596

49. Fischer SF, Bouillet P, Oɽonnell K, Light A, Tarlinton DM, Strasser A. Pro-apoptotisch BH3-only eiwit Bim is essentieel voor de door de ontwikkeling geprogrammeerde dood van van het kiemcentrum afgeleide geheugen B-cellen en antilichaamvormende cellen. Bloed. (2007) 110:3978�. doi: 10.1182/bloed-2007-05-091306

50. Igarashi K, Ochiai K, Muto A. Architectuur en dynamiek van het transcriptiefactornetwerk dat B-naar-plasmaceldifferentiatie reguleert. J Biochem. (2007) 141:783𠄹. doi: 10.1093/jb/mvm106

51. Clybouw C, Fischer S, Auffredou MT, Hugues P, Alexia C, Bouillet P, et al. Regulering van de overleving van geheugen-B-cellen door het BH3-only eiwit Puma. Bloed. (2011) 118:4120𠄸. doi: 10.1182/bloed-2011-04-347096

52. Tangye SG, Avery DT, Deenick EK, Hodgkin PD. Intrinsieke verschillen in de proliferatie van naïeve en geheugen menselijke B-cellen als een mechanisme voor verbeterde secundaire immuunresponsen. J Immunol. (2003) 170:686�. doi: 10.4049/jimmunol.170.2.686

53. Purtha WE, Tedder TF, Johnson S, Bhattacharya D, Diamond MS. Geheugen B-cellen, maar niet langlevende plasmacellen, bezitten antigeenspecificiteiten voor virale ontsnappingsmutanten. J Exp Med. (2011) 208:2599�. doi: 10.1084/jem.20110740

54. Erazo A, Kutchukhidze N, Leung M, Christ AP, Urban JFJr, Curotto De Lafaille MA, et al. Uniek rijpingsprogramma van de IgE-respons in vivo. Immuniteit. (2007) 26:191�. doi: 10.1016/j.immuni.2006.12.006

55. Duchez S, Amin R, Cogne N, Delpy L, Sirac C, Pascal V, et al. Voortijdige vervanging van mu door alfa-immunoglobulineketens schaadt lymfopoëse en mucosale homing, maar bevordert de rijping van plasmacellen. Proc Natl Acad Sci USA. (2010) 107:3064𠄹. doi: 10.1073/pnas.0912393107

56. Yang Z, Sullivan BM, Allen-cd. fluorescerend in vivo detectie onthult dat IgE(+) B-cellen worden beperkt door een intrinsieke aanleg voor het lot van de cellen. Immuniteit. (2012) 36:857�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.02.009

57. Xu Y, Xu L, Zhao M, Xu C, Fan Y, Pierce SK, et al. Geen enkele receptor staat op zichzelf: IgG B-celreceptor intrinsieke en extrinsieke mechanismen dragen bij aan antilichaamgeheugen. Cel res. (2014) 24:651�. doi: 10.1038/cr.2014.65

58. Gitlin AD, Von Boehmer L, Gazumyan A, Shulman Z, Oliveira TY, Nussenzweig MC. Onafhankelijke rollen van schakelen en hypermutatie bij de ontwikkeling en persistentie van B-lymfocytengeheugen. Immuniteit. (2016) 44:769�. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.011

59. Elgueta R, Marks E, Nowak E, Menezes S, Benson M, Raman VS, et al. CCR6-afhankelijke positionering van geheugen-B-cellen is essentieel voor hun vermogen om een ​​terugroepreactie op antigeen op te zetten. J Immunol. (2015) 194:505�. doi: 10.4049/jimmunol.1401553

60. Suan D, Krautler NJ, Maag JLV, Butt D, Bourne K, Hermes JR, et al. CCR6 definieert geheugen B-celprecursoren in kiemcentra van muizen en mensen, waardoor de locatie van de lichtzone en de overheersende lage antigeenaffiniteit worden onthuld. Immuniteit. (2017) 47:1142� e1144. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.022

61. Laidlaw BJ, Schmidt TH, Green JA, Allen CD, Okada T, Cyster JG. Het Eph-gerelateerde tyrosinekinase-ligand Ephrin-B1 markeert het kiemcentrum en geheugenprecursor B-cellen. J Exp Med. (2017) 214:639�. doi: 10.1084/jem.20161461

62. Fawaz LM, Sharif-Askari E, Hajoui O, Soussi-Gounni A, Hamid Q, Mazer BD. Expressie van de alfa-keten van de IL-9-receptor op B-cellen in het kiemcentrum van de mens moduleert de IgE-secretie. J Allergie Clin Immunol. (2007) 120:1208�. doi: 10.1016/j.jaci.2007.08.022

63. Wang Y, Shi J, Yan J, Xiao Z, Hou X, Lu P, et al. Ontwikkeling in het kiemcentrum van geheugen-B-cellen aangedreven door IL-9 van folliculaire helper-T-cellen. Nat Immunol. (2017) 18:921�. doi: 10.1038/ni.3788

64. Takatsuka S, Yamada H, Haniuda K, Saruwatari H, Ichihashi M, Renauld JC, et al. IL-9-receptorsignalering in geheugen-B-cellen reguleert humorale recall-reacties. Nat Immunol. (2018) 19:1025�. doi: 10.1038/s41590-018-0177-0

65. Anderson SM, Tomayko MM, Ahuja A, Haberman AM, Shlomchik MJ. Nieuwe markers voor murine geheugen B-cellen die gemuteerde en niet-gemuteerde subsets definiëren. J Exp Med. (2007) 204:2103�. doi: 10.1084/jem.20062571

66. Mamani-Matsuda M, Cosma A, Weller S, Faili A, Staib C, Garcon L, et al. De menselijke milt is een belangrijk reservoir voor langlevende vacciniavirus-specifieke geheugen-B-cellen. Bloed. (2008) 111:4653𠄹. doi: 10.1182/bloed-2007-11-123844

67. Tangye SG, Tarlinton DM. Geheugen B-cellen: effectoren van langlevende immuunreacties. Eur J Immunol. (2009) 39:2065�. doi: 10.1002/eji.200939531

68. Moran I, Nguyen A, Khoo WH, Butt D, Bourne K, Young C, et al. Geheugen B-cellen worden gereactiveerd in subcapsulaire proliferatieve foci van lymfeklieren. Nat Commun. (2018) 9:3372. doi: 10.1038/s41467-018-05772-7

69. Carrasco YR, Batista FD. B-cellen verwerven deeltjesantigeen in een macrofaagrijk gebied op de grens tussen de follikel en de subcapsulaire sinus van de lymfeknoop. Immuniteit. (2007) 27:160�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.06.007

70. Phan TG, Groene JA, Grijze EE, Xu Y, Cyster JG. Immuuncomplexrelais door subcapsulaire sinusmacrofagen en niet-verwante B-cellen stimuleert de rijping van antilichaamaffiniteit. Nat Immunol. (2009) 10:786�. doi: 10.1038/ni.1745

71. Vajdy M, Lycke N. Stimulatie van antigeenspecifiek T- en B-celgeheugen in lokale en systemische lymfoïde weefsels na orale immunisatie met choleratoxine-adjuvans. Immunologie. (1993) 80: 197�.

72. Liu YJ, Barthelemy C, De Bouteiller O, Arpin C, Durand I, Banchereau J. Geheugen B-cellen van menselijke amandelen koloniseren slijmvliesepitheel en presenteren direct antigeen aan T-cellen door snelle opregulatie van B7-1 en B7-2 . Immuniteit. (1995) 2:239�. doi: 10.1016/1074-7613(95)90048-9

73. Dunn-Walters DK, Isaacson PG, Spencer J. Sequentieanalyse van herschikte IgVH-genen van gemicrodissecteerde menselijke Peyer's-patch marginale zone B-cellen. Immunologie. (1996) 88:618�.

74. Lindner C, Thomsen I, Wahl B, Ugur M, Sethi MK, Friedrichsen M, et al. Diversificatie van geheugen B-cellen drijft de continue aanpassing van secretoire antilichamen aan de darmflora aan. Nat Immunol. (2015) 16:880𠄸. doi: 10.1038/ni.3213

75. Bemark M, Hazanov H, Stromberg A, Komban R, Holmqvist J, Koster S, et al. Beperkte klonale verwantschap tussen IgA-plasmacellen in de darm en B-geheugencellen na orale immunisatie. Nat Commun. (2016) 7:12698. doi: 10.1038/ncomms12698

76. Mahanonda R, Champaiboon C, Subbalekha K, Sa-Ard-Iam N, Rattanathammatada W, Thawanaphong S, et al. Menselijke geheugen B-cellen in gezond tandvlees, gingivitis en parodontitis. J Immunol. (2016) 197:715�. doi: 10.4049/jimmunol.1600540

77. Joo HM, He Y, Sangster MIJN. Brede dispersie en longlokalisatie van virusspecifieke geheugen-B-cellen geïnduceerd door influenzapneumonie. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:3485. doi: 10.1073/pnas.0800003105

78. Onodera T, Takahashi Y, Yokoi Y, Ato M, Kodama Y, Hachimura S, et al. Geheugen B-cellen in de longen nemen deel aan beschermende humorale immuunreacties op herinfectie van het longinfluenzavirus. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109:2485�. doi: 10.1073/pnas.1115369109

79. Allie SR, Bradley JE, Mudunuru U, Schultz MD, Graf BA, Lund FE, et al. De vestiging van residente geheugen-B-cellen in de long vereist lokale ontmoeting met antigeen. Nat Immunol. (2019) 20:97�. doi: 10.1038/s41590-018-0260-6

80. Adachi Y, Onodera T, Yamada Y, Daio R, Tsuiji M, Inoue T, et al. Duidelijke selectie van kiemcentra op lokale locaties vormt de reactie van geheugen-B-cellen op virale ontsnapping. J Exp Med. (2015) 212:1709. doi: 10.1084/jem.20142284

81. Dell CL, Lu YX, Claflin JL. Moleculaire analyse van klonale stabiliteit en levensduur in B-celgeheugen. J Immunol. (1989) 143:3364�.

82. Medina F, Segundo C, Campos-Caro A, Gonzalez-Garcia I, Brieva JA. De heterogeniteit die wordt aangetoond door menselijke plasmacellen uit amandelen, bloed en beenmerg onthult graduele stadia van toenemende rijpheid, maar lokale profielen van expressie van adhesiemoleculen. Bloed. (2002) 99:2154�. doi: 10.1182/bloed.V99.6.2154

83. Wrammert J, Koutsonanos D, Li GM, Edupuganti S, Sui J, Morrissey M, et al. Breed kruisreactieve antilichamen domineren de respons van menselijke B-cellen tegen de pandemische H1N1-influenzavirusinfectie van 2009. J Exp Med. (2011) 208: 181�. doi: 10.1084/jem.20101352

84. Mcelroy AK, Akondy RS, Davis CW, Ellebedy AH, Mehta AK, Kraft CS, et al. Menselijke Ebola-virusinfectie resulteert in aanzienlijke immuunactivering. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112:4719�. doi: 10.1073/pnas.1502619112

85. Chen YQ, Wohlbold TJ, Zheng NY, Huang M, Huang Y, Neu KE, et al. Influenza-infectie bij mensen induceert breed kruisreactieve en beschermende neuraminidase-reactieve antilichamen. Cel. (2018) 173:417� e410. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.030

86. Chu VT, Berek C. De oprichting van de overlevingsniche van plasmacellen in het beenmerg. Immunol Rev. (2013) 251:177�. doi: 10.1111/imr.12011

87. Arce S, Luger E, Muehlinghaus G, Cassese G, Hauser A, Horst A, et al. CD38 lage IgG-afscheidende cellen zijn voorlopers van verschillende CD38 hoog tot expressie brengende plasmacelpopulaties. J Leukoc Biol. (2004) 75:1022𠄸. doi: 10.1189/jlb.0603279

88. Odendahl M, Mei H, Hoyer BF, Jacobi AM, Hansen A, Muehlinghaus G, et al. Genereren van migrerende antigeen-specifieke plasmablasten en mobilisatie van residente plasmacellen in een secundaire immuunrespons. Bloed. (2005) 105:1614�. doi: 10.1182/bloed-2004-07-2507

89. Gonzalez-Garcia I, Ocana E, Jimenez-Gomez G, Campos-Caro A, Brieva JA.Door immunisatie geïnduceerde verstoring van de pool van menselijke bloedplasmacellen: progressieve rijping, IL-6-reactiviteit en hoge PRDI-BF1 / BLIMP1-expressie zijn cruciale verschillen tussen antigeenspecifieke en niet-specifieke plasmacellen. J Immunol. (2006) 176:4042�. doi: 10.4049/jimmunol.176.7.4042

90. Mei HE, Yoshida T, Sime W, Hiepe F, Thiele K, Manz RA, et al. Bloed-gedragen humane plasmacellen in steady state zijn afgeleid van mucosale immuunresponsen. Bloed. (2009) 113:2461𠄹. doi: 10.1182/bloed-2008-04-153544

91. Nguyen DC, Garimalla S, Xiao H, Kyu S, Albizua I, Galipeau J, et al. Factoren van de microniche van het beenmerg die de overleving van menselijke plasmacellen en de secretie van immunoglobuline ondersteunen. Nat Commun. (2018) 9:3698. doi: 10.1038/s41467-018-05853-7

92. Oɼonnor BP, Raman VS, Erickson LD, Cook WJ, Weaver LK, Ahonen C, et al. BCMA is essentieel voor het overleven van langlevende beenmergplasmacellen. J Exp Med. (2004) 199:91�. doi: 10.1084/jem.20031330

93. Hargreaves DC, Hyman PL, Lu TT, Ngo VN, Bidgol A, Suzuki G, et al. Een gecoördineerde verandering in chemokine-reactiviteit leidt de bewegingen van plasmacellen. J Exp Med. (2001) 194:45�. doi: 10.1084/jem.194.1.45

94. Nakayama T, Hieshima K, Izawa D, Tatsumi Y, Kanamaru A, Yoshie O. Baanbrekend: profiel van chemokinereceptorexpressie op menselijke plasmacellen verklaart hun efficiënte rekrutering naar doelweefsels. J Immunol. (2003) 170: 1136�. doi: 10.4049/jimmunol.170.3.1136

95. Roldan E, Garcia-Pardo A, Brieva JA. VLA-4-fibronectine-interactie is vereist voor de terminale differentiatie van menselijke beenmergcellen die in staat zijn tot spontane en snelle immunoglobuline-uitscheiding. J Exp Med. (1992) 175:1739�. doi: 10.1084/jem.175.6.1739

96. Tabera S, Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Sanchez-Abarca LI, Blanco B, Lopez A, et al. Het effect van mesenchymale stamcellen op de levensvatbaarheid, proliferatie en differentiatie van B-lymfocyten. Hematologie. (2008) 93:1301𠄹. doi: 10.3324/haematol.12857

97. Bonnaure G, Gervais-St-Amour C, Neron S. Beenmerg mesenchymale stamcellen verbeteren de differentiatie van menselijke geschakelde geheugen B-lymfocyten in plasmacellen in serumvrij medium. J Immunol Res. (2016) 2016:7801781. doi: 10.1155/2016/7801781

98. Belnoue E, Pihlgren M, McGaha TL, Tougne C, Rochat AF, Bossen C, et al. APRIL is van cruciaal belang voor de overleving van plasmablasten in het beenmerg en wordt slecht tot expressie gebracht door vroege beenmerg-stromacellen. Bloed. (2008) 111:2755�. doi: 10.1182/bloed-2007-09-110858

99. Nguyen DC, Lewis HC, Joyner C, Warren V, Xiao H, Kissick HT, et al. Extracellulaire blaasjes van uit beenmerg afgeleide mesenchymale stromale cellen ondersteunen ex vivo overleving van humane antilichaam-uitscheidende cellen. J Extracell-blaasjes. (2018) 7:1463778. doi: 10.1080/20013078.2018.1463778

100. Mei HE, Wirries I, Frolich D, Brisslert M, Giesecke C, Grun JR, et al. Een unieke populatie van IgG tot expressie brengende plasmacellen zonder CD19 is verrijkt in menselijk beenmerg. Bloed. (2015) 125:1739�. doi: 10.1182/bloed-2014-02-555169

101. Arumugakani G, Stephenson SJ, Newton DJ, Rawstron A, Emery P, Doody GM, et al. Vroege opkomst van CD19-negatieve humane antilichaam-afscheidende cellen bij de overgang van plasmablast naar plasmacel. J Immunol. (2017) 198:4618�. doi: 10.4049/jimmunol.1501761

102. Ellyard JI, Avery DT, Mackay CR, Tangye SG. Bijdrage van stromale cellen aan de migratie, functie en retentie van plasmacellen in de menselijke milt: mogelijke rollen van CXCL12, IL-6 en CD54. Eur J Immunol. (2005) 35:699�. doi: 10.1002/eji.200425442

103. Minges Wols HA, Ippolito JA, Yu Z, Palmer JL, White FA, Le PT, et al. De effecten van micro-omgeving en interne programmering op de overleving van plasmacellen. Int Immunol. (2007) 19:837�. doi: 10.1093/intimm/dxm051

104. Huang HY, Rivas-Caicedo A, Renevey F, Cannelle H, Peranzoni E, Scarpellino L, et al. Identificatie van een nieuwe subset van stromale lymfekliercellen die betrokken zijn bij het reguleren van de homeostase van plasmacellen. Proc Natl Acad Sci USA. (2018) 115:E6826�. doi: 10.1073/pnas.1712628115

105. Magri G, Comerma L, Pybus M, Sintes J, Llige D, Segura-Garzon D, et al. Humane secretoire IgM komt voort uit plasmacellen die klonaal verwant zijn aan darmgeheugen B-cellen en richt zich op zeer diverse commensalen. Immuniteit. (2017) 47:118� e118. doi: 10.1016/j.immuni.2017.06.013

106. Kato A, Hulse KE, Tan BK, Schleimer RP. B-lymfocyt-afstammingscellen en het ademhalingssysteem. J Allergie Clin Immunol. (2013) 131:933� quiz 958. doi: 10.1016/j.jaci.2013.02.023

107. Bunker JJ, Bendelac A. IgA-reacties op microbiota. Immuniteit. (2018) 49:211�. doi: 10.1016/j.immuni.2018.08.011

108. Liu YJ, De Bouteiller O, Arpin C, Durand I, Banchereau J. Vijf menselijke volwassen B-celsubsets. Adv Exp Med Biol. (1994) 355:289�. doi: 10.1007/978-1-4615-2492-2_49

109. Pascual V, Liu YJ, Magalski A, De Bouteiller O, Banchereau J, Capra JD. Analyse van somatische mutatie in vijf B-celsubsets van menselijke tonsillen. J Exp Med. (1994) 180:329�. doi: 10.1084/jem.180.1.329

110. Liu YJ, Arpin C. Germinal centrumontwikkeling. Immunol Rev. (1997) 156:111�. doi: 10.1111/j.1600-065X.1997.tb00963.x

111. Giesecke C, Frolich D, Reiter K, Mei HE, Wirries I, Kuhly R, et al. Weefselverdeling en afhankelijkheid van responsiviteit van menselijke antigeenspecifieke geheugen-B-cellen. J Immunol. (2014) 192:3091�. doi: 10.4049/jimmunol.1302783

112. Ehrhardt GR, Hijikata A, Kitamura H, Ohara O, Wang JY, Cooper MD. Onderscheidende genexpressieprofielen van geheugen-B-celsubpopulaties. J Exp Med. (2008) 205:1807�. doi: 10.1084/jem.20072682

113. Kuppers R. Menselijke geheugen B-cellen: geheugen B-cellen van een speciaal soort. Immunol Cell Biol. (2008) 86:635𠄶. doi: 10.1038/icb.2008.59

114. Klein U, Kuppers R, Rajewsky K. Bewijs voor een groot compartiment van geheugen-B-cellen die IgM tot expressie brengen bij mensen. Bloed. (1997) 89:1288�.

115. Paramithiotis E, Cooper MD. Geheugen B-lymfocyten migreren naar het beenmerg bij mensen. Proc Natl Acad Sci USA. (1997) 94:208�. doi: 10.1073/pnas.94.1.208

116. Carrion C, Guerin E, Gachard N, Le Guyader A, Giraut S, Feuillard J. Volwassen beenmerg driedimensionaal fenotypisch landschap van B-celdifferentiatie. Cytometrie B Clin Cytom. (2019) 96:30𠄸. doi: 10.1002/cyto.b.21747

117. Timens W, Poppema S. Lymfocytcompartimenten in menselijke milt. Een immunohistologisch onderzoek bij normale milten en niet-aangedane milten bij de ziekte van Hodgkin. Ben J Pathol. (1985) 120:443�.

118. Smith-Ravin J, Spencer J, Beverley PC, Isaacson PG. Karakterisering van twee monoklonale antilichamen (UCL4D12 en UCL3D3) die onderscheid maken tussen menselijke mantelzone en marginale zone B-cellen. Clin Exp Immunol. (1990) 82:181𠄷. doi: 10.1111/j.1365-2249.1990.tb05424.x

119. Kraal G. Cellen in de marginale zone van de milt. Int Rev Cytol. (1992) 132:31�. doi: 10.1016/S0074-7696(08)62453-5

120. Tangye SG, Liu YJ, Aversa G, Phillips JH, De Vries JE. Identificatie van functionele humane miltgeheugen B-cellen door expressie van CD148 en CD27. J Exp Med. (1998) 188:1691�. doi: 10.1084/jem.188.9.1691

121. Ettinger R, Sims GP, Robbins R, Withers D, Fischer RT, Grammer AC, et al. IL-21 en BAFF/BLyS werken samen bij het stimuleren van plasmaceldifferentiatie uit een unieke populatie van menselijke miltgeheugen-B-cellen. J Immunol. (2007) 178:2872�. doi: 10.4049/jimmunol.178.5.2872

122. Kruetzmann S, Rosado MM, Weber H, Germing U, Tournilhac O, Peter HH, et al. Humaan immunoglobuline M-geheugen B-cellen die Streptococcus pneumoniae-infecties beheersen, worden gegenereerd in de milt. J Exp Med. (2003) 197:939�. doi: 10.1084/jem.20022020

123. Weller S, Braun MC, Tan BK, Rosenwald A, Cordier C, Conley ME, et al. IgM “memory” van menselijk bloed B-cellen zijn B-cellen in de circulerende marginale zone van de milt die een vooraf gediversifieerd immunoglobuline-repertoire herbergen. Bloed. (2004) 104:3647�. doi: 10.1182/bloed-2004-01-0346

124. Weill JC, Weller S, Reynaud CA. Menselijke marginale zone B-cellen. Annu Rev Immunol. (2009) 27:267�. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132607

125. Weller S, Mamani-Matsuda M, Picard C, Cordier C, Lecoeuche D, Gauthier F, et al. Somatische diversificatie in de afwezigheid van door antigeen gestuurde reacties is het kenmerk van het IgM's0002B IgD'0002B CD27'0002B B-celrepertoire bij zuigelingen. J Exp Med. (2008) 205:1331�. doi: 10.1084/jem.20071555

126. Bagnara D, Squillario M, Kipling D, Mora T, Walczak AM, Da Silva L, et al. Een herbeoordeling van IgM-geheugensubsets bij mensen. J Immunol. (2015) 195:3716�. doi: 10.4049/jimmunol.1500753

127. Litinskiy MB, Nardelli B, Hilbert DM, He B, Schaffer A, Casali P, et al. DC's induceren CD40-onafhankelijke immunoglobuline-klasse-omschakeling via BLyS en APRIL. Nat Immunol. (2002) 3:822𠄹. doi: 10.1038/ni829

128. Carter MJ, Mitchell RM, Meyer Sauteur PM, Kelly DF, Truck J. De antilichaam-afscheidende celrespons op infectie: kinetiek en klinische toepassingen. Immunol aan de voorkant. (2017) 8:630. doi: 10.3389/fimmu.2017.00630

129. Ferrante A, Beard LJ, Feldman RG. IgG-subklasseverdeling van antilichamen tegen bacteriële en virale antigenen. Pediatr Infect Dis J. (1990) 9:S16�. doi: 10.1097/00006454-19900800000004

130. Siber GR, Schur PH, Aisenberg AC, Weitzman SA, Schiffman G. Correlatie tussen serum-IgG-2-concentraties en de antilichaamrespons op bacteriële polysaccharide-antigenen. N Engl J Med. (1980) 303:178�. doi: 10.1056/NEJM198007243030402

131. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG-subklassen en allotypes: van structuur tot effectorfuncties. Immunol aan de voorkant. (2014) 5:520. doi: 10.3389/fimmu.2014.00520

132. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunoglobuline-reacties op de mucosale interface. Annu Rev Immunol. (2011) 29:273�. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101317

133. He B, Xu W, Santini PA, Polydorides AD, Chiu A, Estrella J, et al. Darmbacteriën veroorzaken T-cel-onafhankelijke immunoglobuline A (2) klasse-omschakeling door epitheelcelsecretie van het cytokine APRIL te induceren. Immuniteit. (2007) 26:812�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.04.014

134. Moldoveanu Z, Clements ML, Prince SJ, Murphy BR, Mestecky J. Menselijke immuunresponsen op influenzavirusvaccins toegediend via systemische of mucosale routes. Vaccin. (1995) 13:1006�. doi: 10.1016/0264-410X(95)00016-T

135. Li GM, Chiu C, Wrammert J, Mccausland M, Andrews SF, Zheng NY, et al. Pandemisch H1N1-influenzavaccin induceert een recall-respons bij mensen die in het algemeen kruisreactieve geheugen-B-cellen bevordert. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109:9047�. doi: 10.1073/pnas.1118979109

136. Jegaskanda S, Mason RD, Andrews SF, Wheatley AK, Zhang R, Reynoso GV, et al. Intranasale priming van levend griepvaccin veroorzaakt gelokaliseerde B-celreacties in mediastinale lymfeklieren. J Virol. (2018) 92:e01970�. doi: 10.1128/JVI.01970-17

137. Kang ZH, Bricault CA, Borducchi EN, Stephenson KE, Seaman MS, Pau M, et al. Vergelijkbare epitoopspecificiteiten van IgG- en IgA-antilichamen opgewekt door Ad26 vector prime, Env-eiwit boost-immunisaties bij resusapen. J Virol. (2018) 92:e00537�. doi: 10.1128/JVI.00537-18

138. Mei HE, Frolich D, Giesecke C, Loddenkemper C, Reiter K, Schmidt S, et al. Steady-state generatie van mucosale IgA+-plasmablasten wordt niet opgeheven door B-celdepletietherapie met rituximab. Bloed. (2010) 116:5181�. doi: 10.1182/bloed-2010-01-266536

139. Iversen R, Snir O, Stensland M, Kroll JE, Steinsbo O, Korponay-Szabo IR, et al. Sterke klonale verwantschap tussen serum en darm-IgA ondanks verschillende oorsprong van plasmacellen. Mobiele vertegenwoordiger. (2017) 20:2357�. doi: 10.1016/j.celrep.2017.08.036

140. Neu KE, Guthmiller JJ, Huang M, La J, Vieira MC, Kim K, et al. Spec-seq onthult transcriptionele subpopulaties van antilichaam-afscheidende cellen na griepvaccinatie. J Clin Invest. (2018). doi: 10.1172/JCI121341

141. Patricia D'souza M, Allen MA, Baumblatt JAG, Boggiano C, Crotty S, Lymph Node Webinar C, et al. Innovatieve benaderingen om de reacties van het kiemcentrum van de lymfeklieren te volgen om de ontwikkeling van breed neutraliserende antilichamen in menselijke HIV-vaccinproeven te evalueren. Vaccin. (2018) 36:5671�. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.07.071

142. Linterman MA, Hill DL. Kunnen folliculaire helper-T-cellen het doelwit zijn om de werkzaamheid van het vaccin te verbeteren? F1000Res. (2016) 5:88. doi: 10.12688/f1000research.7388.1

143. Bart PA, Meuwly JY, Corpataux JM, Yerly S, Rizzardi P, Fleury S, et al. Bemonstering van lymfoïde weefselcellen door echogeleide fijne naaldaspiratie van lymfeklieren bij HIV-geïnfecteerde patiënten. Zwitserse HIV-cohortstudie AIDS. (1999) 13:1503𠄹. doi: 10.1097/00002030-199908200-00010

144. Havenar-Daughton C, Carnathan DG, Torrents De La Pena A, Pauthner M, Briney B, Reiss SM, et al. Directe sondering van de reacties van het kiemcentrum onthult immunologische kenmerken en knelpunten voor het neutraliseren van antilichaamreacties op HIV-env-trimeer. Mobiele vertegenwoordiger. (2016) 17:2195�. doi: 10.1016/j.celrep.2016.10.085

145. Cirelli KM, Crotty S. Germinal centrumverbetering door uitgebreide beschikbaarheid van antigeen. Curr Opin Immunol. (2017) 47:64𠄹. doi: 10.1016/j.coi.2017.06.008

146. Haynes BF, Kelsoe G, Harrison SC, Kepler TB. B-cellijn-immunogeenontwerp bij de ontwikkeling van vaccins met HIV-1 als casestudy. Nat Biotechnologie. (2012) 30:423�. doi: 10.1038/nbt.2197

147. Xiao X, Chen W, Feng Y, Dimitrov DS. Rijpingsroutes van kruisreactieve HIV-1 neutraliserende antilichamen. virussen. (2009) 1:802�. doi: 10.3390/v1030802

148. Xiao X, Chen W, Feng Y, Zhu Z, Prabakaran P, Wang Y, et al. Kiemlijn-achtige voorgangers van breed neutraliserende antilichamen missen meetbare binding aan HIV-1 envelopglycoproteïnen: implicaties voor het ontwijken van immuunresponsen en ontwerp van vaccinimmunogenen. Biochem Biophys Res Commun. (2009) 390:404𠄹. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.09.029

149. Bonsignori M, Hwang KK, Chen X, Tsao CY, Morris L, Gray E, et al. Analyse van een klonale afstamming van HIV-1 envelop V2/V3 conformationele epitoop-specifieke breed neutraliserende antilichamen en hun afgeleide niet-gemuteerde gemeenschappelijke voorouders. J Virol. (2011) 85:9998�. doi: 10.1128/JVI.05045-11

150. Ma BJ, Alam SM, Go EP, Lu X, Desaire H, Tomaras GD, et al. Envelopdeglycosylering verhoogt de antigeniciteit van HIV-1 gp41-epitopen voor zowel brede neutraliserende antilichamen als hun niet-gemuteerde voorouderantilichamen. PLoS Patho. (2011) 7:e1002200. doi: 10.1371/journal.ppat.1002200

151. Abbott RK, Lee JH, Menis S, Skog P, Rossi M, Ota T, et al. Precursorfrequentie en affiniteit bepalen de competitieve fitheid van B-cellen in kiemcentra, getest met kiembaangerichte HIV-vaccinimmunogenen. Immuniteit. (2018) 48:133� e136. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.023

152. Ellebedy AH, Jackson KJ, Kissick HT, Nakaya HI, Davis CW, Roskin KM, et al. Het definiëren van antigeenspecifieke plasmablast- en geheugen-B-celsubsets in menselijk bloed na virale infectie of vaccinatie. Nat Immunol. (2016) 17:1226�. doi: 10.1038/ni.3533

153. Lau D, Lan LY, Andrews SF, Henry C, Rojas KT, Neu KE, et al. Lage CD21-expressie definieert een populatie van recente afgestudeerden van het kiemcentrum die klaar zijn voor plasmaceldifferentiatie. Wetenschappelijke Immunologie. (2017) 2:eaai8153. doi: 10.1126/sciimmunol.aai8153

154. Koutsakos M, Wheatley AK, Loh L, Clemens EB, Sant S, Nussing S, et al. Circulerende TFH-cellen, serologisch geheugen en weefselcompartimentering vormen de menselijke griepspecifieke B-celimmuniteit. Sci Transl Med. (2018) 10:eaan8405. doi: 10.1126/scitranslmed.aan8405

155. Islam S, Mohn KG, Krammer F, Sanne M, Bredholt G, Jul-Larsen A, et al. Influenza A hemagglutinine-specifieke IgG-responsen bij kinderen en volwassenen na seizoensgebonden trivalente vaccinatie tegen levende verzwakte influenza. Vaccin. (2017) 35:5666�. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.08.044

156. Babu TM, Levine M, Fitzgerald T, Luke C, Sangster MY, Jin H, et al. Levend verzwakt H7N7-influenzavaccin bereidt zich voor op een krachtige antilichaamrespons op geïnactiveerd H7N7-influenzavaccin. Vaccin. (2014) 32:6798�. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.09.070

157. Talaat KR, Luke CJ, Khurana S, Manischewitz J, King LR, Mcmahon BA, et al. Een levend verzwakt influenza A(H5N1)-vaccin induceert langdurige immuniteit bij afwezigheid van een primaire antilichaamrespons. J Infecteren Dis. (2014) 209:1860𠄹. doi: 10.1093/infdis/jiu123

158. Sobhanie M, Matsuoka Y, Jegaskanda S, Fitzgerald T, Mallory R, ​​Chen Z, et al. Evaluatie van de veiligheid en immunogeniciteit van een kandidaat-pandemie Levend verzwakt influenzavaccin (pLAIV) tegen influenza A (H7N9). J Infecteren Dis. (2016) 213:922𠄹. doi: 10.1093/infdis/jiv526

159. Tritto E, Mosca F, De Gregorio E. Werkingsmechanisme van goedgekeurde vaccinadjuvantia. Vaccin. (2009) 27:3331𠄴. doi: 10.1016/j.vaccin.2009.01.084

160. Domnich A, Arata L, Amicizia D, Puig-Barbera J, Gasparini R, Panatto D. Effectiviteit van seizoensgriepvaccin met MF59-adjuvans bij ouderen: een systematische review en meta-analyse. Vaccin. (2017) 35:513�. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.12.011

161. Ng TWY, Cowling BJ, Gao HZ, Thompson MG. Vergelijkende immunogeniciteit van verbeterde seizoensgriepvaccins bij oudere volwassenen: een systematische review en meta-analyse. J Infecteren Dis. (2018). doi: 10.1093/infdis/jiy720

162. Vesikari T, Kirstein J, Devota Go G, Leav B, Ruzycky ME, Isakov L, et al. Evaluatie van de werkzaamheid, immunogeniciteit en veiligheid van een quadrivalent griepvaccin met MF59-adjuvans vergeleken met griepvaccin zonder adjuvans bij kinderen: een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, waarnemersblinde, fase 3-studie. Lancet Respir Med. (2018) 6:345�. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30108-5

163. Galson JD, Truck J, Kelly DF, Van Der Most R. Onderzoek naar het effect van AS03-adjuvans op het plasmacelrepertoire na pH1N1-influenzavaccinatie. Wetenschappelijk vertegenwoordiger. (2016) 6:37229. doi: 10.1038/srep37229

Trefwoorden: B-celgeheugen, vaccinatie, muis versus mens, griepvirus, infectie

Visum: Palm A-KE en Henry C (2019) Remembrance of Things Past: Long-Term B-celgeheugen na infectie en vaccinatie. Voorkant. Immunol. 10:1787. doi: 10.3389/fimmu.2019.01787

Ontvangen: 14 juni 2019 Geaccepteerd: 16 juli 2019
Gepubliceerd: 31 juli 2019.

Michael Vajdy, EpitoGenesis, Verenigde Staten

Johannes Tr࿌k, Universitair Kinderziekenhuis Zürich, Zwitserland
Claude-Agnes Reynaud, Institut National de la Santé et de la Recherche Mຝicale (INSERM), Frankrijk

Copyright © 2019 Palm en Henry. Dit is een open-access artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (CC BY). Gebruik, verspreiding of reproductie in andere fora is toegestaan, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur(s) en de auteursrechthebbende(n) worden vermeld en dat de oorspronkelijke publicatie in dit tijdschrift wordt geciteerd, in overeenstemming met de aanvaarde academische praktijk. Geen enkel gebruik, verspreiding of reproductie is toegestaan ​​die niet in overeenstemming is met deze voorwaarden.

† Huidig ​​adres: Anna-Karin E. Palm, Afdeling Medische Biochemie en Microbiologie, Universiteit van Uppsala, Uppsala, Zweden


BIO 140 - Menselijke biologie I - Leerboek

/>
Tenzij anders vermeld, is dit werk gelicentieerd onder een Creative Commons Naamsvermelding-NietCommercieel 4.0 Internationaal-licentie.

Om deze pagina af te drukken:

Klik op het printerpictogram onderaan het scherm

Is uw afdruk niet compleet?

Zorg ervoor dat uw afdruk alle inhoud van de pagina bevat. Als dit niet het geval is, probeer dan deze handleiding in een andere browser te openen en van daaruit af te drukken (soms werkt Internet Explorer beter, soms Chrome, soms Firefox, enz.).

Hoofdstuk 26

De adaptieve immuunrespons: B-lymfocyten en antilichamen

  • Leg uit hoe B-cellen rijpen en hoe B-celtolerantie zich ontwikkelt
  • Bespreek hoe B-cellen worden geactiveerd en differentiëren tot plasmacellen
  • Beschrijf de structuur van de antilichaamklassen en hun functies

Antilichamen waren de eerste component van de adaptieve immuunrespons die werd gekarakteriseerd door wetenschappers die aan het immuunsysteem werkten. Het was al bekend dat individuen die een bacteriële infectie overleefden, immuun waren voor herinfectie met dezelfde ziekteverwekker. Vroege microbiologen namen serum van een immuunpatiënt en mengden het met een verse kweek van hetzelfde type bacteriën, waarna ze de bacteriën onder een microscoop observeerden. De bacteriën werden samengeklonterd in een proces dat agglutinatie wordt genoemd. Wanneer een andere bacteriesoort werd gebruikt, vond de agglutinatie niet plaats. Er was dus iets in het serum van immuun individuen dat specifiek bacteriën kon binden en agglutineren.

Wetenschappers weten nu dat de oorzaak van de agglutinatie een antilichaammolecuul is, ook wel een immunoglobuline genoemd. Wat is een antilichaam? Een antilichaameiwit is in wezen een uitgescheiden vorm van een B-celreceptor. (In feite is oppervlakte-immunoglobuline een andere naam voor de B-celreceptor.) Het is niet verrassend dat dezelfde genen coderen voor zowel de uitgescheiden antilichamen als de oppervlakte-immunoglobulinen. Een klein verschil in de manier waarop deze eiwitten worden gesynthetiseerd, onderscheidt een natuurlijke B-cel met antilichaam op het oppervlak van een antilichaam-afscheidende plasmacel zonder antilichamen op het oppervlak. De antilichamen van de plasmacel hebben exact dezelfde antigeenbindingsplaats en specificiteit als hun B-celvoorlopers.

Er zijn vijf verschillende klassen van antilichamen die bij mensen worden gevonden: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. Elk van deze heeft specifieke functies in de immuunrespons, dus door erover te leren, kunnen onderzoekers meer te weten komen over de grote verscheidenheid aan antilichaamfuncties die essentieel zijn voor veel adaptieve immuunresponsen.

B-cellen herkennen antigeen niet op de complexe manier van T-cellen. B-cellen kunnen natuurlijk, onverwerkt antigeen herkennen en vereisen geen deelname van MHC-moleculen en antigeenpresenterende cellen.

B-celdifferentiatie en activering

B-cellen differentiëren in het beenmerg. Tijdens het rijpingsproces worden tot 100 biljoen verschillende klonen van B-cellen gegenereerd, wat vergelijkbaar is met de diversiteit van antigeenreceptoren die in T-cellen wordt gezien.

B-celdifferentiatie en de ontwikkeling van tolerantie zijn niet zo goed begrepen als in T-cellen. Centrale tolerantie is de vernietiging of inactivering van B-cellen die zelf-antigenen in het beenmerg herkennen, en de rol ervan is cruciaal en goed ingeburgerd. In het proces van klonale deletie worden onrijpe B-cellen die sterk binden aan zelf-antigenen die op weefsels tot expressie worden gebracht, gesignaleerd om zelfmoord te plegen door apoptose, waardoor ze uit de populatie worden verwijderd. Tijdens het proces van klonale anergie worden B-cellen die zijn blootgesteld aan oplosbaar antigeen in het beenmerg echter niet fysiek verwijderd, maar kunnen ze niet meer functioneren.

Een ander mechanisme dat perifere tolerantie wordt genoemd, is een direct gevolg van T-celtolerantie. Bij perifere tolerantie verlaten functionele, rijpe B-cellen het beenmerg, maar moeten ze nog worden blootgesteld aan zelfantigeen. De meeste eiwitantigenen hebben signalen van helper-T-cellen (Th2) nodig om antilichaam te maken. Wanneer een B-cel bindt aan een eigen antigeen maar geen signalen ontvangt van een nabijgelegen Th2-cel om antilichaam te produceren, krijgt de cel het signaal om apoptose te ondergaan en wordt vernietigd. Dit is nog een ander voorbeeld van de controle die T-cellen hebben over de adaptieve immuunrespons.

Nadat B-cellen zijn geactiveerd door hun binding aan antigeen, differentiëren ze tot plasmacellen. Plasmacellen verlaten vaak de secundaire lymfoïde organen, waar de respons wordt gegenereerd, en migreren terug naar het beenmerg, waar het hele differentiatieproces begon. Nadat ze gedurende een bepaalde periode antilichamen hebben uitgescheiden, sterven ze, omdat het grootste deel van hun energie wordt besteed aan het maken van antilichamen en niet aan het in stand houden van zichzelf. Aldus wordt gezegd dat plasmacellen terminaal gedifferentieerd zijn.

De laatste B-cel van belang is de geheugen B-cel, die het gevolg is van de klonale expansie van een geactiveerde B-cel. Geheugen B-cellen functioneren op een manier die vergelijkbaar is met geheugen T-cellen. Ze leiden tot een sterkere en snellere secundaire respons in vergelijking met de primaire respons, zoals hieronder geïllustreerd.

Antilichaamstructuur

Antilichamen zijn glycoproteïnen die bestaan ​​uit twee soorten polypeptideketens met daaraan gekoppelde koolhydraten. De zware keten en de lichte keten zijn de twee polypeptiden die het antilichaam vormen. De belangrijkste verschillen tussen de klassen van antilichamen zitten in de verschillen tussen hun zware ketens, maar zoals u zult zien, spelen de lichte ketens een belangrijke rol, omdat ze deel uitmaken van de antigeenbindingsplaats op de antilichaammoleculen.

Modellen met vier ketens van antilichaamstructuren

Alle antilichaammoleculen hebben twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. (Sommige antilichamen bevatten meerdere eenheden van deze structuur met vier ketens.) Het Fc-gebied van het antilichaam wordt gevormd door de twee zware ketens die samenkomen, gewoonlijk verbonden door disulfidebindingen (Figuur 1). Het Fc-gedeelte van het antilichaam is belangrijk omdat veel effectorcellen van het immuunsysteem Fc-receptoren hebben. Cellen met deze receptoren kunnen vervolgens binden aan met antilichaam beklede pathogenen, waardoor de specificiteit van de effectorcellen sterk toeneemt. Aan het andere uiteinde van het molecuul bevinden zich twee identieke antigeenbindingsplaatsen.

Figuur 1: de typische structuur van vier ketens van een generiek antilichaam (a) en de overeenkomstige driedimensionale structuur van het antilichaam IgG2 (b). (credit b: wijziging van het werk door Tim Vickers)

Vijf klassen van antilichamen en hun functies

Over het algemeen hebben antilichamen twee basisfuncties. Ze kunnen fungeren als de B-celantigeenreceptor of ze kunnen worden uitgescheiden, circuleren en binden aan een pathogeen, waarbij ze vaak worden gelabeld voor identificatie door andere vormen van de immuunrespons. Merk op dat er van de vijf antilichaamklassen er maar twee kunnen functioneren als de antigeenreceptor voor natuurlijke B-cellen: IgM en IgD (Figuur 2). Rijpe B-cellen die het beenmerg verlaten, brengen zowel IgM als IgD tot expressie, maar beide antilichamen hebben dezelfde antigeenspecificiteit. Alleen IgM wordt echter uitgescheiden en er is geen andere niet-receptorfunctie voor IgD ontdekt.

IgM bestaat uit vijf structuren met vier ketens (20 totale ketens met 10 identieke antigeenbindingsplaatsen) en is dus de grootste van de antilichaammoleculen. IgM is meestal het eerste antilichaam dat tijdens een primaire respons wordt gemaakt. Dankzij de 10 antigeenbindingsplaatsen en de grote vorm kan het goed binden aan veel bacteriële oppervlakken. Het is uitstekend in het binden van complementeiwitten en het activeren van de complementcascade, consistent met zijn rol bij het bevorderen van chemotaxis, opsonisatie en cellyse. Het is dus een zeer effectief antilichaam tegen bacteriën in de vroege stadia van een primaire antilichaamrespons. Naarmate de primaire respons vordert, kan het in een B-cel geproduceerde antilichaam veranderen in IgG, IgA of IgE door het proces dat bekend staat als klasseomschakeling. Klassewisseling is de verandering van de ene antilichaamklasse naar de andere. Terwijl de klasse van antilichamen verandert, veranderen de specificiteit en de antigeenbindingsplaatsen niet. De gemaakte antilichamen zijn dus nog steeds specifiek voor het pathogeen dat de initiële IgM-respons stimuleerde.

IgG is een belangrijk antilichaam van late primaire reacties en het belangrijkste antilichaam van secundaire reacties in het bloed. Dit komt omdat klassewisseling plaatsvindt tijdens primaire reacties. IgG is een monomeer antilichaam dat ziekteverwekkers uit het bloed verwijdert en complementeiwitten kan activeren (hoewel niet zo goed als IgM), gebruikmakend van zijn antibacteriële activiteiten. Bovendien is deze klasse antistoffen degene die de placenta passeert om de zich ontwikkelende foetus te beschermen tegen ziekte en het bloed verlaat naar de interstitiële vloeistof om extracellulaire pathogenen te bestrijden.

IgA bestaat in twee vormen, een monomeer met vier ketens in het bloed en een structuur met acht ketens, of dimeer, in exocriene klierafscheidingen van de slijmvliezen, waaronder slijm, speeksel en tranen. Dimeer IgA is dus het enige antilichaam dat het inwendige van het lichaam verlaat om lichaamsoppervlakken te beschermen. IgA is ook van belang voor pasgeborenen, omdat dit antilichaam aanwezig is in moedermelk (colostrum), die dient om het kind te beschermen tegen ziekte.

IgE wordt meestal geassocieerd met allergieën en anafylaxie. Het is in de laagste concentratie in het bloed aanwezig, omdat het Fc-gebied sterk bindt aan een IgE-specifieke Fc-receptor op het oppervlak van mestcellen. IgE maakt degranulatie van mestcellen heel specifiek, zodat als een persoon allergisch is voor pinda's, er pinda-specifiek IgE aan zijn of haar mestcellen wordt gebonden. Bij deze persoon zal het eten van pinda's ervoor zorgen dat de mestcellen degranuleren, wat soms ernstige allergische reacties veroorzaakt, waaronder anafylaxie, een ernstige, systemische allergische reactie die de dood kan veroorzaken.

Klonale selectie van B-cellen

Klonale selectie en expansie werken op dezelfde manier in B-cellen als in T-cellen. Alleen B-cellen met de juiste antigeenspecificiteit worden geselecteerd en uitgebreid (Figuur 3). Uiteindelijk scheiden de plasmacellen antilichamen uit met een antigene specificiteit die identiek is aan die op de oppervlakken van de geselecteerde B-cellen. Merk op in de figuur dat zowel plasmacellen als geheugen B-cellen gelijktijdig worden gegenereerd.

Figuur 3: Tijdens een primaire B-cel immuunrespons worden zowel antilichaam-afscheidende plasmacellen als geheugen B-cellen geproduceerd. Deze geheugencellen leiden tot de differentiatie van meer plasmacellen en geheugen B-cellen tijdens secundaire reacties.

Primaire versus secundaire B-celreacties

Primaire en secundaire reacties in verband met T-cellen werden eerder besproken. Deze sectie zal kijken naar deze reacties met B-cellen en antilichaamproductie. Omdat antilichamen gemakkelijk uit bloedmonsters kunnen worden verkregen, zijn ze gemakkelijk te volgen en in een grafiek te zetten (Figuur 4). Zoals u in de afbeelding zult zien, wordt de primaire respons op een antigeen (dat een pathogeen vertegenwoordigt) met enkele dagen vertraagd. Dit is de tijd die de B-celklonen nodig hebben om uit te breiden en te differentiëren tot plasmacellen. Het geproduceerde antilichaamniveau is laag, maar het is voldoende voor immuunbescherming. De tweede keer dat een persoon hetzelfde antigeen tegenkomt, is er geen tijdsvertraging en is de hoeveelheid antilichaam die wordt gemaakt veel hoger. Dus de secundaire antilichaamrespons overweldigt de pathogenen snel en in de meeste situaties worden geen symptomen gevoeld. Wanneer een ander antigeen wordt gebruikt, wordt een andere primaire respons gemaakt met zijn lage antilichaamniveaus en tijdvertraging.

Figuur 4: Antigeen A wordt eenmaal gegeven om een ​​primaire respons te genereren en later om een ​​secundaire respons te genereren. Wanneer voor de eerste keer een ander antigeen wordt gegeven, wordt een nieuwe primaire respons gemaakt.

Actieve versus passieve immuniteit

Immuniteit voor pathogenen en het vermogen om de groei van pathogenen te beheersen zodat schade aan de weefsels van het lichaam wordt beperkt, kan worden verkregen door (1) de actieve ontwikkeling van een immuunrespons bij het geïnfecteerde individu of (2) de passieve overdracht van componenten van een immuun individu naar een niet-immuun. Zowel actieve als passieve immuniteit hebben voorbeelden in de natuurlijke wereld en als onderdeel van de geneeskunde.

Actieve immuniteit is de weerstand tegen pathogenen die wordt verkregen tijdens een adaptieve immuunrespons binnen een individu (tabel). Natuurlijk verworven actieve immuniteit, de reactie op een ziekteverwekker, staat centraal in dit hoofdstuk. Kunstmatig verworven actieve immuniteit omvat het gebruik van vaccins. Een vaccin is een gedode of verzwakte ziekteverwekker of zijn componenten die, wanneer toegediend aan een gezond persoon, leidt tot de ontwikkeling van een immunologisch geheugen (een verzwakte primaire immuunrespons) zonder veel symptomen te veroorzaken. Met het gebruik van vaccins kan men dus de schade door ziekte die het gevolg is van de eerste blootstelling aan de ziekteverwekker vermijden, maar toch profiteren van de voordelen van bescherming door het immunologische geheugen. De komst van vaccins was een van de belangrijkste medische ontwikkelingen van de twintigste eeuw en leidde tot de uitroeiing van pokken en de bestrijding van vele infectieziekten, waaronder polio, mazelen en kinkhoest.

Tabel 1: Actieve versus passieve immuniteit

natuurlijk Kunstmatig
Actief Adaptieve immuunrespons Vaccin reactie
Passief Transplacentale antilichamen/borstvoeding Immuunglobuline-injecties

Passieve immuniteit komt voort uit de overdracht van antilichamen op een persoon zonder dat ze hun eigen actieve immuunrespons hoeven op te zetten. Natuurlijk verworven passieve immuniteit wordt gezien tijdens de ontwikkeling van de foetus. IgG wordt via de placenta van de maternale circulatie naar de foetus overgebracht, waardoor de foetus wordt beschermd tegen infectie en de pasgeborene gedurende de eerste paar maanden van zijn leven wordt beschermd. Zoals gezegd profiteert een pasgeborene van de IgA-antistoffen die hij tijdens de borstvoeding uit melk krijgt. De foetus en pasgeborene profiteren dus van het immunologische geheugen van de moeder voor de ziekteverwekkers waaraan ze is blootgesteld. In de geneeskunde omvat kunstmatig verworven passieve immuniteit meestal injecties van immunoglobulinen, genomen van dieren die eerder zijn blootgesteld aan een specifieke ziekteverwekker. Deze behandeling is een snelwerkende methode om een ​​persoon die mogelijk is blootgesteld aan een ziekteverwekker tijdelijk te beschermen. Het nadeel van beide soorten passieve immuniteit is het gebrek aan ontwikkeling van immunologisch geheugen. Zodra de antilichamen zijn overgedragen, zijn ze slechts een beperkte tijd effectief voordat ze worden afgebroken.

T-cel-afhankelijke versus T-cel-onafhankelijke antigenen

Zoals eerder besproken, scheiden Th2-cellen cytokinen uit die de productie van antilichamen in een B-cel aansturen en reageren op complexe antigenen zoals die gemaakt door eiwitten. Aan de andere kant zijn sommige antigenen T-celonafhankelijk. Een T-cel-onafhankelijk antigeen heeft gewoonlijk de vorm van herhaalde koolhydraatgroepen die op de celwanden van bacteriën worden aangetroffen. Elk antilichaam op het B-celoppervlak heeft twee bindingsplaatsen en de herhaalde aard van T-celonafhankelijk antigeen leidt tot verknoping van de oppervlakte-antilichamen op de B-cel. De verknoping is voldoende om het te activeren in afwezigheid van T-celcytokinen.

Een T-cel-afhankelijk antigeen wordt daarentegen gewoonlijk niet in dezelfde mate herhaald op het pathogeen en verknoopt dus niet met dezelfde efficiëntie het oppervlakte-antilichaam. Om een ​​reactie op dergelijke antigenen uit te lokken, moeten de B- en T-cellen dicht bij elkaar komen (Figuur 5). De B-cel moet twee signalen ontvangen om geactiveerd te worden. Zijn oppervlakte-immunoglobuline moet natuurlijk antigeen herkennen. Een deel van dit antigeen wordt geïnternaliseerd, verwerkt en gepresenteerd aan de Th2-cellen op een klasse II MHC-molecuul. De T-cel bindt vervolgens met behulp van zijn antigeenreceptor en wordt geactiveerd om cytokinen uit te scheiden die naar de B-cel diffunderen en deze uiteindelijk volledig activeren. De B-cel ontvangt dus signalen van zowel zijn oppervlakte-antilichaam als de T-cel via zijn cytokinen en fungeert daarbij als een professionele antigeenpresenterende cel.

Figuur 5: Om een ​​reactie op een T-celafhankelijk antigeen op te wekken, moeten de B- en T-cellen dicht bij elkaar komen. Om volledig geactiveerd te worden, moet de B-cel twee signalen ontvangen van het natieve antigeen en de cytokines van de T-cel.

Hoofdstukoverzicht

B-cellen, die zich in het beenmerg ontwikkelen, zijn verantwoordelijk voor het maken van vijf verschillende klassen antilichamen, elk met hun eigen functies. B-cellen hebben hun eigen mechanismen voor tolerantie, maar bij perifere tolerantie blijven de B-cellen die het beenmerg verlaten inactief vanwege T-celtolerantie. Sommige B-cellen hebben geen T-cel-cytokinen nodig om antilichaam te maken, en ze omzeilen deze behoefte door de verknoping van hun oppervlakte-immunoglobuline door herhaalde koolhydraatresiduen die in de celwanden van veel bacteriesoorten worden aangetroffen. Anderen vereisen dat T-cellen worden geactiveerd.


Een samenvatting van B-cellen

Het immuunsysteem als geheel kan grofweg worden onderverdeeld in twee hoofdtakken: de aangeboren immuunrespons en de adaptieve immuunrespons. De aangeboren immuunrespons wordt uitgevoerd door een systeem dat altijd in het hele lichaam aanwezig is, terwijl de adaptieve immuunrespons alleen optreedt als reactie op een infectie en altijd specifiek is voor een bepaald infectieus agens. B-cellen maken deel uit van het adaptieve immuunsysteem.

B-cellen zijn een van de twee soorten lymfocyten, de andere soort zijn T-cellen. Zoals de meeste immuuncellen hebben B-cellen een heel specifieke functie: de productie van antilichamen, die een grote rol spelen bij de immuniteit. Voordat een B-cel antilichamen kan produceren, moet deze echter eerst worden geactiveerd.

Hoe wordt een B-cel geactiveerd?

Om ervoor te zorgen dat een B-cel antilichamen gaat produceren, moet er een zeer specifieke reeks gebeurtenissen plaatsvinden. Eerst moet een infectieus agens, zoals een bacterie, het lichaam binnendringen. Vervolgens moet een deel van de machinerie van het infectieuze agens, zoals een eiwit, zichtbaar zijn op het oppervlak van het infectieuze agens. Dit is waar de belangrijkste moleculen van het histocompatibiliteitscomplex (MHC) binnenkomen.

MHC-klasse moleculen zijn er in twee primaire vormen, MHC1 en MHC2, die worden aangetroffen op het celoppervlak van alle kernhoudende cellen in het menselijk lichaam.

In het geval van virussen hechten deze zich aan de MHC1-receptor van een cel. Sommige virussen remmen de productie van MHC1, wat het menselijk lichaam ertoe heeft gebracht elke cel te vernietigen die geen MHC1 op het oppervlak vertoont.

Op dit punt kan het eiwit dat op het oppervlak van het infectieuze agens wordt gedetecteerd, een antigeen worden genoemd. Als het infectieuze agens wordt gedood door de aangeboren immuunrespons, kan het eiwit op een aantal manieren worden teruggewonnen, bijvoorbeeld macrofagen kunnen de antigenen grijpen na het consumeren van een infectieus agens en ze presenteren op hun oppervlak MHC2-receptoren.

Sommige antigenen komen vrij rondzwevend nadat infectieuze agentia zijn vernietigd. Dendritische cellen kunnen deze vrij zwevende antigenen 'proeven' en eraan vastklampen, klaar om ze te presenteren.Dendritische cellen kunnen ook infectieuze agentia fagocyteren (opslokken) en ze bijzonder langzaam vernietigen, zodat ze antigenen kunnen verzamelen zonder ze te vernietigen[1]. Bij virussen wordt het eiwit dat vastzit aan de MHC1-receptor van de geïnfecteerde cel automatisch gepresenteerd. Cellen die antigenen op hun oppervlak presenteren, staan ​​​​bekend als 'Antigen Presenting Cells'.

Vervolgens moet het antigeen op de MHC van de antigeenpresenterende cel worden gedetecteerd door een T-cel met behulp van de TCR-receptor van de T-cel, terwijl de CD28-receptor van de T-cel een B7-receptor op het oppervlak van de antigeenpresenterende cel moet detecteren, die laat de T-cel zich realiseren dat de antigeenpresenterende cel inheems is in het lichaam.

Op deze manier kan ofwel een geheugen-T-cel (die informatie opslaat die essentieel is voor de immuniteit) of een naïeve T-cel (die wordt gebruikt voor nieuwe bedreigingen) worden geactiveerd. Omdat alle T-cellen specifiek zijn voor een enkel oppervlakte-eiwit, kunnen slechts enkele T-cellen worden geactiveerd door elk antigeen. Deze geactiveerde cellen zijn 'klonaal geselecteerd'.

De geselecteerde T-cellen worden actieve T-helpercellen voordat ze massaal beginnen te repliceren in een proces dat klonale expansie wordt genoemd. Tegelijkertijd wordt een B-cel op dezelfde manier geactiveerd door een antigeen op zijn oppervlak te detecteren door gebruik te maken van een specifiek, vooraf bereid antilichaam. Dit heeft echter geen effect totdat een T-helpercel tegen de B-cel strijkt en zich bindt aan zijn MHC, samen met de gebruikelijke CD28 '8211 B7-binding om de B-cel als 'zelf' te herkennen. Op dit punt geeft de T-helpercel cytokines af - – chemische boodschappers (specifiek IL4) – die worden gedetecteerd door de B-cel, waardoor deze wordt geactiveerd.

Zodra een naïeve B-cel is geactiveerd, begint deze ook klonaal uit te breiden, zich meerdere keren te verdelen en de resulterende 'dochtercellen' te specialiseren (differentiëren) in plasmacellen of B-geheugencellen. De B-geheugencellen worden bewaard om de immuniteit te behouden, terwijl de plasmacellen antilichamen beginnen te produceren, die ze afgeven aan de omliggende weefsels en het bloed.

Wat zijn antistoffen?

Antilichamen, ook wel bekend als immunoglobulinen, zijn in water oplosbare eiwitten die het menselijk lichaam gebruikt om grote, externe bedreigingen te bestrijden, zoals parasieten en bacteriën, die zich niet in onze eigen cellen kunnen verbergen.

Er zijn vijf hoofdtypen antistoffen:

IgE: Afweer tegen wormen (en oorzaak van de bijwerking van allergieën)

IgA: Algemeen, aangetroffen in slijm, speeksel, moedermelk, bloed en tranen

IgG: Antibacterieel en antivirus, gevonden in alle weefsels van het lichaam. Dit zijn enkele van de weinige antilichamen die de placenta van een moeder kunnen passeren zonder schade aan het nageslacht te veroorzaken. Er zijn meerdere soorten van dit type.

IgM: gevonden in bloed en lymfe, eerst gemaakt als reactie op infectie, betrokken bij het activeringsproces van B-cellen

IgD: betrokken bij het activeringsproces van B-cellen

Wat zijn de toepassingen van antilichamen?

Antilichamen kunnen schadelijke ziekteverwekkers (infectieuze agentia) direct verzwakken of doden, maar er zijn andere toepassingen voor.

Ze kunnen worden gebruikt om ziekteverwekkers samen te klonteren in een proces dat bekend staat als agglutinatie, waardoor het voor macrofagen en andere immuuncellen gemakkelijker wordt om ze te targeten. Dit vermogen om ziekteverwekkers samen te klonteren heeft ook een waardevol wetenschappelijk en diagnostisch nut. Als een cel is geïnfecteerd door een virus of een specifieke receptor op het oppervlak heeft, kan een antilichaam dat specifiek is voor dat virus of die receptor, worden gebruikt om deze cellen aan elkaar te binden.

Normaal gesproken, als je een groep cellen gesuspendeerd in water neemt en ze een tijdje laat staan, zinken ze naar de bodem van hun container en laten ze een 'punt' achter. Als ze door voldoende antilichamen aan elkaar zijn gebonden, zullen ze in plaats daarvan een 'matrix' in het water vormen, die in wezen in het water blijft drijven voor de waarneming van het menselijk oog. Met deze methode kan een wetenschapper de concentratie van virussen in elk monster schatten door te detecteren hoeveel antilichaam er nodig is om de vorming van een 'dot' te voorkomen.

Antilichamen zijn een belangrijke methode waarmee het lichaam de immuniteit tegen specifieke ziekten behoudt. Immuniteit tegen bacteriën is voornamelijk afhankelijk van antilichamen en is te zien aan de primaire en secundaire immuunrespons. De primaire immuunrespons is de immuunrespons op de eerste infectie van een specifiek pathogeen, terwijl de secundaire immuunrespons de immuunrespons is op een tweede infectie door dezelfde pathogeen.

Tijdens de secundaire immuunrespons neemt de concentratie van antilichamen in de bloedbaan na een infectie veel sneller toe dan bij de primaire immuunrespons. Dit komt door de aanwezigheid van T- en B-geheugencellen die de ziekteverwekker onthouden en sneller de immuunrespons activeren. Dit is van grote betekenis voor het immuunsysteem en hoe het reageert op bedreigingen.

De plasmacellen weten wat voor soort antilichaam ze moeten maken door blootstelling aan bepaalde chemische boodschappers[2]. Interleukinen (IL's), interferonen (IFN), transformerende groeifactor (TGF) en deze factoren doen het volgende:

IL4 signaleert de aanmaak van IgE en IgG1

IL4, 2 en 5 signaleren de aanmaak van IgM

IFN-gamma signaleert de aanmaak van IgG2a en IgG3

TGFbeta signaleert de aanmaak van IgA en IgG2b

IL4 en IL10 signaleren de aanmaak van IgD, hoewel IgD spontaan kan worden gemaakt

Samengevat zijn B-cellen (de voorlopers van plasmacellen) de bron van antilichamen in het lichaam. Deze antilichamen hebben immunologische, wetenschappelijke, commerciële en industriële toepassingen en vormen een belangrijk onderdeel van ons vermogen om immuniteit te dragen. Ze maken deel uit van het adaptieve immuunsysteem en kunnen alleen extracellulaire bedreigingen beïnvloeden, die zich buiten onze cellen bevinden.

Er zijn veel soorten antilichamen, elk met verschillende doelen, die worden aangemaakt als reactie op chemische signalen. Ten slotte zijn T-cellen nodig om B-cellen te activeren, die twee belangrijke delen van de immuunrespons met elkaar verbinden.


Gamma/Delta (&gamma&delta) T-cellen

  • Hun TCR wordt gecodeerd door verschillende gensegmenten. [Koppeling]
  • Hun TCR bindt aan
    • antigenen die intacte eiwitten kunnen zijn (net zoals antilichamen dat doen), evenals een verscheidenheid aan andere soorten organische moleculen (vaak met fosforatomen).
    • antigenen die niet "gepresenteerd" binnen klasse I of klasse II histocompatibiliteitsmoleculen
    • antigenen die niet worden gepresenteerd door "professionele" eennigen-Pkwalijk nemen Cells (APC's) zoals dendritische cellen.

    Wat is de functie van &gamma&delta T-cellen?

    Omdat ze zich op het grensvlak tussen de externe en interne wereld bevinden, kunnen ze een eerste verdedigingslinie vormen tegen binnendringende pathogenen. Hun reactie lijkt sneller te zijn dan die van &alfa&bèta-T-cellen.

    Vreemd genoeg worden veel van de antigenen waarop &gamma&delta T-cellen reageren niet alleen gevonden op bepaalde soorten indringers (bijv. Mycobacterium tuberculosis, de verwekker van tuberculose) maar ook op gastheercellen die worden aangevallen door ziekteverwekkers.

    Knock-outmuizen die geen &gamma&delta-T-cellen kunnen maken, zijn langzamer om verwondingen aan hun huid te genezen. Ze zijn ook veel vatbaarder voor huidkanker dan normale muizen. Misschien is immuunsurveillance een van de functies van &gamma&delta T-cellen.