Informatie

Kan de ziekte van Alzheimer worden veroorzaakt door een Slow Prion-infectie?


Ik vond deze bewering in mijn studiemateriaal met uitleg over amyloi-plaques, in vergelijking met CJD (ziekte van Creutzfeldt-Jakob).

Zijn kenmerkend zijn:

  • Lange verdubbelingstijd van minimaal 5,2 dagen (ik denk dat dit de tijd betekent die nodig is om de hoeveelheid prionen in het doelorgaan te verdubbelen)
  • GEEN cypopathisch effect (CPE) in vitro
  • Lange incubatietijd (ongeveer 30 jaar)
  • Vacuolatie van neuronen, amyloïde-achtige plaques
  • Gebrekkige immuniteit
  • Deficiënte immuunrespons
  • Deficiënte Interferen (IFN) productie

dus dit suggereert me dat de persoon met infectie op jonge leeftijd de ziekte dan op hoge leeftijd kan hebben. Een andere mogelijke agens zou een virus kunnen zijn, maar het lijkt erop dat prion de belangrijkste is.

Kan de ziekte van Alzheimer voornamelijk worden veroorzaakt door een Slow Prion-infectie?


Dr. Yong stelt in het artikel met de titel Prion, The unconventional slow Infectious agent, dat de vorming van amyloïde plaque, die een belangrijke bijdrage levert aan de ziekte van Alzheimer, een onconventioneel langzame infectieziekte (Prion) is. Sommige artikelen hebben ook gewezen op de overeenkomsten tussen de ziekte van Alzheimer en prionaandoeningen (referentie). Cerebrale amyloïde plaques zijn ook geïdentificeerd bij scrapie die wordt veroorzaakt door een prion. De ontdekking van een nieuwe prionaandoening (referentie) met perifere symptomen heeft onderzoekers doen geloven dat het verkeerd vouwen van eiwitten de basis is voor de meeste neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Wat uw vraag betreft, de ziekte van Alzheimer is op dit moment nog niet volledig geclassificeerd als een prionaandoening, maar aangezien amyloïde plaquevorming (referentie) en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) (een vorm van dementie) (referentie) zijn geïdentificeerd als omdat het deel uitmaakt van prionaandoeningen, is het zeer waarschijnlijk dat Alzheimer dat ook is.


De zaak voor overdraagbare Alzheimer groeit

Het verontrustende bewijs dat de ziekte van Alzheimer mogelijk overdraagbaar is onder beperkte, maar zeker niet-nul omstandigheden blijft groeien.

Afgelopen december schreef ik over onderzoek waaruit bleek dat infectieuze, dodelijke eiwitten, prionen genaamd, het potentieel hebben om op optische medische apparatuur te worden overgedragen omdat ze in de ogen van slachtoffers aanwezig zijn.

Dit was des te verontrustender in het licht van een onderzoek waar ik onlangs ook over had geschreven en dat suggereerde dat peptide-aggregaten en in wezen plakkerige, zichzelf voortplantende klompjes verkeerd gevouwen eiwitdeeltjes die gezamenlijk worden aangeduid als amyloïde en gevonden worden in de hersenen van Alzheimer-patiënten, op dezelfde manieren overdraagbaar kunnen zijn dat zijn prionen.

Toen, slechts een paar dagen nadat ik over het prionooggevaar had geschreven, verscheen er een nieuw artikel in: Natuur dat leek het bewijs voor de overdraagbaarheid van Alzheimer-peptiden van "indirecte" naar "experimenteel geproduceerde" te nemen. Het is fascinerend, zij het verontrustend nieuws, dat de grens tussen amyloïde en prionen verder vervaagt.

Menselijke prionziekten zijn zeldzaam. Prionen vormen zich meestal spontaan of worden geërfd via defecte genen, maar vinden soms hun weg naar de mens door consumptie van besmet hersen- of ruggenmergweefsel. In het geval van de gekkekoeienziekte gebeurde dat via besmet rundvlees.

In zeldzame gevallen (voor zover we weten) heeft menselijke priontransmissie plaatsgevonden toen chirurgische instrumenten die bij een geïnfecteerde patiënt werden gebruikt, werden schoongemaakt en opnieuw werden gebruikt op een niet-geïnfecteerde. Prionen kleven aan staal als lijm, zijn tientallen jaren stabiel bij kamertemperatuur en overleven een bombardement van chemische en fysieke reinigingsaanvallen die meer dan voldoende zijn om andere ziekteverwekkers uit te roeien. Prionen zijn overlevers.

In de oorspronkelijke overdraagbaarheidsstudie van Alzheimer onderzochten wetenschappers de hersenen van acht patiënten die werden behandeld met prion-besmet menselijk groeihormoon als kinderen die decennia later stierven aan prionziekte (van de meer dan 30.000 mensen die zo werden behandeld, stierven er meer dan 200 op deze manier).

Het hormoon was besmet geraakt met prionen omdat het uit kadavers was gehaald of waarvan een paar vermoedelijk stierven aan prionziekte en op zo'n manier verwerkt dat de prionen achterbleven. Natuurlijk zijn prionen niet de enige verkeerd gevouwen eiwitten die mogelijk op de loer liggen in de hersenen van kadavers.

De onderzoekers ontdekten dat de hersenen van zeven van de acht, naast prionen, ook peptide-aggregaten bevatten die amyloïde bèta worden genoemd (kortweg A&beta). A&beta is een verzameling verkeerd gevouwen peptiden waarvan de correct gevouwen versies aanwezig zijn in het menselijk brein en een verscheidenheid aan mid-level taken uitvoeren. Wanneer de verkeerd gevouwen versies zich vormen, gedragen ze zich als prionen, waarbij ze de omzetting van gezonde vormen in zieke katalyseren en zich ophopen in klonten die plaques worden genoemd. Eerdere experimenten hebben inderdaad aangetoond dat het injecteren van kleine hoeveelheden menselijk A&bèta in de hersenen van primaten of muizen die zijn gefokt om een ​​gehumaniseerde vorm van het A&bèta-precursoreiwit tot expressie te brengen, bij deze dieren A&bèta-plaques genereert.

Plaques zijn kenmerkend voor en mogelijk de aanstichters van de ziekte van Alzheimer wanneer ze zich ophopen rond neuronen in de hersenen. De zeven hersenen hadden echter geen plaques. De A&bèta in deze hersenen had zich opgehoopt in de wanden van bloedvaten, waar dergelijke ophopingen bloedingen en dementie kunnen veroorzaken. Deze aandoening wordt cerebrale amyloïde angiopathie genoemd en komt samen met de meeste ziektes van Alzheimer voor, maar kan ook vanzelf toeslaan.

De acht slachtoffers waren allemaal nog jong genoeg dat hun hersenen naar verwachting geen tekenen van Alzheimer of cerebrale amyloïde angiopathie zouden vertonen, tenzij ze genetische risicofactoren hadden. Het is begrijpelijk dat, gezien de implicaties, de wetenschappers die hun hersenen bestudeerden, bezorgd waren.

de december Natuur studie is geschreven door hetzelfde team. Daarin onthulden ze dat ze erin waren geslaagd om originele flesjes met prion-verontreinigd groeihormoon te bemachtigen die decennialang door Public Health England met behulp van eekhoorns waren weggegooid.

Ze testten de monsters op zowel A&bèta-peptiden als tau, een ander eiwit dat zich ophoopt in de hersenen van Alzheimerpatiënten en zijn andere hersenpathologie veroorzaakt: klitten. Er waren inderdaad nog twee soorten A&beta en tau in de flacons aanwezig, zelfs na meer dan drie decennia opslag op kamertemperatuur. A&beta en tau zijn in ieder geval ook overlevenden.

Dit team ging nog een stap verder in hun onderzoek door een klein monster van deze vintage flesjes te injecteren in de hersenen van muizen die waren ontworpen om vatbaar te zijn voor menselijke Alzheimer. De muizen ontwikkelden zowel A&bèta-plaques als cerebrale amyloïde angiopathie, hoewel ze geen tekenen van tau vertoonden. A&bèta-peptiden waren er niet alleen in geslaagd om tientallen jaren van opslag bij kamertemperatuur te overleven, ze waren ook nog steeds overdraagbaar. Dit is zorgwekkend.

Het is belangrijk&mdashimperative&mdashom te benadrukken dat overdraagbaar niet gelijk staat aan besmettelijk. Er is absoluut geen bewijs dat mensen met dementie hun ziekte nonchalant kunnen verspreiden naar mensen om hen heen. Zelfs gedoneerd bloed lijkt veilig, aangezien er nooit een verband is gevonden met bloedtransfusies en de ziekte van Alzheimer.

Integendeel, in de loop van sommige neurologische operaties kunnen bepaalde soorten medische onderzoeken vast komen te zitten op apparatuur. En er is een kans dat deze apparatuur de ziekte kan overbrengen. Orgaandonatieprotocollen kunnen ook enige herziening rechtvaardigen. Het was al bekend dat donaties van dura mater, een taaie hersenbedekking, in het verleden A&bèta hebben overgedragen aan jongeren.

En ik vraag me af. Aangezien de ziekte van Alzheimer zo vaak voorkomt en we (voor zover ik weet) niet op zoek zijn naar de ziekte van Alzheimer die wordt veroorzaakt door chirurgische of andere medische procedures die toegang hebben tot oog- of zenuwweefsel, vooral bij patiënten voor wie het verschijnen van Alzheimer niet verrassend zou zijn, is het mogelijk dat we het transmissiepotentieel van deze ziekte onderschatten, en dat dergelijke gebeurtenissen minder zeldzaam zijn dan we zouden vermoeden?

Alzheimer is niet de enige neurodegeneratieve ziekte waarbij het aggregeren van verkeerd gevouwen gastheereiwitten en de mdasha-klasse, ook wel amyloïde genoemd, zich lijken te verspreiden en ook schade aanrichten. Bij de ziekte van Parkinson verspreiden verkeerd gevouwen alfa-synucleïne-eiwitten zich door de hersenen, en bij amylotrofische laterale sclerose (ziekte van Lou Gehrig) is het verkeerd gevouwen, zich ophopende eiwit TDP-43. We moeten ook het transmissiepotentieel van deze ziekten onderzoeken.

Het enige dat deze aandoeningen leek te scheiden van klassieke prionziekten was overdraagbaarheid. Maar nu die barrière voor minstens één is doorbroken, vraag ik me ook af: wat is het verschil tussen amyloïde en prionen? Maken ze deel uit van een spectrum? Zijn ze een en dezelfde? Zo niet, wat is het verschil? Kan wat we hebben geleerd over de biologie van prionen ons helpen bij het bestrijden van amyloïde dementie? Natuurlijk, aangezien we prionziekten nog steeds kunnen genezen, zal het misschien niet veel helpen, zelfs als dat zo is.

Het besef dat de peptiden die betrokken zijn bij enkele van de meest voorkomende en gevreesde vormen van dementie op aarde, zelfs onder beperkte omstandigheden overdraagbaar kunnen zijn, is een ontnuchterende en vernederende herinnering aan hoe weinig we er nog steeds van begrijpen. Gezien wat we weten over prionen, denk ik dat we er verstandig aan doen hun capaciteiten niet te onderschatten.

De geuite meningen zijn die van de auteur(s) en zijn niet noodzakelijk die van Scientific American.


De menselijke vorm van de "gekkekoeienziekte"

Als geriatrisch psychiater erkende ik dat de symptomen van Marjorie een zorgvuldige evaluatie rechtvaardigden. Hoewel ze pas achter in de vijftig was, erg jong voor het begin van dementie, leek haar probleem niet op een routinematig geval van depressie. Haar geheugenproblemen en haar problemen bij het uitvoeren van taken die een paar maanden eerder eenvoudig waren geweest, duidden op een neurocognitief probleem zoals delirium of dementie. Het zorgvuldige werk van een plaatselijke neuroloog naar wie ik Marjorie doorverwees, leidde tot een trieste ontdekking. Marjorie leed aan de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, een infectie van de hersenen die snel progressieve dementie veroorzaakt. De ziekte van Creutzfeldt-Jakob is een overdraagbare spongiforme encefalopathie, ook wel de menselijke vorm van "gekkekoeienziekte" genoemd, en wordt veroorzaakt door microscopisch kleine deeltjes die prionen worden genoemd, eenvoudige en potentieel verwoestende eiwitten die ervoor zorgen dat bepaalde gastheereiwitten een destructieve vormverandering ondergaan . Hoewel er geen genezende behandeling beschikbaar is voor deze aandoening, stelde de erkenning van de diagnose Marjorie's familie in staat zich voor te bereiden op haar dood en haar laatste weken van lijden te verlichten door een palliatieve en liefdevolle omgeving te bieden.


Wat is een prion?

De ziekte van Alzheimer wordt nu beschouwd als een "prionziekte". Prionen, kort van eiwitachtige infectieuze deeltjes, zijn verkeerd gevouwen eiwitten die het vermogen hebben om verdere eiwitten verkeerd te vouwen, wat leidt tot slopende hersenaandoeningen, zoals CJD en kuru bij mensen, BSE bij rundvee en scrapie bij schapen.

Prionen zijn uniek omdat ze een infectieus agens zijn zonder genen, in tegenstelling tot virussen of bacteriën. Ze zijn extreem vasthoudend, plakken aan metalen oppervlakken van chirurgische instrumenten en overleven de hoge temperaturen en chemische middelen die infectieuze virussen en microben doden.

Stanely Prusiner van de Universiteit van Californië bedacht het woord Prion in het begin van de jaren tachtig en zijn pionierswerk op hen leidde in 1997 tot een Nobelprijs.


Diagnose van prionziekte

Het is moeilijk om prionziekten te diagnosticeren. Als u symptomen zoals dementie heeft, kan uw arts eerst andere mogelijke oorzaken uitsluiten. De volgende tests kunnen uitwijzen of uw symptomen worden veroorzaakt door een beroerte, hersentumor of ontsteking:

  • Spinal tap (ook wel lumbaalpunctie genoemd): een arts plaatst een naald tussen twee van uw wervels (botten in uw rug) om een ​​monster te nemen van de vloeistof rond uw hersenen en ruggenmerg. (Magnetic Resonance Imaging): Krachtige magneten en radiogolven worden gebruikt om gedetailleerde afbeeldingen van je hersenen te maken. (computertomografie): verschillende röntgenfoto's die vanuit verschillende hoeken zijn gemaakt, worden samengevoegd om een ​​duidelijker beeld van uw hersenen te tonen.

Uw arts kan er alleen zeker van zijn dat u een prionziekte heeft als hij een monster van uw hersenweefsel neemt (een zogenaamde hersenbiopsie). Maar dit is een gevaarlijke operatie, dus het wordt alleen gedaan als uw arts denkt dat u een andere aandoening heeft die anders zou kunnen worden behandeld.


Kan herpesvirus uw risico op de ziekte van Alzheimer vergroten?


In de nasleep van verschillende recente mislukkingen van Alzheimer-therapieën gericht op bèta-amyloïde (een eiwit dat amyloïde plaques vormt bij Alzheimer) is er een groeiende belangstelling voor nieuwe ideeën over wat de progressie van de ziekte van Alzheimer kan veroorzaken of versnellen. Sinds de jaren tachtig suggereert groeiend bewijs dat infectie met herpes simplex-virus (HSV)-1 een rol kan spelen.

HSV-1 is een lid van de herpesvirusfamilie, waaronder HSV-1 en HSV-2 (die respectievelijk koortsblaasjes en genitale herpes veroorzaken), varicella zoster-virus (dat waterpokken veroorzaakt), cytomegalovirus en Epstein-Barr-virus. Hoewel herpesvirus zeer vaak voorkomt in de algemene bevolking, ontwikkelen velen die geïnfecteerd zijn nooit symptomen. Na infectie kan HSV-1 het immuunsysteem ontwijken en latent blijven door zich in het zenuwstelsel te verstoppen. Onder bepaalde omstandigheden, zoals stress of wanneer het immuunsysteem wordt onderdrukt, kan HSV-1 echter reactiveren en zich vermenigvuldigen, verspreiden en mogelijk een nieuwe koortslip veroorzaken. In feite heeft een groot deel van cognitief gezonde ouderen en Alzheimer-patiënten HSV-1 viraal DNA in hersenweefsel na overlijden [1].

De 11e Internationale Conferentie over HHV-6 en HHV-7 vorige maand bracht onderzoekers die humaan herpesvirus bestuderen samen met onderzoekers die de ziekte van Alzheimer bestuderen om een ​​mogelijk verband tussen de twee te bespreken. De consensus van de bijeenkomst was dat herpesvirussen de ziekte van Alzheimer niet veroorzaken, maar de progressie ervan kunnen versnellen. Er is echter meer werk nodig om deze verbinding bloot te leggen. Hier bespreken we een deel van het bewijs.

  • HSV-1 viraal DNA is gevonden in hersenweefsel, maar het kan ook geconcentreerd zijn rond amyloïde plaques bij Alzheimer-patiënten [2].
  • Een toename van andere herpesvirussen, HHV-6A en HHV-7, werd gevonden in hersenweefsel van individuen met Alzheimer [3].
  • Bovendien verhoogde bewijs van recente HSV-1 virale reactivering bij oudere personen het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer gedurende 8 jaar, terwijl bewijs van een eerdere infectie maar geen reactivering (d.w.z. het virus bleef slapend) dat niet deed [4].
  • Ten slotte hadden personen in de National Health Insurance Research Database in Taiwan bij wie een HSV-infectie was vastgesteld, een 2,56-voudig verhoogd risico op toekomstige dementie in vergelijking met degenen bij wie de diagnose niet was gesteld. Degenen bij wie de diagnose HSV-infectie werd gesteld en die een antivirale medicatie voor de infectie slikten, hadden echter een 90% lager risico op toekomstige dementie in vergelijking met degenen die geen medicatie gebruikten [5].

Hoe kan een HSV-infectie het risico op de ziekte van Alzheimer verhogen? Een mogelijkheid is dat reactivering van HSV-1 bij oudere personen die gestrest zijn of een onderdrukt immuunsysteem hebben, de hersenen kan beschadigen door de ontsteking te verhogen [6 7]. Een andere interessante mogelijkheid is de mogelijke rol van bèta-amyloïde met antimicrobiële eigenschappen. Men denkt dat bèta-amyloïde de hersenen kan beschermen door zich te binden aan infectieuze microben en deze te doden. Een recent laboratoriumonderzoek suggereerde inderdaad dat infectie met HSV-1 de afzetting van amyloïde kan versnellen en dat bèta-amyloïde bescherming kan bieden tegen het ontwikkelen van herpes simplex encefalitis, een zeldzame HSV-1-herseninfectie [8].

Er blijven veel vragen over het verband tussen HSV-1 en de ziekte van Alzheimer. Een lopende klinische studie van het New York State Psychiatric Institute rekruteert 130 personen met een milde ziekte van Alzheimer die ook HSV-1 of HSV-2 in hun bloed hebben. Patiënten zullen gedurende 78 weken een antiviraal geneesmiddel, valaciclovir of een placebo krijgen om te zien of er enige voordelen zijn in cognitie of bèta-amyloïde accumulatie. Andere infectieuze pathogenen, waaronder cytomegalovirus, Chlamydophila pneumoniae, en parodontale pathogenen, zijn in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer [6]. De NIH heeft onlangs besloten dat een beter begrip van de relatie tussen microbiële pathogenen en de ziekte van Alzheimer een onderwerp met hoge prioriteit is en kondigde aan dat het meer onderzoek op dit gebied zou financieren. Met meer onderzoek zullen we beter begrijpen of HSV-1-infectie de ziekte van Alzheimer kan versnellen, hoe we patiënten kunnen identificeren bij wie HSV-1 een factor kan zijn die de ziekte veroorzaakt, en of het nemen van een antiviraal medicijn de progressie ervan kan vertragen.


Waarom antibiotica zou kunnen werken

Loeb en zijn onderzoeksteam vonden geen bewijs van een verhoogde incidentie van Chlamydia pneumoniae-infectie bij de patiënten die deelnamen aan zijn onderzoek. Hij zegt dat hij nu gelooft dat antibiotica dementie kunnen vertragen, niet door infectie te doden, maar door te interfereren met de ophoping van eiwitplaques in de hersenen waarvan wordt aangenomen dat ze de ziekte van Alzheimer veroorzaken.

In vroege dierstudies ontdekte Ashley Bush, MD, PhD, onderzoeker van de universiteit van Harvard dat een antibioticum dat sinds de jaren zeventig werd verlaten, deze zogenaamde bèta-amyloïde plaques oploste door ze te ontdoen van het koper en zink dat helpt de plaques samen te binden.

Verbazingwekkend genoeg elimineerde dit medicijn, bekend als clioquinol, plaques bij een derde van de dieren, wat suggereert dat het potentieel zou kunnen omkeren en mentale achteruitgang zou kunnen voorkomen, zegt Bush.

Voortgezet

Bush vertelt WHTT dat menselijke studies die voortkomen uit dit dieronderzoek "zeer veelbelovend" zijn gebleken en tegen het einde van het jaar gepubliceerd zullen worden.

"Het is volkomen toeval dat dit een antibioticum is", zegt hij. "De effectiviteit ervan heeft niets te maken met het feit dat het organismen doodt, en alles heeft te maken met het feit dat het de vorming van plaques tegengaat door het overtollige koper en zink eruit te trekken."


De oorsprong van de ziekte van Alzheimer ontrafelen

Case Western Reserve University-onderzoekers die prionen bestuderen - verkeerd gevouwen eiwitten die dodelijke ongeneeslijke ziekten veroorzaken - hebben voor het eerst oppervlaktekenmerken van menselijke prionen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor hun replicatie in de hersenen.

Het uiteindelijke doel van het onderzoek is om te helpen bij het ontwerpen van een strategie om prionziekte bij mensen te stoppen - en uiteindelijk om nieuwe benaderingen te vertalen om te werken aan de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.

Wetenschappers moeten de exacte oorzaak van de ziekte van Alzheimer nog ontdekken, maar zijn het er grotendeels over eens dat eiwitproblemen een rol spelen bij het ontstaan ​​en de progressie ervan. De ziekte van Alzheimer treft meer dan 6 miljoen mensen in de VS, en de Alzheimer's Association schat dat hun zorg dit jaar naar schatting $ 355 miljard zal kosten.

Onderzoek werd gedaan in het Safar Laboratory van de afdeling Pathologie en het Center for Proteomics and Bioinformatics van de Case Western Reserve University School of Medicine, en in het Case Western Reserve's Center for Synchrotron Bioscience in Brookhaven Laboratories in New York. Jiri Safar, hoogleraar pathologie, neurologie en neurowetenschappen aan de Case Western Reserve School of Medicine, leidt het werk. Het rapport, "Structureel verschillende externe domeinen stimuleren de replicatie van grote menselijke prionen", werd gepubliceerd in het nummer van 17 juni van PLOS-pathogenen.

Prionen werden voor het eerst ontdekt aan het eind van de jaren tachtig als een eiwitbevattend biologisch middel dat zichzelf in levende cellen kon repliceren zonder nucleïnezuur. De gevolgen voor de volksgezondheid van medisch overdraagbare prionziekten bij de mens - en ook de overdracht van boviene spongiforme encefalopathie (BSE, "gekkekoeienziekte") prionen bij dieren - versnelde de ontwikkeling van een nieuw wetenschappelijk concept van zelfreplicerende eiwitten drastisch.

Menselijke prionen kunnen binden aan naburige normale eiwitten in de hersenen en microscopisch kleine gaatjes veroorzaken. In wezen veranderen ze hersenen in sponsachtige structuren en leiden ze tot dementie en de dood. Deze ontdekkingen leidden tot het voortdurende wetenschappelijke debat over de vraag of prionachtige mechanismen betrokken kunnen zijn bij het ontstaan ​​en de verspreiding van andere neurodegeneratieve aandoeningen bij mensen.

"Menselijke prionziekten zijn mogelijk de meest heterogene neurodegeneratieve aandoeningen, en een groeiend aantal onderzoeken geeft aan dat ze worden veroorzaakt door verschillende stammen van menselijke prionen," zei Safar. "De structurele studies van menselijke prionen zijn echter achtergebleven bij de recente vooruitgang in laboratoriumprionen bij knaagdieren, deels vanwege hun complexe moleculaire kenmerken en onbetaalbare bioveiligheidsvereisten die nodig zijn voor het onderzoeken van ziekten die altijd dodelijk zijn en geen behandeling hebben."

De onderzoekers ontwikkelden een nieuw driestappenproces om menselijke prionen te bestuderen:

  • Van menselijke hersenen afgeleide prionen werden eerst blootgesteld aan een synchrotron-röntgenstraal met hoge intensiteit. Die straal creëerde hydroxylradicaalsoorten die, met korte uitbarstingen van licht, selectief en progressief de chemische samenstelling van het prion aan het oppervlak veranderden. De unieke eigenschappen van dit type lichtbron zijn onder meer de enorme intensiteit die miljoenen keren helderder kan zijn dan het licht van de zon naar de aarde.
  • De snelle chemische modificaties van prionen door korte lichtflitsen werden gevolgd met anti-prion-antilichamen. De antilichamen herkennen de kenmerken van het prionoppervlak en massaspectrometrie die exacte plaatsen van prionspecifieke, op stam gebaseerde verschillen identificeert, waardoor een nog nauwkeurigere beschrijving van de priondefecten wordt verkregen.
  • Verlichte prionen mochten vervolgens repliceren in een reageerbuis. Het progressieve verlies van hun replicatie-activiteit naarmate de synchrotron ze wijzigt, hielp bij het identificeren van belangrijke structurele elementen die verantwoordelijk zijn voor de replicatie en voortplanting van prionen in de hersenen.

"Het werk is een cruciale eerste stap voor het identificeren van sites van structureel belang die verschillen weerspiegelen tussen prionen met verschillende diagnoses en agressiviteit", zegt Mark Chance, vice-decaan voor onderzoek aan de School of Medicine en een mede-onderzoeker van het werk. "Zo kunnen we ons nu voorstellen dat we kleine moleculen ontwerpen om te binden aan deze plaatsen van nucleatie en replicatie en de progressie van menselijke prionziekte bij patiënten te blokkeren."

Deze structurele benadering, zei Chance, biedt ook een sjabloon voor het identificeren van structureel belangrijke sites op verkeerd gevouwen eiwitten bij andere ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, waarbij eiwitvermeerdering van cel naar cel op een vergelijkbare manier als prionen.


Referenties

Prusiner SB (1991). Moleculaire biologie van prionziekten. Wetenschap (New York, NY), 252(5012), 1515-1522. https://doi.org/10.1126/science.1675487

Prusiner, S.B. (1996). Moleculaire biologie en pathogenese van prionziekten. Trends in de biochemische wetenschappen, 21(12), 482-487.

Prusiner, S.B. (1996, januari). Moleculaire biologie en genetica van prionziekten. In Cold Spring Harbor-symposia over kwantitatieve biologie (Vol. 61, blz. 473-493). Cold Spring Harbor-laboratoriumpers.

Clarke, A.R., Jackson, G.S., & Collinge, J. (2001). De moleculaire biologie van de voortplanting van prionen. Filosofische transacties van de Royal Society of London. Serie B: Biologische Wetenschappen, 356(1406), 185-195.

Weissmann, C. (1994). Moleculaire biologie van prionziekten. Trends in celbiologie, 4(1), 10-14.

Sarnataro, D., Pepe, A., & Zurzolo, C. (2017). Celbiologie van prioneiwit. Vooruitgang in de moleculaire biologie en translationele wetenschap, 150, 57-82.

Harris, D.A. (1999). Cellulaire biologie van prionziekten. Klinische microbiologische beoordelingen, 12(3), 429-444.

Collinge, J. (2005). Moleculaire neurologie van prionziekte. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 76(7), 906-919.

Wadsworth, JD, & Collinge, J. (2011). Moleculaire pathologie van prionziekte bij de mens. Acta neuropathologische, 121(1), 69-77.

Sigurdson, C. J., Bartz, J. C., & Glatzel, M. (2019). Cellulaire en moleculaire mechanismen van prionziekte. Jaaroverzicht van pathologie: ziektemechanismen, 14, 497-516.

Moore, R.A., Taubner, L.M., &. Priola, S.A. (2009). Prion-eiwit misvouwing en ziekte. Huidige mening in structurele biologie, 19(1), 14-22.

Cohen, F.E. (1999). Misvouwing van eiwitten en prionziekten. Tijdschrift voor moleculaire biologie, 293(2), 313-320.

Nunziante, M., Gilch, S., & Schätzl, HM (2003). Prionziekten: van moleculaire biologie tot interventiestrategieën. Chembiochemisch, 4(12), 1268-1284.

Horwich, A.L., & Weissman, J.S. (1997). Dodelijke conformaties - eiwit verkeerd gevouwen bij prionziekte. Cel, 89(4), 499-510.

Taraboulos, A., Raeber, A.J., Borchelt, D.R., Serban, D., & Prusiner, S.B. (1992). Synthese en handel in prioneiwitten in gekweekte cellen. Moleculaire biologie van de cel, 3(8), 851-863.


Bekijk de video: De drie stadia van Alzheimer (December 2021).