Informatie

Voorspellende Single Nucleotide Polymorphisms (SNP's) voor bipolaire stoornis


Zijn er gevalideerde SNP's die voorspellend zijn voor het ontwikkelen van een bipolaire spectrumstoornis of die verband houden met de pathofysiologie ervan?


Ja, er zijn verschillende onderzoeken geweest die associatieanalyses uitvoeren van varianten met een bipolaire stoornis. Hier is een recente die 11-30 varianten heeft gevalideerd, afhankelijk van hoe je telt.

Bij dit soort analyses moet je echter enigszins voorzichtig zijn, aangezien de associaties zijn extreem zwak (zoals ze over het algemeen zijn voor complexe eigenschappen bij mensen):

Acht van de 19 varianten die genoomwijd significant waren (P <5 × 10−8) in de ontdekking GWAS waren niet genoomwijd significant in de gecombineerde analyse, consistent met kleine effectgroottes en beperkte kracht, maar ook met genetische heterogeniteit.

De statistieken over hoe je dergelijke varianten interpreteert, zijn nogal onbetrouwbaar/onzeker, dus ik zou heel weinig voorraad in een bepaalde variant leggen. Als je alleen de genoombrede significante varianten neemt en ze allemaal optelt, krijg je misschien een beetje voorspellende kracht.

In termen van andere, meer speculatieve observaties (opnieuw uit het abstract van die studie):

De significante loci bevatten genen die coderen voor ionkanalen, neurotransmittertransporters en synaptische componenten. Pathway-analyse onthulde negen significant verrijkte genensets, waaronder regulatie van insulinesecretie en endocannabinoïde-signalering. Bipolaire I-stoornis is genetisch sterk gecorreleerd met schizofrenie, gedreven door psychose, terwijl bipolaire II-stoornis sterker is gecorreleerd met depressieve stoornis.

Ik zou willen voorstellen om dat document te lezen en er nog enkele citaten uit te vinden als u geïnteresseerd bent in meer details.


Kopie-getalvariante studie van bipolaire stoornis in Canadese en Britse populaties impliceert synaptische genen

Dr. John B. Vincent, afdeling Neurogenetica, R-30, Centrum voor Verslaving en Geestelijke Gezondheid, 250 College Street, Toronto, ON, Canada M5T 1R8.

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Het centrum voor toegepaste genomica en programma in genetica en genoombiologie, het ziekenhuis voor zieke kinderen, Toronto, Ontario, Canada

Afdeling Moleculaire Genetica en McLaughlin Centre, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

MRC SGDP Centre, King's College London, Institute of Psychiatry, Londen, Verenigd Koninkrijk

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

MRC SGDP Centre, King's College London, Institute of Psychiatry, Londen, Verenigd Koninkrijk

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Het centrum voor toegepaste genomica en programma in genetica en genoombiologie, het ziekenhuis voor zieke kinderen, Toronto, Ontario, Canada

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Het centrum voor toegepaste genomica en programma in genetica en genoombiologie, het ziekenhuis voor zieke kinderen, Toronto, Ontario, Canada

University Health Network, programma in algemene psychiatrie, Toronto Western Hospital, Toronto, Ontario, Canada

Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

GSK Research & Development, Medische Genetica, Klinische Farmacologie en Discovery Medicine, Londen, Verenigd Koninkrijk

GSK Research & Development, Medische Genetica, Klinische Farmacologie en Discovery Medicine, Londen, Verenigd Koninkrijk

Het centrum voor toegepaste genomica en programma in genetica en genoombiologie, het ziekenhuis voor zieke kinderen, Toronto, Ontario, Canada

Afdeling Moleculaire Genetica en McLaughlin Centre, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Instituut voor Medische Wetenschappen, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Dala Lana School of Public Health, Universiteit van Toronto, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada

MRC SGDP Centre, King's College London, Institute of Psychiatry, Londen, Verenigd Koninkrijk

MRC SGDP Centre, King's College London, Institute of Psychiatry, Londen, Verenigd Koninkrijk

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Instituut voor Medische Wetenschappen, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Molecular Neuropsychiatry & Development Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, The Centre for Addiction & Mental Health, Toronto, Ontario, Canada

Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Instituut voor Medische Wetenschappen, Universiteit van Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Dr. John B. Vincent, afdeling Neurogenetica, R-30, Centrum voor Verslaving en Geestelijke Gezondheid, 250 College Street, Toronto, ON, Canada M5T 1R8.

Abstract

Genoombrede SNP-gegevens (single nucleotide polymorphism) van 936 personen met bipolaire stoornis (BD) en 940 psychiatrisch gezonde vergelijkingspersonen van Noord-Europese afkomst werden geanalyseerd op kopie-aantalvariatie (CNV). Met behulp van meerdere CNV-oproepalgoritmen en validering met behulp van in vitro moleculaire analyses, hebben we CNV's geïdentificeerd die verschillende kandidaatgenen impliceren die coderen voor synaptische eiwitten, zoals DLG1, DLG2, DPP6, NRXN1, NRXN2, NRXN3, SCHACHT2, en EPHA5, evenals de neuronale splitsingsregulator RBFOX1 (A2BP1), en neuronale celadhesiemolecuul CHL1. We hebben ook terugkerende CNV's geïdentificeerd op 15q13.3 en 16p11.2-regio's die eerder werden gerapporteerd als risicoloci voor neuropsychiatrische stoornissen. Daarnaast hebben we CNV-analyse uitgevoerd van individuen van 215 BD-trio's en de novo CNV's geïdentificeerd waarbij de NRXN1 en DRD5 genen. Onze studie levert verder bewijs van de occasionele betrokkenheid van genomische mutaties bij de etiologie van BD, maar er is geen bewijs van een verhoogde last van CNV's bij BD. Verder ondersteunt de identificatie van CNV's bij meerdere leden van de neurexine-genfamilie bij BD-individuen de rol van synaptische verstoring in de etiologie van BD. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Aanvullende ondersteunende informatie is te vinden in de online versie van dit artikel op de website van de uitgever.

Tabel SIV: Lijst van De Novo Zeldzame (<50% Overlap met DGV) en Genic CNV's (>30 kb en >10 Probes) in Center for Addiction & Mental Health (Canada) BD Trio-dataset

Tabel SV: Lijst van De Novo (>50% Overlap met DGV) en Genic CNV's (>30 kb en >10 Probes) van specifiek biologisch belang in Centrum voor Verslaving & Geestelijke Gezondheid (Canada) BD Trio Dataset

Let op: De uitgever is niet verantwoordelijk voor de inhoud of functionaliteit van eventuele ondersteunende informatie die door de auteurs wordt aangeleverd. Alle vragen (behalve ontbrekende inhoud) moeten worden gericht aan de corresponderende auteur van het artikel.


Achtergrond

Volgens schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie

7% van de wereldbevolking heeft erfelijke afwijkingen in de synthese van hemoglobine, wat betekent dat dit de meest voorkomende monogene aandoeningen zijn [1]. Alfa- en β-thalassemie en sikkelcelanemie zijn de meest voorkomende autosomaal recessieve ziekten die worden veroorzaakt door mutaties in de genen van α- en β-globine. β-thalassemie werd voor het eerst gedocumenteerd in de Middellandse Zee, het Midden-Oosten en Aziatische regio's, terwijl sikkelcelanemie voor het eerst werd gedocumenteerd in Centraal-Afrika. Als gevolg van de toenemende bevolkingsmigratie zijn deze ziekten momenteel mondiaal en vormen daarom in veel landen een groeiend probleem voor de gezondheidszorg. De verspreiding van deze ziekten wordt ook bevorderd door natuurlijke selectie waarbij dragers van hemoglobinesyntheseafwijkingen worden bevoordeeld die relatief resistent zijn tegen de malaria veroorzaakt door Plasmodium falciparum [2].

Het is bekend dat humaan hemoglobine, het eiwit dat zuurstof van de longen naar verschillende weefsels transporteert, een tetrameer is dat bestaat uit twee α-subeenheden en twee β-subeenheden van globine. Aberratie in een van de globineketens is de oorzaak van thalassemie, een van de meest voorkomende monogene ziekten over de hele wereld [3]. Patiënten met ernstige thalassemie hebben ernstige problemen die verband houden met hun levenslange bloedtransfusieafhankelijkheid. Bovendien ontwikkelen ze ernstige bloedarmoede, chronische hemolyse en ijzerstapeling van verschillende organen als gevolg van inefficiënte erytropoëse, die compensatiemechanismen in gang zet die onder andere leiden tot verhoogde ijzerabsorptie in het hart en het maagdarmkanaal [4], hepatosplenomegalie en complicaties zoals cardiopathie en endocriene stoornissen [4]. Patiënten met milde thalassemie ervaren de ziekteverschijnselen mogelijk niet en hebben mogelijk geen bloedarmoede. α-thalassemie, veroorzaakt door deletie van een of beide α-globinegenen op chromosoom 16, wordt gekenmerkt door een bijna asymptomatisch klinisch fenotype. De deletie van drie of vier genen van α-globine (ziekte van Bart wordt veroorzaakt door de deletie van alle vier de genen) wordt gekenmerkt door respectievelijk een ernstige of dodelijke vorm van hemolytische anemie [5], waarbij α-globine helemaal niet wordt gesynthetiseerd , en deze aandoening veroorzaakt foetale sterfte (prenataal of bij de geboorte) [6]. α-thalassemie is geassocieerd met een vrij zeldzaam syndroom van intellectuele achterstand, ATR-X (α-thalassemie X-gebonden mentale retardatie), met een matige of ernstige intellectuele achterstand, vertraagde ontwikkeling en andere problemen [7].

Naast α- en β-globines zijn er embryonale zeta-globine en foetale γ-globine bij de mens. Direct na de geboorte stopt de expressie van foetaal Aγ- en Gγ-globine, en dan komt het volwassen β-globine het meest tot expressie [8].

Er is gemeld dat hemoglobine, naast erytroïde cellen, op grote schaal tot expressie wordt gebracht in niet-erytroïde cellen, waaronder neuronen van de cortex, hippocampus en cerebellum bij knaagdieren [9] embryonale en volwassen hersenneuronen bij muizen [10] en mesencefale dopaminerge hersencellen bij mensen , muizen en ratten [11]. De laatste tijd is er groeiend bewijs dat verschillende vormen van bloedarmoede betrokken kunnen zijn bij of gepaard gaan met de pathogenese van verschillende cognitieve en mentale stoornissen, zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson, depressies van verschillende ernstniveaus en bipolaire stoornissen [12,13,14]. Ernstige depressieve stoornissen zijn wereldwijd de derde belangrijkste oorzaak van invaliditeit [15]. Bipolaire stoornis is een ernstige psychiatrische ziekte die begint als milde depressie en korte hypomanie en zich ontwikkelt tot de acute fase met manische episodes [16].

Het is bekend dat de hersenen reageren op een verlaagd hemoglobinegehalte tijdens bloedarmoede met vasodilatatie die de cerebrale bloedstroom verhoogt. Desalniettemin, wanneer de hemoglobineconcentratie aanzienlijk daalt, wordt het bovengenoemde compensatiemechanisme niet geactiveerd en wordt de cerebrale bloedstroom onvoldoende, wat leidt tot stoornissen in de hersenfunctie en ischemie [17]. Zowel klinische [18, 19] als subklinische ischemie [20] zijn risicofactoren voor milde cognitieve stoornissen en dementie. De associaties met anemieën, in het bijzonder met microcytaire anemie, die meestal ijzertekort heeft, kunnen verband houden met oxidatieve stress in de hersenen, als gevolg van slechte of ineffectieve ijzerassimilatie [21]. Verhoogde hemoglobinespiegels kunnen hyperviscositeit van het bloed, hypovolemie en longziekten veroorzaken, wat kan leiden tot hersenhypoxie en afwijkingen van de hersenfunctie, die ook cognitieve stoornissen kunnen veroorzaken [22]. De incidentie en prevalentie van anemie en hyperhemoglobinemie nemen toe met de leeftijd [23]. Deze stand van zaken heeft geleid tot meer gericht onderzoek naar hematopoëse-stoornissen om hun mechanismen in relatie tot mogelijke cognitieve stoornissen op te helderen.

Eerder hebben we, door experimentele resultaten van verschillende auteurs te annoteren, een lijst samengesteld van single-nucleotide polymorphism (SNP)-bevattende TATA-boxen van menselijke genen [24] geassocieerd met diverse erfelijke monogene ziekten. Het verband tussen SNP's en ziekten is door deze auteurs zowel moleculair als klinisch bewezen. Door middel van de stapsgewijze interactie van TATA-bindend eiwit (TBP) met een TATA-box [25], zijn de sequenties van TATA-boxen met de omringende nucleotiden geanalyseerd en zijn in silico voorspellingen gedaan over de invloed van elke SNP op TBP -TATA-affiniteit. Vervolgens is experimentele in vitro verificatie van deze in silico-voorspellingen uitgevoerd [26, 27], waarbij een correlatiecoëfficiënt (r tussen de voorspelling en het experiment) van 0,822 bij P < 10 7 .

Na de voltooiing van het project "1000 Genomes" [28], zijn meer dan 10 duizend individuele menselijke genomen met succes gesequenced [29] en zijn 8,6 × 10 9 mogelijke SNP's gedeponeerd in de dbWGFP-database [30]. Ongetwijfeld vereisen deze talrijke SNP's voorafgaande filtratie in silico vóór kostbare en arbeidsintensieve onderzoeken in vitro, ex vivo en in vivo. Met een hoge mate van zekerheid kan worden aangenomen dat het aantal geïdentificeerde SNP's in TATA-boxen sinds 2009 aanzienlijk is toegenomen. Deze waarnemingen motiveerden ons om de lijst met eerder gedocumenteerde TATA-box-SNP's in de promotors van menselijke hemoglobinegenen bij te werken. Met behulp van openbaar beschikbare online databases selecteerden we in dit werk niet-geannoteerde SNP's van de promotors van genen geassocieerd met erytropoëse, die werden geanalyseerd door middel van onze openbare webservice SNP_TATA_Z-tester [31], ontwikkeld in het kader van het driestaps biofysische model voor TBP-binding aan TATA-achtige dozen [25], namelijk: (i) TBP glijdt langs DNA ↔ (ii) TBP stopt op een TBP-bindingsplaats [TATA-box] ↔ (iii) het TBP-promotorcomplex wordt gefixeerd door een 90 °-bocht van DNA, − zoals in vitro onafhankelijk experimenteel waargenomen in oplossing [32]. De webservice is eerder door ons gebruikt om kandidaat-SNP-markers in TATA-boxen te voorspellen in de context van echte promotors van genen die verband houden met reproductief potentieel [33], agressiviteit [34], de ziekte van Alzheimer [35], obesitas [36] , chronopathologieën [37] en auto-immuunziekten [37].

In de huidige studie werden, na in silico-analyse van 161 niet-geannoteerde SNP's, 45 kandidaat-SNP-markers voorspeld voor 15 van de 25 genen die deelnemen aan erytropoëse en die veranderingen in TBP-TATA-boxaffiniteit in de promotor vertoonden. Sommigen van hen werden gekozen voor experimentele validatie in vitro. Een mogelijk verband tussen cognitieve stoornissen en de invloed van SNP's uit TATA-boxen en TATA-achtige sequenties op de promotors van hematopoëse-genen wordt ook besproken.


Het klinische spectrum van bipolaire stoornis

De diagnose BPS is geëvolueerd uit de beschrijving van Emil Kraepelin als manisch-depressieve waanzin meer dan 100 jaar geleden (Kraepelin, 1907). Eind jaren vijftig en begin jaren zestig stelden Leonhard en anderen de verdeling van affectieve stoornissen in bipolaire en unipolaire stoornissen (UPD) voor (Leonhard, 1959). Het kenmerkende kenmerk van BPS is de manische episode, die wordt gekenmerkt door ten minste één week van duidelijk opgetogen of prikkelbare stemming die gepaard gaat met ten minste drie van de volgende (of vier, als de stemming alleen prikkelbaar is): snelle of onder druk staande spraak, duidelijke afleidbaarheid , snelle gedachten, verhoogde doelgerichte activiteit of agitatie, impulsief of risicovol gedrag zoals roekeloze uitgaven en hyperseksualiteit. Om te kwalificeren als een manische episode, moeten de symptomen leiden tot een duidelijke verslechtering van het sociaal of beroepsmatig functioneren, psychose of ziekenhuisopname. De meeste personen met BPS ervaren episodes van ernstige depressie, hoewel dit niet vereist is voor de diagnose. In de jaren zeventig werd een verder onderscheid gemaakt tussen bipolaire I-stoornis (gekenmerkt door manische episodes) en bipolaire II-stoornis (gekenmerkt door hypomanie en terugkerende depressieve episodes) (Dunner et al., 1976). Hypomanie is een mildere vorm van manie die minimaal vier dagen symptomen vereist met een waarneembare, onkarakteristieke verandering in functie, maar geen duidelijke beperking, psychose of ziekenhuisopname. Stemmingsepisodes waarin wordt voldaan aan de criteria voor zowel een manische episode als een depressieve episode, worden gemengde episoden genoemd. Ten slotte wordt snelcyclische BPS gediagnosticeerd wanneer vier of meer stemmingsepisodes (manie, hypomanie, depressie of gemengd) optreden binnen een periode van 12 maanden en episoden worden afgebakend door gedeeltelijke of volledige remissie gedurende ten minste 2 maanden of een overschakeling naar een episode van tegengestelde polariteit.

Recente gegevens van de populatiegebaseerde National Comorbidity Survey Replication (Merikangas et al., 2007) geven aan dat de lifetime-prevalentie van bipolaire I-stoornis 1% is, met een extra prevalentie van 1,1% van bipolaire II-stoornis. Een groter deel van de bevolking (2,4%) vertoont subdrempelvormen van BPS (Merikangas et al., 2007). Mannen en vrouwen lopen ongeveer evenveel risico, en de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte begint is 18 jaar voor bipolaire I en 20 jaar voor bipolaire II (Merikangas et al., 2007). Andere diagnoses in het DSM-IV bipolaire spectrum zijn onder meer cyclothymie, gekenmerkt door ten minste twee jaar hypomanische en depressieve symptomen die niet voldoen aan de criteria voor een manische of depressieve episode, en bipolaire stoornis die niet anders is gespecificeerd, waaronder stoornissen met bipolaire kenmerken die wel niet voldoen aan de criteria voor een bipolaire I- of II-stoornis.


Invoering

De genetische componenten van complexe menselijke eigenschappen en ziekten komen voort uit honderden tot waarschijnlijk vele duizenden single nucleotide polymorphisms (SNP's) [1], waarvan de meeste zwakke effecten hebben. Naarmate de steekproefomvang toeneemt, zijn meer van de geassocieerde SNP's identificeerbaar (ze bereiken een genoombrede betekenis), hoewel de kracht voor ontdekking sterk varieert tussen fenotypes. Van bijzonder belang zijn het schatten van het aandeel gemeenschappelijke SNP's van een referentiepanel (polygeniciteit) dat betrokken is bij een bepaald fenotype hun effectieve sterkte van associatie (ontdekbaarheid of causale effectgroottevariantie) het aandeel variatie in gevoeligheid, of fenotypische variatie, additief vastgelegd door alle veelvoorkomende causale SNP's (ongeveer de erfelijkheidsgraad en de fractie daarvan die wordt vastgelegd door genoombrede significante SNP's - die allemaal actieve onderzoeksgebieden zijn [2-9]. De effecten van populatiestructuur [10], gecombineerd met hoge polygeniciteit en koppelingsonevenwicht (LD), leidend tot onechte graden van SNP-associatie, of inflatie, bemoeilijken de zaken aanzienlijk en zijn ook gebieden van veel aandacht [11–13]. Ondanks deze uitdagingen is er recentelijk aanzienlijke vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van wiskundige modellen van polygene architectuur op basis van GWAS [14, 15]. Een van de voordelen van deze modellen is dat ze kunnen worden gebruikt voor vermogensschatting in menselijke fenotypes, waardoor de mogelijkheden van toekomstige GWAS kunnen worden voorspeld.

Hier presenteren we, in een uniforme benadering die expliciet rekening houdt met LD, een model dat vertrouwt op genoombrede associatiestudies (GWAS) samenvattende statistieken (z-scores voor SNP-associaties met een fenotype [16]) om polygeniciteit te schatten (π1, het aandeel causale varianten in het onderliggende referentiepanel van ongeveer 11 miljoen SNP's uit een steekproefomvang van 503) en vindbaarheid (, de causale effectgroottevariantie), evenals verhoging van z-scores als gevolg van eventuele resterende inflatie van de z -scores die voortkomen uit variantievervorming ( , die bijvoorbeeld kan worden veroorzaakt door cryptische verwantschap), wat een punt van zorg blijft in grootschalige studies [10]. wij schatten π1, , en , door een z-score kansverdelingsfunctie (pdf) te postuleren die er expliciet van afhangt, en deze aan te passen aan de daadwerkelijke verdeling van GWAS z-scores.

Schattingen van polygeniciteit en vindbaarheid maken het mogelijk om samengestelde hoeveelheden te schatten, zoals smal-sense erfelijkheid vastgelegd door de SNP's [17] om de kracht van grootschalige GWAS te voorspellen om genoombrede significante loci te ontdekken en om te begrijpen waarom sommige fenotypes een hoger vermogen hebben voor SNP-ontdekking en aandeel erfelijkheid verklaard dan andere fenotypen.

In eerder werk [18] presenteerden we een gerelateerd model dat de algehele effecten van LD op z-scores op een benaderende manier behandelde. Hier houden we expliciet rekening met de details van LD, wat resulteert in een conceptueel meer basaal model om de verdeling van z-scores te voorspellen. We passen het model toe op meerdere fenotype-datasets, waarbij we in elk geval de drie modelparameters en hulpgrootheden schatten, inclusief de algemene inflatiefactor λ, (traditioneel aangeduid als genomische controle [19]) en enge erfelijkheid, H 2 . We voeren ook uitgebreide simulaties uit op genotypen met een realistische LD-structuur om de interpretatie van de modelparameters te valideren. Een bespreking van de relatie van dit artikel tot ander werk wordt gegeven in het eerste deel van de S1-bijlage (pp. S2-S3).


Toepassing van enkelvoudige nucleotidepolymorfismen bij de diagnose van autismespectrumstoornissen: een voorstudie met kunstmatige neurale netwerken

Autismespectrumstoornis (ASS) omvat verschillende neurologische ontwikkelingsstoornissen die worden gekenmerkt door tekorten in sociale communicatie en beperkte, repetitieve gedragspatronen, interesses of activiteiten. Gebaseerd op het belang van vroege diagnose voor effectieve therapeutische interventie, zijn verschillende strategieën gebruikt voor de detectie van de aandoening. Het kunstmatige neurale netwerk (ANN) als een soort machine learning-methode is een veelgebruikte strategie. In de huidige studie hebben we genomische gegevens geëxtraheerd voor 487 ASS-patiënten en 455 gezonde individuen. Alle individuen werden gegenotypeerd in bepaalde single-nucleotide polymorfismen binnen retinoïnezuur-gerelateerde weesreceptor-alfa (RORA), gamma-aminoboterzuur type A receptor beta3 subeenheid (GABRB3), synaptosomaal-geassocieerd eiwit 25 (SNAP25) en metabotrope glutamaatreceptor 7 (GRM7) genen. Vervolgens hebben we het pakket "Keras" gebruikt om het ANN-model te maken en te trainen. Voor kruisvalidatie werden monsters verdeeld in tien vouwen. In het trainingsproces werd aanvankelijk de eerste vouw bewaard voor validatie en de andere vouwen werden gebruikt om het model te trainen. De validatievouw werd vervolgens gebruikt om de modelprestaties te evalueren. De k-fold cross-validatie methode werd gebruikt om de generaliseerbaarheid van het model te verzekeren en om overfitting te voorkomen. Lokaal interpreteerbare model-agnostische verklaringen (LIME) werden toegepast om modelvoorspellingen op datasteekproefniveau te verklaren. De output van de verliesfunctie werd geëvalueerd in het trainingsproces voor elke vouw in de k-fold kruisvalidatiemodel. Ten slotte werd het aantal verliezen na 200 tijdperken teruggebracht tot minder dan 0,6 (behalve in twee gevallen). De nauwkeurigheid, gevoeligheid en specificiteit van ons model waren respectievelijk 73,67%, 82,75% en 63,95%. De oppervlakte onder de curve (AUC) was 80,59. Daarom stellen we in de huidige studie een op ANN gebaseerde methode voor om de ASS-status te onderscheiden van een gezonde status met voldoende kracht.

Dit is een voorbeeld van abonnementsinhoud, toegang via uw instelling.


Voorbij het ontdekken van risicovarianten voor schizofrenie

De baanbrekende ontdekking van veel voorkomende en zeldzame varianten die verband houden met schizofrenie heeft een vloedgolf van biologisch onderzoek op gang gebracht om risicogenen in de betrokken genoomregio's te identificeren en specifieke ziektemechanismen en ziekteroutes op te helderen. Lopend biologisch onderzoek, waaronder analyses van genexpressie, epigenetica, proteomics en analyses van één cel, evenals diermodellering, is geïntensiveerd als gevolg van deze recente genetische ontdekkingen. Het vertalen van een GWAS-positieve locus naar zinvolle of bruikbare biologie of een klinische vertaling of zelfs een specifieke genetische entiteit is echter niet eenvoudig en vereist uitgebreid verder onderzoek. Het is geen eenvoudige taak om te ontdekken hoe een SNP die een GWAS-locus identificeert, verband houdt met de biologische activiteit van genen in het weefsel waarvan wordt aangenomen dat ze van pathogene relevantie zijn - de hersenen in het geval van schizofrenie. Genetische varianten die expressie reguleren, kunnen veel moleculaire mechanismen aangrijpen die verantwoordelijk zijn voor hun regulerende effecten, zoals transcriptiefactorbinding, kleine RNA-interferentie, epigenetische variatie, transcriptsplitsing, enzovoort, maar al deze effecten worden uitgelezen in het transcriptoom. Dit is de grondgedachte achter hersen-RNA-sequencingstudies die in veel centra over de hele wereld worden uitgevoerd. Ter illustratie van de complexiteit van dit probleem, heeft recent werk aangetoond dat zelfs wanneer associatie van de klinische risico-SNP in de hersenen wordt gemaakt met een bepaald tot expressie gebracht gen, het transcript dat associatie vertoont misschien niet de gebruikelijke, bekende vorm van het gen is, maar eerder een isovorm die niet eerder is gekarakteriseerd (30), of de klassen van vermeende risico-isovormen kunnen variëren in verschillende hersengebieden (31, 32), of de associatie in de hersenen kan afhangen van een bepaalde levensfase (33) of misschien zelfs een specifieke cel type. Figuur 1 illustreert dit probleem voor een zeer statistisch significante risico-geassocieerde locus, waar veel genen zijn toegewezen aan de regio. RNA-sequencing en moleculaire karakterisering van transcripten in de regio identificeerden twee genen die ten grondslag liggen aan de klinische associatie:BORCS7 en AS3MT-en voor AS3MT, was het transcript een voorheen onbekende, voor de mens unieke isovorm van het gen (30). Om de moleculaire mechanismen van klinische associatie te begrijpen, is nauwkeurige karakterisering van de transcriptassociatie noodzakelijk. Voor de meeste GWAS-loci is deze mate van specificatie nog niet beschikbaar.

AFBEELDING 1. Diagram van SNP's in een GWAS-significante locus voor schizofrenierisico op chromosoom 10a

a Elke stip is een single-nucleotide polymorfisme (SNP) en de y-as toont de logaritme van de p-waarde voor associatie van SNP-genotype met diagnose. De SNP's zijn op hitteschaal gekleurd volgens de grootte van de genotype-correlatie (d.w.z. R2, zoals weergegeven in het kader) met de meest significante SNP (de diamant). De horizontale groene lijn in de grafiek is de statistische drempel voor de significantie van genoomwijde associatiestudie (GWAS). Veel SNP's die een groot blok omspannen, zijn GWAS-significant, en omdat veel genen zijn toegewezen aan dit 1-Mb-gebied van het genoom, zoals weergegeven in het onderste deel van de figuur, is het onmogelijk om op basis van deze gegevens alleen te bepalen welke, indien aanwezig, of hoeveel, zijn oorzakelijk. De x-as toont de standaard fysieke coördinaten in nucleotidegetallen (in kb) voor dit gedeelte van chromosoom 10. (Zie de tekst voor meer informatie over dit specifieke gebied.)

Ondertussen, terwijl de biologische onderzoeksgemeenschap de instrumenten van functionele genomica gebruikt om de biologische import van veelvoorkomende en zeldzame schizofrenie-geassocieerde risicovarianten op te helderen, is de klinische psychiatrie begonnen patiënten te stratificeren op genetisch risico en, in het bijzonder, op een cumulatieve som van risicogerelateerde varianten in het genoom, de polygene risicoscore genoemd. Het klinische onderzoekslandschap begint te veranderen door de beschikbaarheid van genetische risicofactoren in voorspellingsmodellen van risico, omgevingsinvloeden en uitkomst.


Voorspellende Single Nucleotide Polymorphisms (SNP's) voor bipolaire stoornis - biologie

Papieren informatie

Journaalinformatie

Internationaal tijdschrift voor genetische manipulatie

p-ISSN: 2167-7239 e-ISSN: 2167-7220

Computationele analyse van enkelvoudig nucleotidepolymorfisme (SNP's) bij de mens MYOC Gen

Amged Mohammed Ibrahim, Afra M. Albakry, Nuha Widat Alla, Mona A.M. Khaeir, Hind. A. Elnasri

Afdeling Moleculaire Biologie en Bioinformatica, College of Veterinary Medicine, University of Bahri, Khartoum, Sudan

Correspondentie met: Mona A.M. Khaeir, Hind. A. Elnasri, Afdeling Moleculaire Biologie en Bio-informatica, College of Veterinary Medicine, University of Bahri, Khartoum, Sudan.

E-mail:

Copyright © 2020 De Auteur(s). Gepubliceerd door Scientific & Academic Publishing.

Dit werk valt onder de Creative Commons Attribution International License (CC BY).
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Glaucoom is een ziekte die de oogzenuw van het oog beschadigt. Het komt meestal voor wanneer vocht zich ophoopt in het voorste deel van het oog, waardoor de druk in het oog toeneemt en de oogzenuw wordt beschadigd. Een van de oorzaken van glaucoom is genetische polymorfismen van MYOC gen dat het myociline-eiwit kan veranderen en zo de regulatie van de intraoculaire druk kan verstoren die tot de ziekte kan leiden. Deze studie was gericht op het analyseren van nsSNPS in de Myocilin (MYOC) gen en het effect dat ze kunnen hebben op de eiwitfunctie en -structuur. SNP's werden verkregen uit de NCBI dbSNP-database. De nsSNP's werden verder geanalyseerd met behulp van 8 voorspellingstools, namelijk GeneMANIA, SIFT, Polyphen-2, PROVEAN, SNPs & GO, PHD SNP, I-Mutant 3.0 en Project Hope. GeneMANIA-resultaten toonden de associatie van het MYOC-gen met 20 andere genen en voornamelijk genen die hetzelfde eiwitdomein delen. Er werd voorspeld dat in totaal 16 SNP's ziekte-geassocieerd waren met behulp van alle software. Drie SNP's bleken de eiwitstabiliteit te verhogen, terwijl 13 SNP's de stabiliteit van het eiwit verlaagden. In de huidige studie bleken sommige SNP's waarvan eerder werd gemeld dat ze geassocieerd waren met glaucoom ook ziektegerelateerd te zijn met behulp van verschillende software, terwijl andere nieuwe SNP's voor het eerst werden voorspeld. In de toekomst kunnen deze SNP's klinisch worden getest om hun associatie met de ziekte te onderzoeken.

trefwoorden: In silico-analyse, MYOC gen, glaucoom, bio-informatica

Citeer dit document: Amged Mohammed Ibrahim, Afra M. Albakry, Nuha Widat Alla, Mona A. M. Khaeir, Hind. A. Elnasri, computationele analyse van enkelvoudig nucleotidepolymorfisme (SNP's) bij de mens MYOC Gen, Internationaal tijdschrift voor genetische manipulatie, vol. 8 nr. 1, 2020, blz. 1-6. doi: 10.5923/j.ijge.20200801.01.

Artikeloverzicht

1. Inleiding

20% van de gevallen is secundair aan andere oculaire of systemische ziekten [2-4]. Op basis van anatomische veranderingen in de hoek van de voorste kamer kan primair glaucoom worden geclassificeerd als primair geslotenhoekglaucoom (PACG) of primair openhoekglaucoom (POAG), dat verder kan worden onderverdeeld in juveniel openhoekglaucoom (JOAG) en POAG met aanvang bij volwassenen [1, 5]. Glaucoom is een behandelbare ziekte als het vroeg wordt ontdekt, maar veel patiënten worden gediagnosticeerd tijdens routineonderzoeken of pas na gevorderd veldverlies, aangezien glaucoom in de vroege stadia meestal asymptomatisch is. Daarom is de ontwikkeling van een nauwkeurige test voor de detectie van presymptomatische dragers die risico lopen belangrijk voor de behandeling van glaucoom. Een familiegeschiedenis van glaucoom is een bekende risicofactor en daarom wordt genetische achtergrond beschouwd als een belangrijke factor voor de ontwikkeling van de ziekte [6-8]. Van verschillende genen is gemeld dat ze geassocieerd zijn met primair glaucoom, waaronder myociline (MYOC), WD repeat-domein, neurotrofine 1, cytochroom P450 familie 1-subtype [9-10]. Tot op heden zijn mutaties in deze genen alleen verantwoordelijk voor:

5% van de patiënten met POAG, en de invloed van mutaties in deze genen op patiënten met PACG blijft controversieel [11-12]. De MYOC gen, bevindt zich op chromosoom 1q24.3q25.2. Mutaties in het gen worden vaak gevonden bij jonge of vroegvolwassen patiënten met een hoge IOD, hoewel de mutatiefrequenties variëren tussen etnische groepen [13]. Bioinformatics is now playing a key role in different scientific areas. It involves computer sciences, mathematics, and statistics in order to analyze biological data that is being produced through the different sequencing techniques. Bio computing plays a key role in understanding the implication of genomic variations, especially single-nucleotide polymorphisms (SNPs), which represent the most frequent genetic variations in the human genome [14]. SNPs are the single base change in coding or non-coding DNA sequence and are present in every 200-300 bp in human genome [15]. The nonsynonymous SNPs (nsSNPs) are the single nucleotide variations that affect the coding region of the protein and modify the mutated site-encoded amino acid, which may lead to a structural modification of the mutated protein, and may thus cause function alteration [15]. The aim of the present study was to perform a computational analysis of the nsSNPs in the MYOC gene to identify the possible pathogenic SNPs and the effect they may impose on protein structure and function.


Predictive Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) for Bipolar Disorder - Biology

What are SNP’s?

SNP (pronounced snip) stands for single nucleotide polymorphism. SNPs are locations within the human genome where the type of nucleotide present (A,T,G, or C) can differ between individuals. SNPs are the most common type of genetic variation found among people. At least 1% of a population must contain the same nucleotide variation for it to be considered a SNP. SNPs occur roughly every 300 nucleotides, and since there are 3 billion nucleotides in the human genome, there are approximately 10 million SNPs. Over 99% of the genome is identical between individuals, so SNPs provide researchers a way to study the genetic root of the differences that are apparent across the human race. Although most SNP’s have no effect on health, they can be important tools for genetic research. For example, SNPs are the basis for Genome wide association studies that allow researchers to determine regions of the genome that may be important in disease development. The identification of disease causing mutations is an important first step in developing a therapy. Since SNPS are hereditary and shared by individuals of common descent, they can also be used as a way to track ancestry. To this end, the International HapMap Project was founded in 2002 with the goal of locating particular SNPs within the human genome that can serve as “tags” for studying human variation and disease. All of the data generated by the International HapMap Project is freely available.


Step-by-Step Guide to SNP Genotyping

DNA extraction is a critical first step in the experimental workflow of DNA Sequencing and Fragment analysis. The overall quality, accuracy and length of the DNA sequence read can be significantly affected by characteristics of the sample itself, and the method chosen for nucleic acid extraction. Ideal methods will vary depending on the source or tissue type, how it was obtained from its source, and how the sample was handled or stored prior to extraction.

Recommended Products: DNA Isolation

Amplify the DNA region containing the SNP of interest.

Recommended Products: Perform PCR

Perform:

Before SNaPshot reaction, primers and unincorporated dNTPs must be removed.

Purify:

After SNaPshot reaction, it is important to briefly treat the product with Calf Intestine Alkaline Phosphatase.

Recommended Products: Perform and purify the SNaPshot® reaction

An aliquot of the SNaPshot reaction is added to an electrophoresis solution consisting of Hi-Di Formamide and GeneScan LIZ-120 size standard.

Recommended Products: Prepare Sample for Analysis

During capillary electrophoresis, the products of the PCR are injected electrokinetically into capillaries filled with polymer. High voltage is applied so that the fluorescent DNA fragments are separated by size and are detected by a laser/camera system.

Which Electrophoresis Instrument (Genetic Analyzer) Is Right for You?

Instrument

3730xL

3730

3500xL

3500

3130xL

3130

310
Number of Capillaries96482481641
Compatible Applications:
(S) Supported (A) AB Demonstrated (C) Customer Demonstrated (N) Not Supported
SNP Genotyping
- SNaPshot® SystemEENEENSSSSS

Determine the SNP genotype

Recommended Products: Data Analysis

DNA extraction is a critical first step in the experimental workflow of DNA Sequencing and Fragment analysis. The overall quality, accuracy and length of the DNA sequence read can be significantly affected by characteristics of the sample itself, and the method chosen for nucleic acid extraction. Ideal methods will vary depending on the source or tissue type, how it was obtained from its source, and how the sample was handled or stored prior to extraction.

Recommended Products: DNA Isolation

Amplify the DNA region containing the SNP of interest.

Recommended Products: Perform PCR

Perform:

Before SNaPshot reaction, primers and unincorporated dNTPs must be removed.

Purify:

After SNaPshot reaction, it is important to briefly treat the product with Calf Intestine Alkaline Phosphatase.

Recommended Products: Perform and purify the SNaPshot® reaction

An aliquot of the SNaPshot reaction is added to an electrophoresis solution consisting of Hi-Di Formamide and GeneScan LIZ-120 size standard.

Recommended Products: Prepare Sample for Analysis

During capillary electrophoresis, the products of the PCR are injected electrokinetically into capillaries filled with polymer. High voltage is applied so that the fluorescent DNA fragments are separated by size and are detected by a laser/camera system.


Bekijk de video: Animatik Sidang Visual 2 Gangguan Bipolar (December 2021).