Informatie

Wat is de rol van aspartaattransaminase bij gluconeogenese?


Ik weet dat oxaalacetaat het mitochondriale membraan niet kan passeren, maar in plaats daarvan kan worden omgezet in aspartaat, naar buiten kan worden gependeld en vervolgens weer kan worden omgezet in oxaalacetaat. Wat heeft dit te maken met gluconeogenese?

De traditionele route is om pyruvaat om te zetten in OAA in malaat in de mitochondriën, het malaat naar buiten te pendelen en vervolgens malaat terug om te zetten in OAA in het cytosol. Als lactaat de voorloper is, kan de omzetting van lactaat naar pyruvaat in het cytosol een NADH genereren, waardoor de omzetting naar malaat in de mitochondriën niet nodig is. OAA wordt dus direct omgezet in PEP in de mitochondriën door mitochondriale PEPCK en naar het cytosol gependeld om gluconeogenese te beginnen.

Als we deze twee wegen hebben, wat heeft het dan voor zin om aspartaat te gebruiken?


Ik heb dit probleem misschien vanuit de verkeerde richting benaderd, dus hier is mijn poging tot een antwoord:

Om de gluconeogenese te laten functioneren, moet de glycolyse worden uitgeschakeld. Glycolyse voedt de TCA-cyclus met Acetyl-CoA door de decarboxylering van pyruvaat, en zonder glucose als bron, moeten we kijken naar andere methoden om OAA te genereren om in PEP te maken. We kunnen OAA maken via aspartaattransaminase door aspartaat te laten reageren met α-ketoglutaraat.


Gluconeogenese

Gluconeogenese (GNG) is een metabolische route die resulteert in het genereren van glucose uit bepaalde niet-koolhydraatkoolstofsubstraten. Het is een alomtegenwoordig proces, aanwezig in planten, dieren, schimmels, bacteriën en andere micro-organismen. [1] Bij gewervelde dieren vindt gluconeogenese voornamelijk plaats in de lever en, in mindere mate, in de cortex van de nieren. Het is een van de twee primaire mechanismen - de andere is afbraak van glycogeen (glycogenolyse) - die door mensen en vele andere dieren wordt gebruikt om de bloedsuikerspiegel op peil te houden en lage niveaus te vermijden (hypoglykemie). [2] Bij herkauwers, omdat koolhydraten in de voeding meestal worden gemetaboliseerd door pensorganismen, vindt gluconeogenese plaats ongeacht vasten, koolhydraatarme diëten, lichaamsbeweging, enz. [3] Bij veel andere dieren vindt het proces plaats tijdens perioden van vasten, uithongering, koolhydraatarme diëten of intensieve lichaamsbeweging.

Bij mensen kunnen substraten voor gluconeogenese afkomstig zijn van alle niet-koolhydraatbronnen die kunnen worden omgezet in pyruvaat of tussenproducten van glycolyse (zie afbeelding). Voor de afbraak van eiwitten omvatten deze substraten glucogene aminozuren (hoewel niet ketogene aminozuren) van afbraak van lipiden (zoals triglyceriden), ze omvatten glycerol, oneven-keten vetzuren (hoewel niet even-keten vetzuren, zie hieronder) en van andere delen van het metabolisme omvatten ze lactaat uit de Cori-cyclus. Onder omstandigheden van langdurig vasten kan aceton afgeleid van ketonlichamen ook dienen als een substraat, waardoor een weg van vetzuren naar glucose wordt verschaft. [4] Hoewel de meeste gluconeogenese plaatsvindt in de lever, neemt de relatieve bijdrage van gluconeogenese door de nieren toe bij diabetes en langdurig vasten. [5]

De gluconeogenese-route is zeer endergonisch totdat deze is gekoppeld aan de hydrolyse van ATP of GTP, waardoor het proces effectief exergonisch wordt. De route die van pyruvaat naar glucose-6-fosfaat leidt, vereist bijvoorbeeld 4 moleculen ATP en 2 moleculen GTP om spontaan te verlopen. Deze ATP's worden geleverd door vetzuurkatabolisme via bèta-oxidatie. [6]


Structuur

die [4] bevat ( Alfahelices , Beta strengen , Lussen , bochten ). Asymmetrische eenheid van aspartaataminotransferase, met gemarkeerd klein en groot domein en PLP-cofactor (1b4x). Elke subeenheid bevat een equivalente actieve site [4] . De subeenheden verbinden op twee plaatsen: tussen hun grote domeinen en tussen de N-terminale residuen en het grote domein op de andere subeenheid [7]. Deze structuur van AST varieert minutieus tussen organismen, variërend van: E coli voor mensen [4] [3] . Ook is de structuur van de actieve plaats sterk geconserveerd met een sequentiehomologie van 25% [4].

Elke subeenheid van het homodimeer is verder onderverdeeld in een klein en een groot domein [4]. Het bestaat uit de aminozuren van de N-terminus tot Pro 48-rest en van Met 326 tot de C-terminus [4]. De overige aminozuren vormen de , en de zijn verbonden door een lange α-helix bestaande uit 32 aminozuren [4] .

Het grote domein is waar de actieve plaats van AAT wordt gevonden en om dit te accommoderen, bevat de kern veel α/β-supersecundaire structuren [4] . Dit staat in contrast met de kern van de kleine subeenheid die is gevormd uit twee α-helices en twee β-strengen [4]. In meercellige organismen is er een knik in het 325ste residu dat fungeert als een scharnier voor het kleine domein, wat zorgt voor de resulterende conformationele veranderingen die plaatsvinden bij de binding van remmers aan het enzym [4].

Zoals hierboven vermeld, bevindt de actieve plaats van AST zich op het grote domein van de subeenheid [4]. Binnen de actieve plaats bevindt zich de aminorest Lys 258, ook bekend als de interne aldimine, die bindt met de cofactor Pyridoxal 5'-fosfaat ( ) en een zogenaamde Schiff-base vormt [4] [3] . Na toevoeging van een aminozuursubstraat vormt zich een nieuwe Schiiff-base tussen PLP en het aminozuur [4].


Functie van transaminering:

Transaminase-enzymen worden over het algemeen aangetroffen in het cytosol en de mitochondriën en werken bij de integratie van verschillende metabole routes.

Glutamaatdehydrogenase kan in zijn omgekeerde reactie bijvoorbeeld glutamaat omzetten in ammonium, NADH (of NADPH) en α-ketoglutaraat, dat de tricarbonzuurcyclus kan binnengaan en kan functioneren bij de energieproductie.

Dit enzym, dat zich in de mitochondriale matrix bevindt, vertegenwoordigt een vertakkingspunt dat aminozuren associeert met energiemetabolisme, zodat wanneer een cel niet genoeg energie in de vorm van koolhydraten of vetten heeft om te functioneren, het als alternatief enkele aminozuren kan gebruiken voor hetzelfde doel.

De vorming van het enzym (glutamaatdehydrogenase) tijdens de hersenontwikkeling is essentieel voor de beheersing van ammoniumontgifting, aangezien is aangetoond dat sommige gevallen van mentale retardatie te maken hebben met een lage activiteit hiervan, wat leidt tot de ophoping van ammoniak, wat schadelijk is voor de gezondheid van de hersenen.

In sommige levercellen kunnen transamineringsreacties ook worden gebruikt voor de synthese van glucose door gluconeogenese.

Glutamine wordt door het enzym glutaminase omgezet in glutamaat en ammonium. Vervolgens wordt glutamaat omgezet in α-ketoglutaraat, dat de Krebs-cyclus en vervolgens gluconeogenese binnengaat. Deze laatste stap gebeurt dankzij het feit dat het malaat, een van de producten van de route, door middel van een shuttle uit de mitochondriën wordt getransporteerd.

Deze shuttle laat α-ketoglutaraat over aan de genade van het appelzuurenzym, dat het omzet in pyruvaat. Twee pyruvaatmoleculen kunnen vervolgens worden omgezet in één glucosemolecuul via gluconeogenese.


Epidemiologisch bewijs voor een verband tussen AST en HVZ en mortaliteit

Na de eerste melding van verhoogde AST-activiteit bij patiënten met een acuut myocardinfarct (12), werd routinematig meting van serum-AST gebruikt voor de diagnose van deze ziekte. Talrijke studies in de daaropvolgende 2 decennia onderzochten de AST-waarde voor de diagnose, kwantificering van ischemische schade (necrose) en risicostratificatie van patiënten met een acuut myocardinfarct. Bij een acuut myocardinfarct begint AST 6 tot 8 uur na het begin van de symptomen te stijgen, bereikt het het piekniveau na 24 tot 36 uur en keert terug naar normaal binnen 3 tot 7 dagen. Reperfusie door trombolyse of ballonangioplastiek verkort de tijd tot de AST-piekwaarde. De wijdverbreide verspreiding van AST over menselijke weefsels (met name in lever en skeletspieren) en relatief late toename van serumactiviteit na coronaire occlusie zijn nadelen van deze test met betrekking tot de diagnose van een myocardinfarct. Sinds er meer gevoelige biomarkers voor myocardischemie/necrose beschikbaar kwamen, wordt AST niet langer gebruikt voor de diagnose van acuut myocardinfarct. Hoewel de AST-activiteit in het myocardium hoger is in vergelijking met ALT of gamma-glutamyltransferase (GGT), heeft AST in vergelijking met andere enzymen minder epidemiologische belangstelling getrokken met betrekking tot de associatie met HVZ. In deze verhalende review zal het bestaande epidemiologische bewijs worden beoordeeld zonder tijd of type van de studiebeperking. AST werd voornamelijk onderzocht in de setting van de associatie van leverenzymen met CVD. Als gevolg hiervan blijft het bewijs over het verband tussen AST en HVZ beperkt (tafel 1).

In 1998, Arndt et al. (62) onderzocht het verband tussen leverenzymen (GGT, ALT en AST) en sterfte door alle oorzaken of arbeidsongeschiktheid bij mannelijke bouwvakkers die van 1986 tot 1988 arbeidsgezondheidsonderzoeken ondergingen in Zuid-Duitsland. met een AST-niveau >18 E/L (11,9% van de deelnemers) hadden een tweevoudig risico op vervroegd pensioen en een 2,6-voudig hoger risico op sterfte in vergelijking met proefpersonen met lagere AST-waarden na correctie voor leeftijd, nationaliteit, beroepsgroep, roken, body mass index en alcoholgebruik. Een groot prospectief cohort Koreaans onderzoek met 94.533 mannen en 47.522 vrouwen in de leeftijd van 35-59 jaar toonde een sterk verband aan tussen AST-activiteit en sterfte door alle oorzaken, HVZ, kanker, lever en spijsverteringsstelsel. Bij mannen waren de risicoratio's voor het verband tussen ASAT en sterfte door alle oorzaken (HVZ-gerelateerde) mortaliteit bij mannen voor AST-waarden 20-29, 30-39, 40-49, 50-99 en ≥100 E/L: 1,3 ( respectievelijk 1,4), 1,7 (1,4), 2,7 (1,8), 5,4 (2,6) en 8,6 (3,3), vergeleken met AST-waarden <20 E/L. De risicoverhoudingen werden aangepast voor leeftijd, body mass index, rookstatus, alcoholgebruik, plasmaglucose, totaal cholesterol, bloeddruk en familiegeschiedenis van leverziekte. Bij vrouwen was het verband minder duidelijk. Alleen AST-waarden van meer dan 50 E/L waren geassocieerd met sterfte door alle oorzaken [aangepaste risicoverhouding = 2,9 (1,4 tot 5,8)] terwijl er geen verband werd gevonden met HVZ-gerelateerde mortaliteit (vanwege beperkte CVD-gerelateerde sterfte bij vrouwen) (63 ). Een andere studie in de Koreaanse bevolking onderzocht de associatie tussen aminotransferasen en het risico op ischemische beroerte, hemorragische beroerte, subarachnoïdale bloeding en intracerebrale bloeding bij mannen gedurende een follow-up van 10 jaar. Na correctie voor leeftijd, body mass index, bloeddruk, nuchtere glucose, totaal cholesterol, roken en alcoholgebruik bleef ASAT geassocieerd met het risico op hemorragische beroerte, maar niet met het risico op ischemische beroerte of subarachnoïdale bloeding (64). Een kleine studie bij ambulante proefpersonen > 70 jaar vond geen verband tussen AST en mortaliteit door alle oorzaken gedurende 12 jaar follow-up (65).

Een aantal studies die in 2008 werden gepubliceerd, beoordeelden het verband tussen AST en mortaliteit of andere uitkomsten. De Framingham Offspring Heart Study toonde geen verband aan tussen AST en sterfte door alle oorzaken of HVZ gedurende 20 jaar follow-up in de totale steekproef of proefpersonen met AST binnen het normale bereik na correctie voor leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, antihypertensiva en lipidenverlagende medicamenteuze behandeling, roken, body mass index, diabetes mellitus, totaal en high-density lipoproteïne cholesterol en alcoholgebruik. AST correleerde echter met het risico op het ontwikkelen van diabetes in de totale steekproef [aangepaste OR = 1,33 (1,17-1,53)] en proefpersonen met AST binnen het normale bereik [aangepaste OR = 1,24 (1,04-1,48), beide berekend voor één geslachtsspecifieke standaard afwijking (SD) toename in de log AST-waarde] (66). De Firenze Bagno a Ripoli (FIBAR)-studie beoordeelde de associatie tussen leverenzymen (GGT, ALT en AST) bij personen zonder diabetes of CVD en zonder leverziekte, behalve voor niet-alcoholische leververvetting (NAFLD). Na correctie voor leeftijd, geslacht, alcohol, roken en nuchtere plasmaglucose bleef ASAT geassocieerd met het risico op incidente HVZ, maar niet met diabetes [gecorrigeerde HR = 0,990 (0,722-1.356)]. Een AST-waarde die de grens van 40 E/L overschreed, was geassocieerd met het risico op HVZ met een leeftijd- en geslachtsgecorrigeerde HR van 6,52 (1,51-28,12) (67). Een populatie-gebaseerd epidemiologisch onderzoek uitgevoerd in Olmsted County, Minnesota toonde aan dat abnormale waarden van AST geassocieerd waren met verminderde overleving (aanzienlijk verhoogde gestandaardiseerde mortaliteitsratio) met een dosis-responsrelatie. Proefpersonen bij wie AST niet werd getest en die met normale AST-waarden hadden een betere overleving dan verwacht [gestandaardiseerde mortaliteitsratio van respectievelijk 0,79 (0,75-0,83) en 0,95 (0,91-0,98) (68). De associatie tussen leverenzymen en het risico op sterfte werd ook beoordeeld in een onderzoek onder > 1,9 miljoen verzekeringsaanvragers tussen 1993 en 1997. Er waren 50.174 sterfgevallen gedurende een mediane follow-up van 12 jaar. Gebruikmakend van het risico van de middelste 50% van de bevolking per verdeling als referentie, nam de relatieve mortaliteit toe bij lagere en hogere AST-niveaus, wat een U-vormige relatie tussen AST en mortaliteit aantoont (69).

Een studie uit 2013 beoordeelde het verband tussen leverenzymen en mortaliteit (van alle oorzaken, HVZ, kanker en hepatocellulair carcinoom) bij overlevenden (3.961 proefpersonen) en niet-overlevenden (n=1.864 proefpersonen) geselecteerd uit 54.751 Taiwanese mannen van 40-80 jaar oud vrij van kanker bij binnenkomst gedurende 5,8 ± 2,5 jaar follow-up. Continue AST (ingevoerd als natuurlijke logaritme van AST-waarden) was niet geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken of CVD. Een AST-niveau >37 U/L was echter geassocieerd met het risico op sterfte door alle oorzaken en HVZ bij de hepatitis B-oppervlakteantigeen-negatieve proefpersonen na correctie voor leeftijd, body mass index, roken, alcoholgebruik, opleiding, lichamelijke activiteit, diabetes , totaal cholesterol, lipoproteïne met hoge dichtheid, systolische en diastolische bloeddruk en C-reactief proteïne (70). Een studie uit 2014, ingebed in de Rotterdam Study – een groot prospectief populatie-gebaseerd cohort – beoordeelde de associatie van leverenzymen met mortaliteit door alle oorzaken en oorzaken bij proefpersonen 55 jaar tot 19,5 jaar follow-up. Proefpersonen met een AST tussen >25e percentiel en <95e percentiel hadden een lager sterfterisico door alle oorzaken [gecorrigeerde HR = 0,85 (0,77-0,95), aangepaste HR = 0,76 (0,69-0,85) en aangepaste HR = 0,81 (0,72-0,90) voor AST >25e tot 50e percentiel, AST >50e tot 75e percentiel en AST >75e tot 95e percentiel, respectievelijk] vergeleken met ASP <25e percentiel. De associatie van AST met CVD-mortaliteit was voor geen van de vergelijkingen significant. In deze studie was de associatie tussen AST en mortaliteit door alle oorzaken U-vormig. De risicoschattingen werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, opleiding, rookstatus, alcoholgebruik, hypertensie, diabetes mellitus, body mass index en totaal cholesterol (71). In één onderzoek onder 12.000 hypertensieve patiënten die 35 jaar werden gevolgd, was ASAT niet onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken, HVZ (of niet-HVZ) of beroerte na correctie voor leeftijd, geslacht, body mass index, roken, alcoholgebruik , baseline en uiteindelijk bereikte waarden van systolische en diastolische bloeddruk, jaar van eerste bezoek, cholesterol, diabetes en levertesten (behalve voor ALT) (72). Van belang was de bevinding dat AST een U-vormige relatie met mortaliteit vertoonde in tegenstelling tot ALT, die een lineaire relatie vertoonde. Ten slotte verbeterde het toevoegen van AST in een multivariabel model naast demografische en klinische variabelen bij aanvang niet het onderscheidingsvermogen van het model voor mortaliteit na 35 of 20 jaar follow-up. AST verbeterde echter de risicodiscriminatie voor mortaliteit na 10 jaar follow-up (72). De PREVEND prospectieve cohortstudie met 6.899 deelnemers in de leeftijd van 28-75 jaar zonder reeds bestaande CVD rapporteerde 729 CVD-voorvallen gedurende 10,5 jaar follow-up. AST was ongeveer log-lineair geassocieerd met HVZ-risico. Het toevoegen van AST aan het CVD-risicovoorspellingsmodel dat vastgestelde risicofactoren bevatte, verbeterde echter de C-index of de netto herclassificatie met betrekking tot mortaliteit niet (73). Een cohortstudie van 2.529 poliklinische patiënten met diabetes mellitus, gevolgd gedurende 6 jaar, toonde geen verband tussen AST en mortaliteit door alle oorzaken of CVD, noch ongecorrigeerd, noch na correctie voor leeftijd, geslacht en body mass index. De AST tot ALT-ratio was echter sterk geassocieerd met beide uitkomsten (74). Een grote cohortstudie van patiënten bestudeerd in dialyseklinieken in de VS toonde een lineair verband tussen serum-AST en mortaliteit. Voor AST-waarden van meer dan 20 E/L was AST incrementeel en bijna lineair geassocieerd met het risico op mortaliteit op alle aanpassingsniveaus. In volledig aangepaste modellen was een AST ≥40 IE/L geassocieerd met een 46% hoger aangepast risico op mortaliteit. Patiënten met een AST-waarde tussen 15 en 20 E/L hadden de beste overleving (75). Een recente registratie van patiënten met een acuut myocardinfarct toonde een verband aan tussen AST en HVZ-mortaliteit, die na correctie werd afgezwakt tot het niveau van statistische significantie op de grens, en een sterk verband tussen de AST tot ALT-ratio met deze uitkomst (CVD-mortaliteit) (76). De grootste studie tot nu toe - een populatiegebaseerde, landelijke cohortdatabase van >16 miljoen Koreaanse volwassenen - liet een significant verband zien tussen AST en het risico op een hartinfarct, ischemische beroerte of mortaliteit gedurende een mediane follow-up van 9,1 jaar. Zo berekend voor AST kwartiel 4 versus kwartiel 1, nam het risico op myocardinfarct, ischemische beroerte of mortaliteit toe met respectievelijk 5%, 4% en 30%, na correctie voor leeftijd, geslacht, body mass index, roken, alcohol, lichaamsbeweging, diabetes, hypertensie en dyslipidemie (77). AST toonde een U-vormige relatie met sterfte. In de Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) cohort van 30.239 Amerikaanse volwassenen, was ASAT bij geen van beide geslachten geassocieerd met het risico op ischemische beroerte (78). Ten slotte beoordeelde onze groep de associatie tussen AST en mortaliteit door alle oorzaken en CVD bij patiënten met bevestigde ischemische hartziekte gedurende een follow-up van 3 jaar. In univariabele analyse was AST geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken en CVD. Na correctie was de associatie verzwakt voor zowel HVZ als mortaliteit door alle oorzaken. De associatie met CVD-mortaliteit was U-vormig met de laagste mortaliteit waargenomen voor AST-waarde tussen 21,1 en 23,1 E/L. In deze studie correleerden body mass index, hypercholesterolemie, acuut coronair syndroom, mate van coronaire atherosclerose, glomerulaire filtratiesnelheid, nuchtere glucose en high-density lipoproteïne positief met de AST-niveaus. Omgekeerd correleerden diabetes mellitus, voorgeschiedenis van myocardinfarct, C-reactief proteïne, lipoproteïne met lage dichtheid en linkerventrikelejectiefractie significant maar omgekeerd met AST-niveau (79).

Duurzaamheid van de AST-verhoging lijkt ook de mortaliteit te beïnvloeden. Een recente studie van proefpersonen zonder kanker, HVZ, HVZ-risicofactoren of leverziekte die deelnamen aan de nationale gezondheidsscreening in Korea en die 2 metingen van aminotransferasen hadden (n = 68.431 mannen), toonde aan dat alleen proefpersonen met aanhoudend hoge AST-waarden een hogere mortaliteit hadden dan 8 tot 9 jaar follow-up. Dus alleen mannen met aanhoudende AS-verhoging [aangepaste HR = 1,95 (1,07–3,56)] maar niet degenen met ASAT-normalisatie [aangepaste HR = 1,52 (0,82-2,81)] of nieuwe verhoging [aangepaste HR = 1,27 (0,66-2,44) ] hadden een significant hogere CVD-mortaliteit vergeleken met proefpersonen met aanhoudende normale AST-waarden (80).

Meta-analyses van epidemiologische onderzoeken die het verband tussen AST en mortaliteit of HVZ beoordelen, waren niet overtuigend. Een meta-analyse van vier epidemiologische onderzoeken rapporteerde een onbeduidende toename van 23% [RR = 1,23 (0,80-1,88)] in het risico op mortaliteit door alle oorzaken bij personen met AST in de top vergeleken met het onderste derde deel van de niveaus (81). Het kubische spline-model dat twee onderzoeken omvatte, duidde op een niet-lineaire (J-vormige) associatie tussen AST en mortaliteit door alle oorzaken. Een andere, meer recente meta-analyse met vier studies toonde aan dat AST (hoogste versus laagste categorieën) niet significant geassocieerd was met het verhoogde risico op CVD-mortaliteit [HR=1,20 (0,83-1,73)]. De heterogeniteit tussen de onderzoeken was echter significant (P voor heterogeniteit = 0,024) (82).

Over het geheel genomen blijft het bewijs over de associatie tussen AST en HVZ of mortaliteit controversieel, waarbij positieve, neutrale, inverse of U (of J)-vormige relaties tussen AST en HVZ of sterfte zijn gemeld. Hoewel een positieve associatie tussen AST en CVD vaker voorkwam in epidemiologische studies bij de Aziatische bevolking, blijft het onbekend of er geografische of raciale verschillen zijn in de associatie tussen AST en CVD.


De stappen van de glucose-alaninecyclus

De analyse van de stappen van de glucose-alaninecyclus wordt gemaakt rekening houdend met de cyclus tussen skeletspier en de lever.
Zowel intracellulaire als extracellulaire eiwitten worden continu gehydrolyseerd tot de samenstellende aminozuren en opnieuw gesynthetiseerd, en de snelheid waarmee deze processen plaatsvinden wordt nauwkeurig uitgebalanceerd, waardoor verlies van vetvrije massa wordt voorkomen.
Onder katabole omstandigheden, zoals intensieve en langdurige lichaamsbeweging of vasten, overschrijdt de snelheid van afbraak van spiereiwitten echter de synthese. Dit leidt tot het vrijkomen van aminozuren, waarvan sommige worden gebruikt voor energie en andere voor gluconeogenese. En de oxidatie van de koolstofskeletten van aminozuren, in het bijzonder vertakte aminozuren of BCAA (leucine, isoleucine en valine), kan een belangrijke energiebron voor de spier zijn. Bijvoorbeeld, na ongeveer 90 minuten zware inspanning levert aminozuuroxidatie in spieren 10-15% van de energie die nodig is voor contractie.
Het gebruik van de koolstofskeletten van aminozuren voor energie omvat: de verwijdering van de aminogroepen vervolgens de uitscheiding van aminostikstof in een niet-toxische vorm.
De verwijdering van de α-aminogroep gebeurt door transaminering, die als volgt kan worden samengevat:

α-Ketozuur + Aminozuur ⇄ Nieuw aminozuur + Nieuw α-ketozuur

Dergelijke reacties, gekatalyseerd door enzymen die aminotransferasen of transaminasen worden genoemd (EC 2.6.1), zijn vrij omkeerbaar.
Aminozuren met vertakte keten dragen bijvoorbeeld de aminogroep over naar α-ketoglutaraat of 2-oxoglutaarzuur, om glutamaat te vormen en het α-ketozuur afgeleid van het oorspronkelijke aminozuur, in een reactie die wordt gekatalyseerd door aminotransferase met vertakte keten of BCAT (EC 2.6 .1.42).

De Cahill-cyclus in skeletspieren

In skeletspieren kan het nieuw gevormde glutamaat reageren met ammoniak om zich te vormen glutamine, voor veel weefsels en organen, zoals de hersenen, het belangrijkste vehikel voor het transport van stikstof tussen organen. De reactie wordt gekatalyseerd door het cytosolische enzym glutaminesynthetase (EC 6.3.1.2), en verbruikt een ATP.

Glutamaat + NH4 + + ATP → Glutamine + ADP + Pl

In dit geval verlaat glutamaat de Cahill-cyclus.
Als alternatief, en in tegenstelling tot wat er in de meeste andere weefsels gebeurt, kan het nieuw gevormde glutamaat de aminogroep overdragen naar pyruvaat, afgeleid van glycolyse, om alanine en α-ketoglutaraat te vormen. Deze transaminering wordt gekatalyseerd door alanine aminotransferase of ALT (EC 2.6.1.2), een enzym dat in de meeste dierlijke en plantaardige weefsels wordt aangetroffen.

Glutamaat + Pyruvaat ⇄ Alanine + α-ketoglutaraat

De alanine die wordt geproduceerd en die direct is afgeleid van eiwitafbraak, en spiereiwitten die rijk zijn aan alanine, kunnen de cel verlaten en door de bloedbaan naar de lever worden vervoerd op deze manier bereikt de aminogroep de lever. En de snelheid waarmee alanine, gevormd door transaminering van pyruvaat, in de bloedsomloop wordt overgebracht, is evenredig met de intracellulaire pyruvaatproductie.
Opmerking: Alanine en glutamine zijn de belangrijkste bronnen van stikstof en koolstof in het aminozuurmetabolisme tussen organen.

De Cahill-cyclus in de lever

Eenmaal in de lever katalyseert een hepatisch alanine-aminotransferase een transaminering waarbij alanine, het belangrijkste gluconeogene aminozuur, werkt als een aminogroep donor en a-ketoglutaraat als een a-ketozuuracceptor. De producten van de reactie zijn pyruvaat, d.w.z. het koolstofskelet van alanine, en glutamaat.

Alanine + α-ketoglutaraat ⇄ glutamaat + pyruvaat

Glutamaat, in de reactie die wordt gekatalyseerd door glutamaatdehydrogenase (EC 1.4.1.2), een enzym dat aanwezig is in de mitochondriale matrix, vormt ammoniumionen, die in de ureumcyclus terechtkomen, en α-ketoglutaraat, dat in de Krebs-cyclus kan komen. Deze reactie is een anaplerotische reactie dat het aminozuurmetabolisme koppelt aan de Krebs-cyclus.

Glutamaat + H2O + NAD + ⇄ α-ketoglutaraat + NH4 + + NADH + H +

Glutamaat kan echter ook reageren met oxaalacetaat om aspartaat en α-ketoglutaraat te vormen, in een reactie die wordt gekatalyseerd door aspartaataminotransferase (EC 2.6.1.1). Aspartaat is betrokken bij de vorming van ureum en bij de synthese van purines en pyrimidinen.

Glutamaat + oxaalacetaat ⇄ Aspartaat + α-ketoglutaraat

Ook het geproduceerde pyruvaat kan verschillende metabolische doelen hebben: het kan worden geoxideerd voor ATP-productie en vervolgens de glucose-alaninecyclus verlaten, of de gluconeogenese-route binnengaan en dus doorgaan in de cyclus.
De geproduceerde glucose wordt door de lever afgegeven aan de bloedbaan en afgegeven aan verschillende weefsels die het nodig hebben, zoals de skeletspier, waarin het wordt gebruikt voor de synthese van pyruvaat. Op zijn beurt kan het nieuw gevormde pyruvaat reageren met glutamaat, waardoor de cyclus wordt gesloten.

Transaminasen

Zoals eerder vermeld, vindt de verwijdering van de aminogroep uit aminozuren plaats door transaminering (zie hierboven voor de algemene reactie). Deze reacties worden gekatalyseerd door enzymen die aminotransferasen of transaminasen worden genoemd.
Het zijn cytosolische enzymen, aanwezig in alle cellen en vooral overvloedig aanwezig in de lever, nieren, darmen en spieren. Ze hebben pyridoxaalfosfaat of PLP nodig, de actieve vorm van vitamine B6 of pyridoxine, als een co-enzym, dat stevig aan de actieve plaats is gebonden.
Bij transamineringsreacties wordt de aminogroep van vrije aminozuren, behalve threonine en lysine, gekanaliseerd naar een klein aantal α-ketozuren, met name pyruvaat, oxaalacetaat en α-ketoglutaraat.
Cellen bevatten verschillende soorten aminotransferasen: vele zijn specifiek voor α-ketoglutaraat als α-ketozuuracceptor, maar verschillen in specificiteit voor het aminozuur, waaruit ze zijn genoemd. Voorbeelden zijn de eerder genoemde alanine-aminotransferase, ook wel alaninetransaminase en glutaminepyruvisch transferase of GPT genoemd, en aspartaataminotransferase of AST, ook wel glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase of GOT genoemd.
Er moet worden benadrukt dat er bij deze reacties geen netto deaminering is, geen verlies van aminogroepen, aangezien de α-ketozuuracceptor wordt geamineerd en het aminozuur wordt gedeamineerd.


Gezondheidsoplossingen van onze sponsors

Brailita, DM "Amebic leverabcessen Workup." Medscape. 7 maart 2017. <http://emedicine.medscape.com/article/183920-workup>

Sood, G. "Acute leverfalen opwerking." Medscape. 13 juni 2017. <http://emedicine.medscape.com/article/177354-workup>

Tommolino, Emily. "Vette lever." Medscape. 12 april 2018. <http://emedicine.medscape.com/article/175472-overzicht>

Top leverbloedonderzoeken Gerelateerde artikelen

Alfa-1 antitrypsine-deficiëntie

Cirrose (lever)

Symptomen zijn onder meer geel worden van de huid (geelzucht), jeuk en vermoeidheid.

De prognose is goed voor sommige mensen met levercirrose, en de overleving kan tot 12 jaar zijn, maar de levensverwachting is ongeveer 6 maanden tot 2 jaar voor mensen met ernstige cirrose met ernstige complicaties.


Misschien vind je dit ook leuk

Wat is het verband tussen transaminering, ureumcyclus, citroenzuurcyclus en gluconeogenese? SteamLouis 3 juli 2011

Ik ben mijn hele leven vegetariër geweest en hoewel ik altijd probeerde om een ​​uitgebalanceerd dieet te hebben, kreeg ik uiteindelijk een tekort aan vitamine B6. Er kunnen ook andere redenen zijn, maar mijn arts zegt dat het waarschijnlijk het gebrek aan vlees in mijn dieet is dat de meeste B6 bevat.

Mijn dokter maakte er een heel groot probleem van en zei dat ik meteen moet beginnen met het nemen van supplementen, anders moet ik misschien vlees gaan eten! Ik ben natuurlijk begonnen met de supplementen, maar wilde heel graag weten waarom vitamine B6 zo belangrijk is.

Op het zeer basale niveau blijkt dat vitamine B6-tekort transaminering verhindert. Zonder vitamine B6 kunnen aminozuren niet transamineren of kataboliseren.

Wat gebeurt er dan? Voor zover ik het begrijp, begint het lichaam, als er geen transaminering plaatsvindt, eiwitten af ​​te breken en te gebruiken in plaats van koolhydraten of vetten die gemakkelijker te gebruiken zijn en niet-toxisch zijn voor het lichaam. Dus het verpest echt het hele proces van het gebruik van energie. discograaf 3 juli 2011

Ik heb gelezen dat als een aminozuur niet door deaminering kan, het door transaminering gaat. Kun je me vertellen hoe dat werkt? fif 2 juli 2011

Ik werd er net op getest in de klas! Ik heb het artikel een paar keer eerder gelezen als extra voorbereiding op het examen, ik hoop echt dat ik het goed heb gedaan.

Er was een blanco ingevuld over transaminering op het examen. "Transaminering is de eerste stap van ________."

Het antwoord is katabolisme! Katabolisme betekent de afbraak van aminozuren. Aminozuren worden in kleinere groepen omgezet, zodat ze kunnen worden afgebroken om later energie vrij te maken.

Transaminering wordt gevolgd door glycolyse waarbij glucose wordt afgebroken en oxidatie waarbij elektronen worden overgedragen om iets te produceren dat ATP wordt genoemd.


7 MEER OVER DE MAS IN TUMOREN

De MAS werd ontdekt in Ehrlich ascites-tumorcellen. 1 In 1972 bestudeerde Kovacević deze cellen opnieuw en concludeerde dat de route niet kon werken, omdat de aspartaatconcentraties onvoldoende waren om de shuttle te laten werken. 108 Deze negatieve conclusie was gebaseerd op nogal indirecte experimenten en Kovacević vond geen alternatieve route voor de oxidatie van cytosolisch NADH in zijn versie van de Ehrlich-tumorcellen. 108 Met name een functionele glycerol-P-cyclus was ook niet detecteerbaar. In 1976 bestudeerden Greenhouse en Lehninger een grotere reeks tumoren. 109 Hun conclusies waren ondubbelzinnig: in alle tumoren, inclusief twee stammen van de Ehrlich-ascitesceltumor, was de MAS de belangrijkste of de enige route voor cytosolische NADH-oxidatie. Ze gebruikten verschillende methoden om het MAS te bestuderen: ze controleerden de omzetting van toegevoegd lactaat in pyruvaat en toonden aan dat dit volledig werd geremd door de transaminaseremmer aminooxyacetaat, evenals door rotenon dat het MAS blokkeert, maar niet de glycerol-P-cyclus, een benadering geïntroduceerd door Dionisi et al. 110 Greenhouse en Lehninger gebruikten de methode van Robinson en Halperin 33 en het lot van gelabelde glucose om de MAS in hun tumorcellijn te kwantificeren, en toonden aan dat de snelheden voldoende waren om de oxidatie van NADH afkomstig van glycolyse of lactaatoxidatie te mediëren. 111 Een complicatie van studies met de Ehrlich-cellen is dat de oorspronkelijke lijn, geïsoleerd in 1903, sindsdien in verschillende laboratoria is vermeerderd, resulterend in sublijnen die verschillen in eigenschappen. Sommige hebben een operationele glycerol-P-cyclus, andere niet (zie bespreking van oudere literatuur in referentie 13), maar de eigenschappen kunnen zelfs in de loop van de tijd variëren. 112 Hence, the variation in results obtained with “Ehrlich ascites cells.” 108, 110, 112-114

The early work on tumor metabolism was often driven by the quest for an explanation of the aerobic glycolysis of tumors, the Warburg effect, 115 and the ability of high rates of glycolysis to suppress mitochondrial respiration, the Crabtree effect, 116 14 even though not all tumors display a high aerobic glycolysis and some normal tissues have substantial aerobic glycolysis as well (see References 117 and 118 ). In fact, I started my PhD research with the mission to find the factor that was responsible for the uncoupling of mitochondria in Ehrlich ascites cells, postulated with great authority by Warburg. 115 15 The conclusion of my thesis (in Dutch) was that increased aerobic glycolysis is an adaptation of rapidly growing tumors to limiting oxygen. The current views are in line with this (see References 120 and 121 ), although there is also more emphasis on the advantages of ample glycolysis for the production of more biomass (see References 106 and 107 ). The MAS does not appear to play a role either in the Warburg or in the Crabtree effect 122 and most tumors operate a perfectly normal MAS. Lack of capacity to oxidize cytosolic NADH is not the cause of aerobic glycolysis. In general, attempts to find a generalizable defect in tumor metabolism to replace the aerobic glycolysis proposed by Warburg have completely failed. A very recent review concludes that “The emerging view of cancer metabolism is that it is flexible and context-specific, with few fixed broadly applicable liabilities.” 123 Even that seems to me an optimistic summary of the field.


Amino acid metabolism in animals

Animals must metabolize proteins to amino acids, at the expense of muscle tissue, when blood sugar is low. The preference of liver transaminases for oxaloacetate or alpha-ketoglutarate plays a key role in funneling nitrogen from amino acid metabolism to aspartate and glutamate for conversion to urea for excretion of nitrogen. In similar manner, in muscles the use of pyruvate for transamination gives alanine, which is carried by the bloodstream to the liver (the overall reaction being termed glucose-alanine cycle). Here other transaminases regenerate pyruvate, which provides a valuable precursor for gluconeogenesis. This alanine cycle is analogous to the Cori cycle, which allows anaerobic metabolism by muscles.

Diagnostic uses

The transaminase enzymes are important in the production of various amino acids, and measuring the concentrations of various transaminases in the blood is important in the diagnosing and tracking many diseases. [ citaat nodig ] For example, the presence of elevated transaminases can be an indicator of liver and cardiac damage. Two important transaminase enzymes are aspartate transaminase (AST), also known as serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) and alanine transaminase (ALT), also called alanine aminotransferase (ALAT) or serum glutamate-pyruvate transaminase (SGPT). These transaminases were discovered in 1954 Ώ] ΐ] Α] and their clinical importance in 1955. Β] Γ] Δ] Ε]


Symptomen:

Because transaminitis will typically indicate a damaged liver, a patient with high levels of transaminase may experience the following symptoms of liver diseases:

The most common sign of a damaged liver is jaundice wherein certain parts of the body turn yellow including the skin, the mucous membranes in the mouth, and the white part of the eyes.

The patient may also produce a light-colored stool because of the digestive juices flowing in the bloodstream that occurs due to the blockage of the bile duct. In addition, he may also experience other symptoms such as fatigue, exhaustion, weakness, abdominal pain, and dark urine.

Because a patient’s liver is unable to function properly, the body cannot eliminate toxic substances. As a result, there will be a buildup of toxins in the blood and skin leading to a mild or severe itching of the skin.

When the body is unable to properly manage its waste material, abnormal swelling in the legs, ankles, and feet may occur.