Informatie

Hoe kan een medicijn dat squaleenepoxidase beïnvloedt precies de methyleringscyclus beïnvloeden, waardoor het gebruik van 5-MTHF nodig is?


Ik vond een casus waarin de auteurs zeggen dat terbinafine mogelijk de methyleringscyclus bij een patiënt heeft beïnvloed, waardoor het voorschrijven van 5-methylfolaat nodig was om de onbalans te corrigeren. Ik probeerde te googlen om een ​​beschrijving te vinden die de interactie van de ergosterolsynthese en de methyleringscyclus zou omvatten, en vond niets.

Misschien googlede ik niet op de juiste woorden.

Ik kan niet vinden hoe we de methyleringscyclus precies kunnen beïnvloeden door squaleenepoxidase (het doelwit van terbinafine, het medicijn dat door de patiënt in het casusrapport wordt gebruikt) te beïnvloeden.

Het geciteerde artikel is getiteld Antifolaten en MTHFR (Trachtman en Pagano, 2015)


Preambule

Ik heb geprobeerd de logica te volgen van de rationalisatie van het klinische geval beschreven in het rapport van Trachtman en Pagano, maar ben daarin niet geslaagd. Ik vermoed op grond van de kwaliteit van hun biochemische illustratie (pijlen die van verbindingen naar enzymen leiden, en praten over einden van cycli) dat ze zelf geen duidelijk idee hebben. Laat me echter, na het literatuuronderzoek gedaan te hebben, het beeld schetsen zoals ik het zie, in de hoop dat dit iemand anders in staat kan stellen een verband te zien dat ik misschien heb gemist.

Antischimmelmiddelen remmen de biosyntheseroute van erosterol in schimmels

Zoals de poster aangeeft, antischimmelmiddelen zoals: terbinafine werken door remming van de synthese van ergosterol, een celmembraansteroïde die uniek is voor gist. Van belang voor deze analyse, er is een methyleringsreactie in deze route, die liegt na het doelwit van terbinafine, squaleenepoxidase:

Methyleringsstap in ergosterolsynthese (van Uniprot)

Remming van de ergosterolsynthese kan invloed hebben op: S-adenosylmethionine in gist

De enige experimenten die ik kan vinden die de synthese van ergosterol koppelen aan de methyleringscyclus in gist, hebben geen betrekking op antischimmelmiddelen. Het gaat eerder om gist met mutaties in de genen die coderen voor enzymen van ergosterolsynthese. In een studie uitgevoerd door Shobayashi et al. (2006), mutanten van het gen Erg6, dat codeert voor methyltransferase, resulteerden in de accumulatie van S-adenosylmethionion (SAM). Het is duidelijk dat er andere methyleringsreacties in de cel zijn die SAM gebruiken, maar dit suggereert dat de ergosterolsyntheseroute zo actief is in gist dat de verstoring ervan de concentraties van tussenproducten van de methyleringscyclus beïnvloedt.

Wat is de relevantie hiervan voor methylering bij mensen?

Hoewel de hierboven beschreven situatie een verband bevestigt tussen de methyleringscyclus en ergosteroltussenproducten in gist, zoals vermeld in het oorspronkelijke klinische rapport, is het moeilijk in te zien hoe dit verband houdt met het menselijke metabolisme. Dit komt omdat, hoewel squaleenepoxidase bij de mens voorkomt, de ergosterolsyntheseroute en de methyleringsstap die door het methyltransferase (het erg6-genproduct) wordt gekatalyseerd, niet bestaan. In ieder geval zou remming van een methyleringsstap resulteren in een toename van SAM, terwijl bij de patiënt juist het tegenovergestelde het geval lijkt te zijn.

Laatste opmerkingen

Het klinische rapport betreft één patiënt met een mutatie (MTHFR) in het gen voor methyleentetrahydrofolaatreductase, waardoor zijn vermogen om de methionine en S-adenosylmethionine nodig voor methylering. L-methylfolaat verminderde zijn symptomen sterk. Desalniettemin is dit rapport voor een enkele patiënt, terwijl "de genmutatie die bekend staat als de MTHFR ongeveer 45% van de Amerikaanse bevolking treft". Als MTHFR de enige factor zou zijn die in dit geval een rol speelt, zou men andere meldingen van bijwerkingen van terbinafine verwachten. Bij de schijnbare afwezigheid van dergelijke rapporten vermoedt men dat bij deze patiënt het effect van terbinafine - wat het ook mag zijn - een andere, nog onontdekte metabole interactie inhoudt.


Bekijk de video: Hoe werken biologische medicijnen? (December 2021).