Informatie

Waarom wordt monochromatisch licht van 450 nm gezien als blauw of violet, afhankelijk van de intensiteit ervan?


Ik probeerde wat kleurafstemming te doen en kocht een laser van 450 nm. Ik verwachtte dat monochromatisch licht van deze laser vergelijkbare eigenschappen zou hebben als alle andere waarmee ik al heb gespeeld - 808, 640, 520, 405 nm - in die zin dat ze allemaal een ondubbelzinnige kleursensatie veroorzaken.

Maar toen ik het op mijn muur scheen (nadat ik de lens had verwijderd), was ik verrast om iets ongewoons te zien. In het centrum, waar de intensiteit hoog is, ziet het eruit als "zeer blauw" - net als die 465 nm blauwe indicator-LED's die we tegenwoordig overal kunnen zien, alleen meer verzadigd. Maar aan de zijkanten, waar de intensiteit wegvalt, lijkt de kleur violet! Als ik deze laser op een door een muur verduisterd plafond schijn, zie ik het gereflecteerde licht als violet. Als ik de plek verplaats zodat het gereflecteerde licht intenser wordt, begin ik het weer blauw te zien in de intense gebieden, en nog steeds violet in zwakkere.

Ik heb het gecontroleerd met een spectrometer en er lijkt geen fluorescentie in de lichtvlek te zijn die me in verwarring brengt.

Interessant is dat als ik de hoeveelheid omgevingsverlichting verhoog (witte LED-lampen + CCFL-lampen), het gevoel van blauw opnieuw verandert in violet. Ook ziet de "zeer blauwe" intense plek er violet uit in fel zonlicht, hoewel ik hem weer blauw kan maken door op een kleinere plek scherp te stellen om hem helderder te maken. In een volledig donkere (afgezien van de laser) kamer zie ik nog steeds de violette gebieden aan de zijkanten van de plek.

Licht van 405 nm lijkt ook een beetje zilverwit als de intensiteit hoog is, in tegenstelling tot bij lage intensiteit. Misschien is het hetzelfde fenomeen, dat me gewoon niet eerder is opgevallen omdat de tint in dit geval niet zo blauw is.

In beide gevallen van 450 nm en 405 nm is de extra kleur bij hoge intensiteiten nog steeds "glanzend" vanwege de spikkels die specifiek zijn voor hoge monochromaticiteit, dus dit lijkt inderdaad niet het resultaat van fluorescentie van de objecten waar ik het licht op schijn.

Ik heb verschillende mensen gevraagd of ze het hetzelfde zien, en ze hebben bevestigend geantwoord.

Ik veronderstel dat het niets te maken heeft met de kleurbalans, omdat ik alleen de intensiteit van het omgevingslicht heb gewijzigd, niet de tint om de veranderingen in kleur waar te nemen. Vooral niet vanwege de kleurbalans, omdat ik tegelijkertijd verschillende kleuren kan zien in de gebieden met verschillende intensiteiten.

Interessant is dat, hoewel ik dacht dat de "zeer blauwe" kleur de hoofdkleur van 450 nm was, de CIE 1931 XYZ-waarde ervoor, geconverteerd naar sRGB, lijkt te zijn (als we desaturatie verminderen en normaliseren om in het sRGB-bereik te passen) (0,43,0 ,1), die paars is, niet blauw.

Dus, wat is hier aan de hand? Is het een bekend fenomeen? Zou het te wijten kunnen zijn aan enige fluorescentie van het netvlies zelf in plaats van aan de objecten die door de laser worden verlicht?


Dit is een algemeen kenmerk van de menselijke perceptie van blauw-witte mengsels. Het staat bekend als het Abney-effect. Het is niet beperkt tot zeer monochromatische blauwe kleuren (zelfs niet tot blauwe kleuren). We kunnen dit blauwgerelateerde fenomeen zelfs waarnemen bij licht met een langere golflengte dan 450 nm - b.v. sRGB blauw, waarvan de dominante golflengte ongeveer 464 nm is. Dit is wat de meeste mensen ongetwijfeld blauw zouden noemen - in HTML-notatie#0000ff:

En hier is een mengsel van 60% wit met 40% blauw (in HTML-notatie#cacaff):

Voor mij, als ik een paar ogenblikken geleden niet naar echt violette tinten heb gestaard, lijkt dit mengsel een aanzienlijke hoeveelheid violet te bevatten - meer dan ik zou verwachten als ik naar het primaire blauw zou kijken. Natuurlijk zou licht met een kortere golflengte een nog meer violette waarneming moeten geven, totdat het zelfs in zijn pure vorm violet wordt.


Het percentage wordt weergegeven in lineaire schaal, de werkelijke kleur die wordt weergegeven, is gamma-gecorrigeerd voor weergave op sRGB-monitoren.


Dit bevestigt alleen de ervaring, maar is op geen enkele manier een bio-engineering of biologische verklaring.

Als je met een armlengte naar een discrete kleur 5 mm LED met hoge helderheid staart, zal de kleur ervan na een paar minuten lijken te verschuiven. Dit zijn niet de (scotopische/fototische) nachtzichteffecten van kegels naar staafjes in de richting van blauwverschuiving, maar eerder de beschermende reactie van de kegel op de stationaire kleurindicatoren met hoge dichtheid en maakt die plek minder gevoelig.

Ook als je vaak meerdere minuten naar het heldere plafond of de straatverlichting staart, en dan wegkijkt, zullen ze een remanent spookbeeld zien met dat voorheen dominante spectrum nu onderdrukt, zodat het in de omgekeerde pastelkleur verschijnt.

Het lijkt alsof het spectrum op die plek is verkleind, omdat het een verminderde gevoeligheid heeft van de kegeltjes in het oog voor het detecteren van die lichtvlek. De hersteltijd is ongeveer even lang of iets langer als nodig is om te reageren. Het menselijk netvlies bevat ongeveer 120 miljoen staafjes en 6 miljoen kegeltjes.

Dit kan veilig zijn zolang het licht niet te dicht bij het oog wordt gehouden en zeker niet in een directe laserstraal kijkt, eerder een diffuus beeld.

Zelfs sommige 5 mm LED's bij 20 mA kunnen zo intens zijn dat ze snel pijnlijk zijn op armlengte met > 20.000 millicandella lichtintensiteit gemeten volgens standaard methoden. Maar het hoeft alleen zo helder te zijn als de lichtintensiteit van een auditorium om dit voorbeeld van kleurverschuiving te laten plaatsvinden.

Toegevoegd

Elk hangt af van het spectrum van dominante en subdominante pieken in het spectrum dat resulteert in de schijnbare verschuiving in uiterlijk. De 450nmD moet dit subdominante spectrum hebben in een anders monochromatisch spectrum om dit effect te laten optreden. Omdat onze ogen logaritmisch zijn, maar de spectrale dichtheden van monochromatische lichtbronnen op lineaire schaal worden weergegeven, wordt dit vaak niet gerapporteerd. D.w.z. er moet een rood 6xx nmD-spectrum zijn om dit blauw paars te laten worden wanneer onze ogen het blauw verzwakken na een periode van intensief kijken gedurende enkele minuten.


Wat de meesten van ons als blauw licht beschouwen, komt overeen met een golflengte van ongeveer 450 nm:

Hoe breed de blauwe band is, hangt af van waar je de lijn trekt met violet aan de kant met lage golflengte en cyaan aan de kant met hoge golflengte.

In het antwoord van John Rennie kun je zien wat monochromatisch blauw licht is. Wanneer monochromatisch licht van (zeg) 450 nm op ons netvlies valt, wordt de intensiteit op drie verschillende manieren gewogen door drie verschillende detectoren in ons oog, kegeltjes genaamd.

Het is te zien dat voor deze golflengte het signaal van de S-kegel ongeveer 20 keer zo groot is als dat van de L-kegel, en misschien 12 keer zo groot als dat van de M-kegel. Elke andere combinatie van golflengten die dezelfde verhouding geeft, zal worden waargenomen als exact dezelfde kleur, misschien een zeer intens licht rond 400 nm gecombineerd met een verdeling van golflengten rond 500 om iets te zeggen.

Het licht dat uit je filter komt, heeft een spectrale verdeling waarvan de ondersteuning een subset is van die van de lichtbron, en de kleur ervan zal over het algemeen afhangen van de spectrale verdeling van het binnenkomende licht, niet alleen van hoe het er voor ons uitziet. De enige manier om te garanderen dat blauw licht naar buiten komt wanneer wit uitziend licht binnenkomt, is door alles buiten een smalle band rond 450 nm te blokkeren. Dit zal er echter voor zorgen dat wat wit licht volledig wordt geblokkeerd en in het algemeen zal de lichtintensiteit sterk worden verminderd, dus ik denk dat dit zelden wenselijk zal zijn.


7 antwoorden 7

Het antwoord hierop heeft te maken met hoe de hersenen reageren op de stimulatie van de S-, M- en L-kegels in verschillende verhoudingen. Dit is het beste te zien in de standaard CIE XY-chromaticiteitskaart.

De punten op deze grafiek vertegenwoordigen verschillende verhoudingen van de stimulatie van de drie sets kegels. Vergroot de verhouding waarin de L-kegels worden gestimuleerd (vergeleken met de andere twee), en je gaat naar de rechterbenedenhoek van dit diagram. Verhoog de verhouding waarin de M-kegels worden gestimuleerd en je gaat richting de top. Verhoog de proportie waarin de S-kegels worden gestimuleerd en je gaat naar linksonder.

De verschillende golflengten van zichtbaar licht (in nanometers) worden gevonden rond de gebogen rand van deze vorm en de kleuren op de gebogen rand zijn de "regenboogkleuren" - dat wil zeggen de kleuren van monochromatisch licht, van violet bij ongeveer 400 nm tot rood bij ongeveer 700nm.

Het meeste licht dat we zouden waarnemen is niet monochromatisch, dus we hebben een mengsel van heel veel verschillende golflengten. De kleuren die we zien bij blootstelling aan een mengsel van golflengten, bevinden zich aan de binnenkant van deze curve. Als we bijvoorbeeld blauwgroen licht (500 nm) mengen met geelachtig groen licht (560 nm), zien we een kleur die ligt op het lijnsegment dat "500" aan de linkerkant van dit diagram verbindt met "560" op de goede kant. Er is een verscheidenheid aan tinten groen langs dit lijnsegment - en je kunt ze allemaal bereiken door de verhoudingen van 500 nm licht en 560 nm licht te veranderen.

Nu komen kleuren zoals paars en roze-roze niet voor in een regenboog, dus ze kunnen nooit ontstaan ​​als reactie op een enkele golflengte van licht. Maar ze zijn te vinden in dit diagram, langs de rechte rand onderaan. Deze kleuren zijn de reactie van de hersenen op een mengsel van golflengten die niet overeenkomen met een enkele golflengte van licht.

Dus de manier om licht dat paars lijkt te maken, is door het 400 nm violette licht (of zelfs blauwachtig licht met een iets langere golflengte) te mengen met het 700 nm rode licht (of zelfs oranje licht met een iets kortere golflengte). Door de verhouding van deze twee te wijzigen, kunt u bij elk van de kleuren in de buurt van de rechte rand van dit diagram komen.

Ik heb een sterke reden om aan te nemen dat ik het juiste antwoord op mijn eigen vraag heb gevonden, u mag mij corrigeren als ik het fout heb. Maar deze afbeelding lijkt alles over mijn vraag in één enkele hit uit te leggen:

Het lijkt erop dat de L-receptor in feite actiever is aan het kortste uiteinde van de golflengten dan alleen langer dan wat we kunnen zien als zichtbaar licht. Je kunt de rode curve zien stijgen naar het korte uiteinde van de golflengte-as. De activering van de L-receptor (geassocieerd met rood) is geen klokkromme over de lineaire golflengte-as (zoals men zou verwachten). Dat zou het beetje paarsachtig blauw verklaren dat we bij 400 nm zien!

Dus gelukkig zijn de hersenen niet aan het flippen, maar de receptoren zijn gewoon een beetje vreemd, waarschijnlijk met als doel om blauw te onderscheiden van meer blauw (vanuit een functionele kijk op 'evolutie').

Merk op dat het logisch is dat dit niet het geval is aan de rechter (langere golflengte) kant van de grafiek, omdat daar rood nauw samengaat met groen. Zo kunnen we rood van roder onderscheiden door het mengsel van groen.

Het eigenlijke probleem hier is dus:

Paars is de kleur op de kortste golflengte die we kunnen zien.

Paars is een additieve mix tussen wat we zien als rood licht en blauw licht.

Dat slaat gewoon nergens op. Ik zie niet in hoe onze hersenen dit kunnen waarnemen als dezelfde kleur. Zouden beide paarse kleuren eigenlijk niet verschillende kleuren moeten zijn (daar zouden we dus een nieuwe andere kleur voor hebben)?

Uw probleem ontstaat omdat u twee verschillende referentiekaders voor het woord kleur, het biologische en het fysieke, door elkaar haalt.

De fysieke kleuren van het spectrum komen één op één overeen met de specifieke golflengte in je afbeelding. Als je een straal van pure 450 nanometer hebt en een andere van 700 nanometer en ze op hetzelfde scherm gooit, zal je oog paars zien, omdat je oog zich in het biologische kader bevindt. Een spectrumanalysator in de plaats van het scherm zal het juiste percentage van 700 en 450 golflengten zien, omdat een spectrumanalysator de fysieke grootheden ziet. Het toevoegen van licht met twee golflengten creëert geen nieuwe golflengte, zoals het toevoegen van appels en sinaasappels geen ananas maakt :).

In het kort komt de kleur van het spectrum voort uit het onderliggende fysieke raamwerk, maar de menselijke waarneming genereert kleuren die combinaties zijn van primaire spectrumkleuren. De correspondentie is niet één op één. Eén golflengte geeft een vaste kleurwaarneming, één kleur kan een combinatie van golflengten zijn.

"Mix" zou de confounder kunnen zijn

wanneer je rood en blauw "mixt" verf je krijgt paars, dat is subtractief, als je toevoegen het is magenta

Rood licht + Blauw licht = Magenta

Rood + Blauw + Groen = Wit = Magenta + Cyaan + Geel

Maar is er sprake van morphing of vermenging van de samenstellende golflengten?

De kleur van licht wordt bepaald door hoe het eruit ziet. Het licht aan het korte golflengte-uiteinde van het spectrum is violet, niet paars en violet ziet er niet hetzelfde uit als paars. We hebben eigenlijk rode, groene en violette kegelcellen. Stimulatie van alleen rode kegelcellen zorgt ervoor dat we rood zien. Stimulatie van alleen groene kegelcellen laat ons groen zien. Stimulatie van alleen violette kegelcellen laat ons violet zien. We zien blauw wanneer rode kegelcellen helemaal niet worden geactiveerd en violette kegelcellen worden het juiste aantal keer meer gestimuleerd dan groene kegelcellen. Als je rood licht en blauw licht in de juiste verhoudingen combineert, krijg je paars licht. Dat betekent dat violet eigenlijk een diepere versie is van blauwpaars. Soms, wanneer iemand violet licht ziet, merken ze niet dat het er anders uitziet dan paars, omdat ze niet erg oplettend zijn, het komt dicht bij paars en ze kunnen zich niet voorstellen een diepere versie van een kleur te zien dan die kan worden gemaakt door te combineren rood, groen en blauw licht.

Dit is hoe ik dingen begrijp. Ik ga er niet vanuit dat onze oogcelkegels gevoeliger zijn voor violet dan voor blauw. Violet en blauw zijn slechts labels die mensen gebruiken. Ik denk dat ik uw punt begrijp, maar we moeten de kleuren beter definiëren.

Ik denk dat ik ons ​​vermogen van de hersenen begrijp om de resultaten van de signalen van deze receptoren te mengen, waardoor kleuren als geel ontstaan.

Het oog van de gemiddelde mens heeft slechts drie verschillende soorten kegelcellen. Laten we ze rood, groen en blauw noemen. We kunnen dus eigenlijk maar drie kleuren zien. Wat U geel noemt, is niet per se geel, maar de combinatie van rood en groen die U kunt zien. Als je gele kegeltjes had, zou je, denk ik, een kleur zien die je nog nooit eerder hebt gezien. En je kunt je misschien geen kleur voorstellen die je nog nooit eerder in je leven hebt waargenomen. Hetzelfde geldt voor kleuren zoals oranje, paars, violet, cyaan, enz.

Er is echter één probleem dat ik niet kan verklaren. Hoe komt het dat het mengen van rood licht met blauw licht ook paars licht oplevert? Hoe is het mogelijk dat paars licht kan worden bereikt door (bijkomend) blauw en rood licht te mengen, net zoals naar de kortste golflengtegrens gaan van wat we kunnen zien (van blauw naar ultraviolet via paars)?

In de figuur met het zichtbare spectrum, die je hebt gepost, lijkt het erop dat "geel" tussen rood en groen ligt, "cyaan" tussen groen en blauw, maar "paars" (evenals "violet", "magenta") ligt niet tussen blauw en rood. Het is op dit moment, dat we moeten begrijpen, dat geen enkel menselijk wezen ooit echt "paars" heeft gezien (evenals "violet", "magenta"). Op die manier noemen we gewoon een mix van rood en blauw, maar wat we zien is eigenlijk rood en blauw tegelijk.

Wat is kleur eigenlijk? Kleur is een soort informatie. Net als informatie kan het met de snelheid van het licht reizen. Bovendien plant kleur zich voort in de vorm van licht, waarbij licht uit fotonen bestaat, en dus fotonen kleuren dragen. We kunnen een kleur die een foton draagt ​​associëren met de energie of frequentie van dat foton. Fotonen interageren op verschillende manieren met materie (absorptie, reflectie, transmissie). Oogkegelcellen zijn gemaakt van materie en kunnen fotonen absorberen. Verschillende soorten kegelcellen nemen bepaalde fotonen beter op.

Wanneer rode fotonen interageren met Uw kegelcellen, wordt hun energie het best geabsorbeerd door de rode kegelcellen, waardoor verdere signalen worden gestimuleerd binnen het neurale netwerk van Uw hersenen, die Uw hersenen dan associëren met de qualia van rode kleur. In werkelijkheid is het echter informatie van rode kleur, die door je oog wordt gelezen en verder wordt verwerkt en opgeslagen door je hersenen.


Lichtgolflengte op verschillende pluimveesoorten

Factoren die betrokken zijn bij het lichtbeheer van pluimvee zijn onder meer bron, intensiteit, duur, uniformiteit en golflengte (lichtkleur) van licht. Onderzoeksproeven hebben de effecten onderzocht van korte (blauw en groen) en lange golflengten (oranje en rood) op dierenwelzijn, lichaamsgewichtstoename en eierproductie bij kippen, kwartels, kalkoenen, ganzen en eenden. Blauwe of groene verlichting heeft een positief effect op het lichaamsgewicht en rood of wit is gunstig voor de productie van eieren bij kippen en kwartels. Tijdens de pre- en post-maturity perioden van kalkoenen had blauw licht de voorkeur in de pre-maturity periode, terwijl het rode of witte licht beter was voor de post-maturity periode. Er is geen merkbare verandering waargenomen in de lichaamsgewichtstoename bij de ganzen onder verschillend gekleurd licht, terwijl wit gekleurd licht een belangrijke rol heeft gespeeld in hun eiproductie en spermakwaliteit. Er zijn positieve resultaten waargenomen voor de toename van het lichaamsgewicht door blootstelling aan rood en wit licht bij eenden. Uit de beschikbare literatuur blijkt dat verschillende golflengten positieve of negatieve effecten kunnen hebben op het welzijn, de gewichtstoename en de eiproductie van het pluimvee.


Kleurafstemmingsfunctie

Samenvattend, een kleursensatie kan worden beschreven met drie parameters gegeven een testkleur, we noemen het tristimulus waardeert de hoeveelheden van drie kleuren (primaire kleuren in een bepaald additief kleurmodel) die nodig zijn om met die testkleur overeen te komen. Als twee enkelvoudige, geïsoleerde gekleurde lichten verschillende spectrale verdelingen hebben maar dezelfde tristimulus-waarden, dan zullen ze worden waargenomen als zijnde van dezelfde kleur.

EEN kleurruimte is een methode die kleuren associeert met tristimuluswaarden. Daarom wordt het beschreven door drie primaire kleuren en hun bijbehorende kleurafstemmingsfuncties. Gezien hun relatie met tristimuluswaarden, zijn kleurruimten driedimensionaal: elke kleur kan worden weergegeven als een punt in een driedimensionale plot.

In 1931 heeft de International Commission on Illumination (of CIE, voor de Franse naam) de gegevens van Wright en Guild samengevoegd [9] en twee sets kleurafstemmingsfuncties voorgesteld voor een standaardwaarnemer, bekend als CIE RGB en CIE XYZ, deze standaard voor colorimetrie is nog steeds een van de meest gebruikte methoden voor het specificeren van kleuren in de industrie. De CIE RGB-kleuraanpassingsfuncties zijn de eerder genoemde functies r ¯ ( ), g ¯ ( λ ), b ¯ ( λ ). De tristimuluswaarden ( R , G , B ) voor een lichte E ( ) worden berekend uit deze functies zoals vermeld in Vgl. (6.1) .

Voor elke golflengte λ, een van de drie functies is negatief. Dit vormde een probleem, aangezien de rekenmachines van die tijd met de hand werden bediend en daarom kwamen fouten vrij vaak voor bij de berekening van de tristimuluswaarden [10]. Daarom werden naast de CIE RGB-functies ook de CIE XYZ-kleurafstemmingsfuncties x ¯ ( λ ) , y ¯ ( λ ) , z ¯ ( λ ) geïntroduceerd. Uit de CIE XYZ-functies kunnen de ( X , Y , Z ) tristimuluswaarden voor een lichtbron met spectrale verdeling E ( ) worden berekend als:

De kleurafstemmingsfuncties x ¯ ( ), y ¯ ( λ ) , z ¯ ( λ ) worden verkregen als een lineaire combinatie van r ¯ ( λ ) , g ¯ ( λ ) , b ¯ ( λ ) door bepaalde criteria op te leggen, voornamelijk onder hen:

x ¯ ( λ ) , y ¯ ( ) , z ¯ ( λ ) moet altijd positief zijn

y ¯ ( ) is identiek aan de standaard helderheidsfunctie V ( ) , een functie zonder dimensies die de gevoeligheid voor licht beschrijft als een functie van de golflengte, dus Y = ∫ y ¯ ( λ ) E ( λ ) d λ zou overeenkomen met de luminantie van de kleurstimulus

x ¯ ( λ ) , y ¯ ( ) , z ¯ ( ) worden genormaliseerd zodat ze gelijke tristimuluswaarden X = Y = Z produceren voor een wit licht, d.w.z. een licht met een uniform (vlak) spectrum.

Omdat de CMF's van CIE XYZ een lineaire transformatie zijn van de CMF's van CIE RGB, betekent dit dat we van de ene kleurruimte naar de andere kunnen gaan met een lineaire, inverteerbare transformatie:

waar m is een 3 × 3 matrix.

Een belangrijk punt dat we moeten benadrukken is het volgende. Er kan worden aangetoond dat er voor elke reeks fysiek realiseerbare primaire golflengten zijn λ waarvoor de kleuraanpassingswaarden negatief zijn. Aangezien x ¯ ( λ ) , y ¯ ( λ ) , z ¯ ( λ ) altijd positief zijn, impliceert dit dat hun voorverkiezingen nooit fysiek realiseerbaar kunnen zijn. Dit is de reden waarom de voorverkiezingen voor CIE XYZ worden genoemd virtuele voorverkiezingen.

We definiëren nu de waarden x, ja, z:

Het is gemakkelijk in te zien dat voor lichten E 1 en E 2 = α E 1 deze waarden identiek zijn: x 1 = x 2 , y 1 = y 2 , z 1 = z 2 . Dit is waarom x, ja, z worden de genoemd chromaticiteit coördinaten, omdat ze niet veranderen als de lichtstimulus alleen de intensiteit ervan verandert. Dat zullen we nu zien voor x, ja, z we hebben dezelfde eigenschappen die we noemden voor R, G, B in het vorige gedeelte.

Door de constructie x + y + z = 1 , dus z = 1 − x − y en alle informatie van de kleurcoördinaten zit in het paar ( x , y ) . Daarom kunnen alle mogelijke chromaticiteiten worden weergegeven in een 2D-vlak, het vlak met assen x en ja, en dit heet de CIE xy chromaticiteitsdiagram zie Fig. 6.5.

Afbeelding 6.5 . CIE xy kleursoort diagram

CIE xy chromaticiteit diagram. Figuur uit [7] .

Dit tongvormige gebied vertegenwoordigt alle verschillende chromaticiteiten die kunnen worden waargenomen door een standaardwaarnemer. Het kan worden gezien als het resultaat van het uitvoeren van deze bewerking: het in plakken snijden van de XYZ volume met het vlak X + Y + Z = 1 , en vervolgens het resulterende vlak projecteren op de XY vlak. Zie Afb. 6.6 .

Afbeelding 6.6 . XYZ volume en xy diagram

Links: XYZ volume. Rechtsboven: na het snijden van het volume met het vliegtuig x + Y + Z = 1. Rechtsonder: na projectie van vlak op XY vlak.

Het is vermeldenswaard dat het triplet van waarden gevormd door chromaticiteit ( x , y ) en luminantie Y beschrijft perfect een kleur, en uit ( x , y , Y ) kunnen we ( X , Y , Z ) verkrijgen.

De bovengrens van het chromaticiteitsdiagram is een hoefijzervormige curve die overeenkomt met monochromatische kleuren: deze curve wordt de spectrumlocus [10] genoemd. De ondergrens is de paarse lijn en komt overeen met mengsels van licht uit de extrema van het spectrum.

Als monochromatische lichten E 1 en E 2 coördinaten ( x 1 , y 1 ) en ( x 2 , y 2 ) hebben (die op de spectrumlocus zullen liggen omdat de lichten monochromatisch zijn), is het mengsel E 3 = E 1 + E 2 zal coördinaten ( x 3 , y 3 ) hebben in het segment dat ( x 1 , y 1 ) en ( x 2 , y 2 ) verbindt . Daarom vertegenwoordigt het tongvormige gebied begrensd door de spectrumlocus en de paarse lijn alle mogelijke chromaticiteiten die we kunnen waarnemen, zoals hierboven vermeld.

Helmholtz toonde aan dat elk monochromatisch licht complementair was, d.w.z. de mix van beide lichten levert wit op [4]. Monochromatische lichten met golflengten in het bereik tussen rood en geelgroen hebben monochromatische complementairen met golflengten in het bereik tussen blauwgroen en violet. Het complementaire van groen is geen monochromatisch licht maar paars, een mengsel van blauw en rood licht van de twee uiteinden van het zichtbare spectrum.

Perfect wit (d.w.z. licht met een volledig uniform vermogensspectrum) heeft coördinaten x = y = 1 3 , dus als we een monochromatisch licht mengen met wit, bewegen de kleurcoördinaten naar binnen en wordt de verzadiging van de kleuren verminderd. Een puur monochromatisch licht heeft 100% verzadiging, terwijl wit 0% verzadiging heeft. Maar in de praktijk hebben witte lampen nooit een volledig vlak spectrum. De CIE heeft een reeks standaardlichtbronnen gedefinieerd: A voor gloeilampen, B voor zonlicht, C voor gemiddeld daglicht, D voor daglichtfasen, E is de lichtbron met gelijke energie, terwijl lichtbronnen F fluorescentielampen van verschillende samenstellingen vertegenwoordigen [11] . De lichtbronnen in de D-serie worden eenvoudig gedefinieerd door de temperatuur in Kelvin-graden aan te duiden van de zwarte straler waarvan het vermogensspectrum dichter bij dat van de lichtbron ligt. Een zwartlichaamstraler is een object dat geen licht reflecteert en straling uitzendt, en het vermogensspectrum van deze straling wordt op unieke wijze beschreven door de temperatuur van het object. Dit is de reden waarom het in de fotografie gebruikelijk is om de tonaliteit van een lichtbron uit te drukken door zijn kleurtemperatuur: een blauwachtig wit zal een hoge kleurtemperatuur hebben, terwijl een roodachtig wit een lagere kleurtemperatuur zal hebben. CIE-lichtbron D65 komt bijvoorbeeld overeen met de daglichtfase met een vermogensspectrum dat dicht bij dat van een black-body-straler ligt bij 6500 ∘ K, en D60 tot 6000 ∘ K. Deze twee zijn de gebruikelijke lichtbronnen die worden gebruikt in bioscoop- en tv-normen.

Een ander zeer belangrijk gevolg van de eerder genoemde lineariteitseigenschap is dat elk systeem dat drie primaire kleuren gebruikt om kleuren weer te geven, alleen in staat zal zijn om de chromaticiteiten weer te geven die binnen de driehoek liggen die wordt bepaald door de chromaticiteiten van de primaire kleuren. Bovendien zal, vanwege de convexe vorm van het kleurkwaliteitsdiagram, een dergelijke driehoek volledig in het diagram worden opgenomen, waarbij kleurkwaliteitspunten worden weggelaten. Daarom zullen er voor elk trichromatisch systeem altijd kleuren zijn die het systeem niet kan weergeven.

Fig. 6.7 toont bijvoorbeeld het kleurendiagram voor een display, waarbij de hoekpunten overeenkomen met de kleuren van het rode (middengrijs in gedrukte versie), groen (lichtgrijs in gedrukte versie) en blauwe (donkergrijs in gedrukte versie) licht -emitterende elementen van het apparaat. Een display met meer verzadigde primaire kleuren heeft een grotere driehoek in het kleurkwaliteitsdiagram en kan daarom meer kleuren weergeven. In paragraaf 6.6 komen we terug op de kwestie van het karakteriseren van het kleurenbereik dat door een apparaat kan worden bereikt, het kleurengamma genoemd.


4 antwoorden 4

Ja, de vermenging vindt plaats in de ogen en hersenen nee, een RGB-mix van geel is niet hetzelfde als een puur gele frequentie, maar onze ogen zullen het als hetzelfde zien.

De ogen hebben 3 (of 2, als je kleurenblind bent) soorten kleursensoren, die elk reageren met een ander signaalprofiel - elk piekt op een bepaalde frequentie en verdwijnt voor frequenties die daarvan afwijken. Het brein voegt de signalen van die 3 (of 2) verschillende sensoren samen om de kleursignalen te begrijpen om een ​​enkel kleursignaal te creëren, en het kan niet zeggen of dat een uitgebalanceerde combinatie van rood en groen was, of puur geel frequentie.

Dat verklaart de meeste kleuren die we zien. Behalve als we een combinatie van rood en blauw zien, zonder seinen ertussen. Daar is geen kleur voor in het spectrum - de kleuren tussen rood en blauw hebben allemaal hogere signalen in het midden, rond groen. Signalen van rood en blauw, maar niet van groen, past niet bij het spectrum. En ons brein toont geen combinatie van twee of meer kleuren voor een enkel punt, het wijst altijd een enkel punt toe aan een enkele kleur.

Dus onze hersenen creëren een nieuwe kleur, niet op het spectrum, voor een combinatie van rood en blauw. Daarom zijn paarse pigmenten niet echt, in die zin - paars is de interpolatie van rood + blauw + geen groen door de hersenen. Paars is slechts een pigment van onze verbeelding.

Als je vergelijkt met de oscillerende lichtgolfvorm voor het geel van de zon en de oscillerende lichtgolfvorm voor het gelijkaardige geel van het computerscherm (gemaakt van rode en groene pixels), zien de golfvormen er heel anders uit, hun Fourier-transformaties zien er volledig uit verschillend, en in feite hebben ze absoluut geen enkele wiskundige relatie. De enige relatie die de twee golfvormen hebben is: "beide golfvormen prikkelen de drie menselijke fotoreceptorcellen in dezelfde X:Y:Z-verhouding".

Als je "geel licht (575 nm) van zonlicht" zegt, neem ik aan dat je het monochromatische licht bedoelt dat je krijgt door zonlicht door een smalbandfilter te sturen met een middelpunt op 575 nm. Ongefilterd zonlicht is geen 575 nm, het is een zeer brede band.

Het verschil is dan dat het monitorgeel een complex spectrum heeft, namelijk de combinatie van de spectra van rode en groene fosforen. Visueel zullen beide er heel dichtbij uitzien, hoewel monochromatisch geel iets meer verzadigd is. De verzadiging kan niet worden geëvenaard door de monitor, omdat deze, zoals alle spectrale kleuren, buiten het kleurengamma van de monitor ligt.

Lichtspectra zijn gerelateerd aan de Fourier-transformatie (in plaats van de Fourier-reeks). Het spectrum is de kwadratische modulus van de Fourier-transformatie van de elektromagnetische oscillatie. De basis is van oneindige afmetingen, want er zijn oneindig veel mogelijke frequenties. Kleuren daarentegen zijn niet echt gerelateerd aan Fourier-transformaties of series. Ze bestaan ​​in een 3D-ruimte omdat onze ogen drie soorten sensoren hebben (afgezien van de staafjes die we in donkere situaties gebruiken) genaamd L-, M- en S-kegels (voor lange, middellange en korte golflengten). Het enige dat ze als "kleur" kunnen zien, is de combinatie van hoe brij elk van deze sensoren opgewonden is. De ruimte van kleuren is veel kleiner dan de ruimte van spectra, daarom kunnen de meeste kleuren worden gereproduceerd door veel verschillende spectra.


Waarom heb je ten minste drie kleuren nodig om elke andere kleur te maken?

Om uit te werken, stel dat je een witte muur, een rode laser, een gele laser en een oranje laser hebt. Richt de rode en gele laser op dezelfde plek op de muur en richt de oranje laser op een andere plek op de muur. Stem vervolgens de intensiteit van de rode en gele lasers af, zodat de kleuren van die twee vlekken niet te onderscheiden zijn voor het menselijk oog.

Dat die twee vlekken voor het menselijk oog niet van elkaar te onderscheiden zijn, betekent niet dat ze dezelfde golflengte hebben. Dat ze dezelfde kleur lijken te hebben, is slechts een optische illusie, gebaseerd op hoe het menselijk oog werkt.

En om wat kleur aan de draad toe te voegen :tongue2:

Maar ja, niets te maken met echte kleuren of licht, gewoon een deel van onze biologie. Onze visie is trichromatisch.

Bijna alle zoogdieren behalve apen zijn tweekleurig, net als kleurenblind. Maar niet monochromatisch.

Bijna alle zoogdieren behalve apen zijn tweekleurig, net als kleurenblind. Maar niet monochromatisch.

De 2 vragen hebben niets met elkaar te maken. Schaamteloos stelen van Wiki..
De stelling van de 4-kleurenkaart stelt dat er niet meer dan vier kleuren nodig zijn om de regio's van de kaart te kleuren, zodat geen twee aangrenzende regio's dezelfde kleur hebben, waarbij twee regio's aangrenzend worden genoemd als ze een gemeenschappelijke grens delen die geen hoek is , en hoeken zijn de punten die worden gedeeld door drie of meer regio's. In feite is het woord "kleur" in deze context in feite slechts een label om een ​​unieke markering aan te geven (bijv. letter, cijfer of arcering). U kunt bijvoorbeeld 'blauw', 'groen', 'rood', 'geel' vervangen door 'a', 'b', 'c', 'd', in dat geval zou je het het "4-letterprobleem" kunnen noemen!

Wat onze visie betreft, we kunnen aanzienlijk meer dan 3 kleuren zien - open gewoon het kleurenpalet in Paint. Zoals aangegeven in eerdere threads, hebben onze ogen, als alles gelijk is, 3 gespecialiseerde sensoren (de kegeltjes) die verschillende gevoeligheden hebben voor licht van verschillende golflengten (energie, frequentie, kies maar). Ons brein combineert dan (op de een of andere manier) de output van aangrenzende kegels om "kleur" te construeren. Een (speculatieve) reden waarom we zoveel kleuren zien, is om te helpen bij het identificeren van fruit, planten en andere objecten die visueel op elkaar lijken in grijstinten, maar heel verschillend zijn in hun eetbaarheid of gevaar.

Roze is een niet-spectrale kleur, maar een nogal saaie kleur. Hetzelfde geldt voor lichtgroen, lichtblauw, alles aansteken. Roze is gewoon lichtrood, eigenlijk een wit spectrum maar met een beetje een piek in het rood. (BTW, wit is ook niet-spectraal.)

Paars en magenta zijn veel interessantere niet-spectrale kleuren. Stel, je schijnt een groene laser en een rode laser op dezelfde plek op een witte muur. Je ziet een gele vlek, een spectrale kleur waarvan de frequentie tussen de frequenties van de groene en rode lasers ligt. Iets soortgelijks gebeurt met een blauwe laser en een groene laser. Nu zie je cyaan, een andere spectrale kleur.

Gebruik een blauwe laser en een rode laser en je krijgt iets heel anders. Groen zie je niet, dat ligt qua frequentie tussen blauw en rood in. Je ziet magenta. Of paars. Of een andere niet-spectrale kleur die in ons hoofd heel, heel anders is dan groen. Paars en violet zijn visueel gelijkaardige kleuren, maar spectraal zijn ze heel verschillend.

Dus kun je zeggen dat een trichromatische soort meer kleuren ziet dan dichromatische en evenzo hogere, d.w.z. tetra of penta ziet zelfs meer.

Nu heb ik het gevoel dat ik niet weet wat kleur precies is?

In principe, simpelweg op basis van het feit dat er een extra 'dimensie' is om kleur in uit te breiden (naar analogie, overweeg de beschikbare kamers in een gelijkvloerse woning tot die in een hoge toren met dezelfde voetafdruk en kamers per verdieping) . Echter, de kleur discriminatie macht in een bepaalde trichromat lager zijn dan in een dichromat (terug naar de analogie, d = 30 bij 30 kamers en t = 5 x 5 x 5 kamers) als gevolg van kegelgevoeligheid en/of hersenverwerking. Bovendien kunnen de kleurafmetingen niet in gelijke mate bijdragen (bijv. een 5 x 20 x 10 blok of zelfs (5 x 20) en (10) of sommige kamers kunnen meer dan één verdieping beslaan).

. of een van deze in werkelijkheid ook gebeurt, weet ik niet.

We hebben eigenlijk wel een idee hoe. Nog een foto die beweert de grafiek te zijn van menselijke visuele pigmentgevoeligheid. Maar met essentiële functies die hierboven ontbreken:
http://www.huevaluechroma.com/032.php
Merk op hoe het rode pigment een stijging heeft naar het secundaire maximum, vanaf 450 nm in het kort. Terwijl het blauw van maximaal 420 nm valt - wat de andere foto 445 nm claimt.

Echt violet, bij 390-400 nm, veroorzaakt minder excitatie van de blauwe sensoren dan echt blauw in het bereik van 420-450 nm, omdat echt violet blauw ligt van de maximale blauwe gevoeligheid. Tegelijkertijd veroorzaakt het echte violet meer daadwerkelijke excitatie van rode sensoren dan echt blauw (omdat echt violet al in het secundaire maximum zit) en vooral meer excitatie ten opzichte van excitatie van blauwe sensoren (omdat de blues minder opgewonden zijn, zoals hierboven vermeld) . Daarom lijkt monochromatische korte straling veel op een mengsel van blauw en rood.

En ter vergelijking, een grafiek waarvan beweerd wordt dat deze van toepassing is op vogels (met name vinken):
http://en.wikipedia.org/wiki/File:BirdVisualPigmentSensitivity.svg

Ten eerste kun je geen enkele golflengte van licht 'maken' van twee andere golflengten van licht. Het superpositieprincipe zegt dat licht van elke golflengte kan worden gesuperponeerd op licht van elke andere golflengte.

Ten tweede wordt de waargenomen kleur niet uniek bepaald door de golflengte. Het is onjuist om te zeggen dat kleur een golflengte is. De mengsels van licht met verschillende golflengten worden als kleuren waargenomen.

Stel dat twee lichtstralen worden waargenomen als dezelfde tint "groen". Spectrografen die van deze bundels zijn genomen, zijn mogelijk niet identiek.

Ten derde hebben mensen drie soorten kleurreceptoren. Dit is de reden waarom ze gemengd licht waarnemen zoals ze dat doen. Niet alle dieren hebben drie soorten kleurreceptoren. Een vogel kan die twee "groene" stralen niet als hetzelfde waarnemen. Een vogel heeft een fijner vermogen om kleuren te onderscheiden omdat hij meer soorten kleurreceptoren heeft. Een vogel kan een kleurenfoto misschien niet eens hetzelfde waarnemen als een mens, aangezien het gehemelte van de film door mensen is ontworpen.

Er is geen universeel aantal kleuren in visie. De uniciteit van een kleursignatuur wordt beperkt door het aantal soorten kleurreceptoren in het oog van het dier. Hoe meer receptoren, hoe moeilijker het is om alle kleuren die het dier waarneemt te matchen. Bij harder heeft men een mengsel nodig van licht met verschillende golflengten om bij de kleur te passen.

Drie is geen universele constante in termen van kleurperceptie. Het is toevallig het aantal kleurreceptoren in het menselijk oog. Mensen zijn meestal trichroom.

Veel zoogdieren met kleurenvisie hebben drie kleurreceptoren om kleur waar te nemen
Er zijn echter dieren die kleur waarnemen met slechts twee kleurreceptoren. Dit worden dichromatica genoemd. Hier is een link en een citaat over dichromatiek.

http://en.wikipedia.org/wiki/Dichromacy
“Dichromacie (di- wat 'twee' betekent en chromo wat 'kleur' ​​betekent) is de toestand van het hebben van twee soorten functionerende kleurreceptoren, kegelcellen genaamd, in de ogen. Organismen met dichromie worden dichromaten genoemd. Dichromaten kunnen elke kleur die ze zien matchen met een mengsel van niet meer dan twee pure spectrale lichten. Ter vergelijking: trichromaten hebben drie pure spectrale lichten nodig om bij alle kleuren te passen die ze kunnen waarnemen.

….
De uitzonderingen op dichromatisch zicht bij placentale zoogdieren zijn primaten die nauw verwant zijn aan mensen, die meestal trichromaten zijn, en zeezoogdieren (zowel vinpotigen als walvisachtigen) die kegelmonochromaten zijn. New World Monkeys vormen een gedeeltelijke uitzondering: bij de meeste soorten zijn mannetjes dichromaten en ongeveer 60% van de vrouwtjes zijn trichromaten, maar de uilapen zijn kegelmonochromaten en beide geslachten van brulapen zijn trichromaten.
In recente onderzoeken is gebleken dat sommige grondeekhoorns een dichromatisch zicht hebben. Het is nuttig om situaties te gebruiken waarin minder dan het totale visuele systeem functioneel is bij het bestuderen van het gezichtsvermogen. Dit is aanwezig in systemen waarin kegeltjes de enige visuele receptoren zijn, zoals het dichromatische kleurenzicht bij eekhoorns.”


De meeste vogels zijn tetrachromatisch. Ze hebben vier kleurreceptoren. Hier is een link en een citaat.

http://en.wikipedia.org/wiki/Tetrachromacy
“Tetrachromie is de voorwaarde om vier onafhankelijke kanalen te hebben voor het overbrengen van kleurinformatie, of om vier verschillende soorten kegelcellen in het oog te hebben. Organismen met tetrachromie worden tetrachromaten genoemd.
In tetrachromatische organismen is de sensorische kleurruimte vierdimensionaal, wat betekent dat om het sensorische effect van willekeurig gekozen lichtspectra binnen hun zichtbare spectrum te evenaren, mengsels van ten minste vier verschillende primaire kleuren nodig zijn.
De meeste vogels zijn tetrachromaten.[2] Tetrachromacie wordt ook vermoed bij verschillende soorten vissen, amfibieën, reptielen, spinachtigen en insecten.”

Mensen die niet kleurenblind zijn, zijn trichromatisch. Hier is een link en een citaat.
http://en.wikipedia.org/wiki/Trichromacy
“Trichromatie of trichromatiek is de voorwaarde om drie onafhankelijke kanalen te hebben voor het overbrengen van kleurinformatie, afgeleid van de drie verschillende kegeltypes.[1] Organismen met trichromatie worden trichromaten genoemd.
De normale verklaring van trichromie is dat het netvlies van het organisme drie soorten kleurreceptoren bevat (kegelcellen genoemd bij gewervelde dieren) met verschillende absorptiespectra. In werkelijkheid kan het aantal van dergelijke typen receptoren groter zijn dan drie, aangezien verschillende typen actief kunnen zijn bij verschillende lichtintensiteiten. Bij gewervelde dieren met drie soorten kegelcellen kunnen de staafcellen bij lage lichtintensiteit bijdragen aan het kleurenzien, waardoor een klein gebied van tetrachromie in de kleurruimte ontstaat.”

Er is geen universeel kleurenpalet! Verschillende diersoorten hebben verschillende smaakpapillen! Het kleurenpalet varieert zelfs binnen sommige soorten.


Waarom wordt monochromatisch licht van 450 nm gezien als blauw of violet, afhankelijk van de intensiteit ervan? - Biologie

Ozonmoleculen absorberen ultraviolet licht. Dit is straling in een frequentie die te hoog is (golflengte te kort) om met onze ogen waar te nemen. We kunnen elektromagnetische straling detecteren en onderscheiden tussen ongeveer 400 en 700 nm. Hieronder is de afbeelding die het elektromagnetische spectrum vertegenwoordigt dat je in de laatste lezing hebt gezien.

Spectrometers kunnen straling in de ultraviolette, zichtbare en infrarode gebieden van het spectrum nauwkeurig onderscheiden en kwantificeren.

Je weet dat zichtbaar licht is samengesteld uit een reeks frequenties. De frequentie van de straling is evenredig met zijn energie en de golflengte van de straling is omgekeerd evenredig met de energie. Rood is het zichtbare licht met de laagste energie en violet is het hoogste.

Een vast object heeft kleur afhankelijk van het licht dat het is weerspiegelt. Als het licht in het rode en gele gebied van het spectrum absorbeert, zal het een blauwe kleur hebben.

Hier is een voorbeeld. Chlorofyl, het pigment dat planten groen maakt, absorbeert licht aan de rode kant van het spectrum en licht aan de blauwe kant van het spectrum. Een groen blad is groen voor ons omdat de middelste band van zichtbaar licht niet wordt geabsorbeerd en in plaats daarvan in onze ogen wordt gereflecteerd.

Onze ogen hebben 3 soorten gespecialiseerde cellen, genaamd kegelcellen . Elk type kegelcel is gevoelig voor een reeks frequenties. Rechtsonder is een grafiek van de golflengten van het licht dat door elk van deze cellen wordt geabsorbeerd.

Wanneer een kegelcel licht in zijn bereik absorbeert, stuurt hij een elektrisch signaal naar de hersenen. De intensiteit van de signalen van elk van deze 3 soorten cellen vertelt ons de kleur van het licht dat binnenkomt. Elke persoon kan kegelcellen hebben die min of meer gevoelig zijn, dus onze perceptie van kleur is niet precies.

In een spectrometer wordt een stralingsbundel in tweeën gesplitst. De ene bundel gaat door het monster en de andere gaat rechtstreeks naar een detector.


Trichromatische theorie

Er zijn verschillende kleurmodellen die worden gebruikt om primaire kleuren te identificeren. Desondanks overheersen modellen die slechts drie primaire kleuren bevatten en dit heeft een specifieke reden.

De trichromatische theorie onthult dat het menselijk zicht drie soorten receptoren heeft (drie onafhankelijke kanalen) die reageren op specifieke golflengten van licht, dat wil zeggen dat ze slechts 3 primaire kleuren kunnen ontvangen en dat maakt ons trichromatisch.

Abnormaal trichromatisme

In dit geval heeft de aangedane persoon in feite drie soorten kegeltjes, maar met enkele gebreken en verwart hij daarom de ene kleur met de andere.

Dit soort problemen komt veel voor bij kleurenblinden die, ondanks de drie soorten kegeltjes, de veranderde kleuren gaan waarnemen. Er zijn ook dichromatische kleurenblinden.

Binnen deze groep van abnormaal trichromatisme kunnen ook andere aandoeningen worden gevonden zoals protanomalie, deuteranomalie en tritanomalie, de laatste is zeer zeldzaam.

Andere chromaten

Er zijn verschillende soorten die bekend staan ​​​​als tetrachromatisch, ze hebben vier verschillende kleurreceptoren, zodat ze vier primaire kleuren kunnen hebben.

Mensen kunnen slechts tot 400 nm (violet) zien, maar tetracromatica kunnen zelfs een deel van het ultraviolet zien, tot ongeveer 300 nm.

Deze vierde kleur zou zuiver spectraal magenta zijn dat we, in tegenstelling tot magenta, met het menselijk oog kunnen waarnemen, namelijk een mengsel van rood en blauw.

Er zijn berichten dat sommige vrouwen die tetracromatisch zijn geboren, een extra receptor voor geel hebben.

De meeste zoogdieren hebben slechts twee soorten receptoren en zijn daarom dichromatisch, met de mogelijkheid om slechts twee primaire kleuren te zien.


Waarom wordt monochromatisch licht van 450 nm gezien als blauw of violet, afhankelijk van de intensiteit ervan? - Biologie


Malgorzata Rozanowska a , Bartosz Rozanowski b , Michael Boulton c

a Cardiff Vision Institute, School of Optometry and Vision Sciences, Cardiff University Maindy Road, Cardiff CF24 4LU, Verenigd Koninkrijk [email protected]

b Afdeling Cytologie en Genetica Instituut voor Biologie, Pedagogische Universiteit, Ul. Podbrzezie 3, 31-054 Krakau, Polen
[email protected]

c Afdeling Anatomie en Celbiologie, Universiteit van Florida, 1600 SW Archer Road PO Box 100235, Gainesville, FL 32610-0235, V.S.
[email protected]

Fotobiologie van het netvlies omvat brede aspecten van de fototransductiecascade die verantwoordelijk is voor visuele waarneming, evenals de pupilreflex, en de rol van het netvlies bij het opzetten van onze circadiane ritmes. Al deze functies van het netvlies zijn afhankelijk van de absorptie van fotonen. Overmatige blootstelling aan licht leidt echter tot schade aan het netvlies. De fototransductiecascade wordt besproken door Oyster in Retina I: Photoreceptors and Functional Organization. Hier zullen we het huidige begrip van door licht veroorzaakte schade aan het netvlies bespreken. Aangezien de visuele cyclus een belangrijke rol speelt bij de gevoeligheid van het netvlies voor lichtschade, zullen bepaalde aspecten ervan hier in meer detail worden besproken.

Soorten door licht veroorzaakte schade aan het netvlies

Gedurende het hele leven wordt het oog blootgesteld aan dagelijkse fluxen van zonnestraling. Zonnestraling wordt gefilterd door de atmosfeer van de aarde, zodat op zeeniveau ongeveer 80% van de zonne-energie beperkt is tot een smalle spectrale band van ongeveer 300 nm in het ultraviolet tot 1100 nm in het infrarood. Langere golflengten worden voornamelijk uitgefilterd door atmosferische waterdamp, terwijl kortere golflengten worden geabsorbeerd door de ozonlaag. Bovendien worden bepaalde spectrale componenten van zonnelicht dat op het hoornvlies valt gedeeltelijk uitgefilterd voordat het het menselijke netvlies bereikt (1) (Figuur 1). Het hoornvlies absorbeert golflengten van minder dan 295 nm, terwijl de lens in het volwassen menselijk oog sterk UVB met een langere golflengte (295-315 nm) en het volledige bereik van UVA (315-390 nm) absorbeert. Zowel het hoornvlies als de lens absorberen ook een deel van de infraroodstraling - voornamelijk de waterbanden bij 980 nm, 1200 nm en 1430 nm. Het glasvocht absorbeert licht boven 1400 nm, tot 10 m. De niet-ioniserende straling die het netvlies bereikt, is dus de zogenaamde 'zichtbare component' van het elektromagnetische spectrum (390-760 nm) en een deel van het nabij-infrarood (760-1400 nm).


Bij jonge kinderen kan wat UV-B en UV-A het netvlies bereiken, namelijk het spectrale bereik van 300-340 nm, met een maximum van transmissievenster van ongeveer 8% bij 320 nm (1). Deze transmissieband wordt geleidelijk verminderd wanneer metabolieten van tryptofaan-absorberend UV-licht zich ophopen in de lens. Op de leeftijd van 22 jaar bereikt slechts 0,1% en op de leeftijd van 60 jaar bereikt vrijwel geen UV-licht het netvlies, behalve bij afake individuen.

De transmissie van zichtbaar licht neemt af met toenemende leeftijd en komt grotendeels voort uit leeftijdsgerelateerde veranderingen in de samenstelling van de lens, die chromoforen accumuleert die zichtbaar licht met korte golflengte absorberen. Lenzen ouder dan 70 jaar vertonen een relatief langzame toename van de transmissie bij toenemende golflengte: de transmissie begint bij ongeveer 400 nm, maar bereikt het maximum pas rond 600 nm. Over het algemeen is de transmissie van zichtbaar licht aanzienlijk verminderd in oudere lenzen, vooral in het blauwe gebied van het spectrum. Typische dagelijkse activiteiten houden verband met blootstelling van het netvlies aan lichtniveaus ver onder de drempeldoses die acute fotoschade aan het netvlies veroorzaken (Figuur 2). Direct staren naar de zon of kunstmatige bronnen van intens zichtbaar of infrarood licht kan echter gemakkelijk leiden tot overschrijding van die drempel en het netvlies beschadigen.


Zichtbaar en infrarood licht dat het netvlies bereikt, kan weefselbeschadiging veroorzaken via ten minste een van de drie fundamentele processen: fotomechanisch (of fotoakoestisch), fotothermisch (fotocoagulatie) en fotochemisch, afhankelijk van de fluentiesnelheid, totale dosis en spectrale kenmerken.


Fotochemisch letsel. Fotochemische schade treedt op wanneer licht wordt geabsorbeerd door een chromofoor en leidt tot de vorming van een elektronisch aangeslagen toestand van dat molecuul, dat vervolgens zelf een chemische transformatie ondergaat en/of een interactie aangaat met andere moleculen, wat leidt tot chemische veranderingen van beide samenwerkende moleculen of tot een overdracht van de excitatie-energie naar de andere moleculen (Figuur 3). Belangrijk is dat wanneer fotochemische schade optreedt, er geen substantiële verhoging van de temperatuur van het weefsel is. Bij een bepaald type fotochemische schade, fotosensibilisatieschade, ondergaat de foto-geëxciteerde chromofoor in zijn elektronisch geëxciteerde singlet-toestand intersysteemkruising en vormt een geëxciteerde triplet-toestand (Figuur 3). De geëxciteerde triplettoestand is relatief langlevend, waardoor interactie mogelijk is met andere moleculen die vrije radicalen produceren - via elektronen (waterstof) overdracht (type I van fotosensibilisatieschade), of singletzuurstof, - via overdracht van excitatie-energie van de fotosensibilisator in de triplettoestand naar moleculaire zuurstof (type II van fotosensibiliserende schade). Fotosensitizers kunnen fungeren als katalysatoren van uitgebreide schade waarbij talrijke vrije radicalen en singlet zuurstofmoleculen worden gegenereerd door een enkel molecuul van een fotosensibilisator, die constant wordt gerecycled naar de grondtoestand (Figuur 3B).


Figuur 3. Jablonski-diagram van foto-excitatie van een molecuul en 3 belangrijke deactiveringsroutes (Bovenste figuur). Aangezien de meeste biologisch relevante moleculen zich in een singlettoestand in hun grondtoestand bevinden (S 0 ), leidt hun fotoactivering tot een elektronisch aangeslagen singlettoestand (S 1 ): een elektron van de hoogste bezette moleculaire orbitaal (HOMO) wordt overgebracht naar de laagste onbezette moleculaire orbitaal (LUMO). Vanuit die elektronisch geëxciteerde singlettoestand zijn er 3 hoofdroutes voor deactivering: 1) thermische deactivering is een stralingsloos proces, ook wel interne conversie (IC) genoemd, waarbij het foto-geëxciteerde molecuul terugkeert naar de grondtoestand en de excitatie-energie vrijgeeft in de vorm van warmte en er treedt geen verandering op in de moleculaire spin 2) fluorescentie (F) waarbij het foto-geëxciteerde molecuul terugkeert naar de grondtoestand en de excitatie-energie vrijgeeft in de vorm van een uitgezonden foton 3) intersysteemkruising (ISC) waarbij het foto-aangeslagen elektron de oriëntatie van zijn spin verandert resulterend in een verandering in de multipliciteit en vorming van een aangeslagen triplettoestand (T1). De levensduur van een aangeslagen triplet-toestand is gewoonlijk in het bereik van microseconden en langer, dat wil zeggen ten minste 3 ordes van grootte langer dan van een aangeslagen singlet-toestand (in het bereik van ps-ns). Een aangeslagen triplettoestand wordt gedeactiveerd via een stralingsloze overgang naar de grondtoestand via een intersysteemkruising (ISC) of een afgifte van foton dat bekend staat als fosforescentie (Ph).

Lange levensduur van een aangeslagen triplettoestand verhoogt de kans op interactie met andere moleculen (Onderste figuur). Foto-excitatie van een molecuul (P) naar een aangeslagen singlet-toestand ( 1 P) kan worden gevolgd door een intersysteemkruising en vorming van een aangeslagen triplet-toestand ( 3 P). Een geëxciteerde triplettoestand (3 P) kan een elektron (of waterstof) van/naar een ander molecuul overbrengen, wat leidt tot de vorming van een radicaalpaar (type I van fotosensibilisatieschade). Interactie van een aangeslagen triplettoestand met moleculaire zuurstof (die zich in een triplettoestand in zijn grondtoestand bevindt) kan leiden tot een energieoverdracht (type II van fotosensibilisatieschade). Als gevolg hiervan keert het foto-geëxciteerde molecuul terug naar zijn grondtoestand terwijl zuurstof wordt geactiveerd tot een aangeslagen singlet-toestand, singlet-zuurstof genoemd ( 1 O 2 ). Chromoforen die bij foto-excitatie intersysteemkruising ondergaan en vrije radicalen en singletzuurstof produceren, staan ​​bekend als fotosensitizers (P). Als gevolg van een interactie van de triplettoestand met een elektronendonor (LH), zoals een onverzadigde lipide, kan het gevormde radicale anion van de fotosensibilisator het elektron afstaan ​​aan zuurstof, wat leidt tot de vorming van superoxideradicaal anion (O 2 .- ). Het vrije radicaal gevormd uit de elektronendonor na waterstofabstractie (L . ) kan aanleiding geven tot een vrije radicalen keten van peroxidatie van biomoleculen zoals lipiden en eiwitten. L . kan interageren met zuurstof waardoor een peroxylradicaal (LOO . ). De peroxylradicaal kan een elektron/waterstof abstraheren van andere moleculen, wat resulteert in de vorming van een andere L . en een hydroperoxide (LOOH). Hydroperoxiden kunnen worden afgebroken door redox-actieve metaalionen, zoals ijzer, wat leidt tot de vorming van meer vrije radicalen. Een enkel molecuul van een fotosensibilisator kan talrijke vrije radicalen en singlet-zuurstofmoleculen produceren, zolang het maar wordt teruggevoerd naar de grondtoestand en wordt geëxciteerd door daaropvolgende fotonen.

Fotosensibiliseerde schade gemedieerd door zuurstof (fotodynamische schade) is gebruikt in fotodynamische therapie (PDT) om tumoren en ongewenste retinale neovascularisatie te vernietigen. In PDT wordt een fotosensibiliserend medicijn afgeleverd aan het weefsel van belang, gevolgd door bestraling met een geschikt laserlicht om de fotodynamische schade te veroorzaken. Het netvlies bevat echter een aantal endogene fotosensitizers die kunnen worden opgewekt door zichtbaar/infrarood licht dat het netvlies bereikt. Het buitenste netvlies [fotoreceptoren en retinaal pigmentepitheel (RPE)], grenst direct aan de choroïdale bloedtoevoer en is dus zeer zuurstofrijk. Daarom zijn dit potentieel gunstige omstandigheden voor het optreden van fotodynamische schade. De sterke afhankelijkheid van de gevoeligheid van het netvlies voor fotobeschadiging van de zuurstofconcentratie suggereert dat door licht veroorzaakte schade aan het netvlies inderdaad fotodynamisch van aard is (2-4). Fotochemische schade vertoont gewoonlijk een vertraagd begin na blootstelling aan licht, en in het netvlies kan deze vertraging enkele uren duren.


Fotothermisch letsel. Fotothermische schade treedt op wanneer de snelheid van de depositie van lichtenergie door thermische deactivering sneller is dan thermische diffusie, zodat de temperatuur van het blootgestelde weefsel stijgt (5). Dit is het geval bij blootstelling aan intense lichtflitsen korter dan

20 s wanneer de warmtediffusie kan worden verwaarloosd tijdens de duur van de blootstelling, zodat de energie die nodig is om schade aan het netvlies te veroorzaken onafhankelijk is van de blootstellingsduur binnen dat tijdsbestek. Voor zichtbaar en infrarood licht dat het netvlies bereikt, zijn melanine en hemoglobine de belangrijkste absorptiemiddelen met het vermogen om zeer efficiënt niet-stralingsverval te ondergaan van hun elektronisch aangeslagen toestand naar de grondtoestand. Typisch, wanneer de temperatuurstijging ten minste 10'176C boven de fysiologische temperatuur is, treedt thermische schade op, wat leidt tot thermische denaturatie van veel eiwitten.

Chirurgen gebruiken fotofysische eigenschappen van melanine en hemoglobine als endogene chromoforen om thermische fotocoagulatie van retinale weefsels te veroorzaken om proliferatieve diabetische retinopathie, neovasculaire vorm van AMD of macula-oedeem te behandelen (6-9). Met behulp van zichtbare of nabij-infrarood laserbronnen induceren ze een therapeutische fotocoagulatie van ongewenste bloedvaten in het netvlies of voorkomen ze door netvliesfotocoagulatie netvliesloslating (10). De penetratiediepte is afhankelijk van de invallende golflengte, bijv. optische straling van argonlasers (457-524 nm) wordt voornamelijk geabsorbeerd door hemoglobine en oxyhemoglobine in retinale bloedvaten en melanine in het retinale pigmentepitheel (RPE), terwijl die van krypton rood (ongeveer 650 nm) en diodelasers (790-830 nm) worden geabsorbeerd door de RPE, evenals choroïdale melanocyten en bloed.


Fotomechanisch letsel. Fotomechanische (of fotoakoestische) schade treedt op wanneer de lichtenergie sneller wordt afgezet dan mechanische relaxatie kan optreden en treedt meestal op voor intense pulsen korter dan 1 ns (5). Als gevolg hiervan wordt een thermo-elastische drukgolf geproduceerd en wordt weefsel verstoord door schuifkrachten of door cavitatie. Fluence-snelheden die nodig zijn om fotomechanische schade te veroorzaken, kunnen worden verkregen uit bronnen zoals intense pulslasers.


Gevoeligheid van het menselijk netvlies voor lichte schade

Fotochemische schade is de meest voorkomende vorm van schade aan het netvlies die wordt veroorzaakt door blootstelling aan direct zonlicht en verschillende kunstmatige lichtbronnen, waaronder oogheelkundige instrumenten.

Schade aan het netvlies veroorzaakt door zonlicht: zonne-retinopathie. Lichtschade in het menselijk netvlies als gevolg van overmatige blootstelling aan zonlicht staat bekend als zonne-retinopathie. Er is geschat dat direct staren naar de zon met een vernauwde pupil van 2 mm in diameter een beeld van de zon op het netvlies van 0,16 mm in diameter produceert in een emmetropisch oog en dat de bestraling in dat kleine gebied ongeveer 11 W/cm2 is ( 11). De zonnestraling is afhankelijk van de breedtegraad, het seizoen en de atmosferische omstandigheden. Andere schattingen van de bestraling van het netvlies in een menselijk oog bij het kijken naar de middagzon variëren tussen 1,5 en 122 W/cm2 (12, 13). Blootstellingen van enkele minuten tot tientallen minuten zijn voldoende om een ​​oftalmoscopisch zichtbare schade te veroorzaken.

Zonne-retinopathie na het kijken naar een zonsverduistering wordt al meer dan 2000 jaar erkend en staat ook bekend als eclips-retinopathie. Rond 400 voor Christus raadde Plato aan om voorzorgsmaatregelen te nemen bij het kijken naar een zonsverduistering, maar zelfs nu, ondanks wijdverbreide waarschuwingen, brengt elke zonsverduistering nieuwe gevallen van netvliesletsel met zich mee als gevolg van het kijken zonder de juiste oogbescherming (14-17). De mate van schade bij eclipsretinopathie kan sterk variëren van voorbijgaand verlies van gezichtsscherpte, verlies van de bloed-retinabarrière, pigmentveranderingen in het retinale pigmentepitheel (RPE), zwelling, tot fotoreceptorceldood en permanent verlies van gezichtsvermogen bij de blootgestelde gebied (17-32). De veilige manieren om naar een zonsverduistering te kijken worden besproken door Chou.

Zonne-retinopathie is ook gemeld in gevallen van direct staren naar de zon als onderdeel van religieuze rituelen, onder invloed zijn van hallucinogene drugs of zelf toegebrachte schade als gevolg van een psychische aandoening [(33) en daarin geciteerde referenties (34-42) ]. Interessant is dat zonnekijken door een oogarts is gebruikt om retinale fotocoagulatie te veroorzaken bij een zelf-toegediende behandeling van centrale sereuze retinopathie (43).

Netvliesletsel als gevolg van overmatige blootstelling aan zonnestraling is gedocumenteerd in verschillende gevallen van onbedoelde overmatige blootstelling aan licht van het netvlies tijdens zonnebaden of militaire taken [(33) en daarin geciteerde referenties). Er zijn casestudies beschreven in de literatuur waarbij directe blootstelling aan de zon van slechts 1 minuut zonneretinopathie veroorzaakte (11, 44-46).Er zijn ook enkele meer gecontroleerde onderzoeken naar zonneretinopathie bij patiënten die een enucleatie moeten ondergaan vanwege een intraoculaire tumor, die vrijwillig enkele minuten naar de zon staarden (32, 47, 48). Zonne-retinopathie is voornamelijk te wijten aan fotochemische schade (49, 50).

'Solar' retinopathie veroorzaakt door kunstmatige lichtbronnen. Sommige gevallen van schade aan het netvlies veroorzaakt door licht zijn gemeld of vermoed door het gebruik van een operatiemicroscoop of indirecte oftalmoscoop (51). De bestraling van het netvlies van een operatiemicroscoop kan oplopen tot 0,97 W/cm2 en de oogchirurgie kan tot twee uur duren (52). Zo is ook overwogen dat oogchirurgie een risico op fotobeschadiging van het netvlies met zich meebrengt (52-56). Experimenteel werk op apen bevestigt de hoge gevoeligheid van het netvlies van primaten voor schade veroorzaakt door oogheelkundige instrumenten. Blootstelling van het netvlies van cynomolgote apen aan licht van een operatiemicroscoop (straling van 1,06 W/cm 2 gedurende 1 uur, wat een totale dosis van 3816 J/cm 2 oplevert) resulteert bijvoorbeeld in ernstige veranderingen in de fovea: verkeerde opstelling van de buitenste segmenten van de fotoreceptor, pyknosis van fotoreceptorkernen, zwelling van fotoreceptoraxonen, vorming van vacuolen in de RPE, die in het midden van de fovea necrotisch worden, hoewel er geen duidelijke schade zichtbaar was bij oftalmoscopisch onderzoek (57).

Zelfs een langdurig oftalmoscopisch onderzoek kan een risico op netvliesbeschadiging met zich meebrengen. Het kan gebruik maken van een indirecte oftalmoscoop, die gewoonlijk stralingsniveaus tot 0,13 W/cm2 op het netvlies levert, of spleetlampbiomicroscopie die tot 0,35 W/cm2 levert (52). Een blootstelling van een verdoofde resusaap gedurende 15 minuten aan de retinale bestraling van 0,27 W/cm 2 van een indirecte oftalmoscoop (dosis van 243 J/cm 2 ) bleek inderdaad schadelijk voor het netvlies, resulterend in ernstige schade aan fotoreceptoren en veranderingen in de RPE (12). De gevoeligheid voor netvliesschade door licht kan sterk worden verhoogd door verschillende xenobiotica zoals hydrochloorthiazide en daaropvolgende blootstelling aan UV-A-licht van een zonnebank (58). Er zijn ook gevallen van schade aan het netvlies als gevolg van onbedoelde blootstelling aan lichtbronnen met hoge intensiteit, zoals lasers (59), lasbogen (60, 61) of een flits van een elektrische kortsluiting met hoge spanning (62).


Chronische lichtschade als bijdrage aan de ontwikkeling van retinale pathologieën. Schade veroorzaakt door chronische fototoxische reacties die in het netvlies optreden, is in de loop der jaren geaccumuleerd. 63-66). Hoewel sommige epidemiologische onderzoeken de rol van chronische blootstelling aan zonlicht als een bijdragende factor in de ontwikkeling van LMD ondersteunen, vinden sommige andere epidemiologische onderzoeken geen significante correlatie tussen chronische blootstelling aan zonlicht en LMD (67-69). Er moet rekening worden gehouden met het feit dat het beoordelen van de blootstelling van het netvlies aan zonlicht op basis van de herinnering van patiënten aan hun gewoonten met betrekking tot de bescherming van hun ogen tegen zonlicht gedurende hun hele leven, een moeilijke taak is.

Vanwege mogelijke schadelijke effecten van zonlicht op het netvlies, wordt AMD-patiënten vaak geadviseerd om hun ogen te beschermen tegen fel zonlicht (70). De leeftijdsgebonden vergeling van de kristallijne lens zorgt voor een natuurlijke bescherming van het netvlies tegen zichtbaar licht met een korte golflengte. Daarom zijn de laatste jaren, na verwijdering van cataract, blauwlichtabsorberende intraoculaire lenzen geïmplanteerd bij oudere patiënten om de bescherming van de natuurlijke lens (71).

Genetische samenstelling beïnvloedt de gevoeligheid voor door licht veroorzaakt netvliesletsel (72-76). Verschillende genetische mutaties zijn geïdentificeerd bij dieren, zoals bij ratten van het Royal College of Surgeons (77, 78), RPE65- en rodopsine-mutante muizen en honden, die hun gevoeligheid voor fotobeschadiging van het netvlies beïnvloeden (75, 79-86).

In het geval van rodopsine leiden de overeenkomstige rodopsinemutaties bij de mens tot een ernstige verblindende ziekte, retinitis pigmentosa genaamd. Er is dus gesuggereerd dat omgevingslicht de dood van de fotoreceptor kan versnellen, terwijl een vermindering van de lichtintensiteit die het netvlies bereikt de voortgang van retinale degeneratie kan vertragen (87, 88). Sommige casestudies en kleine klinische onderzoeken naar het effect van het dragen van donkere contactlenzen op de progressie van retinale degeneratie geven aan dat het bij sommige, maar niet bij alle, patiënten effectief is (89, 90). Hopelijk zullen verdere ontwikkelingen in de identificatie van genen en de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor verschillende subtypes van retinitis pigmentosa, samen met de beschikbaarheid van genetische tests, toekomstige evaluaties van de effectiviteit van verminderde blootstelling aan licht bij het vertragen van de ziekte vergemakkelijken.


Soorten fotochemische schade aan het netvlies

Fotochemische schade is de meest uitgebreid bestudeerde vorm van lichtschade vanwege het vermogen om schade te veroorzaken onder relatief omgevingsomstandigheden en de mogelijke rol bij het veroorzaken van chronische schade aan het netvlies gedurende het hele leven (91-93). De fotochemie die betrokken is bij fotoschade aan het netvlies is echter nog steeds vrij slecht begrepen. Op basis van de maxima van de actiespectra en op de eerste plaats van verwonding door de drempelblootstelling, is de fotochemische schade aan het netvlies onderverdeeld in verschillende typen (Figuur 4).

Figuur 4. Soorten fotochemische schade aan het netvlies.

Nachtelijke knaagdieren zijn de meest gebruikte dieren als modellen van fotoschade aan het netvlies. Experimentele ratten hebben verschillende plaatsen van netvliesbeschadiging aangetoond, afhankelijk van de bestralingsomstandigheden, zoals voorafgaande aanpassing van het netvlies aan licht, spectrale output van de lichtbron, bestraling en duur van blootstelling. Het actiespectrum van het eerste type schade komt goed overeen met het absorptiespectrum van rodopsine met een piek bij 500 nm, en werd uitsluitend waargenomen bij ratten, maar niet bij dagdieren (94, 95).

De rol van visuele pigmenten in kegels als absorbers van schadelijk licht is aangetoond bij resusapen (96, 97). Tijdens blootstelling aan licht gericht op selectief één van de drie kegelvormige visuele pigmenten, waren de staafreacties verzadigd vanwege de aanwezigheid van wit achtergrondlicht. Een reeks blootstellingen aan smalbandlicht gecentreerd op 463 nm of 520 nm, of breedbandlicht in het bereik van 630-720 nm veroorzaakte selectieve schade aan respectievelijk blauwe, groene of rode kegeltjes. In tegenstelling tot schade aan groene en rode kegeltjes, waarbij de kegelfunctie zich na enkele weken herstelde, resulteerde de herhaalde blootstelling aan blauw licht in een onomkeerbaar verlies van gevoeligheid voor blauw licht en blijvende schade aan blauwe kegeltjes. Blootstelling van het netvlies aan relatief hoge stralingsniveaus waarbij rodopsine volledig is gebleekt, resulteert in vergelijkbare actiespectra bij zowel knaagdieren als primaten, wat aantoont dat de efficiëntie van het veroorzaken van schade snel toeneemt onder 500 nm, en verder toeneemt met afnemende bestralingsgolflengte tot de kortste golflengte bestudeerd van 320 nm (98, 99) (Figuur 5).

Dus, gebaseerd op de maxima van de actiespectra van gevoeligheid voor fotochemische schade, komt het ene type overeen met de maxima van visuele pigmenten, terwijl het andere een toenemende gevoeligheid voor schade vertoont bij afnemende golflengte tot 320 nm. De actiespectra van retinale fotoschade geven ook aan dat er een verschuiving is in de plaats van drempelschade van de fotoreceptoren bij bestraling met licht met korte golflengte (320-440 nm) naar het pigmentepitheel bij langere golflengten (>440 nm) (13, 99 , 100), wat ook aangeeft dat er ten minste twee verschillende mechanismen zijn die verantwoordelijk zijn voor fotoschade.

Het tweede type schade vindt zijn oorsprong in de RPE (13, 101). Aangezien het tweede type schade wordt veroorzaakt door het korte golflengte-uiteinde van het zichtbare spectrum, wordt dit vaak "blauwlichtschade" genoemd, die zijn oorsprong vindt in de RPE (13, 101). Bovendien lijkt dit type schade zuurstofafhankelijk te zijn, aangezien is gemeld dat verhoogde zuurstof in het bloed de lichtgevoeligheid van het netvlies verhoogt, de schadedrempel verlaagt en de mate van schade verhoogt bij een bepaalde blootstelling aan straling bij primaten (2, 4). Beschermende effecten van antioxidanten en het verlagen van de zuurstofspanning suggereren dat dit soort lichtschade te wijten is aan fotodynamische schade in het netvlies. De beperkte gegevens over fotoschade aan het menselijke netvlies tonen opvallende schade aan de RPE veroorzaakt door blootstelling aan intens zichtbaar licht (48, 102). Toxische effecten van blauw licht zijn ook waargenomen voor RPE-cellen in kweek (103-106). De door blauw licht geïnduceerde toxiciteit is zuurstofafhankelijk en is 10 keer efficiënter bij 95% zuurstof in vergelijking met 20% zuurstof. Aan de andere kant resulteert de bestraling van RPE-cellen onder anaërobe omstandigheden niet in toxiciteit, zelfs niet wanneer de lichtintensiteit tweevoudig werd verhoogd (107), wat de fotodynamische aard van de schade onderstreept.

Door korte golflengte (UV en blauw licht) veroorzaakte schade geeft vergelijkbare resultaten voor alle bestudeerde soorten en vertoont een wederkerigheid van de duur van blootstelling en bestraling voor een breed scala aan blootstellingstijden (98, 99). Ham en collega's hebben bijvoorbeeld vastgesteld dat wederkerigheid geldt voor blootstelling aan 325 nm licht, wat resulteert in dezelfde drempelwaarde voor schadedosis van 5 J/cm 2 voor ofwel 100 s blootstelling aan retinale bestralingsniveaus van 50 mW/cm 2 , of 1000 s blootstelling tot retinale stralingsniveaus van 5 mW/cm 2 .

Tijdsverloop van veranderingen in het netvlies na fotochemisch letsel. Busch en collega's (100) volgden het tijdsverloop van veranderingen in het netvlies van de rat na blootstelling aan smalbandlicht gecentreerd op 380 nm of 470 nm (Figuur 6). Schade zichtbaar door fundusscopisch onderzoek was het meest uitgesproken 3 dagen na blootstelling aan schadelijk licht en trad op bij doses van 0,6 J/cm2 en 500 J/cm2 voor respectievelijk 380 nm en 470 nm licht. Onderzoek van histologische coupes door het netvlies onthulde schade aan fotoreceptoren al bij een dosis van 0,45 J/cm2 voor 380 nm licht. Reeds 3 uur na blootstelling aan licht van 380 nm werden RPE-cellen geladen met fagosomen, maar verder zagen ze er normaal uit. Na 3 weken leek RPE volkomen normaal, zelfs voor doses van meer dan 2,5 keer de drempeldosis, maar bijna alle fotoreceptoren waren verloren.


De aanvankelijke veranderingen die werden waargenomen in de RPE als reactie op drempeldoses van 470 nm licht omvatten een veranderde verdeling van melanosomen, celzwelling en enkele donkere insluitsels in het cytoplasma, terwijl sommige fotoreceptoren (

Retinale chromoforen als mogelijke triggers van lichtschade. De primaire vereiste voor licht om enig fotochemisch effect uit te oefenen, is dat het moet worden geabsorbeerd. In het netvlies wordt het invallende licht voornamelijk geabsorbeerd door visuele pigmenten in de buitenste segmenten van de fotoreceptor (POS) en door melanine - het meest prominente pigment in het jonge retinale pigmentepitheel (RPE) (111). Met de leeftijd is er een geleidelijke accumulatie in de RPE van lipofuscine, dat aanzienlijke concentraties bereikt en bijna 20% van het cytoplasmatische volume inneemt op de leeftijd van 80 jaar.

Echter, studies van RPE-cellen in vitro hebben aangetoond dat deze cellen vatbaar zijn voor door blauw licht geïnduceerde schade in de afwezigheid van melanine en lipofuscine, terwijl hun mitochondriën een gevoelig doelwit voor fotoschade zijn gebleken (103, 104, 106, 112, 113). Van geïsoleerde mitochondriën is aangetoond dat ze reactieve zuurstofsoorten, zoals singlet-zuurstof en superoxide, fotogenereren, en het actiespectrum van singlet-zuurstoffotogeneratie is vergelijkbaar met het absorptiespectrum van mitochondriale Fe-S-centra met het maximum bij ongeveer 420 nm (106, 114- 116). Van mitochondriaal ubiquinol-cytochroom c-reductase is aangetoond dat het het meest gevoelige enzym is voor door licht geïnduceerde remming van zijn activiteit. Vernietiging van de Fe-S-centra door mersalylzuur vermindert de gevoeligheid van mitochondriaal ubiquinol-cytochroom c-reductase voor door licht geïnduceerde remming aanzienlijk. Het actiespectrum van de resterende fotoinhibitie kan worden toegeschreven aan flavines en porfyrinen. Mogelijke rollen van flavines en porfyrines bij fotoschade aan het netvlies zijn eerder besproken in (111). De bijdragen aan fotonenabsorptie in het netvlies door mitochondriale Fe-S-centra, flavines en porfyrines, lijken bijna te verwaarlozen in vergelijking met bijdragen van visuele pigmenten, melanine of lipofuscine. Bovendien, zoals later zal worden besproken, zijn doses licht die uitgebreide fotoschade aan het netvlies induceren bij dieren met normale concentraties van visuele pigmenten, volkomen veilig voor dieren zonder visuele pigmenten. Er is echter een mogelijkheid dat chronische fotoschade bijdraagt ​​aan leeftijdsgerelateerde schade en disfunctie van retinale mitochondriën.

Een ander pigment dat zich in hoge concentraties ophoopt in het netvlies van primaten is xanthofyl-luteïne en zeaxanthine, die vooral geconcentreerd zijn in de axonen van fotoreceptoren in de fovea (111). Vanwege een hoge absorptiecoëfficiënt die overeenkomt met het blauwe bereik van het zichtbare spectrum, fungeren ze als een blauwlichtfilter dat het buitenste netvlies beschermt tegen door blauw licht veroorzaakt letsel in het gebied dat verantwoordelijk is voor acuut zicht.


De rol van visuele pigmenten en vitamine A-derivaten bij fotoschade aan het netvlies. Visuele pigmenten zijn verantwoordelijk voor visuele waarneming. Alle visuele pigmenten bij gewervelde dieren worden gevormd door een transmembraan-eiwit, opsin, dat via een Schiff-basebinding van zijn lysineresidu aan 11-cis-netvlies. Verschillen in aminozuurresiduen in de buurt van 11-cis-retina zijn verantwoordelijk voor spectrale verschillen in absorptiemaxima van verschillende soorten visuele pigmenten. Het visuele pigment van staven is genoemd naar zijn kleur rhodopsin (van het Grieks rhodo = rozerood en opsin = zicht) (117). Er zijn drie soorten kegeltjes in het menselijk netvlies, die elk een ander visueel pigment uitdrukken met absorptiemaxima bij 419 nm (korte golflengte, S of "blauwe" kegel), 531 nm (middengolflengte, M of "groen" kegel) of 558 nm (lange golflengte, L of "rode" kegel). In tegenstelling tot staafjes verwijzen de namen van kegels naar het spectrale bereik van licht dat het meest efficiënt wordt geabsorbeerd in vergelijking met andere kegeltypes (het is belangrijk met betrekking tot "rode" kegel, die een absorptiemaximum vertoont dat overeenkomt met geel licht maar rood absorbeert efficiënter licht dan de andere twee soorten kegels). Staafjes zijn de belangrijkste fotoreceptoren in het menselijk netvlies, met uitzondering van een klein gebied in het midden van de fovea, foveola, waar alleen kegeltjes zijn gelokaliseerd.

Aanwezigheid van visuele pigmenten is een essentiële factor voor het optreden van door licht veroorzaakte schade. Op basis van vergelijking van absorptiespectra van visuele pigmenten en golflengte-afhankelijkheid van fotoschadedrempels (actiespectra), kan fotoschade aan het netvlies, althans gedeeltelijk, worden toegeschreven aan visuele pigmenten van zowel staafjes als kegeltjes als de chromoforen die initiële triggers zijn (94- 97, 118, 119). Het belang van visuele pigmenten als triggers van lichtschade in het netvlies wordt onderstreept door experimentele bevindingen dat dieren met een tekort aan rodopsine worden beschermd tegen lichtschade (120). In die experimenten is de gevoeligheid voor lichtschade vergeleken tussen rhodopsine-knockout-muizen (Rho-/-), RPE65-knockout-muizen (RPE65-/-) en wildtype-muizen. Rho-/- muizen zijn niet in staat het apo-eiwit opsine te synthetiseren en hebben daarom geen rodopsine en ontwikkelen geen buitenste fotoreceptorsegmenten. RPE65-/- muizen brengen geen RPE65-eiwit tot expressie dat essentieel is voor de synthese van visuele pigmentchromofoor, 11-cis-retinaal, dus hoewel ze het apo-eiwit opsin tot expressie brengen en een morfologisch normaal netvlies hebben met buitenste fotoreceptorsegmenten, missen ze functionele visuele pigmenten. Analyse van de retinale histologie 24 uur en 7 dagen na blootstelling van aan het donker aangepaste dieren aan 2 uur helder wit fluorescerend licht (15.000 lux) hebben dramatische veranderingen aangetoond bij wildtype dieren. De veranderingen waren aanvankelijk duidelijk als verstoring en vesiculatie van de buitenste en binnenste segmenten van de fotoreceptor en condensatie van nucleair chromatine. Dit werd gevolgd door massale degeneratie en verlies van fotoreceptoren. Daarentegen had blootstelling aan licht geen invloed op de fotoreceptoren van Rho-/- noch Rpe65-/- muizen, die de retinale morfologie behielden die vergelijkbaar was met de in het donker gehouden controles. Hoewel deze experimenten duidelijk hebben aangetoond dat de aanwezigheid van rodopsine de belangrijkste factor is die de gevoeligheid voor lichtschade bepaalt, moet er rekening mee worden gehouden dat een netvlies dat geen rodopsine bevat, zijn primaire functie heeft: visuele waarneming.

Verschillende andere onderzoeken geven ook aan dat de mate van netvliesschade positief correleert met het rodopsinegehalte in het netvlies vóór blootstelling aan licht (121-123). Beschikbaarheid van dieet-trans-retinol (vitamine A) als voorloper van 11-cis-retina is een van de belangrijkste determinanten van het rodopsinegehalte. Vitamine A-tekort bij ratten maakt ze beter bestand tegen fotoschade aan het netvlies (121). Synthese van 11-cis-retina, en dus ook rodopsine, kan farmacologisch worden geremd door een tekort aan alle-trans-retinol (vitamine A) ondanks voldoende inname via de voeding. Alle-trans-retinol circuleert normaal gesproken in het bloedplasma en wordt afgegeven aan het RPE, gebonden aan een klein monomeer retinoïde bindend eiwit (RBP) van 21 kDa. Om glomerulaire klaring van RBP van bloedplasma naar urine te voorkomen, bindt RBP aan een groter 55 kDa tetrameer eiwit, transthyretine. Depletie van plasmaspiegels van RBP-gebonden vitamine A kan worden bereikt door een antikankergeneesmiddel fenretinide [N-(4-hydroxyfenyl)retinamide] (124-126). Het is aangetoond dat fenretinide alletrans-retinol van RBP (126). Het complex van fenretinide met RBP bindt niet aan transthyretine, dus het wordt snel uit het plasma geklaard. Als gevolg van verlaagde niveaus van RBP-all-trans-retinolcomplex in het plasma, het totale gehalte aan 11-cis-retina, en dus ook rodopsine, is aanzienlijk verminderd in netvliezen van met fenretinide behandelde aan licht aangepaste muizen, in vergelijking met met drager behandelde muizen.

Een andere factor die de expressie van rodopsine en de concentratie ervan in de nieuw gevormde schijven van POS beïnvloedt, is langdurige aanpassing aan omgevingslicht (127, 128). Dieren die zijn gefokt onder een heldere licht-donkercyclus vertonen een lagere rodopsineconcentratie en zijn beter bestand tegen schade aan het netvlies dan dieren die zijn gefokt onder licht van lage intensiteit of in het donker (121, 129-131). Er moet echter worden vermeld dat andere adaptieve reacties, waaronder antioxidantniveaus en de expressie van pro-overlevingstrofische factoren, waarschijnlijk ook een belangrijke rol spelen (129, 130, 132).


De snelheid van rodopsine-regeneratie is een belangrijke factor die de gevoeligheid van het netvlies voor fotobeschadiging bepaalt. Interessant is dat onder omstandigheden die leiden tot acute fotoschade door fel licht, de meeste rodopsine binnen de eerste paar minuten na blootstelling wordt gebleekt (99). Daaropvolgende experimenten hebben aangetoond dat het rodopsinegehalte vóór blootstelling aan licht niet de enige bepalende factor is voor de gevoeligheid voor fotoschade.De efficiëntie van rodopsine-regeneratie na fotobleken blijkt een andere belangrijke factor te zijn (133, 134) (Figuur 8). Het vertragen van de regeneratie van rodopsine is een effectieve manier om het netvlies te beschermen tegen fotoschade (135-137).



Figuur 8. Factoren die leiden tot remming van de regeneratie van rodopsine en verhoogde weerstand tegen schade aan het netvlies in een vereenvoudigd diagram van fototransductie en visuele cyclus. Absorptie van een foton door rodopsine (Rh) leidt tot een ultrasnelle isomerisatie van de chromofoor, 11-cis-netvlies (11cRal) naar alle-trans-retinaal (atRal), gevolgd door conformationele veranderingen in het eiwit die leiden tot de vorming van een biochemisch actieve toestand Metarhodopsine II (MII). MII activeert een biochemische cascade die leidt tot visuele waarneming: MII bindt een heterotrimeer eiwit transducine (T) en zorgt voor uitwisseling van GDP-nucleotide voor GTP in een subeenheid van T. T (GTP) dissocieert van subeenheden en (T ) en activeert fosfodiësterase (PDE). Geactiveerde PDE (T (GTP)-PDE) katalyseert hydrolyse van een cyclisch nucleotide, cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Als reactie op een verlaagde concentratie van cytoplasmatisch cGMP, dissociëren cGMP-moleculen van cGMP-gestuurde kanalen in het buitenste segment (OS) plasmamembraan, en als resultaat sluiten de cGMP-gestuurde kanalen (niet getoond). Dit resulteert in een verminderde instroom van natrium- en calciumkationen naar fotoreceptoren. Natriumkationen worden continu uit de fotoreceptoren gepompt door ATP-afhankelijke Na+/K+-pompen in de binnenste segmenten. Daarom leidt de sluiting van cGMP-gated kanalen tot hyperpolarisatie van het fotoreceptorplasmamembraan, wat op zijn beurt resulteert in een remming van de synaptische secretie van glutamaat - een neurotransmitter die de absorptie van fotonen naar de secundaire neuronen in het netvlies signaleert. MII kan de activering van veel opeenvolgende T-moleculen katalyseren totdat het wordt gefosforyleerd (P) door rodopsinekinase (RK) en arrestine (Arr) bindt, wat verdere activering van T voorkomt.trans-retinale (atRal) hydrolyseert van Meta II. Om rodopsine te regenereren, dissocieert Arr, worden fosfaten (P) door fosfatase uit opsine verwijderd en bindt opsine 11-cis-retina (11cRal) afgegeven door de RPE, die de rodopsinecyclus voltooit. gehydrolyseerd alle-trans-retina wordt enzymatisch gereduceerd tot alle-trans-retinol (atRol). Dan diffundeert atRol uit het besturingssysteem en is transgetransporteerd door interfotoreceptor retinoïde bindend eiwit (IRBP) naar de RPE waar het wordt begeleid door cellulair retinol bindend eiwit (CRBP). atRol wordt ook geleverd vanuit het bloed waar het wordt begeleid door retinol bindend eiwit (RBP). In de RPE atRol is een substraat voor lecithine:retinol acyltransferase (LRAT), dat het verestert met vetzuren die al-trans-retinylesters (atRE). AtRE worden omgezet naar 11-cis-retinol (11cRol) door isomerohydrolase RPE65. Vervolgens wordt 11cRol, begeleid door cellulair retinaal bindend eiwit (CRALBP), geoxideerd door retinoldehydrogenasen, zoals RDH5, RDH11 en andere oxidoreductasen tot 11-cis-netvlies (11cRal). Eindelijk, 11cRal is transgeport uit de RPE en vervolgens door IRBP naar POS waar het bindt aan opsin en rodopsine regenereert. Dit proces verwijst naar de regeneratie van rodopsine in staafjes. Kegels kunnen hun visuele pigmenten sneller regenereren dan staafjes en bij afwezigheid van de RPE. M'252ller-cellen kunnen atRol omzetten in 11cRol, maar alleen kegels, geen staafjes, kunnen 11cRol oxideren tot 11cRal. De rode labels en pijlen geven normale routes aan die de regeneratie van rodopsine remmen: 1) beschikbaarheid van alle-trans-retinol (vitamine A) in het netvlies bepaald door inname via de voeding en/of beschikbaarheid van alle-trans-retinoltransporters in bloedplasma 2) activiteit van isomerase RPE65 naar alle-trans-retinylesters, die kunnen worden geremd door 13-cis-retinoïnezuur (bekend als Accutane, Isotretinoïne) of retinylamine 3) activiteit van oxidoreductasen die oxideren 11-cis-retinol naar 11-cis-netvlies zoals RDH5 en RDH11, die kunnen worden geremd door 13-cis-retinoïnezuur 4) beschikbaarheid van cellulair retinaal bindend eiwit (CRABP) 5) competitieve remmers van de binding van rodopsineregeneratie aan zijn actieve plaats zoals halothaan 6) lipidesamenstelling van het fotoreceptor buitenste segment (OS) schijfmembraan dat de vloeibaarheid ervan beïnvloedt. Gewijzigd van (133, 134).

Het vertragen van de regeneratie van rodopsine kan een gevolg zijn van bepaalde mutaties van RPE65, wat leidt tot een verminderde isomerase-activiteit van het RPE65-eiwit en daardoor de synthesesnelheid van 11-cis-retinaal (Figuur 8) (135, 138-140). Een methioninevariant van residu 450 van muis RPE65 (dat normaal leucine is) is geassocieerd met een verminderde isomerase-activiteit, remming van rodopsineregeneratie en verhoogde weerstand van het netvlies tegen lichtschade (138). Men moet echter niet vergeten dat RPE65-mutaties bij mensen leiden tot remming van 11-cis-retinale synthese leidt ook tot verschillende retinale dystrofieën, waaronder congenitale amaurose van Leber, die een geleidelijk verlies van fotoreceptoren met zich meebrengt en op jonge leeftijd uitmondt in blindheid (141-144).

Een ander eiwit waarvan de disfunctie leidt tot remming van de regeneratie van rodopsine, is het cellulaire retinale bindende eiwit (CRABP). CRABP werkt normaal gesproken als acceptor van nieuw gesynthetiseerde 11-cis-retinaal, en begeleidt het in de RPE-cellen. Albino-muizen met een niet-functioneel CRABP-gen vertonen een 10-voudig verlaagde snelheid van rodopsine-regeneratie en weerstand tegen door licht veroorzaakte schade in vergelijking met het wildtype (145).

Veranderingen in de lipidesamenstelling van fotoreceptorschijfmembranen beïnvloeden ook de snelheid van rodopsine-regeneratie (136, 137). Ontbering door de voeding van docosahexaenoaat (DHA) en andere omega-3-lipiden (die kunnen dienen als metabole voorlopers van docosahexaenoaat) leidt tot een aanzienlijke uitputting van DHA in POS-schijven, vermindert de snelheid van rodopsine-regeneratie en voorkomt door licht veroorzaakte laesies, hoewel de hoeveelheid van rodopsine in aan het donker aangepaste ogen is verhoogd (136, 137). Er moet echter aan worden herinnerd dat DHA uiterst belangrijk is voor een goede ontwikkeling en functie van het netvlies en andere neurale weefsels, en meerdere rollen speelt als een anti-apoptotische en ontstekingsremmende factor (146-148). DHA-deprivatie is dus geen bruikbare maatregel om netvliesschade door licht te voorkomen.

Een andere manier om de regeneratie van rodopsine te remmen is anesthesie met halothaan, waarvan wordt gedacht dat het concurreert met 11-cis-retinaal voor de opsin-bindingsplaats (149-151). Muizen en ratten die zijn verdoofd met halothaan zijn volledig beschermd tegen schade aan het netvlies veroorzaakt door 60 minuten blootstelling aan 13.000 lux wit fluorescerend licht, terwijl dieren die zijn verdoofd met ketamine en/of xylazine een enorm verlies van fotoreceptoren vertonen dat al wordt veroorzaakt door bijna 8-voudig kleinere doses licht ( 151). Halothaananesthesie kan dus worden beschouwd als een voorkeursoptie voor oculaire chirurgie waarbij het netvlies waarschijnlijk wordt blootgesteld aan fel licht van een operatiemicroscoop.

Een andere farmacologische benadering om de regeneratie van rodopsine te vertragen, is de afgifte van remmers van RPE65 en andere enzymen die betrokken zijn bij de synthese of het transport van 11-cis-netvlies (152-61). Een van de gevestigde remmers van de retinoïdecyclus is 13-cis-retinezuur. 13-cis-retinoïnezuur wordt klinisch gebruikt als een geneesmiddel genaamd Isotretinoïne of Accutane bij de behandeling van ernstige acne en bepaalde vormen van kanker. Patiënten die het medicijn gebruiken, ontwikkelen vaak een vertraagde aanpassing aan het donker, wat kan worden ervaren als nachtblindheid, een omkeerbare bijwerking van die behandeling. Behandeling van experimentele ratten met 13-cis-retinoïnezuur remt RPE65 en 11-cis-retinale dehydrogenase (11cRDH), en beschermt het netvlies effectief tegen door licht veroorzaakte schade (158, 160, 162, 163).

Andere remmers van de retinoïdecyclus zijn onder meer 11-fluor-all-trans-retinol, 11-cis-retinylbroomacetaat, retinylamine en zijn derivaten, evenals niet-retinoïde verbindingen zoals farnesylamine en bepaalde isoprenoïden (152, 154-157, 159, 164). Experimenten met knaagdieren hebben aangetoond dat alletrans-retinylamine is een veel effectievere remmer van de retinoïdecyclus en vertoont minder potentiële toxiciteit dan andere remmers, waaronder 13-cis-retinoïnezuur (152, 156).

De metabole routes van retinylamine suggereren ook dat het, althans op korte termijn, een veilig retinoïdederivaat is. In de RPE zijn alle-trans-retinylamine wordt reversibel N-geacetyleerd door lecithine:retinol acyltransferase (LRAT) en opgeslagen, zoals alle-trans-retinylesters, in retinosomen (152, 155). Langzame hydrolyse van alle-trans-retinylamiden in het RPE en de lever zorgen voor een toevoer van alle-trans-retinylamine voor de langdurige remming van de retinoïdecyclus. Wild-type muizen verzamelen alle-trans-retinylamiden in hun RPE en lever die daar ten minste een week blijven na toediening van een enkele sonde van alle-trans-retinylamine (152, 156). Belangrijk is dat alle-trans-retinylamine remt de LRAT-activiteit met betrekking tot de verestering van alle-trans-retinol de snelheid van verestering van alle-trans-retinol is ongeveer 50-100 keer groter dan alle-trans-retinylamine (155, 156). De primaire actie van alle-trans-retinylamine blokkeert de isomerisatieactiviteit van RPE65. Zo worden dieren behandeld met alle-trans-retinylamine vertoont verhoogde accumulatie van retinylesters en remde de synthese van 11-cis-netvlies (152, 155, 156). De remmende werking is aanhoudend zolang de opslag van alle-trans-retinylamiden zijn beschikbaar. Bij LRAT-knock-outmuizen, die niet in staat zijn retinylamiden te synthetiseren,trans-retinylamine wordt snel uit hun ogen en levers geklaard, en de snelheid van 11-cis-retinale productie wordt hersteld (155). In zowel wild-type muizen als LRAT-/- muizen waren alle-trans-retinylamine kan tot alle worden gedeamineerd-trans-retinol, dat vervolgens wordt veresterd om de opslagpool van alle-trans-retinylesters. Bij wildtype muizen is deze route van alletrans-metabolisme van retinylamine is gering in vergelijking met amidevorming.

Met name voorbehandeling van muizen met all-trans-retinylamine biedt volledige bescherming tegen door licht veroorzaakte schade aan het netvlies (153). BALB/c-muizen die gedurende 2 uur worden blootgesteld aan 5000 lux wit fluorescerend licht (zonder pupilverwijding) ontwikkelen binnen een volgende week een enorm verlies van fotoreceptoren en verlies van zowel scotopische als fotopische visuele functie in afwezigheid van alle-trans-retinylamine. Verbazingwekkend genoeg werden muizen voorbehandeld met 3,5 mol all-trans-retinylamine vertoont geen significante verschillen in retinale morfologie in vergelijking met de in het donker gehouden controle. Gebaseerd op de effectiviteit van bescherming tegen door licht veroorzaakt netvliesletsel,trans-retinylamine lijkt de meest veelbelovende retinoïde cyclusremmer voor toepassingen in vivo.


Waarom is de efficiëntie van rodopsine-regeneratie van belang bij de gevoeligheid van het netvlies voor fotoschade? Om te begrijpen waarom de efficiënte regeneratie van rodopsine de gevoeligheid van het netvlies voor fotobeschadiging verhoogt, moeten we de retinoïdecyclus nader bekijken (Figuur 8, 9) (133, 134). Na absorptie van een foton, rhodopsinechromofoor, 11-cis-retinaal ondergaat een ultrasnelle isomerisatie tot alle-trans-netvlies. Deze primaire stap wordt gevolgd door conformationele veranderingen van het eiwit opsine, wat leidt tot de vorming van biochemisch actief metarhodopsine II. Metarhodopsine II initieert een cascade van gebeurtenissen die leidt tot visuele waarneming door activering van G-eiwit, transducine (Figuur 8).

Geactiveerd transducine activeert fosfodiësterase, dat vervolgens cytosolische cyclische GMP (cGMP) nucleotiden afbreekt. Verlaagde cytoplasmatische niveaus van cGMP leiden tot dissociatie van cGMP-moleculen van cGMP-gestuurde kanalen, wat op zijn beurt leidt tot sluiting van die kanalen. Dientengevolge wordt de instroom van natrium- en calciumkationen geremd en leidt dit tot een opeenhoping van positieve ionen buiten het fotoreceptorplasmamembraan, wat culmineert in hyperpolarisatie. Metarhodopsine II blijft daaropvolgende transducinen activeren totdat het wordt gefosforyleerd door rodopsinekinase en arrestine bindt. In metarodopsine II alle-trans-retina blijft gebonden aan de lysine, maar de Schiffse basenkoppeling is gedeprotoneerd (Figuur 9). Uiteindelijk hebben alle-trans-retina wordt gehydrolyseerd van het eiwit, maar blijft niet-covalent gebonden aan de opsin "uitgangsplaats" (165). Terwijl ze op die locatie blijven, moeten alle-trans-retina kan dienen als substraat voor een enzym, fotoreceptor retinol dehydrogenase (prRDH), waardoor het wordt gereduceerd tot alle-trans-retinol. Als echter een nieuw molecuul van 11-cis-retinal wordt geleverd en gebonden aan de actieve site van opsin, allemaal-trans-retina dissocieert van het eiwit opsin naar het lipidemembraan voordat het enzymatisch wordt gereduceerd (165).


Bij muizen is de enzymatische reductietrans-netvlies voor iedereen-trans-retinol is een relatief langzaam proces (133, 134). Rhodopsine-regeneratie is dus een voorwaarde voor de opbouw van vrij al-trans-retinaal in fotoreceptor schijfmembraan. gratis alle-trans-retina is niet alleen giftig als reactief aldehyde en, in aanwezigheid van redox-actieve metaalionen, een bron van vrije radicalen in het donker, maar het is ook een krachtige fotosensibilisator die wordt geactiveerd door UV-A en blauw licht (133, 134). Foto-excitatie van alle-trans-retinaal met UV-A of blauw licht wordt gevolgd door een efficiënte intersysteemovergang vanuit een aangeslagen singlet-toestand en vorming van een aangeslagen triplet-toestand. De energie van de retinale triplettoestand is hoog genoeg om een ​​efficiënte energieoverdracht naar moleculaire zuurstof mogelijk te maken en als resultaat wordt singletzuurstof geproduceerd. De kwantumopbrengsten van singlet zuurstof fotogeneratie door all-trans-retinale zijn sterk oplosmiddelafhankelijk. In aprotische, niet-polaire oplosmiddelen zoals benzeen is de waarde van de kwantumopbrengst van 1 O 2 generatie 30% (166), terwijl in protische methanol slechts 5% (167). Foto-excitatie van alle-trans-retinaal in methanol of in dimethylsulfoxide (DMSO):benzeenmengsel leidt tot de vorming van superoxideradicalen (167, 168).



Zowel singlet-zuurstof als superoxide kunnen oxidatieve schade aan cellulaire componenten veroorzaken (169, 170) (Figuur 10). Singlet-zuurstof induceert direct de oxidatie van guanine en verschillende aminozuurresten, evenals de oxidatie van onverzadigde lipiden, wat resulteert in de vorming van lipide-hydroperoxiden. Onverzadigde lipiden zijn bijzonder verrijkt in het netvlies, met een overvloed aan docosahexaenoaat met zes onverzadigde dubbele bindingen, dat extreem gevoelig is voor peroxidatie.

Superoxide kan interageren met stikstofmonoxide, dat constitutief wordt geproduceerd door het netvlies, en vormt extreem reactief peroxynitriet. Peroxynitriet kan lipiden en eiwitten nitreren. Verschillende onderzoeken hebben inderdaad aangetoond dat lipideperoxidatie en nitratie van eiwitten het gevolg is van door licht geïnduceerd netvliesletsel (111, 133, 134). Superoxide dismuteert in waterstofperoxide, dat op zijn beurt kan deelnemen aan Fenton-achtige reacties: waterstofperoxide interageert met een gereduceerde vorm van metaalionen zoals Cu(I) of Fe(II), wat leidt tot oxidatie van metaalionen en ontleding van de waterstofperoxide tot het hydroxylanion en extreem oxiderende hydroxylradicaal (OH . ).

Hydroxylradicalen reageren snel met bijna elk type biomolecuul, inclusief onverzadigde lipiden waarbij OH . kan een keten van lipideperoxidatie initiëren. Een keten van lipideperoxidatie kan ook worden geïnitieerd door ontleding van lipidehydroperoxiden geïnduceerd door redox-actieve metaalionen. Secundaire producten van lipideperoxidatie omvatten reactieve verbindingen die bijdragen aan aminozuurresiduen op eiwitten, die vaak de eiwitstructuur en -functie beïnvloeden. Zo kan een bestraling van het netvlies met blauw licht in aanwezigheid van vrij al-trans-retinaal brengt een risico met zich mee voor het genereren van reactieve zuurstofsoorten, lipideperoxidatie en oxidatieve modificaties van eiwitten in de buitenste segmenten van de fotoreceptor (Figuur 10).

Het is aangetoond dat foto-opgewonden alle-trans-retinaal inactiveert ATP-bindend cassettetransporter-randeiwit, ABCR (ook bekend als ABCA4), dat aanwezig is in de randen van de buitenste schijfsegmenten van de fotoreceptor, en is betrokken bij het verwijderen van alle-trans-netvlies van de schijven (171, 172). ABCR fungeert als transporteur van alle-trans-retinaal geconjugeerd aan fosfatidylethanolamine aan de buitenste laag van het fotoreceptorschijfmembraan, waardoor de enzymatische reductie ervan door retinoldehydrogenase (RDH) (171-176) wordt vergemakkelijkt. Inactivering van ABCR kan leiden tot een verdere toename van de accumulatie vantrans-netvlies zolang er een constante aanvoer van 11-cis-retinale tot fotogebleekte visuele pigmenten. Opslag van retinylesters in humaan RPE is goed voor ongeveer 2,5 mol eq totaal rodopsine (177). Dus in het ergste geval, waar een voldoende aanbod van 11-cis-retina is aanwezig, maar ABCR of fotoreceptor RDH zijn inactief, de concentratie van geaccumuleerdetrans-netvlies in het menselijk netvlies kan theoretisch een duizelingwekkende concentratie bereiken van 10,5 tot 13 mM (gebaseerd op rodopsineconcentratie van 3 tot 3,8 mM) (133, 134).

gratis alle-trans-retinale vormen Schiff-base-adducten met een overvloedige component van fotoreceptorschijven, fosfatidylethanolamine (PE), N-retinylideenfosfatidylethanolamine (NRPE). NRPE kan interageren met een ander molecuul van alle-trans-retinale condensatieproducten die een bisretinoïde vormen, genaamd A2PE (Figuur 11). Detectie van A2PE en een andere afgeleide van alle-trans-netvlies met PE, alle-trans-retinaal dimeer in het netvlies, en hun overeenkomstige hydrolyseproducten in het RPE geven aan dat aanzienlijke concentraties van alle-trans-retina hoopt zich op in de buitenste segmenten van de fotoreceptor (133, 134).


Effecten op RPE van fotoschade aan de buitenste segmenten van de fotoreceptor. Vanwege een innig contact tussen de buitenste fotoreceptorsegmenten (POS) en processen van de RPE die hen omringen, kan worden gesuggereerd dat oxidatieve schade geïnitieerd door alle-trans-retina kan zich gemakkelijk verspreiden van POS naar de apicale membranen van de RPE. Bovendien is het risico van fotoschade aan de RPE gemedieerd door alle-trans-retina kan verhoogd zijn omdat POS voortdurend wordt vernieuwd en de uiteinden van het buitenste segment dagelijks worden gefagocyteerd door de RPE (178). Het fagosoom versmelt met lysosomen en de inhoud ervan is bedoeld om lysosomale afbraak te ondergaan. De verzuring van fagosomen kan echter de oxidatieve schade als gevolg van protonering van superoxide-radicaalanionen verder versterken, die dan reactiever worden en in staat zijn om een ​​keten van lipideperoxidatie te initiëren. Aan de andere kant, een afgeleide van alle-trans-retinaal, een pyridiniumbisretinoïde genaamd A2E (Figuur 11) remt lysosomale protonpompen. Als gevolg van een verhoogde pH nemen de activiteiten van het lysosomale enzym af. Van bepaalde producten van lipideperoxidatie is aangetoond dat ze lysosomale enzymen direct remmen.Bovendien leidt oxidatie van lipiden en eiwitten tot vorming van adducten van eiwitten met producten van lipide-oxidatie en verknoopte eiwitten die niet langer vatbaar zijn voor afbraak door lysosomale enzymen (179). Als gevolg van onvolledige lysosomale afbraak hopen zich met het ouder worden resterende granulaire lichamen op in het RPE dat ouderdomspigment of lipofuscine wordt genoemd (Figuur 11) (133, 134).

Ophoping van lipofuscine kan aanzienlijk worden verminderd door een tekort aan vitamine A in de voeding (ingenomen alstrans-retinol, alle-trans-retinylpalmitaat of zijn voorlopers - bètacaroteen of cryptoxanthine) of door farmacologische stoornis van de vitamine A-afgifte aan het oog veroorzaakt door fenretinide (126). Er is aangetoond dat de snelheidsconstanten van rodopsine-regeneratie na fotobleken vergelijkbaar zijn in met fenretinide behandelde muizen en met vehiculum behandelde muizen. Belangrijk is echter dat met fenretinide behandelde muizen kleinere concentraties van geaccumuleerdetrans-netvlies na blootstelling aan licht.

Alle eerder besproken aandoeningen die de gevoeligheid voor fotoschade aan het netvlies vergroten door efficiënte regeneratie van rodopsine mogelijk te maken, en dus accumulatie van alle-trans-retinaal, is ook aangetoond dat het de vorming en accumulatie van RPE-lipofuscine versnelt (Tabel 1) (133, 134). Verhoogde accumulatie van lipofuscine wordt waargenomen bij RDH12 knock-out muizen met een versnelde synthese van 11-cis-retinale, evenals in ABCR-, RDH8- of RDH12-deficiënte muizen waarbij een vertraagde klaring van alle-trans-retina van de buitenste segmenten van de fotoreceptor nadat fotobleking van visuele pigmenten optreedt (175, 180-182). Oxidatieve stress verhoogt ook de accumulatie van lipofuscine (183-193). Maar de cruciale rol van alle-trans-retina bij de vorming van RPE lipofuscine wordt onderstreept door experimenten waarbij knaagdieren die intravitreale injecties van ijzerionen krijgen, verhoogde lipofuscine accumuleren in het RPE, maar de accumulatie van lipofuscine is niet verhoogd bij dieren met vitamine A-tekort ondanks de injectie van ijzer dat ernstige schade aan fotoreceptoren veroorzaakt ( 187). Consistent zijn alle benaderingen om de retinoïde cyclus te remmen en zo de accumulatie van alle-trans-retina en verminderen het risico van fotoschade aan het netvlies, verminderen ook de ophoping van lipofuscine (126, 154, 163, 187, 194-199) (Tabel 1). Er zijn ook verschillende ziekten van het menselijk netvlies en hun diermodellen waarbij verhoogde ophoping van lipofuscine wordt waargenomen en, hoewel nog grotendeels onbewezen, kan worden toegeschreven aan een verhoogde ophoping van netvlies en oxidatieve stress in het netvlies (134) (tabel 1).

Tafel 1. Factoren die de accumulatie van lipofuscine in het retinale pigmentepitheel (RPE) beïnvloeden.


De rol van lipofuscine bij fotoschade aan het netvlies. Lipofuscine accumuleert geleidelijk gedurende het hele leven en bereikt tegen de leeftijd van 80 (200) bijna 20% van het cytoplasmatische volume. Vanwege de breedbandfluorescentie bij excitatie met blauw of groen licht, kan lipofuscine-accumulatie niet alleen worden gedetecteerd in histologische secties, maar ook in in vivo door laserscanning oftalmoscopie (201, 242, 243).

Accumulatie van RPE-lipofuscine wordt sterk versneld bij bepaalde retinale aandoeningen (242). Alle ziekten bij de mens die verband houden met een verhoogde accumulatie van de RPE-lipofuscine, evenals sommige diermodellen van die ziekten, houden ook verband met daaropvolgende disfunctie van de RPE en fotoreceptoren die leiden tot hun atrofie (201, 208, 209, 231, 242, 244 , 245). Hoewel het nog steeds definitief moet worden bewezen of lipofuscine een oorzakelijke factor is bij retinale degeneratie, is er een groeiend aantal bewijzen dat suggereert dat lipofuscine schadelijk kan zijn voor de functie en levensvatbaarheid van de RPE en naburige cellen. Leeftijdsgerelateerde accumulatie van lipofuscine in blanken correleert met verlies van onderliggende fotoreceptoren (244). De distributie van lipofuscine correleert ook met initiële degeneratieve veranderingen die zijn waargenomen bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) (201, 246). Metingen van lipofuscinefluorescentie en progressie van atrofische gebieden bij patiënten suggereren ook dat gebieden met verhoogde accumulatie van lipofuscine meer kans hebben om atrofisch te worden dan andere gebieden (242, 245).

Hoewel ophoping van lipofuscine het gevolg kan zijn van fotoschade aan het netvlies, kan lipofuscine, eenmaal aanwezig in het RPE, zelf foto-oxidatieve schade verspreiden (133, 134) (Figuur 10). Met de leeftijd is er een toename van de gevoeligheid van de RPE voor foto-oxidatieve schade (133). Verschillende lijnen van experimenteel bewijs: i) lipofuscine-afhankelijke fototoxiciteit voor gekweekte menselijke RPE-cellen ii) een leeftijdsafhankelijke toename van het lipofuscinegehalte en de gevoeligheid van RPE-cellen voor foto-oxidatie en iii) overeenkomsten van de actiespectra van foto-geïnduceerde oxidatie, geven aan dat lipofuscine is op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk (105, 247).

Bestraling van lipofuscine met smalbandig licht resulteert in zuurstofopname waarvan de efficiëntie monotoon toeneemt met afnemende golflengte in het bereik van 600 nm tot 280 nm (247). Bestraling van lipofuscinekorrels met blauw licht leidt tot fotosensibilisatie van singletzuurstof die uit de korrel diffundeert om extragranulaire biomoleculen te oxideren (247). Foto-excitatie met blauw licht van lipofuscinekorrels leidt ook tot de vorming van superoxide, waterstofperoxide, lipidehydroperoxiden en malondialdehyde (247, 248). Waterstofperoxide is alleen verantwoordelijk voor

1% van de moleculaire zuurstof verbruikt tijdens de bestraling van lipofuscine, terwijl het grootste deel van de zuurstof wordt gebruikt voor de oxidatie van intragranulaire componenten (249). Lipofuscine bevat een overvloed aan meervoudig onverzadigde lipiden, dus het is niet verrassend dat bestraling van lipofuscine met zichtbaar licht leidt tot de vorming van lipide-hydroperoxiden en vervolgens aldehydeproducten van lipideperoxidatie. Ook zijn extragranulaire lipiden en eiwitten gevoelige doelwitten van foto-geïnduceerde oxidatie in aanwezigheid van foto-geëxciteerd lipofuscine (247, 249, 250). Chloroform-methanol extractie van lipofuscine geeft in chloroform oplosbare lipofiele fractie en in chloroform onoplosbaar materiaal (251). Beide fracties vertonen een aanzienlijke fotoreactiviteit.


Fotoreactiviteit van lipofiele componenten van lipofuscine. Lipofiel extract van lipofuscine vertoont een breed absorptiespectrum waarbij de absorptiecoëfficiënt monotoon toeneemt met afnemende golflengte (Figuur 12), en het bevat krachtige fotosensibilisator(en), die na foto-excitatie een geëxciteerde triplettoestand vormen (166, 252). Lipofuscine-triplettoestand vertoont een breed absorptiespectrum met een maximum bij ongeveer 440 nm en een vervalsnelheid tot de grondtoestand van ongeveer 1 x 105 s-1 in met argon verzadigde hexaan of benzeen, wat overeenkomt met een levensduur van 10,5 s. Het triplet interageert met zuurstof met een bimoleculaire snelheidsconstante van 1,2 x 109 M -1 s -1 .

Afbeelding 12. (A) Geschatte bovengrenzen voor absorptie van UV en zichtbaar licht door alle-trans-retinale (atRal) en in chloroform oplosbare componenten van lipofuscine (SLF) en een component van lipofuscine genaamd A2E in het netvlies. Absorptiespectra van alle-trans-netvlies komt overeen met 3,8 mM en 13,3 mM oplossingen van alle-trans-retinaal in optische padlengte van 31,2 m overeenkomend met de lengte van de buitenste segmenten van de fotoreceptor in de perifovea. Concentratie van 3,8 mM komt overeen met de concentratie van rodopsine in donkere aangepaste buitenste segmenten en de concentratie van 13,3 mM komt overeen met het worstcasescenario waarbij alle voorraden retinylesters werden gemobiliseerd en omgezet in 11-cis-retinaal voor regeneratie van rodopsine, dat vervolgens werd gefotobleekt en geheel-trans-retina werd gehydrolyseerd uit opsin maar geen enzymatische reductie tot alle-trans-retinol heeft plaatsgevonden. Absorptiespectra van oplosbare componenten van lipofuscine (SLF) in de RPE zijn gebaseerd op (i) absorptiespectra van het gemeten droge gewicht van deze componenten opgelost in benzeen (ii) het gehalte aan in chloroform oplosbare componenten van lipofuscine per lipofuscinekorrel, 0,093 pg/ korrel (251) (iii) een geschat aantal korrels van 7.966 per RPE-cel waarbij lipofuscine 19% van het celvolume inneemt, en een lipofuscinevolume wordt berekend op basis van een gemiddelde diameter van de lipofuscinekorrel van 0,5 m en (iv) dikte van de RPE-laag van 14 m. Absorptiespectra van A2E zijn gebaseerd op het gehalte aan A2E in lipofuscinekorrel van 7,8 x 10-20 mol/korrel (105) en andere veronderstellingen zoals hierboven. Dit leidt tot een gemiddelde A2E-concentratie in de RPE van 0,224 mM. De geïntegreerde absorptie van het zichtbare licht (>390 nm) van in lipofuscine oplosbare componenten is 120 keer groter dan voor A2E. Inzet: Absorptiespectrum van A2E na uitblazen van de ordinaat-as. Merk op dat de berekeningen van de verwachte absorptie van licht door alle-trans-retinaal, lipofuscine-extract en A2E verwijzen naar chromoforen in oplossingen. Onder fysiologische omstandigheden zijn alle chromoforen aanwezig in fotoreceptorschijven of zijn ze ingekapseld in lipofuscinekorrels, en daarom kan hun absorptiedwarsdoorsnede in de buitenste segmenten van de fotoreceptor of het RPE aanzienlijk kleiner zijn dan die in oplossing.

(B, C, D) Golflengteafhankelijkheid van initiële snelheden van door licht geïnduceerde zuurstofopname genormaliseerd tot gelijk aantal invallende fotonen (actiespectra van foto-oxidatie) voor suspensie van lipofuscinekorrels (LF) (B), onoplosbare (ILF) en oplosbare (SLF) componenten van lipofuscine (C ) en A2E in liposomen die onverzadigde lipiden bevatten als oxidatiesubstraat (D). Het maximum in elke grafiek werd genomen als 100%. Merk op dat de snelheid van foto-oxidatie toeneemt met afnemende golflengte voor LF, SLF en ILF, terwijl het voor A2E een maximum vertoont dat overeenkomt met het maximum in zijn absorptiespectrum. Gewijzigd van (133, 134).

De energie van de lipofuscine-triplettoestand is hoog genoeg om te worden overgebracht naar moleculaire zuurstof om singletzuurstof te vormen (166). De kwantumopbrengsten van singlet-zuurstofgeneratie door foto-aangeslagen lipofuscine zijn afhankelijk van de excitatiegolflengte, het oplosmiddel en de zuurstofconcentratie. Excitatie met 355 nm UV-licht of blauw licht (420-440 nm) van een lipofiel extract van lipofuscine opgelost in luchtverzadigde benzeen resulteert in de vorming van singlet-zuurstof met een kwantumopbrengst van respectievelijk ongeveer 8% en 5%. Het suggereert dat er verschillende fotosensitizers bij betrokken zijn en/of bijdragen van chromoforen met verschillende fotosensibiliserende eigenschappen zijn anders bij 355 nm dan bij 420-440 nm.

Foto-excitatie van lipofuscine-extract in methanol leidt tot de vorming van een aangeslagen triplettoestand met een levensduur van 7 s (252). De kwantumopbrengst van fotosensibiliseerde vorming van singlet-zuurstof in met lucht verzadigde methanol is 5% (hetzelfde als voor alle-trans-retina) (252, 253). Verzadiging van lipofuscine-oplossing in benzeen met zuurstof leidt tot een aanzienlijke toename van de kwantumopbrengsten van singlet-zuurstof tot 15% en 9% voor excitatie met respectievelijk 355 nm en blauw licht (166). De toename kan worden verklaard door de aanwezigheid van fotosensitizers met tripletten met een levensduur korter dan 10,5 s. Als alternatief kan de verhoogde zuurstofconcentratie de intersysteemoverschrijding van geëxciteerde singlettoestanden vergemakkelijken. Er is aangetoond dat lipofuscine verschillende fluoroforen omvat met een singlet-state levensduur van ongeveer 60 ps, ​​0,32 ns, 1,2 ns en 4,8 ns. Met name de laatste twee fluoroforen in hun geëxciteerde singlet-toestanden hebben een voldoende lange levensduur om een ​​efficiënte interactie met grondtoestandszuurstof mogelijk te maken, wat leidt tot een verbeterde intersysteemkruising om een ​​lipofuscine-triplettoestand te vormen en/of een energieoverdracht van een geëxciteerde lipofuscine-singlettoestand naar zuurstof en vorming van singletzuurstof.

Superoxide is een minder belangrijk product dat wordt gegenereerd door foto-aangeslagen lipofuscine in vergelijking met singlet-zuurstof. De kwantumopbrengst van door blauw licht geïnduceerde generatie van superoxide in een 9:1 mengsel van dimethylsulfoxide en benzeen is slechts

0,1%, dat is ongeveer 50 keer kleiner dan voor singletzuurstof (254).

Een van de lipofiele componenten van lipofuscine is A2E (255, 256). A2E levert slechts 0,8% bijdrage aan de absorptie van zichtbaar licht door lipofuscinekorrel en vertoont zeer zwakke fotosensibiliserende eigenschappen, dus de bijdrage van A2E aan de fotoreactiviteit van lipofuscine is slechts gering (133, 134) (Tabel 2, Figuur 12). A2E draagt ​​bijvoorbeeld maximaal 1 singlet-zuurstofmolecuul bij per 300 door lipofuscine gegenereerde singlet-zuurstofmoleculen. A2E draagt ​​maximaal 1 superoxidemolecuul bij per 384 door lipofuscine gegenereerde superoxidemoleculen.

Tafel 2. Bijdragen van lipofuscine-extracten en een van zijn componenten, A2E, aan het gehalte aan lipofuscinekorrels, en vergelijking van fotosensibiliserende eigenschappen van lipofiele extract van lipofuscine met A2E (133, 134).

A2E heeft veel aandacht getrokken vanwege zijn (foto)toxische eigenschappen voor onderzochte RPE-cellen in vitro (255). Studies naar de fototoxiciteit van lipofuscine hebben echter dramatische fototoxische effecten aangetoond die worden veroorzaakt door concentraties van lipofuscine die overeenkomen met concentraties van A2E van slechts 13 ng per miljoen cellen, wat ten minste twee ordes van grootte kleiner is dan de A2E-concentratie die nodig is om detecteerbare toxische effecten op RPE-cellen uit te oefenen in het donker en ongeveer 17 keer kleiner dan de laagste A2E-concentratie die nodig is om toxiciteit uit te oefenen bij blootstelling aan een dosis van 450 J/cm2 blauwgroen licht (390-550 nm) (105, 259). Cellen gevoed met 300 lipofuscinekorrels per cel en blootgesteld aan doses blauw-groen licht tot 121 J/cm2 vertonen remming van antioxidanten en lysosomale enzymen, veranderingen in morfologie met verlies van integriteit van de monolaag, verlies van lysosomale integriteit, verhoogde accumulatie van lipideperoxidatie-afgeleide aldehyden, malondialdehyde en 4-hydroxynonenal, DNA-schade en sterk verminderde levensvatbaarheid van de cellen (105, 106, 260, 261).

De meeste onderzoeken naar het (foto)toxische effect van A2E werden uitgevoerd met A2E-oplossing in dimethylsulfoxide geïnjecteerd in celkweekmedium (133, 134). Onder fysiologische omstandigheden is A2E aanwezig in de lipofuscinekorrel en recente onderzoeken geven aan dat A2E sterk verankerd is in die korrel (179). Incubatie van lipofuscinekorrels in aanwezigheid van proteïnase K en SDS, wat leidt tot verwijdering van de meeste eiwitten uit de korrel, heeft geen invloed op de concentratie van A2E die nog in de korrel achterblijft. Er kan worden gesuggereerd dat vanwege de inkapseling van A2E in de lipofuscinekorrel, het onwaarschijnlijk is dat A2E schadelijke effecten uitoefent op mitochondriën, DNA en transporteiwitten, die werden waargenomen in experimenten met afgifte van A2E in oplossing.

Binnen lipofuscinekorrels is het zeer waarschijnlijk dat A2E foto-oxidatie ondergaat. Oxidatieproducten van A2E omvatten een verscheidenheid aan epoxiden, cyclische peroxiden, furanoïdeoxiden en carbonylen (262-270). Verschillende van deze producten zijn geïdentificeerd in menselijke RPE post mortem. Opnieuw, in vitro studies met afgifte van A2E aan gekweekte RPE-cellen in oplossing en daaropvolgende foto-oxidatie, of directe afgifte van A2E-oxidatieproducten van A2E in oplossing hebben verschillende nadelige effecten van A2E-oxidatieproducten aangetoond, waaronder DNA-schade, inductie van pro-angiogene factoren, activering van complementcascade en andere pro-inflammatoire routes (133, 134). Het moet nog worden aangetoond of die A2E-oxidatieproducten die effecten kunnen stimuleren terwijl ze vastzitten in de lipofuscinekorrel.

Een andere geïdentificeerde lipofiele component van lipofuscine is alle-trans-retinaal dimeer-fosfatidylethanolamine, evenals zijn derivaten, alle-trans-retinaal dimeer-ethanolamine en alle-trans-retinale dimeer en hun geprotoneerde vormen (271). Het is aangetoond dat alle-trans-retinaal dimeer en zijn derivaten genereren singlet zuurstof bij foto-excitatie met 430 nm of 500 nm licht, maar de opbrengsten van singlet zuurstof zijn niet gekwantificeerd. Interessant is dat oxidatieproducten van docosahexaenoaat, een overvloedig bestanddeel van membranen van het buitenste fotoreceptorsegment en ook aanwezig in lipofuscine, fotosensibiliserende eigenschappen vertonen bij foto-excitatie met UV of blauw licht (272). Het absorptiespectrum van een mengsel van geoxideerd docosahexaenoaat vertoont een toenemende absorptiecoëfficiënt met afnemende golflengte in een bereik van 300-600 nm. Foto-excitatie van geoxideerd docosahexaenoaat met 355 nm of blauw licht leidt tot de vorming van een triplettoestand vergelijkbaar met die van lipofiele extract van lipofuscine. De triplettoestand wordt geblust door zuurstof, wat leidt tot fotosensibilisatie van singletzuurstof. Continue bestraling van geoxideerd docosahexaenoaat met blauw licht leidt tot fotosensibilisatie van superoxide.


Fotoreactiviteit van in chloroform onoplosbare componenten van lipofuscine. In chloroform onoplosbare componenten van lipofuscine vertonen ook het vermogen om de vorming van singletzuurstof, superoxide en oxidatie van exogene lipiden en eiwitten lichtgevoelig te maken (251). Zowel de oplosbare als de onoplosbare delen van de lipofuscinekorrel ondergaan foto-oxidatie en vertonen het vermogen om exogeen toegevoegde lipiden en eiwitten te oxideren. Interessant is dat zowel oplosbare als onoplosbare fracties van lipofuscine geen leeftijdsgerelateerde veranderingen in fotoreactiviteit laten zien wanneer ze worden bestudeerd bij dezelfde concentratie van droge massa, hoewel lipofuscinekorrels meer fotoreactief worden naarmate ze ouder worden. Met de leeftijd is er een toename van het gehalte aan onoplosbare componenten in een gemiddelde lipofuscinekorrel, terwijl de bijdrage van het oplosbare deel constant blijft. Zo kan de leeftijdsgebonden toename in fotoreactiviteit van een gemiddelde lipofuscinekorrel worden verklaard door de toename van het onoplosbare deel.


Is de fotoreactiviteit van RPE-lipofuscine schadelijk voor het netvlies?
In vivo, worden lipofuscinekorrels voortdurend blootgesteld aan zichtbaar licht (400-700 nm) en hoge zuurstofspanningen [ongeveer 70 mm Hg (109)], waardoor ideale omstandigheden worden geboden voor de vorming van reactieve soorten, met het potentieel om cellulaire eiwitten en lipidemembranen te beschadigen . Het netvlies is echter uitgerust met een aantal antioxidanten en ontgiftingsenzymen. Er kan dus worden beweerd dat om schade te veroorzaken, de fluxen van reactieve soorten die door lipofuscine worden gegenereerd, de capaciteit van die cellulaire afweer moeten overschrijden.


Hoe wordt het netvlies beschermd tegen door licht veroorzaakte schade?

Er zijn veel natuurlijke mechanismen die het netvlies beschermen tegen overmatige blootstelling aan licht. Ze omvatten oculaire geometrie waarbij het licht gedeeltelijk wordt geblokkeerd door de oogleden om het oog via de pupil binnen te komen (273). Aversiereactie op fel licht en loensen beschermen verder tegen overmatige blootstelling. Bovendien is verwijding of vernauwing van de pupil (bekend als pupilreflex) verantwoordelijk voor het aanpassen van de lichtniveaus die het netvlies bereiken binnen twee ordes van grootte.

Langdurige blootstelling aan omgevingslicht resulteert in verschillende adaptieve reacties van het netvlies.Zoals eerder vermeld, wordt de concentratie van rodopsine, afhankelijk van de lichtniveaus waarop de dieren worden gehouden, gereguleerd, zodat de resulterende flux van geabsorbeerde fotonen in de buitenste segmentlaag van de staaf relatief stabiel is, onafhankelijk van de seizoensveranderingen van de intensiteit van het omgevingslicht ( zogenaamde fotostasis) (274). Voor dieren die in fel licht worden gehouden, wordt de rodopsinesynthese neerwaarts gereguleerd, terwijl de door ubiquitine gemedieerde afbraak van rodopsine wordt verhoogd (275, 276). Bovendien resulteert het fokken van dieren in fel licht in een toename van het cholesterolgehalte en een afname van het gehalte aan meervoudig onverzadigde lipiden, zoals docosahexaenoaat, in de buitenste segmenten van de fotoreceptor (277-280). Deze verandering in de lipide-omgeving van rodopsine in fotoreceptorschijven vermindert sterk de verhouding van vorming van biochemisch actief metarhodopsine II tot biochemisch inactief maar thermisch stabiel metarhodopsine III, die beide worden gevormd na foto-excitatie van rodopsine (133, 134). Er kan worden gesuggereerd dat als gevolg van een verminderde concentratie van metarodopsine II, de snelheid van accumulatie van vrij al-trans-netvlies is verminderd. Een aanzienlijke uitputting van docosahexaenoaat bij ratten verlaagt duidelijk de regeneratiesnelheid van rodopsine en voorkomt door wit licht veroorzaakt netvliesletsel. Deze veranderingen in samenstelling in de buitenste segmenten van de fotoreceptor hebben tijd nodig. Aangezien het ongeveer 2 weken duurt om alle buitenste segmenten van de staaf af te werpen en te vervangen, kan worden gesteld dat dit een minimale tijd is die nodig is om de moleculaire samenstelling van de buitenste segmenten van de fotoreceptor aan te passen aan de nieuwe intensiteit van het omgevingslicht. Dit mechanisme is waarschijnlijk voldoende om zich aan te passen aan seizoensveranderingen in de lichtintensiteit van de omgeving. Wanneer we echter voor korte vakanties vluchten van een bewolkt en regenachtig land naar een plek in de zon, of een skigebied hoog in de bergen, keren we vaak terug naar huis voordat ons netvlies volledig is aangepast aan het hogere lichtniveau.

Relatief hoge concentraties in het netvlies van laagmoleculaire antioxidanten, zoals hydrofiel ascorbaat (vitamine C), of lipofiele alfa-tocoferol (vitamine E) of xanthofylen, luteïne en zeaxanthine kunnen biomoleculen beschermen tegen fotosensibilisatie door vrije radicalen op te vangen, ketens te breken van lipideperoxidatie en uitdoving van geëxciteerde triplettoestanden en singletzuurstof (170, 281). Het buitenste netvlies vertoont ook hoge concentraties antioxidante enzymen (281, 282). Antioxiderende enzymen, zoals superoxide-dismutase, catalase en glutathionperoxide, zijn verantwoordelijk voor de katalyse van de dismutatie van superoxide tot waterstofperoxide en voor de ontleding van waterstofperoxide en lipidehydroperoxiden (Figuur 13).

Het is belangrijk om te benadrukken dat er geen enkele antioxidant is die een betere bescherming kan bieden dan een geschikt mengsel van verschillende antioxidanten (Figuur 13). Lipofiel alfa-tocoferol en hydrofiel ascorbaat kunnen bijvoorbeeld synergetische bescherming bieden (170). Als gevolg van het wegvangen van peroxylradicalen breekt alfa-tocoferol een keten van lipideperoxidatie, maar wordt het zelf een vrije radicaal. Hoewel het alfa-tocoferoxylradicaal veel minder reactief is dan van lipiden afgeleide peroxylradicalen, kan de opbouw ervan in het lipidemembraan uiteindelijk leiden tot een verspreiding van lipideperoxidatie. Hydrofiel ascorbaat kan alfa-tocoferoxylradicaal terugbrengen tot het moedermolecuul, waardoor de lipofiele antioxidant wordt geregenereerd, klaar om een ​​ander peroxylradicaal op te ruimen. Als gevolg van waterstofoverdracht wordt ascorbaat een hydrofiele ascorbylradicaal. Ascorbylradicalen zijn onevenredig aan ascorbaat en dehydroascorbaat. Ascorbylradicaal en dehydroascorbaat kunnen ofwel enzymatisch worden teruggebracht tot ascorbaat, of verder worden gemetaboliseerd en verwijderd naar het bloedplasma en vervolgens naar de urine.



Een ander voorbeeld van samenwerking tussen antioxidanten om synergetische bescherming tegen fotosensibilisatieschade te bereiken, is de samenwerking tussen lipofiele carotenoïde, zeaxanthine en lipofiele alfa-tocoferol of hydrofiel ascorbaat (283, 284). Vanwege de lage energie-geëxciteerde triplettoestand, is zeaxanthine een efficiënte blusser van geëxciteerde triplettoestanden van fotosensitizers en singletzuurstof. Het verliest die eigenschappen echter wanneer het wordt afgebroken door interactie met vrije radicalen. Ascorbaat en alfa-tocoferol kunnen de oorspronkelijke xanthofylen van het semi-geoxideerde xanthofyl-kationradicaal verminderen en daarom regenereren. Bovendien kunnen ze, door vrije radicalen effectiever op te ruimen dan xanthofylen, het xanthofyl beschermen tegen degradatie, waardoor het langer kan functioneren als een uitdover van elektronisch aangeslagen toestanden.

Wanneer de mate van peroxidatie de capaciteit van de antioxidantafweer overschrijdt, worden meerdere eindproducten van lipideperoxidatie gevormd, waaronder reactieve carbonylen en epoxiden. Omdat ze vaak hydrofoob zijn, is er een efficiënt ontgiftingsenzym en transportsysteem ontwikkeld dat deze producten uit de cel verwijdert (285-288). Glutathiontransferase kan bijvoorbeeld van lipiden afgeleide aldehyden conjugeren met glutathion, waardoor ze beter in water oplosbaar zijn om verwijdering uit het lipidemembraan en vervolgens uit de cel mogelijk te maken. Langdurige aanpassing aan het omgevingslicht omvat ook verhoogde concentraties van laagmoleculaire antioxidanten in het netvlies, zoals vitamine E en vitamine C, en hun niveaus nemen evenredig toe met de toename van de lichtintensiteit (279, 280). Al deze adaptieve mechanismen aan omgevingslicht zijn ten minste gedeeltelijk effectief in het voorkomen van door licht veroorzaakte schade aan het netvlies (133, 134).

Zichtbaar licht dat het netvlies bereikt is essentieel voor visuele waarneming, maar ondanks dat het netvlies is uitgerust met verschillende mechanismen om zichzelf te beschermen, is het gemakkelijk om het netvlies bloot te stellen aan lichtniveaus die deze natuurlijke afweermechanismen overschrijden en schade veroorzaken. De levenslange opbouw van oxidatieve schade, waarvan een deel te wijten is aan door licht veroorzaakte schade, kan bijdragen aan de leeftijdgerelateerde veranderingen en degeneraties die worden waargenomen in het verouderde netvlies. Een beter begrip van de foto-geïnduceerde processen in het netvlies is nodig om te helpen voorspellen welke verlichtingsniveaus veilig zijn voor het normale netvlies, en om de omstandigheden op te helderen waaronder zelfs omgevingszonnestraling een risico op netvliesschade kan veroorzaken.

1. Boettner EA, Wolter JR. Overdracht van de oculaire media. Invest Ophthalmol 19621:776-783.

2. Jaffe GJ, Irvine AR, Wood IS, Severinghaus JW, Pino GR, Haugen C. Retinale fototoxiciteit van de operatiemicroscoop - de rol van geïnspireerde zuurstof. Oogheelkunde 198895: 1130-1141.

3. Ham WT, Mueller HA, Ruffolo JJ, Millen JE, Cleary SF, Guerry RK, Guerry D. Basismechanismen die ten grondslag liggen aan de productie van fotochemische laesies in het netvlies van zoogdieren. Curr Eye Res 19843:165-174.

4. Ruffolo J, Jr, Ham W, Jr, Mueller H, Millen J. Fotochemische laesies in het netvlies van primaten onder omstandigheden van verhoogde bloedzuurstof. Invest Oftalmol Vis Sci 198425:893-898.

5. Delori FC, Webb RH, Sliney DH. Maximaal toelaatbare blootstellingen voor oculaire veiligheid (ANSI 2000), met de nadruk op oogheelkundige apparaten. J Opt Soc Am A-Opt Afbeelding Sci Vis 200724: 1250-1265.

6. Ozdek S, Deren YT, Gurelik G, Hasanreisoglu B. Posterieure subtenon triamcinolon, intravitreale triamcinolon en rasterlaserfotocoagulatie voor de behandeling van maculair oedeem bij occlusie van de vertakte retinale ader. Oogheelkundig onderzoek 200840:26-31.

7. Margolis R, Singh RP, Bhatnagar P, Kaiser PK. Intravitreale triamcinolon als aanvullende behandeling bij laserpanretinale fotocoagulatie voor gelijktijdige proliferatieve diabetische retinopathie en klinisch significant macula-oedeem. Acta Oftalmol 200886:105-110.

8. Misiuk-Hojlo M, Krzyzanowska-Berkowska P, Hill-Bator A. Therapeutische toepassing van lasers in de oogheelkunde. Adv Clin Exp Med 200716:801-805.

9. Meyer CH. Huidige behandelingsbenaderingen bij diabetisch macula-oedeem. Oftalmologica 2007221:118-131.

10. Park JJ, Pavesio C. Profylactische laserfotocoagulatie voor acute retinale necrose. Roept het meer vragen op dan antwoorden? Br J Ophthalmol 200892:1161-1162.

11. Weinstein GW, Rylander HG. Fotocoagulatie van de fovea. Trans Am Ophthalmol Soc 197876:278-295.

12. Friedman E, Kuwabara T. Het retinale pigmentepitheel. NS. De schadelijke effecten van stralingsenergie. Boog Ophthalmol 196880:265-279.

13. Ham WT, Jr., Ruffolo JJ, Jr., Mueller HA, Clarke AM, Moon ME. Histologische analyse van fotochemische laesies geproduceerd in rhesus-retina door licht met korte golflengte. Invest Oftalmol Vis Sci 197817:1029-1035.

14. Duke-Ouderling S, MacFaul PA. Niet-mechanische verwondingen. In: Duke-Elder S (ed), Systemtis of Ophthalmology. St. Louis: CV Mosby 1972: 837-916.

15. Topouzis F, Koskosas A, Pappas T, Anastasopoulos E, Raptou A, Psilas K. Foveomaculaire retinitis en bijbehorende optische coherentietomografiebevindingen. Oogchirurgische lasers Imaging 200738:333-335.

16. Stangos AN, Petropoulos IK, Pournaras JA, Zaninetti M, Borruat FX, Pournaras CJ. Optische coherentietomografie en multifocale elektroretinogrambevindingen bij chronische zonne-retinopathie. Am J Ophthalmol 2007144:131-134.

17. Kallmark FP, Ygge J. Foto-geïnduceerde foveale verwonding na het bekijken van een zonsverduistering. Acta Oftalmol Scan 200583:586-589.

18. Arda H, Oner A, Mutlu S, Kose Z, Gumus K, Karakucuk S, Mirza E. Multifocaal elektroretinogram voor het beoordelen van schade door de zon na de zonsverduistering van 29 maart 2006: multifocale elektroretinografie bij zonnemaculopathie. Doc Ophthalmol 2007114:159-162.

19. Schatz P, Eriksson U, Ponjavic V, Andreasson S. Multifocale elektroretinografie en optische coherentietomografie bij twee patiënten met zonne-retinopathie. Acta Oftalmol Scand 200482:476-480.

20. Kaushik S, Gupta V, Gupta A. Optische coherentietomografiebevindingen bij zonne-retinopathie. Oogchirurgische lasers Imaging 200435:52-55.

21. Jorge R, Costa RA, Quirino LS, Paques MW, Calucci D, Cardillo JA, Scott IU. Optische coherentietomografiebevindingen bij patiënten met late zonne-retinopathie. Am J Oftalmol 2004137: 1139-1143.

22. Garg SJ, Martidis A, Nelson ML, Sivalingam A. Optische coherentietomografie van chronische zonne-retinopathie. Am J Ophthalmol 2004137:351-354.

23. Ukponmwan CU, Dawodu OA, Ayanru JO. Zonne-retinopathie in Benin City, Nigeria. West Afr J Med 200322:356-357.

24. Doyle E, Sahu D, Ong G. Zonne-retinopathie na de zonsverduistering van 1999 in East Sussex. Oog 200216:203-206.

25. Codenotti M, Patelli F, Brancato R. OCT-bevindingen bij patiënten met retinopathie na het kijken naar een zonsverduistering. Oftalmologica 2002216:463-466.

26. Awan AA, Khan T, Mohammad S, Arif AS. Eclipse-retinopathie: follow-up van 36 gevallen na de zonsverduistering van april 1995 in Pakistan. J Ayub Med Coll Abbottabad 200214:8-10.

27. Wong SC, Eke T, Ziakas NG. Eclipse brandwonden: een prospectieve studie van zonne-retinopathie na de zonsverduistering van 1999. Lancet 2001357: 199-200.

28. Michaelides M, Rajendram R, Marshall J, Keightley S. Eclipse-retinopathie. Oog 200115:148-151.

29. Rai N, Thuladar L, Brandt F, Arden GB, Berninger TA. Zonne-retinopathie. Een studie uit Nepal en uit Duitsland. Doc Ophthalmol 199895:99-108.

30. Kawa P, Mankowska A, Mackiewicz J, Zagorski Z. [Solar-retinopathie]. Klin Oczna 1998100:235-237.

31. Atmaca LS, Idil A, Can D. Vroege en late visuele prognose bij zonne-retinopathie. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995233:801-804.

32. Hope-Ross MW, Mahon GJ, Gardiner TA, Archer DB. Ultrastructurele bevindingen in zonne-retinopathie. Oog 19937 (Pt 1):29-33.

33. Yannuzzi LA, Fisher YL, Krueger A, Slakter J. Solar-retinopathie: een fotobiologische en geofysische analyse. Trans Am Ophthalmol Soc 198785:120-158.

34. Devadason DS, Mahmood S, Stanga PE, bisschop PN. Zonne-retinopathie bij een patiënt met een bipolaire affectieve stoornis. BrJ Ophthalmol 200690:247.

35. Stokkermans TJ, Dunbar MT. Zonne-retinopathie in een eerstelijnskliniek in een ziekenhuis. J Am Optom Assoc 199869:625-636.

36. Hope-Ross M, Travers S, Mooney D. Zonne-retinopathie na religieuze rituelen. BrJ Ophthalmol 198872:931-934.

37. Cangelosi GC, Newsome DA. Zonne-retinopathie bij personen op religieuze bedevaart. Am J Ophthalmol 1988105:95-97.

38. Eigner EH. Zelf-geïnduceerde zonne-retinitis. Am J Ophthalmol 196661:1546-1547.

39. Anaclerio AM, Wicker HS. Zelf-geïnduceerde zonne-retinopathie door patiënten in een psychiatrisch ziekenhuis. Am J Ophthalmol 197069:731-736.

40. Freedman J, Gombos GM. Fluoresceïne fundus-angiografie bij zelf-geïnduceerde zonne-retinopathie. Een casusrapport. Kan J Ophthalmol 19716:124-127.

41. Schatz H, Mendelblatt F. Zonne-retinopathie van zonnekijken onder invloed van LSD. BrJ Ophthalmol 197357:270-273.

42. Fuller DG. Ernstige zonne-maculopathie geassocieerd met het gebruik van lyserginezuurdiethylamide (LSD). Am J Ophthalmol 197681:413-416.

43. Gartner J. Langdurige follow-up van centrale sereuze retinopathie van een oogarts, gecoaguleerd door zonnekijken. Doc Ophthalmol 198766:19-33.

44. Sadun AC, Sadun AA, Sadun LA. Zonne-retinopathie. Een biofysische analyse. Arch Ophthalmol 1984102:1510-1512.

45. Gladstone GJ, Tasman W. Zonne-retinitis na minimale blootstelling. Boog Ophthalmol 197896:1368-1369.

46. ​​van de Kraats J, van Norren D. Optische dichtheid van de verouderende menselijke oculaire media in het zichtbare en het UV. J Opt Soc Am A-Opt Afbeelding Sci Vis 200724:1842-1857.

47. Tso MO, La Piana FG. De menselijke fovea na het zonnen. Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 197479:788-795.

48. Groene WR, Robertson DM. Pathologische bevindingen van fotische retinopathie in het menselijk oog. Am J Ophthalmol 1991112:520-527.

49. Rothkoff L, Kushelevsky A, Blumenthal M. Solar-retinopathie: visuele prognose in 20 gevallen. Isr J Med Sci 197814:238-243.

50. Ham WT, Mueller HA, Ruffolo JJ, Clarke AM. Gevoeligheid van het netvlies voor stralingsschade als functie van de golflengte. Photochem Photobiol 197829:735-743.

51. Kraushar MF. Foveale ziekten. Ann Ophthalmol 198618:354-357.

52. Kirkness CM. Vormen oogheelkundige instrumenten een gevaar voor door licht veroorzaakte schade aan het oog? In: Cronly-Dillon J, Rosen ES, Marshall J (eds), Hazards of Light Myths & Realities Eye and Skin. Oxford: Pergamon Press 1986: 179-186.

53. Lerman S. Effecten van zonlicht op het oog. In: Ben Hur E, Rosenthal I (eds), Photomedicine. Boca Raton: CRC Press 1987: 79-121.

54. Sliney DH. Optische stralingsveiligheid van medische lichtbronnen. Phys Med Biol 199742:981-996.

55. Michael R, Wegener A. Schatting van veilige blootstellingstijd van een oogheelkundige operatiemicroscoop met betrekking tot ultraviolette straling en blauw licht gevaren voor het oog. J Opt Soc Am A-Opt Afbeelding Sci Vis 200421:1388-1392.

56. Komaromy AM, Acland GM, Aguirre GD. Opereren in het donker: een nachtzichtsysteem voor operaties aan netvliezen die gevoelig zijn voor lichtschade. Arch Ophthalmol 2008126:714-717.

57. Parver LM, Auker CR, fijne BS. Waarnemingen op apenogen blootgesteld aan licht van een operatiemicroscoop. Oogheelkunde 198390:964-972.

58. Costagliola C, Menzione M, Chiosi F, Romano MR, Della Corte M, Rinaldi M. Retinale fototoxiciteit veroorzaakt door hydrochloorthiazide na blootstelling aan een UV-bruiningsapparaat. Photochem Photobiol 200884:1294-1297.

59. Barkana Y, Belkin M. Laseroogletsel. Overleef Ophthalmol 200044:459-478.

60. Naidoff MA, Sliney DH. Netvliesletsel door een lasboog. Am J Ophthalmol 197477:663-668.

61. Romanchuk KG, Pollak V, Schneider RJ. Netvliesverbranding door een lasboog. Kan J Ophthalmol 197813:120-122.

62. Gardner TW, Ai E, Chrobak M, Shoch DE. Fotische maculopathie secundair aan kortsluiting van een elektrische stroom met hoge spanning. Oogheelkunde 198289:865-868.

63. Vojnikovic B, Njiric S, Coklo M, Spanjol J. Ultraviolette zonnestraling en incidentie van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie op het Kroatische eiland Rab. Coll Antropol 200731 Suppl 1:43-44.

64. Plestina-Borjan I, Klinger-Lasic M. Langdurige blootstelling aan ultraviolette straling van de zon als een risicofactor voor leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Coll Antropol 200731 Suppl 1:33-38.

65. Loeffler KU, Sastry SM, McLean IW. Is leeftijdsgebonden maculaire degeneratie geassocieerd met pinguecula of sclerale plaquevorming? Curr Eye Res 200123:33-37.

66. Jonge RW. Zonnestraling en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Surv Oftalmol 198832:252-269.

67. Taylor HR, West S, Munoz B, Rosenthal FS, Bressler SB, Bressler NM. De langetermijneffecten van zichtbaar licht op het oog. Boog Ophthalmol 1992110:99-104.

68. Tomany SC, Cruickshanks KJ, Klein R, Klein BEK, Knudtson MD. Zonlicht en de 10-jarige incidentie van leeftijdsgebonden maculopathie - The Beaver Dam Eye Study. Boog Ophthalmol 2004122:750-757.

69. Delcourt C, Carriere I, Ponton-Sanchez A, Fourrey S, Lacroux A, Papoz L. Blootstelling aan licht en het risico op leeftijdsgebonden maculaire degeneratie: de studie Pathologies Oculaires Liees a l'Age (POLA). Boog Ophthalmol 2001119:1463-1468.

70. Rijkere SP. Is er een preventie- en behandelingsstrategie voor maculaire degeneratie? J Am Optom Assoc 199364:838-850.

71. Glazer-Hockstein C, Dunaief JL. Kunnen blauwe lichtblokkerende lenzen het risico op leeftijdsgebonden maculaire degeneratie verminderen? Netvlies 200626:1-4.

72. LaVail MM, Gorrin GM, Repaci MA, Thomas LA, Ginsberg HM. Genetische regulatie van lichtschade aan fotoreceptoren. Invest Ophthalmol Vis Sci 198728:1043-1048.

73. Iseli HP, Wenzel A, Hafezi F, Reme CE, Grimm C. Gevoeligheid voor lichte schade en RPE65 bij ratten. Exp Eye Res 200275:407-413.

74. Danciger M, Lyon J, Worrill D, Hoffman S, Lem J, Reme CE, Wenzel A, Grimm C. Nieuwe retinale lichtschade QTL bij muizen met de lichtgevoelige RPE65 LEU-variant. Zoogdiergenoom 200415:277-283.

75. Paskowitz DM, LaVail MM, Duncan JL. Lichte en erfelijke retinale degeneratie. BrJ Ophthalmol 200690:1060-1066.

76. Danciger M, Ogando D, Yang HD, Matthes MT, Yu N, Ahern K, Yasumura D, Williams RW, LaVail MM. Genetische modifiers van retinale degeneratie in de rd3-muis. Invest Ophthalmol Vis Sci 200849:2863-2869.

77. Nir I, Liu C, Wen R. Lichtbehandeling verbetert de overleving van fotoreceptoren in dystrofische netvliezen van Royal College of Surgeons Rats. Invest Oftalmol Vis Sci 199940:2383-2390.

78. Organisciak DT, Li M, Darrow RM, Farber DB. Beschadiging van fotoreceptorcellen door licht bij jonge Royal College of Surgeons-ratten. Curr Eye Res 199919: 188-196.

79. Chrysostomou V, Stone J, Stowe S, Barnett NL, Valter K. De status van kegels in de Rhodopsin Mutant P23H-3 Retina: door licht gereguleerde schade en reparatie parallel met staven. Invest Oftalmol Vis Sci 200849: 1116-1125.

80. Tam BM, Moritz OL. Donker kweken redt door P23H rodopsine geïnduceerde retinale degeneratie in een transgeen Xenopus laevis-model van retinitis pigmentosa: een chromofoor-afhankelijk mechanisme dat wordt gekenmerkt door de productie van N-terminaal afgeknot mutant rodopsine. J Neurosci 200727:9043-9053.

81. White DA, Hauswirth WW, Kaushal S, Lewin AS. Verhoogde gevoeligheid voor door licht veroorzaakte schade in een muismodel van autosomaal dominante retinale ziekte.Invest Ophthalmol Vis Sci 200748:1942-1951.

82. Cideciyan AV, Jacobson SG, Aleman TS, Gu D, Pearce-Kelling SE, Sumaroka A, Acland GM, Aguirre GD. In vivo dynamiek van netvliesbeschadiging en reparatie in het rhodopsine-mutante hondenmodel van menselijke retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci U S A 2005102:5233-5238.

83. Organisciak DT, Darrow RM, Barsalou L, Kutty RK, Wiggert B. Gevoeligheid voor retinale lichtschade bij transgene ratten met Rhodopsine-mutaties. Invest Oftalmol Vis Sci 200344:486-492.

84. Vaughan DK, Coulibaly SF, Darrow RM, Organisciak DT. Een morfometrische studie van door licht veroorzaakte schade in transgene rattenmodellen van Retinitis Pigmentosa. Invest Oftalmol Vis Sci 200344:848-855.

85. Wang M, Lam TT, Tso MO, Naash MI. Expressie van een mutant opsin-gen verhoogt de gevoeligheid van het netvlies voor lichtschade. Vis Neurosci 199714:55-62.

86. Naash ML, Peachey NS, Li ZY, Gryczan CC, Goto Y, Blanks J, Milam AH, Ripps H. Door licht geïnduceerde versnelling van fotoreceptordegeneratie bij transgene muizen die mutant rodopsine tot expressie brengen. Invest Oftalmol Vis Sci 199637:775-782.

87. Cremers FP, Maugeri A, den Hollander AI, Hoyng CB. De groeiende rol van ABCA4 en CRB1 bij erfelijke blindheid. Novartis Gevonden Symp 2004255:68-79 discussie 79-84, 177-178.

88. Berson EL. Lichtgebrek voor vroege retininitis pigmentosa - Hypothese. Boog Ophthalmol 197185:521-529.

89. Stone J, Maslim J, Valter-Kocsi K, Mervin K, Bowers F, Chu Y, Barnett N, Provis J, Lewis G, Fisher SK, Bisti S, Gargini C, Cervetto L, Merin S, Pe'er J Mechanismen van fotoreceptordood en overleving in het netvlies van zoogdieren. Prog Retin Eye Res 199918:689-735.

90. Heckenlively JR, Rodriguez JA, Daiger SP. Autosomaal dominante sectorale retinitis pigmentosa. Twee families met transversiemutatie in codon 23 van rodopsine. Boog Ophthalmol 1991109:84-91.

91. Organisciak DT, Winkler BS. Lichte schade aan het netvlies: praktische en theoretische overwegingen. Prog Retin Eye Res 199413:1-29.

92. Wenzel A, Grimm C, Samardzija M, Reme CE. Moleculaire mechanismen van door licht geïnduceerde apoptose van fotoreceptoren en neuroprotectie voor retinale degeneratie. Prog Retin Eye Res 200524:275-306.

93. Marc RE, Jones BW, Watt CB, Vazquez-Chona F, Vaughan DK, Organisciak DT. Extreme retinale remodellering veroorzaakt door lichtschade: implicaties voor leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Mol Vis 200814:782-806.

94. Noell WK, Walker VS, Kang BS, Berman S. Netvliesbeschadiging door licht bij ratten. Invest Ophthalmol 19665:450-473.

95. Williams TP, Howell WL. Actiespectrum van schade aan het netvlies bij albinoratten. Invest Oftalmol Vis Sci 198324:285-287.

96. Harwerth RS, Sperling HG. Effecten van intense zichtbare straling op de incrementele spectrale gevoeligheid van het rhesusapenoog. Vision Res 197515: 1193-1204.

97. Sperling HG, Johnson C, Harwerth RS. Differentiële spectrale fotische schade aan primatenkegels. Vision Res 198020: 1117-1125.

98. Ham WT, Mueller HA, Ruffolo JJ, Guerry D, Guerry RK. Actiespectrum voor netvliesbeschadiging door bijna-ultraviolette straling bij de afake aap. Am J Ophthalmol 198293:299-306.

99. Gorgels TGMF, van Norren D. Ultraviolet en groen licht veroorzaken verschillende soorten schade aan het netvlies van ratten. Invest Oftalmol Vis Sci 199536:851-863.

100. Bush EM, Gorgels TGMF, van Norren D. Tijdelijke volgorde van veranderingen in het netvlies van de rat na blootstelling aan UV-A en blauw licht. Vision Res 199939:1233-1247.

101. Tso MO, fijne BS. Reparatie en late degeneratie van de foveola van primaten na verwonding door argonlaser. Invest Ophthalmol Vis Sci 197918:447-461.

102. Tso MO. Experimenten met visuele cellen door de natuur en de mens: op zoek naar behandeling voor fotoreceptordegeneratie. Friedenwald-lezing. Invest Ophthalmol Vis Sci 198930:2430-2454.

103. Dorey CK, Delori FC, Akeo K. De groei van gekweekte RPE en endotheelcellen wordt geremd door blauw licht, maar niet door groen of rood licht. Curr Eye Res 19909:549-559.

104. Pautler EL, Morita M, Beezley D. Omkeerbare en onomkeerbare schade door blauw licht aan het geïsoleerde pigmentepitheel van zoogdieren. Prog Clin Biol Res 1989314:555-567.

105. Davies S, Elliott MH, Floor E, Truscot TG, Zareba M, Sarna T, Shamsi FA, Boulton ME. Fotocytotoxiciteit van lipofuscine in menselijke retinale pigmentepitheelcellen. Vrije Radic Biol Med 200131:256-265.

106. Godley BF, Shamsi FA, Liang FQ, Jarrett SG, Davies S, Boulton M. Blauw licht induceert mitochondriale DNA-schade en productie van vrije radicalen in epitheelcellen. J Biol Chem 2005280:21061-21066.

107. Crockett RS, Lawwill T. Zuurstofafhankelijkheid van schade door 435 nm licht in gekweekt netvliesepitheel. Curr Eye Res 19843:209-215.

108. DeLint PJ, VanNorren D, Toebosch AMW. Effect van lichaamstemperatuur op de drempel voor schade aan het netvlies. Invest Ophthalmol Vis Sci 199233:2382-2387.

109. Ahmed J, Braun RD, Dunn R, Jr., Linsenmeier RA. Zuurstofverdeling in het netvlies van de makaak. Invest Oftalmol Vis Sci 199334:516-521.

110. Linsenmeier RA. Effecten van licht en duisternis op de zuurstofverdeling en het verbruik in het netvlies van de kat. J Gen Physiol 198688: 521-542.

111. Boulton M, Rozanowska M, Rozanowski B. Retinale fotoschade. J Photochem Photobiol B-Biol 200164:144-161.

112. Pang JJ, Seko Y, Tokoro T. Processen van door dennenlicht geïnduceerde schade aan retinale pigmentepitheelcellen zonder fagosomen. Jpn J Oftalmol 199943:103-108.

113. Seko Y, Pang JJ, Tokoro T, Ichinose S, Mochizuki M. Door blauw licht geïnduceerde apoptose in gekweekte retinale pigmentepitheelcellen van de rat. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2001239:47-52.

114. Jung J, Kim YJ. Inactivering van enzymen van de citroenzuurcyclus als gevolg van fotodynamische sensitisatie door mitochondriaal binnenmembraan. Photochem Photobiol 199052:1011-1015.

115. Kim CS, Jung J. IJzerzwavelcentra als endogene blauwlichtsensibilisatoren in cellen - een onderzoek met een kunstmatig non-heme-ijzereiwit. Photochem Photobiol 199256:63-68.

116. Kim CS, Jung J. Inactivering van de ademhalingsketen in mitochondriën van planten door zichtbaar licht - het primaire doelwit voor fotoschade en endogene fotosensibiliserende chromoforen. J Photochem Photobiol B-Biol 199529:135-139.

117. Rodieck RW. De eerste stappen in zien. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates, Inc. 1998.

118. Kuwabara T, Gorn RA. Netvliesbeschadiging door zichtbaar licht. Een elektronenmicroscopisch onderzoek. Boog Ophthalmol 196879:69-78.

119. Gorn RA, Kuwabara T. Netvliesbeschadiging door zichtbaar licht. Een fysiologische studie. Boog Ophthalmol 196777: 115-118.

120. Grimm C, Wenzel A, Hafezi F, Yu S, Redmond TM, Reme CE. Bescherming van RPE65-deficiënte muizen identificeert rodopsine als een mediator van door licht geïnduceerde retinale degeneratie. Natuurgenetica 200025:63-66.

121. Noël WK. Effecten van omgevingsverlichting en vitamine A in de voeding op de kwetsbaarheid van het netvlies voor lichtschade. Photochem Photobiol 197929:717-723.

122. Organisciak DT, Noell WK. De fosfolipide/opsin-verhouding van het buitenste segment van de staaf van ratten die in duisternis of cyclisch licht worden gehouden. Invest Oftalmol Vis Sci 197716: 188-190.

123. Noell WK, Albrecht R. Onomkeerbare effecten op zichtbaar licht op het netvlies: rol van vitamine A. Science 1971172:76-79.

124. Caruso RC, Zujewski J, Iwata F, Podgor MJ, Conley BA, Ayres LM, Kaiser-Kupfer MI. Effecten van fenretinide (4-HPR) op donkeradaptatie. Boog Ophthalmol 1998116:759-763.

125. Baglietto L, Torrisi R, Arena G, Tosetti F, Gonzaga AG, Pasquetti W, Robertson C, Decensi A. Oculaire effecten van fenretinide, een vitamine A-analoog, in een chemopreventieonderzoek naar blaaskanker. Kankerdetectie Vorige 200024:369-375.

126. Radu RA, Han Y, Bui TV, Nusinowitz S, Bok D, Lichter J, Widder K, Travis GH, Mata NL. Vermindering van vitamine A in serum stopt accumulatie van toxische retinale fluoroforen: een mogelijke therapie voor de behandeling van op lipofuscine gebaseerde netvliesaandoeningen. Invest Ophthalmol Vis Sci 200546:4393-4401.

127. Williams TP, Squitieri A, Henderson RP, Webbers JPP. Wederkerigheid tussen lichtintensiteit en rodopsineconcentratie over het netvlies van de rat. J Fysiol 1999516:869-874.

128. Organisciak DT, Xie A, Wang HM, Jiang YL, Darrow RM, Donoso LA. Adaptieve veranderingen in visuele celtransductie-eiwitniveaus: effect van licht. Exp Eye Res 199153:773-779.

129. Kaldi I, Martin RE, Huang H, Brush RS, Morrison KA, Anderson RE. Heldere cyclische opvoeding beschermt het netvlies van albino-muis tegen acute door licht geïnduceerde apoptose. Mol Vis 20039:337-344.

130. Li F, Cao W, Anderson RE. Verlichting van door constant licht geïnduceerde degeneratie van fotoreceptoren door aanpassing van volwassen albinoratten aan helder cyclisch licht. Invest Ophthalmol Vis Sci 200344:4968-4975.

131. Organisciak DT, Darrow RM, Barsalou L, Darrow RA, Kutty RK, Kutty G, Wiggert B. Lichtgeschiedenis en leeftijdsgerelateerde veranderingen in schade aan het netvlies. Invest Oftalmol Vis Sci 199839: 1107-1116.

132. Li F, Cao W, Anderson RE. Bescherming van fotoreceptorcellen bij volwassen ratten tegen door licht geïnduceerde degeneratie door aanpassing aan helder cyclisch licht. Exp Eye Res 200173:569-577.

133. Rozanowska M, Sarna T. Door licht veroorzaakte schade aan het netvlies: de rol van rodopsinechromofoor opnieuw bekeken. Photochem Photobiol 200581: 1305-1330.

134. Rozanowska M, Rozanowski B. Visuele transductie en leeftijdsgerelateerde veranderingen in Lipofuscine. In: Tombran-Tink J, Barnstable CJ (eds), Oogheelkundig onderzoek: de visuele transductiecascade. Totowa, NJ: The Humana Press Inc. 2008: 405-446.

135. Wenzel A, Reme CE, Williams TP, Hafezi F, Grimm C. De RPE65 Leu450Met-variatie verhoogt de retinale weerstand tegen door licht geïnduceerde degeneratie door de regeneratie van rodopsine te vertragen. J Neurosci 200121:53-58.

136. Bush RA, Malnoe A, Reme CE, Williams TP. Een tekort aan N-3-vetzuren in de voeding verandert het rodopsine-gehalte en de functie in het netvlies van de rat. Invest Oftalmol Vis Sci 199435:91-100.

137. Bush RA, Reme CE, Malnoe A. Lichte schade in het netvlies van de rat - het effect van ontbering van N-3-vetzuren in de voeding op acute structurele veranderingen. Exp Eye Res 199153:741-752.

138. Redmond TM, Weber CH, Poliakov E, Yu S, Gentleman S. Effect van Leu / Met-variatie op residu 450 op isomerase-activiteit en eiwitexpressie van RPE65 en de modulatie ervan door variatie op andere residuen. Mol Vis 200713:1813-1821.

139. Nusinowitz S, Nguyen L, Radu R, Kashani Z, Farber D, Danciger M. Electroretinografisch bewijs voor veranderde fototransductiewinst en vertraagd herstel van fotobleken bij albino-muizen met een MET450-variant in RPE65. Exp Eye Res 200377:627-638.

140. Wenzel A, Grimm C, Samardzija M, Reme CE. De genetische modificator RPE65Leu (450): effect op de gevoeligheid voor lichtschade bij c-Fos-deficiënte muizen. Invest Oftalmol Vis Sci 200344:2798-2802.

141. Samardzija M, von Lintig J, Tanimoto N, Oberhauser V, Thiersch M, Reme CE, Seeliger M, Grimm C, Wenzel A. R91W-mutatie in Rpe65 leidt tot mildere vroege retinale dystrofie als gevolg van het genereren van lage niveaus van 11-cis-netvlies. Hum Mol Genet 200817:281-292.

142. Lorenz B, Poliakov E, Schambeck M, Friedburg C, Preising MN, Redmond TM. Een nieuwe RPE65-hypomorf breidt het klinische fenotype van RPE65-mutaties uit. Een uitgebreide klinische en biochemische functionele studie. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008.

143. Thompson DA, Gyurus P, Fleischer LL, Bingham EL, McHenry CL, Apfelstedt-Sylla E, Zrenner E, Lorenz B, Richards JE, Jacobson SG, Sieving PA, Gal A. Genetica en fenotypes van RPE65-mutaties bij erfelijke retinale degeneratie . Invest Oftalmol Vis Sci 200041:4293-4299.

144. den Hollander AI, Roepman R, Koenekoop RK, Cremers FPM. Leber congenitale amaurose: genen, eiwitten en ziektemechanismen. Prog Retin Eye Res 200827:391-419.

145. Saari JC, Nawrot M, Kennedy BN, Garwin GG, Hurley JB, Huang J, Possin DE, Crabb JW. Visuele cyclusstoornis in cellulaire retinaldehyde-bindende eiwit (CRALBP) knock-out muizen resulteert in vertraagde donkeradaptatie. Neuron 200129:739-748.

146. Bazan NG. Omega-3 vetzuren, pro-inflammatoire signalering en neuroprotectie. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 200710:136-141.

147. Bazan NG. Neurotrofinen induceren neuroprotectieve signalering in de retinale pigmentepitheelcel door de synthese van het ontstekingsremmende en anti-apoptotische neuroprotectine D1 te activeren. Adv Exp Med Biol 2008613:39-44.

148. SanGiovanni JP, Chew EY. De rol van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren met lange keten bij de gezondheid en ziekte van het netvlies. Prog Retin Eye Res 200524:87-138.

149. Ishizawa Y, Pidikiti R, Liebman PA, Eckenhoff RG. G-eiwit-gekoppelde receptoren als directe doelen van inhalatie-anesthetica. Mol Pharmacol 200261:945-952.

150. Grimm C, Wenzel A, Williams TP, Rol PO, Hafezi F, Reme CE. Rhodopsine-gemedieerde blauwlichtschade aan het netvlies van de rat: effect van foto-omkering van bleken. Invest Oftalmol Vis Sci 200142:497-505.

151. Keller C, Grimm C, Wenzel A, Hafezi F, Reme CE. Beschermend effect van halothaan-anesthesie op schade aan het netvlies: remming van de metabole regeneratie van rodopsine. Investeer Oftalmol Vis Sci 200142:476-480.

152. Golczak M, Maeda A, Bereta G, Maeda T, Kiser PD, Hunzelmann S, von Lintig J, Blaner WS, Palczewski K. Metabolische basis van visuele cyclusremming door retinoïde en niet-retinoïde verbindingen in het netvlies van gewervelden. J Biol Chem 2008283:9543-9554.

153. Maeda A, Maeda T, Golczak M, Imanishi Y, Leahy P, Kubota R, Palczewski K. Effecten van krachtige remmers van de retinoïdecyclus op de visuele functie en fotoreceptorbescherming tegen lichtschade bij muizen. Mol Pharmacol 200670: 1220-1229.

154. Maiti P, Kong J, Kim SR, Sparrow JR, Allikmets R, Rando RR. RPE65-antagonisten met kleine moleculen beperken de visuele cyclus en voorkomen de vorming van lipofuscine. Biochemie 200645:852-860.

155. Golczak M, Imanishi Y, Kuksa V, Maeda T, Kubota R, Palczewski K. Lecithine: retinol acyltransferase is verantwoordelijk voor de amidering van retinylamine, een krachtige remmer van de retinoïdecyclus. J Biol Chem 2005280:42263-42273.

156. Golczak M, Kuksa V, Maeda T, Moise AR, Palczewski K. Positief geladen retinoïden zijn krachtige en selectieve remmers van de trans-cis-isomerisatie in de retinoïde (visuele) cyclus. Proc Natl Acad Sci U S A 2005102:8162-8167.

157. Fishkin N, Yefidoff R, Gollipalli DR, Rando RR. Over het mechanisme van isomerisatie van alle-trans-retinolesters tot 11-cis-retinol in retinale pigmentepitheelcellen: 11-fluoro-all-trans-retinol als substraat/remmer in de visuele cyclus. Bioorg Med Chem 200513:5189-5194.

158. Gollapalli DR, Rando RR. De specifieke binding van retinoïnezuur aan RPE65 en benaderingen voor de behandeling van maculaire degeneratie. Proc Natl Acad Sci U S A 2004101:10030-10035.

159. Gollapalli DR, Rando RR. Specifieke inactivatie van isomerohydrolase-activiteit door 11-cis-retinoïden. Biochim Biophys Acta 20031651:93-101.

160. Gamble MV, Mata NL, Tsin AT, Mertz JR, Blaner WS. Substraatspecificaties en 13-cis-retinoïnezuurremming van mens, muis en rund cis-retinol dehydrogenasen. Biochim Biophys Acta 20001476:3-8.

161. Wet WC, Rando RR. De moleculaire basis van retinoïnezuur veroorzaakte nachtblindheid. Biochem Biophys Res Commun 1989161:825-829.

162. Zeven PA, Chaudhry P, Kondo M, Provenzano M, Wu D, Carlson TJ, Bush RA, Thompson DA. Remming van de visuele cyclus in vivo door 13-ccis retinoïnezuur beschermt tegen schade door licht en zorgt voor een mechanisme voor nachtblindheid bij isotretinoïnetherapie. Proc Natl Acad Sci U S A 200198:1835-1840.

163. Radu RA, Mata NL, Nusinowitz S, Liu XR, zeven PA, Travis GH. Behandeling met isotretinoïne remt de accumulatie van lipofuscine in een muismodel van recessieve Stargardt's maculaire degeneratie. Proc Natl Acad Sci U S A 2003100:4742-4747.

164. Maiti P, Kong J, Kim SR, Sparrow JR, Allikmets R, Rando RR. Erratum: RPE65-antagonisten met een klein molecuul beperken de visuele cyclus en voorkomen de vorming van lipofuscine. Biochemie 200746:8700.

165. Schadel SA, Heck M, Maretzki D, Filipek S, Teller DC, Palczewski K, Hofmann KP. Ligand-channeling binnen een G-eiwit-gekoppelde receptor - Het binnenkomen en verlaten van netvliezen in native opsin. J Biol Chem 2003278:24896-24903.

166. Rozanowska M, Wessels J, Boulton M, Burke JM, Rodgers MAJ, Truscott TG, Sarna T. Door blauw licht geïnduceerde singlet-zuurstofgeneratie door retinale lipofuscine in niet-polaire media. Vrije Radic Biol Med 199824:1107-1112.

167. Dillon J, Gaillard ER, Bilski P, Chignell CF, Reszka KJ. De fotochemie van de retinoïden zoals bestudeerd met steady-state en gepulseerde methoden. Photochem Photobiol 199663:680-685.

168. Pawlak A, Wrona M, Rozanowska M, Zareba M, Lamb LE, Roberts J, Simon JD, Sarna T. Vergelijking van de aërobe fotoreactiviteit van A2E met zijn voorloper van het netvlies. Photochem Photobiol 200377:253-258.

169. Voet CS. Singlet zuurstof. In: Pryor WA (ed), Vrije radicalen in de biologie. New York: Academic Press 1976.

170. Halliwell B, Gutteridge JMC. Vrije radicalen in biologie en geneeskunde. 3e ed. Oxford: Oxford University Press 2000.

171. Sun H, Nathans J. Mechanistische studies van ABCR, de ABC-transporter in buitenste fotoreceptorsegmenten die verantwoordelijk zijn voor autosomaal recessieve Stargardt-ziekte. J Bioenerg Biomembr 200133:523-530.

172. Sun H, Nathans J. ABCR, de ATP-bindende cassettetransporter die verantwoordelijk is voor Stargardt maculaire dystrofie, is een efficiënt doelwit van alle-trans-retina-gemedieerde foto-oxidatieve schade in vitro - Gevolgen voor netvliesaandoeningen. J Biol Chem 2001276:11766-11774.

173. Molday RS, Beharry S, Ahn JH, Zhong M. Binding van N-retinylideen-Pe aan ABCA4 en een model voor het transport ervan door membranen. Retinale degeneratieve ziekten. Berlijn: Springer-Verlag Berlijn 2006:465-470.

174. Beharry S, Zhong M, Molday RS. N-retinylideen-fosfatidylethanolamine is het geprefereerde retinoïde substraat voor de fotoreceptor-specifieke ABC-transporter ABCA4 (ABCR). J Biol Chem 2004279:53972-53979.

175. Weng J, Mata NL, Azarian SM, Tzekov RT, Birch DG, Travis GH. Inzichten in de functie van Rim-eiwit in fotoreceptoren en etiologie van de ziekte van Stargardt van het fenotype in abcr knock-out muizen. Cel 199998:13-23.

176. Ahn J, Wong JT, Molday RS. Het effect van lipide-omgeving en retinoïden op de ATPase-activiteit van ABCR, de fotoreceptor ABC-transporter die verantwoordelijk is voor Stargardt maculaire dystrofie. J Biol Chem 2000275:20399-20405.

177. Bruggen CDB, Alvarez RA, Fong SL. Vitamine A in menselijke ogen - hoeveelheid, distributie en samenstelling. Invest Oftalmol Vis Sci 198222:706-714.

178. Strauss O. Het retinale pigmentepitheel in visuele functie. Fysiol Rev 200585:845-881.

179. Ng K-P, Gugiu B, Renganathan K, Davies MW, Gu X, Crabb JS, Kim SR, Rozanowska MB, Bonilha VL, Rayborn ME, Salomon RG, Sparrow JR, Boulton ME, Hollyfield JG, Crabb JW. Retinaal pigmentepitheel lipofuscine proteomics. Mol Cell Proteomics 20087:1397-1405.

180. Maeda A, Maeda T, Golczak M, Palczewski K. Retinopathie bij muizen veroorzaakt door verstoorde all-trans-retinale klaring.J Biol Chem 2008283:26684-26693.

181. Maeda A, Maeda T, Imanishi Y, Sun W, Jastrzebska B, Hatala DA, Winkens HJ, Hofmann KP, Janssen JJ, Baehr W, Driessen CA, Palczewski K. Retinoldehydrogenase (RDH12) beschermt fotoreceptoren tegen door licht geïnduceerde degeneratie in muizen. J Biol Chem 2006281:37697-37704.

182. Maeda A, Maeda T, Imanishi Y, Kuksa V, Alekseev A, Bronson JD, Zhang HB, Zhu L, Sun WY, Saperstein DA, Rieke F, Baehr W, Palczewski K. Rol van fotoreceptor-specifieke retinol dehydrogenase in de retinoïde cyclus in vivo. J Biol Chem 2005280:18822-18832.

183. Weiter JJ, Delori FC, Wing GL, Fitch KA. Retinale pigmentepitheliale lipofuscine en melanine en choroïdale melanine in menselijke ogen. Invest Oftalmol Vis Sci 198627:145-152.

184. Fite KV, Bengston L, Donaghey B. Experimentele lichtschade verhoogt lipofuscine in het retinale pigmentepitheel van Japanse kwartel (Coturnix coturnix Japonica). Exp Eye Res 199357:449-460.

185. Katz ML, Stone WL, Dratz EA. Fluorescerende pigmentaccumulatie in retinaal pigmentepitheel van ratten met een tekort aan antioxidanten. Invest Oftalmol Vis Sci 197817:1049-1058.

186. Feeney-Burns L, Berman ER, Rothman H. Lipofuscine van menselijk retinaal pigmentepitheel. Am J Ophthalmol 198090:783-791.

187. Katz ML, Christianson JS, Gao CL, Handelman GJ. Door ijzer geïnduceerde fluorescentie in het netvlies: afhankelijkheid van vitamine A. Invest Ophthalmol Vis Sci 199435:3613-3624.

188. Hahn P, Qian Y, Dentchev T, Chen L, Beard J, Harris ZL, Dunaief JL. Verstoring van ceruloplasmine en hephaestine bij muizen veroorzaakt retinale ijzerstapeling en retinale degeneratie met kenmerken van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Proc Natl Acad Sci U S A 2004101:13850-13855.

189. Finnemann SC, Leung LW, Rodriguez-Boulan E. De lipofuscinecomponent A2E remt selectief fagolysosomale afbraak van fotoreceptorfosfolipide door het retinale pigmentepitheel. Proc Natl Acad Sci U S A 200299:3842-3847.

190. Sugano E, Tomita H, Ishiguro SI, Isago H, Tamai M. Stikstofmonoxide-geïnduceerde accumulatie van lipofuscine-achtige materialen wordt veroorzaakt door remming van cathepsine S. Curr Eye Res 200631:607-616.

191. Sundelin SP, Nilsson SEG. Lipofuscine-vorming in retinale pigmentepitheelcellen wordt verminderd door antioxidanten. Vrije Radic Biol Med 200131:217-225.

192. Hadziahmetovic M, Dentchev T, Song Y, Haddad N, He X, Hahn P, Pratico D, Wen R, Harris ZL, Lambris JD, Beard J, Dunaief JL. Ceruloplasmine/hephaestin-knock-outmuizen modelleren morfologische en moleculaire kenmerken van AMD. Invest Ophthalmol Vis Sci 200849:2728-2736.

193. Justilien V, Pang JJ, Renganathan K, Zhan X, Crabb JW, Kim SR, Sparrow JR, Hauswirth WW, Lewin AS. SOD2 knockdown muismodel van vroege AMD. Invest Ophthalmol Vis Sci 200748:4407-4420.

194. Katz ML, Gao CL, Rijst LM. Langdurige variaties in cyclische lichtintensiteit en vitamine a-inname via de voeding moduleren het lipofuscinegehalte van het retinale pigmentepitheel. J Neurosci Res 199957:106-116.

195. Katz ML, Eldred GE, Robison WG, Jr. Lipofuscin autofluorescentie: bewijs voor vitamine A-betrokkenheid bij het netvlies. Mech Aging Dev 198739:81-90.

196. Lorenz B, Wabbels B, Wegscheider E, Hamel CP, Drexler W, Preising MN. Gebrek aan fundus autofluorescentie tot 488 nanometer vanaf de kindertijd bij patiënten met vroege ernstige retinale dystrofie geassocieerd met mutaties in RPE65. Oogheelkunde 2004111:1585-1594.

197. Katz ML, Wendt KD, Sanders DN. RPE65-genmutatie voorkomt de ontwikkeling van autofluorescentie in fagosomen van retinaal pigmentepitheel. Mech Aging Dev 2005126:513-521.

198. Katz ML, Redmond TM. Effect van RPE65-knock-out op accumulatie van lipofuscine-fluoroforen in het retinale pigmentepitheel. Invest Oftalmol Vis Sci 200142:3023-3030.

199. Kim SR, Fishkin N, Kong J, Nakanishi K, Allikmets R, Sparrow JR. RPE65 Leu450Met-variant is geassocieerd met verminderde niveaus van het retinale pigmentepitheel lipofuscine-fluoroforen A2E en iso-A2E. Proc Natl Acad Sci U S A 2004101:11668-11672.

200. Feeney-Burns L, Hilderbrand ES, Eldridge S. Aging human RPE - morfometrische analyse van maculaire, equatoriale en perifere cellen. Invest Ophthalmol Vis Sci 198425:195-200.

201. Delori FC, Goger DG, Dorey CK. Leeftijdgerelateerde accumulatie en ruimtelijke verdeling van lipofuscine in RPE van normale proefpersonen. Invest Ophthalmol Vis Sci 200142:1855-1866.

202. Mata NL, Weng J, Travis GH. Biosynthese van een belangrijke lipofuscine-fluorofoor bij muizen en mensen met ABCR-gemedieerde retinale en maculaire degeneratie. Proc Natl Acad Sci U S A 200097:7154-7159.

203. Mata NL, Tzekov RT, Liu XR, Weng J, Birch DG, Travis GH. Vertraagd. donkeradaptatie en ophoping van lipofuscine bij abcr+/- muizen: implicaties voor de betrokkenheid van ABCR bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Invest Ophthalmol Vis Sci 200142:1685-1690.

204. Radu RA, Yuan Q, Hu J, Peng JH, Lloyd M, Nusinowitz S, Bok D, Travis GH. Versnelde accumulatie van lipofuscinepigmenten in de RPE van een muismodel voor ABCA4-gemedieerde retinale dystrofieën na vitamine A-suppletie. Invest Oftalmol Vis Sci 200849:3821-3829.

205. Allikmets R, Singh N, Sun H, Shroyer NE, Hutchinson A, Chidambaram A, Gerrard B, Baird L, Stauffer D, Peiffer A, Rattner A, Smallwood P, Li YX, Anderson KL, Lewis RA, Nathans J, Leppert M, Dean M, Lupski JR. Een fotoreceptorcelspecifiek ATP-bindend transportergen (ABCR) is gemuteerd in recessieve Stargardt maculaire dystrofie. Nature Genetics 199715:236-246.

206. Cremers FPM, van De Pol DJR, van Driel M, den Hollander AI, van Haren FJJ, Knoers N, Tijmes N, Bergen AAB, Rohrschneider K, Blankenagel A, Pinckers A, Deutman AF, Hoyng CB. Autosomaal recessieve retinitis pigmentosa en kegelstaafdystrofie veroorzaakt door mutaties op de splitsingsplaats in het ABCR-gen voor de ziekte van Stargardt. Hum Mol Genet 19987:355-362.

207. Martinez-Mir A, Paloma E, Allikmets R, Ayuso C, del Rio T, Dean M, Vilageliu L, Gonzalez-Duarte R, Balcells S. Retinitis pigmentosa veroorzaakt door een homozygote mutatie in het Stargardt-ziektegen ABCR. Natuurgenetica 199818:11-12.

208. Delaey JJ, Verougstraete C. Hyperlipofuscinose en subretinale fibrose bij de ziekte van Stargardts. Retin-J Retin Vitr Dis 199515:399-406.

209. Birnbach CD, Jarvelainen M, Possin DE, Milam AH. Histopathologie en immunocytochemie van het neurosensorische netvlies in fundus flavimaculatus. Oogheelkunde 1994101:1211-1219.

210. Kolb H, Gouras P. Elektronenmicroscopische waarnemingen van menselijke retinitis pigmentosa, dominant overgeërfd. Invest Ophthalmol 197413:487-498.

211. Katz ML, Drea CM, Eldred GE, Hess HH, Robison WG. Invloed van vroege fotoreceptordegeneratie op lipofuscine in het retinale pigmentepitheel. Exp Eye Res 198643:561-573.

212. Katz ML, Eldred GE. Retinale lichtschade vermindert autofluorescerende pigmentafzetting in het retinale pigmentepitheel. Invest Ophthalmol Vis Sci 198930:37-43.

213. Thanos S. Zieke fotoreceptoren trekken geactiveerde microglia aan uit de ganglioncellaag: een model om de inflammatoire cascades bij ratten met erfelijke retinale dystrofie te bestuderen. Hersenonderzoek 1992588:21-28.

214. Nandrot EF, Kim Y, Brodie SE, Huang X, Sheppard D, Finnemann SC. Verlies van gesynchroniseerde retinale fagocytose en leeftijdsgerelateerde blindheid bij muizen zonder alfavbeta5-integrine. J Exp Med 2004200:1539-1545.

215. Rakoczy PE, Zhang D, Robertson T, Barnett NL, Papadimitriou J, Constable IJ, Lai CM. Progressieve leeftijdsgerelateerde veranderingen vergelijkbaar met leeftijdsgebonden maculaire degeneratie in een transgeen muismodel. Am J Pathol 2002161:1515-1524.

216. Hoppe G, Marmorstein AD, Pennock EA, Hoff HF. Geoxideerde lipoproteïne-geïnduceerde remming van de verwerking van de buitenste segmenten van de fotoreceptor door RPE. Invest Ophthalmol Vis Sci 200142:2714-2720.

217. Okubo A, Sameshima M, Unoki K, Uehara F, Vogel AC. Ultrastructurele veranderingen geassocieerd met accumulatie van inclusielichamen in retinaal pigmentepitheel van ratten. Invest Ophthalmol Vis Sci 200041:4305-4312.

218. Hoppe G, O'Neil J, Hoff HF, Sears J. Accumulatie van geoxideerde lipide-eiwitcomplexen verandert fagosoomrijping in retinaal pigmentepitheel. Cel Mol Life Sci 200461:1664-1674.

219. Crabb JW, O'Neil J, Miyagi M, West K, Hoff HF. Hydroxynonenal inactiveert cathepsine B door Michael-adducten te vormen met residuen van de actieve plaats. Proteïne Sci 200211:831-840.

220. Brunk UT, Wihlmark U, Wrigstad A, Roberg K, Nilsson SE. Accumulatie van lipofuscine in retinale pigmentepitheelcellen resulteert in verhoogde gevoeligheid voor foto-oxidatie. Gerontologie 199541:201-211.

221. Bergmann M, Schutt F, Holz FG, Kopitz J. Remming van de ATP-aangedreven protonpomp in RPE-lysosomen door de belangrijkste lipofuscine-fluorofoor A2-E kan bijdragen aan de pathogenese van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Faseb J 200418:562-564.

222. Bermann M, Schutt F, Holz FG, Kopitz J. Heeft A2E, een retinoïde component van lipofuscine en remmer van lysosomale afbraakfuncties, direct invloed op de activiteit van lysosomale hydrolasen? Exp Eye Res 200172:191-195.

223. Holz FG, Schutt F, Kopitz J, Eldred GE, Kruse FE, Volcker HE, Cantz M. Remming van lysosomale afbraakfuncties in RPE-cellen door een retinoïde component van lipofuscine. Invest Ophthalmol Vis Sci 199940:737-743.

224. Katz ML. Wordt lipofuscine uit cellen geëlimineerd? Antwoord. Invest Ophthalmol Vis Sci 199940:2464-2464.

225. Katz ML, Rijst LM, Gao CL. Omkeerbare accumulatie van lipofuscine-achtige insluitsels in het retinale pigmentepitheel. Invest Ophthalmol Vis Sci 199940:175-181.

226. Katz ML, Shanker MJ. Ontwikkeling van lipofuscine-achtige fluorescentie in het retinale pigmentepitheel als reactie op behandeling met proteaseremmer. Mech Aging Dev 198949:23-40.

227. Katz ML. Onvolledige proteolyse kan bijdragen aan de accumulatie van lipofuscine in het retinale pigmentepitheel. In: Porta EA (ed), Lipofuscin en ceroïdpigmenten. New York: Plenum Press 1990: 109-118.

228. Ivy GO, Kanai S, Ohta M, Smith G, Sato Y, Kobayashi M, Kitani K. Lipofuscine-achtige stoffen accumuleren snel in hersenen, netvlies en inwendige organen met remming van cysteïneprotease. In: Porta EA (ed), Lipofuscin en ceroïdpigmenten. New York: Plenum Press 1990: 31-47.

229. Katz ML, Stientjes HJ, Gao CL, Norberg M. Helder omgevingslicht versnelt de uitputting van rodopsine bij ratten zonder retinoïden. Invest Oftalmol Vis Sci 199334:2000-2008.

230. Miceli MV, Newsome DA, Tate DJ, Sarphie TG. Pathologische veranderingen in het retinale pigmentepitheel en Bruch's membraan van vetgevoede atherogene muizen. Curr Eye Res 200020:8-16.

231. Lorenz B, Preising MN. Ziekte van Best. Overzicht van pathologie en de oorzaken ervan. Oftalmoloog 2005102:111-115.

232. Wabbels B, Preising MN, Kretschmann U, Demmler A, Lorenz B. Genotype-fenotype correlatie en longitudinaal verloop in tien families met de beste vitelliforme maculaire dystrofie. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006244:1453-1466.

233. Marmorstein AD, Stanton JB, Yocom J, Bakall B, Schiavone MT, Wadelius C, Marmorstein LY, Peachey NS. Een model van de beste vitelliforme maculaire dystrofie bij ratten. Invest Oftalmol Vis Sci 200445:3733-3739.

234. Bakall B, Radu RA, Stanton JB, Burke JM, McKay BS, Wadelius C, Mullins RF, Stone EM, Travis GH, Marmorstein AD. Verhoogde accumulatie van A2E bij individuen die homozygoot of heterozygoot zijn voor mutaties in BEST1 (VMD2). Exp Eye Res 200785:34-43.

235. Karan G, Lillo C, Yang Z, Cameron DJ, Locke KG, Zhao Y, Thirumalaichary S, Li C, Birch DG, Vollmer-Snarr HR, Williams DS, Zhang K. Lipofuscine-accumulatie, abnormale elektrofysiologie en fotoreceptordegeneratie in mutant ELOVL4 transgene muizen: een model voor maculaire degeneratie. Proc Natl Acad Sci U S A 2005102:4164-4169.

236. Brill E, Malanson KM, Radu RA, Boukharov NV, Wang ZY, Chung HY, Lloyd MB, Bok D, Travis GH, Obin M, Lem J. Een nieuwe vorm van transducine-afhankelijke retinale degeneratie: versnelde retinale degeneratie in de afwezigheid van staaftransducine. Invest Oftalmol Vis Sci 200748:5445-5453.

237. Ambati J, Anand A, Fernandez S, Sakurai E, Lynn BC, Kuziel WA, Rollins BJ, Ambati BK. Een diermodel van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie bij senescente Ccl-2- of Ccr-2-deficiënte muizen. Nat Med 20039: 1390-1397.

238. Chan CC, Ross RJ, Shen D, Ding X, Majumdar Z, Bojanowski CM, Zhou M, Salem N, Jr., Bonner R, Tuo J. Ccl2/Cx3cr1-deficiënte muizen: een diermodel voor leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Oogheelkundig onderzoek 200840:124-128.

239. Tuo J, Bojanowski CM, Zhou M, Shen D, Ross RJ, Rosenberg KI, Cameron DJ, Yin C, Kowalak JA, Zhuang Z, Zhang K, Chan CC. Murine ccl2/cx3cr1-deficiëntie resulteert in retinale laesies die lijken op menselijke leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Invest Ophthalmol Vis Sci 200748:3827-3836.

240. Tanaka N, Ikawa M, Mata NL, Verma IM. Choroïdale neovascularisatie bij transgene muizen die prokineticine 1 tot expressie brengen: een diermodel voor leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Mol Ther 200613:609-616.

241. Majji AB, Cao JT, Chang KY, Hayashi A, Aggarwal S, Grebe RR, de Juan E. Leeftijdsgebonden retinaal pigmentepitheel en Bruch's membraandegeneratie bij senescentie-versnelde muis. Invest Oftalmol Vis Sci 200041:3936-3942.

242. Schmitz-Valckenberg S, Holz FG, Bird AC, Spaide RF. Fundus autofluorescentie beeldvorming: overzicht en perspectieven. Netvlies 200828:385-409.

243. Delori FC, Dorey CK, Staurenghi G, Arend O, Goger DG, Weiter JJ. In vivo fluorescentie van de oogfundus vertoont kenmerken van lipofuscine van het retinapigmentepitheel. Invest Ophthalmol Vis Sci 199536:718-729.

244. Dorey CK, Wu G, Ebenstein D, Garsd A, Weiter JJ. Celverlies in het verouderende netvlies - relatie met ophoping van lipofuscine en maculaire degeneratie. Invest Ophthalmol Vis Sci 198930:1691-1699.

245. Holz FG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, Dreyhaupt J, Scholl HPN, Schmitz-Valckenberg S. Progressie van geografische atrofie en impact van fundus autofluorescentiepatronen bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Am J Ophthalmol 2007143:463-472.

246. Weiter JJ, Delori F, Dorey CK. Centrale sparring bij ringvormige maculaire degeneratie. Am J Ophthalmol 1988106:286-292.

247. Rozanowska M, Jarvis-Evans J, Korytowski W, Boulton ME, Burke JM, Sarna T. Door blauw licht geïnduceerde reactiviteit van retinaal ouderdomspigment - in vitro generatie van zuurstofreactieve soorten. J Biol Chem 1995270:18825-18830.

248. Boulton M, Dontsov A, Jarvis-Evans J, Ostrovsky M, Svistunenko D. Lipofuscin is een foto-induceerbare generator van vrije radicalen. J Photochem Photobiol B-Biol 199319:201-204.

249. Rozanowska M, Korytowski W, Rozanowski B, Skumatz C, Boulton ME, Burke JM, Sarna T. Fotoreactiviteit van oude menselijke RPE-melanosomen: een vergelijking met lipofuscine. Invest Oftalmol Vis Sci 200243:2088-2096.

250. Dontsov AE, Glickman RD, Ostrovsky MA. Retinapigmentepitheelpigmentkorrels stimuleren de foto-oxidatie van onverzadigde vetzuren. Vrije Radic Biol Med 199926:1436-1446.

251. Rozanowska M, Pawlak A, Rozanowski B, Skumatz C, Zareba M, Boulton ME, Burke JM, Sarna T, Simon JD. Leeftijdsgerelateerde veranderingen in de fotoreactiviteit van retinale lipofuscinekorrels: rol van in chloroform onoplosbare componenten. Invest Oftalmol Vis Sci 200445:1052-1060.

252. Gaillard ER, Atherton SJ, Eldred G, Dillon J. Fotofysische studies over menselijk netvlieslipofuscine. Photochem Photobiol 199561:448-453.

253. Reszka K, Eldred GE, Wang RH, Chignell C, Dillon J. De fotochemie van menselijke retinale lipofuscine zoals bestudeerd door EPR. Photochem Photobiol 199562:1005-1008.

254. Pawlak A, Wrona M, Rozanowska M, Zareba M, Lamb LE, Roberts JE, Simon JD, Sarna T. Vergelijking van de aërobe fotoreactiviteit van A2E met zijn voorloper van het netvlies. Photochem Photobiol 200377:253-258.

255. Sparrow JR, Boulton M. RPE lipofuscine en zijn rol in retinale pathobiologie. Exp Eye Res 200580:595-606.

256. Lam LE, Simon JD. A2E: Een bestanddeel van oculaire lipofuscine. Photochem Photobiol 200479:127-136.

257. Roberts JE, Kukielczak BM, Hu DN, Miller DS, Bilski P, Sik RH, Motten AG, Chignell CF. De rol van A2E bij het voorkomen of verbeteren van lichtschade in menselijke retinale pigmentepitheelcellen. Photochem Photobiol 200275:184-190.

258. Kanofsky JR, Sima PD, Richter C. Singlet-zuurstofgeneratie van A2E. Photochem Photobiol 200377:235-242.

259. Sparrow JR, Nakanishi K, Parish CA. De lipofuscine-fluorofoor A2E bemiddelt door blauw licht geïnduceerde schade aan retinale gepigmenteerde epitheelcellen. Invest Ophthalmol Vis Sci 200041:1981-1989.

260. Shamsi FA, Boulton M. Remming van RPE lysosomale en antioxiderende activiteit door het leeftijdspigment lipofuscine. Invest Oftalmol Vis Sci 200142:3041-3046.

261. Wassell J, Davies S, Bardsley W, Boulton M. De fotoreactiviteit van het retinale ouderdomspigment lipofuscine. J Biol Chem 1999274:23828-23832.

262. Zhou JL, Jang YP, Kim SR, Sparrow JR. Complementeer activering door foto-oxidatieproducten van A2E, een lipofuscinebestanddeel van het retinale pigmentepitheel. Proc Natl Acad Sci U S A 2006103: 16182-16187.

263. Jang YP, Matsuda H, Itagaki Y, Nakanishi K, Sparrow JR. Karakterisering van peroxy-A2E- en furan-A2E-foto-oxidatieproducten en detectie in lipofuscine van de retinale pigmentepitheelcel van mens en muis. J Biol Chem 2005280:39732-39739.

264. Sparrow JR, Vollmer-Snarr HR, Zhou JL, Jang YP, Jockusch S, Itagaki Y, Nakanishi K. A2E-epoxiden beschadigen DNA in retinale pigmentepitheelcellen - Vitamine E en andere antioxidanten remmen de vorming van A2E-epoxide. J Biol Chem 2003278:18207-18213.

265. Ben-Shabat S, Itagaki Y, Jockusch S, Sparrow JR, Turro NJ, Nakanishi K. Vorming van een nonaoxiraan van A2E, een lipofuscine-fluorofoor gerelateerd aan maculaire degeneratie, en bewijs van betrokkenheid van singlet-zuurstof. Angew Chem-Int Edit 200241:814-817.

266. Radu RA, Mata NL, Bagla A, Travis GH. Blootstelling aan licht stimuleert de vorming van A2E-oxiranen in een muismodel van Stargardt's maculaire degeneratie. Proc Natl Acad Sci U S A 2004101:5928-5933.

267. Wang Z, Keller LMM, Dillon J, Gaillard ER. Oxidatie van A2E resulteert in de vorming van zeer reactieve aldehyden en ketonen. Photochem Photobiol 200682:1251-1257.

268. Gaillard ER, Avalle LB, Keller LMM, Wang Z, Reszka KJ, Dillon JP. Een mechanistische studie van de foto-oxidatie van A2E, een component van humaan retinaal lipofuscine. Exp Eye Res 200479:313-319.

269. Dillon J, Wang Z, Avalle LB, Gaillard ER. De fotochemische oxidatie van A2E resulteert in de vorming van een 5,8,5 ',8'-bis-furanoïde oxide. Exp Eye Res 200479:537-542.

270. Avalle LB, Wang Z, Dillon JP, Gaillard ER. Observatie van A2E-oxidatieproducten in humaan retinaal lipofuscine. Exp Eye Res 200478:895-898.

271. Kim SR, Jang YP, Jockusch S, Fishkin NE, Turro NJ, Sparrow JR. de alles-trans-Retinale dimeerreeks van lipofuscinepigmenten in retinale pigmentepitheelcellen in een recessief Stargardt-ziektemodel. Proc Natl Acad Sci U S A 2007104:19273-19278.

272. Rozanowska M, Bakker L, Boulton ME, Pawlak A, Rozanowski B.Beschermende effecten van fosfatidylethanolamine (PE) tegen (foto)toxiciteit voor het retinale pigmentepitheel (RPE) van geperoxideerd docosahexaenoaat (DHE). 2e bijeenkomst van de International Society for Ocular Cell Biology (ISOCB) 2-5 september 2008, San Diego, CA, VS 2008.

273. Sliney DH. Belichtingsgeometrie en spectrale omgeving bepalen de fotobiologische effecten op het menselijk oog. Photochem Photobiol 200581:483-489.

274. Penn JS, Williams TP. Fotostasis: regulering van de dagelijkse fotonenvangst door het netvlies van ratten als reactie op verschillende cyclische verlichtingssterkten. Exp Eye Res 198643:915-928.

275. Schremser JL, Williams TP. Rod buitenste segment (ROS) vernieuwing als een mechanisme voor aanpassing aan een nieuwe intensiteitsomgeving. 1. Rhodopsine-niveaus en ROS-lengte. Exp Eye Res 199561:17-23.

276. Reme CE, Wolfrum U, Imsand C, Hafezi F, Williams TP. Fotoreceptor-autofagie: effecten van lichtgeschiedenis op aantal en opsine-gehalte van afbrekende vacuolen. Invest Ophthalmol Vis Sci 199940:2398-2404.

277. Wiegand RD, Joel CD, Rapp LM, Nielsen JC, Maude MB, Anderson RE. Meervoudig onverzadigde vetzuren en vitamine E in buitenste segmenten van rattenstaafjes tijdens lichte schade. Invest Oftalmol Vis Sci 198627:727-733.

278. Penn JS, Anderson RE. Effect van lichtgeschiedenis op de membraansamenstelling van het buitenste segment van de staaf bij de rat. Exp Eye Res 198744:767-778.

279. Penn JS, Naash MI, Anderson RE. Effect van lichtgeschiedenis op retinale antioxidanten en gevoeligheid voor lichtschade bij de rat. Exp Eye Res 198744:779-788.

280. Penn JS, Anderson RE. Effecten van lichtgeschiedenis op het netvlies van de rat. Progr Retinal Res 199111:75-98.

281. Handelman GJ, Dratz EA. De rol van antioxidanten in het netvlies en pigmentepitheel van het netvlies en de aard van door prooxidanten veroorzaakte schade. Adv Vrije Radicalen Biol Med 19862:1-89.

282. Beatty S, Koh HH, Henson D, Boulton M. De rol van oxidatieve stress in de pathogenese van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Overleef Oftalmol 200045: 115-134.

283. Wrona M, Rozanowska M, Sarna T. Zeaxanthine in combinatie met ascorbinezuur of alfa-tocoferol beschermt ARPE-19-cellen tegen lichtgevoelige peroxidatie van lipiden. Vrije Radic Biol Med 200436:1094-1101.

284. Wrona M, Korytowski W, Rozanowska M, Sarna T, Truscott TG. Samenwerking van antioxidanten bij de bescherming tegen fotosensibilisatie oxidatie. Vrije Radic Biol Med 200335:1319-1329.

285. Ellis EM. Reactieve carbonylen en oxidatieve stress: potentieel voor therapeutische interventie. Pharmacol Ther 2007115:13-24.

286. Maeda A, Crabb JW, Palczewski K. Microsomaal glutathion S-transferase 1 in het retinale pigmentepitheel: bescherming tegen oxidatieve stress en een mogelijke rol bij veroudering. Biochemie 200544:480-489.

287. Hayes JD, Flanagan JU, Jowsey IR. Glutathion transferasen. Annu Rev Pharmacol Toxicol 200545:51-88.

288. Naash MI, Nielsen JC, Anderson RE. Regionale distributie van glutathionperoxidase en glutathion-S-transferase in volwassen en premature menselijke netvliezen. Invest Oftalmol Vis Sci 198829:149-152.

289. Sarna T, Rozanowska M. Fototoxiciteit voor het oog. In: Jori G, Pottier RH, Rodgers MAJ, Truscott TG (eds), Fotobiologie in de geneeskunde. New York: Plenum Press 1994: 125-142.

290. van Norren D, Schellekens P. Blauwlichtgevaar bij rat. Visie Res 199030:1517-1520.

291. Heck M, Schadel SA, Maretzki D, Bartl FJ, Ritter E, Palczewski K, Hofmann KP. Signaaltoestanden van rodopsine - Vorming van de opslagvorm, metarhodopsine III, uit actief metarhodopsine II. J Biol Chem 2003278:3162-3169.