Informatie

Als tumoren veel mutaties bevatten, hoe kan het dan dat het immuunsysteem ze niet kan detecteren?


Als een kankergezwel veel mutaties bevat, waarom kan het immuunsysteem ze dan niet detecteren? Als een persoon kanker heeft, kan dit dan op de een of andere manier het immuunsysteem van de persoon veranderen, zodat het niet effectief functioneert om sterk gemuteerde cellen te detecteren? Helpt het feit dat een tumor is 'gemaakt' van 'gemuteerde' niet-vreemde menselijke cellen, dat deze niet detecteerbaar is?


Dit is een goede vraag en het raakt de meest basale fundamenten van immunologie. Je immuunsysteem is gemaakt om flexibel te zijn - in staat om zich aan bijna elke uitdaging aan te passen. Met zoveel flexibiliteit komt echter het potentieel om immuuncellen te genereren die tegen het 'zelf' reageren. Dus aan het andere uiterste moet het immuunsysteem worden beperkt.

Om deze twee (potentieel tegenstrijdige) doelen te bereiken, hebben immuuncellen (ten minste lymfocyten) een ontwikkelingspad in twee stappen. In de eerste stap maakt het lichaam de specificiteit van de immuunreceptor willekeurig. In de tweede stap zorgt het ervoor dat deze receptoren niet autoreactief zijn.

Dit betekent dat immuuncellen zich bewust zijn van hun omgeving op het moment dat ze 'geboren' worden. Bekijk deze recensie van het Fuentes-Panana-lab om te lezen hoe tumoren het immuunsysteem van hun gastheer actief cultiveren om een ​​gunstiger milieu te behouden.


Goede vraag en voor een deel heb je gelijk. U moet echter ook onthouden dat dit sterk afhangt van welke genen een mutatie hebben ondergaan.

In het geval van kanker is het meestal ofwel een gen dat de celproliferatiesnelheid reguleert, geprogrammeerde celdood induceert of helpt om beschadigd DNA te herstellen. Wanneer een (of alle) van deze genen is gemuteerd, prolifereert de cel constant en/of sterft niet wanneer het is "geprogrammeerd" om dit te doen of kan mutaties in het DNA niet herstellen, waardoor een kankergezwel ontstaat.

Nu, op naar het immuunsysteem. De reden dat het immuunsysteem van een persoon zijn eigen cellen niet aanvalt en doodt, is vanwege een bepaalde reeks genen die specifiek zijn voor elke persoon, genaamd Major Histocompatibility Complex (MHC). Deze genen coderen voor specifieke celoppervlaktemoleculen die het immuunsysteem geen antilichamen kan produceren om aan te binden omdat ze "opgesloten" zijn, als u wilt (zie, het immuunsysteem heeft een soort ingebouwde lijst van genen die coderen voor antilichamen die aan verschillende sequenties van moleculen (zo ontwikkel je immuniteit en bestrijd je ziekteverwekkers), de genen die coderen voor de specifieke moleculen die je cellen op hun oppervlak hebben, staan ​​gewoon niet op die lijst.) Om ervoor te zorgen dat het immuunsysteem van een persoon kankercellen herkent als een ziekteverwekker en vernietigen, zouden de MHC-genen van de kankercel ook drastisch moeten worden gemuteerd.

Borstkanker wordt bijvoorbeeld meestal veroorzaakt door een mutatie in de BRCA1 of BRCA2 genen. Deze genen helpen bij DNA-herstel. Zelfs als deze mutatie optreedt, hebben deze cellen nog steeds dezelfde MHC als de rest van de cellen in uw lichaam, omdat BRCA1 en BRCA2 niet echt veel met MHC te maken hebben. Hierdoor herkent het immuunsysteem de kankercellen niet als een bedreiging en is het niet in staat ze te vernietigen of zelfs maar te detecteren.

Ik hoop dat dit je vraag beantwoordt.

CDB


Hoe werkt het immuunsysteem? Als het om kanker gaat, is het ingewikkeld

Elke seconde van elke minuut van elke dag vindt er een strijd tussen goed en kwaad plaats in je lichaam. Het goede is het immuunsysteem, legers van cellen die zijn ontworpen om het lichaam te beschermen tegen ziekte en infectie. Het kwaad komt in de vorm van ziekteverwekkers, virussen, bacteriën en gemuteerde cellen die zijn geprogrammeerd om schade aan te richten. Als het om kanker gaat, winnen de goeden niet altijd. Maar nieuwe immunotherapiebehandelingen, opkomende technologieën en lopend onderzoek geven artsen meer hulpmiddelen om het immuunsysteem te helpen het werk te doen waarvoor het bedoeld is: terugvechten tegen bedreigingen zoals kanker. Er komen meer ontwikkelingen online naarmate kankeronderzoekers meer leren over hoe het immuunsysteem werkt, hoe kanker zich verbergt voor immuuncellen en hoe sommige immuuncellen kanker daadwerkelijk helpen groeien. Wat ze ontdekken is dat het immuunsysteem een ​​complex apparaat is dat zowel het lichaam beschermt als, in sommige gevallen, kanker helpt het te vernietigen.

"Het immuunsysteem is van cruciaal belang bij het bestrijden van kanker", zegt Stephen Lynch, MD, Primary Care and Intake Physician in ons ziekenhuis in de buurt van Phoenix. "We hebben een immuunsysteem dat is ontworpen om inheemse en niet-inheemse cellen te herkennen die ons kunnen schaden. Het probleem is dat het niet altijd werkt. Andere keren werkt het tegen ons."

Het immuunsysteem is een efficiënte en krachtige biologische machine. Het beschermt ons tegen miljoenen ziektekiemen en bestrijdt virussen en infecties. De reacties zijn zo krachtig dat ze koorts, pijntjes, ontstekingen en zwellingen kunnen veroorzaken. "Het komt omdat je immuunsysteem aan het opvoeren is en dat het doet wat het moet doen", zegt dr. Lynch. En wat het doet is meer dan ziekte bestrijden. Onderzoekers van de Northwestern University hebben geconcludeerd dat immuuncellen die bekend staan ​​als macrofagen, cellen in de hartspier stimuleren, waardoor het hart blijft pompen en een constante hartslag behoudt. Zweedse onderzoekers hebben ook bewijs gevonden dat immuuncellen dode hersencellen opruimen na een beroerte en stoffen afscheiden die de hersenen in staat stellen schade te herstellen. Tegelijkertijd leren wetenschappers echter hoe kankercellen niet alleen de afweer van het immuunsysteem ontwijken, maar ook daadwerkelijk immuuncellen gebruiken om hun aanval op het lichaam te vergemakkelijken.


Kanker opruimen

De reactie van het immuunsysteem op kanker is ingewikkeld.

Om het te begrijpen, is onderzoek nodig van de fundamentele wetenschapper tot de observatie van de doorgewinterde clinicus.

"Het blijkt dat de wetenschap zo ingewikkeld is dat het een teaminspanning moet zijn om van A tot Z te komen", zegt Larry Pease, Ph.D., programmadirecteur van het Cancer Immunology and Immunotherapy Program van het Mayo Clinic Cancer Center. "Een heel belangrijk concept in kankeronderzoek is de balans tussen het ontdekkingselement en het toepassingselement", zegt hij.

Grote geïntegreerde onderzoeks- en behandelcentra, zoals Mayo Clinic, zijn bijzonder geschikt om de ontdekkingen te doen die nodig zijn om kennis en behandelingen te bevorderen.

"We proberen al deze mensen bij elkaar te brengen omdat elk van hen een stukje van de puzzel heeft", zegt Dr. Pease. “Zodra ze met elkaar beginnen te praten, beginnen we vooruitgang te boeken. Je moet in staat zijn om de mensen die het ontdekkingswerk doen te ondersteunen, je moet in staat zijn om de mensen die met patiënten werken te ondersteunen en middelen te bieden, en dan moet je dit gesprek heen en weer laten gaan, zodat we ontdekkingen doen en vertaal ze naar de patiënt.”

Patiëntenzorg bevorderen

Velen van ons leven met het begin van kanker. We weten het gewoon niet. We hebben geen diagnose. We hebben geen symptomen. Maar elke dag kruipen er subtiele mutaties in onze cellen, het begin van potentieel dodelijke tumoren.

Toch schieten de tumoren nooit wortel en groeien ze niet. Waarom?

Omdat ons altijd waakzame immuunsysteem de mutaties identificeert, een leger van antilichamen en leukocyten mobiliseert, de kwaadaardige cellen vernietigt en ze uit het lichaam veegt.

Af en toe slaagt ons immuunsysteem er niet in om de binnendringende maligniteiten te detecteren. Of het is gewoon te zwak om ze te vernietigen. Dan is het toneel klaar voor kanker. "We leven in een rommelige wereld", zegt Svetomir Markovic, M.D., Ph.D., een melanoomspecialist en onderzoeker van Mayo Clinic. "Het probleem is dat de conciërge soms moe wordt en stopt met opruimen."

Wetenschappers van de Mayo Clinic (en vele andere onderzoeksinstellingen) werken eraan om de conciërge weer aan het werk te krijgen. En een manier waarop dat gebeurt, is door de medicijnen, chemotherapie genaamd, te verbeteren die kankercellen helpen vernietigen.

De chemo concentreren

Antilichamen zijn eiwitten die zich chemisch binden aan moleculen die antigenen worden genoemd en die door indringers worden geproduceerd. Ons lichaam produceert antilichamen als reactie op een infectie of kanker.

Dr. Markovic gebruikt een geconstrueerd antilichaam om een ​​gevestigd kankermedicijn naar melanoomtumoren te leiden. Dr. Markovic, wiens achtergrond biochemie is, verpakt enkele honderden van deze antilichamen rond een molecuul van het kankermedicijn nanopartikel albumine-gebonden paclitaxel of nab-paclitaxel. Het resultaat, op een schaal die alleen met een elektronenmicroscoop te zien is, lijkt op een zee-egel met het kankermedicijn in het midden. De nab-paclitaxel circuleert door het bloed en de lymfe totdat de antilichamen een kankerantigeen herkennen en eraan vastklampen - als een braam die aan je broekspijp kleeft. "Dan valt het hele ding uit elkaar en komt het medicijn vrij", zegt Dr. Markovic.

Door de chemo naar de tumor te brengen, kan deze geleide behandeling de concentratie van het medicijn verhogen waar het nodig is - in de tumor - terwijl de totale dosis en bijwerkingen voor de patiënt worden verminderd. "Als ik echt de dodelijke slag in de tumor kan leveren, kan dit deze mogelijk volledig vernietigen", zegt Dr. Markovic.

Hij maakt meer antilichamen aan - een voor lymfoom en een 2.0-versie voor melanoom. In de toekomst verwacht hij dat deze antilichamen een van de verschillende medicijnen naar de tumorplaats kunnen brengen. Het is misschien niet eens nodig om te weten waar de tumor zit, zegt dr. Markovic. 'Doe maar wat je wilt. Hoe cool zou dat zijn?”

Maar de werkzaamheid van geneesmiddelen kan verband houden met meer dan alleen krachtige medicijnen. De tijd moet aan de kant van de patiënt staan.

Tijd is alles

De strijd van het lichaam tegen kanker eb en vloed. Schommelingen in de immuunrespons worden waarschijnlijk veroorzaakt door het getouwtrek tussen het immuunsysteem en kanker, zegt Mayo-oncoloog en melanoomonderzoeker Roxana Dronca, M.D. Melanoompatiënten, zegt ze, "leven in een staat van chronische ontsteking. Voortdurend probeert het immuunsysteem zich op te bouwen

reactie tegen de tumor.” Maar de tumor produceert chemische signalen om de reactie te onderdrukken. “De immuniteit gaat omhoog. De tumor gaat tegen en de immuniteit gaat omlaag.”

Door medicijnen toe te dienen op hetzelfde moment als de sterkste immuunrespons van het lichaam, hoopt Dr. Dronca de therapie te timen om het beste resultaat te krijgen.

Door dagelijks bloedmonsters te nemen van 29 patiënten met uitgezaaid melanoom, kon Dr. Dronca immuniteitscycli onderscheiden die varieerden van vier tot zeven dagen, afhankelijk van de patiënt. Zij en collega's konden het chemotherapeuticum temozolomide fasegewijs toedienen. Dr. Dronca zegt: "We ontdekten dat wanneer we het goed konden timen, die patiënten het veel beter deden. Sommigen van hen hadden zelfs volledige reacties.”

Synergie binnen het Mayo-model van kankerzorg

Hoewel de rol van het immuunsysteem bij kanker al lang wordt erkend, is het pas in de afgelopen tien jaar dat wetenschappers op moleculair niveau hebben kunnen begrijpen hoe het immuunsysteem voor, tijdens en na de behandeling op kanker reageert.

"Vergeleken met zoiets als chemotherapie, is dit veld jong", zegt Allan Dietz, Ph.D., mededirecteur van Mayo Clinic's Human Cell Therapy Lab. "We leren gewoon hoe we het systeem het beste kunnen manipuleren."

Immunotherapie gaat vooruit, ontdekking voor ontdekking op alle niveaus, van fundamenteel onderzoek tot bedside, waar artsen “wanhopig iets willen doen voor hun patiënten en ze bereid zijn extra uren te werken om te proberen nieuwe manieren te vinden om hun mensen te helpen, ” zegt dr. Larry Pease.

Kanker, verborgen in het zicht

Dr. Pease is een van de fundamentele wetenschappers die proberen beter te begrijpen hoe het lichaam binnendringende cellen detecteert en bestrijdt. Het proces gaat ongeveer als volgt.

Kankertumorcellen produceren, net als veel andere vreemde organismen in het lichaam, moleculen die antigenen worden genoemd en die het vermogen hebben om kankercellen te onderscheiden van de normale cellen van het lichaam. Deze antigenen worden opgeschept door dendritische cellen, de schildwachten van het immuunsysteem. Verdachte antigenen worden naar de lymfeklieren van het lichaam gebracht, waar ze het immuunsysteem 'opvoeden' tot de dreiging. Gespecialiseerde witte bloedcellen, waaronder T-cellen en 'natural killer-cellen', vallen tumorcellen aan en vernietigen ze. Sommige T-cellen activeren ook B-cellen (een andere gespecialiseerde witte bloedcel), die eiwitten produceren die bekend staan ​​als antilichamen die zich chemisch binden aan de antigenen om hun doelwit te neutraliseren of het te labelen voor opruiming door andere componenten van het immuunsysteem.

Kanker is geëvolueerd om de immuunrespons van het lichaam te ontwijken. Omdat tumorcellen onze eigen cellen zijn, herkent het immuunsysteem ze mogelijk niet als een bedreiging. Dr. Pease zegt: "We hebben zeer sterke tolerantiemechanismen om te voorkomen dat we ons eigen lichaam aanvallen. Dus het idee was dat kankers zo veel op onszelf lijken dat het immuunsysteem ze niet kan zien."

Deze scanning-elektronentransmissiemicrofoto toont dodelijke T-cellen (geel) die een doelcel (rood) aanvallen, net zoals ze doen wanneer ze kanker uit het lichaam verwijderen.

Ten tweede kunnen de kankercellen hun eigen signaalmoleculen produceren die het immuunsysteem vertellen de aanval af te blazen. "De kankers coöpteren of versterken dit negatieve regulerende netwerk, dat het immuunsysteem normaal gebruikt om de immuniteit te beheersen", zegt Dr. Pease. "Naarmate de immuniteit toeneemt, zijn er natuurlijke mechanismen om het weer te verminderen. Kankers zitten vol met deze negatieve regulatoren.”

Immuuntherapie-onderzoekers staan ​​dus voor twee grote uitdagingen: de immuunrespons versterken om kanker te herkennen en aan te vallen en het immuunsysteem alert houden, zelfs als de kankercellen moeite hebben om de respons te verminderen.

Dit zijn geen nieuwe uitdagingen. Artsen vermoeden al lang een verband tussen kanker en immuunrespons. In 1891 injecteerde Dr. William Coley van het New York Cancer Hospital (nu onderdeel van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) bacteriën in een kankergezwel. De bacteriën stimuleerden het immuunsysteem van de patiënt en de tumor kromp.

"Dit is het moment waarop het veld begon", zegt Mayo-oncoloog Svetomir Markovic, M.D., Ph.D. En het doel blijft grotendeels hetzelfde. "Als we de aandacht van het immuunsysteem kunnen vestigen op waar de kanker zich bevindt, zal de immuunafweer van het lichaam er op springen en hun ding doen - het doelwit vernietigen", zegt hij. "Sinds die tijd hebben mensen geprobeerd om vanaf dinsdag het immuunsysteem aan te zetten om kanker te bestrijden."

Immunotherapie is veel verder gevorderd dan het pompen van ziektekiemen in tumoren. Met name in het afgelopen decennium hebben onderzoekers gedetailleerde kennis van biologie en chemie in het immuunsysteem en de tumoromgeving omgezet in een verscheidenheid aan immunotherapiebenaderingen, waarvan er vele vorderen van het laboratorium naar klinische proeven en zelfs naar de praktijk.

T-celtherapie: een groter leger van conciërges bouwen

Een benadering van Keith Knutson, Ph.D., directeur van het Mayo Clinic Ovarian Cancer Immunotherapy Program, is het verwijderen van T-cellen, die al zijn getraind om kanker op te ruimen, en ze te vermenigvuldigen tot een grotere kracht.

Dr. Knutson verwijdert enkele T-cellen van een patiënt en verhoogt hun aantal in het laboratorium aanzienlijk. "Het moet worden gedaan in een extreem schone omgeving die besmetting tot een minimum beperkt, zodat u de patiënt niet iets heel ergs geeft", zegt Dr. Knutson.

"Door T-cellen buiten het lichaam te laten groeien, kun je meer groeien." Hij zegt dat hij hoopt het vermogen van kanker om de immuunrespons te stoppen te omzeilen door T-cellen met biljoenen opnieuw in een patiënt te introduceren. Dr. Knutson verwacht in staat te zijn "omvangrijke tumoren te verkleinen zodra ze zich hebben gevormd", zelfs als ze ontoegankelijk zijn. “Soms zitten ze in het bot of in de hersenen. Je kunt er niet bij.”

Dr. Knutson heeft zich gericht op borst- en eierstoktumoren, "maar dit soort strategieën kunnen mogelijk ook worden gebruikt bij andere vormen van kanker." Vergelijkbaar werk wordt gedaan met melanoom en nierkanker. Dr. Knutson verwacht minstens een paar jaar voordat de techniek klaar is voor klinische proeven. Maar dit is niet de enige hoop op kankerbehandeling. Dr. Knutson ontwikkelt ook een kankervaccin.

Het immuunsysteem sensibiliseren: kankervaccins

Dr. Knutsons hoop op vaccins is gericht op het bestrijden van recidieven van triple-negatieve borstkanker, een ziekte die dodelijk is in ongeveer 35-40 procent van de gevallen. Afgelopen herfst ontving zijn team een ​​subsidie ​​van $ 13,3 miljoen van het Amerikaanse ministerie van Defensie voor een fase 2-onderzoek met 280 patiënten met triple-negatieve borstkanker.

Net zoals gewone kindervaccins het groeiende immuunsysteem stimuleren om polio of mazelen te bestrijden, maken kankervaccins het immuunsysteem gevoelig voor het verschijnen van kankerweefsel. Het vaccin van Dr. Knutson verhoogt de reactie van het lichaam op folaatreceptor alfa, een eiwit dat zeer beperkte expressie in het lichaam heeft, maar veel voorkomt bij een verscheidenheid aan triple-negatieve borstkankers, waar het door de tumor wordt geproduceerd.

"Ons vaccin is ontworpen om T-cellen te stimuleren die in de tumor kunnen infiltreren en deze kunnen aanvallen", zegt Dr. Knutson. Hij verwacht dat patiënten worden gevaccineerd nadat ze de behandeling hebben voltooid (wanneer ze hopelijk kankervrij zijn). Het idee is om de T-celactiviteit te stimuleren en eventuele resterende kanker op te ruimen. Dr. Knutson zegt: "Als de tumor terug begint te komen, heb je klaargemaakte T-cellen klaar om hem aan te vallen."

In een vergelijkbare benadering traint Dr. Allan Dietz de dendritische cellen van een patiënt om verschillende chemische signalen van een binnendringende kanker te herkennen. Dendritische cellen „zijn de schildwachten van de immuniteit”, zegt dr. Dietz. "Ze zijn verantwoordelijk voor het opsporen van problemen en het stimuleren en vervolgens opbouwen van de juiste immuunrespons om ervoor te zorgen. Ze kunnen je immuunrespons opvoeden om hem te vertellen waar hij tegen moet vechten."

In klinische onderzoeken verzamelt Dr. Dietz de cellen van een patiënt en kweekt deze in het laboratorium. "We zullen in principe stukjes tumor in die culturen laten vallen. Dan nemen we die cellen en injecteren we ze opnieuw in de patiënt, in sommige gevallen 10 of 15 keer. Dat stimuleert en stuurt de immuunrespons om tegen die tumor in te gaan.”

Maar in sommige gevallen is herkenning niet het probleem. Kankercellen kunnen chemicaliën produceren die de immuunrespons verminderen. En wetenschappers hebben ook veel geluk met het bestrijden van die kankertactiek.

Rem loslaten: checkpoint-remmers

Een belangrijk doelwit van onderzoek was het vermogen van kankers om de immuunrespons af te blazen voordat de klus geklaard is. Haidong Dong, M.D., Ph.D., immunologie-onderzoeker bij Mayo Clinic, was betrokken bij de ontdekking van een van de moleculaire mechanismen - een "checkpoint" genoemd - die tumoren gebruiken om zich te verbergen voor de immuunconciërges.

dr.Dong werkte onder leiding van hoofdonderzoeker Lieping Chen, MD, Ph.D., (nu aan de Yale University), toen het laboratorium van Dr. Chen ontdekte dat wanneer het immuunsysteem het kankerbestrijdende eiwit interferon-gamma produceerde, de tumorcellen het B7-H1-molecuul om de immuunrespons uit te schakelen. Het molecuul (nu bekend als PD-L1) bindt aan een receptor op de geactiveerde T-cel (bekend als PD-1). "En dat schakelt de T-celrespons uit", zegt dr. Dong. Door PD-L1-antilichaam te introduceren om de verbinding tussen PD-1 en PD-L1 letterlijk te blokkeren - een zogenaamde "checkpoint-remmer" - "kunnen de T-cellen de tumor weer doden", zegt dr. Dong. De ontdekking werd in 2002 gepubliceerd in Nature Medicine. "Het was heel, heel spannend."

Na de ontdekking van de Mayo Clinic hebben onderzoekers geworsteld om geschikte checkpointremmers te vinden om de PD-1/PD-L1-interactie te blokkeren en het immuunsysteem in staat te stellen kankertumoren te blijven bestrijden. De behandeling wordt soms een 'checkpointblokkade' genoemd. Vroege proeven zijn veelbelovend - zo veelbelovend dat de Amerikaanse Food and Drug Administration onlangs de checkpointremmer pembrolizumab heeft goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd melanoom en longkanker, en nivolumab voor melanoom, longkanker en uitgezaaide nierkanker. En goedkeuring voor meer soorten kanker kan op komst zijn.

Stephen Ansell, M.D., Ph.D., een specialist in lymfoom bij het Mayo Clinic Cancer Center,

heeft het gebruik van deze checkpointremmers bij de behandeling van patiënten met Hodgkinlymfoom onderzocht. In een studie gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, rapporteerden Dr. Ansell en co-auteurs dat het PD-1-blokkerende antilichaam nivolumab in feite effectief was bij de behandeling van een kleine groep patiënten met Hodgkin-lymfoom die niet reageerden op conventionele behandeling of wiens kanker was teruggekeerd. Van de 23 studiepatiënten reageerden er 20 en zagen hun tumoren krimpen. In sommige gevallen verdwenen tumoren.

Tot dusver, zegt Dr. Ansell, is geen van de checkpointremmers goedgekeurd voor lymfoom. Maar met het hoge responspercentage in zijn onderzoek heeft de FDA de behandeling de status "doorbraak" gegeven. "Het zal niet lang duren voordat meer standaardbenaderingen het gebruik van een immuuncheckpointremmer voor bepaalde soorten lymfomen zullen omvatten", zegt Dr. Ansell.

Zoals met veel van Mayo's onderzoeksbenaderingen, zullen er bij immunotherapie meerdere onderzoeksrichtingen worden gevolgd totdat aan de onvervulde behoeften van patiënten is voldaan. Kom terug naar Discovery's Edge voor updates over deze en andere onderzoeken naar kankeronderzoek.


Ons immuunsysteem leren hoe we kanker kunnen bestrijden

Noot van de redactie: dit stuk is een bewerking van een verhaal dat oorspronkelijk verscheen in de Universiteit van Chicago Tijdschrift.

Bij het vertellen van het verhaal van immunotherapie en kanker en hoe de twee het uitvechten, is het een enorme uitdaging om niet de oude eruit te halen. Een verhaal over twee steden cliché. Omdat iedereen het erover eens is: het zijn de beste tijden in kankeronderzoek en -behandeling.

In de afgelopen vijf jaar heeft de standaard van zorg voor de behandeling van veel kankers een duidelijke verschuiving teweeggebracht in de richting van het opstellen van het eigen immuunsysteem van de patiënt om de ziekte aan te vallen. Het volledige spectrum van beschikbare immunotherapieën wordt toegediend aan het University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center.

Onderzoekers hier geven vanuit elke hoek vorm aan de toekomst van kankerbehandeling. Het werk aan de rol van het menselijk microbioom is een fase 1 klinische proef ingegaan. De zoektocht naar biomarkers, ook in klinische onderzoeken, is bedoeld om patiënten die op specifieke therapieën zullen reageren beter te targeten. Precies gemanipuleerde moleculen, die zich nog in de eerste ontwikkelingsfasen bevinden, zouden het mogelijk kunnen maken dat therapieën rechtstreeks aan tumoren worden toegediend, in plaats van systemisch, waardoor toxische of auto-immuunbijwerkingen worden verminderd. Een nieuw begrip van de basisbiologie van het lymfestelsel heeft het potentieel om, verder op de weg, immunotherapieën voor meer patiënten te brengen.

Dit werk, en nog veel meer, komt uit het netwerk van laboratoria die het Comprehensive Cancer Center vormen, een van de slechts twee door het National Cancer Institute aangewezen kankercentra in Illinois. Gebaseerd op de interdisciplinaire principes van UChicago, brengt het Kankercentrum faculteitsleden van UChicago Medicine, de afdeling Biologische Wetenschappen en de Afdeling Exacte Wetenschappen samen. Sommigen zijn ook lid van het twee jaar oude Microbiome Center en het zeven jaar oude Institute for Molecular Engineering. Met zoveel geesten aan het werk, gaat de inspanning snel en de bevindingen bouwen snel op elkaar voort.

En toch zijn het voor zoveel kankerpatiënten nog steeds de slechtste tijden.

Immunotherapie is alleen beschikbaar voor sommige soorten kanker. In een redactioneel in STAT in 2017 schatten twee oncologen van de Oregon Health & Science University dat "twee derde (68,8 procent) van de Amerikanen waarvan voorspeld was dat ze aan kanker zouden sterven, zal sterven aan een persoon die momenteel geen door de FDA goedgekeurde immunotherapie-opties heeft." Het immuunsysteem van veel patiënten reageert niet op de behandeling. Sommige patiënten ervaren toxische bijwerkingen die de therapie kunnen beëindigen of fataal kunnen zijn. Geavanceerde klinische onderzoeken kunnen mislukken UChicago maakte deel uit van een multinationale fase 3-studie die het afgelopen jaar mislukte. De kosten van de behandeling kunnen in de honderdduizenden dollars lopen en de verzekeringsdekking is niet zeker. In 2013 Wetenschap riep immunotherapie uit tot de doorbraak van het jaar. In het voorjaar van 2016 de cover van Tijd klinische proeven met immunotherapie genoemd - de belangrijkste manier om toegang te krijgen tot de therapie - "brutaal selectief, enorm duur, levensreddend."

Wijsheid, dwaasheid geloof, ongeloof licht, duisternis hoop, wanhoop. Kanker verslaat ons nog steeds te vaak. Voor de arts-clinicus van UChicago Medicine die rondes maakt en onderzoek doet naar behandelingen, zal kanker ook leiden tot verdubbelde inspanningen om het terug te slaan.

En zo gaan we ons verhaal in, goed op weg.

De muizen hebben hun rol gespeeld. Een veelbelovende immunotherapie heeft het lab verlaten. Kankerpatiënten in een laat stadium nemen deel aan klinische onderzoeken onder het toeziend oog van de oncologen van het land. Deze artsen wachten op alle therapieën die eindpunten zullen bereiken, goedkeuring van de FDA zullen krijgen en helpen bij het verzorgen van hun lange lijsten van patiënten: degenen van wie ze de ziekte jarenlang nauwelijks hebben kunnen voorkomen, en degenen die de oncologen hopen niet te hoeven vertellen dat ze een vergevorderd geval hebben en heeft misschien niet lang meer te leven.

In de vroege ochtenduren van 4 juni 2018 staan ​​twee van onze hoofdpersonen op het podium in een groep van acht. Het is donker en de menigte zwaait en juicht.

"Schat, weet je niet dat het verdomd jammer is?" Buddy Guy - ja, die Buddy Guy - gromt in zijn microfoon.

Rechts van Guy maalt de leadgitarist, een bescheiden blanke man in bril, spijkerbroek en kastanjebruine polo, een begeleidende riff. De oncologische twittersfeer licht op.

"Het is middernacht bij #ASCO en weet u waar enkele van 's werelds beroemdste #immunotherapeuten zijn?" komt de tweet van Bernard A. Fox, een kankerimmunotherapeut en academisch onderzoeker uit Oregon. Het is het einde van dag drie van de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology in Chicago, en enkele van 's werelds beroemdste immunotherapeuten staan ​​op het podium met Buddy Guy.

De bescheiden leadgitarist? Thomas Gajewski, AB'84, PhD'89, MD'91, de AbbVie Foundation Professor of Cancer Immunotherapy.

Gajewski heeft meer dan 200 artikelen gepubliceerd over de fundamentele wetenschap van T-celbiologie, antitumorimmuniteit en melanoomtherapie - een enorme bijdrage aan de ontwikkeling van de hedendaagse immunotherapiebehandelingen. Hij is ook een klinisch onderzoeker en bestudeert de reacties van patiënten op kankertherapie. Gajewski ontving in 2016 een Outstanding Investigator Award van het National Cancer Institute van de National Institutes of Health, en hij werd in 2017 uitgeroepen tot Giant of Cancer Care door OncLive, de website van de Oncologie Specialty Group, een landelijke peer group voor oncologen.

De grijnzende donkerharige man, iets achter Gajewski en Guy, trompet in de aanslag? Jason Luke, assistent-professor geneeskunde.

Het was Gajewski's werk aan T-cellen bij kanker dat Luke ertoe bracht om in 2014 bij UChicago te komen van het Dana-Farber Cancer Institute en de faculteit van de Harvard Medical School. Luke werkt samen met Gajewski om klinische proeven met nieuwe immunotherapieën te leiden, inclusief nieuwe combinaties van medicijnen, en heeft zojuist een fase 3-melanoomonderzoek voor stadium 2-ziekte geopend.

Gajewski is net als Luke gespecialiseerd in melanoom, maar de proeven proberen ook immunotherapieën te bieden aan patiënten met andere soorten kankertumoren. Ze hebben een "bIObank" of een bank van immuno-oncologiemonsters gebouwd, van weefsels van patiënten, tumorbiopten en complexe bloedonderzoeken, die boordevol informatie staan ​​over de immuunresponsen van patiënten op de therapieën - of, hoogstwaarschijnlijk, het gebrek daaraan. Informatie van de bIObank wordt teruggekoppeld naar het fundamentele wetenschappelijke onderzoek dat is uitgevoerd in het laboratorium van Gajewski en door andere onderzoekers, waaronder die van het Institute for Molecular Engineering.

De rest van de muzikanten die met Guy optreden, zijn gerenommeerde oncologen van kankercentra en academische instellingen in het hele land. Sax, trombone, drums, nog een gitaar, een mondharmonica, zang - voor het publiek dat de scène opneemt met opgeheven smartphones, dit zijn de sterren van hun vakgebied.

'Je weet dat het een schande is,' zong Guy, een vrouw met twee timings klagend terwijl Gajewski's gitaar jankt.

Voor Luke is de huilende schaamte het tweevoudige immuunsysteem.

Hij en zijn bandleden noemden zichzelf de CheckPoints naar een cruciaal mechanisme in de immuunrespons van het menselijk lichaam. Het basisidee is als volgt: het lichaam is in het algemeen afhankelijk van het immuunsysteem om in de standaardmodus te blijven, normale cellen te herkennen en ze met rust te laten. Checkpoints zijn de eiwitten op cellen die het immuunsysteem onder controle houden in aanwezigheid van gezonde cellen.

Wanneer het immuunsysteem een ​​antigeen detecteert - elke moleculaire structuur die het als vreemd kan identificeren - gaat het in de aanval. T-cellen, de witte bloedcellen die de adaptieve immuunrespons van het lichaam aansturen, lopen voorop. Maar in het complexe verstoppertje dat zich afspeelt in de tumorcellen van een kankerpatiënt, kan de kanker dezelfde controlepunten gebruiken om de T-cellen te laten zakken, waardoor de kankercellen kunnen muteren en zich vermenigvuldigen. Als dit niet wordt aangevinkt, kunnen de tumoren zich verspreiden en kan de kanker uitzaaien.

Checkpoint-remmers, de grootste en meest bestudeerde categorie van beschikbare immunotherapieën, onderdrukken de checkpoint-eiwitten op kankercellen die die cellen in staat stellen het immuunsysteem voor de gek te houden door ze met rust te laten.

Naast checkpointremmers zijn er nog andere vormen van immunotherapie die worden gebruikt, zoals CAR T-celtherapie, een proces waarbij T-cellen worden verwijderd, van een supercharger voorzien, gekloond en opnieuw in het lichaam gebracht. Er zijn ook kankervaccins. Hoewel deze therapieën, en combinaties daarvan, momenteel door de FDA zijn goedgekeurd of in klinische onderzoeken beschikbaar zijn voor patiënten in een laat stadium, zijn onderzoekers in het laboratorium verder gegaan en zoeken ze naar de volgende golf van immuunversterkende behandelingen.

Kankerpatiënten, legde Luke een paar dagen voor de ASCO-bijeenkomst uit, zijn verdeeld in twee subgroepen. Er zijn gelukkigen wiens immuunsysteem kanker herkent en een immuunrespons heeft - die kanker op zichzelf niet kan verslaan, maar toch een reactie is.

Deze patiënten hebben een zogenaamde "hete" of "T-cel ontstoken" tumormicro-omgeving. Hun tumoren worden bevolkt door T-cellen die worden onderdrukt, maar die, als ze worden ondersteund door immuuntherapieën, de kankercellen kunnen bestrijden. Maar de tumoren van de meeste patiënten zijn "koud" of verstoken van T-cellen, een situatie die Gajewski een "falen van rekrutering" noemt, waardoor de tumor veel minder snel reageert op immunotherapie.

"We proberen het c-woord niet te gebruiken," zei Luke, verwijzend naar het streven naar genezing, "omdat we niet te veel willen beloven waar we het over hebben, maar we hebben zeker patiënten die vijf jaar immunotherapie hebben gekregen. , 10 jaar en langer, zonder herhaling en zonder verdere behandeling. Het is een soort vaccin, in het feit dat als het immuunsysteem erachter komt, je geen behandelprogramma meer nodig hebt.”

Tijdens een middagpauze tijdens zijn vrijdagrondes draagt ​​Luke een witte laboratoriumjas en heeft hij de jeugdige uitstraling van een assistent-professor. Hij maakt elke dag rondes en verzorgt op dinsdag de melanoompatiënten. Zijn naam duikt regelmatig op op melanoma.org's "find support" message boards. "Als ik in de omgeving van Chicago was, zou ik dit opzoeken", schreef de ene patiënt aan de andere in mei.

Om te begrijpen waarom immunotherapie bij de meerderheid van de patiënten niet werkt, moeten onderzoekers steeds terugkeren naar de minderheid voor wie het wel werkt. Patiënten die reageren op immunotherapie zijn 'paradigma', zei Luke.

Wat is het met deze patiënten, hun immuunsysteem, hun cellen, hun genen - wat het ook mag zijn - dat een immuunrespons oproept? Een aanwijzing zou kunnen zijn biomarkers, interne biologische moleculen waarvan de aanwezigheid bepaalde klinische resultaten voorspelt, en voor de doeleinden van Luke en Gajewski zou kunnen aangeven welk type immunotherapie het meest effectief zou zijn bij een individuele kankerpatiënt. Beiden behoren tot de onderzoekers die nu in het laboratorium werken om biomarkers te begrijpen, door weefselmonsters en bloedtesten van patiënten die niet reageren op immunotherapie te vergelijken met die van responsieve patiënten om te begrijpen wat er anders is. Het lokaliseren van biomarkers is de primaire focus van een nieuwe klinische studie bij UChicago, die afgelopen maart is begonnen met Luke als hoofdonderzoeker.

Voorbeelden van biomarkers zijn oncogenen, genen die onder bepaalde omstandigheden een cel kunnen transformeren in een kankergezwel. Een andere biomarker zou de mutatiesnelheid in tumoren kunnen zijn en het effect ervan op hoe een patiënt reageert op immunotherapie. "Extrinsieke" biomarkers omvatten de aan- of afwezigheid van bepaalde bacteriën in het darmmicrobioom van een patiënt.

Gajewski en zijn team behoorden tot de vroege ontdekkers van een extrinsieke biomarker, een gezonde bacteriestam die bekend staat als Bifidobacterie. In 2015 ontdekte het team dat muizen die bij één leverancier voor hun laboratorium waren gekocht, over het algemeen een robuuste spontane immuunrespons hadden op melanoomtumoren die onder de huid waren geïmplanteerd. Muizen van een andere leverancier reageerden veel zwakker. Toen de onderzoekers de muizen uit beide kooien met elkaar mengden, ontdekten ze dat beide sets muizen een robuuste respons hadden. Het team heeft de verandering getraceerd naar: Bifidobacterie, die aanwezig was in de darmen van de immuun-reagerende muizen die het met hun nieuwe buren deelden. De antikankereffecten van de darmbacteriën waren vergelijkbaar met behandeling met checkpointremmers.

Een soortgelijk onderzoek bij mensen van de groep van Gajewski, waarbij ontlastingsmonsters bij patiënten werden getransplanteerd, was "behoorlijk overtuigend", vertelde Gajewski aan de publicatie van UChicago Medicine. Geneeskunde op de Midway laatste val. Gajewski werkte samen met het Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation van de universiteit om octrooiaanvragen in te dienen en de universiteit gaf de technologie in licentie aan Evelo Biosciences, een biotechbedrijf in Cambridge, Massachusetts.

De volgende stap, zei Gajewski in Geneeskunde op de Midway, zijn microben "die de antitumorimmuniteit bij patiënten zouden kunnen versterken." In oktober 2018 startte Luke met een klinische studie om de effecten van de capsulevorm van een Evelo microbieel medicijn te beoordelen bij patiënten met melanoom. Het medicijn wordt ook getest bij andere kankersoorten.

Het pad van patent naar pil van die bacteriestam is een voorbeeld van 'translationele' wetenschap, waarbij onderzoek wordt gedaan en dit wordt omgezet in medicamenteuze therapieën die uiteindelijk bestemd zijn voor klinische proeven, met goedkeuring door de FDA als eindspel. Gajewski is een uitvinder van 46 patenten en heeft inventieve ontdekkingen bijgedragen aan ten minste vier immunotherapieën. Drie van zijn octrooiportfolio's zijn in licentie gegeven aan bedrijven die immunotherapieën ontwikkelen, en hij heeft met de universiteit gewerkt aan een start-up die in 2019 wordt gelanceerd en die immunotherapieën zal bouwen op basis van nieuwe ontdekkingen in zijn laboratorium.

Daarnaast werkte Gajewski samen met wetenschappers van Aduro Biotech om te begrijpen hoe STING-agonisten - de naam staat voor "stimulator van interferon-genen", een eiwitcomplex dat tumorcellen helpt detecteren en een agressieve antitumorrespons bevordert - kunnen worden gebruikt om een ​​immuunrespons te stimuleren . De therapie bevindt zich nu in fase 1-onderzoeken.

Zijn werk om te bepalen dat immuunversterkende verbindingen die een enzym genaamd indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) blokkeren, kunnen werken in combinatie met checkpointremmers, was de sleutel tot de ontwikkeling van een klasse geneesmiddelen die bekend staat als IDO-remmers. Maar, zoals elke weg naar ontdekking, is deze beladen met obstakels: Gajewski's IDO-medewerker, het biotechbedrijf Incyte, was een van de drie bedrijven die het afgelopen jaar grote multinationale fase 3-klinische onderzoeken met IDO-remmers annuleerde. In een artikel van mei 2018, Wetenschap tijdschrift noemde de annuleringen een "verrassende mislukking" die "snel weergalmde in de farmaceutische industrie".

Die tegenslag verklaart waarom Luke voorzichtig is met het gebruik van het c-woord. Net als het erop lijkt dat er een remedie nabij is, kan het vooruitzicht net zo goed wegglippen. Beste tijden, slechtste tijden.

"Dat zou het volgende grote ding in melanoom zijn, en het was gewoon een absolute mislukking", zei Luke. "Dat zorgde ervoor dat het veld een stap terug moest doen, en dat was waarschijnlijk een goede zaak."

Een andere kijk op het proefresultaat komt van Thelma Tennant, PhD'03, de oncologische innovaties en ondernemingen die bij Polsky leiden. "De ontwikkeling van kankergeneesmiddelen is een hoog risico, een hoge beloning", zegt Tennant, die al meer dan 10 jaar met Gajewski heeft gewerkt om zijn onderzoek te vertalen in patenten, licenties en partnerschappen die geneesmiddelen voor de rechter brengen. Het risico, zei ze, moet worden gecompenseerd door een goede planning, vanaf het begin van het idee tot het ontwerp en de uitvoering van de klinische proef.

"Jason en Tom behoren tot de vele clinicus-onderzoekers die diep nadenken over wat er met Epacadostat is gebeurd", zei ze, verwijzend naar Incyte's geannuleerde IDO-remmersstudie. "Een probleem was dat ze geen duidelijke biomarker hadden."

Het volgende cruciale werk is om de lijn van het mislukken van de proef terug naar het laboratorium te traceren, waar Gajewski en Luke nu biomarkers nastreven. Zelfs de tegenslagen in de immunotherapie van kanker leveren waardevolle informatie op die van cruciaal belang is voor het maken van de volgende sprong.

"We hebben een verzameling klinische onderzoekers die uitblinken in zowel klinisch onderzoek als laboratoriumonderzoek," zei Tennant. "Ze zien wat er bij patiënten gebeurt en brengen het terug naar het laboratorium en doen nieuwe ontdekkingen die kunnen rationaliseren wat er in de kliniek gebeurt of, beter nog, een revolutie teweegbrengen in het veld."

Samen met klinische onderzoekers zoals Gajewski en Luke zijn moleculaire ingenieurs, die op zoek gaan naar lekken en systemische problemen en aan de slag gaan met het fabriceren van oplossingen. Ze kijken in de micro-omgeving van de tumor, die heet kan zijn - of, waarschijnlijker, koud, zonder T-cellen - en allerlei andere kenmerken heeft.

In 2014 kwamen het man-vrouw-team van Jeffrey Hubbell, de inaugurele Eugene Bell Professor in Tissue Engineering, en Melody Swartz, de William B. Ogden Professor in Molecular Engineering, van het Institute of Bioengineering in Lausanne, Zwitserland, om de immuno-engineering en kankerinspanning bij het Institute for Molecular Engineering. Hun laboratoria bevinden zich in het lichte en luchtige William Eckhardt Research Center aan Ellis Avenue.

Hubbell en Swartz houden de gepubliceerde resultaten van immunotherapie nauwlettend in de gaten, zei Hubbell, voortdurend vragend: "Kunnen we ze verbeteren?"

Een uitdaging voor oncologen is het herkennen en beheersen van bijwerkingen van immunotherapie, die meestal auto-immuunreacties zijn, waarbij het immuunsysteem gezond weefsel aanvalt. De meest voorkomende zijn huiduitslag (dermatitis), maar gevaarlijkere bijwerkingen zijn onder meer auto-immuunontsteking in de organen, zoals de dikke darm (gesignaleerd door diarree) en longen (aangegeven door kortademigheid), evenals acuut ernstige aandoeningen zoals ontsteking van de schildklier, het hart of de lever.

Auto-immuunreacties treden op omdat de huidige immuuntherapieën systemisch zijn en naar de rest van het lichaam 'lekken'. "Met de bestaande medicijnen," zei Hubbell, "is het doel om immuunreacties op de tumor te induceren, maar de bijwerking is het induceren van immuunreacties op het zelf. Ze gaan hand in hand. Het is heel moeilijk om het een zonder het ander te hebben.”

Dus de groep van Hubbell zoekt naar alternatieven voor systemische behandeling. Veel van hun werk vindt plaats in de 'tussenruimtes' van het lichaam, de kleine ruimtes tussen cellen, met name in de snel veranderende en onvoorspelbare micro-omgeving van een tumor. De fysiologie van een tumor wordt bepaald door zijn eigen specifieke mutaties, met hun eigen cellulaire structuren, die van invloed kunnen zijn op hoe de lichaamsvloeistoffen erin en er doorheen stromen. Waar tumoren fysiologische en stroomgerelateerde "interstitiële barrières" vertonen, bouwt Hubbell's groep nanomaterialen voor medicijnafgifte. Het doel is om de nanomaterialen klein genoeg te maken om door de interstitiële barrières te dringen, maar niet zo klein dat ze verloren gaan in de eb en vloed van lichaamsvloeistoffen. Hubbell bouwt ook nanoplatforms die medicijnmoleculen rechtstreeks aan tumoren kunnen leveren. Op dit moment is het onderzoek in muismodellen het doel is om het te vertalen naar de kliniek en de mens.

In deze projecten werkt Hubbell met bestaande medicijnen, die hij herontwikkelt voor een hogere werkzaamheid en lagere toxiciteit. Waarom werken met bestaande medicijnen? Omdat nieuwe medicijnen het risico van onbekende biologische interacties met zich meebrengen. "Als een molecuul al in gebruik is geweest, weet je er veel van", legt hij uit. "Je wordt minder snel verrast op een onaangename manier."

De inherente "lekken" van de tumorstructuur roept de vraag op: "Hoe zou ik ervoor kunnen zorgen dat de medicijnen in de tumor blijven?", zei Hubbell. Zijn groep heeft ontdekt hoe in het medicijnmolecuul een affiniteit voor de extracellulaire matrix van de tumor kan worden ingebouwd. Het molecuul bindt zich aan de matrix en het medicijn lekt in de tumor, niet in gezonde weefsels.

"We gebruiken de tumor als een depot voor de medicijnen," zei hij. "We kunnen er ons op richten en [het medicijn] lang in de buurt houden. Dus een uiterst eenvoudig idee: de tumor is lek. Dat legt matrix bloot. Ik kan me aan die matrix binden. Dat is het. Erg makkelijk."

Niet echt simpel natuurlijk. De universiteit heeft het intellectuele eigendom gepatenteerd dat nodig is om de medicijnen opnieuw te ontwikkelen om de bindende eigenschap toe te voegen. Het is een van de 77 patenten waarop Hubbell een uitvinder is.

Zijn groep probeert ook "een bekend molecuul te nemen dat niet medicamenteus was en er een medicijn van te maken" dat een immuunrespons op verkoudheidstumoren zou kunnen opwekken. Ze kijken naar biologische moleculen met een bekend werkingsmechanisme, zoals cytokinen - kleine eiwitten die betrokken zijn bij de interacties en communicatie tussen immuuncellen - en chemokinen, die immuuncellen naar ontstekingsplaatsen leiden. De groep van Hubbell werkt nu aan een tumorgerichte cytokine, evenals klassen van chemokinen, die alleen als een medicijn werken "als je ze kunt lokaliseren naar de tumor", zei hij. "Als je de chemokine in het bloed afgeeft, veroorzaakt je overal ontstekingen, in tegenstelling tot [alleen] in de tumor."

Het werken met bekende medicijnen en moleculen verkort de tijd van conceptie tot klinische testen aanzienlijk, zei Hubbell, vergeleken met die van een nieuw medicijn, dat bijna een decennium is. Hij schat dat het drie tot vier jaar duurt "van de conceptie tot de oprichting van het bedrijf" voor een bekend medicijn, en daarna nog twee jaar tot een fase 1-klinische studie. Van daar tot goedkeuring "is een lange weg", zei hij. "Maar als het een totaal nieuw doelwit zou zijn, zou het langer kunnen zijn, omdat er veel meer toxicologie is" te doen.

Bij Hubbell draait alles om vertalen, ongegeneerd over zijn focus op 'toegepast' werk in een instelling die een groot deel van zijn geschiedenis trots vasthield aan de basiswetenschap. Bij het Polsky Center beschouwt Tennant Hubbell als "een soort seriële innovator die we graag helpen ondersteunen en laten groeien aan de universiteit."

Tennant, de allereerste promovendus in de commissie voor kankerbiologie van UChicago, herinnert zich een faculteitslid dat zei: "Jij bent die jongen in de kankerbiologie. Ik begrijp niet waarom je een ziekte bestudeert in plaats van basismechanismen van de biologie.” Haar antwoord was dat geen enkele andere ziekte zo "relevant voor de biologie" was als kanker, dus in feite deed ze precies dat.

"Ik heb deze plek zien gaan van: 'Ik kan niet geloven dat je iets bestudeert dat zo wordt toegepast als een ziekte', tot docenten die hun eigen bedrijf beginnen," zei ze. "Het is een enorme culturele verschuiving."

Hubbell ondersteunt inderdaad snel studenten die de academische wereld verlaten en naar de industrie gaan.

“Ik probeer mijn groep af te zetten van het idee dat het academische pad het hoge pad is en het industriële pad het lage pad. Ik denk dat dat een achterlijke manier van denken is", zei hij. “Er komt veel glorie bij de uitvoering kijken. En zelfs in de industrie gaat er enorm veel innovatie en vindingrijkheid aan implementatie vooraf. Ik ben net zo trots op de stagiairs die de industrie in gaan als op de academische centra.”

Tennant is het daarmee eens. "Ontdekking omwille van het ontdekken is belangrijk, maar dat is ook het ontdekken omwille van de vertaling," zei ze, een poging die volledig gericht was op het verrijken van het menselijk leven, zoals het motto van de universiteit het zou hebben. "We moeten niet vergeten dat een deel van ons doel is om ontdekkingen bruikbaar te maken in het dagelijks leven."

Crescat scientia vita excolatur, luidt het motto. Laat kennis groeien van meer naar meer en zo het menselijk leven verrijkt worden.


NCI-ondersteund onderzoek naar immunotherapie

Immunotherapie-onderzoek dat wordt gefinancierd door of uitgevoerd door het NCI, strekt zich uit van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek tot klinische onderzoekstoepassingen.

  • Het Centre of Excellence in Immunology (CEI) brengt onderzoekers uit het hele NCI en andere NIH-instituten samen om de ontdekking, ontwikkeling en levering van immunotherapiebenaderingen voor het voorkomen en behandelen van kanker en met kanker geassocieerde virale ziekten te bevorderen.
  • De afdeling Kankerimmunologie, Hematologie en Etiologie (CIHEB) in de afdeling Kankerbiologie van het NCI financiert onderzoek om de fundamentele biologische mechanismen te karakteriseren die ten grondslag liggen aan antitumorale immuunresponsen. Dat omvat het bestuderen van immuunregulatie van de ontwikkeling en verspreiding van tumoren en benaderingen om immuuntargeting en vernietiging van kankercellen te verbeteren.
  • De afdeling Chirurgie in het Centrum voor Kankeronderzoek (CCR) van het NCI is gewijd aan de ontwikkeling van innovatieve immuuntherapieën voor kanker en hun vertaling naar de behandeling van patiënten met kanker. De inspanningen lopen uiteen van basisstudies van kankerimmunologie tot het uitvoeren van klinische immunotherapie-onderzoeken voor patiënten met uitgezaaide kanker.
  • CCR's Laboratory of Tumor Immunology and Biology doet onderzoek met als doel het ontwikkelen van nieuwe immunotherapieën voor kanker, niet alleen als monotherapie, maar in combinatie met andere immuun-medierende behandelingen en andere conventionele of experimentele therapieën.
  • De afdeling Experimentele Transplantatie en Immunotherapie van CCR voert fundamenteel, preklinisch en klinisch onderzoek uit naar immunotherapie, immuunreconstitutie, T-celbiologie, hematopoëse en hematopoëtische stamceltransplantatie. Onderzoekers van de ETIB hebben immuuntherapieën ontwikkeld, waaronder chimere antigeenreceptor T-celtherapieën, voor lymfoom, leukemie en multipel myeloom.
  • Onderzoekers van de afdeling Genito-urinaire Maligniteiten van CCR ontwikkelen en testen immunotherapieën en andere nieuwe strategieën voor de behandeling van prostaat-, blaas- en andere urogenitale kankers. Hun werk omvat de ontwikkeling van kankervaccins en andere immunostimulerende middelen en de combinatie van immunotherapie met andere behandelingsstrategieën. Onderzoekers van de afdeling pediatrische oncologie van CCR voeren translationeel onderzoek uit dat zich uitstrekt van fundamentele wetenschap tot klinische proeven. Een aandachtsgebied is de preklinische en klinische ontwikkeling van celgebaseerde immunotherapie voor kinderleukemie.
  • CCR is van plan een Center for Cell-Based Therapy (CCT) op te richten om cellulaire immunotherapie voor de behandeling van kanker te ontwikkelen. CCT zal voortbouwen op de inspanningen van NCI om de principes van celgebaseerde therapieën te begrijpen en onderzoek in een vroeg stadium naar de kliniek te brengen. CCT zal zich richten op het ontwikkelen van zeer gepersonaliseerde celgebaseerde behandelingen op basis van individuele mutaties in de tumoren van een patiënt, wat leidt tot "levende therapieën" om volledige reacties te produceren bij een groter aantal patiënten.

Immunotherapieonderzoek met Steven Rosenberg, M.D., Ph.D.

Waarom is immunotherapie tegenwoordig zo'n hot gebied van kankeronderzoek? In dit korte fragment uit de documentaire, "Cancer: The Emperor of All Maladies, PBS", bespreekt Dr. Steven A. Rosenberg van het National Cancer Institute's Center for Cancer Research zijn werk op het gebied van immunotherapie en de belofte ervan voor kankerpatiënten.

Samenwerken met extramurale onderzoekers aan onderzoek naar immunotherapie

De eerste precisie-immunotherapie ontwikkelen

In mei 2017 keurde de FDA het eerste medicijn goed om tumoren te behandelen op basis van hun genetische kenmerken, ongeacht waar in het lichaam de kanker is ontstaan.

Het delen van expertise, monsters en gegevens via onderzoeks- en klinische proefnetwerken zal het onderzoek naar kankerimmunotherapie vooruit helpen. Verschillende door het NCI ondersteunde inspanningen helpen de samenwerking tussen onderzoekers op het gebied van immunotherapie te vergemakkelijken.


Hoogtepunten van het sollicitatiegesprek

Waarom herkent het lichaam kanker niet en valt het niet aan?
Thomas Gajewski: In veel gevallen probeert het immuunsysteem de kanker te herkennen en te vernietigen. Dit zijn de dodelijke T-cellen die kanker kunnen vernietigen. Het leger van T-cellen wordt geactiveerd, maar wordt dan opgehangen. En een van de mechanismen die ze ophangen zijn deze negatieve regulerende receptoren of paden die het immuunsysteem uitschakelen.

En dat is het doel van deze nieuwe therapieën die Jim Allison en Tasuku Honjo en anderen hebben gevolgd, checkpoint-remmers genoemd. En veel van wat dat onderzoek heeft onthuld, is welke mechanismen de T-cellen tegenhouden. Die kun je nu blokkeren. De T-celfunctie is hersteld. En veel patiënten hebben een zeer effectieve, zelfs volledige verdwijning van hun tumor als dat is gebeurd.

Hoe identificeerde Dr. James Allison het eerste immuuncontrolepunt dat kon worden gebruikt bij immunotherapie bij kanker?
James Allison: Nou, we hebben geprobeerd te begrijpen waarom T-cellen niet zo goed werkten bij kanker. Maar ik had het gevoel dat er veel inspanningen waren geleverd zonder voldoende begrip van hoe T-cellen werkten. Het is een behoorlijk complex proces. Het is niet alsof je gewoon een lichtschakelaar omdraait en het gaat aan. Er zijn een paar signalen die je nodig hebt om het te starten, een zoals de contactschakelaar, die de antigenen herkent, een andere is een gaspedaalachtig molecuul genaamd CD28 dat hen vertelt te gaan.

En we ontdekten dat er nog een molecuul was, CTLA-4 genaamd. Zijn taak is om het immuunsysteem en de T-cellen na een bepaald punt te stoppen. We redeneerden dat het de T-cellen zou uitschakelen voordat ze de kans hadden om alle kankercellen te elimineren. We hadden het idee dat als we de remmen een tijdje uitschakelden, de T-cellen achter de kankercellen aan zouden gaan en ze volledig zouden elimineren. Dus begonnen we studies te doen bij muizen voor kanker. En deze aanpak werkte met slechts een verbazingwekkend aantal verschillende soorten kanker bij muizen. Kortom, de tumoren smolten gewoon weg.

Is deze methode tot nu toe de beste immunotherapiebehandeling voor kanker?
Thomas Gajewski: Oh, ja. Dus bij drie kankers tot nu toe is immunotherapie met checkpointblokkade de eerstelijnsbehandeling geworden voor patiënten met gemetastaseerde ziekte. Dat is bij melanoom, bij nierkanker en bij niet-kleincellige longkanker. En er zijn andere onderzoeken gaande met andere soorten kanker.


Doorbraken in kankerbehandeling

Recente ontwikkelingen hebben de manier waarop kanker wordt behandeld veranderd. Hier zijn enkele van de grootste sprongen voorwaarts.

Gepersonaliseerde of precisiegeneeskunde

Onderzoekers hebben ontdekt dat kanker bij de ene persoon zich niet altijd op dezelfde manier gedraagt ​​bij een andere persoon.

Met gepersonaliseerde of precisiegeneeskunde kunnen artsen de kankerbehandeling afstemmen op de tumor van een persoon. Genveranderingen, of "mutaties", die uniek zijn voor de tumor, kunnen artsen helpen beslissen welke behandeling waarschijnlijk het beste werkt.

Naarmate onderzoekers meer te weten komen over deze genveranderingen, kunnen ze behandelingen ontwikkelen die bekend staan ​​​​als gerichte therapie.

Gerichte behandelingen

Deze werken op zaken als genen, eiwitten en bloedvaten die kankercellen helpen groeien en verspreiden. Ze verschillen van traditionele kankermedicijnen zoals chemotherapie, die inwerken op alle snelgroeiende cellen.

Omdat artsen gerichte behandelingen afstemmen op uw tumor, kunnen ze beter werken dan andere kankeropties, met minder bijwerkingen.

Voorbeelden van gerichte medicijnen zijn:

  • Trastuzumab (Herceptin) behandelt borstkankers met de HER-2-genmutatie.
  • Afatinib (Gilotrif) en cetuximab (Erbitux) blokkeren een stof genaamd EGFR die colorectale en longkanker helpt groeien.
  • Dabrafenib (Tafinlar) en vemurafenib (Zelboraf) behandelen melanomen met een gemuteerd BRAF-gen.

Gerichte therapie is veelbelovend, maar artsen kunnen er op dit moment maar een paar soorten kanker mee behandelen. Naarmate onderzoekers meer te weten komen over kankercellen, zullen ze meer doelen vinden.

Immunotherapie

Deze behandelingen helpen de eigen afweer van uw lichaam - uw immuunsysteem - kankercellen te vinden en aan te vallen op dezelfde manier als bacteriën en virussen. De belangrijkste soorten die worden gebruikt zijn:

Monoklonale antilichamen: Uw immuunsysteem maakt eiwitten aan die antilichamen worden genoemd en die kanker en andere lichaamsvreemde cellen opsporen. Ze hechten zich aan stoffen die antigenen worden genoemd op die cellen. Eenmaal gehecht, sturen de antilichamen een signaal dat andere immuuncellen vertelt om een ​​aanval te lanceren.

Monoklonale antilichamen zijn door de mens gemaakte versies ervan. Ze zijn ontworpen in een laboratorium om zich te richten op specifieke antigenen die op kankercellen worden aangetroffen.

Sommige antilichamen werken alleen. Anderen zijn gekoppeld aan giftige stoffen zoals chemotherapie medicijnen die kankercellen doden.

Checkpoint-remmers: De cellen van uw lichaam hebben stoffen op hun oppervlak die controlepunten worden genoemd en die uw immuunsysteem vertellen dat ze vriendelijk zijn. Kankercellen verschuilen zich soms achter deze controlepunten, zodat je immuunsysteem ze niet kan vinden. Remmers verwijderen deze controlepunten zodat uw immuunsysteem kankercellen kan vinden en aanvallen.

Kankervaccins: Regelmatige vaccins leren uw immuunsysteem om ziekten zoals bof of mazelen te bestrijden. Kankervaccins laten zien hoe je kanker kunt bestrijden. Er zijn twee hoofdtypen:

  • Preventieve (of profylactische) vaccins, die gericht zijn op het voorkomen van kanker.
  • Behandelings- (of therapeutische) vaccins, die uw immuunsysteem versterken om een ​​kanker te bestrijden die u al heeft.

In de VS kunt u twee soorten kankerpreventieve vaccins krijgen: het humaan papillomavirus (HPV) en het hepatitis B-virus. Een behandelingsvaccin voor uitgezaaide prostaatkanker is ook beschikbaar.

Cytokinen: Deze eiwitten regelen de groei en activiteit van immuuncellen. Ze kunnen de reactie van uw immuunsysteem op kanker helpen versterken. Ze bevatten:

  • Interferonen, die kankerbestrijdende immuuncellen op gang helpen
  • Interleukines, die immuuncellen helpen met elkaar te praten

CAR T-celtherapie: Je immuunsysteem heeft een leger van vechtcellen, T-cellen genaamd, die je lichaam verdedigen tegen virussen en andere indringers. CAR T-celtherapie is een behandeling die T-cellen helpt kanker effectiever aan te vallen.

Artsen verwijderen eerst T-cellen uit uw bloed. Vervolgens veranderen ze genen in de cellen om ze te helpen kankercellen te vinden en te vernietigen. Ten slotte brengen ze de T-cellen terug in je lichaam.

De FDA keurde tisagenlecleucel (Kymriah) goed voor kinderen en sommige jonge volwassenen met B-cel acute lymfatische leukemie die niet beter zijn geworden met andere behandelingen. Tisagenlecleucel en axicabtagene (Yescarta) behandelen beide bepaalde typen B-cellymfoom bij volwassenen die niet zijn verbeterd met andere behandelingen.

Bestralingstherapie

Deze behandeling doodt kankercellen met intense energiestralen. Nieuwere vormen van straling zijn onder meer:

Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT): Een machine richt de stralingsbundel precies op het getroffen gebied. Dit krijgt de hoogste dosis straling voor de kanker, maar veroorzaakt de minste schade aan gezond weefsel in de buurt.

Beeldgeleide bestralingstherapie (IGRT): Uw arts gebruikt beeldvormende scans zoals een MRI of CT om de laser te focussen op het te behandelen gebied. IGRT werkt goed voor delen van uw lichaam die bewegen, zoals de longen of de lever.

Stereotactische radiochirurgie (SRS): Deze behandeling levert ook een hoge dosis straling op een klein gebied. Het is een goede optie voor tumoren in je hersenen en wervelkolom.

Protonen therapie: Dit type bestralingsbehandeling maakt gebruik van protonen - positief geladen energiedeeltjes - om kankercellen te doden.

Het stuurt een intense uitbarsting van energie naar een zeer gefocust gebied. Dit betekent dat de behandeling kankercellen kan vernietigen zonder de nabijgelegen gezonde weefsels te beschadigen.

Protontherapie wordt gebruikt om tumoren te behandelen in de:

  • Brein
  • Prostaat
  • Long
  • Lever
  • Borst
  • Slokdarm
  • Dikke darm
  • Oog
  • Hoofd en nek

Chemotherapie

Het gebruik van medicijnen die kankercellen doden, bestaat al sinds de jaren vijftig. Het is nog steeds een toonaangevende kankerbehandeling.

Chemotherapie medicijnen zijn niet veel veranderd in de afgelopen 60 jaar. Maar tegenwoordig combineren artsen de medicijnen zodat ze beter werken. Wetenschappers hebben nieuwe manieren bedacht om het medicijn gemakkelijker bij de kankercellen te krijgen.

Robotgeassisteerde chirurgie

Operaties zijn nog steeds een belangrijke kankerbehandeling.Het doel is om zoveel mogelijk van de kanker te verwijderen.

Bij robotchirurgie brengt uw arts gereedschappen en camera's in kleine sneetjes in uw lichaam. Ze zitten aan een console en kijken in een zoeker terwijl ze de robotarmen bedienen met hand- en voetbediening.

De robotarm is nauwkeuriger dan de handen van de chirurg en kan moeilijk bereikbare lichaamsdelen bereiken. Dit type operatie kan bloedverlies tijdens de procedure en pijn daarna verminderen. Het kan ook het ziekenhuisverblijf verkorten.

Robotchirurgie wordt gebruikt om verschillende vormen van kanker te behandelen:

Er zijn nadelen: het is duur en de chirurg moet zeer bekwaam zijn.

Beoordeeld door Carmelita Swiner, MD op 17 november 2020

De kankergenoomatlas: "Impact van kankergenomica op precisiegeneeskunde voor de behandeling van kanker."

National Cancer Institute: "Biologische therapieën voor kanker", "Overzicht van kankergenomica", "kankervaccins", "immunotherapie", "stralingstherapie voor kanker".

Cancer.Net: "Borstkanker: behandelingsopties", "Colorectale kanker: behandelingsopties", "Evolutie van kankerbehandelingen: chemotherapie", "Longkanker - niet-kleincellig: behandelingsopties", "Melanoom: behandelingsopties", " Protontherapie', 'Gerichte therapie begrijpen', 'Wat is kankerchirurgie?'

American Cancer Society: "Kankervaccins", "FDA keurt CAR T-celtherapie voor pediatrische acute lymfoblastische leukemie (ALL) goed", "Immuuncontrolepuntremmers om kanker te behandelen", "Monoklonale antilichamen om kanker te behandelen", "Wat is kankerimmunotherapie? ”

RadiologyInfo.Org: "Protonentherapie."

MemorialCare Cancer Institute: "Robotic-Assisted Cancer Surgery."

Agentschap voor onderzoek en kwaliteit in de gezondheidszorg: "Robotische chirurgie: risico's versus beloningen."

Cancer Research UK: "Intensiteit gemoduleerde radiotherapie (IMRT)."

Radiological Society of North America: "Image-Guided Radiation Therapy (IGRT)."

American Society of Clinical Oncology: "Vooruitgang in de behandeling van kanker voorbij immunotherapie."


Hoe RNA-bewerking het immuunsysteem beïnvloedt

Drie onderzoekers van het University of Colorado Cancer Center maken deel uit van een team dat onlangs een paper publiceerde met nieuw inzicht in hoe het immuunsysteem zich verhoudt tot kanker. Quentin Vicens, Ph.D., Jeffrey Kieft, Ph.D., en Beat Vögeli, Ph.D., zijn auteurs van het artikel, waarin wordt bekeken hoe een enzym genaamd ADAR1 werkt in paden die verband houden met kanker.

"In een cel bewerkt ADAR1 natief RNA - of zelf-RNA - zodat de cel het als zijn eigen RNA herkent. Het is een belangrijke bescherming tegen auto-immuunziekten", zegt Kieft. "Maar als een virus infecteert, wordt viraal RNA niet bewerkt door ADAR1, dus de cel kan dat herkennen en reageren. De cel weet dat het vreemd RNA heeft en activeert immuunreacties om die infectie te bestrijden."

Voor hun artikel dat vorige maand in het tijdschrift werd gepubliceerd Natuurcommunicatie, Kieft, Vögeli, Vicens en de rest van het team - waaronder Parker Nichols, een afgestudeerde student in het Structural Biology and Biochemistry-programma in de CU School of Medicine die gezamenlijk in de Kieft- en Vögeli-labs werkt - keken waar specifiek de ADAR1 bindt aan RNA om het bewerkingsproces uit te voeren. Ze wisten al dat een domein van ADAR1, bekend als Z-alpha, bindt aan een vorm van RNA genaamd Z-RNA, maar ze ontdekten dat Z-alpha ADAR1 ook aan andere RNA-vormen kan binden.

"Het team vroeg: 'Hoe worden al deze locaties in RNA herkend door Z-alpha als ze zogenaamd geen Z-RNA vormen?'", zegt Kieft. "Een van de boodschappen die we mee naar huis nemen is dat andere vormen van RNA kunnen binden aan Z-alpha ADAR1 en zelfs gedeeltelijk Z-RNA kunnen vormen. Dat was een verrassing, want het laat zien dat RNA deze specifieke Z-structuur kan vormen op plaatsen waar we dat niet deden' niet eerder herkennen."

Het team stelt nu een model voor hoe Z-alpha ADAR1 kan binden aan verschillende soorten RNA. Het is een belangrijke bevinding in kankeronderzoek vanwege de rol van ADAR1 bij de regulering van kanker. Een normaal functionerend immuunsysteem kan kankercellen vaak als gevaarlijk detecteren en ze vervolgens elimineren, maar als er te veel ADAR1-bewerkingen plaatsvinden, kan een cel de immuunrespons onderdrukken in een poging zichzelf te beschermen.

"Bij veel kankers is er sprake van opregulatie van ADAR1, het doet meer dan zou moeten", zegt Kieft. "De overtollige ADAR1 leidt vermoedelijk tot meer RNA-editing dan normaal. Dit gaat dingen verkeerd reguleren, en beïnvloedt specifieke regio's van RNA of soorten RNA. De overmatige editing zal de normale immuunrespons afwerpen, maar het heeft waarschijnlijk een veel andere effecten in de cel. Kanker is een ziekte waarbij genregulatie verkeerd is gegaan, dus als een belangrijk regulerend pad zoals het bewerken door ADAR in de war is geraakt, kan dat bijdragen aan de kanker.'

Het kennen van alle doelen van ADAR1 in een cel is ook een stap in de richting van effectievere therapieën, zegt Kieft. Als onderzoekers de paden begrijpen, kunnen ze misschien een manier vinden om het overactieve bewerkingsproces te verstoren en de immuunrespons te stimuleren. Het is een bevinding die ook van toepassing is op veel andere ziekten - zegt Vögeli sinds de publicatie van het artikel, de onderzoekers hebben gehoord van andere wetenschappers in het hele land die geïnteresseerd zijn in ADAR1.

"We hebben veel feedback gekregen op het papier", zegt hij. "Er is op dit moment veel interesse op dit gebied en andere mensen zijn geïnteresseerd in hoe ze onze structurele informatie kunnen gebruiken."

Vögeli en Vicens organiseren nu een bijeenkomst gericht op de ADAR1-functie en het samenstellen van speciale nummers van de tijdschriften Molecules en International Journal of Molecular Sciences.

Vicens zegt dat het onderzoeksproject ook het belang illustreert van samenwerken en openstaan ​​voor nieuwe richtingen. "Ik bracht eigenlijk een nieuw project en een nieuwe richting naar het Kieft-lab toen ik erbij kwam", zegt Vicens. "Beide laboratoria stonden open om het intellectueel en financieel te ondersteunen, en de resulterende teaminspanning maakte onderzoek mogelijk dat anders niet zou zijn gedaan."


Hoe snel longkanker groeit (proliferatie)

Om een ​​idee te krijgen van hoe snel longkanker groeit, is het nuttig om naar de verdubbelingstijd te kijken. Maar het is ook belangrijk om naar de biologie van de groei van kankercellen te kijken, omdat dit beperkingen oplegt aan de gebruikte schattingen. Deze beperkingen kunnen leiden tot zowel overschattingen als onderschattingen van de werkelijke groeisnelheid.

De biologie van de groei van longkankercellen

Een normale longcel wordt een kankercel nadat een reeks mutaties in genen die de celgroei regelen (vaak zowel oncogenen als tumorsuppressorgenen) resulteert in een cel die zich heel anders gedraagt ​​dan een normale cel. Deze mutaties vinden meestal niet allemaal tegelijk plaats, maar stapelen zich op over een aanzienlijke periode, soms tientallen jaren. Gemiddeld is een typisch kankercellen moeten zich ongeveer 30 keer delen voordat een tumor 1 centimeter in diameter is (ongeveer een halve inch). Op dit punt heeft de cel zich vermenigvuldigd tot 10 miljard tot 100 miljard cellen, en is nauwelijks detecteerbaar (of helemaal niet) op een thoraxfoto.

Niet alle cellen delen zich tegelijkertijd

Hoewel groeipercentages en verdubbelingstijd belangrijk zijn, zijn er in het echte leven uitzonderingen op elke regel. Schattingen van de groeisnelheid zijn gebaseerd op de exponentiële groei van cellen. Eén cel wordt bijvoorbeeld twee, twee worden vier, vier worden dan acht, enzovoort. In het echte leven delen echter niet alle cellen tegelijkertijd.

Verschillende soorten kanker hebben verschillende "groeifracties", een maat voor het aandeel cellen dat zich in een actieve celcyclus bevindt. Sommige vormen van kanker, zoals leukemieën bij kinderen, hebben een zeer hoge groeifractie waarin een groot aantal cellen zich op een bepaald tijdstip delen. Andere kankers, zoals borstkanker, hebben een lage groeifractie.

Groeisnelheid varieert in verschillende stadia van tumorgroei

Bovendien kan de groei ook verschillen in verschillende stadia van ontwikkeling en progressie. Tumoren zijn niet zomaar een kloon van abnormale cellen die ongecontroleerd groeien. Naarmate een kanker groeit, ontwikkelen de cellen verdere mutaties die het gedrag van een tumor kunnen veranderen. Veel mensen zijn bekend met dit fenomeen, omdat het vaak de nieuwe mutaties in een tumor zijn die het resistent maken tegen een behandeling die eerder had gewerkt. Sommige van de toegevoegde mutaties in een tumor kunnen ertoe leiden dat de kankercellen sneller groeien en delen dan toen ze zich voor het eerst ontwikkelden.

Specifieke groeisnelheid

Bij het meten van de groei van een tumor kijken onderzoekers nu vaak naar zowel de tumorverdubbelingstijd als de specifieke groeisnelheid (aangezien de tumorverdubbelingstijd kan resulteren in sneller of langzamer dan de werkelijke groei). De specifieke groeisnelheid wordt berekend als de volumeverandering van een tumor in een bepaalde tijdsperiode. Het resultaat schat de procentuele groei van een tumor in een bepaalde periode (zoals dagelijkse groei).


Als tumoren veel mutaties bevatten, hoe kan het dan dat het immuunsysteem ze niet kan detecteren? - Biologie

Dr. Utthara Nayar is onderzoeker in de geneeskunde aan het Dana-Farber Cancer Institute, de Harvard Medical School en het Broad Institute of MIT en Harvard. Als kankerbioloog richt haar brede onderzoek zich op het raakvlak van basisbiologie, gerichte medicijnen en medicijnresistentie. Op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research 2018 presenteerde ze onderzoek naar hoe verworven HER2-mutaties sommige uitgezaaide hormoonreceptor-positieve borstkankers resistent kunnen maken tegen hormonale therapie.

Luister naar de podcast om Dr. Nayar te horen uitleggen:

  • het aantal uitgezaaide hormoonreceptor-positieve borstkankers die resistent worden tegen hormonale therapie
  • wat volledige exome-sequencing is en waarom zij en haar collega's het in deze studie gebruikten?
  • de mogelijkheid dat genetische sequentiebepaling van kankers op een bepaald moment in de toekomst een doorlopend onderdeel van de behandeling kan zijn

Volledig transcript weergeven

Deze podcast wordt mogelijk gemaakt door de genereuze steun van Lilly Oncology.

Jamie DePolo: Dag iedereen. Ik ben Jamie DePolo, senior redacteur bij Breastcancer.org. We podcasten op locatie tijdens de 2018 American Association for Cancer Research Annual Meeting in Chicago. Mijn gast is Dr. Utthara Nayar, een onderzoeker in de geneeskunde aan het Dana-Farber Cancer Institute, de Harvard Medical School en het Broad Institute of MIT en Harvard. Als kankerbioloog richt haar brede onderzoek zich op het raakvlak van basisbiologie, gerichte medicijnen en medicijnresistentie. Ze presenteerde onderzoek naar hoe verworven HER2-mutaties sommige uitgezaaide, hormoonreceptor-positieve borstkankers resistent kunnen maken tegen hormonale therapie.

Dr. Nayar, welkom bij de podcast.

Utthara Nayar: Heel erg bedankt dat je me hebt, Jamie. Het is een genoegen om hier te zijn.

Jamie DePolo: Dus hoe vaak komt het voor dat hormoonreceptor-positieve borstkanker resistent wordt tegen hormonale therapie?

Utthara Nayar: Patiënten met borstkanker in een vroeg stadium die hormoonreceptorpositief is, worden gewoonlijk effectief behandeld met hormonale therapie. Patiënten met uitgezaaide, hormoonreceptor-positieve borstkanker, een ziekte in een laat stadium, die in eerste instantie nog vaak effectief worden behandeld met antihormoontherapieën, zullen echter in vrijwel alle gevallen resistentie ontwikkelen tegen die therapieën. In feite is de grootste oorzaak van borstkankersterfte in de VS momenteel te wijten aan resistentie tegen hormonale therapie bij patiënten met hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde ziekte - en dat komt neer op meer dan 20.000 sterfgevallen per jaar. Dus, zoals je je kunt voorstellen, is het een zeer dringende kwestie om te proberen de oorzaken van deze weerstand te begrijpen.

Jamie DePolo: En als die resistentie optreedt, geldt dat dan voor alle soorten hormonale therapie -- tamoxifen, aromataseremmers, Faslodex -- is het alles?

Utthara Nayar: Eigenlijk lijkt het soort resistentiemechanisme dat zich ontwikkelt af te hangen van het soort hormonale therapie dat de patiënt heeft gekregen. Zo weten we bijvoorbeeld dat patiënten die aromataseremmers kregen, die het circulerende oestrogeen in het lichaam uitputten, in ten minste ongeveer een kwart van de gevallen resistent worden door mutaties in de oestrogeenreceptor zelf te ontwikkelen. (Om op te merken dat als ik "ER" zeg, ik het heb over de oestrogeenreceptor.) We denken dat dit komt omdat dergelijke mutaties in de oestrogeenreceptor ervoor zorgen dat de oestrogeenreceptor doorgaat met signaleren in cellen zonder afhankelijk te zijn van de aanwezigheid van het hormoon , wat oestradiol of oestrogeen is.

Dus die patiënten reageren gelukkig nog steeds vaak op andere soorten anti-oestrogeenreceptor - dat is anti-hormonale - therapie zoals Faslodex, omdat Faslodex bijvoorbeeld werkt door de ER zelf af te breken, zodat de aanwezigheid of afwezigheid van een ER-mutatie in feite irrelevant. Patiënten die resistentie ontwikkelen door middel van methoden waarbij de oestrogeenreceptor niet betrokken is, kunnen echter kruisresistent zijn tegen verschillende soorten hormonale therapie. En in feite kennen we in tot 75% van de gevallen van resistentie momenteel het mechanisme niet.

Jamie DePolo: Hoe is het idee voor je studie ontstaan?

Utthara Nayar: Mijn hoofdonderzoeker, Dr. Nikhil Wagle, leidt een groot klinisch sequencing-onderzoek in het Center for Cancer Precision Medicine van het Dana-Farber Cancer Institute, dat tot doel heeft iets behoorlijk ambitieus te doen. Dit is met name een multidisciplinair team van clinici en onderzoekers dat aanzienlijke inspanningen heeft geleverd om een ​​meer systematisch raamwerk te ontwikkelen om uitgezaaide tumoren van patiënten met uitgezaaide borstkanker intensiever te karakteriseren. Dus, als onderdeel van dit streven, probeerden we tumorevolutie te bestuderen door hele exome-sequencing uit te voeren.

Jamie DePolo: Oke. Ik ga je stoppen. Mijn excuses. Kun je ons uitleggen wat hele exome-sequencing is? Omdat we veel praten over genetische tests en genomische tests van tumorweefsel, en dit lijkt een nieuwe uitdrukking te zijn die tijdens het onderzoek steeds vaker voorkomt.

Utthara Nayar: Ja. Ik zal het proberen. Hele exome-sequencing zal vallen onder de vlag van genomische testen. Het is eigenlijk een techniek waarmee we alle 20.000 genen in het menselijk genoom in het tumormonster kunnen karakteriseren. Wat we uiteindelijk doen, is DNA extraheren uit tumorbiopten, en dan vangen we alleen de delen van het genoom die coderen voor eiwitten. En dat maakt het hele exome-sequencing, in tegenstelling tot het hele genoom-sequencing. En als we die eenmaal hebben gesequenced, worden die vergeleken met het gepubliceerde menselijke genoom.

Om dat te analyseren, hebben we computationele biologen in onze groep die software gebruiken om de kwaliteit van de sequentiegegevens te testen. Daarna zullen ze andere computationele analysetools inzetten om de werkelijke genetische veranderingen in de tumor te bepalen, vergeleken met normale cellen van die patiënten. Dus onze studie voegde daar nog een extra laag complexiteit aan toe, in die zin dat we de sequentieresultaten vergeleken met die verkregen uit eerdere stadia van de ziekte - dat wil zeggen voordat ze resistentie ontwikkelden. Op die manier konden we alleen die genetische veranderingen identificeren die werden verkregen toen de tumor resistentie ontwikkelde.

Jamie DePolo: Dus toen u op zoek was naar die mutaties, had u toen het idee dat het HER2-mutaties zouden worden? Was je daar specifiek naar op zoek, of was je gewoon op zoek naar mutaties?

Utthara Nayar: Welnu, ik zou zeggen dat het algemene initiatief voor de agnost is, dus we waren in wezen op zoek naar elke vorm van genetische verandering binnen de resistente tumor die hypothetisch in staat zou kunnen zijn om resistentie te verlenen tegen gerichte therapie. Dus, bijvoorbeeld, als een resistente tumor een specifiek oncogen geamplificeerd, dat op zijn beurt niet in de oorspronkelijke tumor aanwezig was, dan zouden we ons kunnen voorstellen dat dat geamplificeerde oncogen een rol zou kunnen spelen bij resistentie. Dus de reden dat we ons in deze studie hebben verdiept in de HER2-mutaties, is dat van alle genetische veranderingen die we identificeerden in resistente tumoren, de verwerving van HER2-mutaties statistisch gezien een van de topkandidaten was, en het is ook nooit co - trad op bij resistente tumoren met ER-mutaties.

Dus ik wil het gewoon nog een keer verduidelijken en proberen uit te leggen wat ik daarmee bedoel: we weten dat ER-mutaties resistentie verlenen, en we weten ook dat ze voorkomen in een vrij groot aantal resistente tumoren -- een kwart is behoorlijk een groot percentage. Dus het feit dat de tumoren waarvan we vonden dat ze HER2-mutaties hebben, toen ze eenmaal resistent waren, nooit ER-mutaties in dezelfde tumor leken te hebben, suggereerde dat ze de HER2-mutaties ontwikkelen als een onafhankelijk resistentiemechanisme. we besloten ze op te volgen.

Jamie DePolo: Als ik het goed begrijp -- laat me ervoor zorgen dat ik dit begrijp -- je resultaten suggereren dat sommige uitgezaaide borstkankers... deze nieuwe mutaties blijven ontwikkelen terwijl ze worden behandeld omdat de kankers niet HER2-positief waren toen de mensen zijn gediagnosticeerd?

Utthara Nayar: Ja.

Jamie DePolo: Is dit iets waar al veel over is nagedacht, over nagedacht, of is dit iets relatief nieuw dat wordt bestudeerd?

Utthara Nayar: Ik zou niet de eer willen opstrijken voor het idee zelf dat tumoren evolueren, omdat er binnen het wetenschappelijk veld en onder clinici consensus bestaat dat uitgezaaide borstkanker nieuwe mutaties kan blijven ontwikkelen, vooral als ze worden behandeld en resistentie krijgen tegen therapieën. Maar om verschillende redenen - institutionele beperkingen of andere beperkingen - worden de tumoren van patiënten meestal niet regelmatig gesequenced terwijl ze worden behandeld, en in veel gevallen worden ze misschien helemaal niet gesequenced. De behandeling van borstkanker wordt dus in feite vaak alleen op maat gemaakt op basis van de initiële tumorkenmerken, ook al evolueert de tumor actief.

Er is nog een ander punt waar ik even bij wilde stilstaan, dat je in je vraag noemde, dat deze tumoren aanvankelijk HER2-negatief waren, dus ik wilde opmerken dat ze inderdaad HER2 blijven -- dus ze waren niet HER2-positief toen ze werden gediagnosticeerd , en in feite zouden zelfs alle resistente tumoren die we vonden met HER2-mutaties door pathologen nog steeds als HER2-negatief worden geclassificeerd.

Jamie DePolo: Echt waar? Oh. Oke.

Utthara Nayar: Ja, dus in feite kun je deze mutaties alleen detecteren door sequentiebepaling uit te voeren.

Jamie DePolo: Ik snap het. Het is dus niet iets dat als je een reguliere tumortest of een ander padrapport erover zou doen, het nog steeds niet terug zou komen ....

Utthara Nayar: Precies. Je zou het niet gemerkt hebben. Ja.

Jamie DePolo: Ik snap het. Oh, dat is ook heel, heel interessant. Dus als de weerstand tegen hormonale therapie wordt veroorzaakt door deze HER2-mutaties, en je studie heeft uitgewezen dat je dat zou kunnen overwinnen, wat een goede zaak is, door een combinatie van Nerlynx en Faslodex...

Utthara Nayar: Ja.

Jamie DePolo: Dus hoe kwam je op die behandelcombinatie om te zien of het zou werken? Heb je er een aantal geprobeerd, en die werkte toevallig, of hoe is dat gebeurd?

Utthara Nayar: We deden. We hebben een heleboel verschillende remmers geprobeerd -- en eigenlijk werkten de meeste niet -- maar er was een specifieke reden waarom we ons op Nerlynx concentreerden. Nerlynx, ook bekend als neratinib, zoals u wellicht weet, maakt deel uit van een klasse van HER2-remmers die het kinasedomein van het HER2-molecuul direct remmen. Waar Nerlynx verschilt van andere HER2-kinaseremmers, zoals Tykerb of lapatinib, is dat het onomkeerbaar is, wat betekent dat zodra het medicijn zich aan het molecuul bindt, het permanent wordt geremd.

We kozen voor deze behandelingscombinatie omdat een paar van de mutaties die we hadden geïdentificeerd eerder waren gekarakteriseerd in termen van hun respons op andere anti-HER2-remmers, en waarvan we wisten dat ten minste één ervan niet reageerde op de andere remmers, en dat inclusief Tykerb. Aan de andere kant waren alle mutaties die we identificeerden eerder gevoelig bevonden voor Nerlynx. Dus, in termen van wat u zich afvraagt ​​of andere HER2-therapieën bij deze patiënten zouden werken, is het mogelijk dat een ander HER2-geneesmiddel zoals Herceptin voor sommige van deze patiënten kan werken, afhankelijk van welke specifieke HER2-mutatie ze in hun tumor hadden. Maar ik wil benadrukken dat we op dit moment geen laboratoriumbewijs hebben dat deze tumorcellen, die deze mutaties dragen, door die medicijnen kunnen worden geremd.

Op dit moment denken we tenminste dat Nerlynx, of iets dat lijkt op Nerlynx, de meest uitgebreide effectieve remmers voor deze mutaties zou zijn. Nu, in termen van hoe we tot de combinatie van Faslodex en Nerlynx kwamen -- dit is een zeer complexe vraag. In wezen is er veel bewijs van cellijnen dat er in borstkankercellen uitgebreide overspraak kan zijn tussen ER en HER2. Zoals u weet, wordt bijvoorbeeld het type borstkanker in het algemeen bepaald op basis van het feit of de tumor ER- of HER2-positief is, terwijl er een subset van gevallen is die beide moleculen tot expressie brengen. Bovendien, in sommige ER-positieve borstkankercellijnen, wanneer u ER gedurende lange perioden onderdrukt, reguleren de cellen HER2 en worden ze dus afhankelijk van HER2-signalering.

Evenzo dachten we dat, in gevallen waarin de ER-positieve tumoren activerende HER2-mutaties hadden ontwikkeld als reactie op ER-onderdrukking, als we alleen de HER2-mutatie met Nerlynx zouden remmen, we uiteindelijk een weg zouden bieden voor de tumor om terug te keren naar ER-afhankelijkheid . Daarom veronderstelden we dat we, om maximale tumoronderdrukking te bereiken, gelijktijdig zowel ER als HER2 zouden moeten remmen met de combinatie Faslodex plus Nerlynx. En inderdaad, zoals je al zei, dit was de meest effectieve - en de enige effectieve - combinatie tegen ER-positieve tumorcellen met de HER2-mutaties.

Jamie DePolo: Dat is best fascinerend. Dus, ten slotte, voor mij, weet je, was je studie klein. Ik snap het. Het is vroeg. Het suggereert wel dat deze borstkankers, de uitgezaaide borstkankers, genetisch blijven veranderen als reactie op de behandeling. Dus voor mij is de vraag dan: wordt het haalbaar dat kankers doorlopend worden gesequenced als onderdeel van de behandeling om ervoor te zorgen dat mensen de beste behandelingen krijgen?

Utthara Nayar: Het korte antwoord, vooral van onze groep, is absoluut "ja", omdat we weten dat ER-positieve uitgezaaide borstkanker evolueert, we weten dat de mutaties die worden verkregen relevant kunnen zijn voor resistentie en de inschrijving voor klinische onderzoeken kunnen sturen. Dus we denken gewoon... we denken dat het van grote waarde is om genomische en moleculaire en pathologische karakterisering van tumoren uit te voeren als een doorlopend onderdeel van de behandeling. De reden dat dit tot nu toe misschien niet algemeen wordt aangenomen, is dat veel artsen zich zorgen maken dat herhaalde sequentiebepaling van een tumor meer problemen kan opleveren dan het waard is.

Ik denk dat dat om een ​​paar belangrijke redenen is. De eerste is dat herhaalde biopsieën invasief zijn en pijnlijk voor de patiënten. En ten tweede, omdat we misschien nog niet de betekenis kennen van genetische veranderingen die we waarnemen, of erger nog, we misschien geen informatie die we ontdekken kunnen gebruiken om de behandeling voor de patiënten op maat te maken, bestaat de zorg dat -- zal dit soort herhaalde sequencing daadwerkelijk enige vorm van verbetering in klinische resultaten bereiken?

Als reactie op het eerste probleem zijn er nieuwere technologieën, zoals vloeibare biopsieën, waarmee we circulerende tumorcellen in een flesje bloed van een patiënt kunnen sequensen in plaats van een traditionele biopsie uit te voeren. En momenteel zijn er veel wetenschappelijke groepen die proberen te begrijpen hoe we deze het beste kunnen gebruiken om de evolutie van de tumor te voorspellen. En er is veel hoop dat we snel een punt kunnen bereiken waarop deze kunnen worden gebruikt om therapie op maat te maken. Maar specifiek, waar onze studie van pas komt, is om bewijs te leveren dat de tweede zorg weerlegt - de kwestie van het nut van de re-sequencing.

In onze studie waren we niet alleen in staat om oncogene activerende mutaties te identificeren die niet incidenteel waren en feitelijk direct resistentie verleenden tegen de therapie die de patiënt op dat moment kreeg, maar dit waren eigenlijk mutaties waarvoor momenteel effectieve remmers beschikbaar waren -- dat wil zeggen Nerlynx, in dit geval. Het toont dus een soort van kracht en de validiteit van deze benadering aan, aangezien deze patiënten nu onmiddellijk kunnen worden doorverwezen naar nieuwe behandelingsstrategieën of klinische onderzoeken die combinaties testen waarvan we denken dat ze effectief kunnen zijn. En eigenlijk, anekdotisch, een van de patiënten in onze studie die een van de HER2-mutaties ontwikkelde waar ik het over heb, was eigenlijk doorverwezen naar een klinische proef die de combinatie van Nerlynx plus Faslodex testte, en ze ging daar eigenlijk op reageren combinatie voor een goede periode.

Ten slotte suggereert deze studie ook dat het de moeite waard kan zijn om patiënten vooraf te behandelen met effectieve combinaties, wat misschien - we hebben nog geen bewijs - maar het kan voorkomen dat dit soort mutaties zelfs in de eerste plaats in de tumor ontstaan. Ik wil alleen maar zeggen dat dit uiteindelijk het hele doel is van dit soort onderzoek, namelijk om betere precisiegeneeskunde te kunnen leveren.

Jamie DePolo: Rechts. Dat is fascinerend en zo interessant. Heel erg bedankt. Het klinkt alsof dit enorme gevolgen kan hebben. Het is nog vroeg en mensen moeten hiernaar kijken en het begrijpen, maar het klinkt alsof dit veel implicaties kan hebben voor de behandeling.

Utthara Nayar: Absoluut. We hopen het. Wij denken van wel... ja.