Informatie

Wat wordt bedoeld met 'fixeren' van een antigeenpresenterende cel?


Kan iemand uitleggen wat 'fixing' van een antigeenpresenterende cel betekent?


A. verwerkte vreemde antigenen van proteasomen.
B. verwerkte zelfantigenen van fagolysosoom.
C. antilichamen.
D. T-celantigenen.

A. verwerkte zelfantigenen van proteasomen.
B. verwerkte vreemde antigenen van fagolysosomen.
C. antilichamen.
D. T-celreceptoren.

Welk type antigeenpresenterend molecuul wordt op alle kernhoudende cellen aangetroffen?

A. MHC II
B. MHC I
C. antilichamen
D. B-celreceptoren

Welk type antigeenpresenterend molecuul wordt alleen gevonden op macrofagen, dendritische cellen en B-cellen?

A. MHC I
B. MHC II
C. T-celreceptoren
D. B-celreceptoren


Beschikbaarheid van data

Alle gegevens die zijn gegenereerd en de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn beschikbaar in de paper. De RNA-seq-gegevens zijn gedeponeerd in het Gene Expression Ominbus-toegangsnummer GSE137244 en GSE137396. De sequentiegegevens van het hele exome zijn gedeponeerd in het NCBI Sequence Read Archive toegangsnummer PRJNA564395. De gebruikte TCGA-gegevens zijn openbaar beschikbaar op de Genomic Data Commons-portal (https://portal.gdc.cancer.gov/). Voor dit artikel zijn brongegevens beschikbaar. Alle andere gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn op redelijk verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur.


Referenties

Steinman, R. M. Beslissingen over dendritische cellen: verleden, heden en toekomst. Ann. Rev. Immunol. 30, 1–22 (2012).

Becher, B. et al. Hoogdimensionale analyse van het muriene myeloïde celsysteem. nat. Immunol. 15, 1181–1189 (2014).

Murphy, T.L. et al. Transcriptionele controle van de ontwikkeling van dendritische cellen. Ann. Rev. Immunol. 34, 93–119 (2016).

Ginhoux, F. & Jung, S. Monocyten en macrofagen: ontwikkelingsroutes en weefselhomeostase. nat. Rev. Immunol. 14, 392–404 (2014).

Guilliams, M. et al. Dendritische cellen, monocyten en macrofagen: een uniforme nomenclatuur op basis van ontogenie. nat. Rev. Immunol. 14, 571–578 (2014).

Guilliams, M. & van de Laar, L. Een liftersgids voor subsets van myeloïde cellen: praktische implementatie van een nieuw mononucleair fagocytclassificatiesysteem. Voorkant. Immunol. 6, 406 (2015).

Reynolds, G. & Haniffa, M. Menselijke en muis mononucleaire fagocytennetwerken: een verhaal van twee soorten? Voorkant. Immunol. 6, 330 (2015).

Merad, M., Sathe, P., Helft, J., Miller, J. & Mortha, A. De dendritische cellijn: ontogenie en functie van dendritische cellen en hun subsets in de stabiele toestand en de ontstoken omgeving. Ann. Rev. Immunol. 31, 563–604 (2013).

Mildner, A. & Jung, S. Ontwikkeling en functie van dendritische celsubsets. Immuniteit 40, 642–656 (2014).

Ohl, L. et al. CCR7 regelt de migratie van dendritische huidcellen onder inflammatoire en steady-state omstandigheden. Immuniteit 21, 279–288 (2004).

Tal, O. et al. DC-mobilisatie van de huid vereist docking naar geïmmobiliseerde CCL21 op lymfatisch endotheel en intralymfatisch kruipen. J. Exp. Med. 208, 2141–2153 (2011).

Weber, M. et al. Interstitiële dendritische celgeleiding door haptotactische chemokine-gradiënten. Wetenschap 339, 328–332 (2013). Deze studie identificeerde endogene gradiënten van geïmmobiliseerd CCL21 in de huid die migrerende DC's naar en in initiële lymfevaten leiden door middel van CCR7-afhankelijke haptotactische directionele signalen.

Pflicke, H. & Sixt, M. Voorgevormde portalen vergemakkelijken de toegang van dendritische cellen tot afferente lymfevaten. J. Exp. Med. 206, 2925–2935 (2009).

Rescigno, M., Martino, M., Sutherland, C.L., Gold, M.R. & Ricciardi-Castagnoli, P. Overleving en rijping van dendritische cellen worden gereguleerd door verschillende signaalroutes. J. Exp. Med. 188, 2175–2180 (1998).

Krappmann, D. et al. Het IKB-kinasecomplex en NF-KB werken als hoofdregulatoren van door lipopolysaccharide geïnduceerde genexpressie en controleren ondergeschikte activering van AP-1. Mol. Cel. Biol. 24, 6488–6500 (2004).

Baratin, M. et al. Homeostatische NF-KB-signalering in steady-state migrerende dendritische cellen reguleert immuunhomeostase en tolerantie. Immuniteit 42, 627–639 (2015).

Braun, A. et al. Afferente lymfe-afgeleide T-cellen en DC's gebruiken verschillende chemokinereceptor CCR7-afhankelijke routes voor toegang tot de lymfeklier en intranodale migratie. nat. Immunol. 12, 879–887 (2011).

Ulvmar, M.H. et al. De atypische chemokinereceptor CCRL1 vormt functionele CCL21-gradiënten in lymfeklieren. nat. Immunol. 15, 623–630 (2014). Dit manuscript toont de actieve vorming van een chemokine-gradiënt gevormd door een atypische chemokine-receptor.

Lammermann, T. et al. Snelle migratie van leukocyten door integrine-onafhankelijk stromen en knijpen. Natuur 453, 51–55 (2008).

Wendland, M. et al. Lymfeknoop T-celhomeostase is afhankelijk van steady-state homing van dendritische cellen. Immuniteit 35, 945–957 (2011).

Qu, C. et al. De rol van CCR8 en andere chemokineroutes bij de migratie van van monocyten afgeleide dendritische cellen naar lymfeklieren. J. Exp. Med. 200, 1231–1241 (2004).

Sixt, M. et al. Het leidingsysteem transporteert oplosbare antigenen van de afferente lymfe naar residente dendritische cellen in het T-celgebied van de lymfeknoop. Immuniteit 22, 19–29 (2005).

Liu, K. et al. In vivo analyse van dendritische celontwikkeling en homeostase. Wetenschap 324, 392–397 (2009).

Seth, S. et al. CCR7 draagt ​​in wezen bij aan de homing van plasmacytoïde dendritische cellen naar lymfeklieren onder zowel steady-state als inflammatoire omstandigheden. J. Immunol. 186, 3364–3372 (2011).

Gatto, D. et al. De chemotactische receptor EBI2 reguleert de homeostase, lokalisatie en immunologische functie van milt dendritische cellen. nat. Immunol. 14, 446–453 (2013).

Yi, T. & Cyster, J.G. EBI2-gemedieerde overbruggingskanaalpositionering ondersteunt milt dendritische celhomeostase en deeltjesantigeenvangst. eLife 2, e00757 (2013).

Leon, B. et al. Regulatie van TH2-ontwikkeling door CXCR5+ dendritische cellen en lymfotoxine tot expressie brengende B-cellen. nat. Immunol. 13, 681–690 (2012).

Woodruff, M.C. et al. Transnodale migratie van residente dendritische cellen naar medullaire interfolliculaire regio's initieert immuniteit tegen griepvaccin. J. Exp. Med. 211, 1611–1621 (2014).

Gonzalez, S.F. et al. Vangst van influenza door medullaire dendritische cellen via SIGN-R1 is essentieel voor humorale immuniteit in drainerende lymfeklieren. nat. Immunol. 11, 427–434 (2010).

Tan, S.-Y., Roediger, B. & Weninger, W. De rol van chemokinen bij cutane immunosurveillance. Immunol. Cel Biol. 93, 337–346 (2015).

Malissen, B., Tamoutounour, S. & Henri, S. De oorsprong en functies van dendritische cellen en macrofagen in de huid. nat. Rev. Immunol. 14, 417–428 (2014).

Wang, Y. et al. IL-34 is een weefselbeperkte ligand van CSF1R die nodig is voor de ontwikkeling van Langerhans-cellen en microglia. nat. Immunol. 13, 753–760 (2012).

Kaplan, D.H., Jenison, M.C., Saeland, S., Shlomchik, W.D. & Shlomchik, M.J. Epidermale Langerhans-celdeficiënte muizen ontwikkelen verhoogde contactovergevoeligheid. Immuniteit 23, 611–620 (2005).

Ginhoux, F. et al. Langerhanscellen ontstaan ​​uit monocyten in vivo. nat. Immunol. 7, 265–273 (2006).

Nagao, K. et al. Door stress geïnduceerde productie van chemokinen door haarzakjes reguleert de handel in dendritische cellen in de huid. nat. Immunol. 13, 744–752 (2012).

Bobr, A. et al. Autocriene/paracriene TGF-β1 remt de celmigratie van Langerhans. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 109, 10492–10497 (2012).

Kissenpfennig, A. et al. Dynamiek en functie van Langerhans-cellen in vivo: dermale dendritische cellen koloniseren lymfekliergebieden die verschillen van langzamer migrerende Langerhans-cellen. Immuniteit 22, 643–654 (2005).

Shklovskaya, E. et al. Langerhans-cellen zijn vooraf toegewijd aan inductie van immuuntolerantie. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 108, 18049–18054 (2011).

Flacher, V. et al. Murine Langerin+ dermale dendritische cellen primen CD8+ T-cellen terwijl Langerhans-cellen kruistolerantie induceren. EMBO Mol. Med. 6, 1191–1204 (2014).

Gomez de Agüero, M. et al. Langerhans-cellen beschermen tegen allergische contactdermatitis bij muizen door CD8+ T-cellen te tolereren en Foxp3+ regulerende T-cellen te activeren. J. Clin. Investeren. 122, 1700–1711 (2012).

Gaiser, M.R. et al. Kanker-geassocieerd epitheelceladhesiemolecuul (EpCAM CD326) maakt epidermale Langerhans-celmotiliteit en migratie mogelijk in vivo. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 109, E889-E897 (2012).

Kautz-Neu, K. et al. Langerhans-cellen zijn negatieve regulatoren van de anti-Leishmania-respons. J. Exp. Med. 208, 885–891 (2011).

Igyártó, B.Z. et al. Huid-residente muizen dendritische celsubsets bevorderen verschillende en tegengestelde antigeen-specifieke T-helpercelreacties. Immuniteit 35, 260–272 (2011).

Schlitzer, A. et al. Identificatie van cDC1- en cDC2-toegewijde DC-voorlopers onthult vroege priming van de afstamming in het gemeenschappelijke DC-voorloperstadium in het beenmerg. nat. Immunol. 16, 718–728 (2015).

Henri, S. et al. CD207 + CD103 + dermale dendritische cellen kruispresenteren van keratinocyten afgeleide antigenen, ongeacht de aanwezigheid van Langerhans-cellen. J. Exp. Med. 207, 189–206 (2010).

Bedoui, S. et al. Kruispresentatie van virale en eigen antigenen door van de huid afgeleide CD103+ dendritische cellen. nat. Immunol. 10, 488–495 (2009).

Murphy, T.L., Tussiwand, R. & Murphy, K.M. Specificiteit door samenwerking: BATF-IRF-interacties regelen immuunregulerende netwerken. nat. Rev. Immunol. 13, 499–509 (2013).

Naik, S. et al. Commensaal-dendritische celinteractie specificeert een unieke beschermende huidimmuunsignatuur. Natuur 520, 104–108 (2015).

Kitajima, M. & Ziegler, S.F. Cutting edge: identificatie van de thymus stromale lymfopoëtine-responsieve dendritische celsubset die cruciaal is voor de initiatie van type 2 contactovergevoeligheid. J. Immunol. 191, 4903–4907 (2013).

Stutte, S. et al. Vereiste van CCL17 voor CCR7- en CXCR4-afhankelijke migratie van cutane dendritische cellen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 107, 8736–8741 (2010).

Tamoutounour, S. et al. Oorsprong en functionele specialisatie van macrofagen en van conventionele en van monocyten afgeleide dendritische cellen in muizenhuid. Immuniteit 39, 925–938 (2013).

Mollah, S.A. et al. Flt3L-afhankelijkheid helpt bij het definiëren van een niet-gekarakteriseerde subset van muriene cutane dendritische cellen. J. Investeren. Dermatol. 134, 1265–1275 (2014).

Pascale, F. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen migreren in afferente huidlymf. J. Immunol. 180, 5963–5972 (2008).

Sisirak, V. et al. CCR6/CCR10-gemedieerde plasmacytoïde dendritische celrekrutering naar ontstoken epithelia na instructie in lymfoïde weefsels. Bloed 118, 5130–5140 (2011).

Davalos-Misslitz, A.C.M. et al. Gegeneraliseerde multi-orgaan auto-immuniteit bij CCR7-deficiënte muizen. EUR. J. Immunol. 37, 613–622 (2007).

Bajaña, S., Roach, K., Turner, S., Paul, J. & Kovats, S. IRF4 bevordert cutane dendritische celmigratie naar lymfeklieren tijdens homeostase en ontsteking. J. Immunol. 189, 3368–3377 (2012).

Yabe, R. et al. CCR8 reguleert contactovergevoeligheid door cutane dendritische celmigratie naar de drainerende lymfeklieren te beperken. Int. Immunol. 27, 169–181 (2015).

Sawada, Y. et al. Resolvin E1 remt de migratie van dendritische cellen in de huid en vermindert de overgevoeligheidsreacties bij contact. J. Exp. Med. 212, 1921–1930 (2015). Hier tonen de auteurs aan dat resolvin E1, een lipidemediator afgeleid van ω3 meervoudig onverzadigde vetzuren, de DC-motiliteit in de huid schaadt.

Tomura, M. et al. Opvolging en kwantificering van dendritische celmigratie en antigeentransport tussen de huid en lymfeklieren. Wetenschap. Rep. 4, 6030 (2014).

Girard, J.-P., Moussion, C. & Förster, R. HEV's, lymfevaten en homeostatische immuuncelhandel in lymfeklieren. nat. Rev. Immunol. 12, 762–773 (2012).

Cook, D.N. et al. CCR6 bemiddelt de lokalisatie van dendritische cellen, lymfocythomeostase en immuunresponsen in slijmvliesweefsel. Immuniteit 12, 495–503 (2000).

Shreedhar, V.K., Kelsall, B.L. & Neutra, M.R. Choleratoxine induceert migratie van dendritische cellen van het subepitheliale koepelgebied naar T−- en B-celgebieden van Peyer's patches. Infecteren. Immuun. 71, 504–509 (2003).

Salazar-Gonzalez, R.M. et al. CCR6-gemedieerde dendritische celactivering van pathogeenspecifieke T-cellen in Peyer's patches. Immuniteit 24, 623–632 (2006).

Lopez-Guerrero, D.V. et al. Rotavirus-infectie activeert dendritische cellen van Peyer's patches bij volwassen muizen. J. Virol. 84, 1856–1866 (2010).

Cerovic, V. et al. Intestinale CD103 − dendritische cellen migreren in lymfe en primaire effector T-cellen. Mucosale Immunol. 6, 104–113 (2013).

Pabst, O. et al. Aanpassing van solitair intestinaal lymfoïde weefsel als reactie op microbiota en chemokinereceptor CCR7-signalering. J. Immunol. 177, 6824–6832 (2006).

Schulz, O. et al. Intestinale CD103+, maar niet CX3CR1+, antigeenmonstercellen migreren in lymfe en dienen klassieke dendritische celfuncties. J. Exp. Med. 206, 3101–3114 (2009).

Yrlid, U. et al. Regulatie van intestinale dendritische celmigratie en activering door plasmacytoïde dendritische cellen, TNF-α en type 1 IFN's na het voeden van een TLR7/8-ligand. J. Immunol. 176, 5205–5212 (2006).

Persson, E.K. et al. IRF4-transcriptiefactor-afhankelijke CD103 + CD11b + dendritische cellen sturen mucosale T-helper 17-celdifferentiatie aan. Immuniteit 38, 958–969 (2013).

Coombes, J.L. et al. Een functioneel gespecialiseerde populatie van mucosale CD103+ DC's induceert Foxp3+ regulerende T-cellen via een TGF-β en retinoïnezuur-afhankelijk mechanisme. J. Exp. Med. 204, 1757–1764 (2007).

Zon, C.-M. et al. Dunne darm lamina propria dendritische cellen bevorderen de novo generatie van Foxp3 T-reg-cellen via retinoïnezuur. J. Exp. Med. 204, 1775–1785 (2007).

Johansson-Lindbom, B. et al. Functionele specialisatie van darm CD103+ dendritische cellen in de regulatie van weefsel-selectieve T-cel homing. J. Exp. Med. 202, 1063–1073 (2005).

Jaensson, E. et al. Dunne darm CD103+ dendritische cellen vertonen unieke functionele eigenschappen die behouden blijven tussen muizen en mensen. J. Exp. Med. 205, 2139–2149 (2008).

Scott, C.L. et al. CCR2 + CD103 − intestinale dendritische cellen ontwikkelen zich uit DC-gecommitteerde voorlopers en induceren interleukine-17-productie door T-cellen. Mucosale Immunol. 8, 327–339 (2015).

Diehl, G.E. et al. Microbiota beperkt de handel in bacteriën naar mesenteriale lymfeklieren door CX3CR1 hi-cellen. Natuur 494, 116–120 (2013).

Worbs, T. et al. Orale tolerantie vindt zijn oorsprong in het intestinale immuunsysteem en is afhankelijk van antigeentransport door dendritische cellen. J. Exp. Med. 203, 519–527 (2006).

Farache, J. et al. Luminale bacteriën rekruteren CD103+ dendritische cellen in het darmepitheel om bacteriële antigenen te bemonsteren voor presentatie. Immuniteit 38, 581–595 (2013).

Niess, J.H. & Reinecker, H.-C. Lamina propria dendritische cellen in de fysiologie en pathologie van het maagdarmkanaal. Curr. Opin. Gastro-enterol. 21, 687–691 (2005).

McDole, J.R. et al. Slijmbekercellen leveren luminaal antigeen aan CD103+ dendritische cellen in de dunne darm. Natuur 483, 345–349 (2012).

Arques, J.L. et al. Salmonella induceert flagelline- en MyD88-afhankelijke migratie van bacteriën-vangende dendritische cellen in het darmlumen. Gastro-enterologie 137, 579-587. e2 (2009).

Yrlid, U. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen migreren niet in intestinale of hepatische lymfe. J. Immunol. 177, 6115–6121 (2006).

Wendland, M. et al. CCR9 is een homing-receptor voor plasmacytoïde dendritische cellen naar de dunne darm. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 104, 6347–6352 (2007).

Goubier, A. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen mediëren orale tolerantie. Immuniteit 29, 464–475 (2008).

Mizuno, S. et al. CCR9+ plasmacytoïde dendritische cellen in de dunne darm onderdrukken de ontwikkeling van darmontsteking bij muizen. Immunol. Let. 146, 64–69 (2012).

Baumgart, D.C. et al. Afwijkende verdeling en functie van plasmacytoïde dendritische cellen bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. clin. Exp. Immunol. 166, 46–54 (2011).

Kwa, S. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen worden gerekruteerd naar het colorectum en dragen bij aan immuunactivatie tijdens pathogene SIV-infectie bij resusapen. Bloed 118, 2763–2773 (2011).

Bain, C.C. et al. Residente en pro-inflammatoire macrofagen in de dikke darm vertegenwoordigen alternatieve contextafhankelijke lotgevallen van dezelfde Ly6C hi-monocytprecursoren. Mucosale Immunol. 6, 498–510 (2013).

Tamoutounour, S. et al. CD64 onderscheidt macrofagen van dendritische cellen in de darm en onthult de Th1-inducerende rol van mesenteriale lymfekliermacrofagen tijdens colitis. EUR. J. Immunol. 42, 3150–3166 (2012).

Dunay, I.R. et al. Gr1 + inflammatoire monocyten zijn vereist voor mucosale weerstand tegen de ziekteverwekker Toxoplasma gondii. Immuniteit 29, 306–317 (2008).

Schreiber, H.A. et al. Intestinale monocyten en macrofagen zijn nodig voor T-celpolarisatie als reactie op: Citrobacter rodentium. J. Exp. Med. 210, 2025–2039 (2013).

Rivollier, A., He, J., Kole, A., Valatas, V. & Kelsall, B.L. Inflammation schakelt het differentiatieprogramma van Ly6C hi-monocyten van ontstekingsremmende macrofagen naar inflammatoire dendritische cellen in de dikke darm. J. Exp. Med. 209, 139–155 (2012).

Zigmond, E. et al. Ly6C hi monocyten in het ontstoken colon geven aanleiding tot pro-inflammatoire effectorcellen en migrerende antigeenpresenterende cellen. Immuniteit 37, 1076–1090 (2012).

Siddiqui, K.R.R., Laffont, S. & Powrie, F. E-Cadherin markeert een subset van inflammatoire dendritische cellen die T-cel-gemedieerde colitis bevorderen. Immuniteit 32, 557–567 (2010).

Langlet, C. et al. CD64-expressie onderscheidt monocyt-afgeleide en conventionele dendritische cellen en onthult hun duidelijke rol tijdens intramusculaire immunisatie. J. Immunol. 188, 1751–1760 (2012).

Esterhazy, D. et al. Klassieke dendritische cellen zijn vereist voor door dieetantigen gemedieerde inductie van perifere Treg-cellen en tolerantie. nat. Immunol. 17, 545–555 (2016).

Rimoldi, M. et al. Intestinale immuunhomeostase wordt gereguleerd door de overspraak tussen epitheelcellen en dendritische cellen. nat. Immunol. 6, 507–514 (2005).

Jaensson-Gyllenbäck, E. et al. Galretinoïden printen intestinale CD103+ dendritische cellen met het vermogen om darmtropische T-cellen te genereren. Mucosale Immunol. 4, 438–447 (2011).

McDonald, K.G. et al. Epitheliale expressie van het cytosolische retinoïde chaperonne cellulair retinolbindend eiwit II is essentieel voor in vivo imprinting van lokale dendritische darmcellen door lumenale retinoïden. Ben. J. Patol. 180, 984–997 (2012).

Laffont, S., Siddiqui, K.R.R. & Powrie, F. Darmontsteking heft de tolerogene eigenschappen van MLN CD103 + dendritische cellen op. EUR. J. Immunol. 40, 1877–1883 (2010).

Zhang, Z. et al. Perifere lymfoïde volume-expansie en onderhoud worden gecontroleerd door de darmmicrobiota via RALDH + dendritische cellen. Immuniteit 44, 330–342 (2016). Deze studie toont aan dat neonatale DC's in de darm reageren op microbiële kolonisatie en migreren naar cutane lymfeklieren, waar ze HEV-rijping instrueren voor de initiatie van op L-selectine gebaseerde homing van lymfocyten en toename van de lymfekliercellulariteit.

Macpherson, A. J. & Uhr, T. Inductie van beschermend IgA door intestinale dendritische cellen die commensale bacteriën dragen. Wetenschap 303, 1662–1665 (2004).

Goto, Y. et al. Gesegmenteerde filamenteuze bacterieantigenen gepresenteerd door intestinale dendritische cellen sturen mucosale Th17-celdifferentiatie aan. Immuniteit 40, 594–607 (2014).

Round, J.L. & Mazmanian, S.K. Inducible Foxp3 + regulerende T-celontwikkeling door een commensale bacterie van de darmmicrobiota. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 107, 12204–12209 (2010).

Fonseca, D.M. da et al. Microbiota-afhankelijke gevolgen van acute infectie brengen weefselspecifieke immuniteit in gevaar. Cel 163, 354–366 (2015).

Voedisch, S. et al. Mesenteriale lymfeklieren beperken dendritische celgemedieerde verspreiding van Salmonella enterica serovar Typhimurium en beperk systemische ziekte bij muizen. Infecteren. Immuun. 77, 3170–3180 (2009).

Uematsu, S. et al. Detectie van pathogene darmbacteriën door Toll-like receptor 5 op intestinale CD11c + lamina propria-cellen. nat. Immunol. 7, 868–874 (2006).

del Rio, M.-L., Rodriguez-Barbosa, J.-I., Kremmer, E. & Förster, R. CD103 − en CD103 + dendritische cellen van de bronchiale lymfeklieren zijn gespecialiseerd in het presenteren en kruispresenteren van onschadelijk antigeen aan CD4 + en CD8+ T-cellen. J. Immunol. 178, 6861–6866 (2007).

Hintzen, G. et al. Inductie van tolerantie voor onschadelijk geïnhaleerd antigeen is afhankelijk van een CCR7-afhankelijk dendritisch celgemedieerd antigeentransport naar de bronchiale lymfeknoop. J. Immunol. 177, 7346–7354 (2006).

Kandasamy, M. et al. Complement-gemedieerde signalering op pulmonale CD103+ dendritische cellen is van cruciaal belang voor hun migratiefunctie als reactie op influenza-infectie. PLoS Pathog. 9, e1003115 (2013).

Jakubzick, C., Tacke, F., Llodra, J., van Rooijen, N. & Randolph, G. J. Modulatie van dendritische celhandel van en naar de luchtwegen. J. Immunol. 176, 3578–3584 (2006).

Otero, K. et al. Niet-redundante rol van CCRL2 in de handel in longdendritische cellen. Bloed 116, 2942–2949 (2010).

Idzko, M.et al. Lokale toepassing van FTY720 op de longen heft experimentele astma op door de dendritische celfunctie te veranderen. J. Clin. Investeren. 116, 2935–2944 (2006).

Hammad, H. et al. Prostaglandine D2 remt de migratie van dendritische cellen in de luchtwegen en functioneert in stabiele omstandigheden door selectieve activering van de D-prostanoïdreceptor 1. J. Immunol. 171, 3936–3940 (2003).

Zhao, J.J., Zhao, J.J., Legge, K. & Perlman, S. Leeftijdsgerelateerde verhogingen van PGD2-expressie verslechteren respiratoire DC-migratie, wat resulteert in verminderde T-celresponsen bij respiratoire virusinfectie bij muizen. J. Clin. Investeren. 121, 4921–4930 (2011).

Le Nouën, C. et al. Lage CCR7-gemedieerde migratie van menselijke monocyt-afgeleide dendritische cellen als reactie op menselijk respiratoir syncytieel virus en menselijk metapneumovirus. PLoS Pathog. 7, e1002105 (2011).

Ichinohe, T. et al. Microbiota reguleert de immuunafweer tegen infectie met het influenza A-virus van de luchtwegen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 108, 5354–5359 (2011).

Pang, I.K., Ichinohe, T. & Iwasaki, A. IL-1R-signalering in dendritische cellen vervangt patroonherkenningsreceptoren bij het bevorderen van CD8 + T-celreacties op influenza A-virus. nat. Immunol. 14, 246–253 (2013).

Thornton, E.E. et al. Spatiotemporaal gescheiden antigeenopname door alveolaire dendritische cellen en luchtwegpresentatie aan T-cellen in de long. J. Exp. Med. 209, 1183–1199 (2012).

Hashimoto, M. et al. TGF-β-afhankelijke chemokinese van dendritische cellen in muizenmodellen van luchtwegaandoeningen. J. Immunol. 195, 1182–1190 (2015).

Kitamura, H. et al. Longfibroblasten van muizen en mensen reguleren de handel in dendritische cellen, ontsteking van de luchtwegen en fibrose door integrine-vβ8-gemedieerde activering van TGF-β. J. Clin. Investeren. 121, 2863–2875 (2011).

Plantinga, M. et al. Conventionele en van monocyten afgeleide CD11b+ dendritische cellen initiëren en behouden T-helper 2-cel-gemedieerde immuniteit tegen huisstofmijtallergeen. Immuniteit 38, 322–335 (2013).

Hammad, H. et al. Huisstofmijtallergeen induceert astma via Toll-like receptor 4 die structurele luchtwegcellen activeert. nat. Med. 15, 410–416 (2009).

Willart, M.A. et al. Interleukine-1α regelt allergische sensibilisatie voor ingeademde huisstofmijt via de epitheliale afgifte van GM-CSF en IL-33. J. Exp. Med. 209, 1505–1517 (2012).

Upham, J.W. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen tijdens de kindertijd zijn omgekeerd geassocieerd met luchtweginfecties en piepende ademhaling bij kinderen. J. Allergie Clin. Immunol. 124, 707-713. e2 (2009).

de Heer, H.J. et al. Essentiële rol van longplasmacytoïde dendritische cellen bij het voorkomen van astmatische reacties op onschadelijk geïnhaleerd antigeen. J. Exp. Med. 200, 89–98 (2004).

Kool, M. et al. Een ontstekingsremmende rol voor plasmacytoïde dendritische cellen bij allergische luchtwegontsteking. J. Immunol. 183, 1074–1082 (2009).

Lombardi, V., Speak, AO, Kerzerho, J., Szely, N. & Akbari, O. CD8α + β − en CD8α + β + plasmacytoïde dendritische cellen induceren Foxp3 + regulerende T-cellen en voorkomen de inductie van hyperreactiviteit van de luchtwegen . Mucosale Immunol. 5, 432–443 (2012).

Khare, A. et al. Cutting edge: geïnhaleerd antigeen reguleert retinaldehyde dehydrogenase in long CD103+ maar niet plasmacytoïde dendritische cellen om Foxp3 te induceren de novo in CD4+ T-cellen en bevordert luchtwegtolerantie. J. Immunol. 191, 25–29 (2013).

Vassallo, R. et al. Sigarettenrook bevordert de accumulatie van dendritische cellen bij COPD, een studie van het Lung Tissue Research Consortium. Adem. Onderzoek 11, 45 (2010).

Demedts, I.K. et al. Accumulatie van dendritische cellen en verhoogde CCL20-niveaus in de luchtwegen van patiënten met chronische obstructieve longziekte. Ben. J. Adem. Kritiek. Zorg Med. 175, 998–1005 (2007).

Arellano-Orden, E. et al. Sigarettenrook vermindert de rijping van myeloïde dendritische longcellen. PLoS ONE 11, e0152737 (2016).

GeurtsvanKessel, C.H. et al. De klaring van het influenzavirus uit de long hangt af van migrerende langerin + CD11b − maar niet van plasmacytoïde dendritische cellen. J. Exp. Med. 205, 1621–1634 (2008).

Legge, K.L. & Braciale, T.J. Versnelde migratie van respiratoire dendritische cellen naar de regionale lymfeklieren is beperkt tot de vroege fase van longinfectie. Immuniteit 18, 265–277 (2003).

Helft, J. et al. Cross-presenterende CD103+ dendritische cellen worden beschermd tegen infectie met het influenzavirus. J. Clin. Investeren. 122, 4037–4047 (2012).

Ho, A.W.S. et al. Long CD103+ dendritische cellen transporteren influenzavirus efficiënt naar de lymfeknoop en laden viraal antigeen op MHC klasse I voor presentatie aan CD8 T-cellen. J. Immunol. 187, 6011–6021 (2011).

Guilliams, M., Lambrecht, B. N. & Hammad, H. Arbeidsverdeling tussen longdendritische cellen en macrofagen in de verdediging tegen longinfecties. Mucosale Immunol. 6, 464–473 (2013).

Ballesteros-Tato, A., León, B., Lund, F.E. & Randall, T.D. Tijdelijke veranderingen in dendritische celsubsets, cross-priming en co-stimulatie via CD70 controle CD8 + T-celreacties op influenza. nat. Immunol. 11, 216–224 (2010).

Lukens, M.V., Kruijsen, D., Coenjaerts, F.E.J., Kimpen, J.L.L. & van Bleek, G.M. Respiratoir syncytieel virus-geïnduceerde activering en migratie van respiratoire dendritische cellen en daaropvolgende antigeenpresentatie in de long-drainerende lymfeklier. J. Virol. 83, 7235–7243 (2009).

Lin, K.L., Suzuki, Y., Nakano, H., Ramsburg, E. & Gunn, M.D. CCR2 + monocyt-afgeleide dendritische cellen en exsudaatmacrofagen produceren door influenza geïnduceerde pulmonale immuunpathologie en mortaliteit. J. Immunol. 180, 2562–2572 (2008).

Nakano, H. et al. Trekkende eigenschappen van longdendritische cellen worden bepaald door hun ontwikkelingslijn. Mucosale Immunol. 6, 678–691 (2013).

Iijima, N., Mattei, L. M. & Iwasaki, A. Aangeworven inflammatoire monocyten stimuleren antivirale Th1-immuniteit in geïnfecteerd weefsel. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 108, 284–289 (2011).

Cao, W. et al. Snelle differentiatie van monocyten in type I IFN-producerende myeloïde dendritische cellen als een antivirale strategie tegen influenzavirusinfectie. J. Immunol. 189, 2257–2265 (2012).

Khader, S.A. et al. Interleukine 12p40 is vereist voor dendritische celmigratie en T-celpriming na Mycobacterium tuberculosis infectie. J. Exp. Med. 203, 1805–1815 (2006).

Shafiani, S., Tucker-Heard, G., Kariyone, A., Takatsu, K. & Urdahl, K. B. Pathogeenspecifieke regulerende T-cellen vertragen de aankomst van effector-T-cellen in de long tijdens vroege tuberculose. J. Exp. Med. 207, 1409–1420 (2010).

Curtis, J. et al. Vatbaarheid voor tuberculose wordt geassocieerd met varianten in de zo snel mogelijk1 gen dat codeert voor een regulator van dendritische celmigratie. nat. Genet. 47, 523–527 (2015).

Cleret, A. et al. Longdendritische cellen bemiddelen snel bij het binnendringen van miltvuursporen via de longroute. J. Immunol. 178, 7994–8001 (2007).

Medawar, P. B. Immuniteit voor homologe getransplanteerde huid het lot van huidhomotransplantaten die zijn getransplanteerd naar de hersenen, naar onderhuids weefsel en naar de voorste oogkamer. Br. J. Exp. pad. 29, 58–69 (1948).

Bentivoglio, M. & Kristensson, K. Tryps en trips: celhandel over de 100 jaar oude bloed-hersenbarrière. Trends Neurosci. 37, 325–333 (2014).

Ransohoff, R. M. & Engelhardt, B. De anatomische en cellulaire basis van immuunsurveillance in het centrale zenuwstelsel. nat. Rev. Immunol. 12, 623–635 (2012).

Laman, J.D. & Weller, R.O. Drainage van cellen en oplosbaar antigeen van het CZS naar regionale lymfeklieren. J. Neuro-immune Pharmacol. 8, 840–856 (2013).

Louveau, A., Harris, T. H. & Kipnis, J. Herziening van de mechanismen van het immuunprivilege van het CZS. Trends Immunol. 36, 569–577 (2015).

Aspelund, A. et al. Een dura lymfatisch vasculair systeem dat interstitiële hersenvloeistof en macromoleculen afvoert. J. Exp. Med. 212, 991–999 (2015).

Louveau, A. et al. Structurele en functionele kenmerken van lymfevaten van het centrale zenuwstelsel. Natuur 523, 337–341 (2015). Door functionele lymfevaten in de hersenvliezen te karakteriseren, hebben deze twee onderzoeken nieuw licht geworpen op controversiële kwesties van lymfedrainage en, meer nog, celgebonden antigeentransport vanuit het CZS, waardoor klassieke dogma's van CZS-immuunprivilege opnieuw worden bekeken.

Quintana, E. et al. DNGR-1+ dendritische cellen bevinden zich in het meningeale membraan en de choroïde plexus van de niet-verwonde hersenen. Glia 63, 2231–2248 (2015).

Hatterer, E., Touret, M., Belin, M.-F., Honnorat, J. & Nataf, S. Cerebrospinale vloeistof dendritische cellen infiltreren het hersenparenchym en richten zich op de cervicale lymfeklieren onder neuro-inflammatoire omstandigheden. PLoS ONE 3, e3321 (2008).

Jain, P., Coisne, C., Enzmann, G., Rottapel, R. & Engelhardt, B. α4β1-integrine bemiddelt de rekrutering van onrijpe dendritische cellen door de bloed-hersenbarrière tijdens experimentele auto-immuun encefalomyelitis. J. Immunol. 184, 7196–7206 (2010).

Paterka, M. et al. Poortwachterrol van hersenantigeenpresenterende CD11c+-cellen bij neuro-inflammatie. EMBO J. 35, 89–101 (2016).

Bartholomäus, I. et al. Effector-T-celinteracties met meningeale vasculaire structuren in ontluikende auto-immuun CZS-laesies. Natuur 462, 94–98 (2009).

Clarkson, B.D. et al. CCR2-afhankelijke accumulatie van dendritische cellen in het centrale zenuwstelsel tijdens vroege effector experimentele auto-immuun encefalomyelitis is essentieel voor herstimulatie van effector T-cellen ter plaatse en ziekteprogressie. J. Immunol. 194, 531–541 (2015).

Ajami, B., Bennett, J.L., Krieger, C., McNagny, K.M. & Rossi, F.M.V. Infiltrerende monocyten veroorzaken EAE-progressie, maar dragen niet bij aan de residente microglia-pool. nat. neurosci. 14, 1142–1149 (2011).

Yamasaki, R. et al. Differentiële rollen van microglia en monocyten in het ontstoken centrale zenuwstelsel. J. Exp. Med. 211, 1533–1549 (2014).

Duraes, F.V. et al. pDC-therapie induceert herstel van EAE door endogene pDC te rekruteren op plaatsen van CZS-ontsteking. J. Auto-immuun. 67, 8–18 (2015).

Karni, A. et al. Aangeboren immuniteit bij multiple sclerose: myeloïde dendritische cellen in secundair progressieve multiple sclerose worden geactiveerd en stimuleren een pro-inflammatoire immuunrespons. J. Immunol. 177, 4196–4202 (2006).

Thewissen, K. et al. Circulerende dendritische cellen van patiënten met multiple sclerose zijn pro-inflammatoir en hun frequentie is gecorreleerd met MS-geassocieerde genetische risicofactoren. meer. scler. 20, 548–557 (2014).

Pashenkov, M. et al. Verhoogde expressie van CCR5 door myeloïde (CD11c+) bloeddendritische cellen bij multiple sclerose en acute optische neuritis. clin. Exp. Immunol. 127, 519–526 (2002).

Kivisäkk, P. et al. Expressie van CCR7 bij multiple sclerose: implicaties voor de immuniteit van het CZS. Ann. neurol. 55, 627–638 (2004).

Aung, L.L., Fitzgerald-Bocarsly, P., Dhib-Jalbut, S. & Balashov, K. Plasmacytoïde dendritische cellen bij multiple sclerose: chemokine- en chemokinereceptormodulatie door interferon-bèta. J. Neuro-immunol. 226, 158–164 (2010).

Mohammad, M.G. et al. Immuunceltransport vanuit de hersenen handhaaft de immuuntolerantie van het CZS. J. Clin. Investeren. 124, 1228–1241 (2014). Hoewel de relevantie ervan bij volwassen mensen controversieel blijft, toonde deze studie aan dat de RMS een belangrijk migratiepad is binnen het CZS-parenchym van knaagdieren, niet alleen voor neuronen die de bulbus olfactorius herbevolken, maar ook voor CZS-emigrerende DC's.

Ganguly, D., Haak, S., Sisirak, V. & Reizis, B. De rol van dendritische cellen bij auto-immuniteit. nat. Rev. Immunol. 13, 566–577 (2013).

Vitali, C. et al. Migrerende, en niet lymfoïde-residente, dendritische cellen behouden perifere zelftolerantie en voorkomen auto-immuniteit via inductie van iTreg-cellen. Bloed 120, 1237–1245 (2012).

Ochando, J.C. et al. Alloantigeenpresenterende plasmacytoïde dendritische cellen mediëren tolerantie voor gevasculariseerde transplantaten. nat. Immunol. 7, 652–662 (2006).

Bonasio, R. et al. Klonale deletie van thymocyten door circulerende dendritische cellen die naar de thymus gaan. nat. Immunol. 7, 1092–1100 (2006).

Hadeiba, H. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen transporteren perifere antigenen naar de thymus om centrale tolerantie te bevorderen. Immuniteit 36, 438–450 (2012).

Page, G., Lebecque, S. & Miossec, P. Anatomische lokalisatie van onrijpe en rijpe dendritische cellen in een ectopisch lymfoïde orgaan: correlatie met selectieve chemokine-expressie in reumatoïde synovium. J. Immunol. 168, 5333–5341 (2002).

Tarrant, T.K. et al. Verminderde Th17- en antigeen-specifieke humorale reacties bij CX3CR1-deficiënte muizen in het collageen-geïnduceerde artritismodel. Artritis Reum. 64, 1379–1387 (2012).

Yokoyama, W. et al. Opheffing van CC chemokine receptor 9 verbetert collageen-geïnduceerde artritis van muizen. Artritis Res. daar. 16, 445 (2014).

Li, X. et al. Apigenine, een krachtige onderdrukker van de rijping en migratie van dendritische cellen, beschermt tegen collageen-geïnduceerde artritis. J. cel. Mol. Med. 20, 170–180 (2015).

Ibarra, J.M. et al. CD8α+ dendritische cellen verbeteren collageen-geïnduceerde artritis in CC chemokine receptor (CCR)-2 deficiënte muizen. Immunobiologie 216, 971–978 (2011).

Han, Y. et al. FTY720 heft collageen-geïnduceerde artritis op door de migratie van dendritische cellen naar lokale lymfeklieren te belemmeren. J. Immunol. 195, 4126–4135 (2015).

Rowland, S.L. et al. Vroege, voorbijgaande uitputting van plasmacytoïde dendritische cellen verbetert auto-immuniteit in een lupusmodel. J. Exp. Med. 211, 1977–1991 (2014).

Sisirak, V. et al. Genetisch bewijs voor de rol van plasmacytoïde dendritische cellen in systemische lupus erythematosus. J. Exp. Med. 211, 1969–1976 (2014).

Baccala, R. et al. Essentiële vereiste voor IRF8 en SLC15A4 impliceert plasmacytoïde dendritische cellen bij de pathogenese van lupus. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 110, 2940–2945 (2013).

Blomberg, S. et al. Aanwezigheid van cutane interferon-a-producerende cellen bij patiënten met systemische lupus erythematosus. Lupus 10, 484–490 (2001).

Khan, S.A. et al. Actieve systemische lupus erythematosus wordt geassocieerd met een afname van conventionele dendritische cellen in het bloed. Exp. Mol. pad. 95, 121–123 (2013).

Guiducci, C. et al. Auto-immuun huidontsteking is afhankelijk van plasmacytoïde dendritische celactivering door nucleïnezuren via TLR7 en TLR9. J. Exp. Med. 207, 2931–2942 (2010).

Celhar, T. et al. RNA-detectie door conventionele dendritische cellen staat centraal in de ontwikkeling van lupus nefritis. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 112, E6195–E6204 (2015).

Hansel, A. et al. Menselijke 6-sulfo LacNAc (slan) dendritische cellen hebben moleculaire en functionele kenmerken van een belangrijk pro-inflammatoir celtype bij lupus erythematosus. J. Auto-immuun. 40, 1–8 (2013).

Clatworthy, M.R. et al. Immuuncomplexen stimuleren CCR7-afhankelijke dendritische celmigratie naar lymfeklieren. nat. Med. 20, 1458–1463 (2014). Dit artikel onthult dat immuuncomplexen die vaak worden aangetroffen bij auto-immuunziekten DC-mobilisatie induceren en zo mogelijk bijdragen aan verergering van de ziekte.

Rodriguez-Pla, A. et al. IFN-priming is noodzakelijk, maar niet voldoende om een ​​migrerend dendritische celprogramma in lupusmonocyten aan te zetten. J. Immunol. 192, 5586–5598 (2014).

Perera, G.K., Di Meglio, P. & Nestle, F.O. Psoriasis. Ann. Eerwaarde Patol. 7, 385–422 (2012).

Guttman-Yassky, E., Nograles, K.E. & Krueger, J.G. Contrasterende pathogenese van atopische dermatitis en psoriasis - deel II: subsets van immuuncellen en therapeutische concepten. J. Allergie Clin. Immunol. 127, 1420–1432 (2011).

Wohn, C. et al. Langerin neg conventionele dendritische cellen produceren IL-23 om psoriatische plaquevorming bij muizen te stimuleren. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 110, 10723–10728 (2013).

Tortola, L. et al. Psoriasiforme dermatitis wordt veroorzaakt door IL-36-gemedieerde DC-keratinocytoverspraak. J. Clin. Investeren. 122, 3965–3976 (2012).

Nestle, F.O. et al. Plasmacytoïde predendritische cellen initiëren psoriasis door de productie van interferon-α. J. Exp. Med. 202, 135–143 (2005).

Albanesi, C. et al. Chemerine-expressie markeert vroege psoriatische huidlaesies en correleert met de rekrutering van plasmacytoïde dendritische cellen. J. Exp. Med. 206, 249–258 (2009).

Skrzeczynska-Moncznik, J. et al. Potentiële rol van chemerine bij de rekrutering van plasmacytoïde dendritische cellen naar een zieke huid. Biochem. Biofysica. Onderzoek gemeenschappelijk. 380, 323–327 (2009).

Gonzalvo-Feo, S. et al. Van endotheelcellen afgeleide chemerine bevordert de dendritische celtransmigratie. J. Immunol. 192, 2366–2373 (2014).

Terhorst, D. et al. Dynamica en transcriptomics van dendritische huidcellen en macrofagen in een door imiquimod geïnduceerd, bifasisch muismodel van psoriasis. J. Immunol. 195, 4953–4961 (2015).

Bose, F. et al. Remming van de CCR7/CCL19-as in de beschadigde huid is een kritieke gebeurtenis voor klinische remissie die wordt veroorzaakt door TNF-blokkade bij patiënten met psoriasis. Ben. J. Patol. 183, 413–421 (2013).

Kim, T.-G. et al. Dermale clusters van rijpe dendritische cellen en T-cellen zijn geassocieerd met het CCL20/CCR6-chemokinesysteem bij chronische psoriasis. J. Investeren. Dermatol. 134, 1462–1465 (2014).

Junt, T. et al. Subcapsulaire sinusmacrofagen in lymfeklieren verwijderen door lymfe overgedragen virussen en presenteren ze aan antivirale B-cellen. Natuur 450, 110–114 (2007).

Gerner, M. Y., Torabi-Parizi, P. & Germain, R. N. Strategisch gelokaliseerde dendritische cellen bevorderen snelle T-celreacties op door lymfe overgedragen deeltjesantigenen. Immuniteit 42, 172–185 (2015).

Schumann, K. et al. Geïmmobiliseerde chemokinevelden en oplosbare chemokine-gradiënten vormen samen migratiepatronen van dendritische cellen. Immuniteit 32, 703–713 (2010).

Del Prete, A. et al. Defecte dendritische celmigratie en activering van adaptieve immuniteit bij PI3Kγ-deficiënte muizen. EMBO J. 23, 3505–3515 (2004).

van Rijn, A. et al. Semaphorin 7A bevordert chemokine-gedreven dendritische celmigratie. J. Immunol. 196, 459–468 (2016).

Myster, F. et al. Viraal semaforine remt dendritische celfagocytose en migratie, maar is niet essentieel voor door gammaherpesvirus geïnduceerde lymfoproliferatie bij kwaadaardige catarrale koorts. J. Virol. 89, 3630–3647 (2015).

Lammermann, T. et al. Cdc42-afhankelijke toonaangevende coördinatie is essentieel voor interstitiële dendritische celmigratie. Bloed 113, 5703–5710 (2009).

Harada, Y. et al. DOCK8 is een Cdc42-activator die cruciaal is voor interstitiële dendritische celmigratie tijdens immuunresponsen. Bloed 119, 4451–4461 (2012).

Krishnaswamy, J.K. et al. Toevallig verlies van DOCK8-functie in NLRP10-deficiënte en C3H/HeJ-muizen resulteert in defecte dendritische celmigratie. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 112, 3056–3061 (2015).

Gunawan, M. et al. De methyltransferase Ezh2 regelt celadhesie en migratie door directe methylering van het extranucleaire regulerende eiwit talin. nat. Immunol. 16, 505–516 (2015).

Maddaluno, L. et al. Het adhesiemolecuul L1 reguleert transendotheliale migratie en handel in dendritische cellen. J. Exp. Med. 206, 623–635 (2009).

Sozzani, S., Vermi, W., Del Prete, A. & Facchetti, F. Handelseigenschappen van plasmacytoïde dendritische cellen bij gezondheid en ziekte. Trends Immunol. 31, 270–277 (2010).

Fauré-André, G. et al. Regulatie van dendritische celmigratie door CD74, de MHC klasse II-geassocieerde invariante keten. Wetenschap 322, 1705–1710 (2008).

Frittoli, E. et al. De signaleringsadapter Eps8 is een essentieel actine capping eiwit voor dendritische celmigratie. Immuniteit 35, 388–399 (2011).

Xu, Y. et al. Dendritische celmotiliteit en T-celactivering vereisen regulering van Rho-cofiline-signalering door het Rho-GTPase-activerende eiwit myosine IXb. J. Immunol. 192, 3559–3568 (2014).

Lamsoul, I. et al. ASB2α reguleert de migratie van onrijpe dendritische cellen. Bloed 122, 533–541 (2013).

Ring, S. et al. Regulerend van T-cellen afgeleid adenosine induceert dendritische celmigratie via de Epac-Rap1-route. J. Immunol. 194, 3735–3744 (2015).

Adkins, I. et al. Bordetella adenylaatcyclasetoxine moduleert differentieel Toll-like receptor-gestimuleerde activering, migratie en T-celstimulerende capaciteit van dendritische cellen. PLoS ONE 9, e104064 (2014).

Solanes, P. et al. Ruimteverkenning door dendritische cellen vereist handhaving van myosine II-activiteit door IP3-receptor 1. EMBO J. 34, 798–810 (2015).

Vargas, P. et al. Aangeboren controle van actine-kiemvorming bepaalt twee verschillende migratiegedragingen in dendritische cellen. nat. Cel Biol. 18, 43–53 (2016). Deze studie identificeert twee belangrijke actinepools in DC's: een aan de achterkant drijft voorwaartse voortbeweging aan, terwijl de andere aan de voorkant de migratie beperkt en de antigeenvangst aanstuurt.

Thiam, H.-R. et al. Perinucleaire Arp2 / 3-aangedreven actinepolymerisatie maakt nucleaire vervorming mogelijk om celmigratie door complexe omgevingen te vergemakkelijken. nat. gemeenschappelijk. 7, 10997 (2016).

Gartlan, K.H. et al. Tetraspanine CD37 draagt ​​bij aan de initiatie van cellulaire immuniteit door dendritische celmigratie te bevorderen. EUR. J. Immunol. 43, 1208–1219 (2013).

Jones, E.L. et al. Dendritische celmigratie en antigeenpresentatie worden gecoördineerd door de tegengestelde functies van de tetraspanines CD82 en CD37. J. Immunol. 196, 978–987 (2016).

Srivatsan, S., Swiecki, M., Otero, K., Cella, M. & Shaw, A. S. CD2-geassocieerd eiwit reguleert plasmacytoïde dendritische celmigratie, maar is overbodig voor hun ontwikkeling en cytokineproductie. J. Immunol. 191, 5933–5940 (2013).

de Noronha, S. et al. Verminderde homing van dendritische cellen in vivo bij afwezigheid van Wiskott-Aldrich-syndroom-eiwit. Bloed 105, 1590–1597 (2005).

Prete, F. et al.Wiskott-Aldrich-syndroom eiwit-gemedieerde actinedynamiek regelt type I interferonproductie in plasmacytoïde dendritische cellen. J. Exp. Med. 210, 355–374 (2013).

Worth, AJJ et al. Ziekte-geassocieerde missense-mutaties in het EVH1-domein verstoren de intrinsieke WASp-functie en veroorzaken ontregelde actinedynamiek en verminderde dendritische celmigratie. Bloed 121, 72–84 (2013).

Cybulsky, M.I., Cheong, C. & Robbins, C.S. Macrofagen en dendritische cellen: partners in atherogenese. Circa. Onderzoek 118, 637–652 (2016).

Randolph, G. J. Mechanismen die de macrofaagbelasting bij atherosclerose reguleren. Circa. Onderzoek 114, 1757–1771 (2014).

Jongstra-Bilen, J. et al. Laaggradige chronische ontsteking in gebieden van de normale arteriële intima van de muis die vatbaar zijn voor atherosclerose. J. Exp. Med. 203, 2073–2083 (2006).

Millonig, G. et al. Netwerk van vasculair-geassocieerde dendritische cellen in intima van gezonde jonge individuen. slagader. trom. Vasc. Biol. 21, 503–508 (2001).

Choi, J.-H. et al. Identificatie van antigeenpresenterende dendritische cellen in muisaorta en hartkleppen. J. Exp. Med. 206, 497–505 (2009).

Paulson, K.E. et al. Residentiële intima dendritische cellen accumuleren lipiden en dragen bij aan de initiatie van atherosclerose. Circa. Onderzoek 106, 383–390 (2010).

Koltsova, E.K. et al. Dynamische T-cel-APC-interacties ondersteunen chronische ontsteking bij atherosclerose. J. Clin. Investeren. 122, 3114–3126 (2012).

Weber, C. et al. CCL17 tot expressie brengende dendritische cellen stimuleren atherosclerose door regulerende T-celhomeostase bij muizen te beperken. J. Clin. Investeren. 121, 2898–2910 (2011).

Hu, D. et al. Arterie-tertiaire lymfoïde organen regelen de immuniteit van de aorta en beschermen tegen atherosclerose via vasculaire gladde spiercel-lymfotoxine--receptoren. Immuniteit 42, 1100–1115 (2015).

Choi, J.-H. et al. Flt3-signaleringsafhankelijke dendritische cellen beschermen tegen atherosclerose. Immuniteit 35, 819–831 (2011).

Legein, B. et al. Ablatie van door CD8α+-dendritische cellen gemedieerde kruispresentatie heeft geen invloed op atherosclerose bij hyperlipidemische muizen. Wetenschap. Rep. 5, 15414 (2015).

Zhang, Z. et al. Met antigeen geladen dendritische celmigratie: MR-beeldvorming in een pancreascarcinoommodel. Radiologie 274, 192–200 (2015).

Kretzschmar, D. et al. Afname van circulerende dendritische celprecursoren bij patiënten met perifere vaatziekte. Bemiddelaars Ontstek. 2015, 450957 (2015).

Van Vré, E.A. et al. Veranderingen in het aantal dendritische cellen in het bloed in relatie tot het type coronaire hartziekte en de functie van brachiale endotheelcellen. Koron. Slagader Dis. 21, 87–96 (2010).

Angeli, V. et al. Dyslipidemie geassocieerd met atherosclerotische ziekte verandert systemisch de mobilisatie van dendritische cellen. Immuniteit 21, 561–574 (2004).

Weitman, E.S. et al. Obesitas belemmert het transport van lymfevocht en de migratie van dendritische cellen naar de lymfeklieren. PLoS ONE 8, e70703 (2013).

Nikkel, T. et al. oxLDL reguleert de dendritische cel-homing-factoren CCR7 en CCL21. Bemiddelaars Ontstek. 2012, 320953 (2012).

Luchtefeld, M. et al. Chemokine receptor 7 knock-out verzwakt de ontwikkeling van atherosclerotische plaques. Circulatie 122, 1621–1628 (2010).

Feig, J.E. et al. Statines bevorderen de regressie van atherosclerose via activering van de CCR7-afhankelijke emigratieroute in macrofagen. PLoS ONE 6, e28534 (2011).

Wan, W., Lionakis, M. S., Liu, Q., Roffê, E. & Murphy, P. M. Genetische deletie van chemokinereceptor Ccr7 verergert atherogenese in ApoE-deficiënte muizen. Cardiovasculair. Onderzoek 97, 580–588 (2013).

Döring, Y. et al. Auto-antigene eiwit-DNA-complexen stimuleren plasmacytoïde dendritische cellen om atherosclerose te bevorderen. Circulatie 125, 1673–1683 (2012).

Sage, A.P. et al. MHC klasse II-beperkte antigeenpresentatie door plasmacytoïde dendritische cellen stimuleert proatherogene T-celimmuniteit. Circulatie 130, 1363–1373 (2014).

Daissormont, I.T. et al. Plasmacytoïde dendritische cellen beschermen tegen atherosclerose door de proliferatie en activiteit van T-cellen af ​​te stemmen. Circa. Onderzoek 109, 1387–1395 (2011).

Randolph, G. J. Emigratie van van monocyten afgeleide cellen naar lymfeklieren tijdens het oplossen van ontsteking en het falen ervan bij atherosclerose. Curr. Opin. Lipidol. 19, 462–468 (2008).

Edelson, B.T. et al. Perifere CD103+ dendritische cellen vormen een verenigde subset die qua ontwikkeling verwant is aan CD8α+ conventionele dendritische cellen. J. Exp. Med. 207, 823–836 (2010).

Cerovic, V. et al. Lymfegedragen CD8α+ dendritische cellen zijn op unieke wijze in staat om CD8+ T-cellen te kruis-primen met antigeen verkregen uit intestinale epitheelcellen. Mucosale Immunol. 8, 38–48 (2015).

Welty, N.E. et al. Intestinale lamina propria dendritische cellen behouden T-celhomeostase maar hebben geen invloed op het commensalisme. J. Exp. Med. 210, 2011–2024 (2013).

Desch, A.N. et al. CD103+ pulmonaire dendritische cellen verwerven en presenteren bij voorkeur apoptotisch cel-geassocieerd antigeen. J. Exp. Med. 208, 1789–1797 (2011).

Fossum, E. et al. Vaccinmoleculen die gericht zijn op Xcr1 op kruispresenterende DC's induceren beschermende CD8+ T-celreacties tegen het influenzavirus. EUR. J. Immunol. 45, 624–635 (2015).


IIIb: Veiligheid van mRNA-vaccins

Veel van de bezorgdheid over mRNA-vaccins had te maken met hun nieuwheid, maar de realiteit is dat dit een vrij extreme verkeerde karakterisering is. Het eerste exemplaar van naakt mRNA dat een immuunrespons induceert, werd in 1990 aangetoond met muizen en sindsdien is er onderzoek naar het concept gaande. Onder normale omstandigheden kan het tientallen jaren duren voordat een vaccin van de bank naar het bed is gekomen, dus het is niet zo verwonderlijk dat we ze nog niet routinematig gebruiken. Het grootste probleem met nucleïnezuurvaccins in het algemeen is niet hun veiligheid, maar hun werkzaamheid. Het is een hele uitdaging om een ​​nucleïnezuurvaccin betrouwbaar in een cel te krijgen en de dingen te doen die je wilt, vooral RNA. Sommige onderzoeken hebben echter veelbelovende resultaten opgeleverd. Er is bijvoorbeeld een mRNA-vaccin uitgeprobeerd dat codeerde voor rabiës-omhullend glycoproteïne dat bescherming vertoonde tegen rabiës bij varkens na prikkeling met het virus dat rechtstreeks aan de hersenen werd geleverd en ook uitstekende antilichaamreacties.

Een ander punt van zorg is het idee dat mRNA op de een of andere manier het genoom van de gastheer kan veranderen. Dat zou eigenlijk super cool zijn en enorm zijn voor gentherapie (en ik zou mezelf eindelijk de gigantische vleermuisvleugels kunnen geven die ik altijd al wilde), maar dit is niet zo. Dit is normaal gesproken onmogelijk, behalve als er ook een reverse transcriptase-enzym aanwezig is dat DNA produceert uit de RNA-matrijs, en dat is hoe retrovirussen werken. Er is geen dergelijk risico met een kandidaat voor een mRNA-vaccin. mRNA-vaccins werken volledig in het cytosol van de cel - ze komen niet in de buurt van de kern waar al het DNA is. Dat is eigenlijk een groot voordeel van op RNA gebaseerde vaccins ten opzichte van DNA-vaccins.

Hoe nucleïnezuren (DNA en RNA) kunnen worden onderscheiden als niet-zelf of veranderd zelf om immuunreacties op te wekken. In het algemeen is een belangrijke factor waar het nucleïnezuur zich in de cel bevindt. DNA mag bijvoorbeeld niet buiten de kern of mitochondriën van een cel worden gevonden. Een andere factor is de aanwezigheid of afwezigheid van een dop op het mRNA (of het de juiste dop is), en of het RNA enkelstrengs is of niet (alle gastheer-RNA is enkelstrengs virussen en kan dubbelstrengs RNA-genomen hebben). Bron.

Een geïntegreerde kijk op mRNA-vaccinatie via injectie. De mRNA-vaccins zullen worden afgeleverd in lipidenanodeeltjes die de cellen binnenkomen en worden opgenomen door antigeenpresenterende cellen zoals dendritische cellen. Daar zal het mRNA de productie van het gecodeerde antigeen induceren en de verwerking ervan om de antigeenpresenterende cellen te activeren. De antigeenpresenterende cellen zullen doorgaan met het activeren van T-cellen, vooral T-folliculaire helpercellen, in de dichtstbijzijnde lymfeknoop om een ​​T-celrespons te induceren. B-cellen worden geactiveerd door de T-folliculaire helpercellen om antilichamen te maken. Afbeelding 3 van https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243.pdf

Een andere zorg die ik heb gehoord, is de mogelijkheid van langetermijngevolgen die zich pas jaren na vaccinatie voordoen. Dit is het altijd aanwezige spook dat de antivaccinatiebeweging graag met elk vaccin weggooit en is eerlijk gezegd een mythische entiteit. Hoewel vaccins maar zelden aandoeningen kunnen veroorzaken die chronisch worden (bijv. Guillain-Barre-syndroom), manifesteren deze zich kort na vaccinatie. Zoals ik eerder heb besproken, heeft het syndroom van Shoenfeld geen goed bewijs om dit te ondersteunen. mRNA in de cel is extreem kortlevend. Er is veel werk verzet om nieuwe manieren te bedenken in de mRNA-farmacologie om het langer te laten duren zonder een nieuwe dosis te hoeven geven en er is veel vooruitgang geboekt in dat opzicht, maar desalniettemin is mRNA een ongelooflijk onstabiel molecuul. In feite kan het zichzelf degraderen als het wordt blootgesteld aan zelfs maar een klein beetje warmte of base en moet het daarom worden bewaard bij - 80 °C (daarom zal geen enkele kandidaat voor het mRNA-vaccin waarschijnlijk de oplossing zijn voor COVID-19 in lage- en middeninkomenslanden).

Sommige mensen hebben zich ook verdiept in het belang van interferonreacties in de werking van mRNA-vaccins en hebben vragen gesteld over auto-immuniteit. Het is een feit dat interferonen een uiterst effectief en alomtegenwoordig mechanisme vertegenwoordigen om virale infectie aan te pakken en hoewel afwijkende interferonsignalering een rol speelt bij sommige auto-immuunziekten, moet men dit in de juiste context houden: vrijwel elke virale infectie die u tegenkomt, gaat lokken de productie van interferonen uit. Zo zijn we geëvolueerd om met virussen om te gaan. Als je op de een of andere manier in de positie bent dat je op de rand van een auto-immuunziekte staat en alles wat nodig is een interferon is om dat in een versnelling te zetten (en we hebben geen manier om te weten wie zulke individuen zijn), dan is de realiteit het vermijden van een mRNA-vaccin in wezen niets zal doen om uw risico op het ontwikkelen van die auto-immuunziekte te veranderen. U zult op een bepaald moment zeker een infectie ontwikkelen die die interferonen zal produceren.

Specifiek met COVID-19 is er bezorgdheid gerezen op basis van eerdere vaccins tegen coronavirussen voor Th2(/Th17)-gemedieerde immunopathologie als gevolg van een vaccin. Dit is zeker een geldig veiligheidsrisico. Het absoluut ergste dat kan gebeuren met een vaccin is dat het niet alleen de ziekte niet voorkomt, maar in feite een ernstiger ziekte veroorzaakt bij ontmoeting met de ziekteverwekker. Maar hier is uitstekend nieuws: mRNA-vaccins produceren een sterk Th1-gepolariseerde immuunrespons met minimale Th2- of Th17-activering. Dus gezien wat we weten over COVID-19 en vaccins tegen zijn verwante voorgangers, is het vrij rationeel om een ​​op mRNA-vaccin gebaseerd platform na te streven.


CD40/CD40L-signaleringspad

Cluster van differentiatie 40, CD40 (ook bekend als TNFRSF5, Tumor necrosefactor receptor superfamilie lid 5.) is een costimulerend eiwit en komt tot expressie op antigeenpresenterende cellen (APC). Bij de mens wordt CD40 gecodeerd door: TNFRSF5 gen en heeft 7 transcripten. Het ligand, CD154 (CD40L), is een eiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen en dat ook lid is van de TNF-superfamilie van moleculen. Uit eerdere studies kunnen we weten dat de CD40-CD40L-route essentieel is gebleken bij het mediëren van een breed scala aan immuun- en ontstekingsreacties, waaronder T-celafhankelijke immunoglobulineklassewisseling, geheugen-B-celontwikkeling en kiemcentrumvorming. De TNFR-receptor-geassocieerde factoradaptereiwitten TRAF1, TRAF2, TRAF6 en mogelijk TRAF5 die een interactie aangaan met CD40 dienen als mediatoren van de signaaltransductie. Van AT-hook transcriptiefactor AKNA is gemeld dat het de expressie van CD40 en zijn ligand gecoördineerd reguleert, wat belangrijk kan zijn voor homotypische celinteracties. Bovendien blijkt de interactie van CD40 en zijn ligand noodzakelijk te zijn voor amyloïde-bèta-geïnduceerde microgliale activatie, en daarom wordt aangenomen dat het een vroege gebeurtenis is in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.

De functie van pad

Het richten op de CD40L- en CD40-route is een krachtig middel om autoreactieve en alloreactieve immuunresponsen te verzwakken. De eerdere resultaten tonen aan dat de CD40L- en CD40-route bijdraagt ​​aan een versterking van cellulaire immuunresponsen dankzij een interactie tussen CD40L dat tot expressie wordt gebracht op geactiveerde antigeenspecifieke CD4+ T-cellen en CD40 dat tot expressie wordt gebracht op dendritische cellen (DC). CD40-signalering in dendritische cellen zendt daarbij een signaal uit om de APC te activeren, wat resulteert in opregulatie van CD80, CD86 en andere co-stimulerende moleculen voor de optimale stimulatie van CD8+-antigeenspecifieke T-celreacties. Bovendien komt CD40 ook tot expressie in de macrofaag- en B-cellen. In macrofaag is het primaire signaal voor activering IFN-y van Th1-type CD4+T-cellen. Het secundaire signaal is CD40L op de T-cel die CD40 bindt op het celoppervlak van de macrofaag. Als gevolg hiervan brengt de macrofaag meer CD40- en TNF-receptoren tot expressie op het oppervlak, wat helpt om het activeringsniveau te verhogen. Verhoogde activiteit resulteert in de inductie van krachtige microbicide stoffen in de macrofaag, waaronder reactieve zuurstofsoorten en stikstofmonoxide, wat leidt tot de vernietiging van de ingenomen microben. B-cellen kunnen ook antigenen presenteren aan helper-T-cellen. Als geactiveerde T-cellen het door de B-cel gepresenteerde peptide herkennen, bindt de CD40L op de T-cel aan de CD40-receptor van de B-cel, waardoor B-celactivering wordt veroorzaakt. En dan produceert de T-cel ook IL-2, dat direct B-cellen beïnvloedt. Als resultaat van deze netto stimulatie kan de B-cel deling, isotypewisseling van antilichamen en differentiatie tot plasmacellen ondergaan. Het eindresultaat is een B-cel die in staat is om specifieke antilichamen in massa te produceren tegen een antigeen doelwit. Bovendien komt CD40 op grote schaal tot expressie op normale cellen en tumorcellen, waaronder non-Hodgkin- en Hodgkin-lymfomen, myeloom en sommige carcinomen, waaronder nasopharynx, blaas, baarmoederhals, nier en eierstok. CD40 wordt ook tot expressie gebracht op B-celprecursoren in het beenmerg, en er zijn aanwijzingen dat CD40-CD154-interacties een rol kunnen spelen bij de beheersing van B-celhematopoëse.

Klinische betekenis

Omdat interactie van CD154 en CD40 een sleutelrol speelt bij het initiëren van allo-immuunrespons en transplantaatoverleving, zijn CD154-CD40-interacties na CD28 misschien wel de best bestudeerde route bij transplantatie. Remming van CD154-CD40-interacties vermindert aangeboren immuunresponsen op getransplanteerd weefsel, wat resulteert in verminderde expansie en differentiatie van allospecifieke CD4+- en CD8+-effector-T-cellen. Naast dit krachtige effect op effector-T-celreacties, bevordert CD154-antagonisme de omzetting van conventionele CD4+ T-cellen in Foxp3+ perifere Treg-cellen en verhoogt het de accumulatie van Treg-cellen in het allotransplantaat en vervolgens in het transplantaat-drainerende LN. Er zijn ook aanwijzingen dat antagonisme van CD154-CD40-interacties resulteert in de opregulatie van co-remmende moleculen op donor-reactieve T-celpopulaties, zoals PD-1, KLRG-1 en TIM-3. CD154-CD40-interacties zijn ook van cruciaal belang voor de ontwikkeling van donorspecifiek antilichaam en antilichaam-gemedieerde afstoting, en therapeutische blokkade van deze route vermindert de ontwikkeling van alloreactieve B-cel germinale centrumreacties bij muizen en vermindert antilichaam-gemedieerde afstoting van niertransplantaten in niet -menselijke primaten. Verder is blokkade van de CD154-CD40-route misschien wel de meest krachtige methode voor langdurige tolerantie-inductie die tot nu toe is geïdentificeerd in experimentele transplantatiemodellen, omdat blootstelling van de ontvanger aan rustende hematopoëtische donorcellen in aanwezigheid van CD154-CD40-blokkerende reagentia is aangetoond om te resulteren in duurzame tolerantie voor huid-, hart- en eilandtransplantatie. Het is interessant op te merken dat deze intrinsieke rol van CD8+ T-cellen voor CD40-gemedieerde co-stimulatie geen rol bleek te spelen bij het genereren van door pathogenen opgewekte CD8+ T-celreacties, wat wijst op een mogelijk verschil in de costimulatorische vereisten tijdens allo-immuunreacties versus beschermende immuniteit. Een mogelijke verklaring voor dit verschil is het feit dat ligatie van Toll-like receptoren (TLR's) tot expressie gebracht op CD8+ T-cellen in de setting van pathogene infectie de behoefte aan T-cel-intrinsieke CD40-signalen zou kunnen compenseren. Bovendien is bewezen dat CD154 tot expressie wordt gebracht op CD11c+ DC na TLR-ligatie. Dus hoewel deze route waarschijnlijk speelt tijdens infectie met pathogenen, moet de rol van DC-afgeleide CD154 bij de uitvoering van alloreactieve immuunresponsen nog worden bepaald. Ten slotte werpt de ontdekking dat CD154 waarschijnlijk een andere bindingspartner heeft - CD11b (Mac-1) - een aanzienlijk licht op het mechanisme waarmee CD154-blokkade krachtig aspecten van aangeboren celrekrutering tijdens transplantatie remt. Hoewel de bijdrage van CD154-CD11b-interacties aan de ontwikkeling van allo-immuniteit een onontgonnen gebied blijft, zal de potentiële rol van deze interactie waarschijnlijk een rol spelen in de calculus of CD154- of CD40-gerichte reagentia waarschijnlijk gunstiger resultaten opleveren voor immuunmodulatie in de transplantatie instellen. Gezien de talrijke en krachtige effecten van therapeutische targeting van CD154-CD40-interacties in de setting van allo-immuniteit, blijft de belangstelling voor de ontwikkeling van farmacologische remmers voor vertaling naar klinische transplantatie groot. Terwijl vroege klinische onderzoeken werden gedwarsboomd door trombo-embolische complicaties geassocieerd met het gebruik van anti-CD154-reagentia als gevolg van de expressie van CD154 op bloedplaatjes, hebben recente technologische ontwikkelingen geresulteerd in het genereren van potentieel klinisch vertaalbare reagentia voor het richten op deze route. Ten eerste worden niet-agonistische anti-CD40-antilichamen ontwikkeld om het gebruik van anti-CD154-geassocieerde coagulopathische gebeurtenissen te vermijden. Met het toenemende begrip van de CD154-CD40-route, is momenteel een fase IIa klinische studie van een anti-CD40-mAb (ASKP1240) aan de gang voor gebruik bij niertransplantatie en therapeutische manipulatie van de CD154-CD40-route om de resultaten bij transplantatie te verbeteren zou uiteindelijk een klinische realiteit kunnen worden. De resultaten van deze proef zullen zeer informatief zijn bij het evalueren van het potentieel van het benutten van deze route om de klinische resultaten bij transplantatie en mogelijk auto-immuniteit te verbeteren.

Het CD40/CD40L-systeem is betrokken bij pro-inflammatoire routes en komt tot expressie in een verscheidenheid aan cellen, zoals immuniteitscellen, de vaatwand en bloedplaatjes. Dit betekent dat deze route verband kan houden met tumorproductie. In klinische onderzoeken vertonen patiënten met verschillende vormen van kanker hogere circulerende sCD40L (de oplosbare vorm van CD40-ligand) niveaus, dus sCD40L kan dienen als een bruikbare biomarker van tumor. Het blijft echter onduidelijk of sCD40L kan worden gebruikt als een therapeutisch doelwit bij carcinogenese, aangezien circulerende sCD40L-niveaus mogelijk alleen de activering van bloedplaatjes vertegenwoordigen. Daarom zijn er veel klinische onderzoeken om het mogelijke gebruik van sCD40L als een betrouwbare biomarker en therapeutisch doelwit bij de behandeling van kanker op te helderen.


Immunologie & celbiologie

Het nummer van mei-juni 2021 bevat een speciale functie om de 100 jaar sinds de ontdekking van insuline te vieren. De ontdekking en, meer recentelijk, grootschalige productie van insuline heeft type 1 diabetes (T1D) getransformeerd van een algemeen dodelijke ziekte naar een chronische. De recensies in deze Special Feature draaien allemaal om insuline en T1D. Elke recensie behandelt een andere uitstekende wetenschappelijke uitdaging van T1D. Gezamenlijk onderstrepen deze beoordelingen de verstrekkende impact van de ontdekking van insuline - een geweldig voorbeeld van de kracht van fundamentele wetenschap. Ze benadrukken zowel de enorme vooruitgang die is geboekt als de wetenschappelijke en medische uitdagingen die overblijven voordat T1D geneesbaar is, niet alleen behandelbaar. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinator van deze Special Feature – Stuart Mannering – voor zijn planning en input.

Afbeelding: Een sectie van de alvleesklier van een orgaandonor die leed aan type 1 diabetes.De kleuring toont de insuline, die zich in de bètacellen bevindt. Kleine lymfoïde cellen die het eilandje zijn geïnfiltreerd, kunnen worden gezien, wat aangeeft dat de insulineproducerende bètacellen in dit eilandje auto-immuunvernietiging ondergaan, wat leidt tot type 1 diabetes. (Afbeelding met dank aan Helen Thomas, Tom Loudovaris en Tom Kay en het Tom Mandel Islet Transplantation-programma en St Vincent's Institute of Medical Research.)

Het nummer van februari 2021 van Immunologie & celbiologie bevat een speciale functie over Omics in Immunology. Omics is een term die in het algemeen verwijst naar de toepassing van genomics-technologieën in de moleculaire en celbiologie, om DNA, RNA, eiwitten en epigenetische landschappen te onderzoeken. De kracht van deze high-throughput-technologieën maakt het genereren van grote datasets mogelijk en deze, in combinatie met nieuwe bio-informatica-analyses, worden in toenemende mate gebruikt in de biologie, en met name in de immunologie. Omics en bioinformatica hebben ook een impact gehad op de onderzoeksvragen die men kan stellen, en de opleiding van een nieuwe generatie wetenschappers. Recente ontwikkelingen in de genomica van enkele cellen hebben bijvoorbeeld eindelijk het onderzoek van heterogene celpopulaties en de detectie van nieuwe celtypen mogelijk gemaakt. In deze speciale functie onderzoekt een reeks recensies recente ontwikkelingen in de toepassing van omics en bio-informatica in immunologie en microbiologie. Deze artikelen illustreren het enorme onderzoekswerk dat de afgelopen twee decennia is verricht naar de toepassing van omics in medisch en fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, met als doel de lezer een inleidend beeld te geven van de huidige stand van de techniek. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Fabio Luciani en Sam Hudson – voor hun planning en input.

Het nummer van december 2020 bevat een speciale functie over infectie en immuniteit, met geselecteerde presentaties van de 10e Lorne Infection and Immunity Conference. Deze multidisciplinaire conferentie heeft tot doel een forum te bieden voor uitstekende actuele wetenschap, samenwerkingen en kansen voor ontwikkeling te bevorderen voor studenten, postdoctorale fellows en opkomende onderzoekers, en een platform te zijn voor immunologen en microbiologen om interacties tussen gastheer en ziekteverwekkers te bespreken, aangeboren immuniteit en adaptieve immuniteit en microbiologie die relevant zijn voor infectie- en ontstekingsziekten. De breedte en uitmuntendheid van de wetenschap die op deze bijeenkomst wordt gepresenteerd, wordt beschreven in de artikelen in dit nummer van Lamiable et al., Saunders et al. en Chua et al. Immunologie & celbiologie hartelijk dank aan de coördinatoren van deze Special Feature – Jim Harris en Justine Mintern – voor hun planning en input.

Image Credit: eigendom van Visit Victoria Creator, Robert Blackburn.


Afbeelding: Passende B-celactivering leidt tot een beschermende antilichaamrespons. Ongepaste B-celactivering kan echter leiden tot het falen van de productie van antilichamen en infectieuze gevoeligheid aan de ene kant, of de productie van auto-antilichamen aan de andere kant.

Het april 2020 nummer van Immunologie & celbiologie bevat een speciale functie over veelzijdige rollen van antilichaam-Fc-effectorfuncties. Traditioneel was antilichaamonderzoek gericht op de herkenning van antigenen om pathogenen te remmen of receptoren te blokkeren. De laatste jaren is er echter een groeiende waardering voor de kritische waarde van het Fc-gebied van antilichamen. Ondanks dat het Fc-gebied wordt aangeduid als "constant", is het een verrassend veranderlijk gebied, gereguleerd door genetica en post-translationele modificaties, wat kan resulteren in structurele veranderingen die de functionele capaciteit van Fc bepalen. Deze verzameling overzichtsartikelen behandelt de veelzijdige functies van Fc-antilichamen voor de controle en bescherming tegen een reeks infectieziekten, waaronder virale, parasitaire en bacteriële pathogenen en onderzoekt de complexiteit achter de modulatie van Fc-effectorfuncties om op antilichamen gebaseerde vaccinatie of om therapeutische interventies met monoklonale antilichamen te versterken. Deze artikelen benadrukken echter ook de noodzaak van evenwichtige antilichaamreacties, voorzichtigheid tegen de pathogene gevolgen van ontregelde Fc-effectorfuncties, terwijl ze ook de vele onbekenden en opwindende onderzoekspistes benadrukken die nog moeten worden verkend. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinator van deze Special Feature – Amy Chung – voor haar planning en input.


Afbeelding: een grafische weergave van de FcγR-effectorfuncties. Van Chenoweth et al. Het immuunsysteem benutten via FcγR-functie bij immuuntherapie: een pad naar mAbs van de volgende generatie. Immunol Cell Biol 2020 98: 287-304 doi: 10.1111/imcb.12326

Het augustusnummer van 2019 Immunologie & celbiologie bevat een speciale functie over immunologisch geheugen. De term "Immunologisch geheugen" verwijst naar het fenomeen dat, na een eerste blootstelling, immuunmechanismen krachtiger reageren op daaropvolgende blootstelling aan een pathogeen. Dit is fundamenteel voor het concept van immuniteit. Het is een hoeksteen van veel op het immuunsysteem gebaseerde therapieën en het is al duizenden jaren gedocumenteerd in de menselijke geschiedenis. Er valt echter nog veel te leren over de fundamentele biologie die aan dit fenomeen ten grondslag ligt. Deze serie artikelen onderzoekt recente vorderingen in het immunologisch geheugen, door ons huidige begrip van CD4 T-celgeheugendifferentiatieroutes te onderzoeken, de impact van het microbioom op de ontwikkeling van B- en T-celgeheugen te evalueren en de rol van metabolisme bij de controle van de ontwikkeling van geheugencellen te onderzoeken. De artikelen benadrukken ook hoe ons begrip van de basisbiologie van immunologisch geheugen kan worden gebruikt om het ontwerp van immuuntherapieën te verfijnen, waaronder vaccins en celgebaseerde kankertherapieën. Ten slotte onderzoeken verschillende artikelen de bredere definitie van immunologisch geheugen, met een verkenning van getrainde immuniteit en virtuele geheugencellen. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Joanna Kirman, Kylie Quinn en Robert Seder – voor hun planning en input.


Afbeelding: een schematische weergave van het immunologisch geheugen - de omvang van primaire en secundaire immuunresponsen naast de belasting van pathogenen - evenals de bijdrage van het microbioom en metabole routes, getrainde en virtuele geheugenmechanismen en de impact op het ontwerp van immunotherapeutica, zoals vaccins en CAR T-celtherapie. Afbeelding met dank aan Kylie Quinn (RMIT University, Melbourne, Australië).

Het nummer van april 2019 bevat een speciale functie over primaire immunodeficiënties. Aangeboren immuniteitsfouten, of primaire immunodeficiëntiestoornissen (PID), zijn monogene ziekten van het immuunsysteem. Deze aandoeningen leiden tot complexe ziekten met een breed scala aan vatbaarheid voor infecties. De komst van sequencing van de volgende generatie heeft een Gouden Eeuw van PID-onderzoek ingeluid. Het aantal genen dat is geïdentificeerd als verantwoordelijk voor PID is snel gestegen, waarbij de afgelopen 10 jaar gemiddeld elke week een nieuw PID-gen werd geïdentificeerd. Ondanks de recente explosie van kennis, moet 90% van de geschatte 3000 PID-genen nog worden bestudeerd. Deze speciale functie bespreekt recente vorderingen in PID-onderzoek en wat dit betekent voor ons begrip van menselijke immunologie. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze speciale functie - Adrian Liston & Stephanie Humblet-Baron - voor hun planning en input.


Afbeelding: Mechanistische dissectie van de verstoring veroorzaakt aan een immunologisch netwerk, zoals geïdentificeerd door single cell sequencing. De afgebeelde PID wordt aangedreven door mutatie in NFIL3 en resulteert in overmatige IL-1β-productie. Afbeelding met dank aan Adrian Liston (The Babraham Institute, Cambridge, VK) & Stephanie Humblet-Baron (KV Leuven, België).

Het maartnummer van 2019 Immunologie & celbiologie bevat een speciale functie over macrofagen bij weefselherstel. Aan het einde van de 18e eeuw stelde Metchnikoff de 'fagocytosetheorie' voor waarin hij controversieel de bijdrage van macrofagen aan de biologische biologie van het organisme plaatste als van nog groter belang dan hun rol in de bacteriedodende verdediging. Zijn visie overheerst vandaag de dag nog steeds, waarbij macrofagen worden gewaardeerd als een fundamentele rol in het proces van weefselherstel. De huidige serie artikelen onderzoekt recente ontwikkelingen op dit gebied en benadrukt het belang van macrofaagheterogeniteit, plasticiteit, weefselspecificiteit, activeringsstatus en cellulair metabolisme voor de uitkomst van weefselherstel. Ten slotte wordt in een bredere kijk op het herstelproces de rol van neutrofielen en eicosanoïden als ondersteunende macrofaagmigratie en polarisatie besproken. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Tiffany Bouchery en Nicola Harris – voor hun planning en input.

Afbeelding: Alveolaire macrofagen in een chronische obstructieve longziekte (COPD) patiënt nauwkeurig gesneden longplakje gekleurd voor epitheelcellen (epitheelceladhesiemolecuul EpCAM in groen) en macrofagen (CD206 in paars). Afbeelding met dank aan Franz Puttur, Inflammation, Repair & Development, National Heart & Lung Institute, Imperial College London, VK.

Het nummer van augustus 2018 bevat een speciale functie over extracellulaire blaasjes en immuunmodulatie. Er is een verscheidenheid aan extracellulaire blaasjes (EV) die door cellen worden geproduceerd, waaronder maar niet beperkt tot exosomen, microvesikels en apoptotische blaasjes. Ooit beschouwd als een manier om cellulair afval overboord te gooien, is het duidelijk geworden dat EV een integraal compartiment van een cel is, zij het een die op afstand kan werken om intercellulaire berichten te verzenden. Deze serie artikelen gaat in het bijzonder in op hoe de bloed- en immuuncelfunctie worden gereguleerd door EV. Van extracellulaire antigeenpresentatie tot de modulatie van immuunactiviteit door pathogenen, parasieten en zwangerschap, immuunontduiking van kankercellen en het effect van chemotherapie op de bloedcelfunctie, EV speelt een cruciale rol in celcommunicatie. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinator van deze speciale functie - Melanie McConnell - voor haar planning en input.

Afbeelding: Flowcytometrische analyse van extracellulaire blaasjes in geconditioneerde media van cellijnen wijst op de aanwezigheid van een diverse populatie blaasjes met een diameter van minder dan 1 micron. Een blaasje in dezelfde geconditioneerde media werd afgebeeld met transmissie-elektronenmicroscopie. Afbeelding met dank aan Matthew Rowe en Melanie McConnell, Victoria University of Wellington.

Het nummer van juli 2018 bevat een speciale functie over MAIT-cellen. Mucosal Associated Invariant T (MAIT)-cellen zijn een aangeboren-achtige T-celpopulatie die steeds meer aandacht heeft gekregen, vooral in de laatste jaren sinds hun specificiteit is gedefinieerd. Bij mensen zijn deze cellen zeer overvloedig, met name in organen zoals de lever, maar ook in bloed, dus ze zijn gemakkelijk te identificeren en te bestuderen, en we hebben ook veel geleerd van diermodellen. In deze reeks beoordelingen bespreken we de ontwikkeling van MAIT-cellen en de fijne details van hun T-celreceptorherkenning van MR-1 en de liganden die het bindt. We bespreken ook de functies van deze cellen in verschillende omgevingen, rekening houdend met de opkomende gegevens over hun diverse activeringsmechanismen. Dit veld ontwikkelt zich snel en we hopen deze nieuwe ontwikkelingen en de vragen die ze stellen in deze reeks beoordelingen vast te leggen. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Daniel Pellicci en Paul Klenerman – voor hun planning en input.

Afbeelding: Het MHC-achtige molecuul MR1 vangt vitamine B-derivaten van microben en presenteert deze aan MAIT-cellen. Afgebeeld is een model van MR1-5-OP-RU van de kristalstructuur die ook een MAIT TCR (PDB ID: 4QNC) bevat, bedekt met een afbeelding van het gele kristal van hetzelfde complex. Krediet (gebruikt met toestemming): Michael Kai (http://www.michaelkai.net), Stéphane Marchaud & Sidonia Eckle

Het nummer van mei/juni 2018 bevat een speciale functie over immuunhomeostase bij gezondheid en ziekte. Deze serie onderzoekt de mechanismen die de homeostase in stand houden in verschillende belangrijke immuuncellijnen. Belangrijke thema's zijn onder meer hoe deze mechanismen zich aanpassen aan uiteenlopende uitdagingen zoals infectie, kanker of blootstelling aan geneesmiddelen om de homeostase te handhaven, of de aanpassing aan chronische aandoeningen die nieuwe set-points opleggen om weefselbeschadiging te beperken. Deze speciale functie onderzoekt ook de vooruitzichten voor het vertalen van deze mechanistische inzichten in elk van de belangrijkste immuunlijnen naar nieuwe doelen voor immuunstoornissen. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Daniel Gray en Nick Huntington – voor hun planning en input.

Afbeelding: EM-beeld van een NK-cel die een kankercel lastigvalt ter overweging. Credit (gebruikt met toestemming): Fernando Guimaraes (The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Australië) en Carolina Oliveira (Universidade Federal do Paraná, Brazilië)

Het nummer van juli 2017 bevat een speciale functie over geavanceerde microscopie en beeldvormingstechnieken in immunologie en celbiologie. Sinds de uitvinding van de microscopen, zijn wetenschappers voortdurend aangetrokken tot deze wonderbaarlijke machines. Dit komt omdat microscopen hun gebruiker de mogelijkheid bieden om minuscule objecten en processen uit de eerste hand te bekijken die ze vaak hun hele carrière aan het bestuderen hebben gewijd. Het is dit vermogen om biologie aan het werk te zien in zowel ruimte als tijd, van een enkel molecuul tot een heel organisme dat beeldvorming zo'n krachtig hulpmiddel maakt. In deze Special Feature hebben we een reeks artikelen samengesteld die de geschiedenis van microscopen en beeldvormingsmodaliteiten bespreken. We bekijken hoe de huidige platforms fundamenteel onderzoek naar immunologie en celbiologie hebben beïnvloed, evenals hun gebruik in de kliniek om ziekten te diagnosticeren en te behandelen. We bespreken ook hoe toekomstige technologische ontwikkelingen wegen zullen openen voor een nog dieper begrip van fundamentele principes in de biologie en de uitdagingen die gepaard gaan met het omgaan met enorme hoeveelheden gegevens die worden gegenereerd door technologie die zo'n hoog niveau van gedetailleerde informatie oplevert. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinator van deze Special Feature – Edwin Hawkins – voor zijn planning en input.

Het aprilnummer 2017 van Immunology & Cell Biology bevat een speciale functie over kankerimmunotherapie. Deze reeks beoordelingen belicht enkele van de recente vorderingen bij het mobiliseren van effectieve immuniteit van de gastheer tegen kanker. Immunotherapie tegen kanker bevindt zich in een kritieke en opwindende ontwikkelingsfase. De vooruitgang in ons begrip van kankerimmunotherapie is de afgelopen jaren enorm geweest en we hebben zes artikelen geselecteerd om in deze speciale functie te benadrukken. De Special Feature begint met een overzicht van de benaderingen voor het aanpakken van ontstekingen in de micro-omgeving van kanker en volgt met een focus op extracellulair adenosine als een belangrijke immunosuppressieve metaboliet in tumoren. Twee daaropvolgende artikelen beschrijven vorderingen op het gebied van antilichaamtechnologie voor het inschakelen van de ideale effectorresponsen in tumoren en de speciale functie eindigt met twee artikelen die nieuwe benaderingen onderzoeken in adoptieve cellulaire therapie gericht op tumor- en virusspecifieke antigenen in tumoren. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinator van deze Special Feature – Mark Smyth – voor zijn planning en input.

Het nummer van februari 2017 bevat een speciale functie over necroptotische doodssignalering: evolutie, mechanismen en relevantie van ziekten. In de afgelopen jaren is het onderzoek naar een genetisch gecodeerd celdoodprogramma, necroptosis genaamd, in een stroomversnelling geraakt. Veel laboratoria racen nu om belangrijke vragen te beantwoorden, zoals: hoe komt het? Wanneer komt het voor? Wat doet het? Waar is het goed (of niet zo goed) voor? De antwoorden hierop zullen uiteindelijk leiden tot inspanningen die gericht zijn op het manipuleren van deze nieuwe route voor therapeutisch voordeel. In de zes artikelen in deze ICB Special Feature wordt de huidige stand van zaken in het onderzoek naar necroptotische celdood tot in detail ontleed. De artikelen bieden actuele updates over wat we tot nu toe hebben geleerd en, belangrijker nog, waar we naartoe gaan. Immunology & Cell Biology bedankt de coördinator van deze Special Feature – James Vince – voor zijn planning en input.

Het nummer van november/december 2016 bevat een speciale functie over nieuwe aspecten van auto-immuniteit. Grote wetenschappelijke vooruitgang ontstaat vaak op het snijvlak van disciplines, of wordt mogelijk gemaakt door transformatieve technologische vooruitgang. Vooruitgang in ons begrip van de basis van auto-immuniteit in de afgelopen jaren biedt geweldige voorbeelden hiervan, en we hebben er vier geselecteerd om in deze ICB Special Feature te benadrukken. Samen laten deze artikelen zien hoe recente technologische ontwikkelingen belangrijke mechanismen hebben blootgelegd die ten grondslag liggen aan auto-immuunziekten, mechanismen die nu zowel bij mensen als bij muismodellen kunnen worden onderzocht. Ons toenemende vermogen om diepgaande studies bij mensen uit te voeren, belooft de mysteries die ten grondslag liggen aan auto-immuniteit te blijven ontrafelen, met onvermijdelijke voordelen voor patiënten met deze ziekten. Immunology & Cell Biology bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Ken Smith en Arthur Kaser – voor hun planning en input.

Het nummer van maart 2016 bevat een speciale functie over geavanceerde eencellige genomica en modellering in immunologie. De recente komst van eencellige genomica heeft ongekende mogelijkheden geboden voor hypotheseonafhankelijke karakterisering van cellulaire heterogeniteit en regulerende toestanden. Tegelijkertijd hebben de enorme datasets die door deze technieken zijn geproduceerd, de behoefte aan nieuwe bioinformatica-tools benadrukt om de vervatte informatie ten volle te benutten. In deze speciale functie worden zowel de experimentele methoden voor het produceren van dergelijke gegevens als geselecteerde modelleringsbenaderingen besproken, met de nadruk op de toepassingen op de studie van het immuunsysteem. Immunologie en Celbiologie bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Tapio Lönnberg en Valentina Proserpio – voor hun planning en input.

Het nummer van februari 2016 bevat een speciaal artikel over de effecten van lichaamsbeweging op het immuunsysteem en de stofwisseling in het Olympisch jaar. De rol van het immuunsysteem bij inspanning is complex en uitdagend. Te weinig lichaamsbeweging kan het immuunsysteem onderdrukken. Daarentegen kan te veel lichaamsbeweging ook leiden tot een aangetast immuunsysteem. Dit is een uitdaging waarmee atleten worden geconfronteerd als ze zich voorbereiden op de competitie. Immunology & Cell Biology bedankt de coördinatoren van deze Special Feature – Mark Febbraio en Graeme Lancaster – voor hun planning en input.

De afgelopen twee jaar is er aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het identificeren van de moleculen en mechanismen die verantwoordelijk zijn voor niet-apoptotische geprogrammeerde celdood, die in deze webfocus worden benadrukt. Deze omvatten de pro-inflammatoire lytische celdoodroutes die worden gemedieerd door ofwel caspase-1 of caspase-11, pyroptosis genoemd, of RIPK3 en MLKL, aangeduid als necroptosis. Opkomend bewijs suggereert significante overspraak tussen verschillende celdoodmodaliteiten, waaronder de negatieve regulatie van necroptose door belangrijke extrinsieke apoptotische componenten, en het vermogen van de necroptotische machinerie om ontstekingsgeassocieerd caspase-1 te activeren. Deze geselecteerde artikelen behandelen het belang van deze routes voor de menselijke gezondheid en ziekte, benadrukken ontdekkingen in hun werkingsmechanisme en overspraak, en documenteren hun regulatie door van pathogenen afgeleide moleculen.

De lancering van het European Congress of Immunology (6-9 september) in Wenen dit jaar, samen met het hosten van de inaugurele gezamenlijke workshop tussen de Duitse en Australasian Societies for Immunology in Canberra, Australië (3-4 december), die zal worden gevolgd door het International Congress in Immunology in Melbourne (21-26 augustus 2016) benadrukt de sterke banden tussen de Azië-Pacific en Europa. Dit was een geweldige kans om de aandacht te vestigen op de belangrijkste studies die de afgelopen twee jaar in Immunology and Cell Biology zijn gepubliceerd en waarin het werk van onze Europese medewerkers wordt belicht.

Het nummer van januari 2015 bevat een speciale functie over autofagie en immuniteit. Autofagie is een essentieel proces om cellulaire homeostase en functies te behouden. Het is verantwoordelijk voor de door lysosoom gemedieerde afbraak van beschadigde eiwitten en organellen, en ontregeling van deze route draagt ​​bij aan de ontwikkeling van een verscheidenheid aan ziekten bij de mens, waaronder diabetes, neurodegeneratie en kanker. Recente studies hebben het belang belicht van de regulerende routes die autofagie beheersen en het brede scala aan fysiologische processen die het bij mensen reguleert. Immunologie & celbiologie bedankt de coördinatoren van deze speciale functie - Jim Harris en Justine Mintern - voor hun planning en input.

Immunologie & celbiologie viert 90 jaar publicatie in het lopende jaar. Het tijdschrift werd opgericht in 1924 en een bewijs van het belang van dit tijdschrift is dat het de thuisbasis is geworden van een aantal historische kranten in het veld. Dit omvat veel primaire werken van Macfarlane Burnet, winnaar van de Nobelprijs voor Geneeskunde en Fysiologie (1960) voor en Donald Metcalf, winnaar van de Lasker

DeBakey Clinical Medical Research Award (1993).

Metabolisme en afweer van pathogenen zijn essentiële vereisten om te overleven. Het opzetten van een immuunrespons vereist grote veranderingen in metabole processen, en immuunmediatoren (zoals cytokinen) dicteren ook veranderingen in het metabolisme, inclusief endocriene regulatie van substraatgebruik. Het nummer van april 2014 bevat een speciale functie over immunometabolisme: het raakvlak van immuun- en metabole reacties bij ziekten.

Van histondeacetylasen (HDAC) en remmers is al aangetoond dat ze gunstig zijn voor gebruik als stemmingsstabilisatoren, anti-epileptica en ook bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker. Het nummer van januari 2012 zal een overzichtsreeks bevatten over histondeacetylasen (HDAC) en remmers in de immunologie, met de nadruk op de mechanismen die bijdragen aan de therapeutische effecten van HDAC-remmers bij immuungerelateerde ziekten en het bepalen van de relevante HDAC's bij verschillende immuungerelateerde ziekten.

Ons begrip van de betekenis en complexiteit van de chemokine-superfamilie is de afgelopen tien jaar explosief toegenomen. Hoewel dit tempo misschien aan het afnemen is, blijven er op dit gebied nog veel vragen. De Special Feature on Chemokines van februari 2011 bespreekt enkele van deze kwesties: de CXCR3/CXCL9/CXCL10/CXCL11-as de rol van chemokines in de thymus en de functie van de atypische chemokinereceptoren DARC en D6, de twee best gekarakteriseerde leden van deze jonge chemokine receptor onderfamilie. Een selectie van recente artikelen geeft meer inzicht in ons huidige begrip van deze complexe superfamilie.

Vijftig jaar geleden wonnen Macfarlane Burnet en Peter Medawar de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor hun ontdekking van verworven immunologische tolerantie. Hun ontdekking heeft sindsdien een hele reeks experimenten geïnspireerd die veel van de kernprincipes van immunologie hebben blootgelegd. De Special Feature on Immunological Tolerance van januari 2011 presenteert acht recensies over verschillende aspecten van immunologische tolerantie, waaronder T-cel-MHC-interacties, de complexe moleculaire controles die celdood of overleving dicteren, apoptose, de rol van de thymus bij immuniteit, regulerende T-cellen, de perifere stadia van immunologische tolerantie en auto-immuniteit. De bijbehorende webfocus breidt het onderwerp uit en biedt een selectie van gerelateerde artikelen en recensies die de afgelopen twee jaar zijn gepubliceerd.

Het begrijpen van Th2-differentiatie van geactiveerde naïeve CD4 T-cellen blijft een onderwerp van intensief onderzoek. De speciale functie van maart/april 2010 over wat Th2-immuniteit aandrijft, kijkt naar de factoren die betrokken zijn bij Th2-differentiatie, de cellulaire bronnen van Th2-inducerende factoren en de inductie van Th2-immuniteit in vivo, en geeft een samenvatting van Th2-differentiatie en immuniteit in vitro en in levende lijve. De bijbehorende webfocus presenteert een verzameling artikelen die ons huidige begrip verder schetsen.

Immunology & Cell Biology bestrijkt de breedte van de immunologie en presenteert met trots Featured Outstanding Observations and Theoretical Articles - een verzameling van enkele van de topartikelen van de afgelopen jaren. Outstanding Observations beschrijven opvallende, reproduceerbare observaties die uiterst belangrijke conceptuele implicaties hebben, maar niet noodzakelijkerwijs inzichten in de onderliggende moleculaire mechanismen bevatten. Theoretische artikelen zijn bedoeld om discussie in de internationale wetenschappelijke gemeenschap uit te dagen en uit te lokken.

Vaccins zijn een van de meest effectieve methoden om infectieziekten te bestrijden. Hoewel vaccinatie al eeuwenlang wordt gebruikt, zijn de technologieën grotendeels empirisch met weinig begrip van de onderliggende immunologische principes en fysiologische mechanismen. Naarmate onderzoekers meer kennis krijgen van deze principes en regelgevende instanties strenger worden in hun eisen, zijn veranderingen in empirische benaderingen noodzakelijk geworden. rationeel vaccinontwerp is nu essentieel. De artikelen in deze special introduceren onderzoek naar een nieuwe generatie vaccins die logisch zijn ontworpen en geëvalueerd. Van bijzonder belang is een nieuwe golf van vaccins die CD8+ T-celreacties induceren - in tegenstelling tot het traditionele mechanisme van het opwekken van een beschermende antilichaamreactie - en hoe ze therapeutisch kunnen worden gebruikt. De bijbehorende webfocus gaat dieper in op vaccinonderzoek en plaatst recente ontdekkingen in een context.

De twee grootste uitdagingen waarmee het wijdverbreide gebruik van getransplanteerde organen wordt geconfronteerd, zijn de beschikbaarheid van geschikte organen en het voorkomen van transplantaatafstoting door het immuunsysteem van de gastheer. Dit speciale artikel over transplantatie-immunobiologie behandelt de twee benaderingen om deze problemen te overwinnen: het verkrijgen van transplanteerbare organen van dieren (meestal varkens) in plaats van mensen (bekend als xenotransplantatie), en het ontwikkelen van slimme manieren om het immuunsysteem van de ontvanger specifiek te onderdrukken (regulerende T-cellen bewijzen relevant) in plaats van het gebruik van huidige, niet-specifieke immunosuppressiva die aanzienlijke bijwerkingen hebben. De begeleidende webfocus gaat dieper in op de verschillende technieken die momenteel beschikbaar zijn om xenotransplantaatafstoting te voorkomen door het transplantaat te modificeren, en onderzoekt benaderingen die gericht zijn op het ontwikkelen van immunologische tolerantie voor getransplanteerde weefsels bij transplantaatontvangers.

Aanvankelijk werd gedacht dat primaire lymfoïde organen uitsluitend cellen produceren en dat als cellen eenmaal vertrokken, er maar weinig zouden terugkeren. Recente gegevens hebben echter aangetoond dat tal van celtypen kunnen terugkeren naar de thymus. Deze focus brengt een verzameling artikelen samen die onze huidige kennis van het veld vertegenwoordigen. De bijbehorende special gaat over de aard en mogelijke functionele gevolgen van cellulair verkeer, zowel lymfoïde als myeloïde, terug naar de primaire lymfoïde organen.

Koolhydraten zijn betrokken bij een reeks interacties die verband houden met immuunreacties. Deze verzameling recente overzichts- en onderzoeksartikelen vertegenwoordigt ons huidige begrip van de rol die glycanen spelen bij het activeren van de adaptieve en aangeboren immuunresponsen.

Immunology & Cell Biology bestrijkt de breedte van de immunologie en presenteert met trots een selectie van de topartikelen uit 2007 en 2008. Met een bijzondere nadruk op de celbiologie van het immuunsysteem, worden onder meer behandeld: cellulaire immunologie, aangeboren en adaptieve immuniteit, immuunresponsen op pathogenen, tumorimmunologie, immunopathologie, immunotherapie, immunogenetica en immunologische studies bij mensen en modelorganismen (inclusief muis, rat, Drosophila enz.).

Deze focus presenteert een verzameling recensie- en onderzoeksartikelen die ons huidige begrip van DC-heterogeniteit schetsen, hoe verschillende populaties bijdragen aan T-celreacties en hoe T-cellen differentiëren en functionele diversiteit behouden. Naast het benadrukken van de recente ontwikkelingen, identificeert de begeleidende tweedelige special ook de hiaten in ons begrip en het potentieel dat dit inhoudt voor de toekomst.

De ongelooflijke impact op de internationale wetenschap van een kleine paper die 50 jaar geleden werd gepubliceerd, is het waard om gevierd te worden als een voorbeeld van de immense kracht van één idee om onze wereld te veranderen.

Een verzameling van de beste artikelen uit de lange en roemruchte geschiedenis van de immunologie en celbiologie: het favoriete icoon van de immunologie, Sir Frank Macfarlane Burnet.


ELife-overzicht

Cellen communiceren over het algemeen met elkaar over korte afstanden door direct contact, en over lange afstanden door chemicaliën zoals hormonen vrij te geven. Maar er is ook een derde manier die minder goed wordt begrepen: kleine capsules of "blaasjes", exosomen genaamd, kunnen moleculen van de ene cel naar de andere overbrengen. Exosomen zijn betrokken bij de immuunrespons en zijn in verband gebracht met een aantal ziekten, waaronder kanker en neurodegeneratie. Wetenschappers proberen echter nog steeds te begrijpen hoe exosomen worden gemaakt, wat ze bevatten en hoe ze uit cellen worden vrijgegeven.

Een veelvoorkomende reeks cellen die in laboratoriumonderzoek wordt gebruikt, staat bekend als HeLa-cellen. Deze cellen zijn de afstammelingen van kankercellen die in 1951 werden afgenomen van een patiënt genaamd Henrietta Lacks. Wanneer ze met een bepaald medicijn worden behandeld, produceren HeLa-cellen blaasjes die op exosomen lijken. Maar in plaats van vrij te bewegen zoals andere exosomen, blijven deze structuren in clusters aan elkaar plakken. Dit roept vragen op: zijn deze kankercelblaasjes echt exosomen? En zo ja, waarom en hoe worden ze aan de cel vastgemaakt?

Met behulp van elektronenmicroscopie en biochemische tests, Edgar et al. bevestigen dat de ongebruikelijke blaasjes die door HeLa-cellen worden geproduceerd, exosomen zijn. De blaasjes delen niet alleen kenmerken met andere exosomen, maar vertonen ook overeenkomsten met virussen zoals HIV, die zich aan celoppervlakken en aan elkaar hechten met behulp van een eiwit dat tetherine wordt genoemd. Met behulp van een techniek genaamd genbewerking om tetherine uit HeLa-cellen te verwijderen, konden de exosomen in het cluster uit elkaar bewegen.

Nader onderzoek wees uit dat sommige cellen in het immuunsysteem ook exosoomclusters produceren en dat deze clusters ook tetherine bevatten. Edgar et al. stellen voor dat cellen bepalen of exosomen betrokken zijn bij communicatie op korte of lange afstand door de hoeveelheid tetherine die ze produceren te regelen.

Tot nu toe zijn onderzoeken naar de rollen die exosomen in het lichaam spelen belemmerd door een gebrek aan experimentele hulpmiddelen. Het onderzoek van Edgar et al. opent nieuwe onderzoeksmethoden door manieren te bieden om het aantal exosomen dat vrijkomt uit een cel te veranderen. Dit moet helpen om te verduidelijken wat exosomen doen en hoe ze werken in een breed scala van verschillende celtypen.


Virus

elk lid van een unieke klasse van infectieuze agentia, die oorspronkelijk werden onderscheiden door hun kleinheid (daarom werden ze beschreven als "filtreerbaar" vanwege hun vermogen om door fijne keramische filters te gaan die alle cellen blokkeerden, inclusief bacteriën) en hun onvermogen om zich buiten de en zonder hulp van een levende gastheercel. Omdat deze eigenschappen worden gedeeld door bepaalde bacteriën (rickettsiae, chlamydiae), worden virussen nu gekenmerkt door hun eenvoudige organisatie en hun unieke wijze van replicatie. Een virus bestaat uit genetisch materiaal, dat zowel DNA als RNA kan zijn, en is omgeven door een eiwitmantel en, bij sommige virussen, door een vliezige envelop.

In tegenstelling tot cellulaire organismen bevatten virussen niet alle biochemische mechanismen voor hun eigen replicatie die ze repliceren door de biochemische mechanismen van een gastheercel te gebruiken om hun afzonderlijke componenten te synthetiseren en samen te stellen. (Sommige bevatten of produceren essentiële enzymen wanneer er geen cellulair enzym is dat zal dienen.) Wanneer een compleet virusdeeltje (virion) in contact komt met een gastheercel, worden alleen het virale nucleïnezuur en, in sommige virussen, enkele enzymen geïnjecteerd in de gastheercel.

Binnen de gastheercel wordt het genetische materiaal van een DNA-virus gerepliceerd en getranscribeerd in boodschapper-RNA door gastheercel-enzymen, en eiwitten waarvoor door virale genen wordt gecodeerd, worden gesynthetiseerd door gastheercelribosomen. Dit zijn de eiwitten die de capside (eiwitmantel) vormen. Er kunnen ook enkele enzymen of regulerende eiwitten betrokken zijn bij het samenstellen van het capside rond nieuw gesynthetiseerd viraal nucleïnezuur, bij het beheersen van de biochemische mechanismen van de gastheercel en bij het lyseren van de gastheercel wanneer nieuwe virions zijn geassembleerd. Sommige hiervan waren mogelijk al aanwezig in het oorspronkelijke virus, en andere kunnen worden gecodeerd door het virale genoom voor productie in de gastheercel.

Omdat gastheercellen niet het vermogen hebben om "viraal RNA" te repliceren, maar wel boodschapper-RNA kunnen transcriberen, moeten RNA-virussen enzymen bevatten om genetisch materiaal voor nieuwe virions te produceren. Voor bepaalde virussen wordt het RNA gerepliceerd door een viraal enzym (transcriptase) in het virion, of geproduceerd door de gastheercel met behulp van het virale RNA als boodschapper. In andere virussen transcribeert een reverse transcriptase in het virion de genetische boodschap op het virale RNA in DNA, dat vervolgens wordt gerepliceerd door de gastheercel. Reverse transcriptase is eigenlijk een combinatie van twee enzymen: een polymerase dat de nieuwe DNA-kopie assembleert en een RNase dat het bron-RNA afbreekt.

In virussen die membranen hebben, worden membraangebonden virale eiwitten gesynthetiseerd door de gastheercel en verplaatsen zich, net als gastheercelmembraaneiwitten, naar het celoppervlak. Wanneer deze eiwitten samenkomen om het capside te vormen, wordt een deel van het gastheercelmembraan afgeknepen om de envelop van het virion te vormen.

Sommige virussen hebben slechts enkele genen die coderen voor capside-eiwitten. Andere, meer complexe, kunnen een paar honderd genen hebben. Maar geen enkel virus heeft de duizenden genen die zelfs de eenvoudigste cellen nodig hebben. Hoewel virussen over het algemeen hun lipide-envelop van de gastheercel "stelen", produceren ze vrijwel allemaal "envelop-eiwitten" die de envelop binnendringen en als receptoren dienen. Sommige envelopeiwitten vergemakkelijken het binnendringen van virussen in de cel en andere hebben direct pathogene effecten.

Sommige virussen produceren geen snelle lysis van gastheercellen, maar blijven eerder gedurende lange perioden latent in de gastheer voordat klinische symptomen optreden. Deze dragerstatus kan verschillende vormen aannemen. De term latentie wordt gebruikt om het interval van infectie tot klinische manifestaties aan te duiden. Bij de lentivirussen werd vroeger ten onrechte aangenomen dat het virus in deze periode inactief was. De echte situatie is dat lentivirussen zich snel vermenigvuldigen en tientallen quasi-soorten voortbrengen totdat een bijzonder effectieve het vermogen van het immuunsysteem van de gastheer om het te verslaan overschrijdt. Andere virussen, zoals de herpesvirussen, gaan echter een tijd in die bekend staat als "virale latentie", wanneer er weinig of geen replicatie plaatsvindt totdat verdere replicatie wordt gestart door een specifieke trigger. Jarenlang werd gedacht dat alle vormen van latentie identiek waren, maar nu is ontdekt dat er verschillende soorten zijn met fundamentele en belangrijke verschillen.

Bij virale latentie kunnen de meeste gastheercellen worden beschermd tegen infectie door immuunmechanismen waarbij antilichamen tegen de virale deeltjes of interferon betrokken zijn. Celgemedieerde immuniteit is essentieel, vooral bij het omgaan met geïnfecteerde gastheercellen. Cytotoxische lymfocyten kunnen ook fungeren als antigeenpresenterende cellen om de immuunrespons beter te coördineren. Insluiting van virus in mucosale weefsels is veel complexer, waarbij folliculaire dendritische cellen en Langerhans-cellen betrokken zijn.

Sommige omhulde RNA-virussen kunnen worden geproduceerd in geïnfecteerde cellen die blijven groeien en delen zonder te worden gedood. Dit houdt waarschijnlijk een soort intracellulaire regulatie van virale groei in. Het is ook mogelijk dat het DNA van sommige virussen wordt opgenomen in het DNA van de gastheercel, waardoor een dragertoestand ontstaat. Dit zijn bijna altijd retrovirussen, die voor en na integratie van viraal DNA in het gastheergenoom provirussen worden genoemd.

Er zijn maar weinig virussen die toxines produceren, hoewel virale infecties van bacteriën ervoor kunnen zorgen dat voorheen onschadelijke bacteriën veel pathogener en giftiger worden. Andere virale eiwitten, zoals sommige van het humaan immunodeficiëntievirus, lijken actief toxisch te zijn, maar dat zijn de uitzondering, niet de regel.

Virussen zijn echter zeer antigeen. Mechanismen van pathologische schade aan cellen omvatten cellysis-inductie van celproliferatie (zoals bij bepaalde wratten en molluscum contagiosum) vorming van gigantische cellen, syncytia of intracellulaire inclusielichamen veroorzaakt door het virus en misschien wel het belangrijkste, symptomen veroorzaakt door de immuunrespons van de gastheer, zoals ontsteking of de afzetting van antigeen-antilichaamcomplexen in weefsels.

Omdat virale reproductie bijna volledig wordt uitgevoerd door gastheercelmechanismen, zijn er weinig punten in het proces waar het stoppen van virale reproductie niet ook gastheercellen zal doden. Om deze reden zijn er geen chemotherapeutische middelen voor de meeste virale ziekten. aciclovir is een antiviraal middel dat virale eiwitten nodig heeft om actief te worden. Sommige virale infecties kunnen worden voorkomen door vaccinatie (actieve immunisatie), en andere kunnen worden behandeld door passieve immunisatie met immunoglobuline, hoewel is aangetoond dat dit effectief is tegen slechts enkele tientallen virussen.


Bekijk de video: DFB - Apa Yang Dimaksudkan Dengan Jahil (Januari- 2022).