Informatie

Allergieën - aangeboren situaties of ontstaan ​​en ontwikkeld door de jaren heen?


Dit is waarschijnlijk een gemakkelijke vraag, maar ik heb nog geen antwoord gevonden.

De laatste tijd voelde ik me steeds vaker onder het weer, vooral op het moment dat ik wakker werd. Ik nam aan dat dit een allergie-gerelateerd iets was, dus ik deed een allergietest en ontdekte dat ik allergisch ben voor huisstofmijt. Dit verklaart wel mijn toestand na het ontwaken, aangezien deze mijten zich meestal in de matras bevinden en dus invloed op je hebben tijdens de slaap. Het verklaart echter niet waarom deze allergie me tot nu toe helemaal niet had beïnvloed en waarom het plotseling verscheen na 20+ jaar. De vraag is dus, is dit (en meer in het algemeen andere allergieën) een aangeboren situatie, of is het ontstaan ​​door mijn manier van leven, (niet)schoonmaakgewoonten etc.?


Allergieën worden veroorzaakt door het immuunsysteem. Als u nooit aan het allergeen was blootgesteld, zou u geen symptomen ervaren. Ze zijn dus niet aangeboren of inherent.

Waarom ontwikkelen mensen voedselallergieën na herhaalde blootstelling? Ik heb geen overtuigende verklaringen gelezen voor de biologie hierachter. Als je kijkt naar de schakeling van zware ketens die plaatsvindt in B-cellen, dan is de IgE die verantwoordelijk is voor allergiesymptomen de terminale schakelaar, dus die variabele antilichaamregio's zijn al geselecteerd tijdens je levensgeschiedenis tot dat moment.


Principes van immunisatie

Pamela Rendi-Wagner, Herwig Kollaritsch, in reisgeneeskunde (tweede editie), 2008

Vaccinatie bij mensen met een verminderde immuniteit

In het geval van verminderde immunocompetentie, waaronder aangeboren immuundeficiënties, HIV-infectie, maligne neoplasma of ontvangers van immunosuppressieve therapie, moeten voorzichtige afwegingen worden gemaakt over de risico's en voordelen van vaccinaties. 10 Over het algemeen dienen patiënten met een onzekere of ernstig gestoorde immuunstatus geen levende vaccins te krijgen vanwege het risico op ziekte van de vaccinstammen na toediening van een verzwakt viraal of bacterieel vaccin. Een uitzondering is echter de afgifte van het gecombineerde bof-mazelen-rubellavaccin (MMR) aan personen met een asymptomatische HIV-infectie of symptomatische HIV-infectie zonder ernstige immunosuppressie.

Aangezien verminderde immuniteit resulteert in verminderde immunogeniciteit van vaccins, weerspiegeld door aanzienlijk verminderde seroconversiepercentages en antilichaamniveaus, moeten deze patiënten worden overwogen voor serologische tests na vaccinatie.

Gedetailleerd beheer van specifieke risicogroepen zal elders worden behandeld.


Spectaculaire beelden

Burgess vertrouwt voor zijn onderzoek ook op een van de snelstgroeiende velden van de celbiologie: live beeldvorming.

Volgens John Condeelis zal in vivo beeldvorming - het vastleggen van de realtime activiteit van cellen en hun componenten in levende organismen - een aanzienlijke impact hebben op de celbiologie.

“Een van de grote struikelblokken van celbiologie is dat we nog steeds cellen in cultuur bestuderen,’ zegt Condeelis, professor en co-voorzitter van anatomie en structurele biologie aan het Albert Einstein College of Medicine aan de Yeshiva University in New York. “In cultuur gekweekte cellen gedragen zich anders in isolatie, en hun fysiologische functie gaat verloren.”

Condeelis voorspelt dat beeldvorming zich zal ontwikkelen tot een subspecialisatie die biofotonica wordt genoemd (hij leidt het Gruss Lipper Biophotonics Center van de universiteit en NSF heeft ook een financieringsprogramma voor biofotonica). “De generatie studenten die we nu opleiden, zullen de eersten zijn die in staat zullen zijn om definitieve biologische experimenten in vivo uit te voeren,”, zegt hij.

“Vijf jaar geleden, toen we onze faciliteit bouwden, was het de eerste in zijn soort. Nu heeft elke plaats er een. Het is een grote ontwikkeling in de infrastructuur', zegt hij.

'Onderzoekers hopen dat computationele modellering zal leiden tot een geïndividualiseerde behandeling van een breed scala aan ziekten'

Condeelis' 8217-graad in hoge-energiefysica helpt hem nieuwe beeldvormingstechnieken te ontwikkelen om celbewegingen te onderzoeken, in het bijzonder metastase van borstkanker. Zijn onderzoeksteam ontdekte dat slechts een kleine populatie kankercellen zich in borsttumoren beweegt. 'Deze cellen interageren met macrofagen en bloedvaten, waardoor ze kunnen uitzaaien naar andere delen van het lichaam', zegt Condeelis. “We kunnen afzonderlijke tumorcellen en hun inhoud op tweede tijdschalen zien en de beslissingen die ze nemen identificeren.”

De gegevens die zijn vergaard door vooruitgang in beeldvorming en analyse hebben ook geleid tot een nieuwe subspecialisatie in celbiologie: computationele biologie&colon. biologie aan het Virginia Polytechnic Institute en de State University (Virginia Tech).

Het uiteindelijke doel van computerbiologen is om modellen te maken die nauwkeurig het gedrag van complexe biologische systemen in ruimte en tijd voorspellen. Uiteindelijk hopen onderzoekers dat computationele modellering zal helpen bij het ontwerpen van veiligere, effectievere medicijnen en zal leiden tot geïndividualiseerde behandeling voor een breed scala aan ziekten.


Alsof je in een ster bent: hoge drukken simuleren

Sommige experimenten zijn in de praktijk erg moeilijk uit te voeren. Om een ​​gedetailleerd begrip te krijgen van het gedrag van moleculaire waterstof (H2), zouden we bijvoorbeeld zulke hoge drukken moeten produceren als die zich voordoen in de kern van gasvormige planeten zoals Jupiter en Saturnus of in sterren. Als dergelijke voorwaarden niet kunnen worden gecreëerd, is een alternatieve methode om ze op de computer te simuleren, maar het model moet wel nauwkeurig zijn. Een groep onderzoekswetenschappers van de International School for Advanced Studies (SISSA) in Triëst gebruikte een simulatiemodel dat veel nauwkeuriger is dan voorheen, en voerde een experiment uit om een ​​hypothese te testen over het gedrag van waterstof dat de wetenschappelijke gemeenschap verdeelt .

&ldquoWe hebben deze simulatiemethode de afgelopen tien jaar hier bij SISSA ontwikkeld&rdquo, legt Sandro Sorella uit, een SISSA-professor en co-auteur van het artikel. “Het is een zeer nauwkeurige techniek gebaseerd op de kwantum Monte Carlo-methode &ndash een familie van algoritmen maar meestal beperkt tot een klein aantal deeltjes&ndash die we hebben ontwikkeld om nu een groot aantal atomen te beschouwen, en een bijna realistische situatie te verkrijgen. Een groot voordeel&rdquo.

"We hebben de simulatie gebruikt om de voorspelling van Wigner en Huntington te verifiëren", voegt Guglielmo Mazzola, van SISSA en eerste auteur van het artikel, toe.

In 1935 vermoedden Eugene Wigner en Hillard Bell Huntington dat bij zeer hoge drukken, wanneer waterstof de overgang maakt van de "moleculaire" fase naar de "atomaire" fase (wanneer de atomen zo dicht bij elkaar liggen dat de moleculaire structuren niet meer te onderscheiden zijn), waterstof verkrijgt metaalachtige eigenschappen.

"In de afgelopen jaren hebben pogingen om deze hypothese zowel theoretisch als experimenteel te verifiëren, tegenstrijdige resultaten opgeleverd met betrekking tot de druk die nodig is om "metallisatie" te bereiken, merkt Mazzola op. &ldquo Onze simulatie, in de vloeibare fase, toonde aan dat we inderdaad heel ver verwijderd kunnen zijn van het experimenteel waarnemen van deze overgang. Volgens onze bevindingen kan metallisatie alleen plaatsvinden bij een druk van bijna 500 gigapascal. Dit is een enorme waarde, die alleen voorkomt in de binnenste lagen van gasplaneten en niet kan worden bereikt met de momenteel beschikbare experimentele apparatuur.

"Een gedetailleerd begrip van het fasediagram van waterstof", concludeert Sorella, "is niet alleen belangrijk voor studies op het gebied van astrofysica, maar ook om te leren hoe dit element zich gedraagt ​​en bijvoorbeeld onder welke omstandigheden het een supergeleider wordt".

Het onderzoek is uitgevoerd in samenwerking met het geavanceerde onderzoeksinstituut AICS-Riken in Tokio, dat de rekenkracht leverde van een van de krachtigste supercomputers ter wereld, de K-computer.


Allergieën - aangeboren situaties of ontstaan ​​en ontwikkeld door de jaren heen? - Biologie

Een lepel albumine helpt het medicijn naar beneden te gaan

Albumine wordt al lang gebruikt om de circulatie en targeting van geneesmiddelen in het lichaam te verbeteren. In principe is dit concept aantrekkelijk geweest voor de behandeling van tumoren met honger naar eiwitvoedingsstoffen die kwaadaardige groei voeden. Desalniettemin blijven op albumine gebaseerde afgiftemechanismen bij kanker moeilijk te begrijpen. In een recent Nature Nanotechnology-rapport demonstreerde een MGH-CSB-team hoe oncogene KRAS-signalering de opname van albumine-geneesmiddelen in muistumormodellen regelt. Het team ontdekte dat het therapeutisch manipuleren van nutriëntensignalering door remming van de insuline-achtige groeifactor 1-receptor (IGF1Ri) de tumorconsumptie en werkzaamheid van het met albumine geformuleerde chemotherapeuticum, nab-paclitaxel, zou kunnen verbeteren. Deze resultaten bieden nieuwe mogelijkheden om de selectieve afgifte van albumine-bindende geneesmiddelen bij patiënten te verbeteren.

Fietsen tussen leven en dood

MDM2-remmer met een klein molecuul verandert de tijdelijke p53-expressie in weefsels en kan ze meer radiogevoelig maken. Dit heeft potentieel belangrijke toepassingen in de stralingsoncologie. De studie gepubliceerd in Nature-communicatie door de Lahav- en Weissleder-teams werpt een nieuw licht op de tijdelijke p53-expressie in weefsels en stelt een nieuw paradigma voor over het benutten van verschillen in p53-expressieniveaus.

Het identificeren van hooggradige dysplasie en invasieve vroege pancreaskankers is misschien eenvoudiger geworden

Toenemende detectie van intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN's), cystische tumoren van de pancreas, van cross-sectionele beeldvorming is een probleem voor clinici, aangezien deze patiënten langdurig toezicht nodig hebben. Een niet-invasieve methode voor het onderscheid tussen goedaardige en invasieve IPMN's is een onvervulde klinische behoefte. De auteurs van het Center for Systems Biology, Surgery, Radiology and Pathology ontwikkelden een op bloed gebaseerde digitale extracellulaire vesicle (EV) screeningtechnologie (DEST) die het onderscheid mogelijk maakt van invasieve IPMN's van laaggradige en niet-invasieve subtypes. In een onderzoek onder 133 patiënten identificeert MUC5AC EV-profilering op betrouwbare wijze patiënten met invasieve IPMN. In combinatie met beeldvorming en klinische bevindingen heeft de DEST-methode het potentieel om IPMN/vroege PDAC-kankerdetectie en chirurgische evaluatie te transformeren, inclusief het vermijden van onnodige operaties. Dit hoofdartikel belicht de bevindingen.

Routinematige bloedtest kan het overlijdensrisico van COVID-19 in het ziekenhuis voorspellen

Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is een acute luchtwegaandoening met een hoog aantal ziekenhuisopnames en mortaliteit. Biomarkers zijn dringend nodig voor de risicostratificatie van patiënten. In een recent artikel in JAMA Network Open heeft een team van onderzoekers van het MGH Center for Systems Biology gemeld dat een standaardtest die variaties in het rode bloedcelvolume (RDW) beoordeelt, gehospitaliseerde patiënten met COVID-19 kan identificeren op het moment van opname die een 2,7x verhoogd risico op sterfte hebben. Patiënten die bij opname in het ziekenhuis RDW-waarden boven het normale bereik hadden, hadden een sterftecijfer van 31 procent, vergeleken met 11 procent bij patiënten met normale RDW-waarden. Een toenemende RDW tijdens ziekenhuisopname was ook geassocieerd met een verhoogde mortaliteit.

Nieuwe doorbraak voor ultrasnelle diagnose van kanker aan bed

Snelle, geautomatiseerde en point-of-care cellulaire diagnose van kanker blijft moeilijk in omgevingen met beperkte middelen vanwege een gebrek aan specialisten en medische infrastructuur. In een recent artikel gepubliceerd in Science Translational Medicine heeft het biomedische engineeringteam van het Center for Systems Biology een geautomatiseerd beeldcytometriesysteem (CytoPAN) ontwikkeld dat een snelle diagnose van borstkanker en receptorsubtypering in 1 uur mogelijk maakt met slechts 50 cellen verkregen door fijne naald aspiratie (FNA). De combinatie van FNA en CytoPAN biedt een alternatieve strategie voor snellere, minimaal invasieve kankerdiagnose in zowel ontwikkelde als ontwikkelingslanden. In combinatie met recent ontwikkelde fietstechnologieën voor FNA, zal dit ook snelle moleculaire en cellulaire profilering van seriële tumormonsters in klinische onderzoeken mogelijk maken.

Alle metastasen zijn niet gelijk gemaakt

Metastasen kunnen zich vormen in locoregionale lymfeklieren - een vorm van progressie die een slechtere prognose voorspelt maar nog steeds te genezen is - of ze kunnen zich ontwikkelen in verre organen. Behandelingen voor het laatste geval worden doorgaans als palliatief beschouwd. Het is niet bekend of lymfeklieren en metastasen op afstand alleen worden onderscheiden door hun verschillende prognostische implicaties, of dat de biologie die ten grondslag ligt aan hun vorming ook verschillend is.
In een nieuwe studie, gepubliceerd in Nature Genetics, laten het Naxerova-lab van het Center for Systems Biology en medewerkers van het Canary Center for Cancer Early Detection in Stanford nu zien dat lymfeklieren en metastasen op afstand zich ontwikkelen via verschillende evolutionaire mechanismen. Door de evolutionaire geschiedenis van tientallen colorectale kankers te reconstrueren, toonde het team aan dat lymfekliermetastasen een genetisch zeer diverse groep zijn. Hun uitgesproken heterogeniteit geeft aan dat ze kunnen worden gezaaid door veel verschillende sublijnen van primaire tumoren. Metastasen op afstand zijn daarentegen homogeen. Ze lijken meestal op elkaar en hebben een recente gemeenschappelijke voorouder, wat suggereert dat minder primaire tumorsubklonen het vermogen hebben om laesies te vormen in verre organen. Deze resultaten laten zien dat de selectieve druk die de ontwikkeling van metastasen op verschillende anatomische locaties vormgeeft aanzienlijk verschilt.

Slechte gewoonten bij kankertherapie doorbreken

Gerichte kankermedicijnen zijn ontworpen om tumorcellen te doden, maar kunnen een tumorbeschermende wondgenezingsreactie opwekken wanneer het lichaam zijn stervende weefsel herstelt. In een rapport gepubliceerd in Science Advances, werkte een team van het MGH Center for Systems Biology en het Massachusetts Institute of Technology samen om de mechanismen te begrijpen van hoe de immuunrespons op kinaseremmers de resistentie tegen geneesmiddelen die vaak bij patiënten wordt gezien, zou kunnen bevorderen. Met behulp van een computationele pijplijn om multicellulaire signalering in de tumoren van patiënten met melanoom of eierstokkanker te interpreteren, ontdekte het team dat tumorcellen een programma van wondgenezing adopteerden, vooral gerelateerd aan de rol van macrofagen bij het opruimen van puin van stervende cellen. Deze signalering werd samen versterkt tussen tumorcellen en naburige macrofagen om resistentie tegen geneesmiddelen te veroorzaken in een versterkende feedbacklus. Om deze destructieve cyclus te doorbreken, formuleerde het team een ​​nanotherapie die zich efficiënt ophoopte in de fagocytische macrofagen van resistente tumoren en een giftige lading afleverde die de weerstand blokkeerde.

"CSB-werk ontdekt trainingsvoordelen op beenmerg"

De moderne levensstijl brengt veel gevaren met zich mee. Dit omvat ons toegenomen sedentaire gedrag, omdat we allemaal steeds meer tijd besteden aan zitten: op de bureaustoel, in de auto en op de bank. Dit is risicovol gedrag en leidt tot obesitas, hartinfarct en beroerte. Een manuscript gepubliceerd in Nature Medicine beschrijft nu een nieuwe, potentieel aanpasbare route hoe sedentair gedrag hart- en vaatziekten veroorzaakt. Muizen die toegang hadden tot loopbanden in hun kooien (en vrijwillig tot 6 mijl per nacht rennen), hadden een lagere proliferatie van bloedstamcellen in hun beenmerg. Aan de andere kant trainen sedentaire muizen, die op een groot deel van de Amerikaanse bevolking lijken, 20 keer minder. Als gevolg hiervan hadden ze hogere bloedspiegels van het hormoon leptine, wat een overproductie van inflammatoire leukocyten veroorzaakte, wat resulteerde in meer atherosclerose en hartfalen. Het team heeft ook gekeken naar klinische gegevens, waaronder de CANTOS-studie. In

Bij 5000 mensen werden vergelijkbare relaties tussen fysieke activiteit, leptine en leukocyten waargenomen, wat impliceert dat de muisgegevens naar mensen worden vertaald. De volgende stappen omvatten onbevooroordeeld onderzoek naar geneesmiddelen, wat misschien niet leidt tot de 'oefenpil', maar tot nieuwe doelen om ontstekingen bij hart- en vaatziekten te bestrijden.

Myeloïde cellen ontdekken in longtumoren

Myeloïde cellen kunnen de uitgroei van tumoren bevorderen of beperken, maar blijven slecht begrepen. In een studie gepubliceerd in Immunity, werkten het Pittet-lab van het MGH Center for Systems Biology en het Klein-lab van de Harvard Medical School samen om myeloïde cellen op eencellig niveau in kaart te brengen bij longkanker bij mens en muis. Ze kwamen tot de volgende bevindingen: 1) Consistente complexiteit: dezelfde myeloïde tumorpopulaties worden herhaaldelijk gevonden bij patiënten, wat aangeeft dat de myeloïde micro-omgeving in longtumoren stereotiep is. 2) Behoud tussen soorten: veel myeloïde populaties zijn sterk geconserveerd bij patiënten en muizen, wat suggereert dat het bestuderen van myeloïde cellen bij muizen kan helpen de menselijke ziekte te begrijpen. 3) Nieuwe therapeutische doelen: de kaart van de myeloïde populaties van tumoren die in deze studie zijn geïdentificeerd, wijst op nieuwe doelen voor immunotherapie van kanker.

Studie helpt mysterie op te lossen over hoe slaap beschermt tegen hartziekten

Onderzoekers zeggen dat ze dichter bij het oplossen van het mysterie zijn van hoe een goede nachtrust beschermt tegen hartziekten. In studies met muizen ontdekten ze een voorheen onbekend mechanisme tussen de hersenen, het beenmerg en de bloedvaten dat lijkt te beschermen tegen de ontwikkeling van atherosclerose of verharding van de slagaders, maar alleen als de slaap gezond en gezond is. De ontdekking van deze route onderstreept het belang van voldoende slaap van goede kwaliteit om de cardiovasculaire gezondheid te behouden en zou nieuwe doelen kunnen bieden voor de bestrijding van hartaandoeningen, de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen en mannen in de Verenigde Staten. In een studie gepubliceerd in Nature identificeerde het Swirski Lab van het MGH Center of Systems Biology een mechanisme waarmee een hersenhormoon de productie van ontstekingscellen in het beenmerg regelt op een manier die de bloedvaten helpt beschermen tegen schade. Dit ontstekingsremmende mechanisme wordt gereguleerd door slaap en breekt af wanneer u vaak de slaap verstoort of een slechte slaapkwaliteit ervaart.

Een metabool checkpoint dat bijdraagt ​​aan hart- en vaatziekten

De biochemische reactie op voedselinname moet nauwkeurig worden geregeld. Omdat ingenomen suikers en vetten voor veel anabole en katabole routes kunnen zorgen, hangt de manier waarop ons lichaam met voedingsstoffen omgaat af van strategisch geplaatste metabole sensoren die de intrinsieke voedingswaarde van een maaltijd koppelen aan het intermediaire metabolisme. In een studie gepubliceerd in Nature identificeert het Swirski Lab van het MGH Center of Systems Biology een subset van immuuncellen in de darm die het metabolisme moduleren. Het team laat zien dat darm intra-epitheliale T-leukocyten (IEL's) het systemische metabolisme moduleren. Muizen zonder natuurlijke IEL's zijn metabolisch hyperactief en, wanneer ze een vet- en suikerdieet krijgen, weerstaan ​​ze obesitas, hypercholesterolemie, hypertensie, diabetes en atherosclerose. Het fenomeen hangt af van de incretine GLP-1, die IEL's normaal gesproken controleren via IEL GLP-1-receptorexpressie. Hoewel zijn functie gunstig kan zijn wanneer voedsel schaars is, maakt een overvloed aan diëten met veel vet en suiker dit metabolische controlepunt schadelijk voor de gezondheid.

Een kleine populatie van immuuncellen is essentieel voor immunotherapie bij kanker

De anti-PD-1 immuuncheckpointblokker kan bij sommige patiënten langdurige klinische reacties veroorzaken. Dit medicijn wordt gebruikt om de "remmen" op T-cellen los te laten, maar hoe het in vivo functioneert, blijft onvolledig begrepen. In een studie gepubliceerd in Immunity, onthult het Pittet Lab van het MGH Center for Systems Biology dat een effectieve antitumorrespons op anti-PD-1-therapie een subset van tumor-infiltrerende dendritische cellen vereist, die interleukine 12 (IL-12) produceren en toepassen "gas" om de antitumorreactie te voeden. De bevindingen kunnen leiden tot nieuwe behandelstrategieën waar meer patiënten baat bij hebben.

Antilichaam-DNA-conjugaten brengen biopsieën van patiënten aan het licht

Moderne oncologie vertrouwt op moleculaire beoordelingen van tumorweefsel om nieuwe therapeutische combinaties te ontwikkelen en optimale behandelingen voor individuele patiënten te selecteren. Conventionele benaderingen van cellulaire fluorescentiebeeldvorming maken visualisatie van slechts 3-4 eiwitten tegelijk mogelijk, waardoor de hoeveelheid informatie die we kunnen verkrijgen uit kostbare biopsiemonsters van patiënten wordt beperkt. In een nieuwe studie, gepubliceerd in Nature Communications, ontwikkelden onderzoekers van CSB een aanpak die gebruik maakt van antilichaam-DNA-conjugaten om efficiënt door de detectie en kwantificering van meerdere interessante eiwitten te "fietsen", waardoor het aantal routes/doelen dat kan worden afgebeeld drastisch wordt vergroot. een enkele biopsie. Deze techniek stelt wetenschappers/artsen in staat om complexe eiwitsignaturen in de biopsiecellen direct te visualiseren en heeft belangrijke implicaties voor het begrip van hoe medicamenteuze therapieën de individuele tumoren van patiënten beïnvloeden.

Snelkoppeling naar de hersenen

Witte bloedcellen zijn onze belangrijkste verdedigers tegen infectie, maar als er te veel wordt geleverd, kunnen ze zich tegen ons keren. Neutrofielen worden gemaakt in het beenmerg waar ze ontstaan ​​uit hematopoëtische stamcellen. Het beenmerg is verdeeld over veel botten in ons lichaam, en het huidige denken houdt in dat de toevoer van leukocyten gelijkmatig door het lichaam wordt verdeeld. In werk gepubliceerd in Nature Neuroscience beschrijven we dat het schedelmerg een speciale rol speelt bij ontstekingsziekten van het CZS. De nabijheid van de hersenen leidt tot een preferentiële toevoer van neutrofielen. We ontdekten een voorheen onbekende kortere weg die neutrofielen gebruiken op hun weg van schedelmergholten naar het centrale zenuwstelsel. In plaats van door de algemene bloedcirculatie te reizen, migreren leukocyten die in schedelbeenmerg worden geproduceerd door kanalen die het schedelmerg rechtstreeks verbinden met de hersenvliezen waarin de hersenen zijn gewikkeld. De kanalen bestaan ​​in muizen en mensen.

Kunstmatige Intelli-sense

Het automatiseren van cellulaire diagnostiek kan verregaande gevolgen hebben in de gezondheidszorg. Cellen – vaak verkregen door aspiraties, biopsieën, uitstrijkjes of via lichaamsvloeistoffen – vereisen doorgaans geavanceerde instrumenten en tijdrovende analyses door experts om diagnoses te stellen. Het technische team van CSB heeft nu een zeer gevoelig platform ontwikkeld dat wordt aangedreven door digitale beeldvorming en kunstmatige intelligentie om dergelijke nauwgezette analyses te automatiseren. Bovendien is dit platform betaalbaar ($

200) en draagbaar, dus bij uitstek geschikt voor point-of-care diagnostiek in lage- en middeninkomenslanden (LMIC). Een recente studie gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering belicht de eerste klinische studie voor lymfoomdiagnostiek.

Tumoren heropvoeden

Tumor-geassocieerde macrofagen (TAM) zijn overvloedig aanwezig in veel kankers en vertonen vaak een immuunonderdrukkend fenotype dat tumorgroei en weerstand tegen behandeling bevordert. Onderzoekers van CSB hebben nu een op TAM gericht nanodeeltje ontwikkeld dat is geladen met een toll-like receptoragonist die TAM's herprogrammeert om de strijd van het immuunsysteem tegen kanker te ondersteunen. Als monotherapie leidde toediening van het met geneesmiddel beladen nanodeeltje tot efficiënte medicijnafgifte aan TAM's, herprogrammering van TAM's tot een immuunondersteunend fenotype en gecontroleerde tumorgroei. Belangrijk is dat de strategie synergetisch werkte in combinatie met controlepunttherapie (anti-PD1), waardoor de respons aanzienlijk verbeterde, zelfs bij tumoren die resistent waren tegen behandeling met alleen anti-PD1. Deze bevindingen demonstreren het vermogen van rationeel gemanipuleerde combinaties van geneesmiddelen en nanodeeltjes om TAM's efficiënt te moduleren om de micro-omgeving van de tumor beter te sensibiliseren voor standaard checkpoint-therapieën.

Botten en neutrofielen beheersen longkanker

Tumoren worden vaak geïnfiltreerd door verschillende soorten immuuncellen, waarvan sommige grotendeels onontgonnen blijven. In een studie gepubliceerd in Science onthult het Pittet-lab van het MGH Center for Systems Biology een nieuw type neutrofiel dat longkanker bevordert. De productie van deze neutrofielen omvat een onverwachte externe overspraak tussen tumoren en botten: longtumoren activeren op hun beurt osteoblasten op hun beurt, die botcellen vormen de immuniteit door tumoren te voorzien van kankerbevorderende neutrofielen. De bevindingen openen nieuwe wegen voor kankerimmunotherapie.

Immuuncellen wonen een maskerade voor een hartaanval bij

Ischemische hartziekte is de meest voorkomende doodsoorzaak ter wereld en begint met een hartaanval. Wanneer cellen in het hart afsterven, komt het immuunsysteem het dode weefsel binnen, ruimt het puin op, stabiliseert en herstelt de hartwand. Maar hoe zit het met stervende cellen in het hart die zo immuunstimulerend zijn? Om dit te beantwoorden, hebben onderzoekers van CSB diep in duizenden individuele cardiale immuuncellen gekeken en hun individuele transcriptomen in kaart gebracht met behulp van een methode die single cell RNA -Seq wordt genoemd. Dit leidde tot de ontdekking dat DNA van stervende cellen zich na een hartaanval voordoet als een virus en een oud antiviraal programma activeert dat de type I interferonrespons wordt genoemd in gespecialiseerde immuuncellen die ze interferon-induceerbare cellen (IFNIC's) noemen. Toen onderzoekers de interferonrespons blokkeerden, hetzij genetisch, hetzij met een neutraliserend antilichaam toegediend na de hartaanval, was er minder ontsteking, minder hartdisfunctie en verbeterde overleving. Hun bevindingen, gepubliceerd in Nature Medicine, ontmaskeren een nieuwe potentiële therapeutische mogelijkheid om te voorkomen dat hartaanvallen zich ontwikkelen tot hartfalen bij patiënten.

Sleutelhangerdetector vangt voedselallergenen op

Meer dan 50 miljoen Amerikanen vertonen voedselreacties. Elk jaar zijn er naar schatting meer dan 20.000 bezoeken aan de spoedeisende hulp in verband met voedselallergie in de Verenigde Staten, waaronder 90.000 gevallen van anafylaxie. De beste manier om voedselallergie te beheersen, is door producten te vermijden die allergenen bevatten. Maar vermijden is niet altijd mogelijk omdat voedsel verkeerd kan worden geëtiketteerd of kruisbesmet kan zijn.
Maak kennis met iEAT (integrated Exogene Antigen Testing), een draagbaar allergeendetectiesysteem van $ 40 dat bestaat uit een wegwerpkit om allergenen uit voedsel te halen en een elektronische sleutelhangeranalyser voor allergenendetectie. In minder dan 10 minuten voltooit de iEAT voedselanalyses en stuurt de resultaten naar een cloudserver. Het prototype werd gebruikt om vijf modelallergenen van tarwe, pinda's, hazelnoten, melk en eiwit te detecteren. Testen op etenswaren van lokale restaurants brachten onverwachte bevindingen aan het licht, zoals gluten in "glutenvrije" gerechten en ei-eiwit in bier. De technologie wordt uitgebreid om extra allergenen, pesticiden en omgevingshormonen te detecteren.

Een nieuwe truc voor macrofagen

Macrofagen, immuuncellen in ons lichaam, hebben een lange to-do-lijst. Ze beschermen ons tegen bacteriën, zijn essentieel bij wondgenezing, houden het hart kloppend en voeren andere vitale taken uit. In een nieuwe wending wordt nu aangetoond dat deze cellen zich dramatisch ophopen aan de buitenkant van microvaten van kanker na bestralingstherapie. Daar lokken ze dynamische en focaal gelokaliseerde uitbarstingen van capillaire lekken uit. Dit verbetert op zijn beurt de medicijnafgifte, vooral van nanomaterialen. Deze nieuwe inzichten hebben implicaties voor het ontwerp van op tumoren gerichte nanomaterialen van de volgende generatie en klinische proeven voor adjuvante strategieën.

Een kenmerkende prestatie

Pancreas ductaal adenocarcinoom is een van de dodelijkste soorten tumoren, deels omdat het meestal in een laat stadium wordt ontdekt. Om de diagnose van deze tumor te vergemakkelijken, hebben onderzoekers van CSB een multiplex nanoplasmon-assay ontwikkeld om extracellulaire blaasjes in het bloed van patiënten te analyseren. Hoewel sommige bloedbiomarkers eerder zijn voorgesteld, is geen van hen in de klinische praktijk voldoende nauwkeurig gebleken. We hebben nu een nieuwe handtekening met vijf markers geïdentificeerd die de meest nauwkeurige diagnose opleverde in een groot cohort patiëntenmonsters.

Spotlight (letterlijk) op immunotherapie

Immunotherapie en vooral immuuncheckpointblokkers (ICB's) zorgen voor een revolutie in de manier waarop we veel kankers behandelen. Deze medicijnen zijn ontworpen om het immuunsysteem te activeren en kunnen bij sommige patiënten buitengewoon effectief zijn. Maar de vooruitgang is vertraagd door ons beperkte begrip van waarom ICB's goed werken bij sommige kankers en patiënten, maar niet bij andere. Nu hebben Mikael Pittet en collega's moleculaire beeldvorming gebruikt om ICB's in realtime en met hoge resolutie in tumoren te volgen. Hun studie, gepubliceerd in Science Translational Medicine, onthult een voorheen onontdekt mechanisme van behandelingsresistentie, dat kan worden overwonnen met aanvullende chemische modificaties.

Cardiale macrofagen gaan vooruit

Hoewel we al een tijdje wisten dat het gezonde hart macrofagen bevat die in het weefsel aanwezig zijn, waren de orgaanspecifieke functies van deze cellen onbekend. Getriggerd door een toevallige bevinding van ECG-afwijkingen tijdens een cardiale MRI-scan van een muis na ablatie van macrofagen, beschrijft een CSB-team van onderzoekers nu voorheen onbekende elektrische eigenschappen van macrofagen. Wanneer gekoppeld aan myocyten via gap junctions, depolariseren macrofagen synchroon met geleidende cellen. In een sink-source relatie stroomt elektrische stroom heen en weer tussen macrofagen en cardiomyocyten. Macrofagen beïnvloeden de geleiding via de atrioventriculaire knoop, de elektrische verbinding tussen de hartkamers. Wanneer macrofagen worden gemanipuleerd, vertraagt ​​​​de stroom van elektriciteit en kan zelfs helemaal stoppen. Een dergelijke aandoening vereist een pacemakerbehandeling bij mensen. Deze verrassende bevindingen, gepubliceerd in Cell, schokken het veld van elektrofysiologie en kunnen leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden voor patiënten met hartritmestoornissen. De gezamenlijke inspanning werd geleid door teams van MGH, maar er waren ook onderzoekers bij het BWH en in Freiburg, Duitsland, bij betrokken.

Kleine nanodeeltjes jagen op macrofagen

Macrofagen zijn witte bloedcellen die zich bij atherosclerose tegen ons kunnen keren. In plaats van het weefsel op te ruimen zoals gewoonlijk, vallen ze de arteriële wand aan en vernietigen ze de architectuur ervan. De resulterende stopzetting van de bloedstroom veroorzaakt een hartinfarct en beroerte. Een heel onderzoeksgebied richt zich op het begrijpen van deze cellen en hoe te voorkomen dat ze omslaan. Tot nu toe was het zelfs niet mogelijk om ze betrouwbaar op te sporen bij patiënten. In een recent Nature Communications-rapport werd een gemodificeerd polyglucose-nanodeeltje (18F-Macroflor) ontwikkeld voor het afbeelden van macrofagen door PET. Macroflor verrijkt hart- en plaque-macrofagen, waardoor het PET-signaal bij muizeninfarcten en atherosclerotische plaques van zowel muizen als konijnen wordt verhoogd. Dit werk markeert een belangrijke stap in de richting van een klinisch hulpmiddel om de biologie van macrofagen bij patiënten niet-invasief te volgen. Zo'n beeldvormingstool kan vervolgens worden gebruikt om gevaarlijke plekken in verschillende ziekten op te sporen en nieuwe, op macrofagen gerichte therapieën te testen terwijl de cellen rechtstreeks worden bekeken.

Inslikken, verteren, recyclen: waar rode bloedcellen en het ijzer dat ze bevatten worden gerecycled

IJzer geeft bloed zijn rode kleur. Het metaal is essentieel voor het leven, maar het kan giftig zijn vanwege zijn oxidatieve eigenschappen. Opmerkelijk is dat we relatief weinig van onze dagelijkse ijzerbehoefte binnenkrijgen via de voeding. Verreweg het grootste deel van het ijzer dat we nodig hebben, wordt gerecycled. Volgens het huidige denken, als rode bloedcellen ouder worden, vangen grote fagocyten die zich in de milt bevinden ze op, verteren de celstructuren en recyclen ijzer. A new paper from CSB published in Nature Medicine shows that most red blood cell disposal actually occurs in the liver, especially when demands for disposal increase (as they do in many physiologic and pathophysiologic situations). Moreover, specialized white blood cells consume old red blood cells in the circulation before migrating to the liver to shuttle iron for storage and new red blood cell production. The process buffers against dangerous fluctuations in iron availability, keeping the body in balance.

Quintuple-target RNAi: hitting five targets at once

Vascular endothelial cells express five adhesion molecules to recruit leukocytes from the blood stream: E- and P-selectin, ICAM -1 and -2, and VCAM -1. In atherosclerosis, activated endothelial cells express high levels of these signals, thus expanding the number of neutrophils and monocytes that migrate from blood into a growing plaque. After myocardial infarction, the adhesion molecule expression increases even further due to higher autonomic nervous activity. A collaborating team of groups at MIT and MGH now used a new class of nanoparticles with high avidity to endothelial cells to decrease endothelial cell adhesion molecule expression. The polymeric nanoparticles made of low-molecular-weight polyamines and lipids were loaded with 5 distinct siRNAs silencing the expression of all adhesion molecules. Multiple gene silencing was enabled by exquisite silencing efficiency after nanoparticle delivery. Hitting five targets at once, the therapy reduced recruitment of leukocytes to atherosclerotic plaques in mice, dampening vascular wall inflammation and making plaques smaller. Furthermore, RNAi decreased migration of leukocytes into infarcted myocardium, improving the recovery after ischemia. Such a strategy may help to prevent reinfarction and heart failure in high-risk patients with acute MI.

Polarization Anisotropy Diagnostics

Rapid and efficient diagnosis of bacterial infection is critical in combating infections, esp. in the hospital setting where drug resistnace to antibiotics is on the rise. CSB investigators have developed a new device to shorten the diagnosis of bacterial infection to less than 2 hours. The “PAD” system (short for polarization diagnostics) is a combination of optical read-outs of genetic bacterial information and can ultimately performed in a physician’s office at low cost.

An immune cell that protects against cancer

Macrophages are mostly viewed as tumor-promoting cells. They can infiltrate solid tumors in high numbers, and their presence at the tumor site is often associated with decreased patient survival. However, much less is known about macrophages located outside the tumor stroma. Mikael Pittet and colleagues now show that a population of lymph node macrophages, called subcapsular sinus ( SCS ) macrophages, unexpectedly protects against melanoma. The study was published in Science on March 17, 2016

A recipe to improve cancer immunotherapy

Novel immune checkpoint blockade therapies can be extraordinarily effective but may benefit only the minority of patients whose tumors are pre-infiltrated by antitumor immune cells called CD8+ T cells. In a study published in Immunity, the Pittet lab at MGH Center for Systems Biology reports that rationally selected immunogenic chemotherapy can convert tumor microenvironments lacking T cells into ones displaying antitumor T cell immunity. This process makes unresponsive tumors sensitive to immune checkpoint blockade therapies and consequently raises hope to feasibly expand the proportion of human cancers responding to these therapies.

Are nanomedicines right for you?

Nanoparticles promise to deliver toxic chemotherapeutics more safely and efficiently to solid tumors, but clinical responses to such treatments have been mixed: some patients respond extremely well while others do not. Using advanced imaging techniques, researchers at CSB have discovered a way to repurpose FDA -approved magnetic nanoparticles for predicting how effectively nanomedicines can accumulate in tumors. Published in Science Translational Medicine, this “companion diagnostic" approach suggests that clinical imaging can be used to select patients most likely to benefit from the most advanced nanomedicine treatments.

Macrophages act as drug delivery depots of nanomedicines

Solid tumors often contain large numbers of immune cells including macrophages that feed cancer growth and metastasis. CSB researchers discovered that these tumor associated macrophages can be co-opted by nanomaterials to serve as drug depots, gradually delivering chemotherapy to neighboring cancer cells. Driven by new intravital imaging technology and published in Nature Communications, this research presents a new paradigm for therapeutic design and for selecting patients into clinical trials.

Bone marrow stem cells are alerted to heart attack.

The white blood count is one of the most frequently ordered medical tests, reflecting its clinical value. In patients with heart disease, leukocytosis closely correlates with survival. We increasingly understand why: inflammatory monocytes and macrophages, when overproduced, damage the arterial wall and vital organs such as the heart after myocardial infarction. We have surprisingly limited understanding of mechanisms leading to increased leukocyte count in cardiovascular patients. Blood cells, including inflammatory monocytes, are made in the bone marrow and ultimately derive from pluripotent hematopoietic stem cells. Until now it was unknown which bone marrow cells expand in acute myocardial infarction. Recent work published in Cell Stem Cell identified a subpopulation of progenitors as the most upstream activation point after MI. The surface marker CCR2 identifies, in mice and in humans, the cells that sit almost at the very top of the hematopoietic tree as particularly responsive to an injury of the heart. The myeloid translocation gene 16 regulates the emergence of these highly active stem cells, and may provide a therapeutic target to dampen leukocyte production that could otherwise jeopardize resolution of inflammatory activity in cardiovascular organs. The interdisciplinary work united cardiovascular, immunology, imaging and hematology scientists in a collaborative effort to tease out cross talk between the injured heart and blood stem cells.

Smartphone Sees Cancer

With their ubiquitous presence and superb computation power, smartphones now bring unprecedented opportunities to realize mobile healthcare. Reported in PNAS , CSB researchers have developed a new smartphone-based system, D3 (digital diffraction diagnosis), for on-the-spot molecular detection. This system, complete with a custom App, was used for cervical cancer screen and diagnosing aggressive lymphomas, prevalent cancers in low and middle-income countries.

A new lead in solving sepsis

The complication of an infection known as sepsis (or “blood poisoning”) is extremely dangerous, claiming up to half a million lives in the United States every year. A study from the Swirski lab has shown that a growth factor called interleukin-3 (IL-3) amplifies inflammation in sepsis and potentiates septic shock, the most severe form of sepsis. The authors show that IL-3 induces the emergency production of inflammatory monocytes and neutrophils, which are sources of the hallmark cytokines that comprise a lethal cytokine storm. A subset of B-1 B cells, discovered in the Swirski lab and named IRA B cells, are abundant sources of IL-3 in sepsis. Patients diagnosed with sepsis with high IL-3 in their blood die more often than those containing low IL-3.

When our drugs don’t work.

Eribulin was developed as a potent anticancer agent, but it fails in many patients for unknown reasons. In a recent study, CSB researchers used microscopic imaging in tumors to show that resistance is primarily due to MDR1-mediated drug efflux. It was discovered that a new nano-encapsulated MDR1 inhibitor was able to restore drug efficacy. These studies show that in vivo imaging is a powerful strategy for elucidating mechanisms of drug resistance in heterogeneous tumors and for evaluating strategies to overcome this resistance.

Stem cells get stressed out too!

For decades, doctors knew that chronic stress is bad for you. Atherosclerosis has been nicknamed a “manager’s disease” for this reason. Previously, we thought this is because of heightened blood pressure, and its direct actions on the blood vessel wall. The study by Heidt and Sager found that psychosocial stress activates bone marrow stem cells, which in turn triggers overproduction of inflammatory leukocytes, including neutrophils and monocytes. These leukocytes are more numerous in blood and accumulate in atherosclerotic lesions, putting the individual at higher risk for myocardial infarction and stroke.

Tiny holes enable big measurements

A new technology developed at CSB allows profiling of small subcellular structures such as exosomes. The technology uses tiny gold grids studded with nanoholes in array format. Each of the holes has been modified with different antibodies. Biomarkers interacting with these tiny nano holes change the light properties (nano-plasmons), an effect which can optically detected. This technology (”nPLEX”) will allow high-throughput analysis of a number of clinically important biomarkers.

More (proteomic) bang-for-your-buck

Extracting maximal information from minimal, easily acquired samples is the holy grail for patient monitoring in clinical trials. Until now, invasive or expensive procedures have been the only means of gaining accurate information regarding disease status and treatment response. Now, a new technology developed at the CSB , published in Science Translational Medicine holds promise for revolutionizing clinical monitoring by allowing vast amounts of proteomic information to be obtained from minute samples.


Cause Cause

Neurofibromatosis type 2 (NF2) is inherited in an autosomal dominant pattern. [1] All individuals inherit two copies of each gene . Autosomal means the gene is found on one of the numbered chromosomes found in both sexes. Dominant means that only one altered copy of a gene is necessary to have the condition. The alteration can be inherited from either parent. Sometimes an autosomal dominant condition occurs because of a new genetic alteration ( de novo ), and there is no history of this condition in the family. This happens in about half of the cases of NF2. [1]

Each child of an individual with an autosomal dominant condition has a 50% or 1 in 2 chance of inheriting the alteration and the condition. Typically, children who inherit a dominant alteration will have the condition, but they may be more or less severely affected than their parent. Sometimes a person may have a gene alteration for an autosomal dominant condition and show no signs or symptoms of the condition.


Voetnoten

Contributors: MLF, JCC, JLBB, and LDB conceived and designed the project. SK and MLF cleaned and conducted the analysis for the project. All authors interpreted the data, drafted the manuscript, and assisted with manuscript revisions. MLF is guarantor.

Funding: This publication was supported by a cooperative agreement (No U01DD000490) from the Centers for Disease Control and Prevention. Its contents are solely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official views of the Centers for Disease Control and Prevention. Data were provided by the Utah Birth Defect Network, a program within the Utah Department of Health. This project is supported by the Health Resources and Services Administration (HRSA) of the US Department of Health and Human Services (HHS) under grant No B04MC25374. This information or content and conclusions are those of the author and should not be construed as the official position or policy of, nor should any endorsements be inferred by HRSA, the US Government, or the Utah Department of Health.

Competing interests: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form and declare no support from any organization for the submitted work, no financial relationships with any organizations that might have an interest in the submitted work in the previous three years, and no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work.

Ethical approval: Not required.

Data sharing: No additional data available.

Transparency: The lead author (the manuscript’s guarantor) affirms that this manuscript is an honest, accurate, and transparent account of the study being reported that no important aspects of the study have been omitted and that any discrepancies from the study as planned (and, if relevant, registered) have been explained.


Referenties

Matsumoto JS, Morris JM, Foley TA, Williamson EE, Leng S, McGee KP, Kuhlmann JL, Nesberg LE, Vrtiska TJ

Meier LM, Meineri M, Qua Hiansen J, Horlick EM

Cantinotti M, Valverde I, Kutty S

Giannopoulos AA, Mitsouras D, Yoo SJ, Liu PP, Chatzizisis YS, Rybicki FJ

Farooqi KM, Uppu SC, Nguyen K, Srivastava S, Ko HH, Choueiter N, Wollstein A, Parness IA, Narula J, Sanz J, Nielsen JC

Anwar S, Singh GK, Varughese J, Nguyen H, Billadello JJ, Sheybani EF, Woodard PK, Manning P, Eghtesady P

Olivieri LJ, Su L, Hynes CF, Krieger A, Alfares FA, Ramakrishnan K, Zurakowski D, Marshall MB, Kim PC, Jonas RA, Nath DS

Costello JP, Olivieri LJ, Su L, Krieger A, Alfares F, Thabit O, Marshall MB, Yoo SJ, Kim PC, Jonas RA, Nath DS

Di Prima M, Coburn J, Hwang D, Kelly J, Khairuzzaman A, Ricles L

Coakley MF, Hurt DE, Weber N, Mtingwa M, Fincher EC, Alekseyev V, Chen DT, Yun A, Gizaw M, Swan J, Yoo TS, Huyen Y

Peters M, Laeng B, Latham K, Jackson M, Zaiyouna R, Richardson C

Kaufman HH, Wiegand RL, Tunick RH

Weidenbach M, Rázek V, Wild F, Khambadkone S, Berlage T, Janousek J, Marek J

Costello JP, Olivieri LJ, Krieger A, Thabit O, Marshall MB, Yoo SJ, Kim PC, Jonas RA, Nath DS


Severe congenital neutropenia

Definition and pathophysiology

SCN usually presents within the first year of life as fever and infections that do not resolve or resolve only very slowly (Donadieu et al, 2011 Klein, 2011 Boztug & Klein, 2013 ). The term ‘SCN’ is used to include all patients with severe neutropenia beginning in early childhood. Some of the specific diseases causing SCN just involve the haematopoietic system. Other diseases causing SCN have additional manifestations in the gastrointestinal, cardiac, neurological, immunological or other organ systems. This is an important division, because patients with only haematopoietic abnormalities are more likely to have mutations in ELANE. On the other hand, congenital anomalies and functional abnormalities in other systems are rare in patients with ELANE-associated neutropenia.

Overall, heterozygous mutations in ELANE are the more common cause of SCN, ELANE-SCN (Xia et al, 2009 ), but about 30–40% of SCN patients are ‘ELANE negative’ (Dale & Link, 2009 ). The original family described by Kostmann had autosomal recessive neutropenia due to HAX1 mutations, but one member of this family had both mutations in ELANE en HAX1 (Carlsson et al, 2007 ). As research on SCN proceeds, we expect to find many additional causes for SCN and we can anticipate that increasing numbers of patients with digenic and multigenic causes for neutropenia will be discovered (Germeshausen et al, 2010 ).

Patients with ELANE-SCN characteristically have a severe marrow defect readily seen with a bone marrow aspirate smear. The marrow shows an abundance of early myeloid precursors but few cells beyond the early myelocyte stage of development, an abnormality descriptively called ‘maturation arrest’. In these patients, the ANC is often <0·2 × 10 9 /l and blood monocytes are often >1·0 × 10 9 /l. Patients have poorly healing pneumonias and deep tissue infections. The marrow defect is attributable to accelerated apoptosis of developing promyelocytes and myelocytes, just at the stage when these cells are producing mutant neutrophil elastase (Nanua et al, 2011 Nayak et al, 2015 ). There are also associated abnormalities in myeloid-specific transcription factors and decreases in specific cellular proteins (Karlsson et al, 2007 Skokowa & Welte, 2009 Klimenkova et al, 2014 ). Mutations in the receptor for G-CSF (CSF3R) are early markers and monosomy 7, RAS en RUNX1 mutations are late and very late events in leukaemic evolution (Dong et al, 1995 Germeshausen et al, 2008a Skokowa et al, 2014 Touw, 2015 ).

Diagnosis and management

The diagnosis of SCN is usually based on a series of ANCs showing very severe neutropenia and a bone marrow aspirate showing maturation arrest. Genetic sequencing (selective, single gene, gene panels or exome sequencing) is helpful for diagnosis and prognosis. In patients with mutations in ELANE, there is now sufficient genotype-phenotype information available to identify mutations which are more likely to be associated with poor response to G-CSF, risk of death from infections and a high risk of developing myelodysplasia (MDS) and acute myeloid leukaemia (AML) (Makaryan et al, 2015 ). Specifically, ELANE mutations G214R and C151Y as well as frameshift and termination mutations are associated with a poor prognosis (Bellanné-Chantelot et al, 2004 Makaryan et al, 2015 ). For example, all three known cases of SCN associated with ELANE mutation C223ter have developed AML (Dale et al, 2016 ). In patients with high-risk mutations, it is prudent to consider haematopoietic stem cell transplantation as early as possible. However, it is not yet possible to state an individual patient's risk of MDS and AML, and when, or if, these complications will occur. Long-term treatment with G-CSF, generally in low doses on a daily or alternate day basis, is highly effective so long as the patient is compliant with the repeated subcutaneous injections and any associated symptoms (Bonilla et al, 1989 Dale et al, 1993 , 2003 Borzutzky et al, 2006 ). The risk of severe infections is virtually eliminated if the patients’ ANC can be maintained at about 1·0 × 10 9 /l. Because the overall risk of MDS/AML is approximately 20–30% in these patients (Rosenberg et al, 2006 , 2008 , 2010 ), it is prudent to do complete blood counts several times per year and annual surveillance bone marrow aspirates with cytogenetics on an indefinite basis. The indications for haematopoietic stem cell transplantation in patients with ELANE-SCN have gradually changed with introduction of reduced-intensity conditioning and recognition of better outcomes if patients are transplanted before they develop overt leukaemia (Connelly et al, 2012 Fioredda et al, 2015 Osone et al, 2016 ). Patients responding poorly to G-CSF, i.e. requiring doses greater than 8–10 μg/kg/day appear to be a greater risk of evolution to AML as well as patients with monosomy 7 and RUNX1 mutaties. CSF3R mutations confer risk, but because these mutations may come and go and there may be many years between their first detection and MDS or AML, authorities differ in their clinical recommendations for individual patients. The decision to transplant also always depends upon the availability of a suitable, well-matched donor.


What About Gender/Sex Abnormalities?

People often use gender/sex abnormalities to argue that gender and sex are distinct aspects of a person. They say that a person can be genetically one sex while their outside appearance can be the opposite sex. We need to realize these abnormalities do exist but only because we live in a fallen world. We should never argue from the abnormal and rare for the normal and common. Let’s take a look at several of the most common abnormalities, but keep in mind that these affect less than 0.1% of the population.

  • Hermaphroditism of intersekse describes a child born with both ovarian and testicular tissue. However, in the vast majority of these cases, the child is genetically either XX (female) or XY (male), not both. The underlying cause for the physical abnormality is unknown.
  • Congenital adrenal hyperplasia results from insufficient or excessive sex steroids, resulting in an outward appearance that may be opposite of the underlying chromosomes but again, the child is genetically only XX or only XY.
  • Androgen insensitivity syndrome occurs in genetic males (XY) whose tissues are unresponsive to male hormones, so they outwardly appear anatomically female. (Normal males and females have both testosterone and estrogen/progesterone, but the levels of the hormones and tissue responsiveness vary depending on whether they are male or female.)
  • Turner’s syndrome occurs in females that have only one X chromosome (XO). Their ovaries typically degenerate before birth, so they do not develop female secondary sex characteristics and are infertile.
  • Klinefelter’s syndrome occurs in males that have two X chromosomes and one Y chromosome (XXY). They develop reduced male secondary sex characteristics and are also typically infertile.
  • XX male of XY female occurs very rarely (less than .005% of live births). This results from either a translocation (movement) of the SRY gene to an X chromosome or a mutation in the SRY gene, respectively. These individuals typically do not display secondary sex characteristics and are infertile. Since the SRY gene determines male anatomy and “maleness,” if it is present, then the individual is male (even if the person has two X chromosomes) and if not, then the individual is female (even if the person has an X and Y chromosome).

In all these cases, we see that individuals are either male or female based on their sex chromosomes (or portions thereof), so there are only two genders/sexes. And every person born is either one or the other. Many times parents and doctors may not even be aware that children have these disorders at birth. These disorders present difficult situations in a sin -cursed world, and parents, children, and doctors need support and compassion as they face challenging decisions.

It should be noted that studies of individuals with gender/sex abnormalities have shown that they typically do not struggle with gender identity or homosexuality (less than 1%).6 So even in a situation in which there might be a legitimate underlying biological reason for confusion about gender or sexual attraction, there doesn’t appear to be any connection between biology and those struggles.

Biology and God ’s Word are clear—there are only two genders/sexes. Regardless of what people feel, reality is that they are either male or female. Ever since Adam’s rebellion, all of us are born sinners (Psalm 51:5), and all struggle with sin , but we must remember, “No temptation has overtaken you that is not common to man. God is faithful, and he will not let you be tempted beyond your ability but with the temptation he will also provide a way of escape, that you may be able to endure it” (1 Corinthians 10:13). For those struggling with gender identity, there is true hope—the same hope of everyone else in this fallen world—the gospel of Jesus Christ.


Bekijk de video: Wat is een voedselallergie? (Januari- 2022).