Informatie

Waarom hebben we nog steeds genetische aandoeningen die anticipatie tonen?


Anticiperen waarbij symptomen van genetische aandoeningen eerder en ernstiger optreden naarmate ze van generatie op generatie worden doorgegeven.

Zouden deze erfelijke ziekten over een paar honderd generaties dan niet de nakomelingen treffen voordat ze zich kunnen voortplanten en zouden deze ziekten zoals de ziekte van Huntington daarom niet meer bij ons moeten zijn?

Of worden de meeste van deze genetische ziekten gegenereerd door sporadische mutaties met een snelheid die hoog genoeg is om te blijven bestaan?


Ik kan 3 verklaringen bedenken (die elkaar niet uitsluiten) voor het in stand houden van belangrijke genetische aandoeningen die voorkomen dat de zieke drager zich voortplant.

  • Volgens wat u zei, wordt de frequentie van een bepaald allel in een populatie beïnvloed door selectie, drift, migratie en mutatie. Sommige ziekten die met een lage frequentie aanwezig zijn, kunnen typisch spontaan de novo verschijnen in een populatie. Dit is typisch het geval bij kanker en trisomie 21, waar nieuwe mutaties (mutaties in de brede zin) waarschijnlijk een groot deel verklaren waarom dergelijke ziekten niet verdwijnen na verloop van tijd.

  • Veel genetische ziekten worden uitgevoerd door recessieve allelen. Bijgevolg brengen alleen homozygoten voor het recessieve allel de ziekte tot expressie en kan de ziekte door drift voortduren. Let op het interessante geval van hemofilie en malariaresistent, waarbij de heterozygoot eigenlijk een hogere fitness heeft dan welke homozygoot dan ook (heterozygootvoordeel), vooral in regio's waar malaria veel voorkomt. In dit geval wordt de ziekte niet alleen uit de populatie weggespoeld door drift, maar ook door positieve selectie op de heterozygoten.

  • Veel zogenaamde genetische ziekten hebben in feite een belangrijke omgevingscomponent. Voor de ziekte van Huntington drukt de drager van de autosomaal dominante mutatie niet noodzakelijk de ziekte uit. Van wikipedia:

De ziekte wordt veroorzaakt door een autosomaal dominante mutatie in een van de twee exemplaren van een individu van een gen genaamd Huntingtine, wat betekent dat elk kind van een getroffen persoon doorgaans 50% kans heeft om de ziekte te erven.

Als gevolg hiervan kan de ziekte van Huntington nog steeds segregeren dankzij drift in de gezonde heterozygoten.


Dit is wat we tot nu toe echt weten over transgender genetica

Op [19 maart] mailde de auteur van een nieuw boek over transgenderidentiteit mij met de vraag naar mijn onderzoek (ik heb er geen). Ze had mijn opmerkingen gelezen in De dagelijkse mail over een samenvatting van een bijeenkomst die genvarianten identificeert die verband houden met transgenderidentiteit bij een handvol mensen. Maar de schrijver, met wie ik niet had gecommuniceerd, noemde de onderzoeker niet. Dus mensen dachten dat ik het was.

Al snel stuurde Google Alerts me de volledige versie van het artikel in De tijden, door Oliver Moody, en toen herinnerde ik me dat ik met hem had gemaild. (Dit is de Keer van Londen de New York Times weigert alles wat ik stuur.)

Sindsdien ben ik geciteerd in verschillende verkooppunten met wie ik nooit heb gecorrespondeerd - dat is tegenwoordig de aard van echokamerjournalistiek - en ik heb verzoeken gekregen van mensen die genetische tests voor transgenderidentiteit zochten. Het is veel te snel!

Hoe hype wordt geboren

Ik concludeerde dat Moody contact met me had opgenomen na het lezen van "Is Transgender Identity Inherited?" Bij DNA-wetenschap van ongeveer een jaar geleden, of een NPR-interview follow-up had gehoord. Het einde van mijn bericht stelt dat "een genoombrede SNP-screening, of zelfs genoomsequencing, op een dag een genetische 'handtekening' zou kunnen identificeren voor individuen die zich eerder als transgender zullen identificeren."

In de nieuwe samenvatting, "Understanding the Genetic Basis of Transgender Identity", gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Reproductive Investigation in San Diego van 6-10 maart, J. Graham Theisen, MD, van het Medical College of Georgia aan de Augusta University en collega's beschreef een strategie halverwege mijn suggesties. Ze hebben de exomen (eiwitcoderende delen van het genoom) gesequenced van 30 individuen die zich identificeren als transgender.

Toen Moody me vorige maand het abstract stuurde, was ik klaar om het uit elkaar te scheuren, maar ik was onder de indruk. Vandaar mijn citaat, "Dit zijn zeer gerenommeerde mensen die dit precies op de juiste manier doen, de genomen van transgender mensen doorzoeken om te markeren in welke genen ze varianten hebben. Het geeft legitimiteit, als dat moet worden toegevoegd, dat transgender geen keuze is, maar een manier van wezen."

Helaas, ondanks Moody's nadruk op het voorlopige karakter van de bevindingen, en een spot-on lede ("Transgender mannen en vrouwen kunnen genetische varianten dragen die hun genderidentiteit beïnvloeden, suggereert een studie"), werd zijn artikel het slachtoffer van een gehypte redactionele verpakking.

De kop "Wetenschap lokaliseert DNA achter genderidentiteit" is absoluut onwaar. Erger is de afbeelding onder de kop van een stereotiepe, gebrilde, in het laboratorium gecoate oude witte kerel die serieus wijst naar een DNA-sequencing-gel, met het bijschrift "Het DNA van mensen met genderdysforie bleek negen varianten te hebben die de aandoening kunnen veroorzaken." Oorzaak? Ik denk het niet. En de projectleider, Dr. Theisen, ziet er eigenlijk uit als een jonge Chris Reeve (ook bekend als Superman), niet de oudere man.

Op zoek naar genetische aanwijzingen bij 30 personen

De onderzoekers hebben de exomen gesequenced van 14 vrouw-naar-man en 16 man-naar-vrouw mensen die zich identificeerden als transgender. In de "round-up-the-usual-suspects"-benadering die wordt gebruikt voor verschillende soorten genoombrede onderzoeken, begonnen de onderzoekers met varianten van een logische groep kandidaatgenen (die het steroïdmetabolisme in de hersenen tijdens de ontwikkeling reguleren) en zijn zeldzaam (minder dan 1 op 10.000 personen) in de algemene bevolking. Een database genaamd ExAC verzamelt frequenties van genvarianten van veel onderzoeksgroepen.

Zouden de geselecteerde zeldzame genvarianten onder de deelnemers verschijnen, en zo ja, zou die trend in een veel grotere groep aanhouden? Dan kunnen die varianten worden geassocieerd met sommige aspecten van transgenderidentiteit. Maar het is een lange weg van associatie naar correlatie naar causaliteit. Enkele opmerkingen van lezers van de Keer stuk wees op de kleine steekproef, maar het uitvoeren van een pilootstudie is hoe wetenschap werkt. Financieringsinstanties zijn niet van plan om de ponden of dollars te betalen voor een grootschalig onderzoek zonder een voorlopige kijk.

Het team haalde 120.000 genetische varianten van mogelijk belang onder de deelnemers weg en selecteerde vervolgens 30 varianten, die 20 genen vertegenwoordigen, voor verder onderzoek (de exacte cijfers zijn nog niet geanalyseerd). Elf van de varianten veranderden het ene aminozuur in het gecodeerde eiwit in het andere (een missense-mutatie), en 9 varianten werden als "pathogeen" beschouwd voor neurologische ontwikkeling en/of geslachtssteroïdenmetabolisme - opgeteld tot de 20 van belang.

"Pathogeen" is genetisch jargon voor een genvariant die effect heeft - het betekent niet dat transgenderidentiteit een ziekte is. Ik heb zelf een paar pathogene genvarianten – dat hebben we allemaal. De meeste zijn recessief en slechts in één exemplaar aanwezig (heterozygoot) en worden dus nooit opgemerkt. De onderzoekers sequensen nog steeds de kandidaatgenen voor bevestiging, maar tot nu toe zijn er slechts 2 varianten aanwezig in twee exemplaren (homozygoot) bij iemand.

De conclusie is duidelijk: "We hebben genetische varianten geïdentificeerd in 20 genen die mogelijk een rol spelen bij transgenderidentiteit." Maar het is nog steeds een krachtig statement, omdat het de idee rechtvaardigt dat identificatie als transgender noch een geestesziekte noch een levensstijlkeuze is - het is een variatie op het thema mens zijn, zoals we allemaal op de een of andere manier zijn.

Dr. Theisen waarschuwt: "Ons onderzoek is nog van voorlopige aard en we weten nog lang niet welke (eventuele) betekenis onze bevindingen hebben. Het DNA van een willekeurig gekozen individu zal unieke varianten bevatten, en als gevolg daarvan is het identificeren van varianten alleen niet voldoende om enige bewering te doen over de oorzaak van, of zelfs verband met, een bepaald fenotype. Daarom hebben we nog geen specifieke genen of genetische varianten geïdentificeerd waarvan we weten dat ze betrokken zijn bij de ontwikkeling van transgenderidentiteit, hoewel dat het uiteindelijke doel van ons onderzoek is.”

Het grotere plaatje

Ik ben op geen enkele manier een expert op het gebied van genderkwesties, ondanks dat ik deze week werd geciteerd in Gay Times en LGBTQ Nation. Maar ik denk en schrijf veel over genetische informatie. Zou genetisch testen op transgenderidentiteit kwaad of goed doen?

Overweeg de categorieën van DNA-tests: afkomst, forensisch onderzoek, gezondheid en eigenschappen. Voorouders en forensisch onderzoek zijn niet relevant, dus er blijven gezondheidsgerelateerde genetische tests en eigenschappen over.

Als het team van Dr. Theisen of een ander een panel van genvarianten valideert die verband houden met transgenderidentiteit in een grotere populatie, kunnen er een paar dingen gebeuren.

Bedrijven zullen als paddenstoelen uit de grond schieten na een lenteregen om producten te verpakken en te pitchen bij de consument. Dit zou kunnen gebeuren met meer aandacht voor economie dan voor de mogelijke problemen die zich zouden kunnen voordoen, zoals een ouder die een spitmonster van een jong kind stuurt, ervan overtuigd dat ze een hij is of omgekeerd.

Als de associatie een correlatie of zelfs een oorzaak wordt (zoals het op nul stellen van een bepaalde mutatie), kunnen zorgverzekeraars dan, met meer onderzoek, een grotere verscheidenheid aan overgangsgerelateerde procedures dekken? Nogmaals, het is economie versus consequenties. Kan een uitgebreide verzekeringsdekking de transgenderidentiteit medicaliseren, en zou dat de verandering van "genderidentiteitsstoornis" in "genderdysforie" in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) van 2013 tegengaan? De nieuwe aanduiding duidt individuen aan die van streek zijn door de mismatch tussen hun genderidentiteit en anatomie, maar het houdt anderen die zich identificeren als transgender buiten de psychiatrische paraplu.

Een beter alternatief zou zijn om DNA-tests voor transgenderidentiteit in de categorie te laten vallen van wat 23andMe, een bedrijf voor direct-naar-consument genetisch testen, opsomt als simpelweg: eigenschappen. Hun aanbod is zowel populair als belachelijk voor de hand liggend, zoals oogkleur, sproeten, kuiltjes, gespleten kin, unibrow en haarkleur, verlies en textuur. Bevindingen ondersteunen wat een persoon al weet door in de spiegel te kijken.

Geldt hetzelfde niet voor genderidentiteit? Zal een profiel van genvarianten niet alleen bevestigen wat iemand al weet?

Ik wacht met spanning op de publicatie van het volledige artikel over het werk van Dr. Theisen en collega's.

Ricki Lewis is gepromoveerd in genetica en is genetica-adviseur, wetenschappelijk schrijver en auteur van Human Genetics: The Basics. Volg haar op haar website of Twitter @rickilewis.

Een versie van dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op de website van PLOS Blog als '8220 20 genvarianten en transgenderidentiteit: wat betekent het?' en is hier met toestemming opnieuw gepubliceerd.

De GLP bevatte dit artikel om de diversiteit van nieuws, opinie en analyse weer te geven. Het standpunt is van de auteur. Het doel van de GLP is het stimuleren van een constructief discours over uitdagende wetenschappelijke kwesties.


Dankbetuigingen

De Werkgroep Genetica van het NIMH bedankt de vele personen die hebben bijgedragen aan dit rapport. Waardering wordt verleend aan elke onderzoeker, medewerker en advocaat die de werkgroep heeft ontmoet of geschreven. Hun opmerkingen breidden de beraadslagingen van de werkgroep conceptueel uit en hielpen de haalbaarheid van de aanbevelingen te verzekeren. Een bijzonder dankwoord is Dr. Steven O. Moldin verschuldigd voor zijn analyses van de literatuur en de NIMH-onderzoeksportfolio. Het waardevolle redactionele advies van mevrouw Anne Rosenfeld, mevrouw Joan Cole, mevrouw Linda Hoffman en Clarity Editing wordt dankbaar erkend. De werkgroep waardeerde de inzet van mevrouw Susan Matthews, mevrouw Valecia Parker en mevrouw Nancy Truszynski om de goede werking ervan te verzekeren. De werkgroep betuigt ook haar dank aan mevrouw Catherine West voor het leveren van het artwork dat dit rapport versterkt.

Het NIMH heeft toestemming gekregen van Clea Simon en haar uitgevers voor het gebruik van haar materiaal. Verder gebruik of reproductie van dit materiaal is verboden zonder specifieke toestemming van de auteursrechthebbende(n).

Al het andere materiaal in dit rapport is in het publieke domein en mag worden gebruikt of gereproduceerd zonder toestemming van het NIMH. Bronvermelding wordt op prijs gesteld.


Geef de erwten door, alsjeblieft

Gregor Mendel was een Oostenrijkse monnik die uitgebreid veredelingsonderzoek deed naar erwtenplanten. Door dit te doen, vernietigde hij ons begrip van erfelijkheid.

Ten tijde van Mendels werk, in de jaren 1860, geloofden de meeste mensen in de vermengingstheorie van erfelijkheid, het idee dat nakomelingen werden geboren met eigenschappen die een mengsel of gemiddelde van de twee ouders vormen. Volgens deze theorie, wanneer een rode en een witte bloem samen worden gekweekt of gekruist, moeten hun nakomelingen allemaal worden gemengd, dat wil zeggen roze.

De resultaten van Mendel suggereerden anders. Toen hij bijvoorbeeld raszuivere hoge erwtenplanten kruiste met raszuivere korte erwtenplanten, kreeg hij alle hoge erwtenplanten - geen vermenging daar. Hij concludeerde dat elk organisme twee 'factoren' bezit (we noemen ze nu genen) voor een bepaalde eigenschap, en geeft slechts één van deze factoren willekeurig door aan zijn nakomelingen.


Genen en obesitas

Deze webpagina wordt voor historische doeleinden gearchiveerd en wordt niet langer onderhouden of bijgewerkt.

Wat hebben genen met obesitas te maken?

Obesitas is het resultaat van een chronische onbalans in energie bij een persoon die consequent meer calorieën binnenkrijgt uit eten en drinken dan nodig is om de metabolische en fysieke functies van hun lichaam aan te drijven. De snel stijgende prevalentie van obesitas onder de bevolking in de afgelopen decennia is toegeschreven aan een &ldquoobesogene&rdquo omgeving, die gemakkelijke toegang biedt tot calorierijk voedsel, maar de mogelijkheden voor fysieke activiteit beperkt. De obesitas-epidemie kan worden beschouwd als een collectieve reactie op deze omgeving. Obesitas is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid omdat het het risico op het ontwikkelen van diabetes, hartaandoeningen, beroertes en andere ernstige ziekten verhoogt.

Zelfs in een obesogene omgeving wordt niet iedereen zwaarlijvig. Vóór het tijdperk van genomisch onderzoek leverden studies van familieleden, tweelingen en geadopteerden indirect wetenschappelijk bewijs dat een aanzienlijk deel van de variatie in gewicht bij volwassenen te wijten is aan genetische factoren. Een belangrijke studie die de body mass index (BMI) van tweelingen die samen of apart werden grootgebracht, vergeleek, ontdekte bijvoorbeeld dat erfelijke factoren meer invloed hadden dan de omgeving van de kindertijd. extern icoon

Eén gen of meerdere?

Zelden komt obesitas in families voor volgens een duidelijk overervingspatroon veroorzaakt door veranderingen in een enkel gen. Het meest betrokken gen is: MC4R, die codeert voor de melanocortine 4-receptor. Veranderingen in MC4R die zijn functie verminderen, worden gevonden in een kleine fractie (<5%) van zwaarlijvige mensen in verschillende etnische groepen. Getroffen kinderen hebben extreem veel honger en worden zwaarlijvig door consequent te veel eten (hyperfagie). Tot nu toe zijn zeldzame varianten in ten minste negen genen betrokken bij (monogene) obesitas met één gen.

Bij de meeste zwaarlijvige mensen kan geen enkele genetische oorzaak worden geïdentificeerd. Sinds 2006 hebben genoombrede associatiestudies meer dan 50 genen gevonden die geassocieerd zijn met obesitas, de meeste met zeer kleine effecten. Verschillende van deze genen hebben ook varianten die geassocieerd zijn met monogene obesitas, een fenomeen dat is waargenomen bij veel andere veel voorkomende aandoeningen. De meeste obesitas lijkt multifactorieel te zijn, dat wil zeggen, het resultaat van complexe interacties tussen vele genen en omgevingsfactoren.

Hoe regelen genen de energiebalans?

De hersenen reguleren de voedselinname door te reageren op signalen die worden ontvangen van vetweefsel (vetweefsel), de pancreas en het spijsverteringskanaal. Deze signalen worden overgedragen door hormonen en zoals leptine, insuline en ghreline en andere kleine moleculen. De hersenen coördineren deze signalen met andere inputs en reageren met instructies aan het lichaam: ofwel om meer te eten en het energieverbruik te verminderen, of om het tegenovergestelde te doen. Genen vormen de basis voor de signalen en reacties die de voedselinname sturen, en kleine veranderingen in deze genen kunnen hun activiteitsniveau beïnvloeden. Sommige genen met varianten die in verband zijn gebracht met obesitas staan ​​vermeld in de tabel.

Energie is cruciaal om te overleven. Menselijke energieregulatie is erop gericht om te beschermen tegen gewichtsverlies, in plaats van om gewichtstoename te beheersen. De hypothese van het "zuinige genotype" werd voorgesteld om deze waarneming te helpen verklaren. Het suggereert dat dezelfde genen die onze voorouders hielpen om af en toe hongersnoden te overleven, nu worden uitgedaagd door omgevingen waarin voedsel het hele jaar door overvloedig is.

Hoe kan deze kennis de volksgezondheid helpen?

De volksgezondheidsinspanningen om zwaarlijvigheid te voorkomen zijn gericht op strategieën die gezond eten bevorderen en lichamelijke activiteit aanmoedigen. Deze strategieën worden toegepast op gemeenschapsniveau, bijvoorbeeld door de beschikbaarheid van gezonde voedsel- en drankkeuzes in scholen en andere openbare diensten te vergroten. Dergelijke strategieën zijn succesvol wanneer veel individuele mensen reageren met positieve gedragsveranderingen.

Een systematische review van informatie over meer dan 200.000 volwassenen wees uit dat dragers van de gewone FTO genvarianten die het meest consistent geassocieerd werden met obesitas, konden hun risico verminderen door middel van fysieke activiteit. extern icoon Het is belangrijk dat je weet dat je acties een verschil kunnen maken.

Enkele nieuwe richtingen

Epigenetica. Blootstelling aan het milieu tijdens kritieke perioden van menselijke ontwikkeling kan permanente veranderingen in de activiteit van een gen veroorzaken zonder de sequentie van het gen zelf te veranderen. Het bestuderen van deze &ldquoepigenetische&rdquo effecten omvat het meten van chemische modificaties van DNA, RNA of geassocieerde eiwitten die genexpressie beïnvloeden. Hoewel epigenetica kan helpen verklaren hoe vroege blootstellingen, zoals zuigelingenvoeding, obesitas bij volwassenen beïnvloeden, bevinden epidemiologische studies met deze technieken zich nog in een vroeg stadium.

Tabel: geselecteerde genen met varianten die in verband zijn gebracht met obesitas
gen symbool Gen naam De rol van het genproduct in de energiebalans
ADIPOQ Adipocyt-, C1q- en collageendomeinbevattend Geproduceerd door vetcellen, bevordert adiponectine het energieverbruik
FTO Vetmassa- en obesitas-geassocieerd gen Bevordert de voedselinname
LEP leptine Geproduceerd door vetcellen
LEPR Leptine receptor Wanneer gebonden door leptine, remt het de eetlust
INSIG2 Insuline-geïnduceerd gen 2 Regulering van cholesterol- en vetzuursynthese
MC4R Melanocortine 4-receptor Wanneer gebonden door alfa-melanocytstimulerend hormoon, stimuleert het de eetlust
PCSK1 Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 1 Reguleert de biosynthese van insuline
PPARG Peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor gamma Stimuleert de opname van lipiden en de ontwikkeling van vetweefsel

Bezoek de HuGE Navigator voor meer informatie over genen die zijn onderzocht op associatie met obesitas.


18 eenvoudige vragen om het menselijke karyotype en genetische ziekten te bestuderen

De naam karyotype wordt gegeven aan de set chromosomen van een individu, meestal wanneer gevisualiseerd en geïdentificeerd onder de microscoop. De visualisatie vindt over het algemeen plaats wanneer de cellen de beginfasen van celdeling ondergaan, zodat de chromosomen al gerepliceerd en gecondenseerd kunnen worden.

Aneuploïdieën

Meer hapklare vragen en antwoorden hieronder

2. Welk type genetische ziekte kan worden geïdentificeerd uit de visuele analyse van het aantal chromosomen dat aanwezig is in een karyotype?

Het tellen en identificeren van chromosomen in het karyotype van een individu kan aneuploïdieën diagnosticeren, ziekten veroorzaakt door een verandering in het aantal chromosomen in verhouding tot het normale aantal in de soort.

3. Waarom is bij het opstellen van een karyotype-analyse het gebruik van een stof als colchicine interessant?

Colchicine is een stof die de vorming van microtubuli en dus van spindelvezels bij celdeling voorkomt. Onder de werking van dit medicijn wordt de celdeling onderbroken in de metafase en treedt anafase niet op. Daarom is het gebruik van colchicine bij de studie van karyotypen interessant omdat chromosomen gerepliceerd en gecondenseerd zullen worden gezien.

4. Wat is het karyotype dat wordt aangetroffen bij het syndroom van Down?

Downsyndroom is een aneuploïdie, dat wil zeggen een verandering in het aantal chromosomen in de cellen in vergelijking met het normale aantal chromosomen van de soort. Getroffen individuen hebben een extra chromosoom 21 in hun cellen in plaats van slechts één paar. Om deze reden wordt de aandoening ook wel trisomie 21 genoemd. De getroffen persoon heeft een karyotype met 47 chromosomen: 45 + XY of 45 + XX.

5. Wat is aneuploïdie? Welke aandoeningen worden veroorzaakt door aneuploïdieën?

Een aneuploïdie is een abnormaal aantal chromosomen in de cellen van een individu.

De belangrijkste aneuploïdieën van de menselijke soort en hun respectieve omstandigheden zijn: nullisomieën (de afwezigheid van een chromosoompaar van de soort, vaak onverenigbaar met het leven) monosomieën (de afwezigheid van één chromosoom van een paar, bijvoorbeeld het syndroom van Turner, 44 + X ) en trisomieën (een extra chromosoom, bijvoorbeeld triple X-syndroom, 44 + XXX of Edwards-syndroom, trisomie 18, 45 + XY of 45 + XX).

6. Wat is in het algemeen de oorzaak van aneuploïdieën?

Over het algemeen worden aneuploïdieën veroorzaakt door het verminderde assortiment van chromosomen tijdens meiose. Ze worden bijvoorbeeld veroorzaakt wanneer de homologe chromosomen van paar 21 niet scheiden en daarom worden gameten met twee chromosomen 21 en gameten zonder chromosomen 21 gevormd. Als een gameet met twee chromosomen 21 een normale gameet van het andere geslacht bevrucht, zal de zygote trisomie vertonen (drie chromosomen 21). Als een gameet zonder chromosomen 21 een normale gameet van het andere geslacht bevrucht, resulteert dit in een zygote met monosomie (slechts één chromosoom 21).

Defecten in de scheiding van chromosomen tijdens celdeling worden chromosomale nondisjuncties genoemd. Tijdens meiose kunnen nondisjuncties optreden tijdens anafase I (nondisjunction van homologe chromosomen) en ook tijdens anafase II (nondisjunction van zusterchromatiden).

7. Zijn alle genetische ziekten het gevolg van een verandering in het aantal chromosomen van de cellen?

Naast aneuploïdieën zijn er andere genetische ziekten, andere chromosomale afwijkingen en ook genetische mutaties.

Selecteer een vraag om deze te delen op FB of Twitter

Selecteer (of dubbelklik) een vraag om te delen. Daag je Facebook- en Twitter-vrienden uit.

Chromosomale afwijkingen

8. Hoe worden genetische ziekten geclassificeerd?

Genetische ziekten worden geclassificeerd als chromosomale afwijkingen en genetische mutaties.

Tot de chromosomale afwijkingen behoren aneuploïdieën, dit zijn ziekten die worden veroorzaakt door veranderingen in het normale (euploïdie) aantal chromosomen van de soort. Een voorbeeld van aneuploïdie is het syndroom van Down of trisomie 21, waarbij er drie exemplaren van chromosoom 21 zijn in plaats van het normale paar. De groep chromosomale afwijkingen omvat ook deleties (de afwezigheid van een deel van een chromosoom), inversies (waarbij een chromosoom breekt en de stukken omgekeerd weer aansluiten) en translocaties (stukken van een chromosoom die van positie wisselen).

De genetische mutatiegroep omvat deleties (een of meer DNA-nucleotiden ontbreken), substituties en inserties.

Genetische mutaties

9. Wat zijn genetische mutaties?

Genetische mutaties zijn veranderingen in genetisch materiaal (vergeleken met de normale toestand van de soort) die veranderingen in de normale nucleotidesequentie van een gen met zich meebrengen, maar zonder structurele of numerieke chromosomale veranderingen.

Deze modificaties kunnen deleties zijn (het verlies van nucleotiden), substituties (de uitwisseling van nucleotiden met andere verschillende nucleotiden) of inserties (de plaatsing van extra nucleotiden in het DNA-molecuul).

10. Veroorzaakt elke genmutatie een wijziging in het eiwit dat het gen normaal gesproken codeert?

Niet elke genmutatie veroorzaakt een wijziging in de samenstelling van het eiwit dat het gen codeert. Aangezien de genetische code gedegenereerd is, wat betekent dat sommige aminozuren zijn gecodeerd door meer dan één ander DNA-nucleotide-triplet, als de mutatie bij toeval een of meer nucleotiden van een coderend triplet vervangt, en het nieuw gevormde triplet nog steeds hetzelfde aminozuur codeert, gecodeerd door de oorspronkelijke triplet, zal er geen wijziging zijn in het eiwit dat door het gen wordt geproduceerd.

11. Hoe beïnvloeden genetische mutaties de biologische diversiteit?

Te uitgebreide of te frequente genetische mutaties zijn over het algemeen schadelijk voor individuen en soorten. Deze mutaties veroorzaken vaak significante fenotypische veranderingen of defecten die onverenigbaar zijn met het voortbestaan ​​van het lichaam en de continuïteit van de soort.

Kleine genetische mutaties die geen dodelijke veranderingen veroorzaken, worden echter continu geaccumuleerd in het genetische erfgoed van de soort. Deze mutaties voegen zich geleidelijk aan elkaar toe en produceren kleine fenotypische veranderingen bij individuen. Deze kleine veranderingen worden blootgesteld aan de natuurlijke selectie van de omgeving en de veranderingen die gunstiger zijn voor overleving en reproductie blijven behouden (de rest wordt geëlimineerd, omdat hun dragers moeite hebben met overleven en reproduceren). Op deze manier nemen de gecombineerde processen van de accumulatie van kleine mutaties en van natuurlijke selectie nieuwe kenmerken op in de soort. Ze kunnen zelfs leiden tot soortvorming (de vorming van nieuwe soorten) en de bevordering van biologische diversiteit.

(Uiteraard hebben alleen genetische mutaties die worden overgedragen door cellen die nieuwe individuen voortbrengen, via seksuele of ongeslachtelijke voortplanting, een evolutionair effect.)

Mutagene agentia

12. Wat zijn mutagene agentia?

Mutagene agentia of mutagenen zijn fysische, chemische of biologische factoren die veranderingen in DNA-moleculen kunnen veroorzaken.

Voorbeelden van bekende of veronderstelde mutagene agentia zijn: X-, alfa-, bèta- en gammastralen, ultraviolette straling, salpeterigzuur, veel kleurstoffen, sommige zoetstoffen, sommige herbiciden, veel tabaksstoffen, sommige virussen, zoals HPV, enz. Klein DNA fragmenten die bekend staan ​​als transposons kunnen ook als mutagenen werken wanneer ze in andere DNA-moleculen worden opgenomen.

13. Hoe zijn mutagene agentia gerelateerd aan de incidentie van kanker in een populatie? Is kanker een ziekte die wordt overgedragen op het nageslacht van een individu?

De blootstelling van een populatie aan mutagene agentia (bijvoorbeeld de mensen die in het gebied rond de kerncentrale van Tsjernobyl wonen en die werden blootgesteld aan de straling van de kernsmelting in 1986) verhoogt de incidentie van kanker in die populatie. Dit gebeurt omdat mutagene agentia de snelheid van mutatie verhogen en de kans vergroten dat mutante cellen zich op een pathologische manier (kanker) prolifereren.

Kanker zelf is geen erfelijk overdraagbare ziekte. Genetische aanleg voor de ontwikkeling van kanker kan echter worden geërfd.

14. Hoe werken de herstellende enzymen van het genetische systeem?

Er zijn enzymen in cellen die fouten of veranderingen in DNA-moleculen detecteren en die fouten beginnen te herstellen. Ten eerste sneden enzymen die bekend staan ​​als restrictie-endonucleasen, gespecialiseerd in het knippen van DNA-moleculen (ook gebruikt in genetische manipulatie), het aangetaste stuk DNA. Vervolgens bouwen polymerase-enzymen de juiste sequenties van nucleotiden die overeenkomen met het aangetaste stuk, met behulp van de DNA-keten die complementair is aan de aangetaste keten als een sjabloon. Ten slotte wordt de nieuwe juiste sequentie in het DNA in reparatie gebonden door specifieke enzymen.

Genetische ziekten

15. Welke ziekten of genetische afwijkingen worden veroorzaakt door recessieve genen?

Voorbeelden van recessieve genetische ziekten zijn: cystische fibrose, albinisme, fenylketonurie, galactosemie en de ziekte van Tay-Sachs.

16. Wat zijn enkele ziekten of genetische afwijkingen die worden veroorzaakt door dominante genen? Waarom zijn ernstige dominante genetische ziekten zeldzamer dan recessieve?

Voorbeelden van dominante genetische ziekten zijn: de ziekte van Huntington (of chorea van Huntington), neurofibromatose, hypercholesterolemie en polycystische nierziekte.

Ernstige en vroege autosomaal dominante ziekten zijn zeldzamer dan recessieve autosomale ziekten, omdat in deze laatste groep het aangetaste allel verborgen kan zijn in heterozygote individuen en kan worden overgedragen op de nakomelingen totdat het homozygoot wordt (de feitelijke manifestatie van de ziekte). Bij ernstige dominante ziekten presenteert het heterozygote individu de aandoening en sterft vaak zonder nakomelingen te krijgen. (Sommige genetische ziekten verschijnen later, zoals de ziekte van Huntington, in deze gevallen is de incidentie hoger omdat veel mensen kinderen krijgen voordat ze weten dat ze drager zijn van het dominante gen).

17. Wat is een bloedverwant huwelijk? Waarom is het optreden van een genetische ziekte waarschijnlijker bij het nageslacht van een bloedverwant huwelijk?

Bloedverwant huwelijk is het huwelijk tussen familieleden, dat wil zeggen mensen met nauwe gemeenschappelijke voorouders.

Een bloedverwant huwelijk verhoogt de kans op recessieve genetische ziekten bij nakomelingen, omdat het gebruikelijk is dat mensen van dezelfde genetische lijn heterozygote dragers zijn van allelen die recessieve genetische ziekten veroorzaken.

18. Hoe wordt de vroege diagnose van genetische ziekten gewoonlijk gedaan?

Genetische ziekten kunnen tijdens de prenatale periode worden gediagnosticeerd door middel van karyotype-analyse, in het geval van aneuploïdieën, of door DNA-analyse in het geval van andere ziekten.

De test wordt uitgevoerd door materiaal dat cellen van het embryo bevat te verwijderen door middel van een vruchtwaterpunctie (extractie van vruchtwater) of cordocentese (het doorprikken van de navelstreng) of zelfs door een vlokkentest (wat eerder in de zwangerschap kan worden gedaan).

Echografie is een diagnostische procedure voor sommige genetische ziekten die morfologische variaties veroorzaken tijdens de embryonale ontwikkeling. De studie van genetische stambomen is ook een belangrijke aanvullende methode bij de vroege diagnose van veel genetische ziekten.

Nu je klaar bent met het bestuderen van Karyotype en genetische ziekten, zijn dit je opties:


Waarom treden genetische mutaties op en hoe kunnen we ze stoppen?

Hoe ontstaan ​​genetische mutaties en wat kan er gedaan worden om ze te voorkomen? verscheen oorspronkelijk op Quora: de plek om kennis op te doen en te delen, mensen in staat te stellen van anderen te leren en de wereld beter te begrijpen.

Mutaties gebeuren voortdurend in onze cellen. Het is eigenlijk hoe alle mensen groeien en veranderen. De overgrote meerderheid van de mutaties is ongevaarlijk. Sommige zijn zelfs voordelig. Als je nadenkt over evolutie, hebben mutaties de mensheid geholpen te transformeren - onze hersengrootte vergroot en ons zelfs uit de oceanen gehaald.

Soms worden mutaties beïnvloed door omgevingsfactoren - zoals roken en longkanker - en soms is het een drukfout die optreedt wanneer een cel zich deelt.

We hebben de verzwakking gezien van sommige genen die bij inteelt tot mutaties kunnen leiden. Sommige groepen, waaronder eilandstaten zoals IJsland en Schotland, ondervonden in het verleden genetische problemen dankzij kleine populaties en kleine genenpools. De Ashkenazi-joodse bevolking heeft ook een verhoogd risico op genetische ziekten dankzij historisch sociaal-politiek isolement en een gedeelde culturele houding onder tal van culturen, dat gemengde huwelijken tussen neven en andere leden van de familie sociaal voordelig waren. Hoewel de houding tegenwoordig is veranderd en groepen veel minder geïsoleerd zijn dan ooit, blijft de conclusie: we zijn sterker als we onze genenpools door elkaar halen.

Als het gaat om genetische aandoeningen, gebeuren mutaties of varianten soms spontaan. Een vorm van dwerggroei die achondroplasie wordt genoemd, is een voorbeeld van een variant die spontaan bij een persoon voorkomt en vervolgens door de stamboom van die persoon wordt doorgegeven. Er zijn meerdere "oprichters" van het achondroplasie-gen - of mensen die dezelfde spontane mutatie op verschillende tijdstippen hebben ervaren die leidden tot de achondroplasie-variant in meerdere stambomen.

Mijn genvariant, in een gelijkaardige stijl als de genvarianten voor cystische fibrose (CF) en cycluscelanemie, wordt verondersteld te zijn begonnen met een spontane mutatie in één persoon, en vervolgens doorgegeven aan de stamboom van die persoon totdat deze zich verspreidde onder meerdere gezinnen. Ik denk dat het verbazingwekkend is om te bedenken dat cystische fibrose, een van de oudste bestaande genetische aandoeningen, 52.000 jaar geleden is begonnen bij een persoon in Europa, 3600 generaties geleden. Tegenwoordig dragen of ervaren honderdduizenden mensen symptomen van het CF-gen. Mijn familiegen is slechts 137 jaar en 6 generaties oud. Slechts 14 van ons hebben ooit ons gen gehad. Maar als het aan zijn lot wordt overgelaten, kan ons gen zich na verloop van tijd verspreiden naar honderdduizenden mensen. Het kan een nieuwe genetische plaag worden.

Als je bedenkt welke genen je wel en niet kunt doorgeven aan nakomelingen, is het behoorlijk fascinerend. Mijn familiegen begon waarschijnlijk met een spontane mutatie in mijn betovergrootmoeder. Als dat zo was, bevatte het ei of het sperma dat haar maakte al het variantgen, en het bestond in al haar cellen toen ze werd geboren, of toen ze één cel oud was, de drukfout gebeurde tijdens de celdeling - dus dat gen variant bestond in 50% of 10% of 1% van het DNA van haar cellen, en zoals pech zou hebben, toen ze genetische informatie doorgaf aan haar dochter Mae, gaf ze haar die slechte informatie die vervolgens in elk van Mae's cellen.

Ons familiegen zit op het X-chromosoom. Een man die XY is, geeft altijd dochters een X en zonen een Y door. Beide kinderen erven X'en van hun moeders die - zoals alle vrouwen (in principe) - XX zijn. Dus als mijn vader dochters had, wat hij deed, gaf hij ons zijn X, gemarkeerd door deze variant. Ook de broer van mijn vader erfde deze slechte X van zijn moeder. Maar hij had twee zonen (hij adopteerde een dochter). Dus geen van beide jongens erfde zijn slechte gen.

Mijn familie probeert ons gen in de vijfde generatie te stoppen. Omdat we weten waar ons gen is - op het X-chromosoom, zijn we in staat om het uit te kweken. Mijn zus gebruikte een proces genaamd in-vitrofertilisatie met een pre-implantatie genetische diagnose om het gezin in haar tweeling uit te roeien.

Maar in alle gevallen de weg een mutatie gebeurt is in principe hetzelfde: een drukfout treedt op tijdens de celdeling.

Deze vraag verscheen oorspronkelijk op Quora - de plek om kennis op te doen en te delen, waardoor mensen van anderen kunnen leren en de wereld beter kunnen begrijpen. Je kunt Quora volgen op Twitter, Facebook en Google+. Meer vragen:


Waarom hebben we nog steeds genetische aandoeningen die anticipatie tonen? - Biologie

De gameten die bij meiose worden geproduceerd, zijn genetisch niet identiek aan de startcel, en ze zijn ook niet identiek aan elkaar. Beschouw als voorbeeld het bovenstaande meiose II-diagram, dat de eindproducten van meiose toont voor een eenvoudige cel met een diploïde aantal 2N = 4 chromosomen. De vier gameten die aan het einde van meiose II worden geproduceerd, zijn allemaal iets anders, elk met een unieke combinatie van het genetische materiaal dat in de startcel aanwezig is.

Het blijkt dat er veel meer potentiële gametentypen zijn dan alleen de vier die in het diagram worden getoond, zelfs voor een eenvoudige cel met slechts vier chromosomen. Deze diversiteit aan mogelijke gameten weerspiegelt twee factoren: oversteken en de willekeurige oriëntatie van homologe paren tijdens metafase van meiose I.

  • Oversteken. De punten waar homologen elkaar kruisen en genetisch materiaal uitwisselen, worden min of meer willekeurig gekozen, en ze zullen anders zijn in elke cel die door meiose gaat. Als meiose vaak voorkomt, zoals bij menselijke eierstokken en testikels, zullen er op veel verschillende punten cross-overs plaatsvinden. Deze herhaling produceert een grote verscheidenheid aan recombinante chromosomen, chromosomen waar fragmenten van DNA zijn uitgewisseld tussen homologen.
  • Willekeurige oriëntatie van homologe paren. De willekeurige oriëntatie van homologe paren tijdens de metafase van meiose I is een andere belangrijke bron van gametendiversiteit.

Wat doet precies? willekeurige oriëntatie hier bedoelen? Welnu, een homoloog paar bestaat uit één homoloog van je vader en één van je moeder, en je hebt 23 paren homologe chromosomen bij elkaar, waarbij de X en Y voor dit doel als homoloog worden geteld. Tijdens meiose I zullen de homologe paren scheiden om twee gelijke groepen te vormen, maar het is meestal niet zo dat alle vaderlijke - vader - chromosomen in de ene groep zullen gaan en alle moederlijke - moeder - chromosomen in de andere.

In plaats daarvan zal elk paar homologen effectief een munt opgooien om te beslissen welk chromosoom in welke groep gaat. In een cel met slechts twee paar homologe chromosomen, zoals die rechts, maakt willekeurige metafase-oriëntatie 2 2 = 4 verschillende soorten mogelijke gameten mogelijk. In een menselijke cel zorgt hetzelfde mechanisme voor 2 23 = 8.388.608 verschillende soorten mogelijke gameten [1] . En dan hebben we het nog niet eens over crossovers!

Gezien dit soort aantallen is het zeer onwaarschijnlijk dat twee sperma- of eicellen die door een persoon zijn gemaakt, hetzelfde zullen zijn. Het is zelfs nog onwaarschijnlijker dat jij en je zus of broer genetisch identiek zullen zijn, tenzij je toevallig een eeneiige tweeling bent, dankzij het bevruchtingsproces (waarbij een uniek ei van mama wordt gecombineerd met een uniek sperma van papa, waardoor een zygote ontstaat wiens genotype is veel meer dan één op een biljoen!) [2] .

Meiose en bevruchting creëren genetische variatie door nieuwe combinaties van genvarianten (allelen) te maken. In sommige gevallen kunnen deze nieuwe combinaties een organisme min of meer fit maken (in staat om te overleven en zich voort te planten), en zo de grondstof leveren voor natuurlijke selectie. Genetische variatie is belangrijk om een ​​populatie in staat te stellen zich via natuurlijke selectie aan te passen en zo op de lange termijn te overleven.


Wat veroorzaakt menselijke genetische aandoeningen?

De genetische samenstelling van onze cellen is een verbazingwekkend schouwspel. Ze hebben het vermogen om zichzelf te reproduceren en te genezen zonder enige inspanning van onze kant.Echter, zoals bij elk proces, zijn er af en toe fouten die optreden en de hele teint van ons DNA veranderen. Hoewel deze veranderingen doorgaans niet tot ernstige problemen leiden, kunnen ze af en toe ziektes veroorzaken. Dus hier is een blik op wat sommige menselijke genetische aandoeningen veroorzaakt.

Op het meest basale niveau zijn genen eenvoudigweg stukjes DNA die menselijke kenmerken bepalen, zoals lengte, oog- en haarkleur, enz. Een individueel gen kan een effect hebben op een van deze kenmerken, of kan worden gecombineerd met een of meer andere genen om iets heel anders te creëren. Genen kunnen oplopen tot 30.000 per cel, dus de combinaties en uitkomsten kunnen schijnbaar eeuwig doorgaan. Deze genetische codes worden van generatie op generatie doorgegeven, maar na verloop van tijd kunnen ze mutaties ontwikkelen en ervoor zorgen dat de hele DNA-sequentie een verandering ondergaat. Hier ontstaan ​​genetische afwijkingen.

Deze mutaties kunnen zich op twee verschillende manieren in een persoon ontwikkelen. Een daarvan is wanneer ze deze veranderingen van hun ouders erven. Maar zouden de ouders niet ook de stoornis hebben? Dat kan het geval zijn, maar er is iets dat een recessief gen wordt genoemd, dat deel uitmaakt van de genetische samenstelling maar inactief is vanwege een dominant gen. Mensen met een recessieve genetische aandoening vertonen geen symptomen en worden dragers genoemd. Als een drager een kind heeft met een andere drager, dan heeft het kind een verhoogd risico om door de aandoening te worden getroffen. Als gevolg hiervan is het niet ongebruikelijk dat twee perfect gezonde volwassenen een kind krijgen dat lijdt aan een genetische aandoening. Vaak erfelijke genetische aandoeningen zijn onder meer sikkelcelanemie en de ziekte van Huntington. Er wordt vermoed dat een individuele persoon gemiddeld 5 tot 10 zieke genen in zijn cellen kan dragen, of ze nu dominant of recessief zijn.

Genetische aandoeningen kunnen zich ook gedurende het hele leven ontwikkelen. Meestal worden deze veroorzaakt door blootstelling aan een schadelijke stof, zoals straling of sigarettenrook. Ziekten die vaak worden geassocieerd met deze blootstellingen aan het milieu omvatten longkanker, melanoom en neurofibromatose.

Hoewel de medische gemeenschap nog geen trefzekere methode heeft ontwikkeld om genetische aandoeningen te voorkomen en te genezen, zijn ze in het proces. Wetenschappelijke inspanningen zoals The Human Genome Project zijn op zoek naar manieren om gezonde, dominante genen te voeden aan cellen die mogelijk vatbaar zijn voor mutatie, in de hoop dat het goede gen eventuele aanwezige aandoeningen zal overheersen. Hoewel het onderzoek veelbelovend is, zijn we nog vele jaren verwijderd van een volledig goedgekeurd systeem van gentherapie.

Als u zich zorgen maakt of u misschien drager bent van een of andere genetische aandoening, is het mogelijk om genetisch onderzoek te laten doen. De eenvoudige test omvat het nemen van een monster van iemands bloed, huid of een andere DNA-bevattende stof en zoeken naar aanwijzingen voor genetische aandoeningen. Dit zal ook helpen om te bepalen welk risico uw kind loopt op ziekte.


Vertaling

>> Hallo Dr. Gahl. Het is geweldig je te ontmoeten. Dus wanneer gaan we alle ziekten genezen?

>> Tjonge, het zal nog lang duren voordat alle ziektes genezen zijn. Ik had het over, oh vijf jaar geleden of zo, toen de volgende generatie sequencing net op de voorgrond kwam voor klinische inspanningen, en iemand zei: "Weet je, over een jaar of twee hebben we geen clinici meer nodig die genetica doen , je weet wel, klinisch genetici.” Ik dacht dat dat echt heel gek was, want er zijn 23.000 genen, en er zijn maar 8000 ziekten bekend die geassocieerd zijn met die genen, dus er zullen er vast nog veel, veel meer ontdekt worden, en dan zijn er variaties, en dus we Er zullen altijd mensen nodig zijn om nieuwe ziekten te ontdekken die verband houden met genen en nieuwe therapieën en om de varianten in die specifieke aandoeningen te identificeren.

>> Natuurlijk, dus als je variant zegt, betekent dat dan dat er in een bepaald gen meerdere problemen mee kunnen zijn?

>> Er zijn zeker verschillende ziekten geassocieerd met hetzelfde gen vanwege varianten in verschillende delen van dat gen. En veel van de genen hebben ook verschillende functies. Dus als je een bepaald gebied van het gen verandert, kan het zijn dat je een bepaalde functie verandert, en dat kan verschillende klinische manifestaties geven, wat een andere ziekte is.

>> Oké. Dus, hoeveel verschillende gebieden zijn er op een gen?

>> Tjonge, er zijn gebieden die elk gen heeft, zoals het begin van een gen waar dat gen wordt gereguleerd. Met andere woorden, hoe goed het tot expressie wordt gebracht, en dan zijn er de exons, die we de gebieden noemen die in wezen bij elkaar zijn gebracht om van dat gen een eiwit te maken. En dan zijn er de introns, die zich tussen de exons bevinden, en die hebben ook enkele functies. Maar niet al die functies zijn bekend, en dan is er het einde van het gen, dat ook enkele regulerende functies heeft.

>> Oké. Dus het klinkt alsof er veel combinaties zijn. Dus je zei, ik geloof dat je zei dat er 8000 ziekten zijn ontdekt in 23.000 menselijke genen.

>> Mensen geloven dat, dat klopt.

>> En dus heb ik ook gehoord dat je nogal een grappenmaker bent.

>> Heb je de laatste tijd nog goede grappen gehoord?

>> Jongen, eens kijken. Nou, ik heb het er altijd over hoe blij ik ben dat ik 45 jaar getrouwd ben. En ik zeg, weet je, het geheim van ons succes is dat we twee keer per week uit eten gaan.

>> Ja, het klinkt als een goede zaak om te doen.

>> Dat is het. Zij gaat op dinsdag uit en ik op vrijdag.

>> Ik ben onlangs getrouwd, dus misschien ga ik over een paar jaar die strategie proberen.

>> Ja, het is waarschijnlijk goed om even te wachten.

>> Ja. Cool, en ik weet dat je werk is gericht op een aantal zeer serieuze zaken. Dus jij bent, geloof ik, een medisch geneticus, zou het vakgebied zijn waarin je werkt?

>> Ja, dat klopt. En misschien, weet je, mijn opleiding is misschien een beetje relevant, dat wil zeggen dat ik naar de medische school ging en daarna een opleiding kindergeneeskunde en hoofdverblijf deed en daarna een fellowship in genetica deed. En er zijn verschillende soorten genetica. Ik deed klinische genetica, dat is grofweg generieke genetica waarbij je voor patiënten zorgt, en daarna deed ik ook biochemische genetica, omdat ik erg geïnteresseerd ben in aangeboren stofwisselingsfouten of biochemische ziekten.

>> Oké. Dus aangeboren stofwisselingsziekten. Ik neem aan dat je zo energie gebruikt en vanaf je geboorte heb je een of ander genetisch defect?

>> Ja, dat klopt. Maar het is niet echt alleen energie, het zijn eigenlijk alle biochemische mechanismen en paden die het menselijk lichaam gebruikt, en als een van deze wordt verstoord, zou je een aangeboren stofwisselingsfout kunnen hebben. Een klassieker zou bijvoorbeeld fenylketonurie zijn, waarvoor we een screening van pasgeborenen hebben. In dat geval wordt fenylalanine, dit aminozuur, niet omgezet in tyrosine, met als gevolg dat fenylalanine en zijn stofwisselingsproducten zich ophopen en cognitieve stoornissen en ontwikkelingsstoornissen veroorzaken. problemen. En een reden waarom dat interessant is, is dat als je er als pasgeborenen op screent, je de hoeveelheid fenylalanine in het dieet kunt verminderen en veel van die complicaties kunt voorkomen.

>> Oké. Dus was dit een, is dit een zeldzame ziekte of is dit een veel voorkomende ziekte die er een goed voorbeeld van is?

>> Nee, fenylketonurie zou een zeldzame ziekte zijn. Eigenlijk wordt een zeldzame ziekte in de Verenigde Staten gedefinieerd als een ziekte die minder dan 200.000 personen treft.

>> En er zijn 320 miljoen mensen in de Verenigde Staten. De werkelijke incidentie van fenylketonurie wordt geregistreerd als ongeveer één op de 14.000 levendgeborenen.

>> Vrij zeldzaam zou ik zeggen, ja, maar zeker niet een van de zeldzaamste biochemische ziekten.

>> Zeker. En dus richtte u in 2008 bij de NIH het programma niet-gediagnosticeerde ziekten op. Is dat juist?

>> En jij leidt dat programma nog steeds naast je lab? Je hebt een lab en dan heb je ook nog dit programma. Hoe zijn die gerelateerd?

>> Nou, misschien kan ik je iets vertellen over hoe het programma begon en hoe het zich ontwikkelde. In 2007 kwamen twee dingen samen. Een van hen was dat Steve Graft, destijds hoofd van het Bureau voor Zeldzame Ziekten, dat nu het Bureau voor Zeldzame Ziektenonderzoek heet, zei dat hij in zijn kantoor telefoontjes kreeg van personen die in plaats van een bekende zeldzame ziekte te hebben geen diagnose gehad. Kunnen we iets aan deze situatie doen en deze mensen helpen? En het tweede was dat de directeuren van de instituten, van de NIH hier, geïnteresseerd waren in een soort versterking van het NIH Clinical Center, dat ons onderzoeksziekenhuis is, en een manier waarop ze dachten dat dat was om te hebben wat ze een soort van een mysterieuze ziektekliniek. Door die beide dingen kon ik mezelf een beetje in de commissie opnemen die dit zou gaan nastreven en maakte ik een plan om wat mensen in dienst te nemen - eigenlijk twee verpleegkundigen en een planner - en dit programma werd toen aangekondigd op 19 mei 2008 door Dr. Zerhouni, en het publiek bestond uit ongeveer 20-25 vertegenwoordigers van de pers en ongeveer 90 vertegenwoordigers van belangengroepen. Dus toen bleef Dr. Zerhouni tot 2012 financiering verstrekken vanuit het kantoor van de directeur. Daarna vroegen we in 2013 geld aan van het gemeenschappelijk fonds, een pot met geld dat het Congres aan de directeur van de NIH geeft voor speciale projecten die innovatief zijn en dwars door veel verschillende medische disciplines heen. Dus dat programma is nu het Undiagnosed Diseases Network, en het Undiagnosed Diseases Program binnen het intramurale programma van de NIH is het programma dat ik leid, en we werken samen met alle andere groepen binnen het netwerk.

>> Hoe bent u oorspronkelijk geïnteresseerd geraakt in wetenschap en biomedisch onderzoek?

>> Weet je, ik denk dat het teruggaat tot op een dag dat ik op de middelbare school zat en mijn vader een exemplaar mee naar huis nam van een paperback-boek genaamd The Cell van Loewy en Siekevitz. Dat herinner ik me nog. En het was klein genoeg dat, weet je, een tiener het zou kunnen lezen.

>> Nou ja, er stonden foto's van cellen in.

>> En het was interessant voor mij, en ik denk, weet je, dit is misschien iets dat ik heel graag zou willen doen. En het volgende dat gebeurde was toen ik cursussen biochemie begon te volgen aan het MIT, en ik me realiseerde dat de paden waarover ik aan het leren was eigenlijk functioneel en werkzaam waren bij mensen, en dat met een soort neiging naar geneeskunde zorgde ervoor dat ik een soort medische wetenschap nastreef, wat voor mij de biochemische paden zijn. Bijvoorbeeld het invoeren van elektronen in de elektronentransportketen om energie te produceren, en het feit dat alle calorieën in ons lichaam worden bepaald door hoe de substraten voor de biochemische routes in wezen elektronen produceren voor de elektronentransportketen. En dat kan, je kunt de berekeningen daadwerkelijk doen en dankzij de biochemische routes weten hoeveel calorieën er door een bepaalde chemische stof zullen worden geproduceerd. Als je het via zo'n pad volgt, kun je erachter komen hoeveel energierijke ATP-bindingen zullen worden geproduceerd, en dat is in feite een maat voor de calorieën waarmee voedsel overeenkomt.

>> En dan zou dat enig effect hebben op hoe iemand zich voelt of hoeveel energie hij heeft?

>> Nou, als er bijvoorbeeld een blokkade is in het energieproducerende mechanisme, zoals je zou hebben bij een mitochondriale ziekte, dan zou je niet genoeg energie hebben om het soort operaties van ons lichaam uit te voeren, en daarom zou er gebreken zijn in ontwikkeling of kracht, spier- of hartfunctie, dat soort dingen.

>> Oké. Wat zijn de doelen van het Undiagnosed Diseases Program? Is dat anders dan het grotere netwerk?

>> Nee, echt het netwerk heeft zijn doelen gekregen van het Undiagnosed Diseases Program dat we hier in het intramurale programma hebben opgezet. En we hebben eigenlijk twee doelen. Een daarvan is om patiënten te helpen die al lang op zoek zijn naar een diagnose, maar geen diagnose hebben kunnen krijgen, om een ​​redelijke en nauwkeurige diagnose te vinden. En het tweede doel zou zijn om een ​​bijdrage te leveren aan de wetenschap van de geneeskunde, wat fysiologie of biochemie of pathologie of soms zelfs therapieën zou zijn.

>> Waarom is het intramurale programma van de NIH zeer geschikt voor onderzoek naar zeldzame ziekten?

>> Ik zou zelfs zo ver willen gaan om te zeggen dat dit soort programma's waarschijnlijk nergens anders in het land of zelfs in de wereld kunnen worden opgezet, omdat we voor één ding stabiele financiering hebben. Daarnaast hebben we een onderzoeksziekenhuis met een klinisch centrum dat redelijk eenvoudig medisch, klinisch onderzoek kan doen. Met andere woorden, de verpleegafdelingen zijn gewend om 24-uurs urine te verzamelen en dat soort dingen, weet je, sommige ziekenhuizen zijn dat niet, maar vooral omdat we experts hebben in zeldzame ziekten en in biochemische trajecten en in de basiswetenschap die soort feeds in dat soort aandoeningen. We kunnen dus overleggen met echte experts op allerlei terreinen. Neurologie, immunologie, maligniteiten, reumatologie, dat soort dingen, en laat wereldexperts onze patiënten raadplegen.

>> Dus hoe werkt het doorgaans, misschien vanuit het perspectief van de patiënt, en dan misschien vanuit het perspectief van u en de artsen hier. Wat gebeurt er als iemand naar hun dokter gaat en ze hebben gezondheidsproblemen en ze weten niet wat er aan de hand is, en de dokter kan hen niet helpen. Wat doen ze vervolgens?

>> Een typische patiënt gaat dus naar een arts, en als de arts geen diagnose kan stellen, is de volgende stap over het algemeen om te verwijzen naar ofwel een consulent binnen dat centrum ofwel naar een tertiair medisch zorgcentrum, zoals een universitair centrum waar ze al deze adviseurs hebben, en dan zal dat centrum, laten we zeggen, meer ongebruikelijke testen en diagnoses nastreven. Maar als een tertiair medisch zorgcentrum geen diagnose kan stellen, dan zou het een geschikt moment zijn om te verwijzen naar een niet-gediagnosticeerd ziekteprogramma, zoals het onze. En de manier waarop ze dat zouden doen, is door hun medische dossiers op te sturen, en trouwens, waarschijnlijk de helft of meer van alle gevallen die bij ons binnenkomen als aanvragers, hebben hun dossiers door de patiënt zelf ingediend.

>> Het is omdat er genoeg publieke bekendheid is met het programma, en ze zijn, laten we zeggen, meer gestimuleerd--

>> U weet wel, om ons hun gegevens te sturen, maar we hebben altijd een verwijsbrief nodig van een arts of een zorgverlener zoals een verpleegkundig specialist of iets dergelijks, en dat vormt het aanvraagproces, en dan beoordelen we elke aanvraag op een bepaalde manier . Dus voor de volwassenen kijk ik naar de grafieken en de medische dossiers, en vaak bevatten de medische dossiers ook pathologiedia's, zoals biopsiedia's, en heel vaak beeldvorming, zoals MRI's van de hersenen en dat soort dingen, en we zullen stuur het pakket naar enkele van onze consultants in het veld waar de ziekte lijkt te zijn, en we zullen een mening krijgen over of dit een reeds bekende ziekte kan zijn of dat het een nieuwe ziekte kan zijn of dat er een andere test kan zijn die moet gebeuren, dat soort dingen, en dan echt een soort heen en weer hebben met een patiënt hierover. En ongeveer 70 procent van de tijd dat we een patiënt afwijzen, accepteren we de patiënt niet, maar soms geven we advies over hoe ze hun specifieke ziekte kunnen voortzetten.

>> Van die 70 procent, hoeveel van hen, oh, je zou eigenlijk deze al bekende ziekte kunnen hebben, is dat iets dat gebeurt?

>> Ja, dat doet het, dat doet het. We denken dat er al bewijs in de grafiek is dat ze zus en zo kunnen hebben. Of, laten we zeggen dat een bepaalde aandoening niet genoeg is nagestreefd en dat er een andere test moet worden gedaan, weet je, lokaal.

>> En dan ongeveer 30 procent van de patiënten die we accepteren en degenen die we accepteren, nodigen we uit voor een verblijf van een week in het klinische centrum van de NIH, en er zijn helemaal geen kosten voor, niet voor de ziekenhuiskosten of voor de artsen of hun consultatie, en we betalen zelfs reiskosten voor de patiënten.

>> Ja, dat is zo. Daarom komen mensen er onder andere graag.

>> En misschien hebben ze eerder in het proces al veel medische rekeningen opgelopen.

>> Weet je, als we naar enkele van de grafieken kijken, zou de grootte van sommige van de grafieken misschien zijn, een gemiddelde grafiek kan ongeveer anderhalve centimeter zijn.

>> Ja, dat is zo, maar we hebben waarschijnlijk een paar honderd kaarten die wel vier of vijf inch hoog zijn, en we hebben er een paar, weet je, misschien 10 of 20 die zo hoog zijn als een voet.

>> Oh, wauw. Dat is veel papier.

>> Het is veel. En we hebben de afgelopen 10 jaar meer dan 4000 aanmeldingen gehad voor ons programma hier in de NIH, en we hebben er ongeveer 1200 geaccepteerd.

>> Wauw. Dat zijn veel mensen die je programma hebben doorlopen.

>> Het is veel voor het hebben van zulke zeldzame en mysterieuze aandoeningen, ja.

>> En hoeveel, dus zijn ze alle 1200 volledig uniek of zijn er een paar die dezelfde situatie hebben?

>> Het is een interessant punt, dat wil zeggen, als je de niet-gediagnosticeerde ziektepatiënten voldoende hebt gedistilleerd om ze naar een enkel centrum te laten komen, dat van ons is, zul je veel, niet veel vinden, maar je gaat overeenkomsten vinden bij sommigen van hen, bijvoorbeeld 50 procent van de patiënten die we zien, heeft een neurologische aandoening. En sommigen van hen zullen een zeer ongebruikelijke neurologische presentatie gemeen hebben. Dus om maar een voorbeeld te geven. Er is een variant van ALS, dus amyotrofische laterale sclerose, of de ziekte van Lou Gehrig, er is een variant die begint met sensorische problemen in het midden van het gezicht. Dus met andere woorden onvermogen om te voelen of te weten wat er in het midden van het gezicht is, of aan te raken, en dan gaat het verder met de motorische problemen, met andere woorden onvermogen om te bewegen, die geassocieerd zijn met ALS. Het wordt sensorische motorische neuropathie met aanvang in het gezicht genoemd. Er zijn dus vijf gevallen gerapporteerd in de literatuur vanaf misschien zes of acht jaar geleden, misschien zelfs tien jaar geleden, en we hebben in ons programma ongeveer acht gevallen gezien. Dus je ziet dat niemand anders in het land acht gevallen van FOSM te zien krijgt.

>> Ja, en het klinkt alsof er maar 13 ooit in de hele wereld zijn gezien?

>> Zoiets, ja. Maar ze komen naar ons omdat het geen vaak gediagnosticeerde ziekte is, en als een neuroloog die constellatie van bevindingen ziet, zullen ze verwijzen naar een niet-gediagnosticeerd ziekteprogramma, en niet alleen dat, maar er is nog geen gen bekend dat ermee geassocieerd is.

>> Uh-huh. Dus, wat is je vooruitgang met deze patiënten? Wat heb je tot nu toe geleerd?

>> Aan de ene kant wordt het over het algemeen een dodelijke ziekte, maar aan de andere kant hebben we, ondanks onze genetische analyses, inclusief het gebruik van de ouders van drie van de getroffen individuen voor genetische studies, ondanks dat alles, we hebben geen gen waarvan we denken dat het deze aandoening veroorzaakt, dus het is nog steeds een mysterieuze ziekte.

>> En de veel voorkomende vorm van ALS, is dat ook over het algemeen dodelijk?

>> Ja. Er zijn verschillende genen die geassocieerd zijn met ALS, maar ik ken daar geen behandeling voor.

>> O, oké. En voor deze specifieke die je hebt gezien, heb je het gen nog niet gevonden?

>> En ben je nog op zoek?

>> Ja, absoluut. Weet je, soms heb je even pauze, laten we zeggen dat je een speciale familie ziet, een familie die leerzamer of illustratiever is dan de families die we tot nu toe hebben gezien, en dat zou ons op een gen kunnen wijzen, en dan zouden we kijken in onze andere verzamelde patiënten voor varianten in dat gen ook, maar weet je, het kunnen potentiële mutaties zijn.

>> Dus hoe helpt het gezin? Is het omdat ze allemaal erg op elkaar lijkende genen hebben, zodat je dingen binnen het gezin een beetje gemakkelijker kunt vergelijken?

>> Ja. Dus laat me dat op twee manieren beantwoorden. Soms, als er twee getroffen leden van een familie zijn, kunnen we zoeken naar genen die door die twee individuen worden gedeeld, of ik moet zeggen dat we kunnen zoeken naar mogelijke mutaties die door de twee worden gedeeld en niet door andere leden van de familie, zoals Een voorbeeld. Maar over het algemeen doen we genetische studies van twee soorten onderzoek, en het is misschien een beetje ingewikkeld, maar laat me het proberen.

>> We hebben dus allemaal 3,2 miljard bases. Dus dat zijn 3200 miljoen basen, en deze basen zijn DNA-basen, wat betekent dat ze een bepaalde chemische structuur hebben, en er zijn vier mogelijkheden, A, T, C en G. Dus dat is een soort van begin. En deze dingen staan ​​op een rij, maar meestal op verschillende chromosomen. En meestal hebben we twee kopieën van al die genen, behalve van mannen met X en Y, maar grotendeels zijn het twee kopieën van alle genen van ons DNA. En er zijn twee methoden die we gebruiken om te proberen na te gaan welke variant de ziekte zou kunnen veroorzaken. Een daarvan is wat we een SNP noemen, of een enkele nucleotide polymorfisme-analyse. En dit is bijvoorbeeld een groep van ongeveer een miljoen basen die specifiek door een bedrijf zijn gekozen om te zijn wat we polymorf noemen. En polymorf betekent dat er A of C of G of T of G of C of iets dergelijks is, er zijn twee mogelijkheden, en die mogelijkheden zijn redelijk gelijk, met andere woorden 50/50 of 70/30 of zelfs 90/10 of zo, maar het is niet echt zeldzaam zoals 1 op 999 daarvoor.

>> Er zijn dus een miljoen spots, en aangezien we 3,2 miljard basen hebben, liggen ze gemiddeld zo'n 3000 basen uit elkaar. Dat is 3,2 miljard gedeeld door een miljoen. Dus wat een bedrijf kan doen, is het genoom van een persoon nemen en op deze 1 miljoen plekken bepalen of ze de meest frequente of de minder frequente van de twee mogelijkheden hebben. De meest voorkomende wordt A genoemd en de minder frequente wordt B genoemd. Dus omdat we twee exemplaren hebben, worden we allemaal AA, BB of AB. Oké, maar voor sommige personen als ze een verwijdering hebben, met andere woorden één kopie ontbreekt, zal die persoon gewoon A of gewoon B zijn.

>> En als je beide kopieën mist, krijg je helemaal geen signaal en weet je dat beide kopieën ontbreken en dat die bases 3000 basen uit elkaar liggen. Weet je, die polymorfe, die knipsels, zijn 3000 basen uit elkaar. Dus als je een reeks van laten we zeggen 30 knipsels achter elkaar hebt die ontbreken, dan heb je ongeveer 90.000 basen die ontbreken. Dat heet een deletie, en omdat we het menselijk genoom hebben gesequenced, kun je kijken waar die deletie zich in het menselijk genoom bevindt en aflezen welke genen worden beïnvloed.

>> Dus nu weet je waar je zou kunnen zoeken naar een genetische oorzaak van het probleem bij die persoon. Dus dat heet kijken naar kopienummervarianten, omdat je er eigenlijk twee zou moeten hebben. In plaats daarvan heb je misschien maar één of nul. Dat geeft je een idee waar je moet zoeken. Er is nog iets dat snps doet, snp-analyse doet, en dat is om te bepalen wat we homozygotie noemen. Dus de AA en de BB's zijn homozygoot. En als er...

>> Nou, de homo betekent dat het hetzelfde is, en zygous betekent ei, maar in dit geval betekent het dat beide kopieën van het gen hetzelfde zijn.

>> Dus als je een reeks snps hebt die homozygoot zijn, dat is, weet je, heel lang, zoals laten we zeggen een miljoen snps op een rij, een miljoen basen op een rij, of laten we zeggen 10.000 snps op een rij of duizend snps in een rij, zoiets, je weet dat de regio homozygoot is en waarschijnlijk is geërfd van een gemeenschappelijke voorouder. Met andere woorden, je grootouders hadden zus en broer kunnen zijn. Je grootouders, nou een grootouder aan de ene kant had een zus kunnen zijn van een grootouder aan de andere kant. Met andere woorden, er was een gemeenschappelijke voorouder. En dat betekent dat als er een mutatie was in die voorouder in die regio, de persoon die die reeks homozygote snps heeft, beide exemplaren die mutatie zal hebben.

>> En dat is nodig voor een recessieve ziekte. En recessieve ziekte betekent dat beide exemplaren zijn aangetast. Dus als we bijvoorbeeld een achterneef hebben, delen ze 1/8 van hun genen, dus 1/8 van het hele genoom zal homozygoot zijn. Daar kunnen we de genvarianten zoeken. Als een persoon, laten we zeggen, een achterneef is, ze 1/128 van hun genen delen, kunnen we naar die regio's van homozygotie kijken en zoeken naar een mogelijke mutatie, het zal in beide exemplaren zijn, en daarom kan de persoon een mutatie in dat gen dat hun ziekte veroorzaakt. Dat zijn dus snps. En trouwens, een snp-analyse kost ons nu slechts ongeveer $ 250.

>> Oké. En dat betekent dus iemands hele genoom door de snp-analyse halen.

>> Dus dat is een, dat zijn bijna een miljoen snp-analyses waarvan wordt vastgesteld dat ze AA, AB of BB zijn, en daarvoor kost het slechts 250 dollar.

>> Uh-huh, en dat is het soort primaire plek waar je begint?

>> Dus dat helpt ons bij het doen van onze tweede test, die, laten we zeggen, een meer gecompliceerde test is, en die test is wat we een exoom noemen. Dus het exoom bestaat uit de twee procent van onze 3,2 miljard basen die eiwitten maken.

>> Dus dat betekent dat het ongeveer 60 miljoen basen zijn, en we krijgen een reeks van 60 miljoen basen met een dekking van ongeveer 90 procent van die basen, zoals $1000. Nu is het ongeveer $ 700 of $ 500, afhankelijk van de analyse die ermee gepaard gaat. Maar weet je, het is redelijk goedkoop voor 60 miljoen bases.

>> Dus die 60 miljoen basen worden dan vergeleken met een referentiesequentie en vastgesteld dat ze gelijk zijn aan de referentie of verschillen van de referentie.

>> Dus de referentiereeks is iets dat bijna alle mensen gemeen hebben?

>> Dat is eigenlijk een probleem, omdat de referentiereeks in feite de reeks van één mens is. Dus we zullen allemaal anders zijn dan dat.

>> En wij zijn in feite anders dan die 20.000 keer van de 60 miljoen.

>> O, oké. Dus veel mensen zijn hetzelfde?

>> Niemand zal hetzelfde zijn als die referentie, want elk mens zal ongeveer 20.000 verschillen van elk ander mens.

>> En dat betekent dat elk van die 20.000 varianten de oorzaak van de ziekte kan zijn, en je kunt niet omgaan met 20.000 mogelijkheden, dus je moet het naar beneden filteren. Er zijn dus manieren om het te filteren, en de beste manier is om ook het exoom van de familie te vergelijken. Want laten we zeggen dat je dezelfde varianten hebt bij twee individuen, laten we zeggen twee broers en zussen, en een van hen is aangetast en de andere niet. Dan kun je dat elimineren als de oorzaak van de ziekte, weet je, ervan uitgaande dat het een dominante aandoening is, in welk geval je maar één variant van de twee exemplaren nodig hebt om te muteren. Dus ik denk dat het algemene punt is dat je verschillende hypothesen over overervingsmodellen kunt gebruiken om de potentiële mutaties van een familie te evalueren en te kijken naar wat wordt gedeeld en wat niet en wie er in het gezin wordt beïnvloed en wie niet om te bepalen hoe sterk een kandidaat een variant is voor het veroorzaken van de ziekte.

En dus zijn er computerprogramma's die dit doen, en bovendien worden sommige varianten beschouwd als zijnde wat we pathogeen noemen, wat betekent dat ze slecht zijn omdat ze geërfd zijn, en laten we zeggen dat ze zijn geëvolueerd en ze hebben' t veranderd door evolutie. En dus zou je kunnen filteren van 20.000 naar een redelijk aantal. Soms 20, 10, 5, enz. En dat helpt je om de weinige die er nog zijn te evalueren en soms een gen in verband te brengen met de ziekte. Maar eigenlijk is de allerbeste manier om de varianten eruit te filteren, een ander mens te vinden die dezelfde ziekte heeft en dan misschien dezelfde of een vergelijkbare variant heeft, laten we zeggen een variant in hetzelfde gen.

>> Dus hoe zou je te werk gaan om zo'n zeldzaam persoon met dezelfde ziekte te vinden?

>> Dus dat is eigenlijk een soort sleutel tot de volgende stap in de genetica, en er zijn organisaties en databases die dit doen, dingen als GeneMatcher, bijvoorbeeld, is de naam van een. Maar het delen van databases en de mogelijkheid om in databases van andere groepen te zoeken naar varianten samen met bepaalde fenotypes, die we zouden definiëren als manifestaties van de ziekte. Dus als je kunt zoeken naar een fenotype en zoeken naar de mogelijke mutaties van een gen, wat we een variant noemen, laten we zeggen voor iedereen over de hele wereld, dan zou dat een werelddoel voor genetica kunnen zijn. Een van de problemen met fenotypes is dat mensen klinische of medische kenmerken op verschillende manieren beschrijven.

>> We willen dus een gemeenschappelijke ontologie of organisatie van namen gebruiken, omdat er veel verschillende namen zijn voor verschillende medische termen. Dat hebben we dus, en het heet PhenoTips. Er zijn er nog meer, maar PhenoTips is een van de soorten ontologieën waarmee we algemene termen kunnen gebruiken, zodat ze kunnen worden doorzocht om een ​​vergelijkbare patiënt te vinden.

>> Oké. En is dat, dat is wat onderzoekers die ontologie gebruiken. Doen zoals reguliere huisartsen dat ook, of zitten ze een beetje in een apart [onhoorbaar] systeem, denk ik.

>> Nou, dus je moet de gegevens in het systeem plaatsen en dan proberen ze eruit te krijgen. Dus voor het invoeren van gegevens in het systeem zullen huisartsen dat waarschijnlijk niet doen. Het zouden genetici zijn die die beslissingen nemen over welke termen ze moeten gebruiken en dan de gegevens in een van deze databases invoeren, samen met de genetische gegevens, je weet wel, de sequentiebepaling en dat soort dingen. Iedereen kan proberen de gegevens eruit te halen, en ik denk dat artsen, praktiserende artsen hier steeds slimmer in worden, maar ik denk dat we als beroep nog een lange weg te gaan hebben. En een deel van de reden is dat dit soort genetica nu pas in het medische curriculum komt, weet je, voor medische studenten. En dus zijn er artsen die het waarschijnlijk niet gaan leren.

>> Natuurlijk, ja, als ze al tientallen jaren medicijnen gebruiken, is het misschien onwaarschijnlijk.

>> Ja. Ik herinner me dat een van de medische studenten iemand schaduwde, en hij zei, ja, ik zei iets tegen de persoon die ik schaduwde, het was als een gewone beoefenaar, en de vaste beoefenaar zei, nee, daar had ik nog nooit van gehoord. Ik denk dat dat gebeurde nadat ik naar de medische school ging.

>> En weet je, dat is in veel gevallen zo ongeveer het geval.

>> En ik stel me voor dat met de kracht of de potentiële kracht van genetica om dingen te diagnosticeren, vooral als we bijna alles weten over het genoom, misschien ooit en hoe genetica werkt, misschien zal dat een heel belangrijk onderdeel zijn van de medische opleiding, misschien iedereen zal zijn zoals jij als ze een dokter zijn.

>> Ik hoop dat niemand, ik hoop dat niet iedereen is zoals ik. Maar ja, ik denk, laten we het anders zeggen. Genetica wordt momenteel als een discipline beschouwd, maar genetica doordringt ook veel van de andere disciplines.

>> Zo kijken cardiologen bijvoorbeeld naar genetische oorzaken van cardiomyopathie, en de neurologen kijken naar genetische oorzaken van erfelijke spastische paraplegie of spinale cerebellaire ataxie of, je weet wel, bepaalde categorieën ziekten. En de verschillende specialismen hebben genetica opgenomen in hun diagnostische arsenaal [fonetisch]. En ik veronderstel dat er op een gegeven moment altijd een genetica-cursus zal zijn die je volgt om de principes te leren, maar in elke medische discipline komt genetica steeds meer op de voorgrond, en een deel daarvan, een reden daarvoor is omdat er andere familieleden zijn die mogelijk getroffen zijn, en u mogelijk profylaxe of op zijn minst anticipatie kunt doen tijdens uw toezicht.

>> Zijn er omstandigheden die je hebt gezien waarbij het in feite een omgevingsoorzaak was die het genoom op de een of andere manier beïnvloedde?

>> Nou, laten we zeggen dat het Undiagnosed Diseases Program niet veel van die individuen ziet. Maar er zijn klassieke gevallen waarin u bijvoorbeeld bij galactosemie moet worden blootgesteld aan galactose om symptomen te krijgen.

>> Wat is galactose? Het klinkt als suiker.

>> Ja, dat is het ook. Galactose is een suiker en het probleem met galactosemie is dat je die suiker niet kunt afbreken, dus de metabolieten hopen zich op en veroorzaken problemen. Dus nogmaals, je kunt het behandelen door galactose te vermijden, en dat is dus de blootstelling van het milieu, weet je, aan het eten van galactose. We hadden ook een patiënt die vroeg in de loop van dit proces kwam, waarschijnlijk rond 2008 of 2009, die voedingssupplementen had genomen, en ik denk dat ze uit een ander land kwamen. En ze hadden 1000 keer de hoeveelheid chroom en selenium die op het etiket stond.

>> Het was, het was slecht. Deze vrouw werd daar zwaar door getroffen, maar eigenlijk stierven er een paar mensen door die blootstelling. Dus ik denk dat je dat een blootstelling aan het milieu zou kunnen noemen.

>> Ja. Naast alle genetische tests en onderzoeken die u doet wanneer een patiënt naar het UDP komt, wat gebeurt er nog meer als ze naar het Klinisch Centrum gaan? Kun je een beetje door hun verblijf lopen, hun verblijf van een week hier?

>> Zeker. Het eerste wat ze doen, is dat ze naar de opnames gaan en veel toestemmingsformulieren en veel papierwerk ondertekenen. Ik denk dat we dat allemaal doen. En we krijgen altijd routinebloed, maar het belangrijkste begint met een anamnese en een lichamelijk onderzoek door een internist of een neuroloog of wie dan ook de behandelend arts samen met de verpleegkundig specialist. En we kennen al een deel van de geschiedenis uit de medische dossiers die we hebben gekregen. Er is dus waarschijnlijk een lijst met dingen die gepland staan, maar de lijst verschilt per persoon.

>> Ja. Dus soms kan het een EMG zijn, en een zenuwgeleidingsonderzoek, wat een maat is voor hoe de spieren reageren op stimulatie en hoe snel de impulsen door zenuwen gaan en dat soort dingen. CT-scans of MRI's, vooral van de hersenen. Soms een ruggenprik om het hersenvocht te onderzoeken. Altijd bepaalde bloedonderzoeken en altijd DNA krijgen en het opsturen voor specifieke testen of anders het in huis doen en de snps en de exomen doen die ik noemde. En urineverzameling en -analyse, en dan gespecialiseerde tests, consultaties. De oogkliniek doet bijvoorbeeld geweldig werk bij het onderzoeken van het netvlies en de oogzenuwen. Revalidatiegeneeskunde zal over het algemeen worden gebruikt voor mensen met neurologische problemen, en dan krijgen we specialistische consulten van pulmonologie, cardiologie, reumatologie, je weet wel, endocrinologie, dermatologie.

>> Ja. Ze zijn dus eigenlijk moe aan het eind van de week, en weet je, er is veel te doen, vooral voor kinderen. Dit is echt waar ik op uit was. Omdat veel, sommigen zouden dat zeggen, veel van de tests bij kinderen niet kunnen worden gedaan omdat ze niet kunnen meewerken tenzij ze onder narcose zijn. En dus voert Dr. Tifft een programma uit waarin ze de tests bundelen die verdoving nodig hebben en dan een vrij langdurige verdoving hebben voor een paar uur en al die tests doen zoals op een donderdagochtend.

En dat omvat soms een oogonderzoek, een huidbiopsie, soms wat neurologische tests, zoals opnames. En als ze stil moeten blijven, bijvoorbeeld een MRI, en weet je, de anesthesiologen zorgen heel goed voor die kinderen.

>> En het lijkt erop dat dat bij een reguliere arts of waarschijnlijk zelfs bij de meeste ziekenhuizen onmogelijk zou zijn om dat allemaal op één dag te doen?

>> Ja. Ik denk dat de manier waarop ik het zou zeggen is dat ze dat niet doen. Dus dat zegt iets over hoe moeilijk het is. Ik bedoel, om te beginnen, in ziekenhuizen buiten de NIH, is er vergoeding door derden, wat betekent...

>> Verzekering. Met andere woorden, de verzekering moet die en die test goedkeuren. Nou ja, praktisch gesproken kunnen ze een test voor het kijken naar de ogen goedkeuren, maar de timing daarvan is niet altijd hetzelfde als de test voor de MRI of de test voor een ander onderzoek, enz. goedkeuring omdat we u niets in rekening brengen. De verzekeringsmaatschappij is niet betrokken, dus dat kunnen we voor elkaar krijgen.

>> Ja. En misschien weet je soms niet eens helemaal waar je naar op zoek bent, dus ik kan me voorstellen dat een verzekeringsmaatschappij bepaalde tests niet goedkeurt.

>> Nou, dat is waar, en ze zullen waarschijnlijk ook geen huidbiopsie goedkeuren, soms voor een specifiek doel of, omdat we de cellen kunnen laten groeien en ze in de toekomst kunnen bestuderen als we een kandidaat-gen hebben om te bepalen of het is disfunctioneel.

>> Ja. Ik denk dat een reguliere arts dat niet zal doen.

>> Nou, ik zou zeggen nooit in de reguliere praktijk. Soms in een universitair centrum waar ze nog steeds bezig zijn met het onderzoeksgedeelte van de diagnose.

>> En dan zijn ze klaar met hun week en heb je al deze tests en enkele resultaten. Misschien wacht je nog op resultaten.

>> En wat er dan gebeurt.

>> Nou, er is een afronding waar we ze vertellen wat we weten en wat we nog niet weten en we komen erop terug als we die resultaten hebben. Soms duurt het, weet je, een paar, een paar maanden om de genetische studies terug te krijgen. Als we iets vinden, vertellen we het aan de familie. Maar grotendeels is de follow-up bij een lokale arts die de patiënt heeft doorverwezen.

>> U stuurt informatie terug naar hun arts en--

>> Ja. Er is zeker een ontslagoverzicht, en als we een diagnose stellen, dan spreken we met een verwijzende arts, en soms zijn er speciale plaatsen die deze ongewone ziekte of die ongewone ziekte behandelen en we kunnen ze naar die plaats verwijzen ook.

>> Dat is logisch. Herinner je je de eerste patiënt die door de UDP kwam?

>> Oh, mijn god.Ik denk, ik denk van wel. Eigenlijk heb ik het ergens opgeschreven, maar ik weet dat de eerste of de tweede patiënt een ernstig probleem met het centrale zenuwstelsel had en een biopsie moest ondergaan en een broer had met hetzelfde en het in wezen niet goed deed. Maar dat is wat ik me ervan herinner. Het was erg triest. Maar--

>> En wat dacht je van enkele van de latere patiënten die, weet je, misschien door een toevalstreffer of gewoon een goed voorgevoel hadden, en het werkte heel goed. Wat zijn misschien een of twee van de meest gedenkwaardige dingen die in je opkomen bij een patiënt die je hebt kunnen helpen?

>> Nou, ik heb in gesprekken gesproken over dit ene geval, een vrouw met een toegenomen hoeveelheid spieren over haar hele lichaam, dus ze zag eruit alsof ze een gewichtheffer was en aan het trainen was, maar dat was ze niet. En ze nam geen steroïden of testosteron of iets dergelijks. Dit was haar ziekte, om gewoon een enorme hoeveelheid spieren te hebben. En ze was niet sterker, ze was eigenlijk zwakker, dus de spier die ze had was zwak.

>> En ze had een biopsie gehad, een spierbiopsie die niets significants had laten zien. Dat was ongeveer een jaar voordat we haar zagen. En we herhaalden de biopsie, en het bleek dat ze daar amyloïde had, wat een ophoping van eiwitten is die er grofweg niet zou moeten zijn.

>> Natuurlijk, dat gebeurt in de hersenen van mensen, toch. Maar gebeurt het ook in de spier?

>> Nou, het kan overal in het lichaam voorkomen, en amyloïde is een zeer algemene of generieke term.

>> Het kunnen dus allemaal verschillende soorten eiwitten zijn. Een deel van de amyloïde die in de hersenen zit als je dementie hebt, zal apolipoproteïne E, E4 zijn, denk ik. Hoe dan ook, het kan dat type eiwit zijn, maar er is een ander type eiwit dat het zou kunnen zijn, en dat kunnen bijvoorbeeld immuunglobulinen zijn. Dus we dachten dat ze misschien immuunglobulinen had die haar amyloïde veroorzaakten, dus deden we een beenmerg om de plasmacellen te zoeken, die immuunglobulinen produceren. En ze had tien procent plasmacellen, wat veel te veel is, dus dat maakte de diagnose multipel myeloom.

>> Dus ze droeg die diagnose toen, en we verwezen haar naar de Mayo Clinic waar ze experts op het gebied van multipel myeloom en amyloïdose hebben, en ze deden een stamceltransplantatie, en dat was ongeveer acht, negen jaar geleden. Ja, het was negen jaar geleden.

>> Heb je sindsdien iets van haar gehoord?

>> Ik hoor de hele tijd van haar.

>> Ja, ik herinner me dat een paar jaar nadat ze dit had gehad, ze me vertelde wat ze die dag deed, weet je, omdat ze in wezen dood zou zijn zonder een diagnose. De reden dat ik dat zeg is omdat de amyloïde de atria van haar hart is binnengedrongen, en wanneer de amyloïde de ventrikels van het hart binnendringt, is het onomkeerbaar. Dus er werd voorspeld dat ze kort daarna zou zijn overleden, weet je, maar ze was in staat om de stamceltransplantatie te krijgen om dit hele proces te stoppen. En dus is ze, ik bedoel, ik denk dat je zou kunnen zeggen dat ze genezen is na negen jaar geen terugval te hebben gehad.

>> Zo, dat is best memorabel.

>> Uh-huh. Ik wed. Dat voelt waarschijnlijk best goed.

>> Ja. Weet je, de Sammie-awards die je eerder noemde, daar heb ik haar voor uitgenodigd. Dus ze was bij de ceremonie in het centrum in 2011, deze patiënt waar ik het over heb.

>> Dus in 2011 kreeg je volgens mij de Samuel J. Heyman Award for Public Service, of Service to American Medal.

>> Ja, ja. In zoiets als wetenschap en technologie of iets dergelijks.

>> Het punt was in ieder geval, het was voor het programma voor niet-gediagnosticeerde ziekten, dat in feite het programma van de NIH is, en toen was deze specifieke patiënt daar.

>> O ja. Ik denk dat we misschien zelfs wat gedronken hebben.

>> En er is nog een ander geval dat recenter is. Er was een 65-jarige man die de laatste paar jaar, laten we zeggen, episodes van vreselijke hoofdpijn had gehad die slopend waren en ook het concentratievermogen en enige cognitieve functie verloor. Hij had een lumbaalpunctie gehad om naar zijn hersenvocht te kijken, en daar zaten witte bloedcellen. Dus hij had een inflammatoire ziekte van het centrale zenuwstelsel, wat zou lijken op een meningitis.

>> Maar ze hebben nooit iets kunnen kweken uit zijn hersenvocht. Dus dit zou een aseptische meningitis worden genoemd, wat betekent dat ze een organisme niet konden identificeren.

>> Geen bacteriën of virussen of wat dan ook.

>> Juist. Hoewel, laten we vaak zeggen dat als je zegt dat iemand een aseptische meningitis heeft, je bedoelt dat het waarschijnlijk viraal was.

>> Omdat de virussen moeilijk te kweken zijn.

>> Dus in dat geval betekent aseptisch dat ze geen bacteriën konden vinden. Maar in dit geval was het geen bacterie of virus. In dit geval was het een auto-inflammatoire ziekte. Deze persoon had een NLRP3-mutatie, een erfelijke ziekte waarbij sprake was van laten we zeggen “altijd aan” ontstekingen. Dus een van die biochemische routes waar we zo in geïnteresseerd zijn, ligt op het gebied van reumatologie of ontsteking of immunologie, enz., en dus werd de ontstekingsreactie altijd geactiveerd door deze specifieke winst-of-functie-mutatie. Dus deze persoon zou een ontstekingsreactie hebben die zich manifesteerde met de hoofdpijn en de verhoogde witte bloedcellen, enz.

>> Het was vooral hun zenuwstelsel dat werd aangetast.

>> Ja. Het is dus interessant dat de rest van het lichaam van de persoon helemaal niet werd aangetast. En dus, weet je, Dr. Kastner, die, weet je, onlangs deze Sammie-prijs won...

>> Hij was eerder betrokken bij de ontwikkeling van een medicijn dat de interferon-1 alfa-receptor remt. En dus konden we hem dat medicijn geven, dat Anakinra heet, en binnen enkele uren kon hij uit zijn rolstoel komen en lopen.

>> Wauw. En dat had hij vroeger helemaal niet gekund, anders zou hij opflakkeringen krijgen?

>> Nou, tijdens de opflakkeringen kon hij niet uit zijn rolstoel komen, en de opflakkeringen kwamen vrij vaak voor. Ik bedoel, hij had in veel van deze afleveringen verschillende lumbaalpuncties gehad. Tijdens deze specifieke aflevering was hij hier in het Klinisch Centrum, en een paar uur nadat hij de Anakinra had gekregen, weet je, zat hij in zijn rolstoel, en hij stond op, en zijn vrouw zei, weet je, het was als een wonder. Het deed hem geen pijn meer, en dat waren ze ook, ze waren erg dankbaar. Dus dat is het soort ding dat memorabel zou kunnen zijn.

>> Ja, ja, dat is geweldig. En wat moest hij daarna doen? Moest hij doorgaan met het innemen van dat medicijn of...

>> Hij moest, je weet wel, het medicijn nemen, maar het kwam uit de NIH.

>> Zijn er echte, lastige mysteries waar je nu aan werkt en die interessant kunnen zijn om over te praten?

>> Nou, er is een, ik zou zeggen dat het nog steeds een lastig mysterie is, maar ik denk dat we een oplossing hebben. We hadden een klein meisje van ongeveer 14 maanden, 16 maanden of zo, met een verzameling bevindingen die we nog niet eerder hadden gezien. Grofweg drie dingen. Een daarvan is dat ze gehypopigmenteerd was. Dus ze was bijna albino. Je zou haar albino kunnen noemen, maar ze had echt wat pigment in haar ogen, dus het is een beetje anders. Ten tweede had ze ontwikkelingsachterstanden en, weet je, liep of zat niet eens. En het derde was dat ze opslag had in sommige van haar organen. Dus ze had een grote lever. Wanneer de cellen van een bepaald orgaan bijvoorbeeld niet in staat zijn een groot molecuul af te breken, dan hoopt dat molecuul zich op. Het zorgt ervoor dat de cellen groot worden, en dan wordt het orgaan ook groot.

>> Dus haar lever was groot. En we deden wat genetica en vonden wat we dachten dat een kandidaat-gen was, dat CLCN7 wordt genoemd. En toen kwam deze andere patiënt langs via de basisonderzoeker, Joe Mindell, waarmee we samenwerkten, en die tweede patiënt had dezelfde soort stoornis. Met andere woorden, het albinisme, de opslag en de vertragingen. Dus nu hadden we twee patiënten, en ze hadden allebei dezelfde mutatie in CLCN7. Dus nu deden we het onderzoek, het basisonderzoek, waarom zouden ze die problemen hebben en ontdekten we zo'n beetje het antwoord. En het antwoord is dat CLCN7 codeert voor een transporter van chloride in het lysosoom, een bepaald compartiment in de cel. Het is een blaasje, dus er zit een membraan omheen. En in het blaasje is het erg zuur. De reden dat het zuur is, is omdat er protonen of waterstofionen in worden gepompt om het zuur te maken. Je kunt maar een bepaald aantal van die protonen naar binnen pompen voordat het proces stopt, omdat de binnenkant van het membraan van dat lysosoom positief geladen wordt. Dus om dat lysosoom zuurder te maken, moet je chloride-ionen naar binnen pompen.

>> En CLCN7 pompt die chloride-ionen erin.

>> Dus als je bijvoorbeeld niet genoeg CLCN7 had, zou je niet genoeg zuurgraad in het lysosoom hebben, en in feite is daar een ziekte mee verbonden, die te maken heeft met het onvermogen om je bot af te breken en de bot. Het heet osteopetrose. Maar in dit geval kregen deze twee kleine kinderen te veel chloride binnen. Daarom werd er te veel waterstofionen ingepompt. Daarom waren de lysosomen te zuur, en als gevolg daarvan gebeurden er verschillende dingen. Een daarvan was dat hun pigmentvorming werd verstoord omdat de pigmentvormende blaasjes in melanocyten, onze pigmentcellen, de blaasjes die melanosomen worden genoemd, te zuur waren om het melaninepigment te maken.

>> Het tweede punt was dat de lysosomen van de lever of de nier te zuur waren voor de enzymen om grote moleculen af ​​te breken tot kleine moleculen, dus de grote moleculen werden opgeslagen. Daarom was hun lever en voor het andere kind de nier groot. En dan het derde ding is dat er ontwikkelingsproblemen waren, en we weten niet de exacte relatie tussen hyperzure lysosomen en ontwikkelingsachterstanden, maar, weet je, een ding was dat we een medicijn konden geven genaamd chloroquine om de zuurgraad van de lysosomen. En we weten van een van de twee patiënten die het ontvingen en die eigenlijk beter werd, het begon. Weet je, de ontwikkeling was iets beter en de nieren werden kleiner, dat soort dingen.

>> Dat was een, het is maar een van de succesverhalen binnen een grote groep van min of meer mislukkingen die ons op de been houden.

>> Maar zelfs bij die mislukkingen leer je waarschijnlijk dingen die, wat doe je met die informatie? Is het op de een of andere manier nuttig?

>> Nou, allereerst, ik heb net gezegd dat voor de patiënten, ook al hebben we geen definitieve diagnose, er bijkomende voordelen zijn aan deelname aan dit programma. Een daarvan is dat de consulenten vaak symptomatische verlichting bieden, zoals in de revalidatiegeneeskunde of de oogarts dit of dat doet, enz. En het andere is dat er veel hoop wordt geboden aan individuen omdat ze weten dat mensen aan hun aandoening werken.

>> Ja. Ik kan me voorstellen dat ze zich daardoor een stuk beter moeten voelen als ze weten dat iemand probeert te helpen.

>> Ja, weet je, iemand geeft erom. Dat is eigenlijk waar we als mensen naar op zoek zijn. En voor ons als artsen en wetenschappers herinneren we ons gevallen, zodat als er nog een komt, we twee en twee bij elkaar kunnen voegen. En we leren over mechanismen, werkingsmechanismen die nog niet eerder bekend waren, en als we een nieuw gen vinden dat geassocieerd is met een ziekte, leren we meer over de functie van dat gen. En als we dit soort dingen publiceren, delen we het, en andere mensen hebben andere gedachten. En dan hebben we ook, je weet wel, rondes waarin patiënten hun casus presenteren, en er zijn jongeren bij de rondes. Dus de volgende generatie heeft er ook baat bij om over deze nieuwe ziekten te leren.

>> Wanneer u op zoek bent naar iemand met een niet-gediagnosticeerde ziekte en u probeert vergelijkbare mensen te vinden die mogelijk vergelijkbare aandoeningen hebben, zei u dan dat u voornamelijk databases gebruikt? Zijn er nog andere dingen, ik denk dat ik je heb horen praten over sociale media die ooit een hulpmiddel waren dat patiënten misschien zelf organiseren om mensen zoals zij te vinden.

>> Ja. Er zijn dus formele databases die we gebruiken, en er zijn een soort regels voor het delen en hoeveel informatie je kunt geven en dat soort dingen die worden bepaald door de toestemming van individuen. Dan hebben we collega's die we kennen over de hele wereld waar we ze kunnen vragen, heb je een zaak met die en die. En als we een paper publiceren, is dat een formele manier om een ​​zaak te beschrijven, en de lezers zullen soms contact met ons opnemen en zeggen, weet je, we hebben die en die zaak. Als je wilt kan ik je daar een voorbeeld van vertellen.

>> De sociale media spelen hierin een steeds grotere rol. Ik denk dat het heel vanzelfsprekend is dat patiënten en families die een nieuwe ziekte hebben, andere individuen willen vinden die een gelijkaardige of dezelfde ziekte hebben, die een gemeenschap willen worden. En ze zijn niet echt verlegen om hun informatie te delen, zelfs niet openbaar op sociale media.

>> Ja, ik denk dat als je het gevoel hebt dat je voor een lange periode geen goede kwaliteit van leven hebt, dat probleem een ​​deel van je angst wegneemt om je te schamen voor bepaalde dingen of privacykwesties. Je wilt gewoon, je wilt contact maken met mensen en dingen uitzoeken.

>> Ja, dat klopt. Ik denk dat er een bepaald gevoel is van 'wat heb je te verliezen'.

>> En daar is een goed voorbeeld van in een man genaamd Matt Mike die het verhaal van zijn zoon op de sociale media plaatste, en in feite was de titel van zijn stuk Find My Son's Killer. En er is een foto van Liam Nelson, want ik denk dat dat de...

>> Ja. Omdat hij in een film zat waarin zijn zoon werd ontvoerd of iets dergelijks.

>> Dus het was echt een vertrek uit die film, en op basis van die presentatie online, vond hij ongeveer 13 andere individuen die dezelfde genetische basis voor hun ziekte hadden. Het wordt NGLY1-tekort genoemd. En nu zijn er meer dan 50 individuen. En, eigenlijk heeft mijn groep er ongeveer 14 gezien bij de NIH, en gepubliceerd over de natuurlijke historie daarvan. Weet je, dat is een ander probleem met echt zeldzame ziekten, we moeten de natuurlijke geschiedenis kennen, want als er ooit een tijd is dat er een interventie is met een medicijn of een soort therapie, zal de FDA willen weten of je hebt aangepast het natuurlijke beloop van de ziekte. En als u de natuurlijke geschiedenis niet kent, zou de FDA gemakkelijk kunnen zeggen hoe u weet dat de patiënt niet uit zichzelf beter zou zijn, omdat de natuurlijke geschiedenis alleen maar beter wordt.

>> Het hebben van een gemeenschap is dus noodzakelijk om die natuurlijke historie te definiëren. Ik kan je vertellen over dit andere geval, waarbij we door dingen in de literatuur te plaatsen niet alleen een tweede geval kregen, maar nog een aantal gevallen.

>> Dus een deel van de informatie die we hadden over ziektefenotype en laten we zeggen kandidaat-ziekteveroorzakende genvarianten, hebben we openbaar gemaakt, op een niet-geïdentificeerde manier, weet je, zodat de patiënt nooit geïdentificeerd zou worden. En we hadden deze lijst een paar jaar op onze website staan, en toen op een dag, ongeveer twee jaar geleden, kreeg ik een telefoontje van een dokter die een dystoniekliniek runt, dystonie is een soort neurologische spierziekte, wat ze soort van klemmen.

>> En laten we zeggen onwillekeurige bewegingen van spieren. En deze neuroloog belde me en zei dat ik het gen op je lijst zag, en ik zag het fenotype of de klinische presentatie die ermee geassocieerd was, en ik wil dat je weet dat ik daar 25 patiënten mee heb, precies hetzelfde.

>> Ze had dus al de oorzaak van deze ziekte ontdekt, en het zat in een bepaald gen.

>> Maar ze had het niet gepubliceerd of...

>> Had het nog niet helemaal gepubliceerd.

>> Dus bood ze aan om onze patiënt of onze casus mee te laten doen aan de publicatie, die vervolgens in I think Nature Medicine stond. Het zou Nature Genetics kunnen zijn. Maar het was een van die natuurjournalen. En het wijst er alleen maar op dat hoe je ook naar je hogescholen en je medewerkers gaat, het ongelooflijk voordelig is.

>> Ja. Heb je enig idee hoeveel kranten er zijn uit het Undiagnosed Diseases Program?

>> Nou, laten we zeggen van ons programma binnen het intramurale programma ongeveer 90. Maar veel meer zijn waarschijnlijk een score of twee scores meer uit het hele netwerk, inclusief de centra in het hele land.

>> Dus je hebt ongeveer 1200 patiënten gezien hier in de NIH?

>> En hoeveel zou je zeggen in het grotere netwerk op -- dat zijn universiteiten en medische centra in het hele land, het netwerk?

>> Ja, het netwerk. Laten we eens kijken, er is een studiesectie die de centra heeft gekozen uit degenen die zich hadden aangemeld. Dus ze zijn...

>> Misschien zijn er 30 of 35 centra die zich hiervoor in 2013 hebben aangemeld, en die hebben er zes uitgekozen.

>> Nu, voor de tweede groep kozen ze 11. Het zijn de oorspronkelijke zes plus vijf plus de onze.

>> Er zijn er nu dus eigenlijk 12. En daarvan zijn er gedurende die tijd misschien 20 of 30 of zo meer papieren geweest, en enkele honderden patiënten gezien. Ik heb de exacte cijfers niet, maar enkele honderden.

>> En dat zijn ze geweest, ze zijn al meer dan 3 jaar operationeel, dus het heeft de capaciteit van dit grotere netwerk voor niet-gediagnosticeerde ziekten echt vergroot, meer dan wat...

>> Jij en jij en je collega's hier kunnen dit als een kleine groep doen.

>> Ja. Ik denk, nogmaals, de eerste patiënten werden in augustus 2015 gezien, dus het is pas echt ongeveer drie jaar geleden, maar in die tijd is de capaciteit verdrievoudigd. Dus ja, dat klopt wel ongeveer.

>> En zie je patiënten van over de hele wereld uit andere landen, komen ze hier naar de NIH of naar het netwerk?

>> Dat zijn ze wel, maar niet echt, vaak echt. Met andere woorden, we kunnen ze accepteren. We brengen geen kosten in rekening. Het moeten goede gevallen zijn. Wel vragen we hen te betalen voor hun reis naar de Verenigde Staten. Maar een probleem is dat, laten we eens kijken, in veel andere landen, het moeilijk is om de omvang van de opwerking te krijgen die nodig is om alle bekende ziekten te elimineren. Dus vragen we dat van de patiënten die afkomstig zijn van Amerikaanse medische instellingen. Soms is het moeilijk van andere instellingen, je weet wel, buiten het land.

>> Uhm. Ja, dat is logisch. Hoe lang was u actief onderzoeker in het intramurale programma voordat u met het programma Niet-gediagnosticeerde Ziekten begon?

>> En het programma begon in 2008, dus toen was het 27 jaar, denk ik.

>> En heb je dat lab ook nog draaiende?

>> Ik wel. We bestuderen specifieke aangeboren fouten waar ons lab al twee, drie decennia in geïnteresseerd is.

>> Aangeboren stofwisselingsstoornissen of ook andere fouten?

>> Nee, zo ongeveer biochemische ziekten, zoals aangeboren stofwisselingsziekten.Dingen zoals cystinose, Hermansky-Pudlak-syndroom, alkaptonurie, ziekte van Chediak-Higashi.

>> Zijn dit zeldzame ziekten of zijn ze misschien minder zeldzaam of hoe vaak komen ze voor? Een paar van die?

>> Dus cystinose, 1 op 100.000 tot 200.000 personen.

>> En wat is dat? cystinose?

>> Dit is een lysosomale stapelingsziekte, met andere woorden:

>> Vergelijkbaar met de andere waar je het over had.

>> Nou, vergelijkbaar, maar een beetje anders.

>> Dat is het. Bij de meeste lysosomale stapelingsziekten wordt een groot molecuul in het lysosoom opgeslagen omdat het niet kan worden afgebroken. Er ontbreekt een enzym. Maar bij cystinose is het een klein molecuul dat wordt opgeslagen, cystine, een disulfide-aminozuur. Het is dus klein. En het is geen enzymdefect. Het is een transportfout. De cystine wordt opgeslagen omdat het niet uit het lysosoom kan worden getransporteerd, en vervolgens in de lysosomen van veel van de cellen, kristalliseert het. In feite zijn er kristallen in het hoornvlies van het oog.

>> Uh-huh. Heeft dat invloed op de visie? Is het pijnlijk?

>> Het is pijnlijk. Het heeft pas heel laat invloed op het zicht. Dus af en toe zal een patiënt een enorm aantal kristallen hebben en het hoornvlies zal wazig lijken, maar zelfs dat heeft geen invloed op het zicht totdat er een reactie in het hoornvlies is die ervoor zorgt dat er calcium over het hoornvlies wordt gevormd, en dan dat calcium is ondoorzichtig en je kunt er niet doorheen kijken. Het wordt een band-keratopathie genoemd. Maar interessant is dat het medicijn dat we oraal gebruiken om cystinose te behandelen, dat in principe in het hele land is ontwikkeld door NIH-ondersteuning en waardoor, en waarvoor we meer patiënten zagen dan welk centrum ter wereld dan ook, dat medicijn cysteamine wordt genoemd. en als je het op de hoornvliezen legt, lost het die kristallen op. Het is verdomd verbazingwekkend om een ​​kristal in een menselijk lichaam op te lossen.

>> Ja, en dat het hen helpt.

>> En het helpt hen omdat ze niet langer de fotofobie of pijn in hun ogen hebben.

>> Was het uw groep of de UDP die een door de FDA goedgekeurde therapie voor nefropathische cystinose heeft ontwikkeld?

>> Ja, ik denk dat er veel zijn, dus laten we zeggen dat er mensen bij betrokken zijn.

>> Dus ik heb je verteld wat cystinose is. Het is deze lysosomale stapelingsziekte. Op de een of andere manier willen we cystine uit de lysosomen proberen te krijgen, met andere woorden, en de cystinecellen uitputten, want dat is de oorzaak van het probleem. En het probleem is eigenlijk grotendeels een nierprobleem. Kinderen verliezen hun nieren op de leeftijd van negen of tien, dus - en dan zijn er nog een heleboel andere complicaties omdat de cystine de spieren vernietigt, soms het netvlies, de alvleesklier, de schildklier, enz. Dus u zou graag de cystine uit de lysosomen. En in 1976 bestudeerde een man genaamd Dr. Jess Thoene, nu in Michigan, met Jerry Schneider het gebruik van cysteamine, een heel klein molecuul.

Het is gewoon zwavel-koolstof-koolstof-stikstof, dat in het lysosoom kan komen en chemisch kan interageren met cystine om twee producten te vormen die daadwerkelijk uit het lysosoom kunnen komen, terwijl cystine zelf dat niet kan. Dus demonstreerde hij dit in gekweekte cellen, fibroblasten van cystinosepatiënten, en toen werd in 1978 een protocol gestart om patiënten met cysteamine te behandelen. Dat was in wezen wereldwijd, maar voornamelijk in de Verenigde Staten, een paar in Frankrijk, maar laten we zeggen dat de NIH in staat was om de patiënten elke drie maanden terug te brengen en een zeer nauwkeurige follow-up te doen. Dus die patiënten hadden een veel betere follow-up dan patiënten op de meeste andere plaatsen in dat protocol. En we publiceerden de resultaten in 1987 om aan te tonen dat de cysteamine gunstig was voor de nierfunctie. We publiceerden in 1993 nog een artikel uit mijn lab, en we gingen in juli 1994 naar de FDA en het werd op 15 augustus 1994 goedgekeurd voor menselijk gebruik, en cysteamine is het favoriete medicijn voor deze ziekte. En dus was het een Investigational New Drug. Met andere woorden, de Food and Drug Administration moest ons een vrijstelling voor nieuwe medicijnen geven, weet je, zodat we dit onder een bepaald protocol konden gebruiken.

>> Dus wat is, hoe ziet je typische dag eruit, want het klinkt alsof je het erg druk hebt. Je hebt een lab, en dan heb je het Undiagnosed Diseases Program. Hoe ziet een typische dag er voor jou uit? Hoe begin je je dag en zorg je ervoor dat het een productieve dag wordt?

>> Nou, er een productieve dag van maken, begint niet met de ochtend. Het begint ongeveer de avond ervoor.

>> Nou, ik neem werk mee naar huis, en veel van het werk dat ik nu doe, heeft te maken met het schrijven van papers of het herzien van papers of nadenken over welke projecten moeten worden gedaan of waar we heen moeten in die en die richting, enz. Dus , dat is werk waarvan ik vind dat het vrijwel onmogelijk is om te doen als ik op mijn kantoor ben. Omdat mensen op de deur kloppen.

>> En dan krijg ik dus niets gedaan. Dus voorbereiding op een dag betekent dat ik de avond ervoor een papier zal herzien met een pen, weet je, in plaats van een computer, want eigenlijk vind ik het gemakkelijker om, weet je, terug te bladeren en dan een pijl te maken, weet je , X, en dat gaat daarheen, dat soort dingen. Met andere woorden, bewerken.

>> Ja. Het helpt je waarschijnlijk ook om te slapen in plaats van naar je computer te staren.

>> Ja. Dus ik zal dat op mijn bank doen, en dat betekent dat ik de volgende dag een papier heb waar ik doorheen kan gaan en de veranderingen kan aanbrengen. Omdat dat soort werk kan worden onderbroken, weet je, het vereist niet al te veel veel nadenken.

>> Ja, je schrijft gewoon je aantekeningen uit.

>> Ja. Ik denk dat dat misschien de beste manier is om het te zeggen, dat ik mijn leven verdeel in denken, wat ik thuis doe als het rustig is en dan eigenlijk een beetje aan het doen is, en je weet wel, dingen niet afvinken en dingen gedaan krijgen. Ik denk dat mensen hier ook over praten in termen van e-mails.

>> Weet je, e-mail kan je leven verpesten.

>> Ja, het kan je hele dag duren als je het toelaat.

>> Als je het toelaat, ja. Ik krijg 200 e-mails per dag. De meeste zijn rommel, maar als ik, en dat krijg ik waarschijnlijk, misschien 50, 60 e-mails die ik moet beantwoorden.

>> Dat is, en sommigen van hen zijn maar een minuutje, maar, weet je, sommigen van hen zijn, weet je, veel langer bezig met hun taken.

>> Het zijn data-oproepen en dat soort dingen. Dat is het soort dingen dat ik kan en zou moeten doen in mijn kantoor. Tegen de tijd dat ik binnenkom, is Europa al een paar uur bezig. Er zullen dus altijd Europese e-mails zijn.

>> En je hebt daar veel medewerkers.

>> Nou, niet alleen medewerkers, maar er zijn mensen die vragen stellen die ik niet eens ken. Weet je, mensen schrijven e-mails van over de hele wereld over het expertisegebied van ons lab, of ze hebben zelf een volledig ongediagnosticeerde ziekte en ze...

>> Dus, ik zal dat doornemen, en ik zal zien of er iets is dat echt belangrijk is, probeer die dingen uit te schakelen, en dan zal ik er systematischer doorheen gaan.

>> Leuk. En als u, als u geen onderzoeker was, wat zou u dan doen?

>> Oh, mijn god. Ja, er zijn zoveel dingen waar ik niet goed genoeg voor ben, die ik wel zou willen zijn.

>> We hebben in al die jaren dat ik opgroeide elke dag honkbal gespeeld. Ik speel nog steeds softbal. Misschien schrijven. Misschien zelfs iets als houtwerk bijvoorbeeld. Hout is mooi.

>> Ja, dat zou geweldig zijn, toch?

>> Ja, en uiteindelijk heb je toch iets. Weet je, als we dit soort esoterische en academische dingen doen, weet je, ons product zijn gedachten, en soms is het leuk om, weet je, iets concreets te hebben.

>> Doe je dat in je vrije tijd in het weekend of zo? Enige houtbewerking?

>> Weet je, het is behoorlijk tijdrovend, dus mijn leven is - mijn enige hobby zou softbal zijn. En natuurlijk volg ik de Milwaukee Brewers en, weet je, met voetbal volg ik de Packers omdat ik uit Wisconsin kom. Maar, weet je, hoe dan ook, dus ik volg een deel daarvan. Maar af en toe lees ik. Ik lees de krant iedere ochtend. Weet je, en nu volg ik de politiek omdat...

>> Uh-oh. [gelach] Laat je niet te veel meeslepen.

>> Ja, eigenlijk moet ik oppassen met wat ik zeg.

>> Dus als je een schrijver was, waar zou je dan over schrijven, zoals fictie, non-fictie, enig idee wat je als schrijver zou nastreven?

>> Nou, weet je, mijn ervaring met het Undiagnosed Disease Program heeft me doen afvragen hoe het is om een ​​mens te zijn, een soort menselijkheid. Omdat ik van dichtbij heb gezien hoe geweldig de mensheid is in termen van mensen die hun eigen leven opofferen voor hun kinderen of hun familieleden, enz. Ze geven dat allemaal op en ze geven nooit de hoop op. Dus dat zijn echt diepgaande eigenschappen van de mensheid en hoe moeilijk het kan zijn om die dingen te doorstaan. Dus ik bedoel, er zijn mensen die hier echt talent voor hebben. Ik betwijfel of ik zoveel talent zou hebben, maar ik denk dat je, weet je, kunt leren hoe je dat soort gedachten kunt overbrengen door de klassiekers te lezen. Want dat is wat ze doen. Ik bedoel, een schrijver is eigenlijk een denker. Om iets op papier te zetten, moet je eerst gedachten hebben. Dus ja, ik zou dat soort dingen graag willen bereiken.

>> Nou, wat is volgens jou het moeilijkste aan wat je doet als onderzoeker bij de NIH?

>> Nou, het onderzoeksgedeelte op de bank is eigenlijk niet zo moeilijk. Alles wat ik doe dat moeilijk is, heeft te maken met interacties met andere mensen. Weet je, dus, en ik veronderstel dat er af en toe problemen zijn met werknemers, maar het belangrijkste probleem is hoe moeilijk het is om te gaan met patiënten bij wie we grofweg niet slagen, en daarmee bedoel ik dat we geen diagnose stellen. We hebben geen gerichte therapie. Weet je, er is enige troost om wat hoop te kunnen bieden, maar vaak blijven we achter met, weet je, afscheid nemen, en weet je, dat is moeilijk. En het is niet iets waar je echt aan went, maar waarschijnlijk zijn er manieren om daarmee om te gaan. Ik denk dat de manier is om na te denken over de successen die je hebt, de mensen die je hebt geholpen, en niet stilstaan ​​bij de mislukkingen en de mensen die je niet kunt helpen. Maar ja, ik zou zeggen dat dat het moeilijkste deel van mijn werk is.

>> En waar kijk je het meeste naar uit in de toekomst in je functie?

>> Nou, om te beginnen een beetje opfleuren natuurlijk.

>> Ja. Ik ga proberen mezelf te ontdoen van een deel van het papierwerk dat ermee gepaard gaat. Maar ik denk dat ik professioneel gesproken denk dat het het beste zou zijn als de genetica-gemeenschap van de wereld een systeem zou kunnen ontwikkelen waarmee ze de informatie die ze hebben delen. En daarmee bedoel ik de genetische informatie en ook de fenotypische informatie, want daar zouden de patiënten zoveel baat bij hebben.

>> Ja. Ik stel me voor dat veel daarvan nooit openbaar wordt als het niet resulteert in een tijdschriftartikel, dus het verdwijnt een beetje, tenzij ze een reden hebben om het in het systeem of een systeem zoals jij het hebt te stoppen.

>> Ja, en een van de problemen is dat er erg kleine systemen zijn, databases die, weet je, niet worden gedeeld.

>> En, weet je, sommige hebben te maken met, laten we eens kijken, de politiek van een land, en sommige hebben te maken met mensen, weet je, individuen, individuele wetenschappers of de politiek van artsen.

>> En intellectueel eigendom misschien en--

>> Ja, ja. Maar weet je, het delen van intellectueel eigendom is gunstig voor de patiënten en eigenlijk de hele wereld.

>> Ja, en dat is een van de geweldige dingen van wat je doet bij de NIH, want ik geloof dat al het onderzoek dat hier in het intramurale programma plaatsvindt, een soort van openbaar intellectueel eigendom is, en het wordt vrijelijk gedeeld met de wereld om ervan te profiteren.

>> Ja, met enkele beperkingen. Ik denk dat er wat embargo's en dat soort dingen zouden kunnen zijn, maar ja.

>> Zeker. Ja, bedankt dat je dat doet. Je helpt veel mensen, en je probeert veel mensen te helpen, en ik wens je veel geluk.

>> Ja, we proberen het. Dat is eigenlijk wat mijn vrouw over mij zegt. Ze zegt: ik probeer het.

>> Dat is alles wat je kunt doen, toch?

>> Je bent een moeilijk persoon, is dat wat ze zegt?

>> Is er iets anders waarover u misschien wilt praten met uw onderzoek of uw leven of de NIH of iets anders dat ik niet heb besproken?

>> Misschien is het gewoon een voorrecht om bij een instelling als het National Institute of Health te werken, waar mensen om andere mensen geven en dat laten zien.