Informatie

Kankerbiologie: kunnen tumoren ontstaan ​​uit cellen die genetisch identiek zijn aan niet-kankercellen?


Kan een tumor zich beginnen te vormen zonder genetische mutaties? Ik ben specifiek geïnteresseerd in een tumor die later tot kanker zou kunnen leiden.


Dit is een zeer interessante vraag, die al heel lang centraal staat in kankeronderzoek. Volgens mij valt het uiteen in drie zaken.

Zijn er niet-genetische mechanismen die ongecontroleerde celproliferatie kunnen induceren?

Ja, in ieder geval in experimentele settings. Er zijn veel virussen die proliferatie in de gastheercel induceren, en er zijn virale genen/eiwitten geïdentificeerd die de celcyclusregulerende machinerie van de gastheercel kunnen uitschakelen. Een goed bestudeerd voorbeeld is het SV40 Large-T-gen (van Simian Virus 40); dit gen kan in cellen tot expressie worden gebracht om celproliferatie op een voorbijgaande, omkeerbare manier te veroorzaken, en het doet dit door interactie met gastheereiwitten, zonder genetische veranderingen te veroorzaken. Zie bijvoorbeeld dit artikel.

Kunnen zulke genetisch normale cellen tumoren vormen?

Het hangt ervan af wat je bedoelt met "tumor". Voor zover ik weet, blijken tumoren die groot genoeg zijn om een ​​ernstig medisch probleem te zijn altijd op de een of andere manier genetisch veranderd te zijn. Er zijn tal van virussen die tumoren bij mensen veroorzaken, bijvoorbeeld het Epstein-Barr- en papillomavirus (HPV), maar in alle gevallen worden virale sequenties geïntegreerd in het gastheergenoom gevonden. Dit kan zijn omdat de ontwikkeling van grote tumoren veel celdeling vereist, en elke niet-genetische verandering die proliferatie stimuleert, zal waarschijnlijk onderweg verloren gaan.

Aan de andere kant veroorzaakt het HPV-virus vaak wratten, die technisch gezien kleine goedaardige tumoren zijn. Voor zover ik weet is hiervoor geen genetische modificatie van de gastheercel nodig; in plaats daarvan repliceert het virus vanuit zijn eigen afzonderlijke DNA terwijl het tegelijkertijd de proliferatie van keratinocytcellen stimuleert om deze gezwellen te veroorzaken. Dit voorbeeld laat dus zien dat kleine "tumoren" kunnen worden gevormd zonder enige genetische oorzaak. Misschien is er een limiet aan hoe grote tumoren kunnen groeien zonder genetische veranderingen.

Kunnen genetisch normale cellen kanker vormen, dat wil zeggen kwaadaardige (invasieve) tumoren?

Nee, voor zover ik weet is dit nooit waargenomen. Grote, kwaadaardige tumoren zonder genetische veranderingen zijn om de bovengenoemde redenen onwaarschijnlijk. Er zijn gevallen van uitgezaaide kanker waarbij de primaire tumor zo klein is dat deze niet kan worden gelokaliseerd, maar in deze gevallen zijn de uitgezaaide cellen opnieuw genetisch veranderd. Experimenteel is het mogelijk om invasief gedrag in cellijnen te produceren door oncogenen tot expressie te brengen zoals ras, maar deze genen zijn om te beginnen gemuteerd. Ook hebben normale cellen mechanismen die dergelijke veranderingen detecteren, die veroudering veroorzaken, en ze moeten eerst worden geïnactiveerd door mutaties. Transformatie naar een invasief fenotype wordt meestal niet veroorzaakt door virussen, waarschijnlijk omdat het geen voordeel zou opleveren voor het virus (in tegenstelling tot celproliferatie).

Voor meer informatie, Robert Weinberg's Cancer-handboek is een goede manier om deze problemen te bespreken. Dit artikel biedt ook een historisch perspectief van tumorvirologie met enkele interessante aanwijzingen.


  • Gezien de incidentie van kanker is het waarschijnlijk dat er meestal meerdere, enigszins onafhankelijke gebeurtenissen moeten plaatsvinden, zodat kanker ontstaat (zie de beroemde interpretatie van de onderliggende gegevens/gedachte door Hanahan et Weinberg 2000 )
  • Epigenetische veranderingen lijken een waarschijnlijke factor te zijn die bijdraagt ​​aan kanker (samenvatting van een experiment, waar ze ook oorzakelijk/inducerend zijn)
  • Mensen vermoedden, met goede redenen, dat de intrinsieke variabiliteit van (bio)chemische reacties, waarbij vaak slechts een klein aantal kopieën van de betrokken moleculen betrokken zijn, zou kunnen bijdragen aan kanker (bijv.: Ansel et al. 2008). (Opmerking: deze hypothese voor kanker rechtstreeks door experimenten aan de orde stellen zou behoorlijk moeilijk / misschien onmogelijk zijn)
  • Geen van de bovenstaande zaken moet worden gezien als tegen de relevantie van genetische mutaties

ik zou meegaan NEE om de eenvoudige reden: om een ​​cel kwaadaardig (kankerachtig) te laten worden, moeten cellen verschillende barrières doorbreken. Een daarvan is om telomerase te kunnen activeren, een enzym dat telomeren herstelt en oneindige celdelingen mogelijk maakt.

Een ander belangrijk onderdeel is het kunnen negeren van apoptose. Dit is geprogrammeerde celdood. Specifieke celsignalen leiden tot systematische chemische veranderingen en celdood. Voor kankercellen is het dus belangrijk om dit signaal te kunnen negeren.

Dit zijn slechts twee fundamentele dingen, er zijn er meer, om een ​​cel kanker te laten worden.

Veranderingen hierin zullen noodzakelijkerwijs leiden tot verandering in het DNA. Ik heb echter geen direct bewijs en ik werk niet op dit gebied.


Endometriose past in deze definitie. In veel opzichten is endometriose als uitgezaaide kanker. Endometriose is de verplaatsing van fragmenten van het baarmoederslijmvlies uit de baarmoeder (vermoedelijk via de eileiders) naar andere plaatsen in het lichaam. Daar implanteren deze fragmenten en roepen ze een vasculaire toevoer op om ze te voeden. Endometriosefragmenten veroorzaken meestal problemen in de buik en het bekken, maar ze kunnen overal naartoe gaan, inclusief de huid, longen en de hersenen. Metastase is hiervoor geen ongepaste naam.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942279/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21195968

Deze fragmenten groeien en plakken dingen aan elkaar (zoals darmen), wat dezelfde soort problemen veroorzaakt die kanker op deze plaatsen kan veroorzaken. Ze bloeden met de menstruatiecyclus. Endometriose in de longen kan bloedspuwing veroorzaken. De massa's endometriumweefsel en het bloed en vocht dat ze ophopen, kunnen endometriomen worden: goedaardige tumoren die ophopingen zijn van weefsels en bloed die bij beeldvorming kunnen worden aangezien voor kankergezwellen.

De endometriumweefsels die dit veroorzaken zijn niet mutant. Ze staan ​​gewoon op de verkeerde plek. Endometriose kan echter aanleiding geven tot een echte kanker. Het is bekend dat heldercellig carcinoom zich vormt in afzettingen van endometriose.


Bsc1005 kanker

Kankercellen veranderen de volgorde van de fasen van de celcyclus.

Kankercellen blijven zich delen, ook als ze in contact komen met andere cellen.

Kankercellen worden niet gereguleerd omdat ze het vermogen hebben verloren om de celdeling te controleren.

Geeft genetische informatie door aan nakomelingen

Verwerft materialen en energie om cellulaire componenten te vervaardigen

Reageert niet op veranderingen in de interne en externe omgeving

Past zich aan veranderingen in zijn omgeving aan

Verwerft materialen en energie om cellulaire componenten te vervaardigen

Zusterchromatiden scheiden

Cel voert al zijn normale functies uit

Chromatine wordt strak opgerold en zichtbaar

Een cel werkt niet goed en er treedt een ongereguleerde celdeling op.

Genetisch materiaal werd foutloos gekopieerd.

Celdeling is gereguleerd.

Een cel werkt niet goed en apoptose wordt geactiveerd.

Bevordert de groei van lokale haarvaten om naar de tumor toe te groeien

Zorgt ervoor dat normale cellen chemische signalen afgeven om bloedvaten naar kankercellen te bevorderen

Zorgt ervoor dat zuurstof de tumor kan bereiken

Zorgt ervoor dat zuurstof de tumor kan bereiken

Een numeriek stadiëringssysteem beschrijft de mate waarin kanker zich heeft verspreid.

Staging helpt te beschrijven waar kanker zich heeft verspreid en of het andere delen van het lichaam aantast.

Hoe lager het kankerstadium van borstkanker, hoe ernstiger de vorm van kanker.

Staging helpt te beschrijven waar kanker zich heeft verspreid en of het andere delen van het lichaam aantast.

Wat is de grootte van de tumor?

In welke mate is het nabijgelegen weefsels binnengedrongen?

Is de kanker aanwezig in nabijgelegen lymfeklieren?

In hoeverre is de kanker uitgezaaid naar andere organen van het lichaam?

aanpassingen in fysiologische processen om te reageren op veranderingen die de interne omgeving verstoren

werken onder dezelfde omstandigheden als de externe omgeving

het handhaven van een smal bereik van interne omstandigheden om de prestaties van het lichaam te optimaliseren

waardoor grote schommelingen mogelijk zijn waarin enzymen van het lichaam nog goed kunnen functioneren

negatieve feedbackmechanismen gebruiken om interne omstandigheden te handhaven

het handhaven van een smal bereik van interne omstandigheden om de prestaties van het lichaam te optimaliseren

negatieve feedbackmechanismen gebruiken om interne omstandigheden te handhaven

Hersenkanker kan druk uitoefenen op delen van de hersenen die lichaamsfuncties reguleren en hun regulatie verstoren.

Bij longkanker verhoogt de tumor het aantal luchtwegen en verhoogt de hoeveelheid zuurstof die beschikbaar is voor het lichaam.

Kanker in het beenmerg kan de vorming van witte bloedcellen voorkomen, het vermogen van het immuunsysteem verminderen en het lichaam blootstellen aan infecties.

Kanker in het beenmerg kan de vorming van witte bloedcellen voorkomen, het vermogen van het immuunsysteem verminderen en het lichaam blootstellen aan infecties.


Genetica

LEERDE KENNEN Gen

De LEERDE KENNEN gen bevindt zich op chromosoom 7q31.2 en codeert voor een eiwit van 1390 aminozuren.[1] De functionele MET-receptor is een heterodimeer gemaakt van een alfaketen (50 kDa) en een bètaketen (145 kDa). Het primaire voorlopereiwit met een enkele keten wordt posttranslationeel gesplitst om de alfa- en bèta-subeenheden te produceren, [2] die disulfide-gekoppeld zijn om de rijpe receptor te vormen. Voor dit gen zijn twee transcriptvarianten gevonden die coderen voor verschillende isovormen.

De bèta-subeenheid van MET bezit tyrosinekinase-activiteit en werd geïdentificeerd als de celoppervlakreceptor voor hepatocytgroeifactor (HGF). [3] MET zet signalen van de extracellulaire matrix om in het cytoplasma door te binden aan het HGF-ligand en reguleert ook celproliferatie, verstrooiing, morfogenese en overleving.[4] Ligandbinding aan het celoppervlak induceert autofosforylering van MET op zijn intracellulaire domein, dat dockingplaatsen biedt voor stroomafwaartse signaalmoleculen. Na activering door zijn ligand interageert MET met de PI3K-subeenheid PI3KR1, PLCG1, SRC, GRB2 of STAT3, of de adapter GAB1. Rekrutering van deze stroomafwaartse effectoren door MET leidt tot de activering van verschillende signaalcascades, waaronder RAS-ERK, PI3K/AKT en PLC-gamma/PKC.[4] De activering van RAS-ERK wordt geassocieerd met morfogenetische effecten, terwijl PI3K/AKT de overlevingsactiviteiten van cellen coördineert.[4]

Prevalentie en Founder-effecten

Een nieuwe pathogene variant werd geïdentificeerd in exon 16 van de LEERDE KENNEN gen in twee grote families van erfelijk papillair niercarcinoom (HPRC) in Noord-Amerika. Getroffen leden van de twee families deelden hetzelfde haplotype dat zich binnen en onmiddellijk distaal van de LEERDE KENNEN gen, wat wijst op een gemeenschappelijke voorouder (stichtereffect).[5] HPRC-families met identieke kiemlijn LEERDE KENNEN pathogene varianten die geen gemeenschappelijk voorouderlijk haplotype delen, zijn ook gemeld.

Penetratie van LEERDE KENNEN Pathogene varianten

HPRC is zeer penetrant (benadert 100%).[5-7]

Genotype-fenotype correlaties

Tot op heden zijn alle gevallen van HPRC aanwezig met type 1 papillair niercelcarcinoom. [5,6,8-10] Extra-renale manifestaties geassocieerd met deze aandoening zijn niet gemeld.

Referenties
  1. Park M, Dean M, Kaul K, et al.: Sequentie van MET-protooncogen-cDNA heeft kenmerken die kenmerkend zijn voor de tyrosinekinasefamilie van groeifactorreceptoren. Proc Natl Acad Sci U S A 84 (18): 6379-83, 1987.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  2. Komada M, Hatsuzawa K, Shibamoto S, et al.: Proteolytische verwerking van de hepatocytgroeifactor / verstrooiingsfactorreceptor door furine. FEBS Lett 328 (1-2): 25-9, 1993.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  3. Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, et al.: Identificatie van de hepatocytgroeifactorreceptor als het c-met proto-oncogenproduct. Wetenschap 251 (4995): 802-4, 1991.'160 [GEPUBLICEERDE samenvatting]
  4. Gherardi E, Birchmeier W, Birchmeier C, et al.: gericht op MET bij kanker: grondgedachte en vooruitgang. Nat Rev Cancer 12 (2): 89-103, 2012.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  5. Schmidt L, Junker K, Weirich G, et al.: Twee Noord-Amerikaanse families met erfelijk papillair niercarcinoom en identieke nieuwe mutaties in het MET-proto-oncogen. Kanker Res 58 (8): 1719-22, 1998.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  6. Schmidt LS, Nickerson ML, Angeloni D, et al.: Vroeg ontstaan ​​erfelijk papillair niercarcinoom: kiembaan missense-mutaties in het tyrosinekinasedomein van het met-proto-oncogen. J Urol 172 (4 Pt 1): 1256-61, 2004.'
  7. Shuch B, Vourganti S, Ricketts CJ, et al.: Het definiëren van vroege nierkanker: implicaties voor kiembaan- en somatische mutatietests en klinisch management. J Clin Oncol 32 (5): 431-7, 2014.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  8. Zbar B, Glenn G, Lubensky I, et al.: Erfelijk papillair niercelcarcinoom: klinische onderzoeken in 10 families. J Urol 153 (3 Pt 2): 907-12, 1995.  [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  9. Zbar B, Tory K, Merino M, et al.: Erfelijk papillair niercelcarcinoom. J Urol 151 (3): 561-6, 1994.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  10. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al.: Kiemlijn en somatische mutaties in het tyrosinekinasedomein van het MET-proto-oncogen in papillaire niercarcinomen. Nat Genet 16 (1): 68-73, 1997.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]

Een nieuwe studie onthult een kwetsbaarheid van kankercellen

Kankercellen. Krediet: Universiteit van Tel Aviv

Wat maakt kankercellen anders dan gewone cellen? Kunnen deze verschillen worden gebruikt om hen aan te vallen en hun activiteit te verlammen? Deze fundamentele vraag houdt kankeronderzoekers sinds het midden van de 19e eeuw bezig. De zoektocht naar unieke eigenschappen van kankercellen is een bouwsteen van modern kankeronderzoek. Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv laat voor het eerst zien hoe een abnormaal aantal chromosomen (aneuploïdie) een zwak punt voor deze cellen kan worden. De studie zou kunnen leiden tot de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen die misbruik maken van deze kwetsbaarheid om de kankercellen te elimineren.

De studie, die werd gepubliceerd in Natuur, werd uitgevoerd in het laboratorium van Dr. Uri Ben-David van de Sackler Faculteit der Geneeskunde aan de Universiteit van Tel Aviv, in samenwerking met zes laboratoria uit vier andere landen (de Verenigde Staten, Duitsland, Nederland en Italië).

Aneuploïdie is een kenmerk van kanker. Terwijl normale menselijke cellen twee sets van elk 23 chromosomen bevatten - een van de vader en een van de moeder - hebben aneuploïde cellen een ander aantal chromosomen. Wanneer aneuploïdie optreedt in kankercellen, "tolereren" de cellen het niet alleen, maar het kan zelfs de progressie van de ziekte bevorderen. De relatie tussen aneuploïdie en kanker werd meer dan een eeuw geleden ontdekt, lang voordat bekend werd dat kanker een genetische ziekte was (en zelfs vóór de ontdekking van DNA als erfelijk materiaal).

Volgens Dr. Ben-David is aneuploïdie eigenlijk de meest voorkomende genetische verandering bij kanker. Ongeveer 90% van de solide tumoren, waaronder borstkanker en darmkanker, en 75% van de bloedkankers zijn aneuploïd. Ons begrip van de manier waarop aneuploïdie bijdraagt ​​aan de ontwikkeling en verspreiding van kanker is echter beperkt.

In de studie gebruikten de onderzoekers geavanceerde bio-informatische methoden om aneuploïdie te kwantificeren in ongeveer 1.000 kankercelculturen. Vervolgens vergeleken ze de genetische afhankelijkheid en gevoeligheid voor geneesmiddelen van cellen met een hoog niveau van aneuploïdie met die van cellen met een laag niveau van aneuploïdie. Ze ontdekten dat aneuploïde kankercellen een verhoogde gevoeligheid vertonen voor remming van het mitotische controlepunt - een cellulair controlepunt dat zorgt voor de juiste scheiding van chromosomen tijdens celdeling.

Ze ontdekten ook de moleculaire basis voor de verhoogde gevoeligheid van aneuploïde kankercellen. Met behulp van genomische en microscopische methoden volgden de onderzoekers de scheiding van chromosomen in cellen die waren behandeld met een stof waarvan bekend is dat deze het mitotische controlepunt remt. Ze ontdekten dat wanneer het mitotische controlepunt wordt verstoord in cellen met het juiste aantal chromosomen, de celdeling stopt. Hierdoor scheiden de chromosomen in de cellen zich met succes en ontstaan ​​er relatief weinig chromosomale problemen. Maar wanneer dit mechanisme wordt verstoord in aneuploïde cellen, gaat de celdeling door, wat resulteert in de creatie van veel chromosomale veranderingen die het vermogen van de cellen om te delen in gevaar brengen en zelfs hun dood veroorzaken.

De studie heeft belangrijke implicaties voor het ontdekkingsproces van geneesmiddelen in gepersonaliseerde kankergeneeskunde. Geneesmiddelen die de scheiding van chromosomen vertragen, ondergaan klinische proeven, maar het is niet bekend welke patiënten erop zullen reageren en welke niet. De resultaten van deze studie suggereren dat het mogelijk zal zijn om aneuploïdie als biologische marker te gebruiken, gebaseerd op de mogelijkheid om de patiënten te vinden die beter op deze medicijnen zullen reageren. Met andere woorden, het zal mogelijk zijn om geneesmiddelen die al in klinische proeven zijn, aan te passen voor gebruik tegen tumoren met specifieke genetische kenmerken.

Bovendien stellen de onderzoekers voor om de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen te concentreren op specifieke componenten van het mechanisme van chromosomale scheiding, die werden geïdentificeerd als bijzonder cruciaal voor aneuploïde kankercellen. Het mitotische controlepunt bestaat uit verschillende eiwitten. Uit het onderzoek blijkt dat de gevoeligheid van de aneuploïde cellen voor remming van de verschillende eiwitten niet identiek is en dat sommige eiwitten essentiëler zijn voor kankercellen dan andere. Daarom biedt de studie motivatie voor het ontwikkelen van specifieke medicijnen tegen extra eiwitten in het mitotische controlepunt.

"Er moet worden benadrukt dat het onderzoek is gedaan op cellen in kweek en niet op echte tumoren, en om het te vertalen naar de behandeling van kankerpatiënten, moeten er nog veel meer vervolgonderzoeken worden uitgevoerd. Als ze echter gelden bij patiënten , zouden onze bevindingen een aantal belangrijke medische implicaties hebben", zegt Dr. Ben-David.


CONTROVERSTEN IN GLIOBLASTOMA MULTIFORME STAMCELLEN

Het op stamcel gerichte kankermodel voorzag oorspronkelijk een volwassen stamcel als doelwit van oncogene treffers. Dienovereenkomstig leidt de kwaadaardige transformatie van deze cellen tot kankercellen die stamachtige eigenschappen behouden. Dit heeft de vertaling van kennis over stamcelbiologie naar de pathobiologie van kanker bevorderd, waardoor de identificatie van CSC-beperkte routes die waardevol zijn voor farmacologische remming mogelijk zijn, en om een ​​fractie van kankercellen te definiëren met een verhoogde weerstand tegen chemo-radiotherapie in vergelijking met het grootste deel van de tumor cel massa. Desalniettemin zijn er veel controverses over het bestaan, de oorsprong en de nomenclatuur van CSC's (Lathia et al., 2011 Valent et al., 2012). Het verband tussen volwassen stamcellen en CSC's is de focus geweest van veel onderzoeken. Hoewel genetisch gemanipuleerde muismodellen aanwijzingen gaven dat GBM afkomstig is van de kwaadaardige transformatie van neurale stam-/voorlopercellen (besproken in Lathia et al., 2011), moeten deze resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. De huidige diermodellen sluiten bijvoorbeeld niet uit dat ook niet-stamcellen GBM kunnen veroorzaken, wanneer ze worden gemanipuleerd met meerdere en opeenvolgende mutatiehits. In overeenstemming hiermee zijn recente onderzoeken die aantonen dat GBM kan worden gegenereerd door cellen die zich niet in neurogene niches bevinden (Zhu et al., 2009). Functioneel worden CSC's gedefinieerd als een subpopulatie van tumor-initiërende cellen met het vermogen om de cellulaire heterogeniteit die kenmerkend is voor de oorspronkelijke tumor te reconstrueren. Om CSC's te definiëren, moet aan een aantal criteria worden voldaan, zoals expressie van een repertoire van markers die gemeenschappelijk zijn voor stam- en voorlopercellen, het vermogen om zichzelf te vernieuwen en het vermogen om de oudertumor te reproduceren na injectie in immuungecompromitteerde muizen. Hoewel informatief, kan de expressie van een enkele marker niet worden beschouwd als een algemeen principe voor het definiëren van CSC's, noch als een somatische stamcel. Zoals hierboven besproken, werd CD133-expressie oorspronkelijk gebruikt voor karakterisering van GBM-SC's. Desalniettemin lijkt dit criterium tegenwoordig te eenvoudig te zijn, terwijl de validatie van nieuwe markers en het gecombineerde gebruik ervan een hoger niveau van betrouwbaarheid zou kunnen toevoegen aan de huidige isolatieprotocollen. Het vermogen om zichzelf te vernieuwen en te differentiëren in meerdere geslachten is een kenmerk van stamcellen, waardoor ze de weefselhomeostase kunnen handhaven en senescente of stervende cellen kunnen vervangen. Zelfvernieuwing van volwassen stamcellen wordt bepaald door middel van bolvormend vermogen onder niet-hechtende kweekomstandigheden. Gezien de analogieën die verondersteld worden te bestaan ​​tussen volwassen stamcellen en CSC's, wordt dezelfde test gebruikt voor het definiëren van vermeende CSC's. Hoewel sferoïden zijn verrijkt voor CSC's, moet men bedenken dat tumorsphere-formation assay geen exacte, noch exclusieve, meting van zelfvernieuwingsvermogen biedt, aangezien deze assay verdere biologische eigenschappen evalueert, zoals adhesie-onafhankelijkheid, overleving en proliferatie . Over het algemeen vertegenwoordigt het vermogen om de oorspronkelijke tumor na de levering in de muizenachtergrond te recreëren de meest kritische factor bij het definiëren van CSC's. Bovendien suggereren onze niet-gepubliceerde gegevens dat CSC's tumoren genereren die het oorspronkelijke moleculaire portret van de ouderlijke neoplasie behouden, zoals aangetoond door het in kaart brengen van activering van de route via omgekeerde-fase-fosfoproteïne-microarray. Ten slotte toonden microarray-analyses de intrinsiek heterogene aard van GBM aan. Dit suggereert dat elke moleculaire entiteit mogelijk voortkomt uit een andere cel van oorsprong (Phillips et al., 2006 Verhaak et al., 2010). Over het algemeen is verder preklinisch onderzoek nodig voor het oplossen van controverses rond het CSC-model in GBM en voor het verkrijgen van een dieper begrip van subtype-beperkte moleculaire signalen.


Eierstokkankercellen werken samen om uit te zaaien

  • In een onderzoek bij muizen identificeren onderzoekers een voorheen onbekend mechanisme dat de verspreiding van kanker voedt.
  • Analyses wijzen op een specifieke coöperatieve interactie tussen kankercellen die de vorming van tumormetastasen mogelijk maakt.
  • Bevindingen werpen licht op mechanismen waarmee tumoren verre organen kunnen binnendringen.
  • Resultaten kunnen het ontwerp van toekomstige benaderingen informeren om mogelijk tumorverspreiding te voorkomen.

Elke gegeven tumor is samengesteld uit een groot aantal celtypen die er elk anders kunnen uitzien of zich anders kunnen gedragen dan zijn buren. Een opkomend onderzoek suggereert dat deze verschillen de progressie van de ziekte of de manier waarop een tumor op medicijnen reageert, kunnen beïnvloeden.

Nu toont een nieuwe studie door wetenschappers van de Harvard Medical School aan dat een dergelijke celdiversiteit ook een cruciale rol kan spelen in het vermogen van kanker om verre locaties in het lichaam binnen te dringen, een proces dat bekend staat als metastase.

Het onderzoek, uitgevoerd bij muizen en gepubliceerd in Natuurcommunicatie, identificeert een voorbijgaande, coöperatieve interactie tussen eierstokkankercellen waardoor anders niet-metastatische tumorcellen kunnen uitzaaien.

Het team isoleerde subpopulaties van cellen uit menselijke eierstoktumoren en ontdekte dat geen enkele het vermogen had om op zichzelf metastatische tumoren te vormen. Maar toen bepaalde subpopulaties zich vermengden, fungeerde een coöperatieve biochemische interactie tussen de cellen als een schakelaar die metastase veroorzaakte.

De bevindingen werpen licht op een nieuw mechanisme dat de verspreiding van tumoren stimuleert en nieuwe onderzoekspaden opent om gerichte behandelingen tegen een van de dodelijkste kenmerken van kanker te voorkomen of te ontwerpen.

"Crosstalk tussen anders onschadelijke cellen in een tumor kan een sleutelrol spelen bij het bepalen van de metastatische capaciteit van een kanker", zegt senior studie auteur Joan Brugge, de Louise Foote Pfeiffer hoogleraar celbiologie aan het Blavatnik Institute bij HMS.

"Dit mechanisme moet worden overwogen bij pogingen om relevante therapeutische doelen te identificeren voor de extreem moeilijke uitdaging om metastase te blokkeren", zei Brugge, die ook co-directeur is van het Ludwig Center in Harvard.

Terwijl wetenschappers werken aan een beter begrip van de rol van celdiversiteit in tumoren, is er bewijs dat suggereert dat cellen kunnen samenwerken om de groeisnelheid en verspreiding te verhogen. De details van hoe dit gebeurt, waren echter tot nu toe onduidelijk.

Om dit te onderzoeken, bestudeerden Brugge en collega's, onder leiding van eerste auteur Suha Naffar-Abu Amara, HMS-onderzoeker in celbiologie, de kenmerken van individuele en mengsels van subpopulaties van kankercellen uit dezelfde tumor.

Ze concentreerden zich op een cellijn die was afgeleid van menselijke eierstokkanker, waarvan bekend was dat deze metastatische tumoren vormde wanneer ze in muizen werden getransplanteerd. Het team isoleerde talrijke afzonderlijke cellen en breidde elke cel uit tot een populatie van identieke klonen. Op basis van verschillen in celvorm en groei selecteerden ze 11 van deze populaties voor studie.

Toen het team een ​​mengsel van alle 11 klonale populaties in de buik van muizen injecteerde, observeerden ze zoals verwacht een robuuste groei en de vorming van uitgezaaide solide tumoren op verschillende organen.

Toen echter elke populatie afzonderlijk werd geïnjecteerd, vertoonde slechts één kloon, CL31 genaamd, een significante groei. De rest stagneerde, nam in aantal af of stierf geheel uit.

Opmerkelijk was dat geen van de klonen, inclusief CL31, op eigen kracht solide metastatische tumoren kon vormen.

"Alle klonen behalve één stierven net toen ze afzonderlijk werden geïnjecteerd, en de enige manier om metastasen te krijgen was door de populaties samen te mengen," zei Brugge. "We hadden geen idee dat we zouden observeren wat we deden, en dit was het fenomeen dat ons jarenlang dreef om beter te begrijpen."

Om te identificeren hoe gemengde kankercellen tot tumorverspreiding leidden, terwijl individuele subpopulaties dat niet deden, labelde het team elke kloon met een unieke DNA-barcode en keek naar de samenstelling van uitgezaaide tumoren.

Aanvankelijk waren alle 11 klonen in ongeveer dezelfde aantallen aanwezig na transplantatie in de muis. Maar na een paar weken waren meer dan 80 procent van de cellen CL31-klonen. Tegen week 10 hadden zich uitgezaaide tumoren gevormd die bijna volledig uit CL31 bestonden. Deze bevinding, in combinatie met aanvullende experimenten, leverde sterk bewijs dat interacties tussen klonale populaties op de een of andere manier CL31-cellen toestonden om metastatisch te worden.

Genetische analyses onthulden dat CL31-cellen uitsluitend geamplificeerde niveaus van het gen ERBB2 bezaten, dat codeert voor een groeifactor genaamd HER2 die is betrokken bij bepaalde soorten borstkanker. Met name toen de oorspronkelijke tumor genetisch in bulk werd geanalyseerd, zagen de onderzoekers kleine populaties cellen met geamplificeerd ERBB2, wat bevestigt dat de eencellige kloneringsbenadering met succes zeldzame cellen van de oorspronkelijke tumor identificeerde.

Op zoek naar factoren die ERBB2 in CL31-cellen activeren, zochten de onderzoekers naar een signaaleiwit genaamd amphireguline, dat in verhoogde hoeveelheden wordt aangetroffen bij gevorderde eierstokkankers en in verband is gebracht met een slechte prognose.

Het team identificeerde een specifieke klonale populatie die hoge niveaus van amfireguline tot expressie brengt. Wanneer ze samen met CL31 werden geïnjecteerd, was het mengsel van deze twee celsubpopulaties voldoende om metastasen te veroorzaken. Deze coöperatieve interactie met amfireguline hielp CL31 andere organen binnen te dringen en te koloniseren. Maar dit teamwerk was slechts tijdelijk, aangezien CL31 al snel zijn partner overtrof. Na een paar weken waren er alleen nog CL31-cellen in de tumoren.

Verdere experimenten onthulden dat blootstelling aan amfireguline gedurende slechts een korte tijdsperiode na injectie van de CL31 voldoende is om te werken als een schakelaar die CL31 in staat stelt metastatische tumoren te vormen.

"Het identificeren van het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan de klonale samenwerking was een uitdaging," zei Naffar-Abu Amara. "Veel werkhypothesen ontstonden en stierven, maar uiteindelijk begonnen stukjes van de puzzel op hun plaats te vallen. Het was een zeer opwindende en bevredigende fase in ons onderzoek om te zien hoe de bouwstenen uiteindelijk op elkaar aansluiten."

De identificatie van dit voorheen onbekende mechanisme dat metastase veroorzaakt, opent nu nieuwe onderzoekslijnen om het proces beter te begrijpen en nieuwe benaderingen te vinden om het te beheersen, aldus de auteurs.

Het team voerde experimenten uit die aantoonden dat het blokkeren van het vermogen van CL31-cellen om amfireguline te herkennen de vorming van solide metastatische tumoren zou kunnen verstoren. Volgens Brugge en collega's moeten er echter talloze vragen worden beantwoord voordat mogelijke klinische toepassingen kunnen worden overwogen.

De onderzoeksresultaten waren gebaseerd op cel- en muismodellen en er is aanvullend onderzoek nodig om te bevestigen of het mechanisme bij mensen vergelijkbaar is. In tegenstelling tot de meeste andere vormen van kanker groeien en verspreiden eierstokkankercellen zich in de vloeistof van de buikholte, waarbij ze solide uitgezaaide tumoren vormen op de oppervlakken van plaatsen zoals het middenrif en de pancreas. Verdere studies zijn nodig om te onthullen of soortgelijke mechanismen een rol spelen bij kankers die zich verspreiden via het bloed of de lymfestelsels.

De resultaten informeren volgens de auteurs ook inspanningen om het gedrag en de interacties van verschillende celtypen binnen tumoren beter te begrijpen. Deze dynamiek wordt in toenemende mate geïmpliceerd als oorzaak van onvoorspelbare geneesmiddelgevoeligheid, geneesmiddelresistentie en eigenschappen zoals metastase. Eierstokkankermetastase biedt daarom een ​​intrigerend model voor het bestuderen van de evolutionaire dynamiek van samenwerking tussen kankercellen, schreven de auteurs.

Bovendien benadrukt de studie het belang van diermodellen in de studie van kanker. Onderzoek naar metastasen omvat doorgaans vergelijkingen tussen de primaire tumor en een uitgezaaide tumor, waarbij informatie over tijdgevoelige interacties kan worden weggelaten.

"Omdat deze interactie van voorbijgaande aard was, zijn standaardbenaderingen voor het vergelijken van primaire en metastatische tumoren niet haalbaar," zei Brugge. "We zouden blind zijn voor dit soort mechanismen zonder gebruik te maken van diermodellen en individuele klonale celpopulaties."

Andere auteurs van het onderzoek zijn Hendrik Kuiken, Laura Selfors, Timothy Butler, Marco Leung, Cheuk Leung, Elaine Kuhn, Teodora Kolarova, Carina Hage, Kripa Ganesh, Richard Panayiotou, Rosemary Foster, Bo Rueda, Athena Aktipis, Paul Spellman, Tan Ince , Joanne Xiu, Matthew Oberley, Zoran Gatalica, Nicholas Navin, Gordon Mills en Rodrick Bronson.

De studie werd ondersteund door het National Cancer Institute (subsidie ​​CA181543), Dr. Miriam en Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, MD Anderson (subsidies R50 CA221675, R33CA214310 en OC130649), het Knight Cancer Institute en het National Institute of Neurological Disorders en Beroerte (subsidies NS072030, 5T32GM07133 en 129098-RSG-16-092-01-TBG).

Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.


Inhoud

Een neoplasma kan goedaardig, mogelijk kwaadaardig of kwaadaardig (kanker) zijn. [8]

    omvatten baarmoederfibromen, osteofyten en melanocytische naevi (huidvlekken). Ze zijn omschreven en gelokaliseerd en veranderen niet in kanker. [7]
  • Potentieel kwaadaardige neoplasmata omvatten carcinoma in situ. Ze zijn gelokaliseerd, vallen niet binnen en vernietigen niet, maar kunnen na verloop van tijd veranderen in kanker.
  • Kwaadaardige neoplasmata worden gewoonlijk kanker genoemd. Ze dringen het omliggende weefsel binnen en vernietigen het, kunnen metastasen vormen en, indien onbehandeld of niet reagerend op de behandeling, zullen ze over het algemeen fataal zijn.
  • Secundair neoplasma verwijst naar elke klasse van kankertumoren die ofwel een uitgezaaide uitloper van een primaire tumor is, of een schijnbaar niet-verwante tumor die in frequentie toeneemt na bepaalde kankerbehandelingen zoals chemotherapie of radiotherapie.
  • Zelden kan er een gemetastaseerd neoplasma zijn waarvan de plaats van de primaire kanker niet bekend is en dit wordt geclassificeerd als een kanker van onbekende primaire oorsprong.

Klonaliteit Bewerken

Neoplastische tumoren zijn vaak heterogeen en bevatten meer dan één type cel, maar hun initiatie en voortdurende groei is meestal afhankelijk van een enkele populatie neoplastische cellen. These cells are presumed to be clonal – that is, they are derived from the same cell, [9] and all carry the same genetic or epigenetic anomaly – evident of clonality. For lymphoid neoplasms, e.g. lymphoma and leukemia, clonality is proven by the amplification of a single rearrangement of their immunoglobulin gene (for B cell lesions) or T cell receptor gene (for T cell lesions). The demonstration of clonality is now considered to be necessary to identify a lymphoid cell proliferation as neoplastic. [10]

It is tempting to define neoplasms as clonal cellular proliferations but the demonstration of clonality is not always possible. Therefore, clonality is not required in the definition of neoplasia.

Neoplasm vs. tumor Edit

Het woord tumor of tumour comes from the Latin word for swelling, which is one of the cardinal signs of inflammation. The word originally referred to any form of swelling, neoplastic or not. In modern English, tumor is used as a synonym for neoplasm (a solid or fluid-filled cystic lesion that may or may not be formed by an abnormal growth of neoplastic cells) that appears enlarged in size. [11] [12] Some neoplasms do not form a tumor - these include leukemia and most forms of carcinoma in situ. Tumor is also not synonymous with cancer. While cancer is by definition malignant, a tumor can be benign, precancerous, or malignant.

De voorwaarden massa- en nodule are often used synonymously with tumor. Generally speaking, however, the term tumor is used generically, without reference to the physical size of the lesion. [2] More specifically, the term massa- is often used when the lesion has a maximal diameter of at least 20 millimeters (mm) in greatest direction, while the term nodule is usually used when the size of the lesion is less than 20 mm in its greatest dimension (25.4 mm = 1 inch). [2]

Tumors in humans occur as a result of accumulated genetic and epigenetic alterations within single cells, which cause the cell to divide and expand uncontrollably. [13] A neoplasm can be caused by an abnormal proliferation of tissues, which can be caused by genetic mutations. Not all types of neoplasms cause a tumorous overgrowth of tissue, however (such as leukemia or carcinoma in situ) and similarities between neoplasmic growths and regenerative processes, e.g., dedifferentiation and rapid cell proliferation, have been pointed out. [14]

Tumor growth has been studied using mathematics and continuum mechanics. Vascular tumors such as hemangiomas and lymphangiomas (formed from blood or lymph vessels) are thus looked at as being amalgams of a solid skeleton formed by sticky cells and an organic liquid filling the spaces in which cells can grow. [15] Under this type of model, mechanical stresses and strains can be dealt with and their influence on the growth of the tumor and the surrounding tissue and vasculature elucidated. Recent findings from experiments that use this model show that active growth of the tumor is restricted to the outer edges of the tumor and that stiffening of the underlying normal tissue inhibits tumor growth as well. [16]

Benign conditions that are niet associated with an abnormal proliferation of tissue (such as sebaceous cysts) can also present as tumors, however, but have no malignant potential. Breast cysts (as occur commonly during pregnancy and at other times) are another example, as are other encapsulated glandular swellings (thyroid, adrenal gland, pancreas).

Encapsulated hematomas, encapsulated necrotic tissue (from an insect bite, foreign body, or other noxious mechanism), keloids (discrete overgrowths of scar tissue) and granulomas may also present as tumors.

Discrete localized enlargements of normal structures (ureters, blood vessels, intrahepatic or extrahepatic biliary ducts, pulmonary inclusions, or gastrointestinal duplications) due to outflow obstructions or narrowings, or abnormal connections, may also present as a tumor. Examples are arteriovenous fistulae or aneurysms (with or without thrombosis), biliary fistulae or aneurysms, sclerosing cholangitis, cysticercosis or hydatid cysts, intestinal duplications, and pulmonary inclusions as seen with cystic fibrosis. It can be dangerous to biopsy a number of types of tumor in which the leakage of their contents would potentially be catastrophic. When such types of tumors are encountered, diagnostic modalities such as ultrasound, CT scans, MRI, angiograms, and nuclear medicine scans are employed prior to (or during) biopsy or surgical exploration/excision in an attempt to avoid such severe complications.

DNA-schade Bewerken

DNA damage is considered to be the primary underlying cause of malignant neoplasms known as cancers. [17] Its central role in progression to cancer is illustrated in the figure in this section, in the box near the top. (The central features of DNA damage, epigenetic alterations and deficient DNA repair in progression to cancer are shown in red.) DNA damage is very common. Naturally occurring DNA damages (mostly due to cellular metabolism and the properties of DNA in water at body temperatures) occur at a rate of more than 60,000 new damages, on average, per human cell, per day [ citaat nodig ] [also see article DNA damage (naturally occurring) ]. Additional DNA damages can arise from exposure to exogenous agents. Tobacco smoke causes increased exogenous DNA damage, and these DNA damages are the likely cause of lung cancer due to smoking. [18] UV light from solar radiation causes DNA damage that is important in melanoma. [19] Helicobacter pylori infection produces high levels of reactive oxygen species that damage DNA and contributes to gastric cancer. [20] Bile acids, at high levels in the colons of humans eating a high fat diet, also cause DNA damage and contribute to colon cancer. [21] Katsurano et al. indicated that macrophages and neutrophils in an inflamed colonic epithelium are the source of reactive oxygen species causing the DNA damages that initiate colonic tumorigenesis. [22] [ onbetrouwbare bron? ] Some sources of DNA damage are indicated in the boxes at the top of the figure in this section.

Individuals with a germ line mutation causing deficiency in any of 34 DNA repair genes (see article DNA repair-deficiency disorder) are at increased risk of cancer. Some germ line mutations in DNA repair genes cause up to 100% lifetime chance of cancer (e.g., p53 mutations). [23] These germ line mutations are indicated in a box at the left of the figure with an arrow indicating their contribution to DNA repair deficiency.

About 70% of malignant neoplasms have no hereditary component and are called "sporadic cancers". [24] Only a minority of sporadic cancers have a deficiency in DNA repair due to mutation in a DNA repair gene. However, a majority of sporadic cancers have deficiency in DNA repair due to epigenetic alterations that reduce or silence DNA repair gene expression. For example, of 113 sequential colorectal cancers, only four had a missense mutation in the DNA repair gene MGMT, while the majority had reduced MGMT expression due to methylation of the MGMT promoter region (an epigenetic alteration). [25] Five reports present evidence that between 40% and 90% of colorectal cancers have reduced MGMT expression due to methylation of the MGMT promoter region. [26] [27] [28] [29] [30]

Similarly, out of 119 cases of mismatch repair-deficient colorectal cancers that lacked DNA repair gene PMS2 expression, PMS2 was deficient in 6 due to mutations in the PMS2 gene, while in 103 cases PMS2 expression was deficient because its pairing partner MLH1 was repressed due to promoter methylation (PMS2 protein is unstable in the absence of MLH1). [31] In the other 10 cases, loss of PMS2 expression was likely due to epigenetic overexpression of the microRNA, miR-155, which down-regulates MLH1. [32]

In further examples, epigenetic defects were found at frequencies of between 13%-100% for the DNA repair genes BRCA1, WRN, FANCB, FANCF, MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 and ATM. These epigenetic defects occurred in various cancers (e.g. breast, ovarian, colorectal and head and neck). Two or three deficiencies in expression of ERCC1, XPF or PMS2 occur simultaneously in the majority of the 49 colon cancers evaluated by Facista et al. [33] Epigenetic alterations causing reduced expression of DNA repair genes is shown in a central box at the third level from the top of the figure in this section, and the consequent DNA repair deficiency is shown at the fourth level.

When expression of DNA repair genes is reduced, DNA damages accumulate in cells at a higher than normal level, and these excess damages cause increased frequencies of mutation or epimutation. Mutation rates strongly increase in cells defective in DNA mismatch repair [34] [35] or in homologous recombinational repair (HRR). [36]

During repair of DNA double strand breaks, or repair of other DNA damages, incompletely cleared sites of repair can cause epigenetic gene silencing. [37] [38] DNA repair deficiencies (level 4 in the figure) cause increased DNA damages (level 5 in the figure) which result in increased somatic mutations and epigenetic alterations (level 6 in the figure).

Field defects, normal appearing tissue with multiple alterations (and discussed in the section below), are common precursors to development of the disordered and improperly proliferating clone of tissue in a malignant neoplasm. Such field defects (second level from bottom of figure) may have multiple mutations and epigenetic alterations.

Once a cancer is formed, it usually has genome instability. This instability is likely due to reduced DNA repair or excessive DNA damage. Because of such instability, the cancer continues to evolve and to produce sub clones. For example, a renal cancer, sampled in 9 areas, had 40 ubiquitous mutations, demonstrating tumor heterogeneity (i.e. present in all areas of the cancer), 59 mutations shared by some (but not all areas), and 29 “private” mutations only present in one of the areas of the cancer. [39]

Field defects Edit

Various other terms have been used to describe this phenomenon, including "field effect", "field cancerization", and "field carcinogenesis". The term "field cancerization" was first used in 1953 to describe an area or "field" of epithelium that has been preconditioned by (at that time) largely unknown processes so as to predispose it towards development of cancer. [40] Since then, the terms "field cancerization" and "field defect" have been used to describe pre-malignant tissue in which new cancers are likely to arise.

Field defects are important in progression to cancer. [41] [42] However, in most cancer research, as pointed out by Rubin [43] “The vast majority of studies in cancer research has been done on well-defined tumors in vivo, or on discrete neoplastic foci in vitro. Yet there is evidence that more than 80% of the somatic mutations found in mutator phenotype human colorectal tumors occur before the onset of terminal clonal expansion. [44] Similarly, Vogelstein et al. [45] point out that more than half of somatic mutations identified in tumors occurred in a pre-neoplastic phase (in a field defect), during growth of apparently normal cells. Likewise, epigenetic alterations present in tumors may have occurred in pre-neoplastic field defects.

An expanded view of field effect has been termed "etiologic field effect", which encompasses not only molecular and pathologic changes in pre-neoplastic cells but also influences of exogenous environmental factors and molecular changes in the local microenvironment on neoplastic evolution from tumor initiation to patient death. [46]

In the colon, a field defect probably arises by natural selection of a mutant or epigenetically altered cell among the stem cells at the base of one of the intestinal crypts on the inside surface of the colon. A mutant or epigenetically altered stem cell may replace the other nearby stem cells by natural selection. Thus, a patch of abnormal tissue may arise. The figure in this section includes a photo of a freshly resected and lengthwise-opened segment of the colon showing a colon cancer and four polyps. Below the photo, there is a schematic diagram of how a large patch of mutant or epigenetically altered cells may have formed, shown by the large area in yellow in the diagram. Within this first large patch in the diagram (a large clone of cells), a second such mutation or epigenetic alteration may occur so that a given stem cell acquires an advantage compared to other stem cells within the patch, and this altered stem cell may expand clonally forming a secondary patch, or sub-clone, within the original patch. This is indicated in the diagram by four smaller patches of different colors within the large yellow original area. Within these new patches (sub-clones), the process may be repeated multiple times, indicated by the still smaller patches within the four secondary patches (with still different colors in the diagram) which clonally expand, until stem cells arise that generate either small polyps or else a malignant neoplasm (cancer).

In the photo, an apparent field defect in this segment of a colon has generated four polyps (labeled with the size of the polyps, 6mm, 5mm, and two of 3mm, and a cancer about 3 cm across in its longest dimension). These neoplasms are also indicated, in the diagram below the photo, by 4 small tan circles (polyps) and a larger red area (cancer). The cancer in the photo occurred in the cecal area of the colon, where the colon joins the small intestine (labeled) and where the appendix occurs (labeled). The fat in the photo is external to the outer wall of the colon. In the segment of colon shown here, the colon was cut open lengthwise to expose the inner surface of the colon and to display the cancer and polyps occurring within the inner epithelial lining of the colon.

If the general process by which sporadic colon cancers arise is the formation of a pre-neoplastic clone that spreads by natural selection, followed by formation of internal sub-clones within the initial clone, and sub-sub-clones inside those, then colon cancers generally should be associated with, and be preceded by, fields of increasing abnormality reflecting the succession of premalignant events. The most extensive region of abnormality (the outermost yellow irregular area in the diagram) would reflect the earliest event in formation of a malignant neoplasm.

In experimental evaluation of specific DNA repair deficiencies in cancers, many specific DNA repair deficiencies were also shown to occur in the field defects surrounding those cancers. The Table, below, gives examples for which the DNA repair deficiency in a cancer was shown to be caused by an epigenetic alteration, and the somewhat lower frequencies with which the same epigenetically caused DNA repair deficiency was found in the surrounding field defect.

Frequency of epigenetic changes in DNA repair genes in sporadic cancers and in adjacent field defects
Kanker Gen Frequency in Cancer Frequency in Field Defect Ref.
Colorectal MGMT 46% 34% [26]
Colorectal MGMT 47% 11% [28]
Colorectal MGMT 70% 60% [47]
Colorectal MSH2 13% 5% [28]
Colorectal ERCC1 100% 40% [33]
Colorectal PMS2 88% 50% [33]
Colorectal XPF 55% 40% [33]
Head and Neck MGMT 54% 38% [48]
Head and Neck MLH1 33% 25% [49]
Head and Neck MLH1 31% 20% [50]
Maag MGMT 88% 78% [51]
Maag MLH1 73% 20% [52]
Slokdarm MLH1 77%-100% 23%-79% [53]

Some of the small polyps in the field defect shown in the photo of the opened colon segment may be relatively benign neoplasms. Of polyps less than 10mm in size, found during colonoscopy and followed with repeat colonoscopies for 3 years, 25% were unchanged in size, 35% regressed or shrank in size while 40% grew in size. [54]

Genome instability Edit

Cancers are known to exhibit genome instability or a mutator phenotype. [55] The protein-coding DNA within the nucleus is about 1.5% of the total genomic DNA. [56] Within this protein-coding DNA (called the exome), an average cancer of the breast or colon can have about 60 to 70 protein altering mutations, of which about 3 or 4 may be “driver” mutations, and the remaining ones may be “passenger” mutations [45] However, the average number of DNA sequence mutations in the entire genome (including non-protein-coding regions) within a breast cancer tissue sample is about 20,000. [57] In an average melanoma tissue sample (where melanomas have a higher exome mutation frequency [45] ) the total number of DNA sequence mutations is about 80,000. [58] This compares to the very low mutation frequency of about 70 new mutations in the entire genome between generations (parent to child) in humans. [59] [60]

The high frequencies of mutations in the total nucleotide sequences within cancers suggest that often an early alteration in the field defects giving rise to a cancer (e.g. yellow area in the diagram in this section) is a deficiency in DNA repair. The large field defects surrounding colon cancers (extending to at about 10 cm on each side of a cancer) were shown by Facista et al. [33] to frequently have epigenetic defects in 2 or 3 DNA repair proteins (ERCC1, XPF or PMS2) in the entire area of the field defect. Deficiencies in DNA repair cause increased mutation rates. [34] [35] [36] A deficiency in DNA repair, itself, can allow DNA damages to accumulate, and error-prone translesion synthesis past some of those damages may give rise to mutations. In addition, faulty repair of these accumulated DNA damages may give rise to epimutations. These new mutations or epimutations may provide a proliferative advantage, generating a field defect. Although the mutations/epimutations in DNA repair genes do not, themselves, confer a selective advantage, they may be carried along as passengers in cells when the cells acquire additional mutations/epimutations that do provide a proliferative advantage.

De voorwaarde neoplasm is a synonym of tumor. neoplasie denotes the process of the formation of neoplasms/tumors, and the process is referred to as a neoplastic Verwerken. Het woord neoplastic itself comes from Greek neo 'new' and plastic 'formed, molded'.

De voorwaarde tumor derives from the Latin noun tumor 'a swelling', ultimately from the verb tumēre 'to swell'. In the British Commonwealth, the spelling tumour is commonly used, whereas in the U.S. the word is usually spelled tumor.

In its medical sense, tumor has traditionally meant an abnormal swelling of the flesh. The Roman medical encyclopedist Celsus (c. 30 BC–38 AD) described the four cardinal signs of acute inflammation as tumor, dolor, calor, en rubor (swelling, pain, increased heat, and redness). (His treatise, De Medicina, was the first medical book printed in 1478 following the invention of the movable-type printing press.)

In contemporary English, the word tumor is often used as a synonym for a cystic (liquid-filled) growth or solid neoplasm (cancerous or non-cancerous), [61] with other forms of swelling often referred to as "swellings". [62]

Related terms occur commonly in the medical literature, where the nouns tumefaction en tumescence (derived from the adjective tumescent), [63] are current medical terms for non-neoplastic swelling. This type of swelling is most often caused by inflammation caused by trauma, infection, and other factors.

Tumors may be caused by conditions other than an overgrowth of neoplastic cells, however. Cysts (such as sebaceous cysts) are also referred to as tumors, even though they have no neoplastic cells. This is standard in medical-billing terminology (especially when billing for a growth whose pathology has yet to be determined).


Treatment of Recurrent Childhood High-Grade Astrocytomas

For information about the treatments listed below, see the Treatment Option Overview section.

When high-grade astrocytoma recurs after treatment, it usually comes back where the tumor first formed. Before more cancer treatment is given, imaging tests, biopsy, or surgery are done to find out if there is cancer and how much there is.

Treatment of recurrent childhood high-grade astrocytoma may include the following:

  • Surgery to remove the tumor. with stem cell transplant. . with a BRAF inhibitor (vemurafenib or dabrafenib).
  • A clinical trial of immunotherapy with an immune checkpoint inhibitor.
  • A clinical trial that checks a sample of the patient's tumor for certain gene changes. The type of targeted therapy that will be given to the patient depends on the type of gene change.
  • A clinical trial of targeted therapy with a combination of BRAF inhibitors (dabrafenib and trametinib) in patients with mutations in the BRAF gene.

Use our clinical trial search to find NCI-supported cancer clinical trials that are accepting patients. You can search for trials based on the type of cancer, the age of the patient, and where the trials are being done. General information about clinical trials is also available.


A cancer mystery more than 40 years old is solved thanks to epigenetics

Krediet: CC0 Publiek Domein

Before the first oncogene mutations were discovered in human cancer in the early 1980s, the 1970s provided the first data suggesting alterations in the genetic material of tumors. In this context, the prestigious journal Natuur published in 1975 the existence of a specific alteration in the transformed cell: an RNA responsible for carrying an amino acid to build proteins (transfer RNA) was missing a piece, the enigmatic nucleotide 'Y.'

After that outstanding observation, virtually no developments were made for forty-five years on the causes and consequences of not having the correct base in RNA.

In an article published in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) by the group of Dr. Manel Esteller, Director of the Josep Carreras Leukaemia Research Institute, ICREA Research Professor and Professor of Genetics at the University of Barcelona has solved this mystery by observing that in cancer cells the protein that generates the nucleotide Y is epigenetically inactivated, causing small but highly aggressive tumors.

"Since the original discovery in 1975, there has been much biochemical work to characterize the enzymes involved in the different steps that lead to the desired nucleotide Y, a hypermodified guanine, but without connecting this characterization with its defect in tumor biology. We have built the bridge between these two worlds by demonstrating that the epigenetic silencing of the TYW2 gene is the cause of the loss of the elusive nucleotide Y," explains Dr. Esteller about the article in PNAS

Esteller adds, "Epigenetic blockade of the TYW2 gene occurs mainly in colon, stomach and uterine cancer. And it has undesirable consequences for healthy cells: the postman (RNA) that sends the signal to produce the bricks of our body (proteins) begins to accumulate errors and the cell takes on a different appearance, far from the normal epithelium, which we call mesenchymal and which it is associated with the appearance of metastasis."

"In this regard, when we study patients with colon cancer in early stages, the epigenetic defect of TYW2 and the loss of the nucleotide Y is associated with those tumors that, although small in size, already lead to decreased survival of that person. We would like to explore now how to restore the activity of the TYW2 gene and restore the necessary Y component in order to close the cycle of this story that began so brilliantly in 1975, at the dawn of modern molecular biology," concludes Esteller.


Women with LCIS have about a 7 to 12 times higher risk of developing invasive cancer in either breast. For this reason, women with LCIS should make sure they have regular breast cancer screening tests and follow-up visits with a health care provider for the rest of their lives.

Having LCIS does increase your risk of developing invasive breast cancer later on. But since LCIS is not a true cancer or pre-cancer, often no treatment is needed after the biopsy.

Sometimes if LCIS is found using a needle biopsy, the doctor might recommend that it be removed completely (with an excisional biopsy or some other type of breast-conserving surgery) to help make sure that LCIS was the only abnormality there. This is especially true if the LCIS is described as pleomorphic (meaning the cells look more abnormal) or if it has necrosis (areas of dead cells), in which case it might be more likely to grow quickly.

Even after an excisional biopsy, if pleomorphic LCIS is found, some doctors might recommend another surgery to make sure it has all been removed. This is because this type of LCIS may be more likely to turn into invasive cancer.


Bekijk de video: 11 Vitamin Terbaik untuk Saraf Anda Pengobatan Neuropati (Januari- 2022).