Informatie

Bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica?


Als ik antibioticum gebruik op een bepaald type bacterie, zullen sommigen overleven omdat het resistent is. Was deze bacterie resistent tegen dit antibioticum voordat het zelfs maar werd gebruikt, of ontwikkelden de bacteriën resistentie nadat het antibioticum werd gebruikt?

Hoe of waarom kunnen sommige bacteriën eenvoudig muteren om gunstige allelen te vormen die helpen bij het overleven en andere niet?


Antibioticaresistentie komt voort uit selectiedruk: alle bacteriën die resistent zijn, zullen overleven en zich vermenigvuldigen, dus in de volgende generatie bacteriën zul je meer resistentie vinden.

Bacteriën muteren niet eenvoudig om gunstige allelen te vormen, de allelen of genen die resistentie tegen geneesmiddelen verlenen, moeten al in de populatie aanwezig zijn; door antibiotica te gebruiken, dood je hun concurrentie echter door de bacteriën te doden die niet over het resistente allele(n)/gen(en) beschikken.

Het is zeer onwaarschijnlijk dat één persoon die één antibioticum voor één ziekte gebruikt, zal leiden tot detecteerbare antibioticaresistentie. Antibiotica worden echter niet bij slechts één persoon gebruikt: ze worden herhaaldelijk gebruikt, bij veel individuen, vaak bij meerdere soorten, enz. Het is dit brede gebruik van antibiotica in de loop van de tijd dat uiteindelijk stammen "vindt" die antibioticaresistent zijn. Zodra deze stammen met resistente allelen vaker voorkomen, wordt het waarschijnlijker dat ze in een bepaalde hoeveelheid aanwezig zullen zijn om in de toekomst op te selecteren.


Adaptieve resistentie tegen antibiotica bij bacteriën: een systeembiologisch perspectief

Ondanks alle grote doorbraken in de ontwikkeling en behandeling van antibiotica, is er nog steeds geen langetermijnoplossing voor het probleem van bacteriële antibioticaresistentie. Van alle bekende soorten resistentie is adaptieve resistentie (AdR) bijzonder onhandig. Van dit fenotype is bekend dat het ontstaat als gevolg van concentratiegradiënten, evenals contact met subremmende concentraties van antibiotica, waarvan bekend is dat ze voorkomen bij menselijke patiënten en vee. Bovendien is AdR herhaaldelijk in verband gebracht met het optreden van multidrugresistentie, hoewel de biologische processen achter het ontstaan ​​en de evolutie ervan niet goed worden begrepen. Epigenetische overerving, populatiestructuur en heterogeniteit, hoge mutatiesnelheden, genamplificatie, effluxpompen en biofilmvorming zijn allemaal gemeld als mogelijke verklaringen voor de ontwikkeling ervan. Desalniettemin waren deze concepten onafhankelijk van elkaar niet voldoende om de snelle opkomst van AdR te voorkomen of de lage stabiliteit ervan te voorspellen. Nieuwe stammen van resistente pathogenen blijven verschijnen, en geen van de nieuwe benaderingen die worden gebruikt om ze te doden (gemengde antibiotica, opeenvolgende behandelingen en effluxremmers) zijn volledig efficiënt. Met de komst van systeembiologie en zijn toolsets hebben integratieve modellen die experimenteel bekende functies combineren met computationele simulaties ons begrip van de opkomst en evolutie van het adaptief-resistente fenotype aanzienlijk verbeterd. Afgezien van het schetsen van deze bevindingen, stellen we voor dat een van de belangrijkste hoekstenen van AdR in bacteriën de combinatie is van twee soorten mechanismen: het ene reageert snel op voorbijgaande milieu-uitdagingen maar is niet erg efficiënt, en het andere is veel effectiever en specifieker, maar ontwikkelt op langere tijdschalen. DRADEN Syst Biol Med 2016, 8:253-267. doi: 10.1002/wsbm.1335 Ga voor meer bronnen met betrekking tot dit artikel naar de WIREs-website.


Naarmate meer bacteriën resistent worden tegen antibiotica, vechten wetenschappers terug

De ontdekking van penicilline door de Schotse bacterioloog Alexander Fleming, 's werelds eerste antibioticum, heeft talloze levens gered. Maar zelfs toen de bacteriedoder voor het eerst op de Amerikaanse markt kwam - in de laatste maanden van de Tweede Wereldoorlog - waarschuwde Fleming de wereld voor wat penicilline zou kunnen ontketenen.

Misbruik van het antibioticum kan leiden tot een explosie van resistente bacteriën, waarschuwde hij in zijn Nobelprijstoespraak in 1945. Zijn woorden bleken profetisch.

Vandaag, minder dan 100 jaar na hun debuut, verliezen antibiotica de strijd tegen ziektekiemen. Antibiotica zijn bedoeld om bacteriën en bepaalde schimmels te vernietigen, maar superbacteriën zijn geëvolueerd om ze te overleven. Ziektekiemen hebben hun krachtige afweer opgebouwd, grotendeels dankzij het overmatig gebruik van antibiotica bij mens en dier. In dit nieuwe tijdperk zijn deze medicijnen snel minder effectief geworden in het bestrijden van infecties.

"We wisten niet hoe snel we konden verliezen wat we in onze gereedschapskist hebben", zegt Neha Nanda, medisch directeur van infectiepreventie en antimicrobieel rentmeesterschap bij Keck Medicine van USC. 'We kennen de geschiedenis. Waarom laten we de geschiedenis zich herhalen op een manier die ons vandaag de dag zal schaden?'

De Centers for Disease Control and Prevention (CDC) noemen antibioticaresistentie "een van de grootste uitdagingen voor de volksgezondheid van onze tijd". Elk jaar worden ongeveer 2,8 miljoen mensen in de VS besmet met antibioticaresistente bacteriën of schimmels. Meer dan 35.000 van hen sterven, van de naar schatting 700.000 doden wereldwijd.

Bij het USC werken wetenschappers aan het bouwen van nieuwe verdedigingslinies tegen de opkomst van krachtige bacteriën en schimmels. Ze hebben van de universiteit een epicentrum voor onderzoek gemaakt terwijl ze racen om nieuwe strategieën en hulpmiddelen te ontwikkelen om de groeiende dreiging tegen te gaan.

Hoe ontstaat antibioticaresistentie? Een recept voor problemen

"Antibioticaresistentie is een natuurlijk voorkomend fenomeen - het gebeurde al voordat wij mensen op aarde rondliepen. We maken het alleen maar erger", zegt Adam Smith, een milieu-ingenieur aan de USC Viterbi School of Engineering die de aanwezigheid van antibioticaresistente bacteriën in onze watervoorziening. Microben hebben door aanpassing zo'n veerkracht gekregen, voegt hij eraan toe, dat "we snel een post-antibiotische wereld bereiken."

Als ze op de juiste manier worden gebruikt, kunnen antibiotica veel bacteriële infecties uitschakelen, van keelontsteking tot urineweginfecties. Maar de CDC schat dat ten minste 30% van de antibioticavoorschriften in eerstehulpafdelingen, ziekenhuizen en klinieken ongepast zijn. Ze worden uitgedeeld voor door virussen veroorzaakte gezondheidsproblemen die ze niet kunnen oplossen, zoals griep of verkoudheid.

Nanda zegt: "Wat teleurstellend is, is waarom dit is gebeurd - de afwezigheid van een gedisciplineerde beperking rond het voorschrijven van antibiotica."

Als u een antibioticum voor de griep neemt, zal het medicijn het virus niet aanraken. Maar het zal andere omstanders vernietigen, zoals goede bacteriën die voedsel verteren, ons gezond houden en infecties aanvallen. Alle overlevende ziektekiemen die in je lichaam achterblijven, worden harder. Deze overlevenden vermenigvuldigen zich en wisselen hun resistente genen uit, zoals ruilkaarten. Hoe meer patiënten antibiotica gebruiken, hoe meer dit kan gebeuren.

Omdat antibiotica zo vaak worden gebruikt in ziekenhuizen en omdat bacteriën in dergelijke omgevingen gedijen, kunnen deze voorzieningen soms resistente ziektekiemen herbergen.

Dat betekent dat chronisch zieke en immuungecompromitteerde mensen, die vaker intensieve medische zorg nodig hebben, een bijzonder hoog risico lopen. Steeds vaker worden artsen gedwongen hun gehospitaliseerde patiënten te vertellen dat er geen antibioticum is om ze te behandelen of "ze zijn toe aan een laatste redmiddel", zegt Nanda.

Wat de uitdaging nog groter maakt, is dat het voorschrijven van een antibioticum is geworden wat Nanda 'een sociale daad' noemt. Artsen willen patiënten helpen - "om iets te doen", zegt ze - en patiënten dringen vaak aan op een antibioticumrecept als ze zich ziek voelen.

Jason Doctor, een expert in het gedrag en de psychologie van artsen aan de USC Price School of Public Policy, noemt het voorschrijven van antibiotica een grijs gebied omdat het zo vaak een oordeel is. De beste manier om een ​​patiënt te behandelen is misschien onduidelijk, zegt hij, wat de deur kan openen voor te veel voorschrijven door artsen.

Een nationale enquête uit 2019 door Doctor en andere onderzoekers belicht de uitdaging. Het bleek dat 91% van de eerstelijnsartsen gelooft dat ongepast voorschrijven van antibiotica een probleem is in de polikliniek, maar slechts 37% is het ermee eens dat dit in hun praktijk gebeurt. "Artsen erkennen dat er een probleem is", zegt hij, "maar ze zien niet in dat ze er verantwoordelijk voor zijn."

Veel van zijn onderzoek richt zich op het overtuigen van artsen om het voorschrijven van antibiotica te verminderen. Eén strategie die werkt: hen een prestatiedoel geven. Als je artsen laat zien dat hun collega's een benchmark halen voor het schrijven van minder ongepaste recepten, zegt dokter, "ze willen hun gedrag veranderen om hun leeftijdsgenoten te evenaren."

De bacteriële slechteriken in het hart van antibioticaresistentie

Wie zijn de superschurken van het superbug-universum? Gram-negatieve bacteriën. Ze blokkeren infectiebestrijdende witte bloedcellen en medicijnen met hun beschermende buitenste capsule. Voorbeelden van deze slechte insecten zijn Escherichia coli (algemeen bekend als E. coli), schuldig aan het veroorzaken van luchtweginfecties, diarree en meer, evenals Salmonella en de door voedsel overgedragen ziekten.

Vergeet de schimmels niet. Charles McKenna, directeur van het Center for Drug Discovery aan het USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences, is wereldwijd op zoek geweest naar nieuwe benaderingen van antischimmelbehandelingen. Momenteel staat de agressieve gistachtige schimmel Candida auris op zijn radar. Deze opkomende dreiging veroorzaakt bloed-, wond- en oorinfecties en stoot de meeste antibiotica af, zegt hij. "Het zou ze mogelijk allemaal kunnen weerstaan, en we zouden geen opties meer hebben."

Zoals McKenna uitlegt, hebben superbacteriën hun naam gekregen omdat ze onverschillig staan ​​tegenover veel drugs. "Als we fatsoenlijke medicijnen hadden, zouden het geen superbugs meer zijn - ze zouden failliet zijn", zegt hij. De oplossing is om de ontdekking van geneesmiddelen te verbeteren.

Het wereldwijde ontdekkingsproces van medicijnen is te traag en te duur, zegt hij, en "virussen en bacteriën kunnen sneller muteren dan we een nieuw medicijn kunnen maken." Het duurt 10 jaar of langer om een ​​nieuw antibioticum te ontwikkelen en goed te keuren. Maar McKenna is hoopvol. Als zijn voorspellingen uitkomen, zal kunstmatige intelligentie binnenkort de ontdekking van nieuwe medicijnen versnellen. Robots vinden nog geen kiemdodende medicijnen, maar hij ziet ze aan de horizon.

Terwijl McKenna naar de toekomst kijkt, kijkt microbioloog Brian Luna naar het verleden in zijn zoektocht naar een levensbedreigende superschurk: Acinetobacter baumannii. Stammen van deze zeer resistente bacterie infecteren doorgaans kwetsbare patiënten in ziekenhuizen.

Samen met zijn collega's aan de Keck School of Medicine van USC en andere instellingen, doorzocht Luna 12.000 medicijnen die al waren goedgekeurd voor andere aandoeningen om te zien of iemand zou kunnen werken tegen A. baumannii. Het USC-team vond een antwoord tussen de klassiekers: rifabutine, een medicijn dat in 1975 werd ontdekt en oorspronkelijk werd gebruikt om tuberculose te behandelen.

Nu proberen de onderzoekers andere oude antibiotica te rekruteren om nieuwe taken uit te voeren. "Het zal altijd een zware strijd zijn", zegt Luna. "Bacteriën hebben een evolutionaire voorsprong van enkele miljoenen jaren gehad."

Milieudruk speelt een sleutelrol bij resistente bacteriën

Ziekenhuizen en klinieken zijn niet de enige thuisbasis voor superbacteriën. In de VS wordt ongeveer 70% van alle antibiotica die als "medisch belangrijk" worden beschouwd - medicijnen die kunnen worden gebruikt om ziekten bij de mens te behandelen - verkocht voor gebruik in vee. Boeren en dierenartsen vertrouwen op hen, niet alleen om zieke koeien, varkens en kippen te behandelen, maar ook om ziekten bij gezonde dieren te voorkomen (een praktijk die grotendeels verboden is in Californië).

De CDC schat dat 20% van de antibioticaresistente infecties bij mensen jaarlijks verband houdt met landbouw. Wanneer mensen kip en biefstuk eten, kunnen ze ook resistente bacteriën eten als het voedsel tijdens de reis van boer tot bord besmet is door slechte verwerking of bereiding. Maar Marlène Maeusli, een Ph.D. kandidaat aan de Keck School of Medicine, waarschuwt: "Je kunt niet denken: 'Ik ben vegetariër, dus ik ben veilig.' Superbugs zijn ieders verantwoordelijkheid en risico."

Maeusli leidde een recent onderzoek dat aantoonde hoe het eten van planten zijn eigen gevaren met zich meebrengt. De onderzoekers stelden in het laboratorium gekweekte sla bloot aan E. coli, voerden de sla vervolgens aan muizen en volgden de resistente bacteriën terwijl deze de darmen van de knaagdieren koloniseerden.

In velden ver buiten het laboratorium kan dierlijke mest die wordt gebruikt als meststof voor gewassen in het irrigatiewater terechtkomen - en dit vervuilde water verspreidt bacteriën op planten. "Onze bevindingen benadrukken het belang van het aanpakken van door voedsel overgedragen antibioticaresistentie vanuit het perspectief van de volledige voedselketen", zegt Maeusli.

Die voedselketen omvat water, zegt Smith, de waterkwaliteitsonderzoeker van USC Viterbi. Hij en andere USC-onderzoekers hebben bewijs gevonden dat bacteriën genetisch resistent worden tegen antibiotica in afvalwaterzuiveringsinstallaties, waar water wordt gerecycled voor irrigatie, autowasstraten, brandbestrijding en zelfs drinken. Stukjes DNA die microben resistent maken, kunnen dan in het grondwater terechtkomen, waar andere bacteriën ze kunnen oppikken en sterker worden.

Een bezorgde Smith denkt dat oplossingen uit twee richtingen moeten komen: ingenieurs moeten met antwoorden komen om de watervoorziening te beschermen, terwijl professionals in de gezondheidszorg moeten waken tegen de verspreiding van bacteriën en ongepast antibioticagebruik.

Experts houden antibiotica beter in de gaten

De Wereldgezondheidsorganisatie en anderen hebben ziekenhuizen en medische centra opgeroepen om antimicrobiële stewardship-programma's in te voeren die het juiste gebruik van de medicijnen bevorderen en de resultaten voor de patiënt verbeteren.

Bij het USC monitoren Nanda en een multidisciplinair team het antibioticagebruik in het ziekenhuissysteem van Keck Medicine. Sommige antibiotica kunnen alleen worden voorgeschreven door de specialisten op het gebied van infectieziekten van Keck Medicine, terwijl andere speciale aandacht krijgen als ze eenmaal zijn toegediend. Hoewel Nanda vooruitgang ziet, "verandert gedrag niet van de ene op de andere dag."

In de tussentijd wil ze dat de medische wetenschap alternatieve bacteriebestrijders onderzoekt, waaronder geavanceerde immunotherapieën. Wetenschappers onderzoeken de krachten van bacteriofagen, dit zijn virussen die gespecialiseerd zijn in het infecteren en vernietigen van bacteriën. Chemici en ingenieurs hebben hun oog laten vallen op antimicrobiële polymeren die binnen enkele minuten resistente bacteriën kunnen doden, samen met nanodeeltjes die zich selectief op bepaalde bacteriën richten.

Het publiek heeft ook een rol bij preventie. Oefen goede hygiëne. Eis gezondere eetgewoonten. Vermijd overmatig gebruik van antibiotica en laat u vaccineren. "Iedereen kan zijn eigen beste advocaat zijn", zegt Nanda. "Help een cultuur van verantwoordelijkheid en bewustzijn te creëren."


Adaptieve resistentie tegen antibiotica bij bacteriën: een systeembiologisch perspectief

Ondanks alle grote doorbraken in de ontwikkeling en behandeling van antibiotica, is er nog steeds geen langetermijnoplossing voor het probleem van bacteriële antibioticaresistentie. Van alle bekende soorten resistentie is adaptieve resistentie (AdR) bijzonder onhandig. Van dit fenotype is bekend dat het ontstaat als gevolg van concentratiegradiënten, evenals contact met subremmende concentraties van antibiotica, waarvan bekend is dat ze voorkomen bij menselijke patiënten en vee. Bovendien is AdR herhaaldelijk in verband gebracht met het optreden van multidrugresistentie, hoewel de biologische processen achter het ontstaan ​​en de evolutie ervan niet goed worden begrepen. Epigenetische overerving, populatiestructuur en heterogeniteit, hoge mutatiesnelheden, genamplificatie, effluxpompen en biofilmvorming zijn allemaal gemeld als mogelijke verklaringen voor de ontwikkeling ervan. Desalniettemin waren deze concepten onafhankelijk van elkaar niet voldoende om de snelle opkomst van AdR te voorkomen of de lage stabiliteit ervan te voorspellen. Nieuwe stammen van resistente pathogenen blijven verschijnen, en geen van de nieuwe benaderingen die worden gebruikt om ze te doden (gemengde antibiotica, opeenvolgende behandelingen en effluxremmers) zijn volledig efficiënt. Met de komst van systeembiologie en zijn toolsets hebben integratieve modellen die experimenteel bekende functies combineren met computationele simulaties ons begrip van de opkomst en evolutie van het adaptief-resistente fenotype aanzienlijk verbeterd. Afgezien van het schetsen van deze bevindingen, stellen we voor dat een van de belangrijkste hoekstenen van AdR in bacteriën de combinatie is van twee soorten mechanismen: het ene reageert snel op voorbijgaande milieu-uitdagingen maar is niet erg efficiënt, en het andere is veel effectiever en specifieker, maar ontwikkelt op langere tijdschalen. DRADEN Syst Biol Med 2016, 8:253-267. doi: 10.1002/wsbm.1335


Tactiek van de toekomst

Je vraagt ​​je misschien af ​​waarom dit ineens zo'n groot probleem is - waarom zouden we ons nu pas zorgen gaan maken over bacteriën die het menselijk leven vernietigen als we ze miljoenen jaren met succes hebben afgeweerd?

Zeker wel, je zou kunnen zeggen, bacteriën evolueren, maar we kunnen gewoon nieuwe antibiotica bedenken, nietwaar? Hoewel dit zeker denkbaar is, lijkt het in onze huidige situatie geen kansrijke route. Er is gemeld dat de antibioticapijplijn begint op te drogen (14) en dat bacteriën sneller resistentie ontwikkelen dan we nieuwe medicijnen kunnen bedenken. Dit dwingt ons om de vraag te stellen: wat is het volgende waar we naar toe gaan als onze gebruikelijke verdedigingen het begeven?

Er is niet één antwoord dat voldoende ingaat op wat we moeten doen aan antibioticaresistentie, maar eerder een veelvoud van verschillende wegen die, indien gevolgd, ons een veel grotere kans geven om antibioticaresistente bacteriën met succes te slim af te zijn.

Uitgangspunten voor succes

In 2013 publiceerden Dr. Brad Spellberg en anderen een paper in de New England Journal of Medicine waarin vijf interventies worden gepresenteerd die volgens hen moeten plaatsvinden om het probleem van antibioticaresistentie in de toekomst aan te pakken (15). Deze worden hieronder kort besproken.

  1. "Voorkomen van infectie en resistentie". Dit omvat zaken als het hygiënischer maken van ziekenhuiskamers en het produceren van vaccins tegen bacteriële infecties. In wezen is deze reeks interventies gericht op het verminderen van de behoefte aan antibiotica.
  2. "Bijvullen van antibioticapijpleidingen door economische en regelgevende eisen op elkaar af te stemmen". Dit omvat ideeën zoals het invoeren van nieuwe protocollen voor de goedkeuring van geneesmiddelen en het creëren van levensvatbare economische prikkels in de samenleving voor het produceren van dergelijke medicijnen.
  3. "Beschikbare antibiotica behouden, resistentie vertragen". Hoewel het zaken omvat als het bijhouden van de openbare antibioticaconsumptie en het uitzoeken wat de minimale effectieve dosis voor antibiotica is voor een bepaalde patiënt, zijn twee andere voorstellen binnen deze interventie enigszins onverwacht:
    • Stoppen met het gebruik van antibiotica als voedseladditieven in veehouderijen.
    • We moeten manieren vinden om effectief om te gaan met antibiotica die in menselijk afval worden aangetroffen voordat het in het milieu terechtkomt.
  4. "Ontwikkeling van microbe-aanvallende behandelingen met verminderd potentieel om resistentie te stimuleren". Dit omvat het gebruik van therapieën die het immuunsysteem van de gastheer helpen om zelf bacteriële infecties te bestrijden. Het stelt ook voor om behandelingen te gebruiken die ervoor zorgen dat de bacteriën minder snel ziekten in het lichaam veroorzaken, in plaats van ze te doden.
  5. "Het ontwikkelen van behandelingen die gastheerdoelen aanvallen in plaats van microbiële doelen om selectieve drukweerstand te voorkomen". Deze reeks ideeën omvat het veranderen van de biologie van de gastheer om het indirect voor bacteriën erg moeilijk te maken om hun doelwitten in het lichaam te infecteren.

De vijand van mijn vijand

Van de vijf interventies die door Spellberg en collega's zijn beschreven, is nummer vier, "Het ontwikkelen van microbe-aanvallende behandelingen met verminderd potentieel om resistentie te stimuleren", een vrij nieuw concept met nieuwe ideeën erachter.

Een voorbeeld van zo'n idee klinkt op het eerste gezicht als een recept voor een ramp: virussen gebruiken om bacteriën aan te vallen. Dit lijkt inderdaad een goede manier om supervirussen of superbacteriën te kweken, of beide, maar serieuze onderzoekers streven ernaar en boeken zeer intrigerende vooruitgang (besproken in 16).

Bacterie-infecterende virussen worden genoemd bacteriofaag, of gewoon faag. Een diagram van één type faag wordt hieronder getoond (overgenomen uit referentie 16, waarin het wordt aangeduid als "Figuur 1"), waarin het sterk lijkt op een soort droid uit Star Wars.

Een voorbeeld van een bacteriofaag, een op bacteriën gericht virus. Deze virussen werken door de cellulaire machinerie van de bacterie over te nemen en deze te gebruiken om meer van dergelijke virussen te produceren. Zoals opgemerkt, is deze figuur ontleend aan referentie 16, waarin deze is aangeduid met "Figuur 1".

Twee belangrijke voordelen van bacteriofaagtherapie benadrukt in een paper van Dr. Janis Doss, et al. (16) zijn: (a) hoewel bacteriële resistentie tegen faagtherapie zich kan ontwikkelen, is het "tien keer langzamer dan antibioticaresistentie" en (b) die fagen zijn erg taai en kunnen doorgaan met repliceren "tot de populatiedichtheid van de gastheerbacteriën aanzienlijk is verminderd".

De auteurs van dat artikel merken echter ook op dat er een aantal nadelen zijn als het gaat om faagtherapie (zie ref. 16 voor meer details).

Een potentieel nadeel dat in dat document wordt opgemerkt en dat hier van bijzonder belang is, is de mogelijkheid van: toenemend horizontale genoverdracht van antibioticaresistentiegenen tussen bacteriën. De auteurs noemen enkele manieren om met dit probleem om te gaan, waaronder het gebruik van bacteriofagen die niet in staat zijn om onbedoeld genetisch materiaal van bacterie naar bacterie over te brengen.

Dit is zeker een opwindend gebied, en een die onze perceptie over wat 'geneeskunde' werkelijk is, aanzienlijk lijkt te veranderen. Als dit veld uiteindelijk gedijt en faagtherapie een meer gangbare manier wordt om met infecties om te gaan, zijn we een symbiotische relatie aangegaan met de meest onwaarschijnlijke partners. En we zullen een geheel nieuw en ander type wapen aan ons arsenaal hebben toegevoegd in deze voortdurende strijd om gezondheid en overleving.


Horizontale genoverdracht

Sommige bacteriën krijgen resistentie wanneer ze een gen krijgen van een andere bacterie via een proces dat horizontale genoverdracht (HGT) wordt genoemd. Er zijn drie manieren waarop HGT kan optreden.

  1. Transductie - Dit gebeurt wanneer een virus een bacterie aanvalt en een deel van zijn DNA steelt. Dit virus kan dan een andere bacterie aanvallen en de benodigde genen afzetten.
  2. Transformatie - Soms zweven er genen rond in de omgeving van een bacterie. De bacterie kan deze genen opnemen en aan hun eigen DNA toevoegen.
  3. Conjugatie - Twee bacteriën kunnen genen uitwisselen door kort met elkaar te fuseren en genen naar elkaar te sturen via de verbinding.

Horizontale genoverdracht vindt op drie manieren plaats. Klik voor meer details.

De genen die een bacterie door HGT verkrijgt, zijn niet altijd ‘resistentie’-genen, maar als ze dat wel zijn, vergroot het de kans dat antibioticaresistente bacteriën zich in onze populatie verspreiden enorm.

Een gevaarlijke, maar ook zeer wijdverspreide bacterie genaamd Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) staat bekend om zijn vermogen om 'resistentie'-genen te verspreiden via HGT. CRE kan infecties veroorzaken in onze bloedbaan, wonden en urinewegen en is een van de moeilijkst te doden bacteriën, omdat ze bijna alle antibiotica kunnen overleven.


Nieuw wapen tegen resistente bacteriën

Elke dag sterven er mensen aan simpele infecties, ook al zijn ze behandeld met antibiotica. Dit komt doordat steeds meer bacteriën resistent zijn geworden tegen de soorten antibiotica die artsen kunnen voorschrijven.

"Het is een enorm maatschappelijk probleem en een crisis die we moeten oplossen. Bijvoorbeeld door nieuwe antibiotica te ontwikkelen die de resistente bacteriën kunnen verslaan", zegt professor scheikunde aan de afdeling Natuurkunde, Scheikunde en Farmacie, Universiteit van Zuid-Denemarken, Poul Nielsen. .

Resistente bacteriën zijn niet alleen bekend van varkenshouderijen, waar het steeds moeilijker wordt om de varkensstallen ziektevrij te houden. Ook ziekenhuizen ervaren met toenemende regelmaat dat bijvoorbeeld infectieziekten bij patiënten niet onder controle te krijgen zijn. Zo kan een infectie in een operatiewond levensbedreigend worden, zelfs als de operatie goed is verlopen.

Volgens Poul Nielsen is het belangrijk om voorop te lopen in de ontwikkeling omdat de lijst van resistente bacteriën alleen maar zal groeien, wat betekent dat de behandelmogelijkheden zullen afnemen. Het is daarom belangrijk om alternatieven te ontwikkelen die ingezet kunnen worden als de huidige antibiotica niet meer werken.

"Weerstand kan heel snel ontstaan, en dan is het essentieel dat we er klaar voor zijn", zegt hij.

Samen met zijn onderzoeksassistent Christoffer Heidtmann en universitair hoofddocent Janne Kudsk Klitgaard van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie en Klinische Microbiologie, heeft hij een stof ontwikkeld die het potentieel heeft om een ​​nieuw effectief antibioticum te worden, en SDU heeft nu een patent erop.

In tegenstelling tot traditionele antibiotica zoals penicilline, sulfonamiden en tetracyclines, behoort dit antibioticum tot de klasse van pleuromutiline.

De stof is ontwikkeld in een medicinaal chemieproject en onlangs gepubliceerd in de Journal of Medicinal Chemistry.

De stof bestrijdt zowel resistente enterokokken-, streptokokken- als stafylokokkenbacteriën. De stof en de klasse pleuromutiline doen dit via een uniek werkingsmechanisme, waardoor ook in een zeer traag tempo resistentie ontstaat.

Tot nu toe is de stof getest op bacteriën en menselijke cellen. De volgende stap om een ​​goedgekeurd medicijn te worden, zijn dierstudies en vervolgens klinische studies bij mensen.

"Als deze stof artsen en patiënten wil bereiken als medicijn, zijn uitgebreide en kostenintensieve verdere ontwikkelingsinspanningen nodig, die we alleen onder auspiciën van de universiteit kunnen starten.

"De grote farmaceutische bedrijven hebben dat soort geld, maar zijn traditioneel niet geïnteresseerd in dit soort taken, omdat ze financieel niet aantrekkelijk zijn", zegt Poul Nielsen.

Volgens Poul Nielsen zijn er verschillende redenen waarom het financieel niet aantrekkelijk is om nieuwe antibiotica te ontwikkelen:

Antibiotica worden maar voor dagen of weken ingenomen. Er zit meer geld in medicijnen voor chronisch zieken, zoals antidepressiva of bloeddrukmedicatie.

Nieuw ontwikkelde antibiotica worden back-ups en pas gebruikt als de huidige antibiotica niet meer werken. De inkomsten liggen dus niet zomaar om de hoek.

De bacterie kan ook resistent worden tegen een nieuw antibioticum, en dan moet het weer van de markt.

"Dit neemt echter niet weg dat de wereldgemeenschap dringend behoefte heeft aan nieuwe effectieve medicijnen tegen antibioticaresistentie. Misschien moeten we dit als een maatschappelijke taak beschouwen, in plaats van een taak die alleen kan worden opgelost als het financieel aantrekkelijk is." zegt Poul Nielsen.

Hij en zijn collega's hopen dat het werk van de verdere ontwikkeling van hun nieuwe antibioticum kan worden voortgezet. Of het zal gebeuren, en of het in een publieke of private context zal zijn, de tijd zal het leren.

Resistente bacteriën in Denemarken

MRSA (Methicilline-resistente Staphylococcus aureus) komt onder meer van varkens. Kan wondinfectie, abcessen, impetigo, infectie van botten en gewrichten en bloedvergiftiging veroorzaken.

ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase) is een enzym dat bij met name pluimvee resistente darmbacteriën veroorzaakt, die blaasontsteking, nierbekkenontsteking en bloedvergiftiging kunnen veroorzaken.

Clostridium difficile is een darmbacterie die diarree veroorzaakt en wordt overgedragen via de ontlasting. Het vormt sporen, waardoor water, zeep en alcohol geen effect hebben.

VRE (Vancomycine-resistente enterokokken) zijn bacteriën die resistent worden geboren tegen een breed scala aan antibiotica. VRE veroorzaakt meestal een ontsteking van de blaas, maar kan ook een ontsteking van de hartkleppen veroorzaken (endocarditis).

De WHO heeft een actieplan gepresenteerd om de verspreiding van resistentie te stoppen. Volgens de organisatie gaan we richting een 'post-antibioticumtijdperk, waarin gewone infecties en kleine verwondingen opnieuw dodelijk kunnen zijn'.


Helicobacter pylori-infectie en antibioticaresistentie - van biologie tot klinische implicaties

Helicobacter pylori is een belangrijke menselijke ziekteverwekker waarvoor toenemende antibioticaresistentie een ernstige bedreiging vormt voor de menselijke gezondheid. Moleculaire mechanismen die aan deze resistentie ten grondslag liggen, zijn intensief bestudeerd en worden in deze Review besproken. Drie profielen van resistentie - resistentie tegen enkelvoudige geneesmiddelen, resistentie tegen meerdere geneesmiddelen en heteroresistentie - lijken voor te komen, waarschijnlijk met overlappende fundamentele mechanismen en klinische implicaties. De mechanismen die het meest zijn bestudeerd, houden verband met mutatieveranderingen die chromosomaal worden gecodeerd en verstoren de cellulaire activiteit van antibiotica via door doelwit gemedieerde mechanismen. Andere biologische kenmerken die de resistentie tegen geneesmiddelen in H. pylori stimuleren, zijn minder onderzocht en dit zou kunnen duiden op complexere fysiologische veranderingen (zoals een verminderde regulatie van de opname en/of efflux van geneesmiddelen, of de vorming van biofilm en coccoïden) die grotendeels ongrijpbaar blijven. Resistentiegerelateerde kenmerken die door de ziekteverwekker worden ingezet, veroorzaken falende behandelingen, diagnostische problemen en dubbelzinnigheid bij de klinische interpretatie van therapeutische resultaten. Na de toenemende antibioticaresistentie is wereldwijd een aanzienlijke daling van de werkzaamheid van de behandeling met H. pylori waargenomen. Bij gebrek aan een efficiënt vaccin zijn meer inspanningen nodig om nieuwe behandelingsstrategieën vast te stellen en voor een beter begrip van de opkomst en verspreiding van resistente bacteriën, evenals voor het verbeteren van diagnostische hulpmiddelen die kunnen helpen bij het optimaliseren van de huidige antimicrobiële regimes.


Toon/verberg woorden om te weten

Antibiotica: een stof die bacteriën verzwakt of vernietigt.

Antibiotica resistent: wanneer een groep bacteriën niet langer kan worden aangetast of gedood door een bepaald antibioticum. meer

Immunostimulant: een medicijn of voedingsstof die de immuunfunctie verhoogt. meer

Deformatie: een groep organismen die genetisch verschillen van een andere groep organismen van dezelfde soort. meer

Vaccin: een stof die zorgt voor immuungeheugen met behulp van antigenen, of dode of zwakke virussen of bacteriën, in plaats van door een infectie.


Biologische opmerkingen over resistentie tegen geneesmiddelen | Microbiologie

Het onderstaande artikel geeft aantekeningen over resistentie tegen geneesmiddelen.

Geneesmiddelresistentie is een groot probleem voor een succesvolle behandeling van een infectieuze bacteriële ziekte. Bacteriën verwerven resistentie tegen geneesmiddelen en verspreiden zich binnen de populatie. Het mechanisme van geneesmiddelresistentie in twee verschillende bacteriën verschilt echter voor een enkele klasse geneesmiddelen.

Bovendien kan resistentie spontaan en geselecteerd ontstaan. Bovendien worden mutanten niet gevormd door directe blootstelling aan een medicijn. Wanneer ziekteverwekkers de binnenkomst van een medicijn in hun celomhulsel controleren, worden ze resistent tegen die medicijnen. Penicilline G kan bijvoorbeeld niet door het buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën dringen en zijn daarom resistent tegen penicilline G.

Ten tweede pompen bacteriën de slepen buiten hun celomhulsel nadat medicijnen de cel zijn binnengekomen. Sommige pathogenen hebben bijvoorbeeld translocases in het plasmamembraan die medicijnen buiten de envelop verdrijven. Deze transporteiwitten worden multidrug-resistentiepompen genoemd.

Bovendien weerstaan ​​veel bacteriën de weerstand door chemische modificatie. Zo wordt de P-lactamring van veel penicillines gehydrolyseerd door het enzym penicillinase. Resistentie bij bacteriën kan ook ontstaan ​​door het gebruik van een alternatieve route om de sequentie te omzeilen die door het middel wordt geremd, of door de productie van de doelmetabolieten te verhogen.

Drag-resistentie in bacteriën ontstaat door de drag-resistentie-genen die aanwezig zijn op bacteriële chromosoom en plasmiden. De plasmiden die weerstand bieden, worden resistentieplasmiden (R-plasmiden) genoemd. Plasmid associated genes are known to confer resistance to chloramphenicol, penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, erythromycin, tetracyclines, sulfonamides, etc.

The plasmid resistance genes are transferred to progeny cells through genetic recombination i.e. conjugation, transformation and transduction. Efforts can be made to discourage the emergence of drug resistance.

Drugs can be given in high amount to kill susceptible and mutant bacteria. Two drugs can be given simultaneously in a hope that any of two will destroy the pathogen. Thirdly, new antibiotics must be used time to time.

Example of some of antimicrobial drugs is given in Table 23.4:


New Research May Hold Clues to Defeating Antibiotic-Resistant ‘Superbugs’

With antibiotic resistance a global public health threat, Cal State Fullerton researchers have found a possible solution. Their latest published research results show that the use of zinc-containing compounds, along with existing antibiotics, is a novel strategy to overcome “superbug” infections.

This work continues the 2014 pioneer discovery by CSUF scientist Marcelo E. Tolmasky and his students who showed, for the first time, that zinc ions bound to chemicals — called ionophores — overcome resistance to a widely used group of antibiotics tapped to treat bacterial infections.

In their latest article, Tolmasky, CSUF faculty researchers María Soledad Ramírez and Veronica Jimenez, and their students studied options to counter bacterial resistance assessing several zinc ionophore compounds. When administered in combination with the antibiotics, known as aminoglycosides, these compounds restore the antibiotics’ ability to kill otherwise resistant infectious bacteria.

The research team’s findings are described in a new paper published in the peer-reviewed, open-access scientific journal PLOS EEN. The first author of the paper is biology graduate student Jesus Magallon, whose master’s thesis is based on this work.

Co-authors are Tolmasky, professor of biological science, who leads the antibiotic-resistance research team Ramírez and Jimenez, both assistant professors of biological science and Tolmasky’s former student researchers, alumni Kevin Chiem and Tung Tran ‘09 (B.S. biological science-cell and developmental biology). Chiem ‘17 ’12 (M.S. biology, B.S. biological science-cell and developmental biology) is a doctoral student studying immunology, microbiology and virology at the University of Rochester School of Medicine and Dentistry.

Key findings described in the journal article show that active ionophore chemicals, which are compounds that transport zinc ions across bacterial cell walls, could be developed for use in combination with aminoglycoside antibiotics to overcome resistance in multidrug resistant bacteria, known as superbugs. It is noteworthy that ionophore compounds, which are already being researched as treatment for some types of cancer and neurodegenerative diseases, are known to have low toxicity to humans, increasing the chances of further development for their use as therapies, Tolmasky explained.

The Centers for Disease Control and Prevention recognizes multidrug resistant bacteria as a growing public health issue. The CDC estimates that 2 million people in the U.S. get an antibiotic-resistant infection each year, and at least 23,000 people die. Antibiotics that used to be instrumental in saving lives and avoiding permanent damage due to infection are losing their efficacy due to the development of resistance.

“The combination of antibiotics and zinc ions is a promising alternative to overcome the growing menace of bacterial multidrug resistance,” Tolmasky said. “Only approaches that confront the problem from multiple angles will ameliorate its consequences.”

Magallon, who plans to complete his graduate studies this summer, added that their research not only confronts the public health threat, but also could reduce treatment costs and save lives.

“It’s challenging and expensive to discover new antibiotics. Many pharmaceutical companies are losing interest in the development of new antibiotics due to the perspective of low profits,” said Magallon, who plans to earn a doctorate and pursue a career in microbiology and infectious diseases.

“It’s imperative that efforts to come up with new antibiotics be complemented with studies to find novel strategies to overcome antibiotic resistance, restoring the effectiveness of our existing antibiotics.”

Moreover, the use of antibiotics is essential as part of the treatment plan in medical procedures, such as surgery, organ transplants, orthopedic replacements, dental work, care for premature infants, as well as therapies for cancer and chronic diseases, Tolmasky stressed.

“The increase in resistant bacteria is a threat for people undergoing these procedures. Defining strategies to prolong the efficacy of antibiotics will prevent premature death, irreversible damage and serious complications during a variety of medical procedures,” he said.

Tolmasky, CSUF’s 2010 Outstanding Professor and the recipient of numerous awards and accolades, has been researching how and why bacteria become resistant to antibiotics for more than three decades. He has published more than 130 research articles and is optimistic about his lab’s latest finding.

“This is a new hope in finding formulations that permit the use of existing antibiotics to treat bacteria that acquire resistance to them,” he said. “But we’ll continue the exploration of new venues to prolong the useful life of existing antibiotics, and further develop those ideas we tried in past years that show promise for use in humans.”

Jesus Magallon, a biology graduate student, is focusing his master's thesis based on the latest antibiotic-resistance research finding.