Informatie

Waarom een ​​logaritmische schaal gebruiken bij het plotten van farmacodynamiek/kinetiek?


Ik heb de percelen gezien en ze zien er niet drastisch anders uit. Waarom doe je dit?

Waarom een ​​logaritmische schaal gebruiken bij het plotten van farmacodynamiek/kinetiek?


Hier kunnen verschillende redenen voor zijn. U vermeldt in de opmerkingen dat uw interessegebied het concentratie-tijdprofiel is. Zoals u kunt zien, levert het plotten van de logaritme van concentratie versus tijd een heel ander plot op voor een intraveneus toegediend medicijn.

De reden hiervoor is dat de twee plots verschillende informatie opleveren. De helling van de log(C) vs t-grafiek levert eigenlijk de eliminatieconstante Ke op. De logaritmische plot kan ook worden gebruikt om te beoordelen of het medicijn in een of meer compartimenten is verdeeld. Als het medicijn in twee of meer compartimenten wordt verdeeld, zou de aanvankelijke helling anders zijn dan de rest (maar dit is hier niet afgebeeld).

In termen van farmacodynamiek is het vaak nuttig om te beoordelen hoe een 10- of 100-voudige verhoging van de concentratie het effect beïnvloedt.


Hoofdstuk 12 - Principes van farmacokinetiek en farmacodynamiek

Farmacokinetiek is de wetenschappelijke discipline die het tijdsverloop van absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen bestudeert. Parameters die de farmacokinetiek van een geneesmiddel beschrijven, worden bepaald met een aantal verschillende methoden, waaronder compartimentele en niet-compartimentele methoden. Twee primaire parameters die worden bepaald, zijn onder meer de klaring en het distributievolume. Klaring is een parameter die de eliminatie van het geneesmiddel uit het lichaam meet, terwijl het distributievolume een evenredigheidsconstante is die de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam relateert aan de concentratie in plasma. De halfwaardetijd is een secundaire parameter die afhankelijk is van de klaring en het distributievolume en die de tijd beschrijft die nodig is om de concentraties met de helft te verminderen. De meeste geneesmiddelen vertonen een lineaire farmacokinetiek, waarbij de geneesmiddelconcentraties proportioneel veranderen met de dosis. Voor een aantal geneesmiddelen, waar dit niet het geval is, wordt hun farmacokinetiek niet-lineair genoemd. Farmacodynamiek is de wetenschappelijke discipline die de relatie bestudeert tussen de concentratie van een geneesmiddel en de respons of het effect.


Waarom een ​​logaritmische schaal gebruiken bij het plotten van farmacodynamiek/kinetiek? - Biologie

Stel dat we beginnen met één cel, deze in minimaal medium plaatsen, waar hij en zijn dochtercellen één keer per uur zullen groeien en delen:

In minimaal medium verdeelt E. coli zich typisch in 60 min., of 1 generatie = 60 min.

We kunnen berekenen hoe lang het duurt om een ​​miljard cellen te krijgen van slechts één:

Laat g = aantal generaties. 2 gen. --> 4 cellen, 3 gens. --> 8 cellen, of N (aantal cellen) =1 x 2 g (beginnend met één cel).
Als we begonnen met 100 cellen, na 1 gen. we zouden 200 hebben en na 2 gens. 400, 3 gens., 800 enz.

Meer in het algemeen, beginnend met NO cellen: N = NO x 2 gram

Omdat we willen weten hoeveel tijd het zal duren: generaties uitdrukken in tijd.
Als we latenNS = de generatietijd, of NSverdubbelingstijd, dan is het aantal generaties dat is verstreken in het tijdsinterval t gewoon t/tNS: Dus g = t/tNS.
Dus nu N = NO x 2 t/tD . Men kan dus zien dat de groei exponentieel is met betrekking tot de tijd.

Nu kunnen we deze vergelijking voor t oplossen, omdat we weten dat we N 1 miljard willen hebben, NO is 1, en tNS bedraagt ​​1 uur. Het logaritme met grondtal 2 van beide zijden nemen:

Maar stel dat je rekenmachine geen log-grondtal 2 doet. Geen probleem, converteer naar log-grondtal 10 ("log") of natuurlijke log-base e ("ln").

log2X = logX/log2 = logX/0.3 en log2X = lneX/lne2 = lnX/0.69 (Ook: 2 x = 10 xlog2 en 2 x = e xln2 )

Of terug naar de exponentiële vorm: N/NO =10 Kt of: N =NO10 Kt

Of, aangezien de meeste wetenschappelijke rekenmachines natuurlijke logfuncties hebben:

N = NOe Kt , waarbij K = ln2/tNS = 0,69/tNS, een andere veel voorkomende vorm van de exponentiële groeivergelijking.

We hadden deze kwestie van veranderingssnelheden van N met de tijd ook natuurlijker kunnen benaderen met behulp van calculus (Opmerking: bekendheid met calculus is niet nodig voor deze cursus.) Als je een miljoen cellen hebt, heb je na één generatie tijd gewonnen 1000000. Als je 100 had, zou je er 100 bij gekregen hebben. Over het algemeen is de mate van toename van N in de tijd evenredig met het aantal cellen dat je op enig moment in de tijd hebt, of: dN/dt = KN

Scheidingsvariabelen: dN/N = Kdt.
Integratie tussen tijd nul wanneer N = NO en tijd t, wanneer N = N:

lnN - ln NO = Kt - 0, of ln(N/NO) = Kt, of N = NOe Kt

We kunnen de constante K berekenen door te kijken naar het tijdsinterval waarover NO is verdubbeld. Deze tijd is de verdubbelingstijd, tNS. Voor die voorwaarde:
N/NO = 2 = e KtD. De natuurlijke logaritme van beide zijden nemen: ln2=KtNS, of K=ln2/tNS, precies zoals hierboven.

Dit alles ziet er erger uit dan het is. Exponentiële groei met een grondtal van 2 ligt intuïtief voor de hand. En als je eenmaal de afleiding ziet, kan de exponentiële groeivergelijking met log of ln eenvoudig worden toegepast op problemen met behulp van een rekenmachine. Je hoeft alleen maar bij te houden wat je weet en waar je naar op zoek bent.

In werkelijkheid is er een vertraging voordat cellen op gang komen, en er is een limiet (gelukkig) aan de celdichtheid, omdat voedingsstoffen uitgeput raken en/of giftige uitscheidingen zich ophopen. Het laatste plateau wordt stationaire fase genoemd:

Copyright 2000 Lawrence Chasin en Deborah Mowshowitz Afdeling Biologische Wetenschappen Columbia University New York, NY


Farmacokinetische modellering

James P. Byers, Jeffrey G. Sarver, in farmacologie, 2009

10.8.3.2 Eliminatiehalfwaardetijd

Allereerst moet worden opgemerkt dat de eliminatiesnelheidsconstante ( k) en de eliminatiehalfwaardetijd (t½,elimineren) voor een bepaald geneesmiddel bij een bepaalde persoon (of dier) niet verandert door de toedieningsweg. Vandaar de waarden van k en t½,elimineren zijn hetzelfde voor een IV-infusie als voor een bolus IV-injectie (of een andere methode voor het toedienen van geneesmiddelen). Daarom blijft de relatie tussen deze parameters hetzelfde als voor een bolus IV-injectie

Vergelijking (10.122) geeft aan dat de plasmaconcentratie exponentieel afneemt zodra de infusie stopt. Dit betekent dat de plasmaconcentratie (CP) is 50% van de maximale waarde (Ct) bij één t½,elimineren na infusiestops, 25% van Ct om twee uur½,elimineren nadat de infusie is gestopt, en ongeveer 1% van Ct om zeven uur t½,elimineren nadat de infusie is gestopt. Aangezien de benadering van steady-state tijdens de infusieperiode een omgekeerd exponentieel proces volgt, is de plasmaconcentratie (CP) is 50% van de steady-state-concentratie (Css) na infusie voor één t½,elimineren, 75% van Css na infusie voor twee t½,elimineren, en ongeveer 99% van Css na infusie voor zeven t½,elimineren.


Resultaten

Intrinsieke en extrinsieke factoren beïnvloeden de farmacodynamiek

Een concentratie-responscurve voor een bepaalde enzymremmer (bijvoorbeeld een geneesmiddel) is de grafiek van de enzymactiviteit in aanwezigheid van de remmer tegen de remmerconcentratie. In het geval van antiretrovirale geneesmiddelen wordt de enzymactiviteit indirect gemeten in assays als de fractie geïnfecteerde doelcellen die de HIV-virale levenscyclus doorlopen in vergelijking met het aantal van dergelijke cellen in afwezigheid van het geneesmiddel. In ons model kunnen we de breuk berekenen Fonaangetast van ongeremde virale replicatie gegeven een specifieke geneesmiddelconcentratie door de asymptotische verhouding van te nemen xna in aanwezigheid en afwezigheid van het medicijn. We hebben dus f onaangetast = [ x bericht ( ∞ ) ] k I ≠ 0 ∕ [ x bericht ( ∞ ) ] k I = 0 . Voor ons model krijgen we:

Vergelijking 5 heeft dezelfde vorm als het Median-Effect-model (vergelijking 1) waarbij de Hill-coëfficiënt gelijk is aan m (en kan de volgorde van de reactie of samenwerking op moleculair niveau weerspiegelen). Per definitie komt de IC50 overeen met de geneesmiddelconcentratie [C]waarbij Fonaangetast = 1/2. We vinden

Ons model koppelt dus fundamentele constanten die beschrijven hoe een medicijn werkt aan de experimenteel waarneembare IC50. Vergelijking 6 suggereert dat drie factoren een rol spelen bij het bepalen van de IC50 van een medicijn: intrinsieke eigenschappen van het medicijn, de kinetiek van de virale levenscyclus en de kinetiek van geremde geïnfecteerde cellen. De intrinsieke eigenschappen van een medicijn (kmedicijn) omvatten hoe goed het wordt opgenomen, complexeert met en remt het doelwit, en hoe gemakkelijk het omgekeerde proces plaatsvindt (k -L). Wanneer een medicijn zijn doelwit beter bereikt (groter) kmedicijn), is de IC50 lager. Het stadium van de virale levenscyclus waarin het medicijn werkt, heeft ook invloed op de IC50. Als algemene regel geldt dat hoe langer de geneesmiddelgevoelige toestand bestaat (lagere vervalsnelheden) δpre of overgang naar de niet-gevoelige toestand khiv), hoe lager de IC50, omdat er meer tijd is voor het medicijn om in te werken en doelcellen te beïnvloeden. Ten slotte, hoe sneller het geremde virus is uitgeput (hogere δl), hoe lager de IC50 omdat meer gevoelige cellen zijn uitgeput voordat het geneesmiddel dissocieert en een overgang naar de niet-gevoelige toestand mogelijk is. Echter, aangezien de off-rate van het medicijn (k -L) neemt af (d.w.z. er is minder dissociatie van het geneesmiddel), de vervalsnelheid van geremd virus, δl, heeft minder impact op de IC50.

Celtype-specifieke kinetische eigenschappen van antivirale geneesmiddelen kunnen verband houden met de virale levenscycluskinetiek

Hoewel de IC50 van een geneesmiddel afhankelijk is van parameters die verband houden met het stadium in de virale levenscyclus waarop het geneesmiddel zich richt (δpre, khiv, δl), kunnen deze parameters ook afhankelijk zijn van het virusproducerende celtype. Daarom kan IC50 variëren met het type gastheercel. Tot op heden is bekend dat vier primaire celtypen HIV-replicatie in verschillende mate ondersteunen [18, 19]: (i) geactiveerde CD4+ T-cellen, (ii) rustende CD4+ T-cellen, (iii) macrofagen en (iv) monocyten. Geactiveerde CD4+ T-cellen en macrofagen zijn de primaire HIV-producerende celtypes en ondersteunen alle stadia van de virale levenscyclus [20]. Kinetiek van reverse transcriptie in geactiveerde CD4+ T-cellen is over het algemeen sneller dan in macrofagen [18, 19, 21]. Ons model zou daarom voorspellen dat IC50's van HIV-reverse-transcriptaseremmers lager zouden zijn in macrofagen dan in geactiveerde CD4 + T-cellen (zie sectie 1 van aanvullend bestand 1). Reverse-transcriptase-remmer IC50's gemeten in macrofagen en in CD4+ T-cellen met behulp van vergelijkbare experimentele methoden zijn zeer beperkt in de literatuur. We hebben geconstateerd dat eerder gerapporteerde IC50's van vijf RT-remmers in macrofagen gemiddeld 3 keer lager zijn dan IC50's gemeten met een vergelijkbare en vergelijkbare enkelvoudige infectietest in CD4+ T-cellen (zie sectie 1 van aanvullend bestand 1 en aanvullend Figuur 1 van aanvullend bestand 2). Hoewel dit 3-voudige verschil niet statistisch significant is (p = 0,1422), gaat de trend van de gegevens in de richting die we voorspellen. Bovendien is met slechts vijf geneesmiddelen de statistische power om een ​​bestaand verschil op te lossen laag. Aangezien analyse van momenteel beschikbare maar schaarse gegevens twijfelachtig is, zullen toekomstige studies die de kinetiek van reverse transcriptie in macrofagen en IC50-metingen van meer geneesmiddelen in macrofagen kwantificeren, een beter inzicht geven in onze modelvoorspellingen.

Twee aanvullende bronnen van viremie die van belang kunnen zijn, zijn pre-integratie latent geïnfecteerde rustende CD4+ T-cellen (PLIC) [22], die virionen produceren op T-celactivering, en geïnfecteerde monocyten [19], waarvan wordt aangenomen dat ze virus op cel produceren. differentiatie tot weefselmacrofagen. Hoewel er geen gepubliceerde rapporten zijn van IC50's voor antiretrovirale geneesmiddelen met behulp van enkelvoudige infectietesten in PLIC of monocyten, kunnen we ons model gebruiken om te voorspellen hoe IC50 in deze celtypen kan worden beïnvloed. In zowel PLIC als monocyten is de kinetiek van reverse transcriptie langzamer dan in respectievelijk productief geïnfecteerde CD4+ T-cellen en macrofagen. Ons model zou daarom voorspellen dat de IC50 van reverse-transcriptaseremmers lager zou moeten zijn in PLIC en monocyten (zie sectie 2 van aanvullend bestand 1 en aanvullend Figuur 2 in aanvullend bestand 3).

Relatie van IIP min met IC50 en k medicijn. log IIPmin uitgezet tegen (A) log IC50 (weergegeven door gevulde cirkels) of (B) log kmedicijn (weergegeven door sterren met kmedicijn berekend als (δpre+khiv)/(IC50) m ) voor 25 verschillende antiretrovirale geneesmiddelen (vermeld in aanvullende tabel 1 van aanvullend bestand 1 en kleurgecodeerd per geneesmiddelklasse). Lijn met de beste pasvorm door de gegevenspunten in het zwart. IIP- en IC50-gegevens uit referentie [5].

In de setting van HAART vervalt HIV-viremie met een driefasig verval. De eerste fase van verval vertegenwoordigt afnemende virusproductie van productief geïnfecteerde, geactiveerde CD4+ T-cellen. De derde fase van verval vertegenwoordigt waarschijnlijk langzaam rottende, latent geïnfecteerde rustende CD4+ T-cellen. De identiteit van de virusproducerende cellen van de tweede fase blijft echter grotendeels onbekend. We hebben eerder de overgangssnelheid van post-reverse transcriptie naar post-integratie voor de virusproducerende cellen van het verval in de tweede fase beperkt om vrij laag te zijn (met een halfwaardetijd in de orde van 1 week) [6-8, 8]. Van alle celtypen die met HIV zijn geïnfecteerd, zijn de kinetische beperkingen die aan deze cellen worden opgelegd het meest consistent met geïnfecteerde monocyten, waarbij de langzame progressie van RT naar integratie de lange tijd tot differentiatie tot macrofagen kan weerspiegelen, gevolgd door snelle integratie (die optreedt in gedifferentieerde macrofagen). In een dergelijk scenario zouden we verwachten dat integraseremmers dezelfde IC50 hebben in de virusproducerende cellen van de tweede fase als in macrofagen. Het is echter mogelijk dat er een ander virusproducerend celtype bestaat waarin de integratie langzaam en constant verloopt om aan deze kinetische beperkingen te voldoen. In dit scenario voorspelt ons model dat integraseremmers een lagere IC50 hebben in de virusproducerende cellen van de tweede fase dan in macrofagen. Dit voorspelde verschil kan helpen om de virusproducerende cellen van viremie in de tweede fase te identificeren.

Geneesmiddel-intrinsieke determinanten kunnen worden gekwantificeerd met behulp van bekende kinetiek van de virale levenscyclus

Tot nu toe hebben we voorspeld dat de experimenteel waargenomen IC50 van een antiretroviraal geneesmiddel (ARV) wordt bepaald door de kinetiek van de virale levenscyclus, maar ook door factoren die intrinsiek zijn aan de ARV. In ons model is de parameter kmedicijn is het amalgaam van deze ARV-intrinsieke factoren en is de snelheid waarmee een medicijn op zijn doelwit inwerkt, wat niet alleen de binding aan het doelwit weerspiegelt, maar ook intracellulair transport, modificatie of andere directe interactie tussen het medicijn en de doelwitcel. Ons model kan ook worden gebruikt om de waarde van kmedicijn voor bepaalde medicijnen. Uit vergelijking 6 blijkt dat voor geneesmiddelen met een lage k-L in vergelijking tot δlzal de IC50 voornamelijk worden bepaald door de kinetiek van het stadium in de virale levenscyclus waarin het geneesmiddel werkt (d.w.z. δpre en khiv) en bij kmedicijn. In het geval van productief geïnfecteerde CD4+ T-cellen en macrofagen suggereert experimenteel bewijs van onomkeerbare of sterk bindende antiretrovirale geneesmiddelen [23, 24] dat δl > > k -L. In dit geval kunnen we verwaarlozen k-L op (6), δl annuleert, en we verkrijgen kmedicijn ≈ (δpre+khiv)/(IC50) m . De in vitro IC50's en m-waarden van zevenentwintig ARV's zijn eerder gerapporteerd [5]. Verder zijn de waarden van δpre en khiv zijn gemeld of benaderd voor veel van deze geneesmiddelen (zie rubriek 3 van aanvullend dossier 1) en kunnen daarom worden gebruikt om problemen op te lossen kmedicijn (zien aanvullend Tabel 1 in aanvullend bestand 1). We vinden dat de waarden van kmedicijn duidelijk klasse-specifieke trends vertonen, waarbij proteaseremmers de grootste kmedicijn waarden in het algemeen. Het momentane remmerpotentieel (IIP) is een empirisch afgeleide maatstaf voor antivirale geneesmiddelactiviteit en weerspiegelt de log-voudige afname van virale replicatie door een ARV bij een gespecificeerde concentratie [5]. IIP, die kan worden gemeten op het klinische minimum (IIPmin), gemiddeld (IIPgemiddeld), en maximum (IIPmax) geneesmiddelconcentraties, weerspiegelt de beste meting van antiviraal effect [5] in vergelijking met traditionele farmacodynamische eigenschappen, zoals de IC50. Toen we de gegevens van referentie [5] opnieuw analyseerden, vonden we een slechte correlatie tussen de log (IC50) van antiretrovirale geneesmiddelen en hun IIP's gemeten op hun respectieve IIPmin (speerman rang correlatie, ρ = -0,323, P = 0,136) (Figuur 2A), IIPgemiddeld (ρ = -0,365, P = 0,093), en IIPmax (ρ = -0,356, P = 0,101) (zie aanvullend Figuren 3A en 3C in aanvullend bestand 4 voor IIPgemiddeld en IIPmax). Daarentegen is de berekende waarde van log(kmedicijn) correleerde zeer goed met IIPmin (ρ = 0,681, P = 0,0019) (Figuur 2B), IIPgemiddeld (ρ = 0,729, P = 0,0008), en IIPmax (ρ = 0,716, P = 0,0010), (zie aanvullend Figuren 3B en 3D in aanvullend bestand 4 voor IIPgemiddeld en IIPmax). Bij geneesmiddelconcentraties hoger dan IC50, IIP--berekend als -log(Fonaangetast)--is ongeveer gelijk aan mlog(C)-mlog(IC150). Het is daarom ongeveer een lineaire functie van beide m en log(IC50) als de respectieve andere grootheden constant worden gehouden (zie Paragraaf 4 van Aanvullend dossier 1 en aanvullend Figuur 4 in aanvullend bestand 5). Hoewel de correlatie tussen IIP en log(IC50) niet erg sterk is (Figuur 2A, aanvullend Figuren 3A en 3C in aanvullend bestand 4), vinden we dat IIP zeer sterk gecorreleerd is met de waarde van m (zie Sectie 4 van Aanvullend bestand 1 en aanvullend Figuur 4 in aanvullend bestand 5). Het is deze sterke correlatie tussen IIP en m dat is de wiskundige basis voor de correlatie tussen IIP en log(kmedicijn), wat ook een lineaire functie is van m. Het is momenteel onduidelijk waarom er een sterke correlatie is tussen IIP en m maar niet tussen IIP en IC50. Een mogelijke verklaring is dat de klinische concentraties waarbij IIP wordt gemeten de neiging hebben om in verhouding tot de IC50 te worden gekozen. In dit geval, C/IC50 zal ongeveer constant zijn en zal dus niet correleren met IIP. Ongeacht de reden waarom IIP sterker correleert met m dan met IC50, laten onze resultaten zien dat een parameter (kmedicijn) ontworpen a priori om intrinsieke geneesmiddeleigenschappen (zoals affiniteit voor zijn doelwit) puur weer te geven, correleert goed met de experimenteel gemeten onderdrukking van virale replicatie.

IC50 kleurgecodeerd als functie van δ pre en k hiv. Voor een medicijn met m = 1 en kmedicijn = 100, worden de parameterregimes die over het algemeen worden ingenomen door de verschillende stadia van de HIV-virale levenscyclus in geactiveerde CD4+ T-cellen en macrofagen (voor meer details, zie Paragraaf 5 van Aanvullend bestand 1) geschetst met een ononderbroken lijn en parameterregime dat mogelijk beschikbaar is via farmacologische interventie benaderd met een stippellijn op basis van celspecifieke eigenschappen.

Simulaties die aantonen hoe het veranderen van de kinetiek van de virale levenscyclus de werkzaamheid van geneesmiddelen kan verbeteren. Log-log concentratie-responscurves voor (A) een hypothetisch medicijn #1 en medicijn #2 waarbij IC501 > IC502 maar m1 = 1 en m2 = 3, waaruit blijkt hoe het verlagen van de IC50 in geneesmiddel #1 het concentratieregime verandert waarbij elk geneesmiddel een grotere antivirale activiteit kan hebben, en (B) met het voorbeeld van hoe de antivirale activiteit van abacavir (blauwe concentratie-responscurve voor IC50 = 0,0344 μM, rode concentratie -responscurve voor IC50 = 0,0172 M) ten opzichte van nelfinavir (zwarte concentratie-responscurve) kan worden verbeterd door IC50 te verlagen. De lichtblauwe balk hierboven geeft het klinische concentratiebereik van abacavir aan en de oranje balk geeft het klinische concentratiebereik van nelfinavir aan.

Eindelijk, omdat kmedicijn is niet alleen een functie van de binding van het antiretrovirale geneesmiddel aan zijn enzymatische doelwit, maar ook van de opname, retentie en transport van het geneesmiddel, experimentele kwantificering van een van deze factoren zal inzicht verschaffen in de andere, gezien hun wiskundige relaties bij het bepalen kmedicijn. Bijvoorbeeld, bij het vergelijken van verschillende antiretrovirale geneesmiddelen uit dezelfde klasse, als hun familielid kmedicijn waarden niet correleren met hun relatieve snelheid van binding aan het HIV-doelwit-eiwit, dan kan men inzicht krijgen in de relatieve interactie van de geneesmiddelen met de gastheercel (bijv. opname, intracellulair transport, modificatie, afbraak of uitzetting).

Antiretrovirale activiteit kan worden verbeterd door de kinetiek van de virale levenscyclus te wijzigen

Onze resultaten suggereren dat IC50 en dus antivirale activiteit voor een specifiek medicijn kan worden verbeterd door de kinetiek van het virale levenscyclusstadium waarop het medicijn zich richt te wijzigen. Een dergelijke manipulatie van de virale levenscycluskinetiek kan plaatsvinden door toediening van een extra medicijn dat mogelijk geen efficiënte remmer van HIV is per se maar dat wijzigt de virale kinetiek op een gunstige manier. Bijvoorbeeld, het tarief verlagen khiv (bijv. reverse transcriptie) zal de IC50 van een reverse-transcriptaseremmer verlagen door de remmer meer tijd te geven om in te werken. Manipulatie van virale levenscycluskinetiek wordt echter beperkt door de fysiologische mate waarin deze kinetiek realistisch kan worden gewijzigd in de verschillende virusproducerende celtypen (Figuur 3).

In het algemeen zijn geneesmiddelklassen met een grotere concentratierespons-sigmoïditeit (d.w.z. een grotere Hill-coëfficiënt m) zouden een betere antivirale activiteit moeten hebben bij geneesmiddelconcentraties die veel hoger zijn dan hun IC50. Geneesmiddelen met een lagere m kan een groter antiviraal effect hebben bij geneesmiddelconcentraties ver onder hun IC50's (Figuur 4A), als het antiretrovirale middel met hogere m (medicijn #1 met m1) heeft ook een hogere IC50 dan het antiretrovirale geneesmiddel met lagere m (drug #2 met m2). Deze aandoening kan optreden bij routinematig gebruikte antiretrovirale geneesmiddelen zoals de proteaseremmer nelfinavir (m = 1,81, IC50 = 0,1668 m) en de nRTI abacavir (m = 0,95 en IC50 = 0,0344 m). In deze gevallen is de antivirale activiteit van het geneesmiddel met hogere m bij concentraties die zijn IC50 overschrijden, overwint de antivirale activiteit van het geneesmiddel met lagere m bij vergelijkbare concentraties. De geneesmiddelconcentratie waarbij de antivirale activiteit van het geneesmiddel hoger is m overwint die van drugs met een lagere m is de waarde van [C] waarop de twee Fonaangetast ([C]) krommen voor de twee geneesmiddelen elkaar kruisen. De waarde van Fonaangetast ([C]) (voor beide geneesmiddelen) is op dit moment:

die optreedt bij een geneesmiddelconcentratie van [ c ] = I C 5 0 2 m 2 I C 5 0 1 m 1 1 ∕ m 2 - m 1 .

Als de activiteit van het antiretrovirale geneesmiddel met lage m wordt verhoogd door farmacologische interventies gericht op de kinetiek van de virale levenscyclus om de IC50 te verlagen (bijv. khiv of δpre) dan neemt de waarde van f onaangetast * af, waardoor het concentratiebereik waarin geneesmiddel 2 superieur is aan geneesmiddel 1 (Figuur 4A) afneemt. Het effect van het verlagen van IC50 op het verlagen hiervan Fonaangetast is het beste wanneer I C 5 0 2 m 1 m 2 ∕ ( m 2 - m 1 ) > > I C 5 0 1 [ m 1 2 + m 1 ( m 2 - m 1 ) ] ∕ m 1 m 2 . Maar zelfs voor het algemene geval van een proteaseremmer zoals nelfinavir met m = 1,81 en IC50 = 0,1668 M in vergelijking met een nRTI-achtige abacavir met m = 0,95 en IC50 = 0,0344 m, f onaangetast * kan met 75% worden verlaagd als de IC50 van abacavir met de helft wordt verlaagd (Figuur 4B).


Farmacodynamiek

Farmacodynamiek is de studie van hoe medicijnen effecten hebben op het lichaam. Het meest voorkomende mechanisme is de interactie van het geneesmiddel met weefselreceptoren die zich in celmembranen of in de intracellulaire vloeistof bevinden. De mate van receptoractivering, en de daaropvolgende biologische respons, is gerelateerd aan de concentratie van het activerende medicijn (de 'agonist'). Deze relatie wordt beschreven door de dosis-responscurve, die de medicijndosis (of concentratie) uitzet tegen het effect ervan. Deze belangrijke farmacodynamische relatie kan worden beïnvloed door patiëntfactoren (bijv. leeftijd, ziekte) en door de aanwezigheid van andere geneesmiddelen die strijden om binding aan dezelfde receptor (bijv. 'receptorantagonisten'). Sommige geneesmiddelen die op dezelfde receptor (of hetzelfde weefsel) werken, verschillen in de omvang van de biologische reacties die ze kunnen bereiken (d.w.z. hun 'werkzaamheid') en de hoeveelheid van het geneesmiddel die nodig is om een ​​reactie te bereiken (d.w.z. hun 'kracht'). Geneesmiddelreceptoren kunnen worden geclassificeerd op basis van hun selectieve respons op verschillende geneesmiddelen. Constante blootstelling van receptoren of lichaamssystemen aan medicijnen leidt soms tot een verminderde respons (d.w.z. 'desensibilisatie').

Therapeutische index

Wanneer geneesmiddelen in de klinische praktijk worden gebruikt, is de voorschrijver niet in staat om voor elke individuele patiënt een zorgvuldige dosis-responscurve te construeren. Daarom zijn de meeste geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik binnen een aanbevolen dosisbereik dat naar verwachting voor de meeste patiënten dicht bij de bovenkant van de dosis-responscurve ligt. Dit zorgt ervoor dat de meeste patiënten een goede klinische respons zullen bereiken zonder de noodzaak van frequente beoordeling en dosisverhogingen. Dit betekent echter dat het soms mogelijk is om de gewenste therapeutische respons te bereiken bij doses aan de onderkant van het aanbevolen bereik (of lager).

De nadelige effecten van medicijnen zijn vaak dosisgerelateerd op een vergelijkbare manier als de gunstige effecten. Het is mogelijk om voor deze bijwerkingen een dosis-responscurve te construeren op dezelfde manier als voor de gunstige effecten, waarbij meestal hogere doses nodig zijn om de bijwerkingen te veroorzaken. De ED50-punten voor elke curve in de figuur geven aan dat de verhouding tussen de doses die vergelijkbare evenredige effecten hebben op de twee uitkomsten 10/0,1 = 100 is. Deze verhouding staat bekend als de 'therapeutische index'. In werkelijkheid hebben geneesmiddelen meerdere potentiële bijwerkingen, maar het concept van therapeutische index is meestal gereserveerd voor diegenen die dosisverlaging of stopzetting vereisen. Voor de meeste geneesmiddelen is de therapeutische index groter dan 100, maar er zijn enkele opmerkelijke uitzonderingen met therapeutische indexen van minder dan 10, die algemeen worden gebruikt (bijv. digoxine, warfarine, insuline, fenytoïne, opioïden). Geneesmiddelen met lage therapeutische indexen zijn moeilijker voor te schrijven en gevaarlijk voor patiënten, maar ze hebben nog steeds de voorkeur als er geen alternatieve geneesmiddelen zijn met een vergelijkbare werkzaamheid (bijv. geneesmiddelen tegen kanker). De doses van dergelijke geneesmiddelen moeten zorgvuldig worden getitreerd voor individuele patiënten om de voordelen te maximaliseren maar nadelige effecten te voorkomen. Dit wordt gedaan door de effecten van geneesmiddelen te monitoren, hetzij klinisch, hetzij door middel van regelmatige bloedonderzoeken (vaak bekend als ‘therapeutic drug monitoring’).

Figuur. Dosis-responscurves voor de gunstige en nadelige effecten van een medicijn. Voorschrijvers zullen ernaar streven doses voor te schrijven die de voordelen maximaliseren en de schade minimaliseren, wat gemakkelijker is voor geneesmiddelen waarbij de verhouding tussen de dosis die schade veroorzaakt en de dosis die het voordeel oplevert (de 'therapeutische index') hoog is.

Naast het geven van definities van termen voor de leerling (drempel, potentie, werkzaamheid) is er een beschrijving van hoe gegradeerde en kwantitatieve dosis-responscurves worden verkregen en de informatie die uit elk daarvan kan worden afgeleid. Een bespreking van de therapeutische index is opgenomen met betrekking tot de veiligheid van geneesmiddelen. Dit is geschikt voor een vroege leerling in de farmacologie.

Wanneer geneesmiddelen in de klinische praktijk worden gebruikt, is de voorschrijver niet in staat om voor elke individuele patiënt een zorgvuldige dosis-responscurve te construeren. Daarom zijn de meeste geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik binnen een aanbevolen dosisbereik dat naar verwachting voor de meeste patiënten dicht bij de bovenkant van de dosis-responscurve ligt. Dit zorgt ervoor dat de meeste patiënten een goede klinische respons zullen bereiken zonder de noodzaak van frequente beoordeling en dosisverhogingen. Dit betekent echter dat het soms mogelijk is om de gewenste therapeutische respons te bereiken bij doses aan de onderkant van het aanbevolen bereik (of lager).

De nadelige effecten van medicijnen zijn vaak dosisgerelateerd op een vergelijkbare manier als de gunstige effecten. Het is mogelijk om voor deze bijwerkingen een dosis-responscurve te construeren op dezelfde manier als voor de gunstige effecten, waarbij meestal hogere doses nodig zijn om de bijwerkingen te veroorzaken. De ED50-punten voor elke curve in de figuur geven aan dat de verhouding tussen de doses die vergelijkbare evenredige effecten hebben op de twee uitkomsten 10/0,1 = 100 is. Deze verhouding staat bekend als de 'therapeutische index'. In werkelijkheid hebben geneesmiddelen meerdere potentiële bijwerkingen, maar het concept van therapeutische index is meestal gereserveerd voor diegenen die dosisverlaging of stopzetting vereisen. Voor de meeste geneesmiddelen is de therapeutische index groter dan 100, maar er zijn enkele opmerkelijke uitzonderingen met therapeutische indexen van minder dan 10, die algemeen worden gebruikt (bijv. digoxine, warfarine, insuline, fenytoïne, opioïden). Geneesmiddelen met lage therapeutische indexen zijn moeilijker voor te schrijven en gevaarlijk voor patiënten, maar ze hebben nog steeds de voorkeur als er geen alternatieve geneesmiddelen zijn met een vergelijkbare werkzaamheid (bijv. geneesmiddelen tegen kanker). De doses van dergelijke geneesmiddelen moeten zorgvuldig worden getitreerd voor individuele patiënten om de voordelen te maximaliseren maar nadelige effecten te voorkomen. Dit wordt gedaan door de effecten van geneesmiddelen te monitoren, hetzij klinisch, hetzij door middel van regelmatige bloedonderzoeken (vaak bekend als ‘therapeutic drug monitoring’).

Figuur. Dosis-responscurves voor de gunstige en nadelige effecten van een medicijn. Voorschrijvers zullen ernaar streven doses voor te schrijven die de voordelen maximaliseren en de schade minimaliseren, wat gemakkelijker is voor geneesmiddelen waarbij de verhouding tussen de dosis die schade veroorzaakt en de dosis die het voordeel oplevert (de 'therapeutische index') hoog is.

Dit is de vierde in een reeks van 4 simulaties met betrekking tot dosis-responsrelaties. Deze simulatie richt zich op de therapeutische index. In deze simulatie kan de leerling de therapeutische index variëren met behulp van een schuifregelaar en de effecten observeren op de relatieve posities van de dosis-responscurves voor de gewenste en nadelige effecten. Dit is een meer kinesthetische benadering om deze concepten te illustreren, omdat het de leerling in staat stelt te experimenteren. Hoewel het bedoeld is voor vroege leerlingen in de farmacologie, moeten studenten een basiskennis hebben van de concepten voordat ze de simulatie gebruiken.

Wanneer geneesmiddelen in de klinische praktijk worden gebruikt, is de voorschrijver niet in staat om voor elke individuele patiënt een zorgvuldige dosis-responscurve te construeren. Daarom zijn de meeste geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik binnen een aanbevolen dosisbereik dat naar verwachting voor de meeste patiënten dicht bij de bovenkant van de dosis-responscurve zal liggen. Dit zorgt ervoor dat de meeste patiënten een goede klinische respons zullen bereiken zonder de noodzaak van frequente beoordeling en dosisverhogingen. Dit betekent echter dat het soms mogelijk is om de gewenste therapeutische respons te bereiken bij doses aan de onderkant van het aanbevolen bereik (of lager).

De nadelige effecten van medicijnen zijn vaak dosisgerelateerd op een vergelijkbare manier als de gunstige effecten. Het is mogelijk om voor deze bijwerkingen een dosis-responscurve te construeren op dezelfde manier als voor de gunstige effecten, waarbij meestal hogere doses nodig zijn om de bijwerkingen te veroorzaken. De ED50-punten voor elke curve in de figuur geven aan dat de verhouding tussen de doses die vergelijkbare evenredige effecten hebben op de twee uitkomsten 10/0,1 = 100 is. Deze verhouding staat bekend als de 'therapeutische index'. In werkelijkheid hebben geneesmiddelen meerdere potentiële bijwerkingen, maar het concept van therapeutische index is meestal gereserveerd voor diegenen die dosisverlaging of stopzetting vereisen. Voor de meeste geneesmiddelen is de therapeutische index groter dan 100, maar er zijn enkele opmerkelijke uitzonderingen met therapeutische indexen van minder dan 10, die algemeen worden gebruikt (bijv. digoxine, warfarine, insuline, fenytoïne, opioïden). Geneesmiddelen met lage therapeutische indexen zijn moeilijker voor te schrijven en gevaarlijk voor patiënten, maar ze hebben nog steeds de voorkeur als er geen alternatieve geneesmiddelen zijn met een vergelijkbare werkzaamheid (bijv. geneesmiddelen tegen kanker). De doses van dergelijke geneesmiddelen moeten zorgvuldig worden getitreerd voor individuele patiënten om de voordelen te maximaliseren maar nadelige effecten te voorkomen. Dit wordt gedaan door de effecten van geneesmiddelen te monitoren, hetzij klinisch, hetzij door middel van regelmatige bloedonderzoeken (vaak bekend als ‘therapeutic drug monitoring’).

Figuur. Dosis-responscurves voor de gunstige en nadelige effecten van een medicijn. Voorschrijvers zullen ernaar streven doses voor te schrijven die de voordelen maximaliseren en de schade minimaliseren, wat gemakkelijker is voor geneesmiddelen waarbij de verhouding tussen de dosis die schade veroorzaakt en de dosis die het voordeel oplevert (de 'therapeutische index') hoog is.

Dit essay van ongeveer 400 woorden beschrijft de vergelijking voor therapeutische index samen met gemakkelijk te begrijpen beschrijvingen voor hoe de ED50 en TD50 worden bepaald uit kwantitatieve dosis-responsrelaties. Aan het einde worden enkele voorbeelden gegeven van geneesmiddelen met een smalle therapeutische index. Dit is geschikt voor een vroege leerling in farmacologie, maar ze moeten inzicht hebben in dosis-responsrelaties voordat ze deze bron bekijken.

Receptor selectiviteit

Receptoren worden genoemd op basis van hun belangrijkste endogene agonist (bijv. adrenerge, serotoninerge, opioïde). Ze worden dan meestal gesubtypeerd op basis van hun selectiviteit voor agonisten of antagonisten. Agonistselectiviteit wordt bepaald door de verhouding van EC50 van de dosis-responscurve bij de twee verschillende receptorsubtypes. Zo kunnen β-‐adrenoceptoren worden gesubtypeerd in β1 en β2, op basis van hun respons op de endogene agonist, noradrenaline. De concentratie die nodig is om bronchodilatatie te veroorzaken (via 2-adrenoceptoren) is tien keer hoger dan die vereist om tachycardie te veroorzaken (via β1-adrenoceptoren). Receptorsub-‐-types kunnen ook worden onderscheiden door de relatieve effectiviteit van geneesmiddelen die de effecten van hun volledige agonist tegenwerken, gemeten als de relatieve verschuiving van de agonist-dosis-responscurves die worden bereikt door een enkele dosis antagonist die de responsen beïnvloedt die via de twee receptoren worden gemedieerd. . Het is belangrijk voor voorschrijvers om te onthouden dat selectiviteit voor een receptorsubtype slechts een relatief concept is (d.w.z. selectiviteit staat niet gelijk aan specificiteit). Agonist- of antagonistgeneesmiddelen die als 'selectief' worden beschouwd voor één receptorsubtype, kunnen nog steeds significante effecten hebben op andere subtypes als een voldoende hoge dosis wordt gegeven. Dit is vooral belangrijk als het ene receptorsubtype de gunstige effecten activeert, terwijl een ander de nadelige effecten activeert. Zo hebben 'cardioselectieve' β-‐adrenoceptorblokkerende geneesmiddelen anti-angineuze effecten op het hart (β1) maar kunnen bronchospasmen in de longen veroorzaken (β2) en zijn absoluut gecontra-indiceerd voor astmapatiënten. Selectiviteit is alleen nuttig in de klinische praktijk wanneer de verhouding van de impact van het geneesmiddel op de twee receptorplaatsen 100 of meer is. Wanneer de selectiviteit lager is, is het moeilijk om medicijndoses te voorspellen die het verschil in subtype-activiteit zullen benutten.

Receptoren worden genoemd op basis van hun belangrijkste endogene agonist (bijv. adrenerge, serotoninerge, opioïde). Ze worden dan meestal gesubtypeerd op basis van hun selectiviteit voor agonisten of antagonisten. Agonistselectiviteit wordt bepaald door de verhouding van EC50 van de dosis-responscurve bij de twee verschillende receptorsubtypes. Zo kunnen β-‐adrenoceptoren worden gesubtypeerd in β1 en β2, op basis van hun respons op de endogene agonist, noradrenaline. De concentratie die nodig is om bronchodilatatie te veroorzaken (via 2-adrenoceptoren) is tien keer hoger dan die vereist om tachycardie te veroorzaken (via β1-adrenoceptoren). Receptor-sub-‐-types kunnen ook worden onderscheiden door de relatieve effectiviteit van geneesmiddelen die de effecten van hun volledige agonist tegenwerken, gemeten als de relatieve verschuiving van de agonist-dosis-responscurves die worden bereikt door een enkele dosis antagonist die de responsen beïnvloedt die worden gemedieerd door de twee receptoren. . Het is belangrijk voor voorschrijvers om te onthouden dat selectiviteit voor een receptorsubtype slechts een relatief concept is (d.w.z. selectiviteit staat niet gelijk aan specificiteit). Agonist- of antagonistgeneesmiddelen die als 'selectief' worden beschouwd voor één receptorsubtype, kunnen nog steeds significante effecten hebben op andere subtypes als een voldoende hoge dosis wordt gegeven. Dit is vooral belangrijk als het ene receptorsubtype de gunstige effecten activeert, terwijl een ander de nadelige effecten activeert. Zo hebben 'cardioselectieve' β-‐adrenoceptorblokkerende geneesmiddelen anti-angineuze effecten op het hart (β1) maar kunnen bronchospasmen in de longen veroorzaken (β2) en zijn absoluut gecontra-indiceerd voor astmapatiënten. Selectiviteit is alleen nuttig in de klinische praktijk wanneer de verhouding van de impact van het geneesmiddel op de twee receptorplaatsen 100 of meer is. Wanneer de selectiviteit lager is, is het moeilijk om medicijndoses te voorspellen die het verschil in subtype-activiteit zullen benutten.

De term selectiviteit wordt gebruikt om het vermogen van een geneesmiddel te beschrijven om een ​​bepaald gen, eiwit, signaalroute, enz. te beïnvloeden in plaats van andere. Bij het zoeken naar nieuwe therapeutische middelen wordt aangenomen dat selectiviteit een hoge mate van wenselijkheid heeft. De redenering met één doel voor therapeutische ontwikkeling kan echter gebrekkig zijn, in die zin dat er een evenwicht en samenspel van meerdere signaleringsnetwerken kan zijn, wat kan leiden tot onbedoelde gevolgen. In dit debatartikel beschrijven de auteurs specifieke voorbeelden bij het bespreken van de problemen met betrekking tot de selectiviteit van geneesmiddelen. Dit artikel van 7 pagina's zou geschikt zijn voor gevorderde studenten in de farmacologie die een grondige kennis hebben van farmacodynamiek.

Werkzaamheid en potentie

Werkzaamheid is de term die wordt gebruikt om de mate te beschrijven waarin een geneesmiddel een respons kan produceren wanneer alle beschikbare receptoren of bindingsplaatsen bezet zijn (d.w.z. Emax op de dosis-responscurve). Bij het vergelijken van geneesmiddelen die op dezelfde receptor werken, zal een volledige agonist de grootste werkzaamheid hebben en de maximale respons produceren waartoe de receptor in staat is. Een partiële agonist op dezelfde receptor zal per definitie een lagere werkzaamheid hebben, zelfs wanneer alle receptorplaatsen bezet zijn. Het concept van werkzaamheid is niet beperkt tot het vergelijken van de effecten van geneesmiddelen die op dezelfde receptor werken. De term therapeutische werkzaamheid wordt gebruikt om de vergelijking te beschrijven van geneesmiddelen die dezelfde therapeutische effecten hebben op een biologisch systeem maar dit doen via verschillende farmacologische mechanismen (bijv. lis- en thiazidediuretica, protonpompremmers en H2-antagonisten). Potentie is een term die wordt gebruikt om de hoeveelheid van een medicijn te beschrijven die nodig is voor een bepaalde reactie. Krachtigere medicijnen produceren biologische effecten bij lagere doses (of concentraties), wat betekent dat ze een lagere ED50 hebben (Fig)

Figuur. Dosis-responscurves voor geneesmiddelen met een hoge, gemiddelde en lage potentie die op hetzelfde doelwit inwerken. Merk op dat het medicijn met de hoogste potentie de laagste werkzaamheid heeft en vice versa.

De potentie van een medicijn hangt samen met zijn affiniteit voor de receptor (d.w.z. hoe gemakkelijk het medicijn-receptorcomplex wordt gevormd). Minder krachtige medicijnen kunnen een werkzaamheid hebben die vergelijkbaar is met die van een sterkere. Het verschil in potentie kan gemakkelijk worden overwonnen door het minder krachtige medicijn in hogere doses te geven. Dit wordt geïllustreerd door de variërende aanbevolen dosisbereiken van geneesmiddelen die op hetzelfde geneesmiddeldoelwit werken (bijv. H2-antagonisten, ACE-remmers).

Bij het kiezen tussen geneesmiddelen met vergelijkbare gunstige effecten (bijv. analgesie) uit een groep vergelijkbare geneesmiddelen lijkt het misschien logisch om degene te kiezen met de grootste therapeutische werkzaamheid. In sommige gevallen kan het meest effectieve geneesmiddel echter minder gunstig zijn omdat hetzelfde werkingsmechanisme dat tot klinische voordelen leidt, ook verantwoordelijk kan zijn voor het veroorzaken van dosisbeperkende bijwerkingen (bijv. opioïden, β1-adrenoceptorblokkers). Wanneer dezelfde actie leidt tot zowel gunstige als nadelige effecten, kan dit laatste worden geminimaliseerd door de dosis voorzichtig te verhogen (titreren). Sommige geneesmiddelen hebben echter een steilere dosis-responscurve, waardoor het moeilijker is om te titreren tot de dosis die effectief is maar bijwerkingen vermijdt.

De potentie van een medicijn is zelden een reden om er een te kiezen uit een verzameling medicijnen met vergelijkbare gunstige therapeutische effecten. Dit komt omdat eventuele verschillen in potentie eenvoudigweg kunnen worden overwonnen door hogere doses te geven. Hoewel verschillen in relatieve potentie kunnen worden overwonnen door een gewijzigde dosering, moet er rekening mee worden gehouden dat de meeste bijwerkingen van geneesmiddelen ook dosisgerelateerd zijn. Potentie kan relevant zijn als deze optreden door een ander mechanisme dan de receptor-ligand-interactie die het gunstige effect bemiddelt (omdat alleen het krachtigere geneesmiddel actief zal zijn in concentraties die ongewenste bijwerkingen voorkomen).

Om deze redenen betekent een grotere potentie of werkzaamheid niet noodzakelijkerwijs dat het ene medicijn de voorkeur heeft boven het andere. Bij het beoordelen van de relatieve voordelen van geneesmiddelen voor een patiënt, moeten voorschrijvers ook andere belangrijke factoren in overweging nemen, zoals het algemene bijwerkingenprofiel, de therapeutische index, het gemak van toediening voor de patiënt, de duur van het effect (dwz het aantal benodigde doses per dag) en kosten.

Dit zijn de tweede en derde in een reeks van 4 simulaties met betrekking tot dosis-responsrelaties. Deze twee simulaties richten zich op potentie en werkzaamheid. In de eerste simulatie kan de leerling de potentie variëren met behulp van een schuifregelaar en de effecten op de log-dosis-responscurve observeren. De tweede simulatie stelt de leerling in staat om de werkzaamheid te variëren en de veranderingen te observeren. Dit is een meer kinesthetische benadering om deze concepten te illustreren, omdat het de leerling in staat stelt te experimenteren. Hoewel het bedoeld is voor vroege leerlingen in de farmacologie, moeten studenten een basiskennis hebben van de concepten voordat ze de simulatie gebruiken.

Inleiding tot de dosis-responsrelatie

Wanneer de relatie tussen geneesmiddeldosis (X-as) en geneesmiddelrespons (Y-as) wordt uitgezet op een logaritmische schaal van 10, levert dit een sigmoïdale dosis-responscurve op (figuur A). Deze weergave is nuttiger dan een lineaire grafiek omdat het de dosisschaal vergroot in het gebied waar de respons op het geneesmiddel snel verandert en de schaal comprimeert bij hogere doses waar grote veranderingen weinig effect hebben op de respons. Klinische reacties die op deze manier kunnen worden uitgezet, omvatten verandering in hartslag, bloeddruk, maag-pH of bloedglucose, evenals meer subtiele verschijnselen zoals enzymactiviteit, accumulatie van een intracellulaire tweede boodschapper, membraanpotentiaal, afscheiding van een hormoon, of samentrekking van een spier.

Progressieve verhogingen van de geneesmiddeldosis produceren toenemende geneesmiddeleffecten, maar deze treden op over een relatief smal deel van het totale concentratiebereik. Verdere verhogingen van de geneesmiddeldosis (of concentratie) buiten dit bereik hebben weinig extra effect. De klinische implicatie van deze relatie is dat het eenvoudigweg verhogen van de medicijndosis mogelijk geen verdere gunstige effecten voor patiënten heeft en nadelige effecten kan veroorzaken. De maximale respons op de curve wordt de Emax genoemd en de dosis (of concentratie) die de helft van deze waarde (Emax/2) produceert, is de ED50 (of EC50). Het effectieve dosisbereik kan worden beschouwd als het lineaire segment van de log-dosis-responscurve (overeenkomend met 20-80% van Emax). De maximaal getolereerde dosis is de hoogste dosis van een geneesmiddel die kan worden toegediend zonder de ontwikkeling van dosisgerelateerde bijwerkingen.

De toevoeging van een competitieve antagonist aan een agonist zal leiden tot een verschuiving van de dosis-responscurve van de agonist naar rechts omdat er nu hogere agonistconcentraties nodig zijn om een ​​bepaald percentage receptorbezetting (en dus effect) te bereiken (figuur B). Dosis-responscurves van de agonist die zijn geconstrueerd in aanwezigheid van toenemende doses van een competitieve antagonist, worden geleidelijk naar rechts verschoven. Niettemin kan het effect van een reversibele competitieve antagonist altijd worden overwonnen door de agonist in een voldoende hoge concentratie te geven (d.w.z. het is overkomelijk). Veel klinisch bruikbare geneesmiddelen zijn competitieve antagonisten (bijv. atenolol, naloxon, atropine, cimetidine). Niet-competitieve antagonisten remmen het effect van een agonist op andere manieren dan directe competitie voor receptorbinding met de agonist (bijv. door het secundaire boodschappersysteem te beïnvloeden). Dit maakt het onmogelijk om een ​​maximale respons te bereiken, zelfs bij een zeer hoge agonistconcentratie. Bij een bepaalde concentratie verschuiven niet-competitieve antagonisten niet alleen de dosis-responscurve van de agonist naar rechts, maar verlagen ze ook de Emax (figuur C). Irreversibele antagonisten kunnen worden beschouwd als een bepaalde vorm van niet-competitieve antagonist die wordt gekenmerkt door antagonisme dat aanhoudt, zelfs nadat de antagonist is verwijderd. Bekende voorbeelden zijn aspirine en omeprazol. Deze vorm van antagonisme verdwijnt pas wanneer nieuwe eiwitten of enzymen worden gesynthetiseerd. Dit verklaart waarom aspirine effectief is, zelfs wanneer het met tussenpozen wordt ingenomen, als profylaxe tegen cardiovasculaire gebeurtenissen.

De dosis-responsrelatie met hetzelfde medicijn varieert van persoon tot persoon vanwege verschillende factoren, zoals verschillen in receptoraantal en -structuur, receptorkoppelingsmechanismen en fysiologische veranderingen als gevolg van verschillen in genetica, leeftijd en gezondheid. Het effect van het lisdiureticum, furosemide, is bijvoorbeeld vaak significant verminderd bij een bepaalde dosis bij patiënten met nierinsufficiëntie. Een andere bron van variabiliteit is dat dezelfde dosis geneesmiddel niet bij alle personen dezelfde geneesmiddelconcentraties in het weefsel bereikt vanwege verschillen in hantering (bijv. metabolisme, uitscheiding). In werkelijkheid is het deze farmacokinetische variatie die de meeste interindividuele variatie in de respons op geneesmiddelen die in de klinische praktijk wordt waargenomen, verklaart.

Figuur. Dosis-responscurves. A. Basisfuncties. B. Het effect van gelijktijdige toediening van een agonist met een competitieve antagonist. C. Het effect van toediening van een agonist met een niet-competitieve antagonist. (Merk op dat het in werkelijkheid de ligandconcentratie (en de resulterende receptorbezetting) is die de respons beïnvloedt. Bij de bespreking van 'de dosis-responscurve' wordt vaak aangenomen dat de geneesmiddeldosis en de ligandconcentratie nauw met elkaar verbonden zijn. het geval tijdens een in vitro farmacologisch experiment, maar de relatie tussen een ingenomen dosis geneesmiddel en relevante weefselconcentratie bij een mens kan complexer zijn.)


In de context van lineaire regressie in de sociale wetenschappen schrijven Gelman en Hill[1]:

We geven de voorkeur aan natuurlijke logaritmen (d.w.z. logaritmen met grondtal $e$) omdat, zoals hierboven beschreven, coëfficiënten op de natuurlijke log-schaal direct interpreteerbaar zijn als geschatte proportionele verschillen: met een coëfficiënt van 0,06 komt een verschil van 1 in $x$ overeen met tot een verschil van ongeveer 6% in $ y $, enzovoort.

[1] Andrew Gelman en Jennifer Hill (2007). Gegevensanalyse met behulp van regressie en multilevel/hiërarchische modellen. Cambridge University Press: Cambridge New York, blz. 60-61.

Er is geen erg sterke reden om de voorkeur te geven aan natuurlijke logaritmen. Stel dat we het model schatten:

De relatie tussen natuurlijke (ln) en grondtal 10 (log) logaritmen is ln X = 2,303 log X (bron). Het model is dus equivalent aan:

Elke vorm van het model kan worden geschat, met gelijkwaardige resultaten.

Een klein voordeel van natuurlijke logaritmen is dat hun eerste differentiaal eenvoudiger is: d(ln X)/dX = 1/X, terwijl d(log X)/dX = 1 / ((ln 10)X) (bron).

Voor een bron in een econometrisch leerboek waarin staat dat beide vormen van logaritmen kunnen worden gebruikt, zie Gujarati, Basisprincipes van econometrie 3e druk 2006 p 288.

Ik denk dat de natuurlijke logaritme wordt gebruikt omdat de exponentiële vaak wordt gebruikt bij het berekenen van rente/groei.

Als je in continue tijd bent en je rentes aan het samenstellen bent, zul je uiteindelijk een toekomstige waarde hebben van een bepaald bedrag gelijk aan $F(t)=N.e^$ (waarbij r de rentevoet is en N het nominale bedrag van de som).

Aangezien je in de calculus exponentieel krijgt, kun je er het beste vanaf komen door de natuurlijke logaritme te gebruiken en als je de inverse bewerking uitvoert, geeft de natuurlijke logaritme je de tijd die nodig is om een ​​bepaalde groei te bereiken.

Het goede aan logaritmen (of het nu natuurlijk is of niet) is het feit dat je vermenigvuldigingen kunt omzetten in optellingen.

Wat betreft wiskundige verklaringen waarom we uiteindelijk een exponentieel gebruiken bij het samenstellen van rente, je kunt het hier vinden: http://en.wikipedia.org/wiki/Continuously_compounded_interest#Periodic_compounding

Kortom, je moet de limiet nemen om een ​​oneindig aantal rentebetalingen te hebben, wat uiteindelijk de definitie van exponentieel is

Zelfs als je bedenkt dat continue tijd in het echte leven niet veel wordt gebruikt (je betaalt je hypotheken met maandelijkse betalingen, niet elke seconde ...), wordt dat soort berekening vaak gebruikt door kwantitatieve analisten.

Een extra reden waarom economen graag regressies met logaritmische functionele vormen gebruiken, is een economische: Coëfficiënten kunnen worden opgevat als elasticiteiten van een Cobb-Douglas-functie. Deze functie is waarschijnlijk de meest gebruikte functie onder economen om kwesties met betrekking tot micro-economisch gedrag (voorkeuren van consumenten, technologie, productiefuncties) en macro-economische kwesties (economische groei) te analyseren. De elasticiteitsterm wordt gebruikt om de mate van respons van een verandering van een variabele ten opzichte van een andere te beschrijven.

De enige reden is dat de Taylor-expansie een intuïtieve interpretatie van het resultaat geeft.

Laten we eens kijken naar een typische variabele die veel in de econometrie wordt gebruikt, het log verschil van het BBP: $Delta ln Y_t=ln Y_t-ln Y_=lnfrac<>><>>=lnleft(1+frac<>> ight)$ , waarbij $frac<>>$ is nu het BBP-groeipercentage.

Laten we Taylor-uitbreiding van het logboek toepassen: $Deltaln Y_tcircafrac<>>-frac 1 2 left(frac<>> ight)^2+dots$ Aangezien de groei van het BBP gewoonlijk klein is, b.v. voor de VS de laatste tijd ongeveer 2%, kunnen we alle hogere ordervoorwaarden laten vallen dan we krijgen: $Deltaln Y_tcircafrac<>>$

Dus als u de logverschillen van het BBP aan de rechterkant van de vergelijking gebruikt, b.v. als verklarende variabele in de regressie kunt u het volgende hebben: $dots=dots+eta imesDeltaln Y_t$ wat kan worden geïnterpreteerd als "$eta$ maal procentuele verandering in BBP."

Economen houden van variabelen die gemakkelijk kunnen worden geïnterpreteerd. Als u de verschillende logbase hebt aangesloten, is de interpreteerbaarheid zwakker. Kijk bijvoorbeeld wat er gebeurt met de log base 10: $dots=dots+eta imesDeltalog_ <10>Y_t approxdots+eta imesfrac 1 frac<>>$ Dit werkt nog steeds, maar nu moet je $eta$ delen door een niet-intuïtief getal om de interpretatie van het "percentage verandering" effect te krijgen.


Model 2: Aanvang en einde van antibioticumwerking Bepaal farmacodynamische eigenschappen van ampicilline en isoniazide

Vervolgens onderzoeken we de dynamiek van de binding van geneesmiddeldoelen onder verschillende doseringsregimes. We gebruiken ampicilline als voorbeeld, omdat een grote hoeveelheid literatuur de tijdsafhankelijke werking van bètalactamantibiotica beschrijft, zowel in experimentele modellen als bij patiënten [26-30]. Bovendien is de reactiekinetiek van binding van geneesmiddel aan doelwit relatief goed ingeburgerd. Om de algemeenheid van onze bevindingen te onderzoeken, simuleren we vervolgens de reactiekinetiek van isoniazide, een prodrug die zich ophoopt in de bacteriële cel.

Model 2a: Ampicilline

Bètalactams acetyleren penicillinebindende eiwitten (PBP's, de doelmoleculen) en remmen daardoor de celwandsynthese. De acetylering van PBP's verbruikt bètalactams en daarom is de reactie op het geneesmiddel niet omkeerbaar. PBP's worden echter voortdurend gedeacetyleerd en de effecten van het antibioticum zijn daarom omkeerbaar. De kinetiek van PBP-acetylering en de-acetylering, evenals de doelbezetting bij MIC zijn experimenteel bepaald (tabel 1). In experimenten met een enkele cel heeft ampicilline geen detecteerbare sub-MIC-activiteit (S1 Fig), dus we nemen aan dat antibioticum alleen effectief is als de fractie gebonden antibioticum groter is dan FC.

Om te onderzoeken of: tC>MIC, AUC of Cmax zijn de beste voorspellers van de werkzaamheid van antibiotica, modelleren we drie vereenvoudigde doseringsstrategieën: i) een geïdealiseerde bolusinjectie waarbij de geneesmiddelconcentratie onmiddellijk zijn piek bereikt en vervolgens exponentieel daalt, ii) een hypothetische farmacokinetische curve waarbij de antibioticaconcentratie net boven de MIC wordt gehouden (1,01x MIC) gedurende dezelfde tijdsduur >MIC als in i) en daalt dan onmiddellijk tot 0, en iii) een curve met dezelfde vorm als ii) die hetzelfde gebied onder de curve behoudt als i) (zie figuur 5A) . In ii) is de tijd boven MIC identiek aan i) maar we elimineren de overmatige binding die optreedt vanwege de aanvankelijke hoge piek in i). In iii) is de AUC hetzelfde als in i) maar in plaats van de hoge piekconcentratie is er een significant verlengde tC>MIC. Met andere woorden, alle grafieken in de middelste kolom van figuur 5 hebben dezelfde tijd > MIC als die in de linkerkolom, en alle grafieken in de rechterkolom hebben dezelfde AUC als die in de linkerkolom.

Deze grafieken tonen de verwachte dynamiek van antibioticum-doelwitreactie volgens model 2 met alle parameters aangepast aan ampicilline behalve vermeld. De x-assen tonen de tijd na het starten van de antibioticatherapie in uren, de y-assen de huidige antibioticumconcentratie in MIC (zwart, linkerkant) en het % gebonden doel (violet, rechterkant). Merk op dat de y-as op een logaritmische schaal staat. De groene lijn toont de antibioticumconcentratie buiten en de rode binnen de cel (beide verwijzen naar de y-as aan de linkerkant), de paarse lijn toont de hoeveelheid gebonden doelwit (verwijst naar de y-as aan de rechterkant). Het grijze gebied geeft aan dat ofwel de antibioticumconcentratie lager is dan MIC of dat de fractie van het gebonden doelwit lager is dan de remmende drempel FC. De gestippelde verticale lijnen geven het begin en einde van de antibiotische actie aan. Grafieken in de eerste kolom geven bolusinjecties weer met een initiële antibioticaconcentratie van 50MIC en een halfwaardetijd van 1 uur. De tweede kolom toont een hypothetisch doseringsschema met een constante concentratie net boven de MIC (1,01 MIC) die dezelfde tC>MIC zoals in de eerste kolom. De derde kolom toont een hypothetisch doseringsschema met een constante concentratie net boven de MIC (1,01 MIC) die het equivalente oppervlak onder de curve (AUC) heeft als in de eerste kolom. Let op de verschillende tijdschalen in de derde kolom. (EEN) Biochemische eigenschappen zijn voldoende om de tijdsafhankelijke werking van bètalactams te verklaren. De grafieken tonen de verwachte geneesmiddel-doelbinding op basis van fysisch-chemische kenmerken van ampicilline-geneesmiddel-doelbinding uit de literatuur (tabel 1). (B) Het gebied onder de curve is de beste voorspeller van antibiotische werking voor evenwichtstijden in het bereik van uren. We introduceerden een diffusiebarrière van P = 10 -4 s -1 terwijl alle andere parameters blijven zoals in (A). (C) Piekconcentratie is de beste voorspeller van de werking van het geneesmiddel wanneer de equilibratie traag is. We introduceerden een sterkere diffusiebarrière van P = 10 -5 s -1 terwijl alle andere parameters blijven zoals in (A).

Eerst onderzoeken we of ons modelleringskader de tijdsafhankelijke werking van bètalactams kan reproduceren op basis van de bekende fysisch-chemische kenmerken van het geneesmiddel en zijn doelwit. Fig. 5A toont numerieke simulaties van vergelijking (6) met behulp van experimenteel bepaalde parameters (zie tabel 1). Merk op dat deze vergelijking diffusie over de bacteriële celenvelop omvat. Penicilline-bindende eiwitten bevinden zich echter ofwel in de celenvelop of in het geval van gramnegatieven in het periplasma, en daarom nemen we hier aan dat de diffusiebarrière naar het doelwit verwaarloosbaar is. We hebben vergelijking (6) aangepast om de consumptie van bètalactams tijdens doelacetylering te beschrijven door de achterwaartse reactieterm te laten vallen kR[BIJ] voor de differentiaalvergelijking die het intercellulaire antibioticum beschrijft [EEN]l. Voor alle drie de doseringsstrategieën begint de antibiotische actie onmiddellijk nadat de geneesmiddelconcentratie boven de MIC stijgt en stopt zodra de geneesmiddelconcentratie onder de MIC daalt, d.w.z. de AUC alleen verhogen zonder te verhogen tC>MIC verandert de antibiotische werking niet wezenlijk (vergelijk het linker- en rechterpaneel van Fig. 5A). Dit is in overeenstemming met de waarneming dat de werkzaamheid van bètalactams sterk afhangt van de tijd boven de MIC. Alles bij elkaar genomen kunnen we de tijdsafhankelijke werking van bètalactams reproduceren, uitsluitend op basis van reactiekinetiek.De hoge drempel die vereist is voor activiteit, evenals de extracellulaire locatie van het doelwit, leiden tot een snel begin van de werking van het geneesmiddel wanneer de antibioticumconcentratie boven de MIC stijgt en een bijna onmiddellijk einde van de antibioticumwerking wanneer de antibioticumconcentratie onder de MIC daalt. Om de verschillende dynamiek van bolusinjecties en constante dosering te illustreren, visualiseren we het tijdsverloop van ampicilline-actie voor een bolusinjectie in S1 Movie (Fig 5A, linkerpaneel) en voor een constante concentratie in S2 Movie (Fig 5A, middelste paneel).

Bèta-lactams zijn de antibioticaklasse waarvoor tijdsafhankelijke werking het meest algemeen wordt aanvaard, en we kunnen hun tijdsafhankelijke werking reproduceren met ons model. Dit suggereert dat fysisch-chemische kenmerken verantwoordelijk kunnen zijn voor dit gedrag. Voor de meeste andere antibioticaklassen is de antibacteriële werkzaamheid beter gecorreleerd met de AUC of Cmax [13, 14]. We veronderstelden dat verandering in specifieke fysisch-chemische parameters AUC en Cmax-afhankelijke actie. Om deze hypothese te onderzoeken, hebben we de parameters voor ampicilline één voor één aangepast om te bepalen of we door een dergelijke parameterwijziging AUC en Cmax-afhankelijke actie. Omdat antibioticabehandelingen meestal over meerdere dagen worden gegeven en de tijd tussen individuele doses meestal in het bereik van uren ligt, hebben we eerst parameterveranderingen onderzocht die een evenwichtstijd van enkele uren opleveren. Als het medicijn bijvoorbeeld door een celenvelop moet diffunderen met een diffusiesnelheid van P = 10 −4 /s, dit leidt tot een halfwaardetijd van het vrije intracellulaire geneesmiddel van 1 uur en 55 minuten. Fig. 5B toont een vergelijking van dezelfde doseringsstrategieën als gebruikt voor het bovenste paneel (Fig 5A) met deze extra diffusiebarrière. Met zo'n sterke diffusiebarrière blijft de antibioticumconcentratie in de cel ook enkele uren boven de MIC na een bolusinjectie van 50x MIC, omdat antibioticamoleculen in de cel worden vastgehouden. Dientengevolge kan de activiteit na een dergelijke bolustoediening met enkele uren worden verlengd (Fig. 5B). De diffusiebarrière vertraagt ​​echter ook het begin van de antibiotische werking. Deze vertraging is afhankelijk van de antibioticumconcentratie, het linkerpaneel van figuur 5B toont een vertraging van 14 minuten terwijl het rechterpaneel een vertraging van 13 uur toont. Dit komt omdat het evenwicht van intra- en extracellulaire concentratie langzamer is wanneer er kleinere verschillen zijn tussen de concentraties buiten en binnen de bacteriecel. Als de dosis antibiotica slechts iets boven de MIC ligt, is >10h nodig om de drempel voor remming te bereiken FC (Fig 5B, rechterpaneel). Een doseringsstrategie met een equivalente tijd >MIC als de 50x MIC bolustoediening zal dus nooit bacteriële onderdrukking bereiken, terwijl een dosis met een equivalent gebied onder de curve ongeveer 5,4 keer effectiever is dan de bolusinjectie (bolusinjectie: antibacteriële activiteit vanaf 14 min. tot 11h9min, constante concentratie met dezelfde MIC: activiteit van 13h tot 71,5h). S2 Fig toont de dynamiek bij het houden Cmax constante maar variërende halfwaardetijd van het geneesmiddel. Nogmaals, we zouden verwachten dat de bètalactamwerking onmiddellijk begint en onmiddellijk stopt wanneer het medicijn onder de MIC komt, maar voor een antibioticum met een substantiële diffusiebarrière zouden we vertragingen verwachten tot het begin en de beëindiging van de medicijnwerking.

Dit gedrag is niet beperkt tot langzame evenwichtssnelheden als gevolg van diffusiebarrières. Eerder identificeerden we twee parameters die van invloed zijn op het begin en het einde van antibiotische actie: doelbezetting op MIC (FC) en de halfwaardetijd van het geneesmiddel-target-complex (tgebonden). Een lange blootstelling aan ampicilline bij MIC zal naar verwachting resulteren in een doelverzadiging die net de kritische drempel bereikt FC = 95,4% [38] bij evenwicht. Na stopzetting van het medicijn zou de doelverzadiging onmiddellijk onder deze kritische drempel vallen en zou het antibioticum niet langer actief zijn. De duur van de antibiotische werking kan worden verlengd met hogere geneesmiddelconcentraties, omdat dit een hogere doelverzadiging zou veroorzaken en zou leiden tot een langere vertraging totdat het aan de fractie gebonden doel onder de kritische drempel zakt FC. Echter, het verhogen van de doelverzadiging aan het begin van 95,4% tot 99,9% zal naar verwachting de werking van ampicilline slechts met ongeveer 9 minuten verlengen ( ). Aan de andere kant, als de kritische drempel FC 10% was in plaats van 95,4%, zou het bereiken van een doelverzadiging van 99,9% de verwachte werkingsduur van antibiotica met meer dan 6 uur verlengen. Evenzo, als de snelheid van deacetylering 10-voudig wordt verlaagd (kR = 10 −5), wordt de verwachte duur van de antibiotische werking na het bereiken van een doelverzadiging van 99,9% verlengd met meer dan 1,5 uur. Het veranderen van beide parameters in waarden die resulteren in evenwichtssnelheden in het bereik van uren leidt tot hetzelfde kwalitatieve gedrag als wanneer het evenwichtspercentage binnen het bereik van uren ligt vanwege een diffusiebarrière (S3 Fig). Ons model voorspelt dus dat het veranderen van een enkele fysiochemische parameter (evenwichtstijden tot het bereik van uren) een grote impact heeft op de farmacodynamiek: in plaats van tC>MIC alleen wordt de AUC een andere voorspeller van de werkzaamheid van antibiotica en beide zijn nodig om de antibiotische werking te voorspellen. S1 Movie en S2 Movie illustreren het tijdsverloop van de werking van een hypothetisch antibioticum dat dezelfde bindings- en deacetyleringssnelheden heeft als ampicilline, maar waarbij het antibioticum een ​​diffusiebarrière moet passeren met P = 10 −4 /s en een drempel van FC = 10%. Net als in S1 Movie en S2 Movie vergelijken we een bolusinjectie (S3 Movie) en een concentratie met dezelfde tijd boven MIC (S4 Movie).

We onderzoeken nu de gevolgen van langzame evenwichtssnelheden van geneesmiddelen (d.w.z. in het bereik van dagen) op de voorspelde farmacodynamiek van antibiotica. We vertragen de diffusiesnelheid over de bacteriële celenvelop om P = 10 −5 , wat overeenkomt met een halfwaardetijd van 19 uur en 15 minuten. In dit geval blijft de antibioticumconcentratie in de cel boven de MIC na een bolusinjectie van 50x MIC gedurende een dag. Blootstelling aan het antibioticum in een concentratie die slechts iets boven de MIC (1,01 x MIC) ligt, is onvoldoende om de vereiste hoeveelheid gebonden doel te bereiken, zelfs wanneer deze gedurende meerdere dagen wordt gehandhaafd (Fig. 5C). Dus in situaties waarin wordt verwacht dat antibiotica langzaam in evenwicht komen, is een hoge piekconcentratie nodig om antibiotische werking te bereiken en de Cmax is naar verwachting de beste voorspeller van antibiotische werking.

Model 2b: Isoniazide

We hebben deze bevinding verder getest door de reactiekinetiek te onderzoeken van een medicijn met een heel ander werkingsmechanisme: de antituberculaire pro-drug isoniazide (INH). In dit geval vindt doelbinding plaats na activering van het geneesmiddel aan het adduct INH-NAD, dat afhangt van het NAD-gehalte en de zuurstofverzadiging. Belangrijk is dat het grootste deel van het actieve medicijn INH-NAD in de mycobacteriële cel blijft en niet in staat is om de celenvelop te passeren [49, 50].


Geneesmiddeldosis en klinische respons

Om rationele therapeutische beslissingen te nemen, is het noodzakelijk om de fundamentele concepten te begrijpen die medicijndoses koppelen aan concentraties en klinische reacties. De concentratie-responsrelaties voor geneesmiddelen kunnen gradueel of kwantitatief zijn. EEN graduele concentratie-responscurve kan worden geconstrueerd voor reacties die op een continue schaal worden gemeten, bijv. hartslag. Gegradeerde concentratie-responscurven relateren de intensiteit van de respons aan de grootte van de dosis en zijn daarom nuttig om de werking van geneesmiddelen te karakteriseren. EEN kwantitatieve concentratie-responscurve kan worden geconstrueerd voor geneesmiddelen die een alles-of-niets-respons uitlokken, bijv. aanwezigheid of afwezigheid van convulsies. Voor de meeste geneesmiddelen zijn de doses die nodig zijn om een ​​bepaald kwantitatief effect in een populatie teweeg te brengen log-normaal verdeeld, zodat de frequentieverdeling van de responsen uitgezet tegen de log-dosis een Gauss-normale verdelingscurve is. Uit deze curve kan worden bepaald welk percentage van de bevolking een bepaalde dosis nodig heeft om het effect te vertonen. Wanneer deze gegevens worden uitgezet als een cumulatieve frequentieverdeling, wordt een sigmoïdale dosis-responscurve gegenereerd.

De evenwichtsdissociatieconstante van het receptor-geneesmiddelcomplex, KNS, is de verhouding van snelheidsconstanten voor het omgekeerde (k2) en vooruit (k1) reactie tussen het geneesmiddel en de receptor en het geneesmiddel-receptorcomplex (zie Geneesmiddelconcentratie en -effect). KNS is ook de geneesmiddelconcentratie waarbij de receptorbezetting de helft van het maximum is. Geneesmiddelen met een hoge KNS (lage affiniteit) dissociëren snel van receptoren, geneesmiddelen met een lage KNS (hoge affiniteit) langzaam dissociëren van receptoren. Deze effecten hebben invloed op de snelheid waarmee biologische reacties eindigen.

potentie verwijst naar de concentratie (EC50) of dosis (ED50) van een medicijn dat nodig is om 50% van het maximale effect van het medicijn te produceren, zoals weergegeven door een gegradeerde dosis-responscurve. EC50 is gelijk aan KNS wanneer er een lineair verband is tussen bezetting en respons. Vaak vindt signaalversterking plaats tussen receptorbezetting en respons, wat resulteert in de EC50 omdat de respons veel minder is (dwz links op de x-as van de log-dosis-responscurve) dan KNS voor receptorbezetting. De potentie hangt af van zowel de affiniteit van een geneesmiddel voor zijn receptor als de efficiëntie waarmee interactie tussen geneesmiddel en receptor gekoppeld is aan de respons. De dosis van het geneesmiddel die nodig is om een ​​effect teweeg te brengen, is omgekeerd evenredig met de potentie. Over het algemeen is een lage potentie alleen belangrijk als het ertoe leidt dat het medicijn in grote doses moet worden toegediend die onpraktisch zijn. Quantale dosis-responscurven geven informatie over de potentie van geneesmiddelen die verschilt van de informatie die is afgeleid van gegradeerde dosis-responscurven. In een kwantitatieve dosis-responsrelatie is de ED50 is de dosis waarbij 50% van de individuen het gespecificeerde kwantitatieve effect vertoont.

De mediane remmende concentratie, of IC50, is de concentratie van een antagonist die een gespecificeerde respons reduceert tot 50% van het maximaal mogelijke effect.

Werkzaamheid (ook wel intrinsieke activiteit genoemd) van een medicijn is het vermogen van het medicijn om een ​​reactie op te wekken wanneer het aan de receptor bindt. Zoals hierboven besproken, initiëren conformationele veranderingen in receptoren als gevolg van medicijnbezetting biochemische en fysiologische gebeurtenissen die de reactie van het medicijn karakteriseren. In sommige weefsels kunnen agonisten die een hoge werkzaamheid vertonen, resulteren in een maximaal effect, zelfs wanneer slechts een klein deel van de receptoren bezet is (het concept van reservereceptoren wordt hierboven besproken).

Selectiviteit verwijst naar het vermogen van een medicijn om bij voorkeur een bepaald effect te produceren en is gerelateerd aan de structurele specificiteit van medicijnbinding aan receptoren. Preferentiële NSAID's voor cyclo-oxygenase-2 (COX-2) vertonen bijvoorbeeld gedeeltelijke specificiteit voor COX-2, het induceerbare enzym dat wordt gevormd op ontstekingsplaatsen. Ter vergelijking: COX-2-selectieve NSAID's hebben geen significant effect op COX-1, het constitutieve enzym dat een reeks fysiologische functies vervult. Voor bepaalde geneesmiddelen is selectiviteit soortafhankelijk. Bijvoorbeeld, S(+)-carprofen is COX-2-selectief bij honden en katten, niet-selectief voor COX-1 en COX-2 bij paarden en COX-2 preferentieel bij kalveren.

Specificiteit: van de werking van geneesmiddelen heeft betrekking op het aantal verschillende betrokken mechanismen. Voorbeelden van specifieke geneesmiddelen zijn atropine (een muscarinereceptorantagonist), salbutamol (een2-adrenoceptoragonist) en cimetidine (een H2-receptorantagonist). Daarentegen leiden niet-specifieke geneesmiddelen tot geneesmiddeleffecten via verschillende werkingsmechanismen. Fenothiazine veroorzaakt bijvoorbeeld blokkade van D2- dopaminereceptoren, α-adrenerge receptoren en muscarinereceptoren.

De affiniteit van een medicijn voor een receptor beschrijft hoe gretig het medicijn bindt aan de receptor (dwz de KNS). De chemische krachten in geneesmiddel-receptorinteracties omvatten elektrostatische krachten, van der Waal-krachten en de krachten die verband houden met waterstofbruggen en hydrofobe bindingen. Variatie in de sterkte van deze krachten, en dus de thermische energie in het systeem, bepaalt de mate van associatie en dissociatie van het medicijn en de receptor. Covalente binding van het geneesmiddel aan de receptor (zoals geïllustreerd door fluoroquinolonen die inwerken op bacteriën) leidt tot de vorming van een onomkeerbare link.

De therapeutische index van een geneesmiddel is de verhouding van de dosis die een ongewenst effect geeft tot de dosis die tot een gewenst effect leidt. De therapeutische index van een medicijn wordt meestal gedefinieerd als de verhouding van LD50 naar ED50 (respectievelijk mediane letale en mediane effectieve doses bij 50% van de individuen), wat aangeeft hoe selectief het medicijn is bij het opwekken van het gewenste effect. Waarden van LD50 en ED50 voor dit doel zijn afgeleid van kwantitatieve dosis-responscurves die zijn gegenereerd in dierstudies.

De informatie die wordt verkregen uit dosis- en concentratie-responscurves is van cruciaal belang bij het kiezen tussen geneesmiddelen en bij het bepalen van de toe te dienen dosis. Een geneesmiddel wordt grotendeels gekozen op basis van zijn klinische effectiviteit voor een bepaalde therapeutische indicatie. In deze context zijn de geneesmiddelconcentratie bij de receptor (bepaald door de farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel) en de werkzaamheid van het geneesmiddel-receptorcomplex de belangrijkste determinanten van de klinische effectiviteit van een geneesmiddel. De toegediende dosis van een geneesmiddel is daarentegen in grotere mate afhankelijk van de potentie dan van de maximale werkzaamheid.

De maximale werkzaamheid van het geneesmiddel-receptorcomplex om te resulteren in een gradueel effect is Emax of ikmax op een gegradeerde dosis-responscurve. Emax of ikmax is afgeleid van een kwantitatieve dosis-responsrelatie voor een enkel dier en varieert van persoon tot persoon. De extrapolatie van deze waarde van Emax naar een klinisch geval is slechts een schatting, maar het maakt een vergelijking mogelijk van de maximale werkzaamheid van geneesmiddelen die door identieke receptoren tot een gespecificeerd effect leiden. De potentie van A&Drug (dwz EC50, ED50, of IC50) verkregen uit gegradeerde of kwantitatieve dosis-responscurven wordt gebruikt om de dosis te bepalen die moet worden toegediend. De helling van de gegradeerde dosis-responscurve (n in de Hill-vergelijking hierboven) geeft informatie over het dosisbereik waarbinnen een geneesmiddel zijn effect teweegbrengt. Andere informatie met betrekking tot de selectiviteit van de werking van het geneesmiddel en de therapeutische index wordt ook verkregen uit de gegradeerde dosis-responscurve. Wanneer kwantitatieve effecten worden overwogen, wordt informatie over de farmacologische potentie, selectiviteit van de werking van het geneesmiddel, de veiligheidsmarge en de mogelijke variabiliteit van de respons tussen individuen verkregen uit kwantitatieve dosis-responscurven.


Waarom een ​​logaritmische schaal gebruiken bij het plotten van farmacodynamiek/kinetiek? - Biologie

Farmacokinetische modellen zijn relatief eenvoudige wiskundige schema's die complexe fysiologische ruimten of processen vertegenwoordigen. Nauwkeurige PK-modellering is belangrijk voor een nauwkeurige bepaling van de eliminatiesnelheid.

Model met één compartiment
Alle geneesmiddelen verdelen zich aanvankelijk in een centraal compartiment (Vc) voordat ze worden verdeeld in het perifere compartiment (Vt). Als een geneesmiddel snel in evenwicht komt met het weefselcompartiment, kunnen we voor praktische doeleinden het veel eenvoudigere model met één compartiment gebruiken dat slechts één volumeterm gebruikt, het schijnbare distributievolume, Vd.

Voorbeeld
De distributiefase voor aminoglycosiden is slechts 15-30 minuten, daarom kunnen we een model met één compartiment met een hoge mate van nauwkeurigheid gebruiken.

Model met twee compartimenten
Geneesmiddelen die een langzame evenwichtsoefening met perifere weefsels vertonen, kunnen het best worden beschreven met een model met twee compartimenten.

Voorbeeld
Vancomycine is het klassieke voorbeeld, de distributiefase is 1 tot 2 uur. Daarom kan de serumspiegeltijdcurve van vancomycine nauwkeuriger worden weergegeven door een model met twee compartimenten.

Distributiefase
Tijdens de eerste, snel afnemende distributiefase, beweegt het geneesmiddel van het centrale compartiment naar het weefselcompartiment.

eliminatie fase
Eliminatie van het geneesmiddel is het belangrijkste proces tijdens de tweede fase van de bifasische plot. Omdat eliminatie een eerste-ordeproces is, is de logplot van deze fase een rechte lijn.


U dient uit deze grafiek ook op te merken dat het niet in aanmerking nemen van de distributiefase kan leiden tot aanzienlijke fouten bij de schattingen van de eliminatiesnelheid en bij het voorspellen van de juiste dosering. Dit is vooral belangrijk bij vancomycine. Tenzij u een model met twee compartimenten gebruikt, mag u geen niveau gebruiken dat tijdens de distributiefase is getrokken om het eliminatiepercentage te berekenen.


4 antwoorden 4

Als je een modelvorm aanneemt die niet-lineair is maar wel getransformeerd kan worden naar een lineair model zoals $log Y = eta_0 + eta_1t$, dan zou het gerechtvaardigd zijn om logaritmen van $Y$ te nemen om aan de gespecificeerde modelvorm te voldoen . In het algemeen, of je nu causale reeksen hebt of niet, de enige keer dat je gerechtvaardigd of correct zou zijn om de log van $Y$ te nemen, is wanneer kan worden bewezen dat de variantie van $Y$ evenredig is met de verwachte waarde van $Y^ 2 $ . Ik herinner me de oorspronkelijke bron voor het volgende niet, maar het vat de rol van machtstransformaties mooi samen. Het is belangrijk op te merken dat de verdelingsaannames altijd over het foutproces gaan en niet over de waargenomen Y, dus het is een duidelijk "nee-nee" om de originele reeks te analyseren voor een geschikte transformatie, tenzij de reeks wordt gedefinieerd door een eenvoudige constante.

Ongerechtvaardigde of onjuiste transformaties, inclusief verschillen, moeten zorgvuldig worden vermeden, aangezien ze vaak een ondoordachte/ondoordachte poging zijn om niet-geïdentificeerde anomalieën/niveauverschuivingen/tijdtrends of veranderingen in parameters of veranderingen in foutvariantie aan te pakken. Een klassiek voorbeeld hiervan wordt besproken vanaf dia 60 hier http://www.autobox.com/cms/index.php/afs-university/intro-to-forecasting/doc_download/53-capabilities-presentation waar drie pulsafwijkingen ( onbehandeld) leidden tot een ongerechtvaardigde logtransformatie door vroege onderzoekers. Helaas maken sommige van onze huidige onderzoekers nog steeds dezelfde fout.

De optimale vermogenstransformatie wordt gevonden via de Box-Cox Test waarbij:

  • -1. is een wederkerige
  • -.5 is een wederkerige vierkantswortel
  • 0.0 is een log transformatie
  • .5 is een vierkante toottransformatie en
  • 1.0 is geen transformatie.

Merk op dat wanneer je geen voorspeller/causale/ondersteunende invoerreeks hebt, het model $Y_t=u +a_t$ is en dat er geen eisen worden gesteld aan de verdeling van $Y$ MAAR worden gemaakt over $a_t$, het foutproces.In dit geval gaan de distributievereisten van $a_t$ direct door naar $Y_t$ . Als je ondersteunende series hebt, zoals in een regressie of in een autoregressief-moving-gemiddelde-model met exogene inputs-model (ARMAX-model), gaan de verdelingsaannames allemaal over $a_t$ en hebben ze helemaal niets te maken met de verdeling van $Y_t$. Dus in het geval van een ARIMA-model of een ARMAX-model zou men nooit een transformatie op $Y$ aannemen voordat de optimale Box-Cox-transformatie is gevonden die dan de remedie (transformatie) voor $Y$ zou suggereren. In vroeger tijden zouden sommige analisten zowel $Y$ als $X$ op een vermoedelijke manier transformeren, alleen om te kunnen reflecteren op de procentuele verandering in $Y$ als resultaat in de procentuele verandering in $X$ door de regressiecoëfficiënt tussen $log Y$ en $log X$ . Samengevat, transformaties zijn als drugs, sommige zijn goed en sommige zijn slecht voor je! Ze mogen alleen worden gebruikt wanneer dat nodig is en dan met de nodige voorzichtigheid.

Log-schaal informeert over relatieve veranderingen (multiplicatief), terwijl lineaire schaal informeert over absolute veranderingen (additief). Wanneer gebruik je elk? Als je om relatieve veranderingen geeft, gebruik dan de log-schaal als je om absolute veranderingen geeft, gebruik dan lineaire schaal. Dit geldt voor verdelingen, maar ook voor elke hoeveelheid of verandering in hoeveelheden.

Let op, ik gebruik het woord "zorg" hier heel specifiek en opzettelijk. Zonder model of doel is uw vraag niet te beantwoorden, het model of doel bepaalt welke schaal belangrijk is. Als u iets probeert te modelleren en het mechanisme werkt via een relatieve verandering, is log-schaal van cruciaal belang voor het vastleggen van het gedrag dat in uw gegevens wordt gezien. Maar als het mechanisme van het onderliggende model additief is, wil je lineaire schaal gebruiken.

Voorbeeld. Beurs.
Voorraad A op dag 1: $$100. Op dag 2, $$101. Elke voorraadvolgservice ter wereld meldt deze verandering op twee manieren! (1) +$$1. (2) +1%. De eerste is een maat voor absolute, additieve verandering, de tweede een maat voor relatieve verandering.

Illustratie van relatieve verandering versus absoluut: relatieve verandering is hetzelfde, absolute verandering is anders
Voorraad A gaat van $$1 naar $$1.10. Voorraad B gaat van $$100 naar $$110.

Voorraad A won 10%, voorraad B won 10% (relatieve schaal, gelijk)
. maar aandeel A won 10 cent, terwijl aandeel B $$10 won (B won meer absoluut dollarbedrag)

Als we converteren naar logruimte, verschijnen relatieve veranderingen als absolute veranderingen.

Voorraad A gaat van $log_<10>($1)$ naar $log_<10>($1.10)$ = 0 tot .0413
Voorraad B gaat van $log_<10>($100)$ naar $log_<10>($110)$ = 2 naar 2.0413

Nu, het nemen van de absoluut verschil in logruimte, vinden we dat beide zijn gewijzigd door .0413.

Beide maatstaven voor verandering zijn belangrijk, en welke voor u belangrijk is, hangt uitsluitend af van uw beleggingsmodel. Er zijn twee modellen. (1) Beleggen van een vast bedrag aan hoofdsom, of (2) beleggen in een vast aantal aandelen.

Model 1: Beleggen met een vast bedrag aan hoofdsom.

Stel dat aandelen A $$1 per aandeel kosten, en voorraad B $$100 per aandeel. Vandaag zijn ze allebei met één dollar gestegen naar respectievelijk $$2 ​​en $$101. Hun absolute verandering is identiek ($$1), maar hun relatieve verandering is dramatisch verschillend (100% voor A, 1% voor B). Aangezien u een vast bedrag aan hoofdsom hebt om te beleggen, bijvoorbeeld $$100, kunt u zich slechts 1 aandeel B of 100 aandelen A veroorloven. Als u gisteren had geïnvesteerd, zou u $$200 hebben met A, of $$101 met B. Dus hier geef je om de familielid winsten, met name omdat u een eindige hoeveelheid hoofdsom hebt.

Model 2: vast aantal aandelen.

In een ander scenario, stel dat uw bank u alleen toestaat om in blokken van 100 aandelen te kopen, en u hebt besloten te beleggen in 100 aandelen van A of B. In het vorige geval, of u nu A of B koopt, uw winst zal hetzelfde zijn ($$100 - dwz $1 voor elk aandeel).

Stel nu dat we een aandelenwaarde beschouwen als een willekeurige variabele die in de loop van de tijd fluctueert, en we willen een model bedenken dat in het algemeen weerspiegelt hoe aandelen zich gedragen. En laten we zeggen dat we dit model willen gebruiken om de winst te maximaliseren. We berekenen een kansverdeling waarvan de x-waarden in eenheden van 'aandelenprijs' zijn, en y-waarden in de waarschijnlijkheid van het observeren van een bepaalde aandelenkoers. We doen dit voor aandeel A en aandeel B. Als u zich abonneert op het eerste scenario, waarbij u een vast bedrag aan hoofdsom heeft dat u wilt beleggen, is het informatief om het logboek van deze uitkeringen te maken. Waarom? Waar het u om gaat, is de vorm van de verdeling in relatieve ruimte. Of een aandeel van 1 naar 10 gaat, of van 10 naar 100 maakt voor jou niet uit, toch? Beide gevallen zijn een 10-vouw relatieve winst. Dit komt natuurlijk voor in een log-schaalverdeling in die zin dat eenheidswinsten direct overeenkomen met vouwwinsten. Voor twee aandelen waarvan de gemiddelde waarde verschillend is, maar waarvan de relatieve verandering identiek is verdeeld (ze hebben dezelfde verdeling van dagelijkse procent wijzigingen), zullen hun logdistributies zijn identiek in vorm net verschoven. Omgekeerd zullen hun lineaire distributies niet identiek van vorm zijn, waarbij de hoger gewaardeerde distributie een hogere variantie heeft.

Als u naar dezelfde distributies in lineaire of absolute ruimte zou kijken, zou u denken dat aandelenkoersen met een hogere waarde overeenkomen met grotere schommelingen. Voor uw beleggingsdoeleinden, waar alleen relatieve winsten van belang zijn, is dit echter niet noodzakelijk waar.

Voorbeeld 2. Chemische reacties. Stel dat we twee moleculen A en B hebben die een omkeerbare reactie ondergaan.

die wordt gedefinieerd door de individuele snelheidsconstanten

($k_$) $ARightarrow B$ ($k_$) $BRightarrow A$

Hun evenwicht wordt bepaald door de relatie:

Twee punten hier. (1) Dit is een multiplicatieve relatie tussen de concentraties van $A$ en $B$. (2) Deze relatie is niet willekeurig, maar komt veeleer rechtstreeks voort uit de fundamentele fysisch-chemische eigenschappen die ervoor zorgen dat moleculen tegen elkaar botsen en reageren.

Stel nu dat we een verdeling hebben van de concentratie van A of B. De juiste schaal van die verdeling bevindt zich in de log-ruimte, omdat het model van hoe beide concentraties veranderen multiplicatief wordt gedefinieerd (het product van de concentratie van A met het omgekeerde van de concentratie van B). In een ander universum waar $K^*=k_-k_=[A]-[B]$, kunnen we deze concentratieverdeling in absolute, lineaire ruimte bekijken.

Dat gezegd hebbende, als je een model hebt, of het nu voor beursvoorspelling of chemische kinetiek is, kun je altijd 'verliesloos' interconverteren tussen lineaire en logruimte, zolang je waardebereik $(0,inf)$ is. Of u ervoor kiest om naar de lineaire of log-schaalverdeling te kijken, hangt af van wat u uit de gegevens probeert te halen.

BEWERKING. Een interessante parallel die me hielp intuïtie op te bouwen, is het voorbeeld van rekenkundige middelen versus geometrische middelen. Een rekenkundig (vanille) gemiddelde berekent het gemiddelde van getallen uitgaande van een verborgen model waarbij absolute verschillen belangrijk zijn. Voorbeeld. Het rekenkundig gemiddelde van 1 en 100 is 50,5. Stel dat we het echter hebben over concentraties, waarbij de chemische relatie tussen concentraties multiplicatief is. Dan moet de gemiddelde concentratie echt op de logschaal worden berekend. Dit wordt het meetkundig gemiddelde genoemd. Het geometrische gemiddelde van 1 en 100 is 10! In termen van relatieve verschillen is dit logisch: 10/1 = 10 en 100/10 = 10, d.w.z. de relatieve verandering tussen het gemiddelde en twee waarden is hetzelfde. Additief vinden we hetzelfde 50,5-1= 49,5, en 100-50,5 = 49,5.


Bekijk de video: Opgave dl1 (Januari- 2022).