Informatie

13.53: Allergieën - Biologie


Ben je ooit begonnen te niezen en weet je niet waarom?

Een prachtige bloemenzee. Een mooi gezicht, tenzij je een allergische reactie hebt. Het is niet ongewoon om reacties op pollen te hebben.

Allergieën

Je immuunsysteem beschermt je meestal tegen ziekteverwekkers en houdt je gezond. Echter, net als elk ander lichaamssysteem, kan het immuunsysteem zelf problemen ontwikkelen. Soms reageert het op onschadelijke vreemde stoffen alsof het ziekteverwekkers zijn. Soms valt het de lichaamseigen cellen aan. Bepaalde ziekten kunnen ook het immuunsysteem aanvallen en beschadigen en interfereren met zijn vermogen om het lichaam te verdedigen.

Een allergie is een ziekte waarbij het immuunsysteem een ​​ontstekingsreactie aangaat op een onschadelijk antigeen. Elk antigeen dat een allergie veroorzaakt, wordt een allergeen. Allergenen kunnen worden ingeademd of ingeslikt, of ze kunnen in contact komen met de huid. Twee veelvoorkomende oorzaken van allergieën worden weergegeven in: Figuur onderstaand. Het inademen van ambrosiapollen kan hoesten en niezen veroorzaken. Huidcontact met oliën in Poison Ivy kan een jeukende uitslag veroorzaken. Andere veel voorkomende oorzaken van allergieën zijn huisstofmijt, schimmel, huidschilfers van dieren, insectensteken, latex en bepaald voedsel en medicijnen. Symptomen van een veel voorkomende allergie zoals pollen kunnen zijn: niezen, een loopneus, verstopte neus en jeukende, tranende ogen.

Ragweed en Poison Ivy zijn veelvoorkomende oorzaken van allergieën. Ben je allergisch voor deze planten?

De symptomen van allergieën kunnen variëren van mild tot ernstig. Milde allergiesymptomen worden vaak behandeld met: antihistaminica. Dit zijn medicijnen die de effecten van de histamine die allergiesymptomen veroorzaken, verminderen of elimineren. Bedenk dat histamine de ontstekingsreactie veroorzaakt. De meest ernstige allergische reactie wordt genoemd anafylaxie. Dit is een levensbedreigende reactie die wordt veroorzaakt door een massale afgifte van histamine. Het vereist dringende medische behandeling.

Samenvatting

  • Allergieën treden op wanneer het immuunsysteem een ​​ontstekingsreactie maakt op een onschadelijk antigeen.
  • Een antigeen dat een allergie veroorzaakt, wordt een allergeen genoemd.

Beoordeling

  1. Wat is een allergeen? Geef twee voorbeelden.
  2. Definieer anafylaxie. Wat veroorzaakt de symptomen van anafylaxie?
  3. Soms krijgen mensen met een allergie allergieschoten. Ze worden geïnjecteerd met kleine hoeveelheden van het allergeen dat de allergische reactie veroorzaakt. De injecties worden met regelmatige tussenpozen herhaald en de hoeveelheid allergeen die elke keer wordt geïnjecteerd, neemt geleidelijk toe. Hoe denk je dat dit een allergie kan helpen? Denkt u dat deze aanpak alleen allergiesymptomen behandelt of dat het de allergie kan genezen?

13.53: Allergieën - Biologie

Allergieën behoren tot de meest voorkomende medische aandoeningen. Naar schatting lijden 60 miljoen Amerikanen, of meer dan één op de vijf mensen, aan een of andere vorm van allergie, met vergelijkbare proporties in een groot deel van de rest van de wereld. Allergie is de grootste reden voor schoolverzuim en is een belangrijke bron van verloren productiviteit op de werkvloer. Een allergie is een soort immuunreactie. Normaal gesproken reageert het immuunsysteem op vreemde micro-organismen of deeltjes door specifieke eiwitten te produceren die antilichamen worden genoemd. Deze antilichamen zijn in staat te binden aan identificerende moleculen of antigenen op het vreemde deeltje. Deze reactie tussen antilichaam en antigeen veroorzaakt een reeks chemische reacties die zijn ontworpen om het lichaam tegen infectie te beschermen. Soms wordt dezelfde reeks reacties veroorzaakt door onschadelijke, alledaagse stoffen zoals pollen, stof en huidschilfers van dieren. Wanneer dit gebeurt, ontwikkelt zich een allergie tegen de gewraakte stof (een allergeen.)

Mestcellen, een van de belangrijkste spelers bij allergische reacties, vangen en vertonen een bepaald type antilichaam, immunoglobuline type E (IgE) genaamd, dat zich bindt aan allergenen. In mestcellen bevinden zich kleine met chemicaliën gevulde zakjes die korrels worden genoemd. Korrels bevatten een verscheidenheid aan krachtige chemicaliën, waaronder histamine. Immunologen onderscheiden allergische reacties in twee hoofdtypen: onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, die voornamelijk door mestcellen worden gemedieerd en optreden binnen enkele minuten na contact met allergenen en vertraagde overgevoeligheidsreacties, gemedieerd door T-cellen (een type witte bloedcellen) en die uren tot dagen optreden. na blootstelling.

Geïnhaleerde of ingeslikte allergenen veroorzaken meestal onmiddellijke overgevoeligheidsreacties. Allergenen binden zich aan IgE-antilichamen op het oppervlak van mestcellen, die de inhoud van hun korrels uitstoten op naburige cellen, inclusief bloedvaten en zenuwcellen. Histamine bindt zich aan de oppervlakken van deze andere cellen door middel van speciale eiwitten die histaminereceptoren worden genoemd. Interactie van histamine met receptoren op bloedvaten veroorzaakt verhoogde lekkage, wat leidt tot vochtophoping, zwelling en verhoogde roodheid. Histamine stimuleert ook pijnreceptoren, waardoor weefsel gevoeliger en prikkelbaarder wordt. Symptomen houden één tot enkele uren aan na contact.

In de bovenste luchtwegen en ogen veroorzaken onmiddellijke overgevoeligheidsreacties de loopneus en jeukende, bloeddoorlopen ogen die typisch zijn voor allergische rhinitis. In het maagdarmkanaal leiden deze reacties tot zwelling en irritatie van het darmslijmvlies, wat de krampen en diarree veroorzaakt die typisch zijn voor voedselallergie. Allergenen die in de bloedsomloop terechtkomen, kunnen netelroos, angio-oedeem, anafylaxie of atopische dermatitis veroorzaken. Allergenen op de huid veroorzaken meestal een vertraagde overgevoeligheidsreactie. Zwervende T-cellen maken contact met het allergeen, waardoor een langere immuunrespons in gang wordt gezet. Dit type allergische reactie kan zich gedurende meerdere dagen na contact met het allergeen ontwikkelen en de symptomen kunnen een week of langer aanhouden.


Inhoud

aangetast orgaan Veel voorkomende tekenen en symptomen
Neus Zwelling van het neusslijmvlies (allergische rhinitis) loopneus, niezen
sinussen allergische sinusitis
Ogen Roodheid en jeuk van het bindvlies (allergische conjunctivitis, waterig)
Luchtwegen Niezen, hoesten, bronchoconstrictie, piepende ademhaling en kortademigheid, soms regelrechte aanvallen van astma, in ernstige gevallen vernauwt de luchtweg zich door zwelling bekend als larynxoedeem
oren Gevoel van volheid, mogelijk pijn en verminderd gehoor door het ontbreken van drainage van de buis van Eustachius.
Huid Huiduitslag, zoals eczeem en netelroos (urticaria)
Maagdarmkanaal Buikpijn, opgeblazen gevoel, braken, diarree

Veel allergenen zoals stof of pollen zijn deeltjes in de lucht. In deze gevallen treden symptomen op in gebieden die in contact komen met lucht, zoals ogen, neus en longen. Zo veroorzaakt allergische rhinitis, ook wel hooikoorts genoemd, irritatie van de neus, niezen, jeuk en roodheid van de ogen. [22] Ingeademde allergenen kunnen ook leiden tot verhoogde productie van slijm in de longen, kortademigheid, hoesten en piepende ademhaling. [23]

Afgezien van deze allergenen in de omgeving, kunnen allergische reacties het gevolg zijn van voedsel, insectensteken en reacties op medicijnen zoals aspirine en antibiotica zoals penicilline. Symptomen van voedselallergie zijn buikpijn, een opgeblazen gevoel, braken, diarree, jeukende huid en zwelling van de huid tijdens netelroos. Voedselallergieën veroorzaken zelden respiratoire (astmatische) reacties of rhinitis. [24] Insectensteken, voedsel, antibiotica en bepaalde medicijnen kunnen een systemische allergische reactie veroorzaken die ook wel anafylaxie wordt genoemd. Meerdere orgaansystemen kunnen worden aangetast, waaronder het spijsverteringsstelsel, het ademhalingssysteem en de bloedsomloop. [25] [26] [27] Afhankelijk van de mate van ernst, kan anafylaxie huidreacties, bronchoconstrictie, zwelling, lage bloeddruk, coma en overlijden omvatten. Dit type reactie kan plotseling worden geactiveerd of het begin kan worden uitgesteld. De aard van anafylaxie is zodanig dat de reactie lijkt af te nemen, maar na verloop van tijd kan terugkeren. [27]

Huid bewerken

Stoffen die in contact komen met de huid, zoals latex, zijn ook veelvoorkomende oorzaken van allergische reacties, ook wel contactdermatitis of eczeem genoemd. [28] Huidallergieën veroorzaken vaak huiduitslag, of zwelling en ontsteking in de huid, in wat bekend staat als een "wel en opflakkering"-reactie die kenmerkend is voor netelroos en angio-oedeem. [29]

Bij insectensteken kan een grote lokale reactie optreden (een gebied met roodheid van de huid groter dan 10 cm groot). [30] Het kan een tot twee dagen duren. [30] Deze reactie kan ook optreden na immunotherapie. [31]

Risicofactoren voor allergie kunnen in twee algemene categorieën worden ingedeeld, namelijk gastheer- en omgevingsfactoren. [32] Gastheerfactoren omvatten erfelijkheid, geslacht, ras en leeftijd, waarbij erfelijkheid verreweg de belangrijkste is. De incidentie van allergische aandoeningen is echter recentelijk toegenomen, die niet alleen door genetische factoren kan worden verklaard. Vier belangrijke milieukandidaten zijn veranderingen in blootstelling aan infectieziekten tijdens de vroege kinderjaren, milieuvervuiling, allergenenniveaus en veranderingen in het dieet. [33]

Voedingsmiddelen Bewerken

Een grote verscheidenheid aan voedingsmiddelen kan allergische reacties veroorzaken, maar 90% van de allergische reacties op voedingsmiddelen wordt veroorzaakt door koemelk, soja, eieren, tarwe, pinda's, noten, vis en schaaldieren. [34] Andere voedselallergieën, die minder dan 1 persoon per 10.000 inwoners treffen, kunnen als "zeldzaam" worden beschouwd. [35] Het gebruik van gehydrolyseerde zuigelingenvoeding versus standaard zuigelingenvoeding lijkt het risico niet te veranderen. [36]

De meest voorkomende voedselallergie bij de Amerikaanse bevolking is een gevoeligheid voor schaaldieren. [35] Hoewel pinda-allergieën berucht zijn om hun ernst, zijn pinda-allergieën niet de meest voorkomende voedselallergie bij volwassenen of kinderen. Ernstige of levensbedreigende reacties kunnen worden veroorzaakt door andere allergenen en komen vaker voor in combinatie met astma. [34]

Tarieven van allergieën verschillen tussen volwassenen en kinderen. Pinda-allergieën kunnen soms door kinderen worden ontgroeid. Ei-allergieën treffen één tot twee procent van de kinderen, maar ongeveer tweederde van de kinderen ontgroeit de leeftijd van 5 jaar. [37] De gevoeligheid is meestal voor eiwitten in het wit, in plaats van de dooier. [38]

Allergieën voor melkeiwitten komen het meest voor bij kinderen. [39] Ongeveer 60% van de melk-eiwitreacties zijn immunoglobuline E-gemedieerd, de rest is meestal toe te schrijven aan ontsteking van de dikke darm. [40] Sommige mensen kunnen de melk van geiten of schapen en van koeien niet verdragen, en velen kunnen ook geen zuivelproducten zoals kaas verdragen. Ongeveer 10% van de kinderen met een melkallergie reageert op rundvlees. Rundvlees bevat kleine hoeveelheden eiwitten die in grotere hoeveelheden aanwezig zijn in koemelk. [41] Lactose-intolerantie, een veel voorkomende reactie op melk, is helemaal geen vorm van allergie, maar eerder door de afwezigheid van een enzym in het spijsverteringskanaal.

Degenen met allergieën voor boomnoten kunnen allergisch zijn voor een of meerdere noten, waaronder pecannoten, pistachenoten, pijnboompitten en walnoten. [38] Ook zaden, waaronder sesamzaad en maanzaad, bevatten oliën waarin eiwit aanwezig is, wat een allergische reactie kan uitlokken. [38]

Allergenen kunnen door middel van genetische manipulatie van het ene voedingsmiddel op het andere worden overgedragen, maar genetische modificatie kan ook allergenen verwijderen. Er is weinig onderzoek gedaan naar de natuurlijke variatie van allergeenconcentraties in ongewijzigde gewassen. [42] [43]

Latex Bewerken

Latex kan een IgE-gemedieerde huid-, respiratoire en systemische reactie veroorzaken. De prevalentie van latexallergie in de algemene bevolking wordt verondersteld minder dan één procent te zijn. In een ziekenhuisstudie meldde 1 op 800 chirurgische patiënten (0,125 procent) latexgevoeligheid, hoewel de gevoeligheid onder gezondheidswerkers hoger is, tussen zeven en tien procent. Onderzoekers schrijven dit hogere niveau toe aan de blootstelling van gezondheidswerkers aan gebieden met significante latexallergenen in de lucht, zoals operatiekamers, intensive care-afdelingen en tandheelkundige suites. Deze latexrijke omgevingen kunnen gezondheidswerkers gevoelig maken die regelmatig allergene eiwitten inhaleren. [44]

De meest voorkomende reactie op latex is allergische contactdermatitis, een vertraagde overgevoeligheidsreactie die verschijnt als droge, korstige laesies. Deze reactie duurt meestal 48-96 uur. Zweten of wrijven over het gebied onder de handschoen verergert de laesies, wat mogelijk kan leiden tot zweren. [44] Anafylactische reacties komen het vaakst voor bij gevoelige patiënten die tijdens een buikoperatie zijn blootgesteld aan latexhandschoenen van een chirurg, maar andere blootstellingen aan het slijmvlies, zoals tandheelkundige ingrepen, kunnen ook systemische reacties veroorzaken. [44]

Overgevoeligheid voor latex en banaan kan kruisreageren. Bovendien kunnen mensen met latexallergie ook gevoelig zijn voor avocado, kiwi's en kastanje. [45] Deze mensen hebben vaak periorale jeuk en lokale urticaria. Slechts af en toe hebben deze door voedsel veroorzaakte allergieën systemische reacties veroorzaakt. Onderzoekers vermoeden dat de kruisreactiviteit van latex met banaan, avocado, kiwi en kastanje optreedt omdat latexeiwitten structureel homoloog zijn met sommige andere plantaardige eiwitten. [44]

Medicijnen Bewerken

Ongeveer 10% van de mensen geeft aan allergisch te zijn voor penicilline, maar 90% blijkt dat niet te zijn. [46] Ernstige allergieën komen slechts voor bij ongeveer 0,03%. [46]

Insectensteken Bewerken

Meestal zijn insecten die allergische reacties veroorzaken ofwel stekende insecten (wespen, bijen, horzels en mieren) of bijtende insecten (muggen, teken). Stekende insecten injecteren gif in hun slachtoffers, terwijl bijtende insecten normaal gesproken anticoagulantia introduceren.

Toxines die interageren met eiwitten

Een andere non-food eiwitreactie, urushiol-geïnduceerde contactdermatitis, ontstaat na contact met gifsumak, oosterse gifeik, westerse gifeik of gifsumak. Urushiol, dat zelf geen eiwit is, werkt als een hapteen en reageert chemisch met, bindt aan en verandert de vorm van integrale membraaneiwitten op blootgestelde huidcellen. Het immuunsysteem herkent de aangetaste cellen niet als normale lichaamsdelen, waardoor een T-cel-gemedieerde immuunrespons ontstaat. [47] Van deze giftige planten is sumak de meest virulente. [48] ​​De resulterende dermatologische reactie op de reactie tussen urushiol en membraaneiwitten omvat roodheid, zwelling, papels, blaasjes, blaren en strepen. [49]

Schattingen variëren van het percentage van de bevolking dat een reactie van het immuunsysteem zal hebben. Ongeveer 25 procent van de bevolking zal een sterke allergische reactie op urushiol hebben. Over het algemeen zal ongeveer 80 tot 90 procent van de volwassenen huiduitslag krijgen als ze worden blootgesteld aan 0,0050 milligram (7,7 × 10 −5 gr) gezuiverde urushiol, maar sommige mensen zijn zo gevoelig dat er slechts een moleculair spoor op de huid nodig is. huid om een ​​allergische reactie te veroorzaken. [50]

Genetica Bewerken

Allergische ziekten zijn sterk familiaal: identieke tweelingen hebben waarschijnlijk ongeveer 70% van de tijd dezelfde allergische aandoeningen, ongeveer 40% van de tijd komt dezelfde allergie voor bij niet-identieke tweelingen. [51] Allergische ouders hebben meer kans op allergische kinderen [52] en de allergieën van die kinderen zijn waarschijnlijk ernstiger dan die bij kinderen van niet-allergische ouders. Sommige allergieën komen echter niet overeen met genealogieën. Ouders die allergisch zijn voor pinda's kunnen kinderen krijgen die allergisch zijn voor ambrosia. Het lijkt erop dat de kans op het ontwikkelen van allergieën erfelijk is en gerelateerd is aan een onregelmatigheid in het immuunsysteem, maar het specifieke allergeen niet. [52]

Het risico op allergische sensibilisatie en de ontwikkeling van allergieën varieert met de leeftijd, waarbij jonge kinderen het meeste risico lopen. [53] Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de IgE-spiegels het hoogst zijn in de kindertijd en snel dalen tussen de leeftijd van 10 en 30 jaar. [53] De piekprevalentie van hooikoorts is het hoogst bij kinderen en jonge volwassenen en de incidentie van astma is het hoogst bij kinderen onder de 10 jaar. [54]

Etniciteit kan een rol spelen bij sommige allergieën, maar raciale factoren zijn moeilijk te onderscheiden van omgevingsinvloeden en veranderingen als gevolg van migratie. [52] Er is gesuggereerd dat verschillende genetische loci verantwoordelijk zijn voor astma, om specifiek te zijn, bij mensen van Europese, Spaanse, Aziatische en Afrikaanse afkomst. [55]

Hygiënehypothese

Allergische ziekten worden veroorzaakt door ongepaste immunologische reacties op onschadelijke antigenen die worden aangestuurd door een TH2-gemedieerde immuunrespons. Veel bacteriën en virussen wekken een TH1-gemedieerde immuunrespons op, die de TH2-responsen neerwaarts reguleert. Het eerste voorgestelde werkingsmechanisme van de hygiënehypothese was dat onvoldoende stimulatie van de TH1-arm van het immuunsysteem leidt tot een overactieve TH2-arm, wat op zijn beurt leidt tot allergische aandoeningen. [56] Met andere woorden, individuen die in een te steriele omgeving leven, worden niet blootgesteld aan voldoende ziekteverwekkers om het immuunsysteem bezig te houden. Omdat ons lichaam is geëvolueerd om met een bepaald niveau van dergelijke pathogenen om te gaan, zal het immuunsysteem, wanneer het niet aan dit niveau wordt blootgesteld, onschadelijke antigenen aanvallen en dus normaal gesproken goedaardige microbiële objecten, zoals pollen, een immuunrespons veroorzaken. [57]

De hygiënehypothese werd ontwikkeld om de waarneming te verklaren dat hooikoorts en eczeem, beide allergische aandoeningen, minder vaak voorkwamen bij kinderen uit grotere gezinnen, die naar men aanneemt via hun broers en zussen aan meer infectieuze agentia werden blootgesteld dan bij kinderen uit gezinnen met slechts één kind. De hygiënehypothese is uitgebreid onderzocht door immunologen en epidemiologen en is een belangrijk theoretisch kader geworden voor de studie van allergische aandoeningen. Het wordt gebruikt om de toename van allergische ziekten te verklaren die zijn waargenomen sinds de industrialisatie, en de hogere incidentie van allergische ziekten in meer ontwikkelde landen. De hygiënehypothese is nu uitgebreid met blootstelling aan symbiotische bacteriën en parasieten als belangrijke modulatoren van de ontwikkeling van het immuunsysteem, samen met infectieuze agentia.

Epidemiologische gegevens ondersteunen de hygiënehypothese. Studies hebben aangetoond dat verschillende immunologische en auto-immuunziekten in de derde wereld veel minder vaak voorkomen dan in de geïndustrialiseerde wereld en dat immigranten uit de derde wereld naar de geïndustrialiseerde wereld in toenemende mate immunologische aandoeningen ontwikkelen in verhouding tot de tijdsduur sinds hun aankomst in de geïndustrialiseerde wereld.[58] Longitudinale studies in de derde wereld tonen een toename van immunologische aandoeningen aan naarmate een land welvarender en, naar men aanneemt, schoner wordt. [59] Het gebruik van antibiotica in het eerste levensjaar is in verband gebracht met astma en andere allergische aandoeningen. [60] Het gebruik van antibacteriële schoonmaakmiddelen is ook in verband gebracht met een hogere incidentie van astma, net als geboorte door keizersnede in plaats van vaginale geboorte. [61] [62]

Stress Bewerken

Chronische stress kan allergische aandoeningen verergeren. Dit is toegeschreven aan een T-helper 2 (TH2)-overheersende respons die wordt aangedreven door onderdrukking van interleukine 12 door zowel het autonome zenuwstelsel als de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. Stressbeheersing bij zeer gevoelige personen kan de symptomen verbeteren. [63]

Andere omgevingsfactoren

Er zijn verschillen tussen landen in het aantal individuen binnen een populatie met allergieën. Allergische ziekten komen vaker voor in geïndustrialiseerde landen dan in landen die meer traditioneel of agrarisch zijn, en er is een hoger percentage allergische ziekten bij stedelijke bevolking dan bij plattelandsbevolking, hoewel deze verschillen steeds minder duidelijk worden. [64] Historisch gezien waren de bomen die in stedelijke gebieden werden geplant overwegend mannelijk om strooisel van zaden en vruchten te voorkomen, maar het hoge aantal mannelijke bomen veroorzaakt hoge pollenaantallen. [65]

Veranderingen in blootstelling aan micro-organismen is momenteel een andere plausibele verklaring voor de toename van atopische allergie. [33] Blootstelling aan endotoxinen vermindert de afgifte van inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IFNγ, interleukine-10 en interleukine-12 uit witte bloedcellen (leukocyten) die in het bloed circuleren. [66] Van bepaalde microbe-gevoelige eiwitten, bekend als Toll-like receptoren, die op het oppervlak van cellen in het lichaam worden aangetroffen, wordt ook gedacht dat ze bij deze processen betrokken zijn. [67]

Darmwormen en soortgelijke parasieten zijn aanwezig in onbehandeld drinkwater in ontwikkelingslanden en waren aanwezig in het water van ontwikkelde landen tot de routinematige chlorering en zuivering van drinkwatervoorzieningen. [68] Recent onderzoek heeft aangetoond dat sommige veelvoorkomende parasieten, zoals darmwormen (bijv. haakwormen), chemicaliën afscheiden in de darmwand (en dus de bloedbaan) die het immuunsysteem onderdrukken en voorkomen dat het lichaam de parasiet aanvalt. [69] Dit geeft aanleiding tot een nieuwe kijk op de theorie van de hygiënehypothese - dat co-evolutie van mensen en parasieten heeft geleid tot een immuunsysteem dat alleen correct functioneert in aanwezigheid van de parasieten. Zonder hen raakt het immuunsysteem uit balans en overgevoelig. [70] In het bijzonder suggereert onderzoek dat allergieën kunnen samenvallen met de vertraagde vestiging van darmflora bij zuigelingen. [71] Het onderzoek ter ondersteuning van deze theorie is echter tegenstrijdig, aangezien sommige onderzoeken in China en Ethiopië een toename van allergie laten zien bij mensen die besmet zijn met darmwormen. [64] Er zijn klinische proeven gestart om de effectiviteit van bepaalde wormen bij de behandeling van sommige allergieën te testen. [72] Het kan zijn dat de term 'parasiet' ongepast blijkt te zijn, en in feite is er een tot nu toe onvermoede symbiose aan het werk. [72] Voor meer informatie over dit onderwerp, zie Helminthische therapie.

Acute reactie Bewerken

In de vroege stadia van allergie veroorzaakt een type I overgevoeligheidsreactie tegen een allergeen dat voor het eerst wordt aangetroffen en gepresenteerd door een professionele antigeenpresenterende cel een reactie in een type immuuncel genaamd een TH2 lymfocyten een subset van T-cellen die een cytokine produceren dat interleukine-4 (IL-4) wordt genoemd. De setH2-cellen interageren met andere lymfocyten, B-cellen genaamd, waarvan de rol de productie van antilichamen is. In combinatie met signalen die door IL-4 worden geleverd, stimuleert deze interactie de B-cel om te beginnen met de productie van een grote hoeveelheid van een bepaald type antilichaam dat bekend staat als IgE. Afgescheiden IgE circuleert in het bloed en bindt zich aan een IgE-specifieke receptor (een soort Fc-receptor genaamd FcεRI) op het oppervlak van andere soorten immuuncellen, mestcellen en basofielen genaamd, die beide betrokken zijn bij de acute ontstekingsreactie. De met IgE gecoate cellen zijn in dit stadium gevoelig voor het allergeen. [33]

Als latere blootstelling aan hetzelfde allergeen optreedt, kan het allergeen binden aan de IgE-moleculen die op het oppervlak van de mestcellen of basofielen worden vastgehouden. Verknoping van de IgE- en Fc-receptoren vindt plaats wanneer meer dan één IgE-receptorcomplex een interactie aangaat met hetzelfde allergene molecuul en de gesensibiliseerde cel activeert. Geactiveerde mestcellen en basofielen ondergaan een proces dat degranulatie wordt genoemd, waarbij ze histamine en andere inflammatoire chemische mediatoren (cytokinen, interleukinen, leukotriënen en prostaglandinen) uit hun korrels in het omringende weefsel afgeven, wat verschillende systemische effecten veroorzaakt, zoals vaatverwijding, slijmafscheiding, zenuwstimulatie en contractie van gladde spieren. Dit resulteert in rinorroe, jeuk, dyspnoe en anafylaxie. Afhankelijk van het individu, het allergeen en de wijze van introductie, kunnen de symptomen het hele systeem zijn (klassieke anafylaxie), of gelokaliseerd zijn in bepaalde lichaamssystemen, astma is gelokaliseerd in het ademhalingssysteem en eczeem is gelokaliseerd in de dermis. [33]

Late-fase reactie Bewerken

Nadat de chemische mediatoren van de acute respons zijn verdwenen, kunnen vaak late-fase-responsen optreden. Dit komt door de migratie van andere leukocyten zoals neutrofielen, lymfocyten, eosinofielen en macrofagen naar de oorspronkelijke plaats. De reactie wordt meestal 2-24 uur na de oorspronkelijke reactie waargenomen. [73] Cytokinen uit mestcellen kunnen een rol spelen bij het aanhouden van langetermijneffecten. Reacties in de late fase die bij astma worden gezien, verschillen enigszins van die bij andere allergische reacties, hoewel ze nog steeds worden veroorzaakt door de afgifte van mediatoren uit eosinofielen en nog steeds afhankelijk zijn van de activiteit van TH2 cellen. [74]

Allergische contactdermatitis Bewerken

Hoewel allergische contactdermatitis een "allergische" reactie wordt genoemd (die gewoonlijk verwijst naar type I overgevoeligheid), omvat de pathofysiologie in feite een reactie die correcter overeenkomt met een type IV overgevoeligheidsreactie. [75] Bij type IV-overgevoeligheid is er activering van bepaalde typen T-cellen (CD8+) die doelcellen vernietigen bij contact, evenals geactiveerde macrofagen die hydrolytische enzymen produceren.

Effectief beheer van allergische aandoeningen is afhankelijk van het vermogen om een ​​nauwkeurige diagnose te stellen. [76] Allergietesten kunnen allergieën helpen bevestigen of uitsluiten. [77] [78] Correcte diagnose, counseling en vermijdingsadvies op basis van geldige allergietestresultaten vermindert de incidentie van symptomen en de behoefte aan medicijnen en verbetert de kwaliteit van leven. [77] Om de aanwezigheid van allergeenspecifieke IgE-antilichamen te beoordelen, kunnen twee verschillende methoden worden gebruikt: een huidpriktest of een allergiebloedtest. Beide methoden worden aanbevolen en hebben een vergelijkbare diagnostische waarde. [78] [79]

Huidpriktesten en bloedtesten zijn even kosteneffectief, en gezondheidseconomisch bewijs toont aan dat beide tests kosteneffectief waren in vergelijking met geen test. [77] Ook besparen vroege en nauwkeurigere diagnoses kosten door minder consulten, verwijzingen naar de tweede lijn, verkeerde diagnoses en spoedopnames. [80]

Allergie ondergaat in de loop van de tijd dynamische veranderingen. Regelmatige allergietesten van relevante allergenen geven informatie over of en hoe het patiëntenbeheer kan worden gewijzigd om de gezondheid en kwaliteit van leven te verbeteren. Jaarlijkse tests zijn vaak de praktijk om te bepalen of allergie voor melk, eieren, soja en tarwe zijn ontgroeid, en het testinterval wordt verlengd tot 2-3 jaar voor allergie voor pinda's, noten, vis en schaaldieren. [78] Resultaten van vervolgtesten kunnen leiden tot besluitvorming over de vraag of en wanneer het veilig is om allergeen voedsel in het dieet te introduceren of opnieuw te introduceren. [81]

Huidprik testen Bewerken

Huidtesten worden ook wel "punctietesten" en "priktesten" genoemd vanwege de reeks kleine gaatjes of prikjes die in de huid van de patiënt worden gemaakt. Kleine hoeveelheden vermoedelijke allergenen en/of hun extracten (bijv., pollen, gras, mijtproteïnen, pinda-extract) worden ingebracht op plaatsen op de huid die zijn gemarkeerd met een pen of kleurstof (de inkt/kleurstof moet zorgvuldig worden geselecteerd, anders veroorzaakt het zelf een allergische reactie). Een klein plastic of metalen apparaatje wordt gebruikt om de huid te doorboren of te prikken. Soms worden de allergenen "intradermaal" in de huid van de patiënt geïnjecteerd, met een naald en een spuit. Gemeenschappelijke gebieden voor het testen zijn de binnenkant van de onderarm en de rug.

Als de patiënt allergisch is voor de stof, treedt meestal binnen 30 minuten een zichtbare ontstekingsreactie op. Deze reactie varieert van lichte roodheid van de huid tot een volledige netelroos ("wheal and flare" genoemd) bij gevoeligere patiënten, vergelijkbaar met een muggenbeet. Interpretatie van de resultaten van de huidpriktest wordt normaal gesproken gedaan door allergologen op een schaal van ernst, waarbij +/− grensreactiviteit betekent en 4+ een grote reactie. Allergologen meten en registreren steeds vaker de diameter van de wheal and flare-reactie. De interpretatie door goed opgeleide allergologen wordt vaak geleid door relevante literatuur. [82] Sommige patiënten denken misschien dat ze hun eigen allergische gevoeligheid hebben bepaald door observatie, maar een huidtest is veel beter gebleken dan observatie door de patiënt om allergie te detecteren. [83]

Als een ernstige levensbedreigende anafylactische reactie een patiënt voor evaluatie heeft gebracht, zullen sommige allergologen de voorkeur geven aan een eerste bloedtest voorafgaand aan het uitvoeren van de huidpriktest. Huidtesten zijn mogelijk geen optie als de patiënt een wijdverbreide huidziekte heeft of de afgelopen dagen antihistaminica heeft gebruikt.

Patch testen Bewerken

Patchtesten is een methode die wordt gebruikt om te bepalen of een bepaalde stof allergische ontsteking van de huid veroorzaakt. Het test op vertraagde reacties. Het wordt gebruikt om de oorzaak van huidcontactallergie of contactdermatitis vast te stellen. Klevende pleisters, meestal behandeld met een aantal veel voorkomende allergische chemicaliën of huidsensibilisatoren, worden op de rug aangebracht. De huid wordt vervolgens minstens twee keer onderzocht op mogelijke lokale reacties, meestal 48 uur na het aanbrengen van de pleister, en opnieuw twee of drie dagen later.

Bloedonderzoek Bewerken

Een allergiebloedtest is snel en eenvoudig en kan worden besteld door een erkende zorgverlener (bijv., een allergiespecialist) of huisarts. In tegenstelling tot huidpriktesten kan een bloedtest worden uitgevoerd ongeacht leeftijd, huidconditie, medicatie, symptoom, ziekteactiviteit en zwangerschap. Volwassenen en kinderen van elke leeftijd kunnen een allergiebloedtest ondergaan. Voor baby's en zeer jonge kinderen is een enkele naaldprik voor het testen van allergiebloed vaak zachter dan meerdere huidprikken.

Een allergiebloedtest is beschikbaar via de meeste laboratoria. Een monster van het bloed van de patiënt wordt voor analyse naar een laboratorium gestuurd en de resultaten worden een paar dagen later teruggestuurd. Met één bloedmonster kunnen meerdere allergenen worden opgespoord. Allergiebloedonderzoeken zijn zeer veilig, omdat de persoon tijdens de testprocedure niet wordt blootgesteld aan allergenen.

De test meet de concentratie van specifieke IgE-antilichamen in het bloed. Kwantitatieve IgE-testresultaten vergroten de mogelijkheid om te rangschikken hoe verschillende stoffen de symptomen kunnen beïnvloeden. Een vuistregel is dat hoe hoger de IgE-antilichaamwaarde, hoe groter de kans op symptomen. Allergenen die in lage concentraties worden gevonden en die vandaag de dag niet tot symptomen leiden, kunnen de toekomstige ontwikkeling van symptomen niet helpen voorspellen. Het kwantitatieve allergiebloedresultaat kan helpen bepalen waarvoor een patiënt allergisch is, het ziekteverloop helpen voorspellen en volgen, het risico op een ernstige reactie inschatten en kruisreactiviteit verklaren. [84] [85]

Een laag totaal IgE-niveau is niet voldoende om overgevoeligheid voor algemeen ingeademde allergenen uit te sluiten. [86] Statistische methoden, zoals ROC-curves, voorspellende waardeberekeningen en waarschijnlijkheidsratio's, zijn gebruikt om de relatie van verschillende testmethoden met elkaar te onderzoeken. Deze methoden hebben aangetoond dat patiënten met een hoog totaal IgE een grote kans hebben op allergische sensibilisatie, maar nader onderzoek met allergietesten voor specifieke IgE-antilichamen voor een zorgvuldig gekozen allergenen is vaak gerechtvaardigd.

Laboratoriummethoden voor het meten van specifieke IgE-antilichamen voor allergietesten omvatten enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA of EIA), [87] radioallergosorbenttest (RAST) [87] en fluorescent enzymimmunoassay (FEIA). [88]

Andere testen Bewerken

Uitdaging testen: Uitdagingstesten zijn wanneer kleine hoeveelheden van een verdacht allergeen oraal, via inademing of via andere routes in het lichaam worden gebracht. Behalve voor het testen van voedsel- en medicatieallergieën, worden uitdagingen zelden uitgevoerd. Wanneer voor dit type testen wordt gekozen, moet dit nauw worden gecontroleerd door een allergoloog.

Eliminatie-/uitdagingstests: Deze testmethode wordt het vaakst gebruikt bij voedingsmiddelen of medicijnen. Een patiënt met een vermoedelijk allergeen wordt geïnstrueerd om zijn dieet aan te passen om dat allergeen gedurende een bepaalde tijd volledig te vermijden. Als de patiënt significante verbetering ervaart, kan hij dan worden "uitgedaagd" door het allergeen opnieuw te introduceren, om te zien of de symptomen worden gereproduceerd.

Onbetrouwbare testen: Er zijn andere soorten allergietestmethoden die onbetrouwbaar zijn, waaronder toegepaste kinesiologie (allergietesten door middel van spierontspanning), cytotoxiciteitstesten, auto-injectie van urine, huidtitratie (Rinkel-methode) en provocerende en neutraliserende (subcutane) testen of sublinguale provocatie. [89]

Differentiële diagnose Bewerken

Voordat een diagnose van allergische ziekte kan worden bevestigd, moeten andere mogelijke oorzaken van de aanwezige symptomen worden overwogen. [90] Vasomotorische rhinitis is bijvoorbeeld een van de vele ziekten die symptomen gemeen hebben met allergische rhinitis, wat de noodzaak van professionele differentiële diagnose onderstreept. [91] Zodra de diagnose astma, rhinitis, anafylaxie of een andere allergische ziekte is gesteld, zijn er verschillende methoden om de veroorzaker van die allergie te ontdekken.

Het vroegtijdig geven van pindaproducten kan het risico op allergieën verminderen, terwijl alleen borstvoeding gedurende ten minste de eerste paar maanden van het leven het risico op dermatitis kan verminderen. [92] [93] Er is geen goed bewijs dat het dieet van een moeder tijdens zwangerschap of borstvoeding het risico beïnvloedt. [92] Evenmin is er bewijs dat uitgestelde introductie van bepaalde voedingsmiddelen nuttig is. [92] Vroegtijdige blootstelling aan mogelijke allergenen kan zelfs beschermend werken. [6]

Suppletie met visolie tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een lager risico. [93] Probiotische supplementen tijdens de zwangerschap of de kindertijd kunnen atopische dermatitis helpen voorkomen. [94] [95]

Beheer van allergieën omvat meestal het vermijden van wat de allergie veroorzaakt en medicijnen om de symptomen te verbeteren. [7] Allergeenimmunotherapie kan nuttig zijn voor sommige soorten allergieën. [7]

Medicatie Bewerken

Er kunnen verschillende medicijnen worden gebruikt om de werking van allergische mediatoren te blokkeren of om activering van cellen en degranulatieprocessen te voorkomen. Deze omvatten antihistaminica, glucocorticoïden, epinefrine (adrenaline), mestcelstabilisatoren en antileukotrieenmiddelen zijn veel voorkomende behandelingen van allergische aandoeningen. [96] Anticholinergica, decongestiva en andere verbindingen waarvan wordt aangenomen dat ze de chemotaxis van eosinofielen schaden, worden ook vaak gebruikt. Hoewel zeldzaam, vereist de ernst van anafylaxie vaak epinefrine-injectie en waar medische zorg niet beschikbaar is, kan een apparaat dat bekend staat als een epinefrine-auto-injector worden gebruikt. [27]

Immunotherapie Bewerken

Allergeenimmunotherapie is nuttig voor omgevingsallergieën, allergieën voor insectenbeten en astma. [7] [97] Het voordeel voor voedselallergieën is onduidelijk en wordt daarom niet aanbevolen. [7] Immunotherapie houdt in dat mensen worden blootgesteld aan steeds grotere hoeveelheden allergeen in een poging de reactie van het immuunsysteem te veranderen. [7]

Meta-analyses hebben aangetoond dat injecties van allergenen onder de huid effectief zijn bij de behandeling van allergische rhinitis bij kinderen [98] [99] en bij astma. [97] De voordelen kunnen nog jaren aanhouden nadat de behandeling is gestopt. [100] Het is over het algemeen veilig en effectief bij allergische rhinitis en conjunctivitis, allergische vormen van astma en stekende insecten. [101]

Het bewijs ondersteunt ook het gebruik van sublinguale immunotherapie voor rhinitis en astma, maar het is minder sterk. [100] Voor seizoensgebonden allergieën is het voordeel klein. [102] In deze vorm wordt het allergeen onder de tong toegediend en geven mensen er vaak de voorkeur aan boven injecties. [100] Immunotherapie wordt niet aanbevolen als een op zichzelf staande behandeling voor astma. [100]

Alternatieve geneeskunde Bewerken

Een experimentele behandeling, enzym-gepotentieerde desensibilisatie (EPD), wordt al tientallen jaren geprobeerd, maar wordt niet algemeen als effectief aanvaard. [103] EPD gebruikt verdunningen van allergeen en een enzym, bèta-glucuronidase, waarop T-regulerende lymfocyten zouden moeten reageren door desensibilisatie of neerwaartse regulatie te bevorderen in plaats van sensibilisatie. EPD is ook geprobeerd voor de behandeling van auto-immuunziekten, maar er is geen bewijs voor effectiviteit. [103]

Een review vond geen effectiviteit van homeopathische behandelingen en geen verschil in vergelijking met placebo. De auteurs concludeerden dat, op basis van rigoureuze klinische onderzoeken van alle soorten homeopathie voor kinder- en adolescentieaandoeningen, er geen overtuigend bewijs is dat het gebruik van homeopathische behandelingen ondersteunt. [104]

Volgens het National Center for Complementary and Integrative Health, VS, is het bewijs relatief sterk dat neusspoeling met zoutoplossing en hoefblad effectief zijn in vergelijking met andere alternatieve geneeswijzen, waarvoor het wetenschappelijk bewijs zwak, negatief of onbestaande is, zoals honing, acupunctuur, omega 3's, probiotica, astragalus, capsaïcine, druivenpitextract, Pycnogenol, quercetine, spirulina, brandnetel, tinospora of guduchi. [105] [106]

De allergische aandoeningen - hooikoorts en astma - zijn de afgelopen 2-3 decennia in de westerse wereld toegenomen. [107] De toename van allergische astma en andere atopische aandoeningen in geïndustrialiseerde landen begon naar schatting in de jaren zestig en zeventig, met verdere stijgingen in de jaren tachtig en negentig, [108] hoewel sommigen suggereren dat een gestage toename van sensibilisatie is opgetreden. ontstaan ​​sinds de jaren 1920.[109] Het aantal nieuwe gevallen van atopie per jaar in ontwikkelingslanden is over het algemeen veel lager gebleven. [108]

Allergische aandoeningen: statistieken en epidemiologie
Allergietype Verenigde Staten Verenigd Koninkrijk [110]
Allergische rhinitis 35,9 miljoen [111] (ongeveer 11% van de bevolking [112]) 3,3 miljoen (ongeveer 5,5% van de bevolking [113])
Astma 10 miljoen hebben allergisch astma (ongeveer 3% van de bevolking). De prevalentie van astma is tussen 1980 en 1994 met 75% gestegen. De prevalentie van astma is 39% hoger bij Afro-Amerikanen dan bij Europeanen. [114] 5,7 miljoen (ongeveer 9,4%). Bij zes- en zevenjarigen nam astma toe van 18,4% tot 20,9% in vijf jaar, terwijl het in dezelfde periode daalde van 31% tot 24,7% bij 13- tot 14-jarigen.
Atopisch eczeem Ongeveer 9% van de bevolking. Tussen 1960 en 1990 is de prevalentie bij kinderen gestegen van 3% naar 10%. [115] 5,8 miljoen (ongeveer 1% ernstig).
anafylaxie Minstens 40 doden per jaar door insectengif. Ongeveer 400 sterfgevallen als gevolg van penicilline-anafylaxie. Ongeveer 220 gevallen van anafylaxie en 3 sterfgevallen per jaar zijn te wijten aan latexallergie. [116] Naar schatting sterven jaarlijks 150 mensen aan anafylaxie als gevolg van voedselallergie. [117] Tussen 1999 en 2006 vielen 48 sterfgevallen bij mensen van vijf maanden tot 85 jaar oud.
insectengif Ongeveer 15% van de volwassenen heeft milde, plaatselijke allergische reacties. Systemische reacties treden op bij 3% van de volwassenen en bij minder dan 1% van de kinderen. [118] Onbekend
Geneesmiddelallergieën Anafylactische reacties op penicilline veroorzaken 400 sterfgevallen per jaar. Onbekend
Voedsel allergie Ongeveer 6% van de Amerikaanse kinderen onder de leeftijd van 3 en 3,5-4% van de totale Amerikaanse bevolking. [ citaat nodig ] Allergie voor pinda's en/of noten (bijv. walnoten) treft ongeveer drie miljoen Amerikanen, ofwel 1,1% van de bevolking. [117] 5-7% van de zuigelingen en 1-2% van de volwassenen. Een toename van 117,3% in pinda-allergieën werd waargenomen van 2001 tot 2005, naar schatting 25.700 mensen in Engeland zijn getroffen.
Meerdere allergieën (astma, eczeem en allergische rhinitis samen) Onbekend 2,3 miljoen (ongeveer 3,7%), de prevalentie is tussen 2001 en 2005 met 48,9% gestegen. [119]

Frequentie wijzigen Bewerken

Hoewel genetische factoren de gevoeligheid voor atopische ziekten bepalen, heeft een toename van atopie plaatsgevonden binnen een te kort tijdsbestek om te worden verklaard door een genetische verandering in de populatie, wat wijst op veranderingen in de omgeving of levensstijl. [108] Er zijn verschillende hypothesen geïdentificeerd om deze verhoogde mate van blootstelling aan overblijvende allergenen te verklaren als gevolg van veranderingen in huisvesting en toenemende tijd binnenshuis, en veranderingen in netheid of hygiëne die hebben geleid tot de verminderde activering van een gemeenschappelijk immuuncontrolemechanisme, in combinatie met dieetveranderingen, zwaarlijvigheid en afname van lichaamsbeweging. [107] De hygiënehypothese stelt [120] dat een hoge levensstandaard en hygiënische omstandigheden kinderen blootstellen aan minder infecties. Er wordt gedacht dat verminderde bacteriële en virale infecties vroeg in het leven het rijpende immuunsysteem wegleiden van TH1 type reacties, wat leidt tot ongeremde TH2 reacties die een toename van allergie mogelijk maken. [70] [121]

Veranderingen in percentages en soorten infecties alleen waren echter niet in staat de waargenomen toename van allergische aandoeningen te verklaren, en recent bewijs heeft de aandacht gevestigd op het belang van de gastro-intestinale microbiële omgeving. Bewijs heeft aangetoond dat blootstelling aan voedsel en fecaal-orale pathogenen, zoals hepatitis A, Toxoplasma gondii, en Helicobacter pylori (die ook vaker voorkomen in ontwikkelingslanden), kan het algehele risico op atopie met meer dan 60% verminderen [122] en een verhoogd aantal parasitaire infecties is in verband gebracht met een verminderde prevalentie van astma. [123] Er wordt gespeculeerd dat deze infecties hun effect uitoefenen door T . kritisch te veranderenH1/TH2 regelgeving. [124] Belangrijke elementen van nieuwere hygiënehypothesen zijn ook blootstelling aan endotoxinen, blootstelling aan huisdieren en opgroeien op een boerderij. [124]

Sommige symptomen die aan allergische ziekten kunnen worden toegeschreven, worden in oude bronnen genoemd. [125] In het bijzonder wordt vermoed dat drie leden van de Romeinse Julio-Claudische dynastie (Augustus, Claudius en Britannicus) een familiegeschiedenis van atopie hebben. [125] [126] Het concept van "allergie" werd oorspronkelijk in 1906 geïntroduceerd door de Weense kinderarts Clemens von Pirquet, nadat hij had opgemerkt dat patiënten die injecties met paardenserum of pokkenvaccin hadden gekregen, gewoonlijk snellere, ernstigere reacties hadden op tweede injecties . [127] Pirquet noemde dit fenomeen "allergie" van de oude Griekse woorden ἄλλος allos betekent "andere" en ἔργον ergon betekent "werk". [128]

Vroeger werden alle vormen van overgevoeligheid geclassificeerd als allergieën, en men dacht dat ze allemaal werden veroorzaakt door een onjuiste activering van het immuunsysteem. Later werd duidelijk dat er verschillende ziektemechanismen bij betrokken waren, met de gemeenschappelijke link naar een verstoorde activering van het immuunsysteem. In 1963 werd een nieuw classificatieschema ontworpen door Philip Gell en Robin Coombs dat vier soorten overgevoeligheidsreacties beschreef, bekend als Type I tot Type IV overgevoeligheid. [129] Met deze nieuwe classificatie is het woord allergie, soms verduidelijkt als a echte allergie, was beperkt tot type I overgevoeligheid (ook wel directe overgevoeligheid genoemd), die worden gekenmerkt als snel ontwikkelende reacties waarbij IgE-antilichamen betrokken zijn. [130]

Een belangrijke doorbraak in het begrijpen van de mechanismen van allergie was de ontdekking van de antilichaamklasse gelabeld immunoglobuline E (IgE). IgE werd gelijktijdig ontdekt in 1966-67 door twee onafhankelijke groepen: [131] Ishizaka's team bij het Children's Astma Research Institute and Hospital in Denver, Colorado, [132] en door Gunnar Johansson en Hans Bennich in Uppsala, Zweden. [133] Hun gezamenlijke paper werd gepubliceerd in april 1969. [134]

Diagnose Bewerken

Radiometrische testen omvatten de radioallergosorbent-test (RAST-test), die IgE-bindende (anti-IgE) antilichamen gebruikt die zijn gelabeld met radioactieve isotopen voor het kwantificeren van de niveaus van IgE-antilichaam in het bloed. [135] Andere nieuwere methoden gebruiken colorimetrische of fluorescentie-gelabelde technologie in plaats van radioactieve isotopen. [ citaat nodig ]

De RAST-methodologie werd in 1974 uitgevonden en op de markt gebracht door Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Zweden, en het acroniem RAST is eigenlijk een merknaam. In 1989 verving Pharmacia Diagnostics AB deze door een superieure test, de ImmunoCAP Specific IgE-bloedtest genaamd, die gebruikmaakt van de nieuwere fluorescentie-gelabelde technologie. [ citaat nodig ]

American College of Allergy Astma and Immunology (ACAAI) en de American Academy of Allergy Astma and Immunology (AAAAI) hebben in 2008 het Joint Task Force Report "Parels en valkuilen van allergiediagnostisch testen" uitgebracht en zijn stellig in hun verklaring dat de term RAST is nu verouderd:

De term RAST werd een spreektaal voor alle soorten (in vitro allergie) tests. Dit is jammer omdat algemeen wordt erkend dat er goed presterende tests zijn en sommige die niet zo goed presteren, maar ze worden allemaal RAST's genoemd, waardoor het moeilijk is om te onderscheiden welke welke is. Om deze redenen wordt nu aanbevolen om af te zien van het gebruik van RAST als generieke descriptor van deze tests. [14]

De nieuwe versie, de ImmunoCAP Specific IgE-bloedtest, is de enige specifieke IgE-assay die de goedkeuring van de Food and Drug Administration heeft gekregen om kwantitatief te rapporteren tot de detectielimiet van 0,1 kU/l. [ citaat nodig ]

Een allergoloog is een arts die speciaal is opgeleid om allergieën, astma en andere allergische aandoeningen te behandelen en te behandelen. In de Verenigde Staten hebben artsen die gecertificeerd zijn door de American Board of Allergy and Immunology (ABAI) met succes een geaccrediteerd educatief programma en evaluatieproces afgerond, inclusief een gesurveilleerd onderzoek om kennis, vaardigheden en ervaring in patiëntenzorg op het gebied van allergie en immunologie aan te tonen. [136] Allergoloog/immunoloog worden vereist een opleiding van ten minste negen jaar. Na het voltooien van de medische school en het behalen van een medische graad, volgt een arts drie jaar opleiding in interne geneeskunde (om internist te worden) of kindergeneeskunde (om kinderarts te worden). Zodra artsen hun opleiding in een van deze specialiteiten hebben afgerond, moeten ze slagen voor het examen van de American Board of Pediatrics (ABP), de American Osteopathic Board of Pediatrics (AOBP), de American Board of Internal Medicine (ABIM) of de American Board of Pediatrics (ABP), de American Osteopathic Board of Pediatrics (AOBP), de American Board of Internal Medicine (ABIM) Osteopathische Raad voor Interne Geneeskunde (AOBIM). Internisten of kinderartsen die zich willen concentreren op de subspecialisatie allergie-immunologie, volgen dan ten minste nog eens twee jaar studie, een fellowship genaamd, in een allergie-/immunologietrainingsprogramma. Allergologen/immunologen die als ABAI-gecertificeerd zijn vermeld, zijn na hun fellowship met succes geslaagd voor het certificeringsexamen van de ABAI. [137]

In het Verenigd Koninkrijk is allergie een subspecialisatie van de algemene geneeskunde of kindergeneeskunde. Na het behalen van postdoctorale examens (MRCP of MRCPCH), werkt een arts een aantal jaren als specialist-registrar voordat hij in aanmerking komt voor het specialistenregister van de General Medical Council. Allergiediensten kunnen ook worden geleverd door immunologen. Een rapport van het Royal College of Physicians uit 2003 presenteerde een pleidooi voor verbetering van wat in het VK als ontoereikende allergiediensten werd beschouwd. [138] In 2006 riep het House of Lords een subcommissie bijeen. Het concludeerde eveneens in 2007 dat de allergiediensten ontoereikend waren om het hoofd te bieden aan wat de Lords een "allergie-epidemie" noemden en de maatschappelijke kosten ervan deed het verschillende aanbevelingen. [139]

Allergeenarme voedingsmiddelen worden ontwikkeld, evenals verbeteringen in voorspellingen van huidpriktests, evaluatie van de atopiepleistertest in voorspellingen van wespensteken en een snel desintegrerende epinefrinetablet en anti-IL-5 voor eosinofiele ziekten. [140]

Aerobiologie is de studie van de biologische deeltjes die passief door de lucht worden verspreid. Een van de doelen is het voorkomen van allergieën door pollen. [141] [142]


Astma veroorzaakt door voedselallergenen

De manier waarop voedselallergenen astmasymptomen kunnen veroorzaken, is niet volledig begrepen. De ademhalingssymptomen die optreden bij voedselallergische reacties omvatten gewoonlijk rhinitis, bronchospasmen, hoesten en larynxoedeem (17). Eén theorie is dat deeltjes van ingenomen voedsel worden ingeademd in de luchtwegen, en blootstelling van deze allergene eiwitten aan mestcellen in de longen veroorzaakt ontstekingen en daardoor ademhalingssymptomen (17, 24). Algemeen gedocumenteerde ademhalingsreacties van vernevelde voedingseiwitten zijn in de loop der jaren goed gedocumenteerd, vooral bij volwassenen. Een van de meest beschreven voorbeelden is bakkersastma, waarbij blootstelling aan ingeademde meeleiwitten een IgE-gemedieerde reactie veroorzaakt, die zich manifesteert als astmatische symptomen. De diagnose is gebaseerd op een voorgeschiedenis van werkgerelateerde astmasymptomen, huidpriktests en inhalatie-uitdagingen voor allergenen in de bakkerij, de gouden standaardtest (37). Vernevelde viseiwitallergenen zijn ook aangetroffen op openluchtvismarkten en kunnen luchtweggerelateerde symptomen veroorzaken als gevolg van inademing van viseiwitten (38). Evenzo zijn beroepsastma en allergie gemeld bij werknemers die sneeuwkrab verwerken en die bij cumulatieve blootstelling aan sneeuwkrab symptomen van astma en allergie hebben ontwikkeld (39). Met betrekking tot kinderen, Roberts et al. voerde bronchiale problemen uit bij kinderen met bewezen IgE-gemedieerde voedselallergie en astma die voedsel in aerosolvorm gebruikten (40). In deze studie hadden de kinderen, ondanks het vermijden van allergenen in de voeding (dwz vis, melk, eieren, kikkererwten en boekweit), ergere chronische astmasymptomen wanneer er blootstelling aan het voedsel was (dwz gezinnen die thuis kookten met het allergene voedsel). ). Toen de gezinnen echter stopten met het koken van het allergene voedsel thuis, verbeterden de symptomen van het kind en hadden ze minder behandeling met inhalatiecorticosteroïden nodig (40).

Er is ook onderzoek gedaan naar specifieke voedselallergenen en hun verband met luchtwegklachten en de ontwikkeling van astma. In een groot geboortecohortonderzoek was bijvoorbeeld het hebben van een ei-allergie tijdens de kindertijd voorspellend voor luchtwegallergie later in de kindertijd (2). Sterker nog, ze rapporteerden een positief voorspellende waarde van 80% als het kind ook eczeem had (2). Rhodos et al. ontdekte dat in een onderzoek onder 100 zuigelingen die geacht werden een hoog risico te lopen op het ontwikkelen van astma en atopie (dat wil zeggen, atopische ouders hadden), degenen die in het eerste levensjaar gevoelig waren voor ei en melk voorspellend waren voor astma als volwassene ( 5). Een ander onderzoek naar allergieën voor pinda's of noten toonde aan dat patiënten met een ernstige voorgeschiedenis van astma een groter risico liepen op levensbedreigende bronchospasmen na inname van noten (P <𠂐.0001) (41).

Factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van voedselallergie en astma

Bij kinderen heeft 4𠄸% van de astmapatiënten voedselallergieën en ongeveer 50% van degenen met voedselallergieën heeft allergische reacties die gepaard gaan met acute ademhalingssymptomen (24, 42). Er zijn verschillende factoren gevonden die het risico op het ontwikkelen van astma bij kinderen met voedselallergie beïnvloeden, maar enkele van de belangrijkste factoren zijn seizoensveranderingen, de immuunrespons van de gastheer en het gebruik van anti-IgE-behandelingen. Astma-exacerbaties lijken samen te vallen met seizoensveranderingen, bijvoorbeeld verhoging van aeroallergeenniveaus zoals graspollen in de lente (43) en huisstofmijt in de herfst (44). De specifieke IgE-antigenen binden aan mestcellen en basofielen en veroorzaken een ontstekingsreactie in de luchtwegen, die na verloop van tijd luchtwegmodellering kan veroorzaken (45). De immuunrespons van de gastheer op allergenen activeert een ontstekingsproces waardoor allergische cytokinen vrijkomen en een daaropvolgende stijging van de IgE-spiegels, waarvan is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op astma (45, 46). In één onderzoek ontdekten ze dat hoge IgE-niveaus op de leeftijd van 6 maanden geassocieerd waren met het vroege begin van astma en ook met een sterke relatie met de ontwikkeling van astma in de schoolgaande leeftijd (47, 48). Milgrom et al. toonde aan dat 90% van de kinderen in hun onderzoek met astma positieve huidpriktesten hadden voor veel voorkomende allergenen (45). Ook het gebruik van anti-IgE-behandeling (d.w.z. monoklonale anti-IgE-antilichamen zoals omalizumab) bij astmatische patiënten is succesvol geweest, wat suggereert dat IgE een rol speelt in de pathogenese van astma. Er zijn onderzoeken geweest die hebben aangetoond dat omalizumab effectief is in het verminderen van de behoefte aan corticosteroïden, inclusief volledige stopzetting van corticosteroïden in vergelijking met placebo, een vermindering van astmagerelateerde symptomen en verbetering van de kwaliteit van leven van deze patiënten (45, 49).

Morbiditeit en sterfte bij astma

Bij volwassenen zijn er aanwijzingen dat allergie voor meer dan één voedingsmiddel in verband wordt gebracht met een verhoogde frequentie van het gebruik van orale steroïden en een hoger risico op levenslange ziekenhuisopnames en bezoeken aan de spoedeisende hulp (50). Bij kinderen toonde een onderzoek aan dat het hebben van een melk- of pinda-allergie geassocieerd was met een verhoogd aantal ziekenhuisopnames (P =𠂐.009, 0.016) (51). Meer specifiek was het hebben van een melkallergie geassocieerd met een verhoogd gebruik van systemische steroïden (P =𠂐.001) (51). Simpson et al. toonde ook aan dat kinderen met astma die ook pinda-allergie hadden 1,59 keer meer systemische steroïden gebruikten en 2,32 keer meer ziekenhuisopnames (52).

Er zijn ook aanwijzingen dat blootstelling aan voedselallergenen een risicofactor kan zijn voor levensbedreigend astma. In een onderzoek onder kinderen met pinda-allergie stierf bijvoorbeeld 9% (4/46) van de kinderen aan een verergering van astma, wat een significant hoger sterftecijfer betekent voor een astmatische populatie (53). Roberts et al. vergeleken kinderen van 1�  jaar met levensbedreigend astma (gedefinieerd als opname op de pediatrische intensive care) met kinderen zonder niet-levensbedreigend astma en toonden aan dat levensbedreigend astma significant geassocieerd was met voedselallergie (OR 5,89, 1.06�.61) en met meerdere eerdere opnames voor astma (OR 9.85, 1.04�.27) (54). Ernst et al. voerde een onderzoek uit bij patiënten van 5�  jaar en 129 van de patiënten hadden fatale astma. De belangrijkste bevinding in dit onderzoek was dat meer dan 10 voorschriften of meer van luchtwegverwijders geassocieerd waren met een verhoogd risico op bijna-fataal astma, maar ze vonden ook dat voedselallergie een onafhankelijke risicofactor was voor bijna-fataal astma (odds ratio 5,1, 95). % BI 2.4�.1) (55). Evenzo toonde een casuscontrolestudie aan dat patiënten met bijna-fataal astma (gedefinieerd als beademing op de intensive care) meer kans hadden om voedselallergisch te zijn (OR 3.6, 1.6𠄸.2) en/of anafylaxie te hebben gehad ( OF 5.6, 2.7�.6) (56). Vogel et al. vergeleken kinderen die zorg op de afdeling of ambulante zorg kregen (d.w.z. geen ziekenhuisopname vereist) met kinderen met potentieel fataal astma (waarvoor opname op de pediatrische intensive care nodig was) en vonden ook voedselallergie als een risicofactor voor levensbedreigend astma (57).

Astma is ook geïdentificeerd als een risicofactor voor anafylaxie en wordt geassocieerd met slechtere resultaten bij kinderen met voedselallergie (24). Boyano-Martínez et al. voerde een onderzoek uit waarbij kinderen met koemelkallergie een 10 keer grotere kans hadden op een ernstige reactie als ze ook astma hadden (58). Een andere studie wees uit dat de meeste fatale reacties die aan voedselallergie werden toegeschreven astmatische reacties waren die optraden bij patiënten die dagelijks behandeld werden met astma (59). Bovendien was in een serie waarin naar sterfgevallen als gevolg van door voedsel veroorzaakte anafylactische reacties werd gekeken, de meerderheid van de kinderen astmatisch en werden hun ademhalingssymptomen geïdentificeerd als de belangrijkste oorzaak van de ernst van hun reacties (60). Met dit bewijs in de loop van de tijd zijn richtlijnen opgesteld door verschillende organisaties waarvan pediatrische allergologen wordt aanbevolen om zelf-injecteerbare adrenaline-apparaten voor te schrijven aan patiënten die zowel voedselallergie als astma hebben (24, 61, 62).

Er zijn ook onderzoeken gedaan naar preventieve maatregelen [dwz maatregelen ter vermijding van huisstofmijt (dwz beschermende matrashoezen), vermijding van allergenen voedsel] om atopie bij kinderen te voorkomen, waarvan er enig bewijs is dat een vermindering van luchtwegsymptomen (dwz nachtelijke hoest, ernstige piepende ademhaling) op de leeftijd van 1𠄲  jaar (63�). Sommige onderzoeken suggereren dat immunotherapie tegen respiratoire allergenen allergische sensibilisatie voor nieuwe allergenen kan voorkomen, maar dit is niet in alle onderzoeken waargenomen (66, 67).

Klinische implicaties voor patiënten

Bij het beoordelen van voedselallergische of astmatische kinderen moet een gedetailleerde klinische geschiedenis worden afgenomen om mogelijke triggers voor zowel allergische aandoeningen als astma te identificeren. Als een specifieke trigger kan worden geïdentificeerd, is het primaire advies om het allergeen te vermijden. Astmatische patiënten met voedselallergieën hebben regelmatige beoordelingen, zorgvuldige monitoring en dieet- en noodbeheerplannen, beoordeling van de behandeling en therapietrouwbeoordelingen nodig. In geval van status astmaticus moet het gebruik van intramusculaire adrenaline worden overwogen als er een voorgeschiedenis is van voedselallergieën. Evenzo moeten patiënten met een bekende voedselallergie met luchtwegsymptomen bèta-agonist-inhalatoren krijgen.


Waarom kinderen meer kans hebben om voedselallergieën te ontwikkelen

Naar schatting 15 miljoen Amerikanen lijden aan voedselallergieën, waaronder veel kinderen. Dit zijn niet-triviale zorgen, omdat voedselallergie of -intolerantie symptomen kan veroorzaken die variëren van een onschadelijke huiduitslag tot een mogelijk dodelijke anafylactische shock. Het goede nieuws is dat veel getroffen kinderen hun allergie ontgroeien, vermoedelijk omdat het immuunsysteem leert voedsel te verdragen dat aanvankelijk als 'vreemd' werd beschouwd.

Een nieuwe studie gepubliceerd in het online nummer van 28 januari 2016 van Wetenschap door La Jolla Institute for Allergy and Immunology (LJI), onderzoeker Charles Surh, Ph.D., kan verklaren hoe voedseltolerantie in de loop van de tijd ontstaat bij normale individuen.

Door moleculaire benaderingen te koppelen aan een lang vergeten model van "antigeenvrije" muizen, is de studie de eerste die aantoont dat consumptie van een normaal dieet cellen in de darm stimuleert die de afstoting van voedsel door het immuunsysteem onderdrukken. Dit wetende zou kunnen verklaren waarom kinderen, die een beperktere blootstelling aan nieuwe voedingsmiddelen hebben dan volwassenen, vatbaarder zijn voor voedselallergieën.

"Het immuunsysteem is geëvolueerd om ons te beschermen tegen dingen die niet van onszelf zijn, zoals virussen of ziekteverwekkers, maar we consumeren voedingsstoffen, die zelf vreemd zijn", zegt Surh, een adjunct-professor in de afdeling Ontwikkelingsimmunologie van LJI. "Ons werk toont aan dat voedseltolerantie wordt verworven en dat er specifieke populaties van T-cellen bij betrokken zijn die zich ontwikkelen na consumptie. Zonder hen zouden we een sterke immuunrespons opbouwen tegen macromoleculen in voedsel."

Net als pathogenen vertoont voedsel macromoleculaire markers die bekend staan ​​​​als antigenen die het immuunsysteem aankondigen dat voedsel 'vreemd' is. Eerdere analyse van hoe het lichaam antigene vriend van vijand onderscheidt, onthulde dat het voeden van laboratoriummuizen met een nieuw testeiwit - bijvoorbeeld het ei-eiwit ovalbumine - de ontwikkeling van immunosuppressieve T-regulerende of "Treg" -cellen in de darm induceerde, die blokkeerde vervolgens de immuunrespons op dat specifieke eiwit. Wat onderzoekers niet wisten, was of dit in het 'echte leven' gebeurde toen jonge zoogdieren - of het nu muizenpups of menselijke peuters waren - nieuw voedsel tegenkwamen.

Om die vraag aan te pakken, heeft Surh "antigeenvrije" muismodellen opnieuw ingesteld die zijn ontworpen om een ​​​​immunologische onbeschreven lei te vertegenwoordigen. Deze dieren werden niet alleen grootgebracht in een kiemvrije omgeving, maar kregen ook een "elementair" dieet van aminozuren, de bouwstenen van eiwitten, in plaats van voedsel dat zelf intacte eiwitten bevat. De muizen waren in wezen immunologisch naïef, omdat de aminozuurbouwstenen te klein zijn om door het immuunsysteem te worden herkend. Deze muizen hebben daarom weinig of geen voorafgaand contact met antigene eiwitten en andere macromoleculen.

Met behulp van moleculaire markeranalyse ontdekten Surh en collega's dat antigeenvrije muizen geen Tregs meer hadden in de dunne darm, terwijl een groot aantal van deze Tregs aanwezig waren in kiemvrije tegenhangers die een "normaal" eiwitdieet kregen. Dat verschil alleen al suggereerde dat eiwitten in voedsel de Treg-ontwikkeling stimuleren. Het liet ook doorschemeren dat Tregs, aanwezig in de darm van normale muizen, een potentieel rampzalige immuunrespons op die eiwitten zou kunnen onderdrukken.

Surh zegt dat antigeenvrije muizen niet nieuw zijn, maar alleen vergeten, aangezien hun prototypes meer dan 30 jaar geleden werden ontwikkeld om voeding te bestuderen. "We hebben ze teruggebracht omdat we niet langer in de middeleeuwen zijn: we weten veel meer over immunologie!" hij zegt. "Decennia geleden konden onderzoekers veranderingen in het aantal lymfocyten volgen, maar konden ze geen onderscheid maken tussen celtypen zoals we nu kunnen."

De onderzoekers maakten optimaal gebruik van deze technische vooruitgang om ook aan te tonen dat voedsel en de nuttige bacteriën in de darm moleculair verschillende populaties van Tregs genereren. Daarom bezitten kiemvrije muizen alleen de voedselafhankelijke Treg, maar niet de Tregs die worden veroorzaakt door de gezonde microben. Het is intrigerend dat kiemvrije muizen zeer vatbaar zijn voor allergieën. Daarom veronderstelt Surh dat de aanwezigheid van zowel voedsel- als microben-geïnduceerde populaties van Tregs vereist is om allergische symptomen te voorkomen.

Ten slotte onthulde het team wat er gebeurt als immuuncellen onschadelijke antigenen niet negeren. Om dit te doen, brachten ze "reporter" T-cellen over die ontworpen waren om te dienen als een uitlezing voor een immuunreactie in antigeenvrije muizen en voerden ze muizen vervolgens een testeiwit dat ze nog nooit waren tegengekomen (het laboratorium-stand-by, ovalbumine). Die muizen vertoonden een enorme immuunreactie - wat Surh de standaardreactie noemt - op ovalbumine in vergelijking met kiemvrije muizen die een normaal dieet kregen.

Deze dramatisch ongepaste reactie op een voedingsstof leek op de immunologische storm die werd opgewekt door schadelijke microben. De groep van Surh concludeert dat het gebeurde omdat de antigeenvrije muizen geen populatie van immunosuppressieve Tregs hadden klaargemaakt die normaal gesproken zouden worden voorbereid om een ​​ontstekingsreactie op voedsel te dempen.

Bij uitbreiding zou het nieuwe werk kunnen verklaren waarom kinderen, die een beperktere blootstelling hebben aan verschillende soorten nieuwe voedzame macromoleculen (dat wil zeggen voedsel) dan volwassenen, vatbaarder zijn voor voedselallergieën. Het suggereert ook wat er op cellulaire basis gebeurt als sommigen het ontgroeien: namelijk, ze kunnen hun repertoire van Tregs uitbreiden die nieuw voedsel als 'veilig' erkennen.

Die kwesties blijven Surh interesseren, die naast zijn functie bij LJI directeur en professor is in de Academie voor Immunologie en Microbiologie (AIM) aan het Instituut voor Basiswetenschappen (IBS) in Pohang, in Korea. "We onderzoeken nu de cellulaire en moleculaire details van hoe de 'standaard' sterke T-celrespons op voedsel wordt gereguleerd", zegt hij. "In deze context zijn we van plan om bijzondere aandacht te besteden aan bepaalde voedingsmiddelen, zoals pinda's, eieren en andere voedingsmiddelen die voedselallergie veroorzaken."


Dierlijke eiwitallergieën verklaard

Nieuw onderzoek verklaart waarom meer mensen allergisch zijn voor koemelk dan voor paardenmelk. De verwantschap van een dierlijk voedingseiwit met een menselijk eiwit bepaalt of het allergie kan veroorzaken, volgens nieuw onderzoek door wetenschappers van het Institute of Food Research in Norwich en de Medische Universiteit van Wenen.

In theorie hebben alle eiwitten het potentieel om allergenen te worden, maar de studie wees uit dat in de praktijk het vermogen van dierlijke voedseleiwitten om als allergenen te werken afhangt van hun evolutionaire afstand tot een menselijk equivalent.

"Dit verklaart waarom mensen die allergisch zijn voor koemelk vaak wel paardenmelk kunnen verdragen, maar geitenmelk niet", zegt Dr. Clare Mills van het Institute of Food Research. "Eiwitten in paardenmelk zijn tot 66% identiek aan menselijke melkeiwitten, terwijl bekende allergenen van koeien en geiten allemaal minder dan 53% identiek zijn aan overeenkomstige menselijke eiwitten.

"Over het algemeen ontdekten we dat alleen een dierlijk voedingseiwit dat minder dan 54% identiek is aan een menselijk equivalent, allergeen kan worden."

Koemelk en kippeneieren zijn veelvoorkomende oorzaken van allergie bij zuigelingen, terwijl de meest voorkomende diervoederallergenen bij volwassenen vis en zeevruchten zijn.

Voor het eerst ontdekten de onderzoekers dat de meeste diervoederallergenen konden worden ingedeeld in een van de drie eiwitfamilies. Tropomyosines, eiwitten die in spierweefsel worden aangetroffen, vormen de belangrijkste familie.

"Tropomyosines bij zoogdieren, vissen en vogels zijn voor ten minste 90% identiek aan ten minste één humaan tropomyosine en er is geen melding gemaakt dat het allergeen is. De allergene tropomyosines daarentegen zijn allemaal afkomstig van ongewervelde dieren zoals insecten, schaaldieren en nematoden en zijn hoogstens slechts 55% identiek aan de dichtstbijzijnde menselijke homoloog", zei Dr. Heimo Breiteneder van de Medische Universiteit van Wenen.

EF-handproteïnen vormen de op één na grootste diervoederallergenenfamilie. Die in vogels en zoogdieren zijn niet allergeen, terwijl die in kikkers en vissen allergie kunnen veroorzaken. De derde familie van allergenen voor dierlijk voedsel, caseïnes, zijn allemaal zoogdiereiwitten uit melk. De onderzoekers analyseerden melk van konijnen, ratten en kamelen, maar ook van schapen, geiten, koeien en paarden.

In eerdere analyses van plantaardige voedselallergenen die in 2005 werden gepubliceerd, ontdekten de wetenschappers dat de meeste tot een zeer beperkt aantal eiwitsuperfamilies behoren. Het onderzoek zal het gemakkelijker maken om nieuwe allergenen te identificeren en te helpen verklaren hoe ze een immuunrespons veroorzaken.

"Eiwitten voor diervoeding liggen aan de grens van het vermogen van het menselijk immuunsysteem om onderscheid te maken tussen lichaamseigen en eigen eiwitten", zegt dr. Mills. "Immuunreacties op sommige allergenen van dierlijk voedsel, zoals de ongewervelde tropomyosinen, worden bijna een vorm van auto-immuunrespons en hiermee moet rekening worden gehouden bij het ontwikkelen van allergietherapieën."

Referentie: Evolutionaire afstand tot menselijke homologen weerspiegelt de allergeniciteit van dierlijke voedingseiwitten. John A. Jenkins, Heimo Breiteneder, E.N. Clare Mills. Online gepubliceerd door het Journal of Allergy and Clinical Immunology op 16 oktober 2007.

Verhaalbron:

Materialen geleverd door Norwich BioScience Institutes. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


4 Affiniteitsrijping van IgE-ANTILICHAMEN

Aangenomen wordt dat affiniteitsrijping voor de meeste antilichamen het resultaat is van meerdere rondes van somatische hypermutatie in de GC's die aanwezig zijn in secundaire lymfoïde weefsels. GC's bestaan ​​uit een donkere zone die prolifererende B-cellen omvat, en een lichte zone, die bovendien folliculaire dendritische cellen en TFH-cellen omvat. 41 Tijdens affiniteitsrijping migreren B-cellen binnen GC's van de donkere zone naar de lichte zone en terug. In de donkere zone breiden B-cellen uit en genereren willekeurige mutaties in het VDJ-gebied van de antilichaamgenlocus, wat resulteert in B-cellen met een grote verscheidenheid aan affiniteiten voor het antigeen. 42 Na aankomst in de lichte zone zijn B-cellen in competitie om antigeen op te nemen dat wordt gepresenteerd door folliculaire dendritische cellen. 43 B-cellen met B-celreceptoren met hoge affiniteit kunnen het antigeen het meest efficiënt opnemen en meer van antigeen afgeleide peptiden presenteren op hun belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) klasse II-moleculen, en krijgen daarom de meeste hulp van TFH-cellen. 42 Als zodanig worden de B-cellen met hoge affiniteit positief geselecteerd en kunnen ze meerdere ronden van somatische hypermutatie en expansie ondergaan. 41 Dit proces kan verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van allergeenspecifieke IgE-moleculen met hoge affiniteit bij allergie, maar het is nog steeds een open vraag of B-cellen die al zijn overgeschakeld op IgE-productie deelnemen aan de GC-reactie, of dat de meeste of alle affiniteitsrijping vindt plaats in niet-IgE tot expressie brengende B-cellen die later overschakelen naar IgE. De laatste mogelijkheid zou de sterk gemuteerde en schijnbaar affiniteit-gerijpte IgE tot expressie brengende B-cellen kunnen verklaren die worden gezien in mucosale plaatsen bij mensen. 37 Verschillende onderzoeken met muismodellen suggereren dat de affiniteitsrijping van de IgE-antilichaamrespons plaatsvindt in voorloper-IgG1-cellen die sequentieel zijn overgeschakeld naar IgE. Muizen die deficiënt waren voor klasse-omschakeling naar IgG1 waren in staat om IgE-antilichamen met lage affiniteit te produceren, maar konden geen IgE-antilichamen met hoge affiniteit produceren. 34 Zo vertoonden vermoedelijke sequentieel gewisselde IgE-antilichamen bij muizen over het algemeen hogere niveaus van mutaties in de V-, D- en J-kiemlijnregio's, wat suggereert dat het IgG1-tussenproduct onderworpen was aan SHM voordat de zware keten naar IgE werd omgezet. Dit wordt ook ondersteund door de bevinding dat allergeenspecifieke IgG1+ B-cellen voorafgingen aan de ontwikkeling van IgE-responsen in een muizenmodel van epicutane sensibilisatie voor voedselallergenen. 44 Analyse van het IgH-repertoire bij zowel allergische als niet-allergische personen gaf ook aan dat sequentiële CSR van gemuteerde IgG1-geschakelde B-cellen de belangrijkste bron van gemuteerd IgE bij mensen is. Indicaties voor sequentiële CSR naar IgE via andere geschakelde isotypen kwamen minder vaak voor, terwijl directe CSR naar IgE van IgM of IgD de minst gebruikelijke route van IgE-generatie was. 33


Deel 2: Een rol voor het actine-reorganiserende eiwit Drebrin in de mestcelfunctie

00:00:08.02 Hallo.
00:00:09.12 Ik ben Avery Augustus,
00:00:10.24 Ik zit op de Cornell University,
00:00:12.02 en in het tweede deel van deze talk
00:00:13.27 Ik ga je wat vertellen over
00:00:15.19 enkele van onze onderzoeken
00:00:16.27 proberen de moleculaire basis te begrijpen
00:00:18.23 voor de allergische reactie in mestcellen.
00:00:23.04 Dus, hier is een samenvatting
00:00:25.10 van hoe de allergische reactie optreedt.
00:00:29.02 U heeft een allergeen,
00:00:30.02 het genereert een IgE-respons,
00:00:32.16 dat IgE vervolgens mestcellen en basofielen bedekt
00:00:36.20 zodat de tweede keer dat u wordt blootgesteld aan een allergeen,
00:00:39.01 de mestcellen degranuleren
00:00:41.11 en je krijgt deze symptomen
00:00:43.18 van een allergische reactie.
00:00:45.29 Dus we zijn erg geïnteresseerd in het proberen te begrijpen
00:00:48.13 de moleculaire basis voor deze degranulatiereactie,
00:00:50.21 omdat we het graag willen begrijpen
00:00:52.26 hoe u dit proces beter kunt richten?
00:00:55.10 om beide degranulatie te voorkomen
00:00:57.27 en de ontwikkeling van deze symptomen.
00:01:00.29 Dus, zoals ik je in het eerste deel van mijn toespraak al zei,
00:01:04.24 mestcellen blokkeren
00:01:06.20 en het blokkeren van degranulatie van mestcellen
00:01:08.08 kan het vrijkomen van de componenten verminderen,
00:01:10.28 en door het vrijkomen van deze componenten te verminderen,
00:01:12.25 we verminderen eigenlijk de symptomen.
00:01:14.28 Maar wat is de moleculaire basis hiervan?
00:01:17.10 Zoals ik je al zei, het medicijn Chromolyn
00:01:19.26 kan dit,
00:01:21.10 maar we begrijpen niet helemaal hoe Chromolyn werkt,
00:01:23.26 en ook Chromolyn heeft bijwerkingen.
00:01:26.22 Dus wat we wel weten is dat:
00:01:29.13 de mestcel heeft een receptor voor IgE,
00:01:32.00 en die receptoren voor IgE
00:01:34.00 lijkt eigenlijk erg op receptoren
00:01:36.14 die op T-cellen worden gevonden, zoals de T-celreceptor,
00:01:38.22 of op B-cellen, de B-celreceptor.
00:01:40.25 En al die receptoren,
00:01:42.13 wat ze gemeen hebben,
00:01:44.03 zijn cytoplasmatische staarten
00:01:45.23 die zogenaamde ITAM-motieven hebben,
00:01:47.11 en deze ITAM-motieven
00:01:49.10 interactie met families van kinasen
00:01:52.10 die leiden tot een intracellulaire signaalroute
00:01:54.08 die uiteindelijk leidt tot degranulatie
00:01:56.12 en het vrijkomen van histamine,
00:01:58.03 zoals ik in deel één heb besproken,
00:01:59.24 evenals de productie van cytokines.
00:02:01.25 En dus waar we erg in geïnteresseerd zijn, is
00:02:05.14 proberen te begrijpen hoe deze paden
00:02:07.14 daadwerkelijk tot deze verschillende effecten leiden.
00:02:10.01 Dus wat we wel weten is dat:
00:02:13.00 de FC-receptor voor IgE
00:02:14.16 veroorzaakt een toename van intracellulair calcium,
00:02:16.14 en die toename van intracellulair calcium
00:02:18.10 is erg belangrijk
00:02:20.09 voor zowel degranulatie als cytokineproductie,
00:02:23.08 en een van de verbindingen
00:02:26.02 dat is ontdekt dat daadwerkelijk kan
00:02:28.24 remt deze calciumafgifte is
00:02:30.27 een molecuul dat voor het eerst werd gerapporteerd door andere Abbott-labs
00:02:33.02 als een immunosuppressivum.
00:02:34.27 En dat molecuul, dat ik kortweg BTP noem,
00:02:38.12 is eigenlijk heel interessant,
00:02:40.27 omdat het echt kan remmen
00:02:42.27 calciumsignalering in cellen.
00:02:45.14 En dus waren we erg geïnteresseerd in het proberen te begrijpen
00:02:47.27 of deze specifieke verbinding
00:02:50.05 zou ook de mestcelrespons in vivo remmen.
00:02:53.13 Dus, om dat te doen, wat we deden
00:02:56.20 is dat we muizen hebben genomen en ze hebben geïnjecteerd met IgE
00:03:00.25 die specifiek was voor een molecuul
00:03:03.19 genaamd DNP-BSA.
00:03:06.07 En toen we die IgE injecteerden,
00:03:08.17 dat IgE nu in de muis zal circuleren,
00:03:11.04 zal de mestcellen en basofielen bedekken,
00:03:13.27 en nu als we de muis injecteren
00:03:16.06 met het allergeen,
00:03:19.00 binnen drie minuten,
00:03:20.13 kunnen we bepalen of de mestcellen histamine afgeven,
00:03:23.16 die we dan kunnen analyseren.
00:03:25.07 We hebben ook bepaald of BTP
00:03:27.04 zou dit effect blokkeren.
00:03:29.00 En dus vonden we dat
00:03:31.22 toen we muizen injecteerden met BTP
00:03:33.26 een uur voordat we ze het allergeen gaven,
00:03:35.28 we zouden een verminderde histamine-afgifte kunnen krijgen,
00:03:38.24 wat aangeeft dat BTP daadwerkelijk blokkeert
00:03:41.12 het vrijkomen van histamine uit deze mestcellen.
00:03:43.27 Het andere dat we wilden doen
00:03:45.21 is bepalen of dit mestceleffect
00:03:48.23 zou leiden tot temperatuurverschillen.
00:03:52.04 Een van de dingen die gebeuren
00:03:54.02 wanneer je muizen blootstelt aan IgE en het allergeen
00:03:57.22 is dat ze lichaamstemperatuur verliezen,
00:04:00.04 en we kunnen die lichaamstemperatuur meten
00:04:01.28 door de temperatuur in de loop van de tijd te meten
00:04:04.16 in aanwezigheid of afwezigheid van de BTP.
00:04:08.10 En dus in dat experiment wat we deden.
00:04:10.26 we injecteerden de muizen met IgE en,
00:04:14.16 een uur voordat we ze het allergeen hebben,
00:04:16.16 we gaven de BTP
00:04:18.02 en toen hebben we de hoeveelheid gemeten.
00:04:20.04 de temperatuurveranderingen die zich hebben voorgedaan.
00:04:22.12 Wat je hier kunt zien
00:04:24.12 is een verschil in lichaamstemperatuur bij deze muizen,
00:04:26.25 en je kunt zien dat de muizen die het voertuig hebben ontvangen
00:04:29.02 eigenlijk lichaamstemperatuur verloren,
00:04:31.13 terwijl de muizen die BTP . ontvingen
00:04:33.20 verloor zijn lichaamstemperatuur niet.
00:04:35.16 En dus wat dat experiment ons aangaf
00:04:38.04 was dat BTP kon remmen
00:04:40.04 beide histamine-afgifte in mestcellen,
00:04:41.23 maar ook de effecten van degranulatie van mestcellen,
00:04:44.10 dat wil zeggen, temperatuurverlies.
00:04:47.01 Dus, BTP, dan,
00:04:49.05 kan degranulatie van mestcellen remmen
00:04:51.29 en kan de release remmen
00:04:54.11 van de inhoud van de mestcelkorrels,
00:04:57.17 dus we wilden weten of BTP
00:04:59.26 kan mestcellen rechtstreeks beïnvloeden.
00:05:01.13 En dus kunnen we gelukkig heel eenvoudig mestcellen genereren
00:05:03.28 door beenmerg van muizen te nemen,
00:05:05.24 door ze te kweken in aanwezigheid van cytokinen,
00:05:08.00 interleukine-3,
00:05:09.18 en stamcelfactor,
00:05:11.06 en 4-6 weken later
00:05:12.20 we hebben een populatie die grotendeels uit mestcellen bestaat,
00:05:14.18 bijna 100% mestcellen.
00:05:16.10 We kunnen die mestcellen dan nemen en analyseren.
00:05:19.00 En de manier waarop we dit deden is
00:05:21.00 we namen de mestcellen,
00:05:22.16 we hebben ze een nacht met IgE geïncubeerd,
00:05:24.20 door ze te bewapenen,
00:05:26.12 en dan kunnen we het antigeen toevoegen,
00:05:28.04 en na verloop van tijd kunnen we deze mestcellen analyseren.
00:05:30.23 En dus deden we dat,
00:05:32.12 en wat we vonden was dat
00:05:34.21 in mestcellen die net met voertuig zijn behandeld
00:05:36.26 we hebben mooie degranulatie,
00:05:39.13 terwijl mestcellen die waren?
00:05:41.11 alleen behandeld met BTP
00:05:43.07 en getriggerd met IgE.
00:05:45.04 we hebben geen degranulatie meer,
00:05:46.27 wat aangeeft dat BTP
00:05:49.01 remt eigenlijk de degranulatie van mestcellen,
00:05:52.00 ze blokkeren van het vrijgeven van hun inhoud,
00:05:54.09 inclusief histamine, heparine en TNF.
00:05:57.27 Dus het volgende dat we wilden weten, is:
00:06:00.03 wat is het doel van BTP.
00:06:01.29 En dus werkten we samen met een paar chemici,
00:06:06.16 Blake Peterson en zijn leerling Laurie Mottram,
00:06:09.20 en ze synthetiseerden voor ons
00:06:11.26 de BTP gekoppeld aan een linker en biotine.
00:06:15.13 En wat zouden we dan kunnen doen?
00:06:17.12 is het nemen van die BTP-biotine-koppeling
00:06:19.18 en koppel het aan een kraal
00:06:21.13 en bepalen, met behulp van standaard biochemische technieken,
00:06:24.18 welke eiwitten daadwerkelijk zouden interageren?
00:06:26.28 met de BTP-groep.
00:06:29.00 En dat experiment wordt hier getoond.
00:06:31.09 Je kunt zien dat we controlekralen zouden nemen
00:06:34.16 en bedek ze met alleen de linker en biotine,
00:06:37.18 of kralen die de BTP hebben.
00:06:41.05 We zouden een eiwitextract over die kralen doen,
00:06:44.09 we zouden al het vreemde materiaal wegspoelen,
00:06:47.00 en dan zouden we de eiwitten analyseren
00:06:50.03 die eigenlijk specifiek interactie had met de kralen
00:06:52.06 op SDS-PAGE-gels
00:06:54.04 door massaspectrometrie
00:06:56.06 om BTP-geassocieerde eiwitten te identificeren.
00:06:58.19 En dus deden we dat experiment
00:07:00.09 met behulp van lysaten uit cellen,
00:07:03.05 en wat we vonden was dat
00:07:05.15 een prominent eiwit dat werd gezuiverd
00:07:07.09 op deze BTP-kralen
00:07:08.22 was een eiwit genaamd drebrin.
00:07:10.12 En zo is drebrin eigenlijk
00:07:12.24 een actine-bindend eiwit,
00:07:14.12 en het kan zelfs interageren met actine
00:07:16.25 en leidt tot de polymerisatie van actine
00:07:20.04 wanneer je het in cellen plaatst.
00:07:22.24 Dat vonden we ook:
00:07:25.03 wanneer je twee residuen muteert
00:07:27.14 binnen het actine bindende domein van drebrin,
00:07:29.28 we zouden de binding van BTP aan drebrin kunnen afschaffen,
00:07:32.26 wat aangeeft dat BTP interactie heeft gehad
00:07:35.02 rechtstreeks met drebrin
00:07:36.21 en niet op een indirecte manier.
00:07:38.08 En die resten worden hier in rood weergegeven.
00:07:39.24 Als we lysine 270 en lysine 271 muteren
00:07:42.17 aan methionines,
00:07:44.11 we schaffen de binding van BTP aan drebrin volledig af,
00:07:47.04 terwijl als we arginine zouden muteren in methionine,
00:07:50.17 of glutamine naar leucine,
00:07:52.23 we handhaafden de interactie,
00:07:54.25 wat aangeeft dat deze interactie specifiek is.
00:07:57.18 Zodat we konden laten zien,
00:07:59.18 dat BTP interageert met dit actine-bindende eiwit drebrin,
00:08:03.07 en drebrin is een actine-regulerend eiwit.
00:08:06.05 Dus dat introduceerde een heel nieuw gebied
00:08:10.03 die we zouden kunnen verkennen
00:08:11.27 om te proberen te bepalen
00:08:13.18 wat was de moleculaire basis voor deze Fc-receptorreactie.
00:08:17.24 Dus nogmaals, hier is het pad dat ik je liet zien,
00:08:19.20 en wat we je hebben laten zien is dat
00:08:22.04 calcium, rood weergegeven,
00:08:24.02 wordt eigenlijk geremd door BTP.
00:08:25.11 Ik heb je ook net die drebrin laten zien
00:08:27.16 werd geïdentificeerd als een BTP-interactief eiwit.
00:08:31.22 En dus was de vraag,
00:08:33.14 waar valt drebrin binnen dit pad?
00:08:36.25 die wordt getriggerd door de FC-receptor?
00:08:39.13 En dus deden we wat experimenten
00:08:40.28 om te proberen te bepalen
00:08:42.28 of drebrin in staat zou zijn
00:08:45.05 om de activering van . te beïnvloeden
00:08:47.12 een aantal van deze verschillende paden.
00:08:48.25 Dus om dat te doen,
00:08:50.10 we hebben eigenlijk drebrin-knockout-muizen gegenereerd,
00:08:52.06 en dat deden we door de embryonale stamcellen te verkrijgen,
00:08:54.24 die een cassette had
00:08:57.26 die gevangen zat in het gen voor drebrin,
00:09:00.06 wat resulteerde in de cellen
00:09:02.25 niet in staat zijn om het eiwit te maken.
00:09:05.04 We hebben muizen gegenereerd uit die embryonale stamcellen
00:09:07.16 en toen onderzochten we de hersenen van die muizen,
00:09:09.23 die ook drebrin uitdrukte,
00:09:11.21 voor de expressie van drebrin.
00:09:12.24 En je kunt hier zien,
00:09:14.12 in deze western blot
00:09:16.17 dat de wildtype hersenen
00:09:18.12 uitgedrukt drebrin van volledige lengte,
00:09:19.26 terwijl de hersenen van de drebrin-deficiënte muizen
00:09:22.06 had helemaal geen drebrin.
00:09:24.16 Vervolgens gingen we verder met het karakteriseren van deze muizen
00:09:27.24 om te bepalen of hun mestcellen
00:09:29.24 waren functioneel.
00:09:31.03 En wat je hier kunt zien
00:09:33.12 is huid van ofwel het wildtype drebrine-deficiënte muizen,
00:09:37.14 gekleurd met toluidineblauw,
00:09:39.11 en in de zwarte pijlen
00:09:41.08 kun je zien waar de mestcellen zich in de huid bevinden,
00:09:43.00 en je kunt die mestcelontwikkeling zien
00:09:44.18 was helemaal in orde bij afwezigheid van drebrin
00:09:47.01 bij deze muizen.
00:09:48.24 We hebben ook gekeken naar elektronenmicrofoto's
00:09:52.16 en je kunt weer zien,
00:09:54.03 dat de ultrastructuur van deze mestcellen
00:09:55.26 was helemaal in orde,
00:09:57.16 of drebrin er was of niet.
00:09:59.20 Dus we waren er redelijk zeker van dat bij afwezigheid van drebrin,
00:10:01.10 tenminste in vivo,
00:10:03.02 mestcellen konden zich ontwikkelen
00:10:04.27 en ze werden op de juiste plaats gevonden.
00:10:07.02 Dus het volgende dat we besloten te doen?
00:10:09.05 is vragen of deze mestcellen
00:10:11.11 waren functioneel in vivo in deze analyse,
00:10:14.21 die ik je eerder liet zien.
00:10:16.27 En hier, wat we weer deden.
00:10:19.00 we hebben de mestcellen in vivo bewapend
00:10:21.14 met IgE door IgE te injecteren,
00:10:23.22 en dan, de volgende dag,
00:10:26.18 we hebben ze uitgedaagd met het allergeen
00:10:27.27 en dan drie minuten later
00:10:29.25 we hebben deze muizen verzameld
00:10:31.18 en bepaald of er histamine was.
00:10:32.28 En nogmaals, wat je hier ziet
00:10:35.15 is dat wildtype muizen veel histamine produceerden
00:10:37.00 toen we ze het allergeen plus IgE gaven,
00:10:39.18 terwijl de drebrin-deficiënte muizen
00:10:41.18 had een veel verminderde histamine-respons
00:10:44.20 onder dezelfde voorwaarden.
00:10:46.03 Dus deze experimenten gaven ons aan:
00:10:48.19 dat drebrin echt belangrijk was voor het vrijkomen van histamine
00:10:51.04 van mestcellen in vivo
00:10:52.16 toen we ze activeerden met IgE.
00:10:55.10 Het tweede experiment dat we deden
00:10:57.06 was het experiment waar ik het eerder over had, namelijk:
00:11:00.13 verliezen deze muizen met een tekort aan drebrine hun lichaamstemperatuur?
00:11:03.20 wanneer we ze met allergeen injecteren?
00:11:05.14 En dus deden we hetzelfde experiment.
00:11:06.22 We hebben de mestcellen in vivo bewapend met IgE,
00:11:09.24 we gaven ze het allergeen,
00:11:11.04 en toen hielden we hun temperatuur in de gaten
00:11:12.24 voor maximaal 60 minuten later
00:11:14.28 om te bepalen of ze lichaamstemperatuur verliezen.
00:11:17.05 En wat je hier kunt zien is dat
00:11:22.16 de wild-type muizen die een voertuig ontvingen.
00:11:24.06 ze verloren lichaamstemperatuur,
00:11:27.01 bij afwezigheid van drebrin,
00:11:29.08 ze verloren geen lichaamstemperatuur meer,
00:11:32.00 en wildtype muizen die zijn behandeld met BTP
00:11:34.02 verloor ook geen lichaamstemperatuur meer.
00:11:36.10 Dus, in zowel de knock-out,
00:11:38.02 evenals de compound,
00:11:39.14 kregen we hetzelfde resultaat.
00:11:40.22 Dat wil zeggen, passieve systemische anafylaxie
00:11:43.18 was eigenlijk verlaagd
00:11:46.02 als reactie op allergeen
00:11:48.09 wanneer we remmen met BTP
00:11:49.26 of wanneer we het gen drebrin uitschakelen.
00:11:53.25 Dus het volgende dat we wilden doen,
00:11:55.27 is kijken naar de individuele mestcellen
00:11:58.01 en vraag of we hetzelfde resultaat hebben gezien.
00:11:59.11 Dus nogmaals, we namen beenmerg van muizen,
00:12:01.26 in dit geval ofwel wildtype of drebrine-deficiënte muizen,
00:12:04.02 liet ze zes weken in cultuur groeien,
00:12:06.24 en toen hebben we ze 's nachts gecoat met IgE
00:12:08.20 en activeerde ze vervolgens met allergeen
00:12:10.18 om te bepalen of ze zouden reageren.
00:12:13.22 En dus, nogmaals,
00:12:16.04 we kijken naar de activering van mestcellen
00:12:18.23 door de IgE-receptor,
00:12:20.22 en eerst gaan we kijken naar calciumreacties
00:12:22.12 om te zien of calcium werd aangetast
00:12:24.10 bij afwezigheid van drebrin,
00:12:26.12 en dat experiment wordt hier getoond.
00:12:29.00 We nemen mestcellen en laden ze
00:12:30.27 met een calciumgevoelige kleurstof,
00:12:33.03 we bedekken ze dan met IgE,
00:12:35.00 en activeer ze dan met het antigeen,
00:12:37.14 en je kunt zien dat de wildtype cellen,
00:12:39.14 in lichtgrijs,
00:12:41.16 calcium verhogen en dat calcium blijft lang op,
00:12:44.23 terwijl bij afwezigheid van drebrin
00:12:46.26 deze mestcellen verhogen aanvankelijk calcium,
00:12:49.24 maar het calcium blijft niet op,
00:12:51.20 het begint na verloop van tijd af te nemen.
00:12:54.01 En op de onderste grafiek
00:12:55.29 je kunt de helling van dat calciumverval zien
00:12:58.05 is een negatieve helling
00:13:00.13 bij afwezigheid van drebrin in deze mestcellen,
00:13:02.10 terwijl het een positieve helling is in de wildtype cellen,
00:13:04.29 wat aangeeft dat bij afwezigheid van drebrin
00:13:06.27 wat we eigenlijk beïnvloeden
00:13:08.28 is de verlengde calciumafgifte
00:13:10.26 dat we zien dat dat vereist is
00:13:12.26 zodat deze mestcellen degranuleren en hun inhoud vrijgeven.
00:13:16.20 Dus degranulatie van mestcellen,
00:13:20.08 vereist de activering van drebrin,
00:13:22.26 de activering van de FC-receptor,
00:13:25.04 en geeft deze inhoud vrij:
00:13:26.16 histamine, heparine en andere cytokinen.
00:13:29.11 En dus vroegen we of we konden
00:13:32.27 zie vermindering van degranulatie
00:13:34.17 bij afwezigheid van drebrin in deze mestcellen.
00:13:36.22 Dus dat experiment wordt hier getoond.
00:13:39.04 We kunnen deze mestcellen stimuleren,
00:13:41.04 ofwel wildtype mestcellen
00:13:42.16 of drebrine-deficiënte mestcellen,
00:13:44.02 met IgE en het allergeen,
00:13:46.10 en op een concentratieafhankelijke manier
00:13:48.08 krijg je een toename van degranulatie,
00:13:50.26 zoals gemeten door de afgifte van β-hexosaminase.
00:13:54.02 Dus, in wildtype mestcellen
00:13:55.22 krijg je een toename van de afgifte van β-hexosaminase,
00:13:58.14 en als drebrin ontbreekt,
00:14:01.05 je kunt hier zien dat de mestcellen
00:14:04.06 degranuleren veel minder in vergelijking met het wildtype.
00:14:07.06 Dus de afwezigheid van drebrin, dan,
00:14:09.07 beïnvloedt degranulatie van mestcellen in vitro,
00:14:10.26 naast verlagingen van intracellulair calcium in de loop van de tijd.
00:14:16.00 Dus, hoe zit het met cytokines?
00:14:17.26 Dus, ik vertelde je in het eerste deel van mijn toespraak
00:14:20.08 die activering van mestcellen met allergeen
00:14:22.18 maakt niet alleen histamine vrij,
00:14:24.10 maar geeft ook cytokinen vrij,
00:14:26.08 en die cytokines kunnen belangrijke effecten hebben
00:14:28.02 over het immuunsysteem,
00:14:29.10 dus we deden daarom een ​​soortgelijk experiment
00:14:31.09 waar we mestcellen hebben genomen
00:14:33.27 en stimuleerde hen
00:14:35.25 en vroeg of drebrin, of de afwezigheid van drebrin,
00:14:37.28 zou de afgifte van cytokines beïnvloeden.
00:14:41.12 En de cytokine-afgifte.
00:14:43.12 sommige van die cytokinen zijn afhankelijk van calcium
00:14:44.21 en sommige cytokinen zijn niet afhankelijk van calcium,
00:14:46.28 dus we keken naar twee verschillende patronen van cytokines:
00:14:49.00 calciumafhankelijke cytokines
00:14:50.11 en calciumonafhankelijke cytokinen.
00:14:53.04 En dat experiment wordt hier getoond.
00:14:55.04 In de bovenste twee grafieken staan ​​calciumafhankelijke cytokines,
00:14:57.19 interleukine-2 en GM-CSF,
00:15:00.23 en je kunt hier zien, in de gevulde cirkels,
00:15:03.29 wildtype cellen produceren IL-2 en GM-CSF
00:15:08.04 prima,
00:15:09.16 maar in de mestcellen die drebrin missen,
00:15:11.14 je kunt zien dat ze nu niet meer
00:15:13.20 laten de calciumafhankelijke cytokinen vrij.
00:15:16.02 Als we daarentegen naar IL-6 kijken, in de onderste grafiek,
00:15:19.04 wat geen calciumafhankelijke cytokine is,
00:15:21.18 je kunt zien dat er heel weinig verschil is
00:15:23.03 tussen de wildtype cellen en de drebrine-deficiënte cellen
00:15:24.26 bij de productie van cytokines.
00:15:27.02 Dus deze experimenten laten zien dat:
00:15:29.08 drebrin speelt een cruciale rol
00:15:30.24 bij het reguleren van zowel calciumsignalering die leidt tot degranulatie,
00:15:34.17 maar ook calciumsignalering
00:15:36.12 leidend tot cytokineproductie
00:15:38.24 en alleen die cytokines
00:15:40.10 die calciumafhankelijk zijn
00:15:41.17 worden beïnvloed door de afwezigheid van drebrin.
00:15:43.24 Het andere dat we wilden weten
00:15:48.04 is waar in dit pad
00:15:50.00 liegt drebrin.
00:15:51.02 En dus deden we een aantal experimenten
00:15:52.19 waar we de hebben onderzocht
00:15:54.17 activering van de Src-, Syk- en Tec-kinasen,
00:15:56.18 en er was geen verschil.
00:15:58.05 We vroegen of PLC-gamma-activering
00:16:00.21 werd beïnvloed door de afwezigheid van drebrin,
00:16:02.29 en er was geen verschil.
00:16:04.14 En wat we dan konden concluderen,
00:16:06.12 was dat drebrin een rol speelt
00:16:08.18 in een parallel of ander pad
00:16:10.13 dat niet stroomopwaarts van PLC-gamma is,
00:16:12.25 maar heeft eigenlijk nog steeds invloed op calcium
00:16:14.24 op een bepaalde manier
00:16:16.22 die we niet helemaal begrijpen.
00:16:19.06 Nu, een van de dingen waar ik je over heb verteld...
00:16:22.01 was dat de activering van drebrin
00:16:23.16 is belangrijk voor actinepolymerisatie,
00:16:28.03 en dus wilden we erachter komen
00:16:29.20 of drebrin actine zou beïnvloeden?
00:16:32.22 in deze cellen.
00:16:33.24 Actine is echt belangrijk
00:16:35.10 voor de structuur van de cel,
00:16:38.01 maar het is ook belangrijk gebleken
00:16:40.18 voor degranulatie
00:16:42.20 en de beweging van korrels in cellen,
00:16:44.24 en dus het idee dat drebrin een rol speelt
00:16:47.03 niet alleen bij het reguleren van calciumsignalering
00:16:49.05 maar ook bij het reguleren van het actine-cytoskelet
00:16:52.07 heeft ons ertoe aangezet om naar de actine te kijken
00:16:54.07 in deze cellen.
00:16:55.22 Dus we hebben een paar heel eenvoudige experimenten gedaan
00:16:57.20 om dat te bepalen.
00:16:59.00 Eerst namen we een van beide wildtypes
00:17:01.09 of drebrine-deficiënte mestcellen
00:17:02.25 en bevlekte ze met phalloidin,
00:17:04.24 die F, of filamenteuze, actine kleurt.
00:17:09.16 En je kunt het meest duidelijk zien,
00:17:11.20 is dat de wildtype cellen
00:17:13.24 heb eigenlijk leuke actine
00:17:16.04 rond de omtrek van de cel,
00:17:18.11 maar als we kijken naar de drebrine-deficiënte cellen
00:17:20.19 je kunt zien dat ze meer actine hebben
00:17:22.04 en de actine wordt daadwerkelijk gedistribueerd
00:17:24.16 niet alleen in de omtrek van de cel,
00:17:26.14 maar begint zich binnen de cel uit te breiden.
00:17:28.04 Dus we wilden dit wat meer kwantificeren,
00:17:30.23 en dus deden we flowcytometrie
00:17:32.14 met deze cellen
00:17:34.01 met behulp van gelabeld phalloidin,
00:17:36.01 en je kunt het hier zien
00:17:38.07 dat wildtype mestcellen, in vaste,
00:17:41.01 heb eigenlijk minder actine als je kijkt
00:17:43.23 bij de gemiddelde fluorescentie-intensiteit
00:17:45.14 dan de mestcellen die geen drebrin hebben.
00:17:50.13 Dus, bij afwezigheid van drebrin,
00:17:51.27 deze mestcellen hebben feitelijk verhoogd F-actine,
00:17:54.11 die de respons kan beïnvloeden.
00:17:57.15 Dus we wilden dit wat verder onderzoeken
00:17:59.01 en vraag, wat gebeurt er met de F-actine?
00:18:01.11 wanneer deze cellen daadwerkelijk worden gestimuleerd?
00:18:04.06 En dus hebben we deze mestcellen genomen
00:18:06.23 en stimuleerde ze op dezelfde manier dat
00:18:08.17 we stimuleerden ze eerder,
00:18:09.23 met IgE en allergeen,
00:18:11.03 en we hebben in de loop van de tijd naar F-actine gekeken
00:18:13.07 in deze cellen.
00:18:15.00 En dit is dus een beetje een ingewikkelde slide
00:18:17.11 en ik zal je er langzaam doorheen leiden.
00:18:19.07 Rechts zie je dat de wildtype mestcellen
00:18:22.12 beginnen met actine op tijdstip nul,
00:18:23.25 het meeste actine bevindt zich aan de rand van de cel.
00:18:26.14 aan de rand van de cel.
00:18:28.05 Twee minuten na activering,
00:18:29.18 je kunt zien dat de F-actine
00:18:31.04 begint binnen de cel te bewegen,
00:18:33.20 met de toename van het signaal
00:18:36.14 na 2 minuten, 5 minuten en 10 minuten,
00:18:38.26 en dan 30 minuten, onderaan,
00:18:40.29 de cel lijkt erg op een cel
00:18:43.03 die niet is geactiveerd.
00:18:44.13 Dus, in wildtype cellen,
00:18:45.29 er is een toename van F-actine
00:18:47.23 dat is gereorganiseerd
00:18:50.03 weg van de omtrek van de cel
00:18:52.15 naar het midden van de cel
00:18:54.03 en dan gaat het terug
00:18:56.01 naar de omtrek van de cel.
00:18:58.04 Als we kijken naar de drebrine-deficiënte mestcellen,
00:19:00.04 je kunt zien dat op tijd 0,
00:19:02.09 actine wordt over de hele cel verdeeld,
00:19:04.07 niet alleen aan de rand,
00:19:06.07 en dat patroon verandert niet veel
00:19:08.27 terwijl we de cellen na verloop van tijd stimuleren.
00:19:11.15 Dus, door IgE FC-receptor geïnduceerde veranderingen
00:19:15.05 verschillen tussen de wildtype cellen
00:19:18.20 en de drebrine-deficiënte cellen,
00:19:20.19 in ruimte en tijd.
00:19:23.17 En we kunnen dit kwantificeren
00:19:25.03 door het verschil te vergelijken
00:19:26.27 tussen de drebrine-deficiënte cellen
00:19:28.07 en de wildtype cellen op elk tijdstip,
00:19:31.04 statistisch gezien, en dat kun je hier zien.
00:19:33.14 op de y-as in de grafiek aan de linkerkant,
00:19:37.05 dat op tijdstip 0,
00:19:40.03 er is een enorm verschil in de lokalisatie van F-actine in deze cellen,
00:19:42.27 en dat verandert als de cel wordt geactiveerd,
00:19:45.19 maar in alle gevallen is er een statistisch significant verschil
00:19:49.03 op de locatie van actine
00:19:51.09 in de wildtype cellen
00:19:53.01 vergeleken met de drebrine-deficiënte cellen.
00:19:56.09 Dus, wat deze experimenten?
00:19:58.29 aan ons aangegeven
00:20:00.18 was dat drebrin aan het reguleren was?
00:20:02.18 de bovenbouw van F-actine in deze mestcellen.
00:20:05.11 Dus we stelden de vraag,
00:20:07.28 kunnen we de bovenbouw van F-actine ontspannen?
00:20:10.10 in deze drebrine-deficiënte cellen
00:20:12.20 en red de functie
00:20:14.19 bij afwezigheid van drebrin?
00:20:15.29 Dus we gebruikten een verbinding
00:20:17.26 genaamd latrunculine B.
00:20:18.29 Wat latrunculine B doet?
00:20:20.19 is het bindt aan F-actine?
00:20:22.14 en vergroot zijn mobiliteit,
00:20:24.11 of het vermindert de hoeveelheid F-actine in cellen.
00:20:27.15 En wat ik je hier aan de [links] laat zien
00:20:30.20 zijn flowcytometriegrafieken
00:20:32.06 van drebrine-deficiënte mestcellen
00:20:33.27 behandeld met latrunculine B,
00:20:35.07 en je kunt hier zien,
00:20:36.22 in de tabel aan de [rechts],
00:20:38.00 als we de hoeveelheid latrunculine B verhogen,
00:20:39.27 we verminderen de hoeveelheid F-actine
00:20:42.29 in deze cellen.
00:20:44.07 Dus we kunnen latrunculine B . gebruiken
00:20:45.19 om de hoeveelheid F-actine in deze cellen af ​​te stemmen,
00:20:47.22 en we kunnen nu de vraag stellen,
00:20:49.15 als we de hoeveelheid F-actine in deze drebrine-deficiënte cellen verminderen,
00:20:52.25 kunnen we degranulatie redden?
00:20:55.20 En dat experiment wordt hier getoond.
00:20:57.25 Dus, hier in de zwart gevulde cirkels
00:21:00.02 zijn wildtype mestcellen
00:21:02.14 die we hebben gestimuleerd met IgE en antigeen,
00:21:05.07 op een concentratieafhankelijke manier,
00:21:07.01 en we krijgen een toename in degranulatie
00:21:09.00 over die periode.
00:21:11.12 Bij afwezigheid van drebrin,
00:21:13.01 in de open kringen,
00:21:14.08 je kunt zien dat debrine-deficiënte mestcellen
00:21:18.19 degranuleren eigenlijk veel minder.
00:21:22.18 Echter, wanneer we deze drebrine-deficiënte mestcellen behandelen
00:21:25.13 met 0,5 of 1 [micromolair] latrunculine B,
00:21:28.17 we kunnen degranulatie gedeeltelijk redden,
00:21:30.26 wat aangeeft dat het toestaan ​​van F-actine
00:21:32.11 om meer vloeibaar te zijn in deze cellen
00:21:34.13 staat deze cellen toe om nu
00:21:37.07 kunnen degranuleren.
00:21:39.17 Dus we kunnen samenvatten,
00:21:41.05 door drebrin in dit pad te plaatsen,
00:21:44.11 op een bepaalde manier
00:21:46.13 dat de FC-receptor de activering activeert
00:21:48.02 van deze tyrosinekinasen,
00:21:49.22 wat vervolgens leidt tot de activering
00:21:51.06 van een aantal verschillende paden,
00:21:53.02 inclusief drebrin,
00:21:54.15 en wat drebrin doet?
00:21:56.01 is controle over de hoeveelheid F-actine in deze cellen,
00:21:57.23 om de calciumsignalering te controleren
00:21:59.22 en/of degranulatie van deze cellen
00:22:02.14 zodat ze hun inhoud kunnen vrijgeven,
00:22:04.15 produceren cytokinen,
00:22:06.11 en deelnemen aan de allergische reactie.
00:22:09.09 En daarmee,
00:22:10.15 Ik wil de mensen bedanken die het werk in het lab hebben gedaan.
00:22:12.13 Het meeste van dit werk is gedaan
00:22:14.27 door de mensen in het rood.
00:22:16.25 Mankit Law was de belangrijkste persoon
00:22:19.19 die het meeste werk heeft gedaan,
00:22:21.03 met hulp van een aantal postdocs
00:22:22.25 en afgestudeerde studenten in het lab.
00:22:24.17 We werkten samen met Laurie Mottram en Blake Peterson,
00:22:27.05 samen met Tomo Shirao en Hiro Yamazaki
00:22:29.29 aan de Gunma University.

  • Deel 1: Allergieën en het immuunsysteem

Referenties

Chatterjee, S., Khunti, K. & Davies, M.J. Type 2 diabetes. Lancet 389, 2239–2251 (2017).

Hauser, A.S., Attwood, M.M., Rask-Andersen, M., Schioth, H.B. & Gloriam, D.E. Trends in de ontdekking van GPCR-geneesmiddelen: nieuwe middelen, doelen en indicaties. nat. Rev. Drugsontdek. 16, 829–842 (2017).

Diamant, M. et al. Exenatide eenmaal per week vergeleken met insuline glargine getitreerd naar target bij patiënten met diabetes type 2 (DURATION-3): een open-label gerandomiseerde studie. Lancet 375, 2234–2243 (2010).

Astrup, A. et al. Effecten van liraglutide bij de behandeling van obesitas: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Lancet 374, 1606–1616 (2009).

Blad, C.C., Tang, C. & Offermanns, S.G eiwitgekoppelde receptoren voor energiemetabolieten als nieuwe therapeutische doelen. nat. Rev. Drugsontdek. 11, 603–619 (2012).

Gendaszewska-Darmach, E., Drzazga, A. & Koziolkiewicz, M. Targeting van GPCR's geactiveerd door vetzuur-afgeleide lipiden bij type 2 diabetes. Trends Mol. Med. 25, 915–929 (2019).

Oh, D.Y. et al. Een Gpr120-selectieve agonist verbetert de insulineresistentie en chronische ontsteking bij obese muizen. nat. Med. 20, 942–947 (2014).

Syrovatkina, V., Alegre, K. O., Dey, R. & Huang, X. Y. Regulatie, signalering en fysiologische functies van G-eiwitten. J. Mol. Biol. 428, 3850–3868 (2016).

Husted, A.S., Trauelsen, M., Rudenko, O., Hjorth, S.A. & Schwartz, T.W. GPCR-gemedieerde signalering van metabolieten. Cel Metab. 25, 777–796 (2017).

Li, X. et al. Menselijke receptoren voor zoete en umami-smaak. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 99, 4692–4696 (2002).

Lauffer, L.M., Iakoubov, R. & Brubaker, P.L. GPR119 is essentieel voor door oleoylethanolamide geïnduceerde glucagon-achtige peptide-1-secretie uit de intestinale entero-endocriene L-cel. suikerziekte 58, 1058–1066 (2009).

Kelly, P. et al. De G12-familie van heterotrimere G-eiwitten bevordert de invasie en metastase van borstkanker. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 103, 8173–8178 (2006).

Kelly, P. et al. Een rol voor de G12-familie van heterotrimere G-eiwitten bij de invasie van prostaatkanker. J. Biol. Chem. 281, 26483–26490 (2006).

Yang, Y.M. et al. Galpha12 gep oncogene deregulering van p53-responsieve microRNA's bevordert de epitheliale-mesenchymale overgang van hepatocellulair carcinoom. oncogen 34, 2910–2921 (2015).

Yang, Y.M. et al. Galpha12 dat tot overexpressie wordt gebracht in hepatocellulair carcinoom, vermindert de expressie van microRNA-122 via HNF4alpha-inactivatie, wat c-Met-inductie veroorzaakt. Oncotarget 6, 19055–19069 (2015).

Xu, Y. et al. Hoge expressie van GNA13 is geassocieerd met een slechte prognose bij hepatocellulair carcinoom. Wetenschap. Rep. 6, 35948 (2016).

Wang, M. & Casey, P. J. Eiwitprenylatie: unieke vetten drukken hun stempel op de biologie. nat. ds. Mol. Cel Biol. 17, 110–122 (2016).

Veit, M. et al. De alfa-subeenheden van G-eiwitten G12 en G13 zijn gepalmitoyleerd, maar niet amidisch gemyristoyleerd. FEBS Lett. 339, 160–164 (1994).

Bhattacharyya, R. & Wedegaertner, P. B. Galpha 13 vereist palmitoylering voor plasmamembraanlokalisatie, Rho-afhankelijke signalering en bevordering van p115-RhoGEF-membraanbinding. J. Biol. Chem. 275, 14992–14999 (2000).

Waheed, A.A. & Jones, T.L. Hsp90-interacties en acylering richten zich op het G-eiwit Galpha 12, maar niet op Galpha 13, op lipide-vlotten. J. Biol. Chem. 277, 32409–32412 (2002).

Wedegaertner, P.B., Wilson, P.T. & Bourne, H.R. Lipid-modificaties van trimere G-eiwitten. J. Biol. Chem. 270, 503–506 (1995).

Degtyarev, M. Y., Spiegel, A. M. & Jones, T. L. Verhoogde palmitoylering van de alfa-subeenheid van het Gs-eiwit na activering door de bèta-adrenerge receptor of choleratoxine. J. Biol. Chem. 268, 23769–23772 (1993).

Wedegaertner, P.B., Chu, D.H., Wilson, P.T., Levis, M.J. & Bourne, H.R. Palmitoylering is vereist voor signaalfuncties en membraanaanhechting van Gq-alfa en Gs-alfa. J. Biol. Chem. 268, 25001–25008 (1993).

Manganello, J.M., Huang, J.S., Kozasa, T., Voyno-Yasenetskaya, T.A. & Le Breton, GC Eiwitkinase A-gemedieerde fosforylering van de Galpha13 switch I-regio verandert het Galphabetagamma13-G eiwit-gekoppelde receptorcomplex en remt Rho-activering. J. Biol. Chem. 278, 124–130 (2003).

Offermanns, S., Hu, Y.H. & Simon, M.I. Galpha12 en galpha13 worden gefosforyleerd tijdens de activering van bloedplaatjes. J. Biol. Chem. 271, 26044–26048 (1996).

Suzuki, N., Hajicek, N. & Kozasa, T. Regulatie en fysiologische functies van G12/13-gemedieerde signaalroutes. Neurosignalen 17, 55–70 (2009).

Fields, T. A. & Casey, P. J. Fosforylering van Gz-alfa door proteïnekinase C blokkeert de interactie met het bèta-gammacomplex. J. Biol. Chem. 270, 23119–23125 (1995).

Kozasa, T. & Gilman, A.G. Eiwitkinase C fosforyleert G12-alfa en remt de interactie met G-bèta-gamma. J. Biol. Chem. 271, 12562–12567 (1996).

Morris, N.J., Bushfield, M., Lavan, B.E. & Houslay, M.D. Multi-site fosforylering van het remmende guanine-nucleotide-regulerende eiwit Gi-2 vindt plaats in intacte hepatocyten van ratten. Biochem J. 301(Pt 3), 693-702 (1994).

Chu, J., Zheng, H., Zhang, Y., Loh, H.H. & Law, P.Y. Agonist-afhankelijke mu-opioïde receptorsignalering kan leiden tot heterologe desensibilisatie. cel signaal 22, 684–696 (2010).

Shi, J. et al. Door agonist geïnduceerde fosforylering van Galpha11-eiwit vermindert de koppeling aan 5-HT2A-receptoren. J. Farm. Exp. daar. 323, 248–256 (2007).

Lounsbury, K.M., Casey, P.J., Brass, L.F. & Manning, D.R. Fosforylering van Gz in menselijke bloedplaatjes. Selectiviteit en plaats van wijziging. J. Biol. Chem. 266, 22051–22056 (1991).

Wang, J., Frost, J.A., Cobb, M.H. & Ross, E.M. Wederzijdse signalering tussen heterotrimere G-eiwitten en het p21-gestimuleerde eiwitkinase. J. Biol. Chem. 274, 31641–31647 (1999).

Navarro, L. et al. Identificatie van een moleculair doelwit voor het Yersinia-eiwitkinase A. Mol. Cel 26, 465–477 (2007).

Umemori, H. et al. Activering van het G-eiwit Gq/11 door tyrosinefosforylering van de alfa-subeenheid. Wetenschap 276, 1878–1881 (1997).

Moyers, J.S., Linder, M.E., Shannon, J.D. & Parsons, S.J. Identificatie van de in vitro fosforylatieplaatsen op Gs-alfa gemedieerd door pp60c-src. Biochem J. 305(Pt 2), 411-417 (1995).

Poppleton, H., Sun, H., Fulgham, D., Bertics, P. & Patel, T. B. Activering van Gsalpha door de epidermale groeifactorreceptor omvat fosforylering. J. Biol. Chem. 271, 6947–6951 (1996).

Kim, T.H. et al. Galpha12-ablatie verergert leversteatose en obesitas door USP22 / SIRT1-gereguleerde mitochondriale ademhaling te onderdrukken. J. Clin. Investeren. 128, 5587–5602 (2018).

Kim, T.H. et al. Overproductie van inter-alfa-trypsine-remmer zware keten 1 na verlies van Galpha13 in de lever verergert de systemische insulineresistentie bij muizen. Wetenschap. Vert. Med. 11, eaan4735 (2019).

Koo, J.H. et al. Galpha13-ablatie herprogrammeert myovezels tot oxidatief fenotype en verbetert het metabolisme van het hele lichaam. J. Clin. Investeren 127, 3845–3860 (2017).

Levis, M.J. & Bourne, H.R. Activering van de alfa-subeenheid van Gs in intacte cellen verandert de overvloed, snelheid van afbraak en membraanaviditeit. J. Cell Biol. 119, 1297–1307 (1992).

Papasergi, M. M., Patel, B.R. & Tall, G.G. De G-proteïne alfa chaperonne Ric-8 als een potentieel therapeutisch doelwit. Mol. apotheek 87, 52–63 (2015).

Jenie, R.I. et al. Verhoogde ubiquitinatie en de overspraak van G-eiwitsignalering in cardiale myocyten: betrokkenheid van Ric-8B bij Gs-onderdrukking door Gq-signaal. Genen Cellen 18, 1095–1106 (2013).

Chaya, T. et al. Cul3-Klhl18 ubiquitine-ligase moduleert staaf-transducine-translocatie tijdens licht-donker-adaptatie. EMBO J. 38, e101409 (2019).

Kim, K.M. et al. Galpha12-overexpressie geïnduceerd door miR-16-ontregeling draagt ​​bij aan leverfibrose door autofagie in hepatische stellaatcellen te bevorderen. J. Hepatol. 68, 493–504 (2018).

Rasheed, S.A. et al. MicroRNA-31 regelt de expressie van G-eiwit alfa-13 (GNA13) en celinvasie in borstkankercellen. Mol. Kanker 14, 67 (2015).

Mohammed, S. et al. miRNA-30d heeft een cruciale functie bij de initiatie, progressie en invasie van colorectale kanker door zich rechtstreeks op het GNA13-gen te richten. Exp. daar. Med. 17, 260–272 (2019).

Rasheed, S.A., Teo, C.R., Beillard, E.J., Voorhoeve, P.M. & Casey, P.J. MicroRNA-182 en microRNA-200a regelen de expressie van de G-eiwitsubeenheid alfa-13 (GNA13) en celinvasie synergetisch in prostaatkankercellen. J. Biol. Chem. 288, 7986–7995 (2013).

Kihara, Y., Mizuno, H. & Chun, J. Lysofosfolipide-receptoren bij het ontdekken van geneesmiddelen. Exp. Cel res. 333, 171–177 (2015).

Macrez-Lepretre, N., Kalkbrenner, F., Morel, JL, Schultz, G. & Mironneau, J. G-eiwitheterotrimeer Galpha13beta1gamma3 koppelt de angiotensine AT1A-receptor aan verhogingen van cytoplasmatisch Ca2+ in myocyten in de poortader van ratten. J. Biol. Chem. 272, 10095–10102 (1997).

Chen, Z., Singer, W.D., Sternweis, P.C. & Sprang, S.R. Structuur van het p115RhoGEF rgRGS-domein-Galpha13/i1-chimeercomplex suggereert convergente evolutie van een GTPase-activator. nat. structuur. Mol. Biol. 12, 191–197 (2005).

Fukuhara, S., Murga, C., Zohar, M., Igishi, T. & Gutkind, J.S. Een nieuw PDZ-domein dat guanine-nucleotide-uitwisselingsfactor bevat, koppelt heterotrimere G-eiwitten aan Rho. J. Biol. Chem. 274, 5868–5879 (1999).

Kozasa, T. et al. p115 RhoGEF, een GTPase-activerend eiwit voor Galpha12 en Galpha13. Wetenschap 280, 2109–2111 (1998).

Hart, M.J. et al. Directe stimulatie van de guanine-nucleotide-uitwisselingsactiviteit van p115 RhoGEF door Galpha13. Wetenschap 280, 2112–2114 (1998).

Suzuki, N., Nakamura, S., Mano, H. & Kozasa, T. Galpha 12 activeert Rho GTPase via tyrosine-gefosforyleerde leukemie-geassocieerde RhoGEF. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 100, 733–738 (2003).

Ross, E. M. & Wilkie, T. M. GTPase-activerende eiwitten voor heterotrimere G-eiwitten: regulatoren van G-eiwitsignalering (RGS) en RGS-achtige eiwitten. Annu Rev. Biochem 69, 795–827 (2000).

Siehler, S. G12/13-afhankelijke signalering van G-eiwit-gekoppelde receptoren: ziektecontext en impact op de ontdekking van geneesmiddelen. Deskundige mening. Drugs ontdekken. 2, 1591–1604 (2007).

Gohla, A., Schultz, G. & Offermanns, S. Rol voor G (12) / G (13) bij agonist-geïnduceerde contractie van vasculaire gladde spiercellen. Circa. Onderzoek 87, 221–227 (2000).

Marinissen, M.J. et al. Het kleine GTP-bindende eiwit RhoA reguleert c-jun door een ROCK-JNK-signaleringsas. Mol. Cel 14, 29–41 (2004).

Dermott, J.M., Ha, J.H., Lee, C.H. & Dhanasekaran, N. Differentiële regulatie van Jun N-terminaal kinase en p38MAP-kinase door Galpha12. oncogen 23, 226–232 (2004).

Chaveroux, C. et al. Identificatie van een nieuwe aminozuurresponsroute die ATF2-fosforylering bij zoogdieren teweegbrengt. Mol. Cel Biol. 29, 6515–6526 (2009).

Ki, S.H., Choi, M.J., Lee, C.H. & Kim, S.G. Galpha12 reguleert specifiek COX-2-inductie door sfingosine 1-fosfaat. Rol voor JNK-afhankelijke ubiquitinatie en afbraak van IkappaBalpha. J. Biol. Chem. 282, 1938–1947 (2007).

Gadepalli, R. et al. Nieuwe rol voor p21-geactiveerd kinase 2 bij door trombine geïnduceerde migratie van monocyten. J. Biol. Chem. 288, 30815–30831 (2013).

Liu, S.C. et al. G(alpha)12-gemedieerde route bevordert de invasiviteit van nasofarynxcarcinoom door de reorganisatie van het actine-cytoskelet te moduleren. Kanker onderzoek. 69, 6122–6130 (2009).

Lammermann, T. & Kastenmuller, W. Concepten van GPCR-gestuurde navigatie in het immuunsysteem. Immunol. ds. 289, 205–231 (2019).

Cho, H. & Kehrl, J.H. Regulering van de immuunfunctie door G-eiwit-gekoppelde receptoren, trimere G-eiwitten en RGS-eiwitten. prog. Mol. Biol. Vert. Wetenschap. 86, 249–298 (2009).

Herroeder, S. et al. Guanine-nucleotide-bindende eiwitten van de G12-familie vormen immuunfuncties door de hechting en beweeglijkheid van CD4+ T-cellen te beheersen. Immuniteit 30, 708–720 (2009).

Healy, J.A. et al. GNA13-verlies in kiemcentrum B-cellen leidt tot verminderde apoptose en bevordert lymfoom in vivo. Bloed 127, 2723–2731 (2016).

Muppidi, J.R. et al. Verlies van signalering via Galpha13 in germinaal centrum B-cel-afgeleid lymfoom. Natuur 516, 254–258 (2014).

Druey, K. M. Regulering van G-eiwit-gekoppelde signaalroutes bij allergische ontsteking. Immunol. Onderzoek 43, 62–76 (2009).

Zhang, L. & Shi, G. Gq-gekoppelde receptoren bij auto-immuniteit. J. Immunol. Onderzoek. 2016, 3969023 (2016).

Rieken, S. et al. G12/G13-familie G-eiwitten reguleren de rijping, migratie en polarisatie van marginale zone-B-cellen. J. Immunol. 177, 2985–2993 (2006).

Muppidi, J.R., Lu, E. & Cyster, J.G. De G-eiwit-gekoppelde receptor P2RY8 en folliculaire dendritische cellen bevorderen kiemcentrumopsluiting van B-cellen, terwijl S1PR3 kan bijdragen aan hun verspreiding. J. Exp. Med. 212, 2213–2222 (2015).

Lu, E. & Cyster, J.G. G-eiwit gekoppelde receptoren en liganden die humorale immuunresponsen organiseren. Immunol. ds. 289, 158–172 (2019).

Coffield, V.M., Helms, W.S., Jiang, Q. & Su, L. Galpha13 bemiddelt een signaal dat essentieel is voor de proliferatie en overleving van thymocytvoorlopers. J. Exp. Med. 200, 1315–1324 (2004).

Huang, W. et al. Het zinkbindende gebied van door IL-2 induceerbaar T-celkinase (Itk) is vereist voor interactie met Galpha13 en activering van de serumresponsfactor. Int. J. Biochem. Cel Biol. 45, 1074–1082 (2013).

Hirahara, K. & Nakayama, T. CD4 + T-celsubsets bij ontstekingsziekten: voorbij het Th1 / Th2-paradigma. Int. Immunol. 28, 163–171 (2016).

Crotty, S. T folliculaire helperceldifferentiatie, functie en rollen bij ziekte. Immuniteit 41, 529–542 (2014).

Moriyama, S. et al. Sfingosine-1-fosfaatreceptor 2 is van cruciaal belang voor de retentie van folliculaire helper-T-cellen in kiemcentra. J. Exp. Med. 211, 1297–1305 (2014).

Zanin-Zhorov, A. et al. Selectieve orale ROCK2-remmer reguleert de secretie van IL-21 en IL-17 in menselijke T-cellen via een STAT3-afhankelijk mechanisme. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 111, 16814–16819 (2014).

Chen, W. et al. ROCK2, maar niet ROCK1 interageert met gefosforyleerd STAT3 en bezet samen TH17/TFH-genpromoters in TH17-geactiveerde menselijke T-cellen. Wetenschap. vertegenwoordiger 8, 16636 (2018).

Titchenell, P.M. et al. Directe insulinesignalering door hepatocyten is vereist voor lipogenese, maar is niet nodig voor de onderdrukking van de glucoseproductie. Cel Metab. 23, 1154–1166 (2016).

Softic, S. et al. Dieetsuikers veranderen levervetzuuroxidatie via transcriptionele en post-translationele modificaties van mitochondriale eiwitten. Cel Metab. 30, 735–753 e734 (2019).

Purushotham, A. et al. Hepatocyt-specifieke deletie van SIRT1 verandert het vetzuurmetabolisme en resulteert in hepatische steatose en ontsteking. Cel Metab. 9, 327–338 (2009).

Peleli, M., Fredholm, B.B., Sobrevia, L. & Carlstrom, M.Farmacologische targeting van adenosinereceptorsignalering. Mol. Adder. Med. 55, 4–8 (2017).

Fernandez, H.H. et al. Istradefylline als monotherapie voor de ziekte van Parkinson: resultaten van de 6002-US-051-studie. Parkinsonisme Relat. Wanorde. 16, 16–20 (2010).

Massie, B.M. et al. Rolofylline, een adenosine A1-receptorantagonist, bij acuut hartfalen. N. Engl. J. Med. 363, 1419–1428 (2010).

Andreeva, A.V., Kutuzov, M.A. & Voyno-Yasenetskaya, T.A.G alpha12 is gericht op de mitochondriën en beïnvloedt de mitochondriale morfologie en motiliteit. FASEB J. 22, 2821–2831 (2008).

Denis-Henriot, D., de Mazancourt, P., Morot, M. & Giudicelli, Y. Mutante alfa-subeenheid van het G-eiwit G12 activeert proliferatie en remt differentiatie van 3T3-F442A preadipocyten. Endocrinologie 139, 2892–2899 (1998).

Bannai, Y., Aminova, LR, Faulkner, MJ, Ho, M. & Wilson, BA Rho / ROCK-afhankelijke remming van 3T3-L1-adipogenese door G-eiwit-deamiderende dermonecrotische toxines: differentiële regulatie van Notch1, Pref1 / Dlk1, en bèta-catenine-signalering. Front cel infectie. microbiologisch. 2, 80 (2012).

Yanagida, K. et al. De Galpha12/13-gekoppelde receptor LPA4 beperkt de juiste expansie en hermodellering van vetweefsel bij door voeding veroorzaakte obesitas. JCI Inzicht 3, e97293 (2018).

Egan, B. & Zierath, J.R. Oefenmetabolisme en de moleculaire regulatie van skeletspieraanpassing. Cel Metab. 17, 162–184 (2013).

White, J.P. et al. G-eiwit-gekoppelde receptor 56 reguleert door mechanische overbelasting geïnduceerde spierhypertrofie. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 111, 15756–15761 (2014).

Offermanns, S., Mancino, V., Revel, J.P. & Simon, M.I. Vasculaire systeemdefecten en verminderde celchemokinese als gevolg van Galpha13-deficiëntie. Wetenschap 275, 533–536 (1997).

Lee, Y. S., Riopel, M., Cabrales, P. & Bandyopadhyay, G.K. Hepatocyt-specifieke HIF-1alpha-ablatie verbetert door obesitas geïnduceerde glucose-intolerantie door first-pass GLP-1-degradatie te verminderen. Wetenschap. Adv. 5, eaaw4176 (2019).

Chen, J. et al. Hypoxie verergert niet-alcoholische leververvetting via de HIF-2alpha/PPARalpha-route. Ben. J. Fysiol. Endocrinol. Metab. 317, E710–E722 (2019).

Day, C. P. & James, O. F. Steatohepatitis: een verhaal van twee "hits"? Gastro-enterologie 114, 842–845 (1998).

Petersen, K.F. et al. Omkering van niet-alcoholische leversteatose, hepatische insulineresistentie en hyperglykemie door matige gewichtsvermindering bij patiënten met type 2-diabetes. suikerziekte 54, 603–608 (2005).

Turner, N. et al. Duidelijke patronen van weefselspecifieke lipidenaccumulatie tijdens de inductie van insulineresistentie bij muizen door vetrijke voeding. Diabetologie 56, 1638–1648 (2013).

Roden, M. Ziektemechanismen: leversteatose bij type 2 diabetes-pathogenese en klinische relevantie. nat. clin. Pr. Endocrinol. Metab. 2, 335–348 (2006).

Marcinak, J., Cao, C., Lee, D. & Ye, Z. Fasiglifam voor glykemische controle bij mensen met type 2-diabetes: een fase III, placebo-gecontroleerd onderzoek. Diabetes Obesitas. Metab. 19, 1714–1721 (2017).

Marcinak, J.F., Munsaka, M.S., Watkins, P.B., Ohira, T. & Smith, N. Leverveiligheid van Fasiglifam (TAK-875) bij patiënten met type 2-diabetes: beoordeling van de wereldwijde klinische proefervaring. Drugsvrij. 41, 625–640 (2018).

Rives, M.L. et al. GPR40-gemedieerde Galpha12-activering door allosterische volledige agonisten, zeer effectief bij het versterken van glucose-gestimuleerde insulinesecretie in menselijke eilandjes. Mol. apotheek 93, 581–591 (2018).

Kang, L. et al. Hyaluronan hoopt zich op bij vetrijke voeding en draagt ​​bij aan insulineresistentie. suikerziekte 62, 1888–1896 (2013).

Dasu, M.R., Devaraj, S., Park, S. & Jialal, I. Verhoogde toll-like receptor (TLR) -activering en TLR-liganden bij recent gediagnosticeerde type 2 diabetespatiënten. Diabetes Zorg 33, 861–868 (2010).

Yang, Y.M. et al. Hyaluronansynthase 2-gemedieerde hyaluronanproductie medieert Notch1-activering en leverfibrose. Wetenschap. Vert. Med. 11, eaat9284 (2019).

Hamm, A. et al. Frequent expressieverlies van Inter-alpha-trypsine-remmer zware keten (ITIH) -genen in meerdere menselijke solide tumoren: een systematische expressie-analyse. BMC kanker 8, 25 (2008).

Caillot, F. et al. Nieuwe serummarkers van fibroseprogressie voor de follow-up van met het hepatitis C-virus geïnfecteerde patiënten. Ben. J. Patol. 175, 46–53 (2009).

Garantziotis, S. et al. Serum inter-alfa-trypsine-remmer en matrix hyaluronan bevorderen angiogenese bij fibrotisch longletsel. Ben. J. Adem. Kritiek. Zorg Med. 178, 939–947 (2008).

Subramanian, A. et al. Auto-regulatie van secretoire flux door het detecteren en reageren op de gevouwen lading eiwitlading in het endoplasmatisch reticulum. Cel 176, 1461-1476 e1423 (2019).

Brenner, D.A. et al. Oorsprong van myofibroblasten bij leverfibrose. Fibrogenen. Weefselreparatie 5, S17 (2012).

Guo, C.J., Pan, Q., Li, D.G., Sun, H. & Liu, B.W. miR-15b en miR-16 zijn betrokken bij activering van de leverstellaatcel van de rat: een essentiële rol voor apoptose. J. Hepatol. 50, 766–778 (2009).

Guo, C.J., Pan, Q., Jiang, B., Chen, G.Y. & Li, D.G. Effecten van opgereguleerde expressie van microRNA-16 op biologische eigenschappen van door cultuur geactiveerde hepatische stellaatcellen. apoptose 14, 1331–1340 (2009).

Pan, Q., Guo, C., Sun, C., Fan, J. & Fang, C. Integratieve analyse van het transcriptoom en targetoom identificeert het regulerende netwerk van miR-16: een remmende rol tegen de activering van hepatische stellaatcellen . biomed. Mater. Ing. 24, 3863–3871 (2014).

Schneider, J.L., Suh, Y. & Cuervo, A. M. Deficiënte chaperonne-gemedieerde autofagie in de lever leidt tot metabole ontregeling. Cel Metab. 20, 417–432 (2014).

Altshuler-Keylin, S. et al. Beige onderhoud van adipocyten wordt gereguleerd door autofagie-geïnduceerde mitochondriale klaring. Cel Metab. 24, 402–419 (2016).

Masiero, E. et al. Autofagie is nodig om spiermassa te behouden. Cel Metab. 10, 507–515 (2009).

Noda, T., Fujita, N. & Yoshimori, T. De late stadia van autofagie: hoe begint het einde? Celdood verschilt. 16, 984–990 (2009).

Cho, M.K. et al. De rol van Galpha12 en Galpha13 als nieuwe schakelaars voor de activiteit van Nrf2, een belangrijke antioxidatieve transcriptiefactor. Mol. Cel Biol. 27, 6195–6208 (2007).

Guilluy, C. et al. De Rho-uitwisselingsfactor Arhgef1 medieert de effecten van angiotensine II op de vasculaire tonus en bloeddruk. nat. Med. 16, 183–190 (2010).

Wirth, A. et al. G12-G13-LARG-gemedieerde signalering in vasculaire gladde spieren is vereist voor door zout geïnduceerde hypertensie. nat. Med. 14, 64–68 (2008).

Kano, K. et al. Moleculair mechanisme van door lysofosfatidinezuur geïnduceerde hypertensieve respons. Wetenschap. vertegenwoordiger 9, 2662 (2019).

Gao, J., Denys, I., Shahien, A., Sutphen, J. & Kapusta, D.R. Down-regulatie van hersenen Galpha12 verzwakt angiotensine II-afhankelijke hypertensie. Ben. J. Hypertensie. 33, 198–204 (2019).

Wirth, A. et al. Leeftijdsafhankelijke bloeddrukverhoging is te wijten aan verhoogde vasculaire gladde spiertonus gemedieerd door G-eiwitsignalering. Cardiovasculair. Onderzoek 109, 131–140 (2016).

Kim, Y.M. et al. G(alpha)12/13-inductie van CYR61 in verband met arteriosclerotische intimale hyperplasie: effect van sfingosine-1-fosfaat. slagader. trom. Vasc. Biol. 31, 861–869 (2011).

Feng, X. et al. Tromboxaan A2 activeert YAP/TAZ-eiwit om proliferatie en migratie van vasculaire gladde spiercellen te induceren. J. Biol. Chem. 291, 18947–18958 (2016).

Dupont, S. et al. De rol van YAP/TAZ in mechanotransductie. Natuur 474, 179–183 (2011).

Bot, M. et al. Lysofosfatidinezuur veroorzaakt door mestcellen aangestuurde destabilisatie van atherosclerotische plaques door vasculaire ontsteking te verhogen. J. Lipid-onderzoek. 54, 1265–1274 (2013).

Yu, F.X. et al. Regulatie van de Hippo-YAP-route door G-eiwit-gekoppelde receptorsignalering. Cel 150, 780–791 (2012).

Wang, L. et al. Integrine-YAP/TAZ-JNK-cascade bemiddelt atheroprotectief effect van unidirectionele afschuifstroom. Natuur 540, 579–582 (2016).

Nishida, M. et al. P2Y6-receptor-Galpha12/13-signalering in cardiomyocyten veroorzaakt door drukoverbelasting geïnduceerde hartfibrose. EMBO J. 27, 3104–3115 (2008).

Nishimura, A. et al. Purinerge P2Y6-receptoren heterodimeriseren met angiotensine AT1-receptoren om door angiotensine II geïnduceerde hypertensie te bevorderen. Sci-signaal 9, ra7 (2016).

Olivera, A. et al. Sfingosinekinase type 1 induceert G12/13-gemedieerde vorming van stressvezels, maar bevordert de groei en overleving onafhankelijk van G-eiwit-gekoppelde receptoren. J. Biol. Chem. 278, 46452–46460 (2003).

Dusaban, S.S., Chun, J., Rosen, H., Purcell, N.H. & Brown, J.H. Sphingosine 1-fosfaatreceptor 3 en RhoA-signalering bemiddelen inflammatoire genexpressie in astrocyten. J. Neuro-ontsteking 14, 111 (2017).

Sobel, K. et al. FTY720-fosfaat activeert sfingosine-1-fosfaatreceptor 2 en koppelt selectief aan Galpha12/13/Rho/ROCK om myofibroblastcontractie te induceren. Mol. apotheek 87, 916–927 (2015).

Yung, B.S. et al. Selectieve koppeling van het S1P3-receptorsubtype aan S1P-gemedieerde RhoA-activering en cardioprotectie. J. Mol. Cel Cardiolen. 103, 1–10 (2017).

Marinissen, M.J., Servitja, J.M., Offermanns, S., Simon, M.I. & Gutkind, J.S. Trombineprotease-geactiveerde receptor-1-signalen via Gq- en G13-geïnitieerde MAPK-cascades die c-Jun-expressie reguleren om celtransformatie te induceren. J. Biol. Chem. 278, 46814–46825 (2003).

Gavard, J. & Gutkind, J. S. Eiwitkinase C-gerelateerde kinase en ROCK zijn vereist voor door trombine geïnduceerde permeabiliteit van endotheelcellen stroomafwaarts van Galpha12/13 en Galpha11/q. J. Biol. Chem. 283, 29888–29896 (2008).

Kang, K.W., Choi, S.Y., Cho, M.K., Lee, C.H. & Kim, S.G. Trombine induceert stikstofoxidesynthase via Galpha12/13-gekoppelde proteïnekinase C-afhankelijke I-kappaBalpha-fosforylering en JNK-gemedieerde I-kappaBalpha-degradatie. J. Biol. Chem. 278, 17368–17378 (2003).

Gohla, A., Offermanns, S., Wilkie, T. M. & Schultz, G. Differentiële betrokkenheid van Galpha12 en Galpha13 bij receptor-gemedieerde vorming van stressvezels. J. Biol. Chem. 274, 17901–17907 (1999).

Yanagida, K. et al. De Galpha12/13-gekoppelde receptor LPA4 beperkt de juiste expansie en hermodellering van vetweefsel bij door voeding veroorzaakte obesitas. JCI Inzicht 3, 97293 (2018).

Yasuda, D. et al. Door lysofosfatidinezuur geïnduceerde YAP / TAZ-activering bevordert ontwikkelingsangiogenese door Notch-ligand Dll4 te onderdrukken. J. Clin. Investeren. 130, 4332–4349 (2019).

Fujii, T. et al. Galpha12/13-gemedieerde productie van reactieve zuurstofsoorten is van cruciaal belang voor door angiotensinereceptor geïnduceerde NFAT-activering in hartfibroblasten. J. Biol. Chem. 280, 23041–23047 (2005).

Shatanawi, A. et al. Door angiotensine II geïnduceerde vasculaire endotheliale disfunctie via RhoA / Rho-kinase / p38-mitogeen-geactiveerde proteïnekinase / arginase-route. Ben. J. Fysiol. Cel Fysiol. 300, C1181-C1192 (2011).


Anthony S. Fauci, MD

Dr. Fauci werd in 1984 benoemd tot directeur van het NIAID. Hij houdt toezicht op een uitgebreide portefeuille van fundamenteel en toegepast onderzoek ter preventie, diagnose en behandeling van gevestigde infectieziekten zoals hiv/aids, luchtweginfecties, diarreeziekten, tuberculose en malaria, evenals opkomende ziekten zoals ebola en zika. NIAID ondersteunt ook onderzoek naar transplantatie en immuungerelateerde ziekten, waaronder auto-immuunziekten, astma en allergieën. Het NIAID-budget voor boekjaar 2021 wordt geschat op $ 6,1 miljard.

Dr. Fauci heeft zeven presidenten geadviseerd over hiv/aids en vele andere binnenlandse en mondiale gezondheidskwesties. Hij was een van de belangrijkste architecten van het President's Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR), een programma dat miljoenen levens heeft gered in de ontwikkelingslanden.

Dr. Fauci is ook het oude hoofd van het Laboratorium voor Immunoregulatie. Hij heeft vele bijdragen geleverd aan fundamenteel en klinisch onderzoek naar de pathogenese en behandeling van immuungemedieerde en infectieziekten. Hij hielp pionieren op het gebied van menselijke immunoregulatie door belangrijke wetenschappelijke basiswaarnemingen te doen die het huidige begrip van de regulatie van de menselijke immuunrespons ondersteunen. Bovendien wordt Dr. Fauci algemeen erkend voor het afbakenen van de precieze manieren waarop immunosuppressiva de menselijke immuunrespons moduleren. Hij ontwikkelde effectieve therapieën voor voorheen dodelijke ontstekings- en immuungemedieerde ziekten zoals polyarteritis nodosa, granulomatose met polyangiitis (voorheen Wegener's granulomatose) en lymfomatoïde granulomatose. Een onderzoek van het Stanford University Arthritis Center uit 1985 van het lidmaatschap van de American Rheumatism Association rangschikte het werk van Dr. Fauci over de behandeling van polyarteritis nodosa en granulomatose met polyangiitis als een van de belangrijkste vorderingen in de behandeling van patiënten in de reumatologie in de afgelopen 20 jaar.

Dr. Fauci heeft baanbrekende bijdragen geleverd aan het begrip van hoe HIV de afweer van het lichaam vernietigt, wat leidt tot zijn vatbaarheid voor dodelijke infecties. Verder heeft hij een belangrijke rol gespeeld bij het ontwikkelen van behandelingen die mensen met hiv in staat stellen een lang en actief leven te leiden. Hij blijft veel van zijn onderzoek wijden aan de immunopathogene mechanismen van HIV-infectie en de omvang van de immuunresponsen van het lichaam op HIV.

In een analyse van Google Scholar-citaties in 2021 stond Dr. Fauci op de 35e plaats van meest geciteerde levende onderzoeker. Volgens het Web of Science stond Dr. Fauci tussen 1980 en januari 2021 op de 9e plaats van de 2,5 miljoen auteurs op het gebied van immunologie volgens het totale aantal citaties. In dezelfde periode stond hij op de 20e plaats van de 2,4 miljoen auteurs op het gebied van onderzoek &, experimentele geneeskunde, en 132e van de 992.000 auteurs op het gebied van algemene & interne geneeskunde.

Dr. Fauci heeft over de hele wereld belangrijke lezingen gegeven en is de ontvanger van talrijke prestigieuze onderscheidingen, waaronder de Presidential Medal of Freedom (de hoogste eer die de president van de Verenigde Staten aan een burger geeft), de National Medal of Science, de George M. Kober-medaille van de Association of American Physicians, de Mary Woodard Lasker Award for Public Service, de Albany Medical Center Prize in Medicine and Biomedical Research, de Robert Koch Gold Medal, de Prince Mahidol Award en de Canada Gairdner Global Health Award . Hij heeft ook 50 eredoctoraten ontvangen van universiteiten in de Verenigde Staten en daarbuiten.

Dr. Fauci is lid van de National Academy of Sciences, de National Academy of Medicine, de American Academy of Arts and Sciences en de American Philosophical Society, evenals andere professionele verenigingen, waaronder het American College of Physicians, de American Society for Clinical Investigation, de Association of American Physicians, de Infectious Diseases Society of America, de American Association of Immunologists en de American Academy of Allergy, Astma & Immunology. Hij is lid van de redactieraad van vele wetenschappelijke tijdschriften en als auteur, co-auteur of redacteur van meer dan 1.300 wetenschappelijke publicaties, waaronder verschillende studieboeken.


Bekijk de video: Мнение о Ху Тао за пол года игры. Ху Тао Genshin Impact (Januari- 2022).