Informatie

Is er een manier om de formule van Bazett af te leiden om het QT-interval in ECG te corrigeren?


Omdat we weten dat het QT-interval in ECG een functie is van de hartslag (HR) en om commentaar te geven op de pathologie die gepaard gaat met een veranderd QT-interval, moeten we het effect van HR neutraliseren. Hiervoor wordt de formule van Bazett algemeen aanvaard, d.w.z. $QT_c=dfrac{QT}{sqrt{RR}}$.

Is het puur gebaseerd op experimentele gegevens? Of zit er een wiskundige logica achter?

Hier, $QT_c$ = correct QT-interval; $QT$ = gemeten in origineel ECG; $RR$ = RR-interval.


Variabiliteit van hartslagcorrectiemethoden voor het QT-interval

David A. Flockhart MD, PhD, Afdeling Geneeskunde/Divisie Klinische Farmacologie, Indiana University School of Medicine, Wishard Memorial Hospital, Myers Building Room W7123, 1001 W 10th St., Indianapolis, IN 46202-2879, VS. Tel.: + 317 630 8795 Fax: + 317 630 8185 E-mail: [email protected] Zoek naar meer artikelen van deze auteur

Afdeling Klinische Farmacologie en

Afdeling Biostatistiek, Afdeling Geneeskunde, Indiana University, Indianapolis, IN, VS, en

Afdeling Klinische Farmacologie en

Afdeling Cardiologische Wetenschappen, St George's Hospital Medical School, Londen, VK

Afdeling Klinische Farmacologie en

David A. Flockhart MD, PhD, Afdeling Geneeskunde/Divisie Klinische Farmacologie, Indiana University School of Medicine, Wishard Memorial Hospital, Myers Building Room W7123, 1001 W 10th St., Indianapolis, IN 46202-2879, VS. Tel.: + 317 630 8795 Fax: + 317 630 8185 E-mail: [email protected] Zoek naar meer artikelen van deze auteur


Formules, formuleæ

Er zijn meer QT-corrigerende of voorspellende formules in de medische literatuur dan je zou denken - minstens 40. Rabkin et al. 31 van deze formules verzameld en een standaard nomenclatuur- en classificatieschema uitgewerkt. Rabkin geeft niet echt de betrokken wiskundige vergelijkingen. Nergens worden deze formules in één enkele bron verzameld. En wat heb je aan formules als je ze niet kunt toepassen? In een opwelling dacht ik dat het interessant zou zijn om een ​​app te schrijven die de QTc zou berekenen met niet slechts een of vier formules, maar alle formules van Rabkin. De app zou ook details geven over elke formule en statistieken en grafieken van de resultaten. Ik wist niet zeker wie er in zo'n app geïnteresseerd zou zijn (waarschijnlijk niemand), maar tegelijkertijd zag ik het als een eenvoudig project dat QTc-berekeningen leuker zou maken en tegelijkertijd deze massa QT-correctieliteratuur in perspectief zou kunnen plaatsen. Het blijkt dat het niet zo'n gemakkelijke zaak was.


Referenties

Ahmad SA, Khatun F, Sayed MH, Khan MH, Aziz R, Hossain MZ et al.

. 2006 . Elektrocardiografische afwijkingen bij aan arseen blootgestelde personen via grondwater in Bangladesh. J Gezondheid Popul Nutr 24:221-227

Bednar MM, Harrigan EP, Anziano RJ et al.

. 2001 . Het QT-interval. Prog Cardiovasculaire Dis 43:1-45

Chen CJ, Chiou HY, Chiang MH, Lin LJ, Tai TY

. 1996 . Dosis-responsrelatie tussen mortaliteit door ischemische hartziekte en langdurige blootstelling aan arseen. Arterioscler Tromb Vasc Biol 16:504-510

Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT

. 1995 . Een moleculaire basis voor hartritmestoornissen: HERG-mutaties veroorzaken lang QT-syndroom. Cel 80:795-803

DeMarini DM, Kligerman AD, Doerr CL, Tennant AH, Harrington-Brock K, Allen JW et al.

. 2003 . Gemethyleerde driewaardige arsenica als kandidaat ultieme genotoxische vormen van arseen: inductie van chromosomale mutaties maar geen genmutaties. Omgeving Mol Mutageen 42:192-205

Drici MD, Knollmann BC, Wang WX, Woosley RL

. 1998 . Hartacties van erytromycine: invloed van vrouwelijk geslacht. JAMA 280:1774-1776

Ficker E, Kuryshev YA, Dennis AT, Obejero-Paz C, Wang L, Hawryluk P et al.

. 2004 . Mechanismen van door arseen geïnduceerde verlenging van cardiale repolarisatie. Mol Pharmacol 66:33-44

. 1989 . Fatale hartritmestoornissen bij een patiënt met interstitiële myocarditis gerelateerd aan chronische arseenvergiftiging. Zuid Med J 82:1557-1560

Hindmarsh J, McLetchie O, Hefferman L, Hayne O, Ellenberger H, McCurdy R, Thiebaux T

Karagas MR, Morris JS, Weiss JE, Spate V, Baskett C, Greenberg ER

. 1996 . Teennagelmonsters als indicator voor blootstelling aan arseen in drinkwater. Kanker Epidemiol Biomarkers Vorige 5:849-852

Keating MT, Sanguinetti MC

. 2001 . Moleculaire en cellulaire mechanismen van hartritmestoornissen. Cel 104:569-580

. 1998 . Vloeistofchromatografie met korte kolom met detectie van atomaire fluorescentie door hydridegeneratie voor de speciatie van arseen. Anale Chemie 70:1926-1933

. 1969 . Arseen- en luchtwegkanker bij de mens: een beroepsstudie. J Natl Cancer Inst 42:1045-1052

Lehmann MH, Hardy S, Archibald D, Quart B, MacNeil DJ

. 1996 . Geslachtsverschil in risico op torsade de pointes met d,l-Sotalol. Circulatie 94:2535-2541

Little RE, Kay GN, Cavender JB, Epstein AE, Plumb VJ

. 1990 . Torsade de pointes en TU-golfalternanties geassocieerd met arseenvergiftiging. Pacing Clin Electrophysiol 13:164-170

Ma HZ, Xia YJ, Wu KG, Sun TZ, Mumford JL

Mo J, Xia Y, Wade T, Schmitt M, Le XC, Dang R et al.

. 2006 . Chronische blootstelling aan arseen en oxidatieve stress: OGG1-expressie en blootstelling aan arseen, nagelselenium en huidhyperkeratose in Binnen-Mongolië. Milieu gezondheidsperspectief 114:835-841

Navas-Acien A, Sharrett AR, Silbergeld EK, Schwartz BS, Nachman KE, Burke TA et al.

. 2005 . Blootstelling aan arseen en hart- en vaatziekten: een systematische review van het epidemiologische bewijs. Ben J Epidemiol 162:1037-1049

Ohnishi K, Yoshida H, Shigeno K, Nakamura S, Fujisawa S, Naito K et al.

. 2002 . Behandeling met arseentrioxide voor recidiverende of refractaire Japanse patiënten met acute promyelocytische leukemie: zorgvuldige monitoring van elektrocardiogrammen. Leukemie 16:617-622

Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S et al.

. 2003 . Relaties tussen preklinische cardiale elektrofysiologie, klinische verlenging van het QT-interval en torsade de pointes voor een breed scala aan geneesmiddelen: bewijs voor een voorlopige veiligheidsmarge bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. Cardiovasculaire Res 58:32-45

Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT

. 1995 . Een mechanisch verband tussen een erfelijke en een verworven hartritmestoornis: HERG codeert voor het IKr-kaliumkanaal. Cel 81:299-307

Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M

. 2006 . HERG-kaliumkanalen en hartritmestoornissen. Natuur 440:463-469

Schmitt MT, Schreinemachers D, Wu K, Ning Z, Zhao B, Le XC et al.

. 2005 . Menselijke nagels als biomarker van arseenblootstelling uit bronwater in Binnen-Mongolië: vergelijking van atomaire fluorescentiespectrometrie en neutronenactiveringsanalyse. Biomarkers 10:95-104

. 2004 . Arseen en atherosclerose. Toxicol Appl Pharmacol 198:444-449

St. Petery J, Gross C, Victorica BE

. 1970 . Ventriculaire fibrillatie veroorzaakt door arseenvergiftiging. Ben J Dis Child 120:367-371

Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, Lucariello R, Api M, Garl S et al.

. 2001 . Torsades de pointes bij 3 patiënten met leukemie behandeld met arseentrioxide. Bloed 97:1514-1516

Villareal RP, Woodruff AL, Massumi A

. 2001 . Geslacht en hartritmestoornissen. Tex Heart Inst J 28:265-275

Wang CH, Jeng JS, Yip PK, Chen CL, Hsu LI, Hsueh YM et al.

. 2002 . Biologische gradiënt tussen langdurige blootstelling aan arseen en atherosclerose van de halsslagader. Circulatie 105:1804-1809

Wang Q, Curran ME, Splawski I, Burn TC, Millholland JM, VanRaay TJ et al.

. 1996 . Positionele klonering van een nieuw kaliumkanaalgen: KVLQT1-mutaties veroorzaken hartritmestoornissen. Nat Genet 12:17-23

Watanabe C, Kawata A, Sudo N, Sekiyama M, Inaoka T, Bae M et al.

. 2004 . Wateropname bij een Aziatische bevolking die in een met arseen verontreinigd gebied leeft. Toxicol Appl Pharmacol 198:272-282

Westervelt P, Brown RA, Adkins DR, Khoury H, Curtin P, Hurd D et al.

. 2001 . Plotselinge dood bij patiënten met acute promyelocytische leukemie die werden behandeld met arseentrioxide. Bloed 98:266-271

Wu J, Kors JA, Rijnbeek PR, van Herpen G, Lu Z, Xu C

. 2003 . Normale limieten van het elektrocardiogram bij Chinese proefpersonen. Int J Cardio 87:37-51

Yoshida T, Yamauchi H, Fan Sun G

. 2004 . Chronische gezondheidseffecten bij mensen die via het drinkwater aan arseen worden blootgesteld: dosis-responsrelaties in overzicht. Toxicol Appl Pharmacol 198:243-252


Toepassing van nieuwe QT-intervalcorrectie en QT/RR-beoordelingsmodellen op ECG 24-uurs opnames bij hartpatiënten/Uudsete QT-intervalli corrigeerimise en QT/RR-suhte maaramise mudelite rakendamine EKG 24 tunni registreerimisel sudamehaigetel.

Plotselinge hartdood (SD) is een veel voorkomende doodsoorzaak over de hele wereld - de incidentie ervan is drie keer hoger dan alle sterfgevallen aan longkanker, borstkanker en aids samen. Om SD te behandelen, is het noodzakelijk om in de eerste 3-4 minuten acties te ondernemen die meestal onmogelijk zijn. Het ontwikkelen van methoden om risicogroepen zo nauwkeurig mogelijk te identificeren en tijdig preventief te behandelen is de enige mogelijkheid om het aantal SD-gevallen te verminderen. Talrijke invasieve en niet-invasieve tests voor risicostratificatie worden routinematig gebruikt in de klinische praktijk.

Volgens een van de huidige concepten kan een grote hoeveelheid noodzakelijke informatie, die nodig is voor de identificatie van patiënten met een hoge mate van myocardiale elektrische instabiliteit, dwz patiënten met een significante aanleg voor de ontwikkeling van potentieel levensbedreigende hartritmestoornissen, worden afgeleid uit het ECG QT-interval , als gevolg van ventriculaire repolarisatie. Er zijn ongeveer 60 verschillende benaderingen ontwikkeld voor de analyse van de QT- en T-golfvorm. Repolarisatiedynamiek en variabiliteit zijn van toenemend belang als Holter-afgeleide parameters, die veranderingen in myocardiale kwetsbaarheid weerspiegelen, en die bijdragen aan een verhoogd risico op aritmische gebeurtenissen en SD. Twee dynamische eigenschappen van VR, de QT-intervalvariabiliteit bij 24-uurs ECG-opname (QTV) en de aanpassing van de QT-intervalfrequentie, zijn de afgelopen jaren intensiever onderzocht om hun bruikbaarheid voor de identificatie van patiënten met een hoog risico te beoordelen. Verhoogde QT-RR-hellingen worden vaak waargenomen bij patiënten die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van aritmische gebeurtenissen: patiënten na een infarct, patiënten met een lang QT-syndroom, patiënten met ischemische en niet-ischemische cardiomyopathie, evenals bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken, die de repolarisatie beïnvloeden [1-6]. QT-variabiliteit weerspiegelt beat-to-beat veranderingen in repolarisatieduur en morfologie, en dergelijke veranderingen kunnen worden gekwantificeerd met behulp van een aantal algoritmen, die zich momenteel in verschillende fasen van ontwikkeling en validatie bevinden. In de meeste gepubliceerde onderzoeken is een methode voorgesteld door Berger et al. [1], de beoordeling van de QT-variabiliteitsindex, die voor elk onderwerp wordt berekend als de logaritme van de verhouding van genormaliseerde QT-variantie tot hartslagvariantie, is toegepast. De relatie tussen QT en RR is vaak vereenvoudigd tot een kromlijnige relatie, weergegeven door Bazett of Fridericia QTc-correctieformules. Holter-opnames (HM) laten echter een variërende aard van de QT/RR-verhouding zien, die vaak niet alleen wordt beschreven door de lineaire formule, maar ook door andere, meer gecompliceerde vergelijkingen. Dus de helling van lineaire correlatie tussen QT- en RR-intervallen heeft overdag hogere waarden laten zien dan 's nachts, en steilere helling bij vrouwen dan bij mannen [7]. Zoals aangetoond in [8], is de QT/RR-helling zeer individueel, zelfs bij patiënten zonder openlijke hartziekte. Deze subjectspecifieke uniciteit wordt hoogstwaarschijnlijk bepaald door genotypische variaties, basale hartslag, autonome respons, evenals door de structuur en functie van repolariserende stromen in het myocardium. Het gebrek aan samenhang tussen de eerdere onderzoeken suggereert dat verschillende formules zijn beïnvloed door de individuele verschillen in QT/RR-relatie.

Het doel van het onderzoek was om verschillende nieuwe QT/RR-regressiemodellen en formules voor hartslagcorrectie toe te passen op klinische 24-uurs ECG-opnames, waarbij QTc-intervalwaarden worden verkregen die onafhankelijk zijn van de corresponderende RR-intervalwaarden, die zijn ontwikkeld bij gezonde patiënten met behulp van korte geïsoleerde HM-strips, en om de onderscheidende betekenis van deze benadering voor patiënten met verschillende MEI-niveaus te evalueren, beoordeeld door maximale Lown-graad van spontane ventriculaire aritmieën tijdens opname, die ondubbelzinnig zijn onafhankelijke prognostische waarde heeft aangetoond [9].

2.1. Patiëntenpopulatie en data-acquisitie

Holteropnames van opeenvolgende 179 patiënten, die 24 uur lang sinusritme vertoonden, werden geanalyseerd. Patiënten die klasse I en III anti-aritmica kregen, werden uitgesloten van het onderzoek. Patiënten werden verdeeld in vier groepen volgens de maximale lage graad ventriculaire aritmie tijdens Holter-monitoring. Patiënten met verschillende hartaandoeningen, zoals coronaire hartziekte, hypertensieve hartziekte, idiopatische cardiomyopathieën en zonder duidelijke hartziekte, waren bijna gelijk verdeeld over de groepen.

De groepen waren als volgt:

Groep 1-graad 0 ectopie - geen ventriculaire premature slagen bij 24-uurs ECG-opname deze groep werd ook als referentiegroep genomen

Groep 2-graad 3A ectopie - polymorfe ventriculaire premature slagen

Groep 3 - graad 4A ectopy - ventriculaire coupletten

Groep 4 - graad 4B ectopie - ventriculaire tachycardie van drie of meer slagen.

De opnames werden door een ervaren cardioloog in de vier bovengenoemde groepen verdeeld. Groep 1 omvatte 60 patiënten (gemiddelde leeftijd 39 [+ of -] 19), groep 2--58 patiënten (gemiddelde leeftijd 54 [+ of -] 16), groep 3--32 patiënten (gemiddelde leeftijd 59 [+ of -] 12) en patiënten uit groep 4--29 (gemiddelde leeftijd 57 [+ of -] 18). De gemiddelde leeftijdsverschillen tussen de groepen waren statistisch relevant, behalve voor Groep 1.

ECG's werden opgenomen met behulp van een 3-kanaals 24-uurs ECG-recorder (model RZ152, Rozinn Electronics, Inc.), bemonsteringsfrequentie 180 Hz en resolutie 10 bits. De volledige openbaarmaking van 24-uurs signaal van hetzelfde ECG-kanaal (kanaal 0) voor elke patiënt werd gekozen voor verdere voorbewerking en analyse.

Analyse van de 24-uurs opnames werd uitgevoerd met het Ecgpuwave-algoritme dat een ECG-signaal van het gespecificeerde record analyseert, de QRS-complexen detecteert en het begin, de piek en het einde van de P-, QRS- en ST-T-golfvormen lokaliseert [10, 11]. Ecgpuwave classificeert elke T-golf als normaal, omgekeerd, positief monofasisch, negatief monofasisch, bifasisch negatief-positief of bifasisch positief-negatief.

Om de QT / RR-relatie te bestuderen, werden de gegevens van QT- en RR-intervallen van elk onderwerp afzonderlijk bestudeerd. De volgende zes QT/RR-regressiemodellen werden gebruikt om onze gegevens te testen [8]:

5) verschoven logaritmisch model

Voor elke patiënt werden de zes regressiemodellen bepaald om te begrijpen welke het beste bij de QT/RR-gegevens pasten. In deze studie lag de nadruk vooral op formules voor hartslagcorrectie, die als volgt worden gepresenteerd.

Gegeven formules van de regressiemodellen worden omgezet naar generieke hartslagcorrectieformules/modellen:

[QT.sub.c] = QT + [alpha] x (1 - RR),

5) verschoven logaritmisch model

[QT.sub.c] =ln([e.sup.QT] + [alpha] x (1 -RR)),

[QT.sub.c] = QT + [alpha] x ([e.sup.-RR] - 1/e]).

Het doel van de hartslagcorrectieformules is om [QTc]-intervalwaarden toe te kennen die onafhankelijk zijn van de corresponderende RR-intervalwaarden. Deze onafhankelijkheid kan bijvoorbeeld worden getest door de correlatiecoëfficiënten te berekenen. De "meest efficiënte" hartslagcorrectieformule levert nul correlatie op. Om de dynamiek van het QT-interval te bepalen, kan analyse van alleen het RR-interval, voorafgaand aan het gemeten QT-interval, onvoldoende zijn. De duur van het QT-interval van de gegeven slag wordt beïnvloed door meerdere slagen, meestal minuten van RR-cycli, en de geschiedenis van de hartslag wordt slechts slecht weergegeven door een enkel RR-interval. Om voor deze vertraging te corrigeren, hebben we daarom besloten om de QT-RR-relatie te onderzoeken door het RR-interval te middelen. In deze studie worden alle resultaten gepresenteerd met het RR-interval gemiddeld over 60 s. Voor elk van de correctieformules werd de parameter a gevarieerd van 0 tot 1, met een stap van 0,001. Voor elke patiënt werd de waarde van a vastgesteld wanneer de correlatie tussen [QT.sub.c] en RR nul was.

Om de resultaten te presenteren, werden 10 patiënten uit elke groep gekozen. Figuren 1 tot 5 illustreren de patronen van de [QT.sub.c]/RR-spreidingsdiagrammen, verkregen voor verschillende voorgestelde modellen voor één patiënt uit de eerste groep. De cijfers aan de linkerkant vertegenwoordigen de standaard [QT.sub.c]/RR-relatie en de cijfers aan de rechterkant tonen de RR-intervallen gemiddeld over 60 s. Hyperbolisch model wordt niet getoond vanwege het ontbreken van adequate resultaten. Zoals eerder vermeld, komen alle parameter a-waarden overeen met de maximale nulcorrelatie en er wordt aangetoond dat ze, afhankelijk van het model, voor één patiënt verschillend kunnen zijn.

Voor de rest van de patiënten van Groepen 2 tot 4 worden alleen de lineaire en de parabolische modellen aangetoond vanwege de zeer hoge gelijkenis met de rest van de modellen voor één enkele patiënt (Fig. 6 tot 11). De gegevens voor één patiënt van elke groep worden weergegeven. Nogmaals, toepassing van het hyperbolische model gaf geen reproduceerbare resultaten.

Visueel is het duidelijk dat de aanpassing van het QT-interval aan veranderingen in de hartslag verschilde bij patiënten van verschillende groepen, maar de interindividuele verschillen binnen één klinische groep zijn ook opmerkelijk, zoals aangetoond in Fig. 12 tot 15.

Figuren 12 tot 15 tonen de QT/RR-relatieverschillen voor patiënten van vier groepen. Elke figuur van het spreidingsdiagram bevat 10 patiënten. De figuren aan de rechterkant vertegenwoordigen de mate van overeenstemming van regressielijnen in de spreidingsdiagrammen wanneer de correlatie op nul was ingesteld.

Het tweede deel van het onderzoek was het evalueren van de klinische toepasbaarheid van nieuwe [QT.sub.c]-correctiemodellen voor de discriminatie van patiëntengroepen met verschillende MEI-niveaus, beoordeeld aan de hand van de maximale lage graad van ventriculaire aritmieën tijdens 24-uurs ECG-opnames. Als voorbeeld presenteren we de resultaten verkregen door [QT.sub.c] variabiliteitsbeoordeling met behulp van het lineaire model. Zoals te zien is in Fig. 16 tot 18, is er een significant verschil in [QT.sub.c] standaarddeviatie (SD) in Groepen 3 en 4 in vergelijking met Groep 1 patiënten. De gemiddelde [QT.sub.c] duur verschilde niet in groep 3 patiënten, respectievelijk 409 [+ of -] 16, 417 [+ of -] 26 en 402 [+ of -] 35 ms, maar het verschil in standaard afwijkingen waren significant: respectievelijk 16 [+ of -] 1,8, 26 [+ of -] 6,4, 35 [+ of -] 8,8 ms (p1,3 en p1,4 < 0,05). Dus meer significante [QT.sub.c] variabiliteit kenmerkte patiënten met een hoog niveau van MEI.

Vanwege de aanzienlijke intra- en interindividuele variabiliteit van de [QT.sub.c]/RR-intervalrelatie, kan er geen "universele" wiskundige formule worden gevonden om deze relatie bij alle personen correct te beschrijven. Het is vermeldenswaard dat een aanzienlijke mate van intra-individuele variabiliteit die in onze studie is gevonden, geen algemene bevinding is in eerdere onderzoeken (let op de parameter a-waarden in figuren 1 tot 5). Een wiskundig model om de [QT.sub.c]/RR-relatie te beschrijven, kan geldig zijn voor de ene patiënt, maar niet voor de andere. Dit kan resulteren in een daaropvolgende overcorrectie of ondercorrectie van het QT-interval voor een patiënt.De reden hiervoor kan zijn dat hoewel veranderingen in de hartslag en hartslagvariabiliteit veranderingen in het QT-interval beïnvloeden, de QT-variabiliteit niet volledig kan worden verklaard door veranderingen in het autonome zenuwstelsel. Het is waarschijnlijk dat beat-to-beat veranderingen in de duur van de actiepotentiaal afhankelijk zijn van onmiddellijke veranderingen in de kanaalactiviteit of in het aantal kanalen dat betrokken is bij het repolarisatieproces. Zelfs met een stabiel RR-interval is er een mogelijkheid van repolarisatieveranderingen als gevolg van variaties in het aantal betrokken kanalen [10]. Myocardiale aandoeningen (ischemie, fibrose) kunnen het aantal kanalen dat betrokken is bij het repolarisatieproces veranderen, en veranderingen in de cycluslengte (RR-interval) kunnen de slag-tot-slagvariabiliteit van de repolarisatie verder versterken.

Om nauwkeurigere resultaten voor hartslagcorrectie te bieden, hebben we ook het concept van "ideale correctie" erkend wanneer de correlatie nul nadert.

Het is belangrijk om te vermelden dat als we de Bazett-formule hadden gebruikt, waarbij de parameter [alpha] wordt beschouwd als ongeveer 0,4 [8], we er niet in zouden zijn geslaagd om de hartfrequenties van de patiënten goed te corrigeren. Het gebruik van de algemene [QT.sub.c]-correctieformule voor nauwkeurigere ventriculaire repolarisatiebeoordeling, om SD-risico of door geneesmiddel geïnduceerde QT-intervalveranderingen te voorspellen, zou altijd geschikt zijn en leiden tot niet-reproduceerbare resultaten. Zoals eerder vermeld [8], wanneer een nauwkeurige bepaling van het [QT.sub.c]-interval nodig is, moet de hartslagcorrectie voor elke persoon worden geoptimaliseerd.

1. Het algoritme, ontwikkeld tijdens het onderzoek, maakt de toepassing mogelijk van nieuwe modellen voor QT-intervalcorrectie en QT/RR-verhoudingsbepaling in routinematig geregistreerde 24-uurs ECG-opnames voor patiënten met verschillende hartaandoeningen en zonder openlijke hartaandoeningen.

2. Significante intra- en interindividuele variabiliteit van [QT.sub.c] en QT/RR-ratio werd geregistreerd bij patiënten met verschillende niveaus van myocardiale elektrische instabiliteit, dus om "ideale" correctie (nulcorrelatie) te verkrijgen, individuele parameter [ alpha]-waarden moeten op elke persoon worden toegepast.

3. Afwijkingen van de [QT.sub.c], verkregen door het lineaire correctiemodel, verschilden significant voor patiënten met verschillende MEI-niveaus, dus als het verder wordt gevalideerd, zou het kunnen worden gebruikt als een methode voor stratificatie van het risico op aritmie.

De studie werd gedeeltelijk ondersteund door de Estonian Science Foundation (subsidie ​​nr. 6842), door het Estse gerichte financieringsproject SR0140027s07 en door de Europese Unie via het Europees Fonds voor Regionale Ontwikkeling.

Ontvangen 28 oktober 2009, in herziene vorm 29 januari 2010

[1.] Berger, R.D., Kasper, E.K., Baughman, K.L., Marban, E., Calkins, H. en Tomaselli, G.F. Beat-to-beat QT-intervalvariabiliteit: nieuw bewijs voor repolarisatie-labiliteit bij ischemische en niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie. Oplage, 1997, 96, 1557-1565.

[2.] Hinterseer, M., Thomsen, MB, Beckmann, BM, Pfeufer, A., Schimpf, R., Wichmann, HE, Steinbeck, G. en Kaab, SJ Beat-to-beat variabiliteit van QT-intervallen is toegenomen bij patiënten met door geneesmiddelen geïnduceerd lang-QT-syndroom: een case-control-pilotstudie. EUR. Hart J., 2008, 29, 185-190.

[3.] Piccirillo, G., Magri, D., Matera, S., Magnanti, M., Torrini, A., Pasquazzi, E., Schifano, E.,

Velitti, S., Mariglieno, V., Quaglione, R. en Barilla, F. QT-variabiliteit voorspelt sterk plotselinge hartdood bij asymptomatische personen met milde of matige linkerventrikelsystolische disfunctie: een prospectieve studie. EUR. Hart J., 2007, 28, 1344-1350.

[4.] Haigney, MC, Zareba, W., Gentlesk, PJ, Goldstein, RE, Illovski, M., McNitt, S., Andrews, ML en Moss, AJ QT-intervalvariabiliteit en spontane ventriculaire tachycardie of fibrillatie in MADIT II patiënten. J. Ben. Coll. Cardiol., 2004, 44, 14811487.

[5.] Nemec, J., Buncova, M., Shusterman, V., Winter, B., Shen, W.K. en Ackerman, M.J. Variabiliteit van het QT-interval en aanpassing aan hartslagveranderingen bij patiënten met een lang QT-syndroom. Pacing Clin. Elektrofysiol. (PACE), 2009, 32, 72-81.

[6.] Lass, J., Kaik, J., Karai, D. en Vainu, M. Ventriculaire repolarisatie-evaluatie van oppervlakte-ECG voor identificatie van de patiënten met verhoogde myocardiale elektrische instabiliteit. In Proc. 23e jaarlijkse internationale conferentie van de IEEE, Engineering in Medicine and Biology Society, 2001, vol. 1, 390-393.

[7.] Extramiana, F., Maison-Blanche, P., Badilini, F., Pinoteau, J., Deseo, T. en Coumel, P.J. Circadiane modulatie van QT-snelheidsafhankelijkheid bij gezonde vrijwilligers: verschillen in geslacht en leeftijd. J. Electrocardiol., 1999, 32, 33-43.

[8.] Malik, M., Farbom, P., Batchvarov, V., Hnatkova, K. en Camm, A.J. De relatie tussen QT- en RR-intervallen is zeer individueel bij gezonde proefpersonen: implicaties voor de hartslagcorrectie van het QT-interval. Hart, 2002, 87, 220-228.

[9.] Goldberger, J.J., Cain, M.E., Hohnloser, S.H., Kadish, A.H., Knight, B.P., Lauer, M.S., Maron, B.J., Page, R.L., Passman, R.S., Siscovick, D. et al. American Heart Association / American College of Cardiology Foundation / Heart Rhythm Society Wetenschappelijke verklaring over niet-invasieve risicostratificatietechnieken voor het identificeren van patiënten met een risico op plotselinge hartdood. Een wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association Council on Clinical Cardiology Committee on Electrocardiography and Aritmias en Council on Epidemiology and Prevention. J. Ben. Coll. Cardiol., 2008, 52, 1179-1199.

[10.] Zareba, W., Badilini, F. en Moss, A.J. Automatische detectie van heterogene repolarisatie. J. Electrocardiol., 1994, 27, 65-71.

[11.] Jane, R., Blasi, A., Garcia, J. en Laguna, P. Evaluatie van een automatische op drempel gebaseerde detector van golfvormlimieten in holter-ECG met de QT-database. Berekenen. Cardiol., 1997, 24, 295-298.


Download PDF 357 KB

Beata Sredniawa MD, Agata Musialik-Lydka MD, Piotr Jarski MD, Anna Sliwinska MD, Zbigniew Kalarus MD

De afhankelijkheid van de hartslag van het QT-interval is al vele jaren onderzocht en er zijn verschillende wiskundige formules voorgesteld om de relatie tussen QT-interval/hartslag (of QT-interval/RR-interval) te beschrijven. Hoewel de meest populaire formule van Bazett's 8217 is, corrigeert deze het QT-interval bij hoge hartslagen en ondercorrigeert het bij lage hartslagen. Deze formules en vele andere soortgelijke formules beschrijven het natuurlijke gedrag van het QT-interval niet nauwkeurig. De relatie QT-interval/RR-interval wordt over het algemeen beschreven als QT-dynamiek. In de afgelopen jaren zijn er verschillende methoden voor de beoordeling voorgesteld, waarvan lineaire regressie de meest populaire is. Een verhoogde steilheid van de lineaire QT/RR-helling correleert met het risico op aritmische dood na een myocardinfarct. Er is ook aangetoond dat het QT-interval zich vertraagd aanpast aan veranderingen in de hartslag (QT-hysterese) en dat de parameters van de QT-dynamiek in de loop van de tijd variëren. Er zijn nieuwe methoden voor de beoordeling van de QT-dynamiek voorgesteld die rekening houden met deze verschijnselen. Met behulp van deze methoden zijn veranderingen in de QT-dynamiek waargenomen bij patiënten met gevorderd hartfalen en tijdens de ochtenduren bij patiënten met ischemische hartziekte en een voorgeschiedenis van hartstilstand. De beoordeling van QT-dynamiek is een nieuw en veelbelovend hulpmiddel voor het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op aritmische gebeurtenissen en voor het bestuderen van het effect van geneesmiddelen op ventriculaire repolarisatie.

trefwoorden: QT-interval ventriculaire repolarisatie QT-dynamiek aritmisch risico QT-intervalverlenging

De duur van ventriculaire repolarisatie, weergegeven door het QT-interval op het standaard 12-leads elektrocardiogram (ECG), wordt beïnvloed door een verscheidenheid aan fysiologische en pathologische factoren, zoals hartslag, autonome tonus, hormoonconcentraties, medicamenteuze behandeling, aanwezigheid van hart ziekte of ventriculaire disfunctie, elektrolytenstoornissen, enz., 1 waarvan de belangrijkste de hartslag is. De invloed van de autonome toon op het QT-interval is aangetoond door variaties in de duur van het QT-interval tijdens stimulatie met een vaste frequentie en door verschillen tussen QT-intervallen die overdag en 's nachts bij identieke hartfrequenties zijn geregistreerd. 2 De relatie tussen QT-interval en hartslag wordt al meer dan 100 jaar onderzocht. Er zijn veel wiskundige formules voorgesteld om deze relatie te beschrijven en om een ​​'hartslaggecorrigeerd' (d.w.z. vermoedelijk hartslagonafhankelijk) QT (QTc)-interval af te leiden, dat vergelijkingen mogelijk zou maken tussen QT-intervallen die bij verschillende hartslagen zijn geregistreerd. De volgende methoden zijn voorgesteld om de relatie tussen QT-intervalhartslag (of QT-interval/RR-interval) te evalueren: standaardformules voor hartslagcorrectie die worden toegepast op opnames die zijn verkregen onder stabiele omstandigheden en niet-standaardmethoden die kunnen worden toegepast op gemaakte opnames onder niet-stabiele omstandigheden. 3 De laatste beschrijven de algemene relatie tussen QT-interval en RR-interval, dat gewoonlijk wordt beschreven als QT-dynamiek.

Standaard, steady-state formules om de afhankelijkheid van het QT-interval van het RR-interval te beoordelen

Deze formules zijn voornamelijk afgeleid van rust-ECG's. Exponentiële, logaritmische en lineaire formules zijn voorgesteld. De twee vroegste exponentiële formules werden in 1920 gepubliceerd door Bazett, 4 die postuleerde dat het QT-interval (in seconden) varieert met de vierkantswortel van het RR-interval (in seconden) volgens de volgende vergelijking:

en door Fridericia, 5 die een kubuswortelformule voorstelde:

Bazett ontdekte dat een k-waarde van 0,37 bij mannen en 0,40 bij vrouwen overeenkwam met een QT-interval gemeten bij een hartslag van 60 slagen per minuut. Dit laatste wordt het “hartslaggecorrigeerde QT (QTc)-interval” genoemd. Momenteel wordt de formule van Bazett's8217 gebruikt in de vorm:

waarbij QT en RR worden uitgedrukt in seconden.
Alle andere formules voor hartslagcorrectie van het QT-interval zijn ook ontwikkeld om te bepalen of het QT-interval verlengd is in vergelijking met de voorspelde waarde bij een referentiehartslag van 60 slagen per minuut (dwz een RR-interval van 1,0 seconde). ).
Het is aangetoond dat de formule van Bazett te veel corrigeert (d.w.z. ten onrechte korte QTc-intervallen oplevert) bij lage hartfrequenties en te weinig corrigeert (d.w.z. het QTc-interval ten onrechte verlengt) bij hoge hartfrequenties. Daarom kan de formule van Bazett alleen worden toegepast om het QT-interval te corrigeren binnen een hartslagbereik tussen 50 en 90 slagen per minuut. 6 Dezelfde beperking, zij het in mindere mate, geldt voor de formule van Fridericia. 1,6
De meest populaire logaritmische formule is voorgesteld door Ashman 7 :

waarbij K2 = 0,07 en K1 = 0,380 voor volwassen mannen en 0,390 voor volwassen vrouwen. Bij een lage hartslag zijn de waarden die deze formule oplevert te laag.

De eerste lineaire formule is voorgesteld door Adams 8 :

voor vrouwen: QT = 0,1259 x RR + 0,2789

Schlamowitz 9 stelde de volgende formule voor de algemene bevolking voor: QT = 0,205 x RR + 0,167

Deze formule onderschat het QT-interval, levert QTc-waarden op die te hoog zijn bij zeer hoge hartslagen, hoewel het over het algemeen waarden oplevert die vergelijkbaar zijn met die berekend met de formule van Fridericia's 8217. 1

Naast de hierboven beschreven formules zijn sinds 1920 tientallen soortgelijke formules voorgesteld, zoals de formules van Mayeda, Sagie, Hodges, Sarma en vele anderen. 10 Verschillende formules die worden toegepast op dezelfde QT/RR- (of QT/hartslag)-gegevens kunnen QTc-intervallen weergeven die enkele milliseconden variëren. Het doel van hartslagcorrectie is om de QTc-waarde te ontvangen, onafhankelijk van de onderliggende hartslag.
Om de prestatie van een bepaalde hartslagcorrectieformule te beoordelen, kunnen de correlatie-QTc-intervallen berekend met behulp van de formule en de RR-intervallen worden beoordeeld. Als deze afwijkt van nul, is de correctieformule niet echt succesvol, wat is aangetoond met enkele van de hierboven beschreven formules. 10 De toepassing van al deze formules is beperkt tot gegevens die zijn verkregen onder stationaire omstandigheden. Daarom beschrijven ze niet het biologische proces van aanpassing van repolarisatie aan abrupte veranderingen van de hartslag, d.w.z. onder niet-stationaire omstandigheden. 3 Als alternatief voor het gebruik van hartslagcorrectieformules is de zogenaamde “bin'8221-methode voorgesteld. Het idee is om het QT-interval te vergelijken dat is geregistreerd bij identieke of zeer vergelijkbare hartfrequenties (bijv. voorafgegaan door dezelfde RR-intervallen), bijvoorbeeld voor en na medicamenteuze behandeling, een interventie, enz. Paren van RR- en QT-intervallen worden verzameld en verdeeld in “bins” volgens de direct voorafgaande RR-waarde. Andere paren, verkregen na medicamenteuze behandeling, worden verzameld bij dezelfde RR maar met nieuwe QT en worden vergeleken met de basislijnparen. Het voordeel van de '8220bin'-methode is de mogelijkheid om de duur van het QT-interval te vergelijken voor elk van de RR-intervallen. Het is vooral belangrijk bij zuigelingen, bij patiënten met een langzame of hoge hartslag en bij het bestuderen van geneesmiddelen die significante veranderingen in de hartslag veroorzaken. 11,12 Een voor de hand liggende beperking van de '8220bin'-methode is het feit dat er niet altijd voldoende QT-intervallen geregistreerd bij identieke hartfrequenties beschikbaar zijn voor vergelijking, b.v. wanneer een medicijn de hartslag aanzienlijk heeft veranderd. Een andere beperking van de “bin'8221-methode komt voort uit QT-hysterese, b.v. de duur van het QT-interval hangt niet alleen af ​​van het onmiddellijk voorafgaande RR-interval. Bovendien kan door de autonome toon de duur van het QT-interval verschillen bij identieke hartfrequenties. Het is aangetoond tijdens constante stimulatiefrequenties. 2,13 Dit is dus een andere beperking van de "bin"-methode.


Niet-steady-state methoden voor het beoordelen van de relatie tussen QT-interval/RR-interval

Deze methoden gebruiken continu geregistreerde ECG-gegevens. Ambulante ECG-bewaking (Holter) is een nuttig hulpmiddel, omdat het de QT-dynamiek onder verschillende fysiologische omstandigheden, zoals fysieke activiteit en rust, kan beoordelen. 14 Alle technieken vereisen opnames van hoge kwaliteit met weinig artefacten, een hoge signaal-ruisverhouding en een stabiele iso-elektrische basislijn en grote zorg bij abnormale T-golfmorfologie, vooral bifasisch. 15 Het is vooral belangrijk om een ​​geschikte methode te gebruiken voor de detectie van het einde van de T-golf. Er zijn verschillende methoden voorgesteld voor de detectie van de T-golfoffset. De drempelmethoden definiëren T-offset als een snijpunt van de T-golf of van zijn afgeleide met een drempel boven de iso-elektrische lijn. De hellingsmethoden lokaliseren T-offset als een snijpunt tussen de helling van het dalende deel van de T-golf en de iso-elektrische lijn, of een drempellijn erboven. De tangensmethode bepaalt de T-offset als een raaklijn aan het steilste punt van het dalende deel van de T-golf of met een lijn door de T-golfpiek en het maximale hellingspunt. 16 Aangezien de op Holter-opnames gebaseerde methoden de natuurlijke aanpassing van het QT-interval aan veranderingen in de hartslag beschrijven, is het belangrijk om software te gebruiken die de '8220beat-to-beat'-analyse uitvoert. 3,14,17,18 Zowel lineaire als niet-lineaire methoden voor het beoordelen van QT-dynamiek zijn beschreven.

Lineaire beoordeling van QT-dynamiek en de klinische relevantie ervan

Deze methode berekent lineaire regressies tussen QT- en RR-intervallen en meet de regressiehelling. De helling definieert het percentage van de verandering van het QT-interval per eenheid van de verandering van het RR-interval. Een steile QT/RR-helling duidt op grotere veranderingen van het QT-interval met veranderingen in de hartslag, een grotere QT-verlenging bij een lage hartslag en een geschikte of zelfs een verhoogde QT-verkorting bij een snelle hartslag. Een vlakke helling duidt op minder frequentieafhankelijkheid, of zelfs een gebrek aan verkorting van het QT-interval bij snelle hartslagen. 15 Er zijn verschillende methoden gebruikt om de helling te meten. Sommige onderzoekers gebruiken gepoolde gegevens, terwijl anderen de helling meten van eindige perioden, b.v. voor tijdsintervallen gekozen uit de volledige 24-uurs opname, of uit RR-intervallen tussen 700 en 1000 ms. 18-21 Bij gezonde personen vertoont de helling circadiane variaties - hij is overdag steiler dan 's nachts, met piekwaarden in de vroege ochtenduren. De waarde van de helling hangt af van of deze wordt gemeten uit gepoolde gegevens of uit nauwe perioden. De gerapporteerde hellingen van zwembadgegevens zijn 0,17 voor 24 uur, 0,13 voor overdag en 0,09 voor 's nachts, terwijl de overeenkomstige metingen van smalle perioden respectievelijk 0,13 - 0,14, 0,08 en 0,06 zijn. 18,19,21 De helling gemeten uit smalle perioden is meestal vlakker dan die geschat op basis van gepoolde gegevens. Verkorting van de bemonsteringsperioden resulteert in verlies van informatie over de verkorting van het QT-interval bij snelle hartfrequenties, waardoor de helling wordt afgevlakt. Bovendien is de helling bij vrouwen steiler dan bij mannen. 18
Er is gedocumenteerd dat de QT/RR-relatie aanzienlijk verschilt tussen gezonde proefpersonen. 22 Er is aangetoond dat de interindividuele variabiliteit groter is dan de intra-individuele variabiliteit. Het individuele QT/RR-patroon dat onder vergelijkbare omstandigheden wordt beoordeeld, is bij elke proefpersoon stabiel, 'vingerafdrukachtig' en verschilt aanzienlijk tussen de verschillende proefpersonen, wat suggereert dat de inherente, waarschijnlijk genetisch bepaalde verschillen in cardiale repolarisatie groter zijn dan de omgevings- of autonome verschillen . Op basis van deze waarnemingen is gesuggereerd dat bij onderzoeken die een nauwkeurige meting van het QTc-interval vereisen, zoals onderzoeken naar de veiligheid van geneesmiddelen, het individuele optimale QT/RR-regressiemodel eerst moet worden beoordeeld in medicijnvrije toestand om individuele QT af te leiden. correctie formules. 22,23 Meest recentelijk is waargenomen dat de individuele QT/RR-relatie nog steeds resterende variabiliteit vertoont die verband houdt met autonome veranderingen. 12 Deze onderzoekers suggereerden dat de evaluatie van de individuele QT/RR-relatie alleen geschikt is tijdens de stabiliteit van de invloeden van het autonome zenuwstelsel voor elke onderzoeksperiode. 12
Steilere QT/RR lineaire regressiehellingen zijn gemeld bij veel ziekten en bij patiënten met een risico op plotselinge hartdood. 15 Representatieve voorbeelden van 24-uurs hellingen die zijn opgenomen bij een gezond onderwerp en bij een patiënt met gevorderde ischemische hartziekte worden weergegeven in figuur 1.



Steile hellingen zijn geregistreerd bij overlevenden van een hartinfarct die later plotseling stierven. 24 Dit is onlangs bevestigd door de resultaten van de evaluatie van de QT-dynamiek van patiënten die deelnamen aan de European Myocard Infarct Amiodarone Trial (EMIAT) die leden aan aritmische hartdood (ACD). 25 In de ACD-groep waren de dag-, nacht- en ochtendhellingen respectievelijk 0,25, 0,23 en 0,27. De analyse van het type hartdood: (ACD versus niet-ACD) onthulde een significant steilere ochtendhelling in de ACD-groep dan in de niet-ACD-groep, terwijl de dag- en nachthelling niet verschilden tussen beide groepen. 25 Verhoogde QT-dynamiek is ook gemeld als een onafhankelijke risicofactor bij patiënten met hartfalen. 26 Sommige onderzoekers hebben ontdekt dat overlevenden van een acuut myocardinfarct die een TIMI-flow III bereikten in de infarctgerelateerde slagader na primaire percutane coronaire angioplastiek vlakkere hellingen hadden dan patiënten met TIMI II-flow. 27 Ze concludeerden dat onvolledige revascularisatie de QT-dynamiek veranderde en daarom een ​​substraat kan vormen voor kwaadaardige ventriculaire tachyaritmieën. Behandeling met bèta-aderenerge blokkers vermindert de QT/RR-helling. 28 Carvedilol verlaagt de QT/RR-helling significant bij overlevenden van een acuut myocardinfarct, terwijl metoprolol ook een vergelijkbare trend liet zien. 20 Het is aangetoond dat de QT/RR-helling gerelateerd is aan specifieke genotypen van het congenitale lange QT-syndroom (LQTS). Patiënten met LQTS type 1 en type 2 (K + kanaalafwijkingen) hebben vlakkere hellingen en verminderde verkorting van het QT-interval bij snelle hartfrequenties, terwijl de type 3 LQTS-patiënten worden gekenmerkt door een steilere helling en QT-verlenging bij lage hartfrequenties. 29

Niet-lineaire en niet-steady-state beoordeling van QT-dynamiek en de klinische relevantie ervan

De meeste moderne geavanceerde Holter-systemen maken continue en gelijktijdige '8220beat-to-beat'-analyse van RR- en QT-intervallen mogelijk. Het QT-interval past zich aan veranderingen in de hartslag aan met een vertraging die bekend staat als QT-hysterese of QT-lag. 30 Wanneer de verandering in de hartslag enkele minuten aanhoudt, is de QT-lag zichtbaar op de trend van QT- en RR-intervallen. Afbeelding 2 is een voorbeeld van een dergelijke QT-lag tijdens Holter-monitoring.

Het duurt enkele minuten voordat het QT-interval zich aanpast aan de nieuwe hartslag na een abrupte verandering. De QT past zich langzamer aan aan vertragingen dan aan versnellingen van de hartslag. De plot van QT- versus RR-intervallen tijdens dynamische aanpassing van repolarisatie aan hartslagveranderingen vormt een lus die bekend staat als hysterese. 31 Afbeelding 3 is een voorbeeld van QT-hysterese tijdens een hartslagverandering van 5 minuten die op Holter is geregistreerd.


Figuur 3. QT-interval hysterese versus RR dynamische relatie.

Omdat de hartslag in de loop van de tijd varieert, is de QT/RR-relatie niet constant en hebben de QT-veranderingen de neiging om achter te blijven bij de hartslagveranderingen. Een benadering voor de evaluatie van dit natuurlijke gedrag van QT-dynamiek is om het te evalueren gedurende enkele minuten met stabiele smalle hartslagbereiken. Deze methode veroorzaakt echter verlies van informatie over de QT-dynamiek over verschillende hartslagbereiken. Om deze beperking te overwinnen, werd in 1998 door Neilson een nieuwe niet-lineaire methode voor de beoordeling van de QT-dynamiek van niet-stationaire opnamen ontwikkeld. 32,33 De eerste stap is om de QT-lag te compenseren door de variaties in QT en RR opnieuw te synchroniseren. Dit elimineert de lus en vervangt deze door een gecompenseerde curve. Afbeelding 4 is een voorbeeld van QT/RR-gegevens (hetzelfde als in Afbeelding 3 ) na hersynchronisatie.


De volgende stap is een continue berekening van de QT/RR-helling binnen 5 minuten-vensters, tijdens perioden van sterke correlatie tussen RR en QT (r >0.8). De resultaten worden gebruikt voor de continue correctie van het QT-interval in de vergelijking:

In deze formule varieert de J-exponent, continu berekend uit de vergelijking J=S(RR/QT), in de tijd. De vergelijking laat zien dat de J-exponent niet constant is over de periode van 24 uur en varieert bij gezonde proefpersonen tussen 0,28 en 0,38 (gemiddelde = 0,32), met een dagwaarde van 0,25 (d.w.z. de helft van Bazett'8217s). De QTcj varieert tussen 384 en 448 ms. Deze methode is zeer reproduceerbaar bij gezonde proefpersonen en detecteert kleine intra-individuele veranderingen. Bovendien was de QTcj berekend op basis van niet-gecompenseerde gegevens 17 ms korter dan die geschat op basis van gecompenseerde gegevens. 32,33 Figuur 5 geeft een voorbeeld uit onze database van analyse van QT-dynamiek bij een gezonde 36-jarige man die deze methode gebruikt. De analyse werd uitgevoerd met behulp van het Holter-systeem Pathfinder met daarin de Ventricular Dynamics Analyzer-software '8211'8220VERDA8221 (Del Mar Reynolds Medical, Hertford, VK) die gebruikmaakt van de formule van Neilson. 32,33 Pueyo et al 34 analyseerde het effect van QT/RR-hysterese met behulp van de database van de European Amiodarone Myocardial Infarction Trial (EMIAT). In deze studie werd QT/RR-hysterese gekenmerkt door twee parameters: 1). QT-vertraging gebaseerd op QT-intervalafhankelijkheid van voorgaande RR-intervallen, 2) karakteristiek aanpassingsprofiel, d.w.z. de manier waarop QT reageert op RR-veranderingen. Analyse van de QT-adaptatievertraging toonde aan dat de QT-duur werd beïnvloed op het gemiddelde van 140 seconden van voorgaande RR-intervallen. De invloed van de verst verwijderde RR-intervallen was klein in vergelijking met de meest recente. Zowel een sterke afhankelijkheid van QT van de voorafgaande hartcyclus als individuele variaties van de hartslag in het verleden droegen bij aan de QT-duur. QT-dynamische parameters varieerden aanzienlijk tussen verschillende patiënten, b.v. de QT-lag-waarden varieerden van 3 tot 215 seconden en de manier van aanpassing varieerde van 46 tot 54 beats. Daarom concludeerden de auteurs dat het QT/RR-hysteresepatroon zeer individueel is en benadrukten ze de noodzaak om methoden te gebruiken die rekening houden met de individuele profielen. 34


De methode van Neilson's8217 is in enkele klinische onderzoeken gebruikt. Bij patiënten met hartfalen waren de QT-dynamiekindices significant hoger dan bij gezonde vrijwilligers, met gemiddelde gerapporteerde waarden van J en QTcj van respectievelijk 0,38 en 461 ms. 35 . QTcj- en J-waarden correleerden positief met de functionele klasse van NYHA. 35 De hoogste waarden van QT-dynamische parameters (J van 0,8 en QTcj van 526 ms) zijn beschreven bij patiënten met ischemische hartziekte en hartstilstand. 36 De methode is ook gebruikt om door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in de QT-dynamiek te onderzoeken. Het werd bijvoorbeeld gebruikt bij een evaluatie van de effecten van sildenafilcitraat, een fosfodiësteraseremmer, op J en QTcj. 37 Bij hoge plasmaconcentraties werkt het als een klasse III anti-aritmicum, met de potentie om de repolarisatie te verlengen en kwaadaardige ventriculaire aritmieën te veroorzaken. 38 In tegenstelling tot eerder onderzoek had sildenafilcitraat geen nadelige effecten op de QT-dynamiek. 37,38 Verschillende geneesmiddelen zijn uit de handel genomen vanwege gedocumenteerde verlenging van repolarisatie. 39,40 QT-dynamische parameters lijken een veelbelovende nieuwe methode te zijn om de effecten van medicijnen op ventriculaire repolarisatie te onderzoeken. 10,12,32,33
De QT-dynamiek wordt beïnvloed door een verscheidenheid aan factoren, zoals oestrogenen, elektrolytenstoornissen, het renine-angiotensinesysteem-aldosteronsysteem, neerwaartse regulatie van ionenstromen en autonome zenuwactiviteit. 35 Het effect van dit laatste is vooral belangrijk, zowel door de hartslag te moduleren als door de actiepotentiaalduur direct te beïnvloeden. 41 De hoogste waarden van QT-dynamiek zijn waargenomen in de vroege ochtenduren, wanneer de sympathische activiteit het hoogst is. 42 Het is algemeen bekend dat de incidentie van veel ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder kwaadaardige ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood, ook het hoogst is tijdens de ochtenduren. 43-46 Daarom kan QT-dynamiek een onafhankelijke voorspeller zijn van aritmisch risico.

In de klinische praktijk, wanneer de algemene trend van QT-dynamiek moet worden beoordeeld, wordt een eenvoudige methode aanbevolen, zoals lineaire regressieanalyse. Wanneer een meer nauwkeurige evaluatie nodig is, bijvoorbeeld in geneesmiddelenonderzoeken, om het risico op plotselinge hartdood in te schatten, of om de evolutie van repolarisatie-afwijkingen te volgen, moeten methoden worden toegepast die een QT-vertragingscompensatie bieden. Onderzoekers moeten zich er volledig van bewust zijn dat alle QT-dynamische methoden opnames van zeer hoge kwaliteit en nauwkeurige ECG-analyses op lange termijn vereisen, inclusief speciale zorg wanneer T-golfmorfologie abnormaal is. 15,32,34 Clinici en onderzoekers moeten zich er ook van bewust zijn dat geen enkele formule voor de hartslagcorrectie van het QT-interval universeel toepasbaar is. 47

1. Ahnve S. Correctie van QT-interval voor hartslag: beoordeling van verschillende formules en het gebruik van de Bazett's-formule bij een hartinfarct. Am Hart J 19853:568-574.

2. Browne KF, Zipes DP, Heger JJ, Prystowsky EN. Invloed van het autonome zenuwstelsel op het QT-interval bij mannen. Am J Cardiol 198250:1099-103.

4. Bazet HC. Een analyse van de tijdrelatie van elektrocardiogrammen. Hart 192020: 174-195.

7. Aschman R. Normale duur van het QT-interval. Am Heart J 194223:522-534.

8. Adams W. De normale duur van de eclectrocardiografische van het ventriculaire complex. J Clin Invest 193615:329-342.

9. Schlamowitz I. Een analyse van de tijdrelatie binnen de hartcyclus in electrocardiogram bij normale mannen. De duur van het QT-interval en de relatie met de cycluslengte (RR-interval). Am Heart J 194631:329-342.

10. Malik M. Problemen met hartslagcorrecties bij de beoordeling van door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QT-interval. J Cardiovasc Electrophysiol 200112:411-412.

12. Extramiana F, Maison-Blanche P, Badilini F, Beaufils P, Leenhardt A. Individuele QT-RR-relatie: gemiddelde stabiliteit in de tijd sluit een individuele resterende variabiliteit niet uit: implicatie voor de beoordeling van het effect van het geneesmiddel op het QT-interval. Ann Niet-invasief elektrocardiol 200510:169-178.

13. Ahnve S, Vallin H. Invloed van hartslag en remming van autonome tonus op het QT-interval. Oplage 198265:435-439.

14. Lande G, Funck-Bretano C, Ghadanfar M, Escande D. Steady-state versus non-steady-state QT-RR-relatie in 24-uurs Holter-opnames. Pacing Clin Eletrophysiol 200023:293-302.

15. Locati EH, Bagliani E. Hartslagafhankelijkheid van QT-interval bij aangeboren en verworven verlengde ventriculaire repolarisatie: langetermijnanalyse door holterbewaking. In Osterchaus HH, HombachV, Moss AJ (eds.): Vooruitgang in niet-invasieve elektrocardiografische bewakingstechniek. Dordrecht, Kluwer Academic Publications Group, 2000, pp. 155-160.

16.
Malik M, Batchvarov VN. Meting, interpretatie en klinisch potentieel van QT-dispersie. J Am Coll Cardiol 200036:1749-66.

17. Vainer J, Van der Steld B, Smeets JL, Gorgels AP, Sreem N, Wellens HJ. Beat-to-beat gedrag van QT-interval tijdens uitgevoerd supraventriculair ritme in normaal hart. Pacing Clin Electrophysiol 199417:1469-1476.


19.
Rasmussen V, Jensen G, Hansen F. QT-interval in 24-uurs ambulante ECG-opnames van 60 gezonde volwassen proefpersonen. J Elektrocardiaal 199124:91-95.

27. Bonnemeier H, Wiegand UKH, Bode F, Hartmann F, Kurowski V, Katus HA, Richardt G. Impact van infarctgerelateerde slagaderstroom op QT-dynamiek bij patiënten die directe percutane coronaire interventie ondergaan voor acuut myocardinfarct. Oplage 2003108:2979-2986.

35. Lang CCE, Neilson JMM, Flapan AD. Afwijkingen van repolarisatiekenmerken van patiënten met hartfalen. Vooruitgang met de ernst van de symptomen. Ann Niet-invasief elektrocardiol 20049:257-264.

38. Piccirillo G, Nocco M, Lionetti M, Moise A, Naso C, Mariglioano V, Cacciafesta M. Effecten van sildenafilcitraat (Viagra) op hartrepolarisatie en autonome controle bij personen met chronisch hartfalen. Am Hart J 2002143:703-710.

39. Walsh G, Annunziato L, Frossard N, Knol K, Levander S, Nicolas J, Tagliatatela M, Tharp M, Tillement J, Timmerman H. Nieuwe inzichten in de tweede generatie antihistaminica. Geneesmiddelen 200161:207-236.

40. Michaels EL, Williams CR. Geneesmiddelinteracties met cisapride: klinische implicaties. Clin Pharmacokinet 200039:49-75.

41. Cappato R, Alboni P, Pedroni P, Gili G, Antonioli GE. Sympathische en vagale invloed op snelheidsafhankelijke veranderingen van het QT-interval bij gezonde proefpersonen. Am J Cardiol 199168:1188-1193.

42. Van de Borne P, Nguyen H, Biston P. Effecten van waak- en slaapstadia op de 24-uurs autonome controle van bloeddruk en hartslag bij liggende mannen. Am J Physiol 1994266:H548-H554.

43. Muller JE, Ludmer PL, Willich SN, Tofler GH, Aylmer G, Klangos I, Stone PH. Circadiane variatie in de frequentie van plotselinge hartdood. Oplage 1987 75:131-138.

47. Malik M. Is er een fysiologische QT/RR-relatie. Redactioneel commentaar. J Cardiovasc Electrophysiol 200213:1219-1220.


Chronische blootstelling aan arseen en cardiale repolarisatie-afwijkingen met verlenging van het QT-interval in een populatie-gebaseerd onderzoek.

ACHTERGROND: Chronische blootstelling aan arseen is geassocieerd met cardiovasculaire afwijkingen. Verlenging van het QT-interval (tijd tussen initiële deflectie van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) en ingrijpende repolarisatieveranderingen op het elektrocardiogram (ECG) zijn gemeld bij patiënten met acute promyelocytische leukemie die werden behandeld met arseentrioxide. Deze verworven vorm van het lange QT-syndroom kan levensbedreigende aritmieën tot gevolg hebben.

DOEL: Het doel van deze studie was om de cardiale effecten van arseen te beoordelen door QT-intervalveranderingen te onderzoeken bij een menselijke populatie die chronisch aan arseen is blootgesteld.

METHODEN: Bewoners in Ba Men, Binnen-Mongolië, zijn chronisch blootgesteld aan arseen via de consumptie van water uit geboorde putten. In totaal 313 Ba Men-bewoners met een gemiddelde arseenblootstelling van 15 jaar werden verdeeld in drie arseenblootstellingsgroepen: laag ([minder dan of gelijk aan] 21 [micro]g/L), gemiddeld (100-300 [micro]g /L), en hoog (430-690 [micro]g/L). ECG's werden verkregen bij alle proefpersonen. Het normale bereik voor het QTc-interval (gecorrigeerd QT) is 0,33-0,44 sec, en QTc [groter dan of gelijk aan] 0,45 sec werd als verlengd beschouwd.

RESULTATEN: De prevalentiecijfers van QT-verlenging en waterarseenconcentraties vertoonden een dosisafhankelijke relatie (p = 0,001). De prevalentiepercentages van QTc-verlenging waren respectievelijk 3,9, 11,1, 20,6% voor lage, gemiddelde en hoge arseenblootstelling. QTc-verlenging was ook geassocieerd met geslacht (p < 0,0001) maar niet met leeftijd (p = 0,486) of roken (p = 0,1018). Vrouwen waren gevoeliger voor QT-verlenging dan mannen.

CONCLUSIES: We vonden een significant verband tussen chronische blootstelling aan arseen en verlenging van het QT-interval in een menselijke populatie. Het QT-interval kan mogelijk nuttig zijn bij de detectie van vroege cardiale arseentoxiciteit.

SLEUTELWOORDEN: arseen, cardiale repolarisatie, cardiovasculaire effecten, drinkwater, nagel, QT-verlenging. Milieugezondheidsperspectief 115:690-694 (2007). doi:10.1289/ehp.9686 beschikbaar via http://dx.doi.org/ [Online 14 februari 2007]

Arseen is een element dat wordt aangetroffen in meerdere verbindingen die vaak in het milieu worden aangetroffen. Blootstelling van de mens aan anorganische en organische arsenicalen kan afkomstig zijn van verschillende bronnen, waaronder beroepsmatige, medische en ecologische (Lee en Fraumeni 1969 Watanabe et al. 2004 Westervelt et al. 2001). Of het nu gaat om medische therapie (zoals bij het gebruik van arseentrioxide bij gevorderde maligniteiten) of kwaad opzet (zoals bij acute vergiftiging), de cardiale effecten van massale acute blootstelling aan arseen zijn goed gedocumenteerd (Hall en Harruff 1989 Little et al. 1990 Westervelt et al. 2001). Patiënten die arseentoxiciteit ervaren, vertonen ernstige afwijkingen in de repolarisatie van het hart, wat resulteert in levensbedreigende kwaadaardige ventriculaire aritmieën (Ohnishi et al. 2002 St. Petery et al. 1970). Hoewel chronische blootstelling aan arseen via drinkwater met hoge arseenconcentraties in verband is gebracht met coronaire aandoeningen, beroertes en perifere vasculaire aandoeningen bij mensen (Navas-Acien et al. 2005 Wang et al. 2002), is er weinig bekend over de effecten ervan op de elektrofysiologische cardiale eigenschappen in algemene populaties die chronische blootstelling aan arseen met een lage dosis ervaren door milieuverontreiniging.

De primaire blootstelling aan anorganisch arseen in de menselijke populatie is door inname van verontreinigd drinkwater. Arseen komt veel voor in natuurlijke wateren, in de vorm van anorganisch arseniet ([As.sup.III]) en arsenaat ([As.sup.V]). Na consumptie wordt anorganisch arseen omgezet in gemethyleerde derivaten. Hoewel methylering van arseen algemeen wordt beschouwd als een mechanisme voor ontgifting, hebben recente studies aangetoond dat gemethyleerde driewaardige arsenica giftiger zijn dan anorganisch arseen (DeMarini et al. 2003). Er zijn geen geschikte diermodellen beschikbaar om gezondheidseffecten van arseen te onderzoeken. In 2001 heeft de U.S. Environmental Protection Agency (EPA) het maximale gehalte aan verontreinigende stoffen (MCL) van 10 [micro]g/L voor arseen in drinkwater aangenomen (U.S. EPA 2001). Er blijven aanzienlijke onzekerheden over de mechanismen waardoor arseen een schadelijk effect heeft op het cardiovasculaire systeem, vooral bij lage blootstellingsniveaus.

Het QT-interval (tijd tussen initiële deflectie van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) op het elektrocardiogram (ECG) vertegenwoordigt de duur van de ventriculaire elektrische systole, inclusief depolarisatie en repolarisatie. Het QT-interval varieert met de hartslag en wordt meestal uitgedrukt in seconden of milliseconden in een gecorrigeerde vorm (QTc). Er zijn verschillende berekeningen gebruikt om de meting te corrigeren op basis van de hartslag, en de meest gebruikte is de Bazett-formule (Bazett 1920). De bovengrens van normaal voor QTc is 0,44 sec (Surawicz en Knilans 2001). Van vrouwen is bekend dat ze iets langere gemiddelde QTc-intervallen hebben dan mannen (0,41 sec voor vrouwen versus 0,39 sec voor mannen) (Chou 1986). Verlenging van de QTc-intervallen [groter dan of gelijk aan] 0,45 sec is geassocieerd met een verhoogd risico op aritmie en mortaliteit. Wu et al. (2003) meldden dat het gemiddelde van het normale QTc-interval voor Chinees 0,41 sec is (0,42 sec voor vrouwen en 0,40 sec voor mannen).

Binnen-Mongolië is een autonome regio in Noord-China. De onderzoekslocatie bevindt zich in de regio Bayingnormen (Ba Men) in West-Binnen-Mongolië op de Hetao-vlakte, ten noorden van de Huang He-rivier (Figuur 1). Vóór de installatie van de artesische putten in 1980, gebruikten de bewoners van Ba ​​Men het water uit de grote ondiepe putten met een laag arseengehalte voor drinkwater. Sinds 1980 hebben > 300.000 inwoners van Ba ​​Men geboorde putten gebruikt en zijn ze chronisch blootgesteld aan het drinken van met arseen verontreinigd water. Arseen komt van nature voor in grondwater in Ba Men, in niveaus variërend van niet-detecteerbaar tot 1,8 mg/L (Ma et al. 1999). De provincies in Ba Men die het meest worden getroffen door arsenicose zijn Lin He, Wu Yuan en Hangjin Hou (Figuur 1). Gezondheidseffecten, waaronder dermale (hyperkeratose van de huid, veranderingen in pigmentatie en kanker), neurologische, cardiovasculaire en perifere vasculaire aandoeningen zijn in deze regio gemeld (Ma et al. 1999). Inwoners van Ba ​​Men zijn blootgesteld aan een breed scala aan arseenconcentraties en het is mogelijk om de individuele blootstelling te beoordelen omdat de meeste huishoudens (80%) hun eigen bronnen hebben. Deze regio staat bekend om zijn overvloed aan landbouwproducten, waaronder zuivel en huisdieren voor zowel commerciële als persoonlijke consumptie. Over het algemeen is voeding geen probleem bij de bewoners. In Ba Men is drinkwater de belangrijkste bron van arseeninname. Chinese onderzoeken naar arseenverontreiniging in de regio Ba Men hebben aangetoond dat het arseengehalte in het irrigatie- of oppervlaktewater van de Huang He-rivier onder de Amerikaanse norm voor arseen in drinkwater ligt, variërend van 2 tot 9 [micro]g/L (Yu et al. 1995). Daarom zijn de arseenconcentraties in granen, bonen, gevogelte, groenten en fruit laag. Af en toe consumeren de bewoners zoetwatervis of garnalen, maar de meeste bewoners ([groter dan of gelijk aan] 60%) niet (tabel 1). Inname via de voeding in deze populatie is dus geen belangrijke bron van blootstelling aan arseen. Omdat migratie in deze regio minimaal is onder inwoners van Ba ​​Men, en om de bovengenoemde redenen, bood deze populatie goede mogelijkheden om de cardiovasculaire effecten van chronische blootstelling aan arseen bij mensen te beoordelen. Het doel van de studie was om de effecten van chronische blootstelling aan arseen op cardiale repolarisatie te beoordelen door ECG QT-intervallen in een algemene populatie te onderzoeken.

Studie onderwerpen.Omdat er weinig informatie beschikbaar is over de effecten van chronische blootstelling aan arseen via drinkwater op het QT-interval in een algemene populatie, hebben we een bereikbepalingsonderzoek uitgevoerd. De proefpersonen waren blootgesteld aan een breed scala aan arseenniveaus (laag, gemiddeld en hoog met hiaten tussen de groepen), dus hebben we onderzocht op welke niveaus, indien aanwezig, blootstelling aan arseen het QT-interval in deze populatie beïnvloedde. Tot de proefpersonen behoorden 313 inwoners van de Ba Men-regio die via het drinkwater aan verschillende niveaus van arseenconcentraties werden blootgesteld. Van elke proefpersoon werd één ECG afgenomen. Van de 313 ECG's manifesteerden er drie een rechter bundeltakblok. Deze proefpersonen werden uitgesloten van de gegevensanalyse van het QT-interval. De laagbelichte onderwerpen kwamen uit het dorp Long Sheng in Lin He County, de medium belichte onderwerpen uit Gu Cheng in Lin He County en Yong Li in Wu Yuan County, en de hoogbelichte personen kwamen uit Fen Zi Di in Lin He County (Figuur 1).

We hebben informatie verkregen over de consumptie van artesisch bronwater met arseenverontreiniging, roken van tabak, alcoholgebruik, sociodemografische kenmerken en medische geschiedenis in het verleden door middel van vragenlijsten (tabel 1). Deze studie werd uitgevoerd volgens de aanbevelingen van de Verklaring van Helsinki (World Medical Association 1989) voor internationaal gezondheidsonderzoek. Alle proefpersonen gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek. Het onderzoeksprotocol voldeed aan de vereisten voor de bescherming van certificering van menselijke proefpersonen en werd goedgekeurd door de Amerikaanse EPA.

Beoordeling van de blootstelling aan arseen. Wateropvang en arseenanalyse. Monsters van drinkwater werden verzameld in met zuur gewassen containers bij de proefpersonen thuis, zoals eerder beschreven (Mo et al. 2006). Drinkwatermonsters uit de opslagtank voor bronwater in elk huis werden verzameld, bewaard bij -20°C en op ijs via de lucht naar de Universiteit van Alberta in Edmonton, Canada, getransporteerd voor analyse. Totaal arseen werd bepaald met behulp van hydridegeneratie atomaire fluorescentiespectrometrie (HGAFS) (Le en Ma 1998). De detectielimiet voor HGAFS is 0,2 [micro]g/L.

Nagel verzamelen en analyseren. Van teennagelarseen is gemeld dat het een geïntegreerde maatstaf biedt voor interne blootstelling aan arseen (Karagas et al. 1996). In deze studie werden teennagelmonsters verzameld van elk proefpersoon zoals eerder beschreven en voor analyse naar het Amerikaanse EPA-laboratorium in Research Triangle Park, North Carolina, getransporteerd (Schmitt et al. 2005). De nagelmonsters werden gereinigd door sonificatie in water van HPLC-kwaliteit en vervolgens gewassen met aceton om vuil van het nageloppervlak te verwijderen. Teennagels werden geanalyseerd op arseen met behulp van Instrumental Neutron Activation Analysis (INAA) aan de North Carolina State University Nuclear Services Department (Raleigh, NC, VS) (Heydorn 1984). De detectielimiet voor INAA is 0,0012 [micro]g/g.

QT-meting en evaluatie. Het ECG QT-interval definieert de periode van ventriculaire repolarisatie. De proefpersonen werden in rugligging geplaatst. Na 10 minuten rust werd gedurende 2 minuten een ECG-tracering opgenomen. In deze studie hebben twee cardiologen (W.E.S., J.F.) die door de American Board of Internal Medicine zijn gecertificeerd als elektrofysioloog, alle QT-intervallen gemeten. Discrepanties in de meting van het QT-interval tussen de twee cardiologen die de ECG's evalueerden waren zeldzaam. In gevallen waarin de metingen niet hetzelfde waren, werd een gemiddelde gebruikt. De hartslag van elke proefpersoon werd ook bepaald uit het ECG. De artsen waren geblindeerd voor het arseengehalte van de proefpersonen en voor de interpretatie van het ECG door de andere arts. Het QT-interval werd gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van de Bazett-formule (Bazett 1920). Een QTc-interval van [minder dan of gelijk aan] 0,44 sec werd als normaal beschouwd.

Statistische analyse. De arseenconcentratie werd onderverdeeld in drie categorieën: laag (< 21 [micro]g/L), gemiddeld (100-350 [micro]g/L) en hoog (430-690 [micro]g/L). De leeftijd werd ook onderverdeeld in drie categorieën: jong (9-29 jaar), middelbare leeftijd (30-50 jaar) en ouder (51-65 jaar). We hebben de blootstelling beoordeeld door de arseenconcentraties in drinkwater en nagels te meten. Het QTc-interval werd als normaal beschouwd als het [kleiner dan of gelijk aan] 0,44 sec was en abnormaal als het [groter dan of gelijk aan] 0,45 sec was. We hebben een analyse van Spearman-correlatiecoëfficiënten uitgevoerd om de associatie tussen arseenconcentraties in drinkwater en nagels te evalueren. We vergeleken hartslag- en QTc-intervalmetingen in subgroepen met behulp van Student's t-test. We evalueerden bivariate associaties tussen categorische variabelen met behulp van chi-kwadraattoetsen. We gebruikten een binair logistisch regressiemodel met het QTc-interval als afhankelijke uitkomst en arseenconcentratie als de voorspeller van belang. Na voorafgaande selectie gebruikten we leeftijd, geslacht, rookstatus, body mass index (BMI) en blootstelling aan pesticiden als controle-covariaten in het model. Ook twee-aan-twee interacties van de bovengenoemde zes hoofdeffecten zijn in het model opgenomen om te controleren op mogelijke interacties. We gebruikten de maximale waarschijnlijkheidsschattingsmethode om het logistieke model te schatten (Hosmer en Lemeshow 2000). Het hoofdeffectenmodel was geschikt voor alle hoofdeffecten, waaronder leeftijd, geslacht, roken, BMI en blootstelling aan pesticiden. Voor het uiteindelijke model hebben we achterwaartse selectie gebruikt met de hoofdeffecten en alle tweerichtingsinteracties in het volledige model, waarbij we de minst significante termen bij elke iteratie hebben geëlimineerd en alleen de statistisch significante variabelen (p < 0,05) in het uiteindelijke model zijn opgenomen. De uiteindelijk geselecteerde variabelen maximaliseren de kans op distributie van de uitkomst van het QTc-interval en voorspellen dus significant de uitkomst van het QTc-interval. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC, VS).

Studie onderwerpen. Tabel 1 toont de kenmerken van de proefpersonen. De meeste proefpersonen waren boeren met een gemiddelde chronische blootstelling van 15 jaar aan arseen. Er waren in totaal 168 mannen en 145 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 35 [+ of -] 14 jaar onder deze proefpersonen, 33% was roker. De meeste vakken hebben minimaal basisonderwijs gehad. Dieet omvatte frequent vlees, fruit en groenten. Vitaminegebruik was zeldzaam ([minder dan of gelijk aan] 2%). De meeste proefpersonen aten geen zeevruchten uit zoet water, of als ze dat deden, was het zeldzaam.

Water- en nagelarseenconcentraties. Tabel 2 toont de nagelarseenconcentraties in de lage, gemiddelde en hoge arseenblootstellingsgroepen. De gemiddelde arseenconcentraties in nagels en drinkwater bij deze proefpersonen vertoonden een positieve dosisafhankelijke relatie. Arseenconcentraties in nagels en water vertoonden positieve correlaties in alle drie de groepen en ook bij alle proefpersonen.

QTc en arseenblootstelling. Figuur 2 toont de effecten van arseen, leeftijd, geslacht en roken op het QTc-interval. Significante dosisgerelateerde prevalentiecijfers van QT-verlenging werden gezien bij de proefpersonen met toenemende waterarseenconcentraties (p = 0,001) en was het meest uitgesproken in de groep met hoge blootstelling, waarbij 20,6% van de proefpersonen duidelijke cardiale repolarisatie-afwijkingen had. Middelmatige blootstelling aan arseen resulteerde in 11,1% van de proefpersonen met QTc-verlenging. De groep met lage arseenblootstelling had QTc-afwijkingen bij 3,9% van de proefpersonen. Met behulp van chi-kwadraattests hebben we geen statistisch significante verschillen waargenomen in de prevalentie van QTc-verlenging gerelateerd aan roken (p = 0,1018) of leeftijd (p = 0,486). Er was echter een significant verschil vanwege geslacht (p = 0,0001). Vrouwen waren gevoeliger voor verlenging van het QT-interval dan mannen.

Resultaten van de maximale waarschijnlijkheidsschatting van logistische regressiemodellen, inclusief het hoofdeffectmodel en het uiteindelijke model worden getoond in Tabel 3. Het belangrijkste effectmodel gecontroleerd voor arseenblootstelling, leeftijd, geslacht, roken, BMI en blootstelling aan pesticiden het uiteindelijke model gecontroleerd voor arseen blootstelling, leeftijd, geslacht, BMI en interactie tussen leeftijd en BMI. De resultaten van het hoofdeffectenmodel toonden aan dat verlengde QTc verband hield met blootstelling aan arseen en geslacht, maar niet met leeftijd, roken of blootstelling aan pesticiden. Dit komt overeen met de resultaten van de hierboven getoonde chikwadraattoetsen. Blootstelling aan rook en pesticiden werd uit het uiteindelijke model geschrapt. Ook vielen alle andere onbeduidende interacties uit het uiteindelijke model, behalve leeftijd-BMI-interactie, die statistisch significant was (p < 0,0020). Voor een lager BMI neemt de kans op een verlengd QTc-interval af naarmate de leeftijd toeneemt, en voor een hoger BMI neemt de kans op een verlengd QTc-interval toe naarmate de leeftijd toeneemt. Zowel de hoofdeffecten als het uiteindelijke model vertoonden een dosisafhankelijke relatie in toenemende odds ratio (OR) tussen arseenconcentraties en verlengde QTc-intervallen (Tabel 4). In het uiteindelijke model, hoewel alle andere covariaten constant blijven, was de aangepaste OR van verlengd QTc-interval voor de groep met gemiddelde versus lage blootstelling 3.829 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI), 1.128-12.993] en het hoge versus lage blootstellingsgroep was 8,848 (95% BI, 2,723-28,748). Geslacht was ook een significante voorspeller, met een OR van 5,819 (95% BI, 2,486-13,621) voor vrouwen versus mannen.

Hartslag en QTc. Tabel 5 toont de vergelijking van hartslag en QTc-interval bij de proefpersonen met verlengd QTc en normale proefpersonen. De persoon met verlengde QTc vertoonde een statistisch significante toename van de hartslag in de groepen met gemiddelde en hoge blootstelling, maar niet in de groep met lage blootstelling. Arseen heeft bekende effecten op het zenuwstelsel (Hindmarsh et al. 1977). In deze studie hadden de proefpersonen met verlengde QTc een iets hogere normale hartslag bij baseline. Dit kan een weerspiegeling zijn van de arseeneffecten op het autonome zenuwstelsel met terugtrekking van de parasympathische tonus naar de sinusknoop. In Tabel 5 was het gemiddelde QTc-interval voor de groep met lage blootstelling 0,41 sec, wat consistent is met het gemiddelde van de gerapporteerde normale QTc voor Chinese proefpersonen (Wu et al. 2003). Er waren statistische verschillen in QTc-metingen tussen de verlengde QTc en normale individuen.

Chronische blootstelling aan arseen wordt al lang in verband gebracht met carcinogenese en atherogenese, met name perifere vaatziekte (Simeonova en Luster 2004 Yoshida et al. 2004). Verhoogde mortaliteit door cardiovasculaire gebeurtenissen bij individuen in Taiwan die werden blootgesteld aan arseen via artesische putten is gemeld (Chen et al. 1996). Hoewel Ahmad et al. (2006) rapporteerde een studie uitgevoerd in Bangladesh die een significant verschil in QTc-interval aantoonde tussen de arsenicose en de niet-arseen-blootgestelde groep. Cardiale repolarisatie-afwijkingen die een dosisafhankelijke relatie met arseenblootstelling vertoonden, zijn niet eerder waargenomen. In deze studie evalueerden we ECG-veranderingen bij personen die werden blootgesteld aan arseen via drinkwater in Binnen-Mongolië en beoordeelden we de associatie van verlenging van het QTc-interval met blootstelling aan arseen uit de omgeving. Er werd een dosis-responsrelatie waargenomen en de prevalentie van verlengd QTc-interval was significant geassocieerd met blootstelling aan arseen via het drinkwater in deze algemene populatie in Binnen-Mongolië. Dit is in overeenstemming met de klinische onderzoeken die aantonen dat arseentrioxide gebruikt bij de behandeling van acute promyelocytische leukemie significante elektrofysiologische hartafwijkingen (QT-verlenging) en ventriculaire aritmieën (torsade de pointes) veroorzaakte (Westervelt et al. 2001). Soortgelijke elektrische veranderingen in het hart zijn aangetoond bij acute arseenvergiftiging (St. Petery et al. 1970).

De mechanismen waarmee arseen de verlenging van het QT-interval induceert, zijn niet volledig begrepen. We veronderstellen dat dit kan worden veroorzaakt door de functionele veranderingen in de oppervlaktekanalen van hartcellen. Kaliumselectieve kanalen spelen een sleutelrol bij het in stand houden van het rustmembraanpotentiaal en de repolarisatie van het actiepotentiaal in prikkelbare hartmyocyten (Sanguinetti en Tristani-Firouzi 2006). Erfelijke QT-verlenging of lang QT-syndroom komt voor bij patiënten met mutaties in de cardiale ionkanaalgenen, met name die welke betrokken zijn bij de stroom van kaliumionen (Keating en Sauguinetti 2001). Van de kaliumkanaalgenen worden de meest waargenomen erfelijke mutaties gevonden in hERG (het humane ether-a go-go-gerelateerde gen) en KCNQ1 (Curran et al. 1995 Wang et al. 1996). Deze kanalopathieën resulteren in significante veranderingen in cardiale repolarisatie en maken de getroffen personen vatbaar voor aritmieën en plotselinge hartdood (Sanguinetti en Tristani-Firouzi 2006). hERG codeert voor de spanningsafhankelijke kaliumkanaal-a-subeenheid die ten grondslag ligt aan [I.sub.kr] (snel activerende kaliumstroom) (Sanguinetti et al 1995). Kaliumstroomverandering kan het gevolg zijn van blokkade van het kaliumkanaal, veranderingen van ionselectiviteit of vermindering van hERG-eiwitexpressie. Pro-aritmie wordt waargenomen bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die het hERG-kanaal blokkeren, waaronder kinidine, dofetilide, antihistaminica en antibiotica (Bednar et al. 2001 Redfern et al. 2003). Bovendien is het therapeutische gebruik van arseentrioxide bij de behandeling van acute promyelocytische leukemie belemmerd door de ernstige bijwerkingen, waaronder QT-verlenging, kwaadaardige ventriculaire tachycardie (torsade de pointes) en plotselinge dood (Unnikrishnan et al. 2001). Onlangs is aangetoond dat arseentrioxide [I.sub.kr] blokkeert door remming van de verwerking van het hERG-eiwit in het endoplasmatisch reticulum (Ficker et al. 2004). In tegenstelling tot andere geneesmiddelen, die resulteren in blokkade via binding aan specifieke plaatsen in het kanaal, lijkt arseentrioxide hERG-aansprakelijkheid te produceren door remming van ionkanaalhandel, wat resulteert in verminderde kanaalexpressie op het celoppervlak. De QT-verlenging die in onze studie werd gezien, is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van veranderingen in het kaliumionkanaal geïnduceerd door arseen, en kan betrekking hebben op defecten in hERG-handel.

In deze studie zagen we dat leeftijd en roken geen belangrijke factoren waren bij QT-verlenging. Er was echter een significant verschil met betrekking tot seks. Vrouwen vertoonden een verhoogde gevoeligheid voor toxische effecten van arseen met betrekking tot QT-verlenging. Van vrouwen is bekend dat ze gemiddelde QT-intervallen hebben die iets langer zijn dan die van mannen en ook gevoeliger zijn voor de medicijnen die een verlengd QT-interval induceren (Drici et al. 1998 Lehmann et al. 1996 Villareal et al. 2001). Dit kan de hogere frequentie van verlenging van het QT-interval verklaren bij vrouwen die aan arseen zijn blootgesteld. We voeren een vervolgonderzoek uit met een grotere steekproefomvang, gericht op vrouwen en de geslachtsspecifieke effecten van arseen zoals blijkt uit QT-verlenging. Onze bevinding dat chronische inname van anorganisch arseen in een algemene bevolking kan leiden tot QT-verlenging, kan de verhoogde cardiovasculaire mortaliteit bij mensen die worden blootgesteld aan besmet drinkwater helpen verklaren. Het risico op significante aritmie neemt toe met een toenemend QT-interval, maar is nog steeds aanwezig met minimale verlenging. Samenvattend vonden we een significant verband tussen chronische blootstelling aan arseen en verlenging van het QT-interval bij een menselijke populatie, en ECG-analyse van het QT-interval kan nuttig zijn bij het detecteren van vroege cardiale arseentoxiciteit en bij het evalueren van populaties met een risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Naast een grotere vervolgstudie naar de effecten van arseen op QT-verlenging, voeren we ook een studie uit om de cardiale morbiditeit en mortaliteit in deze populatie te onderzoeken. De Chinese regering heeft onlangs hulp verleend bij het installeren van watersystemen in Ba Men om het arseengehalte in bronwater onder de inwoners van Ba ​​Men te verlagen. Het verlagen van de arseenconcentraties in drinkwater tot een veilig niveau in deze populatie zou waarschijnlijk QT-verlenging en het bijbehorende hartrisico elimineren.

Ahmad SA, Khatun F, Sayed MH, Khan MH, Aziz R, Hossain MZ, et al. 2006. Elektrocardiografische afwijkingen bij aan arseen blootgestelde personen via grondwater in Bangladesh. J Gezondheid Popul Nutr 24:221-227.

Bazet HC. 1920. Een analyse van de tijdsrelaties van elektrocardiogrammen. Hart 7:353-370.

Bednar MM, Harrigan EP, Anziano RJ, et al. 2001. Het QT-interval. Prog Cardiovasc Dis 43: 1-45.

Chen CJ, Chiou HY, Chiang MH, Lin LJ, Tai TY. 1996. Dosis-responsrelatie tussen ischemische hartziektemortaliteit en langdurige blootstelling aan arseen. Arterioscler Thromb Vasc Biol 16:504-510.

Chou T. 1986. Elektrocardiografie in de klinische praktijk. 2e ed. Philadelphia: WB Saunders Company.

Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. 1995. Een moleculaire basis voor hartritmestoornissen: HERG-mutaties veroorzaken een lang QT-syndroom. Cel 80:795-803.

DeMarini DM, Kligerman AD, Doerr CL, Tennant AH, Harrington-Brock K, Allen JW, et al. 2003. Gemethyleerde trivalente arsenica als kandidaat ultieme genotoxische vormen van arseen: inductie van chromosomale mutaties maar geen genmutaties. Omgeving Mol Mutageen 42:192-205.

Drici MD, Knollmann BC, Wang WX, Woosley RL. 1998. Hartacties van erytromycine: invloed van vrouwelijk geslacht. JAMA 280:1774-1776.

Ficker E, Kuryshev YA, Dennis AT, Obejero-Paz C, Wang L, Hawryluk P, et al. 2004. Mechanismen van door arseen geïnduceerde verlenging van cardiale repolarisatie. Mol Pharmacol 66:33-44.

Hall JC, Harruff R. 1989. Fatale hartritmestoornissen bij een patiënt met interstitiële myocarditis gerelateerd aan chronische arseenvergiftiging. Zuid-Med J 82:1557-1560.

Heydorn K. 1984. Analyse. In: Neutron Activation Analysis for Clinical Trace Element Research, Vol 1. Boca Raton, FL:CRC Press, 73-165.

Hindmarsh J, McLetchie O, Hefferman L, Hayne O, Ellenberger H, McCurdy R, Thiebaux T. 1977. Elektromyografische afwijkingen bij chronisch omgevingsarsenicalisme. J Anale toxicol 1:270-276.

Hosmer DW, Lemeshow S. 2000. Toegepaste logistieke regressie. 2e ed. New York: Wiley, Inc.

Karagas MR, Morris JS, Weiss JE, Spate V, Baskett C, Greenberg ER. 1996. Teennagelmonsters als indicator voor blootstelling aan arseen in drinkwater. Kanker Epidemiol Biomarkers Vorige 5:849-852.

Keating MT, Sanguinetti MC. 2001. Moleculaire en cellulaire mechanismen van hartritmestoornissen. Cel 104:569-580.

Le XC, Ma M. 1998. Vloeistofchromatografie met korte kolom met detectie van atomaire fluorescentie door hydridegeneratie voor de soortvorming van arseen. Anal Chem 70:1926-1933.

Lee AM, Fraumeni JF Jr. 1969. Arseen en ademhalingskanker bij de mens: een beroepsstudie. J Natl Cancer Inst 42:1045-1052.

Lehmann MH, Hardy S, Archibald D, Quart B, MacNeil DJ. 1996. Geslachtsverschil in risico op torsade de pointes met d,l-Sotalol. Oplage 94:2535-2541.

Little RE, Kay GN, Cavender JB, Epstein AE, Plumb VJ. 1990. Torsade de pointes en TU-golfalternanties geassocieerd met arseenvergiftiging. Pacing Clin Electrophysiol 13:164-170.

Ma HZ, Xia YJ, Wu KG, Sun TZ, Mumford JL. 1999. Menselijke blootstelling aan arseen en gezondheidseffecten in Bayingnormen, Inner Mongolia. In: Arseenblootstelling en gezondheidseffecten (Chappell WR, Abernathy CO, Calderon RL, eds). Amsterdam: Elsevier, 127-131.

Mo J, Xia Y, Wade T, Schmitt M, Le XC, Dang R, et al. 2006. Chronische blootstelling aan arseen en oxidatieve stress: OGG1-expressie en blootstelling aan arseen, nagelselenium en huidhyperkeratose in Binnen-Mongolië. Milieu gezondheidsperspectief 114:835-841.

Navas-Acien A, Sharrett AR, Silbergeld EK, Schwartz BS, Nachman KE, Burke TA, et al. 2005. Blootstelling aan arseen en hart- en vaatziekten: een systematische review van het epidemiologische bewijs.Am J Epidemiol 162:1037-1049.

Ohnishi K, Yoshida H, Shigeno K, Nakamura S, Fujisawa S, Naito K, et al. 2002. Arseentrioxide-therapie voor recidiverende of refractaire Japanse patiënten met acute promyelocytische leukemie: zorgvuldige monitoring van elektrocardiogrammen. Leukemie 16:617-622.

Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, et al. 2003. Relaties tussen preklinische cardiale elektrofysiologie, klinische verlenging van het QT-interval en torsade de pointes voor een breed scala aan geneesmiddelen: bewijs voor een voorlopige veiligheidsmarge bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. Cardiovasculair onderzoek 58:32-45.

Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT. 1995. Een mechanisch verband tussen een erfelijke en een verworven hartritmestoornis: HERG codeert voor het IKr-kaliumkanaal. Cel 81:299-307.

Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006. HERG-kaliumkanalen en hartritmestoornissen. Natuur 440:463-469.

Schmitt MT, Schreinemachers D, Wu K, Ning Z, Zhao B, Le XC, et al. 2005. Menselijke nagels als biomarker van arseenblootstelling uit bronwater in Binnen-Mongolië: vergelijking van atomaire fluorescentiespectrometrie en neutronenactiveringsanalyse. Biomarkers 10:95-104.

Simeonova PP, Lustre MI. 2004. Arseen en atherosclerose. Toxicol Appl Pharmacol 198:444-449.

St. Petery J, Gross C, Victorica BE. 1970. Ventriculaire fibrillatie veroorzaakt door arseenvergiftiging. Am J Dis Kind 120:367-371.

Surawicz en Knilans. 2001. Normaal elektrocardiogram: oorsprong en beschrijving. In: Chou's elektrocardiografie in de klinische praktijk (Surawicz B, Knilant T, eds). Philadelphia: WB Saunders, 3-27.

Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, Lucariello R, Api M, Garl S, et al. 2001. Torsades de pointes bij 3 patiënten met leukemie behandeld met arseentrioxide. Bloed 97:1514-1516.

Amerikaanse EPA (U.S. Environmental Protection Agency). 2001. Nationale voorschriften voor primair drinkwater: arseen en verduidelijkingen voor naleving en monitoring van nieuwe bronnen van verontreinigingen. 40 CFR delen 141 en 142. Fed Reg 66(19):50961.

Villareal RP, Woodruff AL, Massumi A. 2001. Geslacht en hartritmestoornissen. Tex Hart Inst J 28:265-275.

Wang CH, Jeng JS, Yip PK, Chen CL, Hsu LI, Hsueh YM, et al. 2002. Biologische gradiënt tussen langdurige blootstelling aan arseen en atherosclerose van de halsslagader. Oplage 105:1804-1809.

Wang Q, Curran ME, Splawski I, Burn TC, Millholland JM, VanRaay TJ, et al. 1996. Positionele klonering van een nieuw kaliumkanaalgen: KVLQT1-mutaties veroorzaken hartritmestoornissen. Nat Genet 12:17-23.

Watanabe C, Kawata A, Sudo N, Sekiyama M, Inaoka T, Bae M, et al. 2004. Wateropname bij een Aziatische bevolking die in een met arseen besmet gebied leeft. Toxicol Appl Pharmacol 198:272-282.

Westervelt P, Brown RA, Adkins DR, Khoury H, Curtin P, Hurd D, et al. 2001. Plotselinge dood bij patiënten met acute promyelocytische leukemie behandeld met arseentrioxide. Bloed 98:266-271.

Wereld Medische Vereniging. 1989. Verklaring van Helsinki. Beschikbaar: http://www.wma.net/e/policy/b3.htm [geraadpleegd op 19 maart 2007].

Wu J, Kors JA, Rijnbeek PR, van Herpen G, Lu Z, Xu C. 2003. Normale limieten van het elektrocardiogram bij Chinese proefpersonen. IntJ Cardiol 87:37-51.

Yoshida T, Yamauchi H, Fan Sun G. 2004. Chronische gezondheidseffecten bij mensen die via het drinkwater aan arseen worden blootgesteld: dosis-responsrelaties in een overzicht. Toxicol Appl Pharmacol 198:243-252.

Yu GJ, Ma HZ, Wu KG, Xia YJ, Li YH, Zheng Z, et al. 1995. Onderzoeken van milieu-arseen in arsenicum endemisch gebied van Binnen-Mongolië. Chin J Epidemiol (speciaal supplement Endemische Arseenvergiftiging) September: 10-14.

Judy L. Mumford, (1) Kegong Wu, (2) Yajuan Xia, (2) Richard Kwok, (3) Zhihui Yang, (4) James Foster, (5) en William E. Sanders Jr. (6,7)


ECG als biometrisch kenmerk

Om het potentiële gebruik van ECG als biometrisch te bepalen, is het noodzakelijk om te evalueren hoe ECG voldoet aan de vereisten voor biometrische kenmerken.

  • universeel, d.w.z. elk individu bezit deze eigenschap,
  • gemakkelijk te meten, d.w.z. het is technisch en gemakkelijk voor een persoon om het kenmerk te verkrijgen,
  • uniek, d.w.z. er zijn geen twee individuen met identieke kenmerken, en
  • permanent, d.w.z. het kenmerk verandert niet in de loop van de tijd.

Het ECG is een universeel kenmerk, aangezien de hartslag een noodzakelijk teken van leven is, en het kan worden geregistreerd met minimaal ongemak voor het individu. Het is veel moeilijker om zijn uniciteit, en vooral doorzettingsvermogen, te evalueren. De volgende zijn slechts enkele empirische argumenten ter ondersteuning van ECG als biometrisch.

De meest voor de hand liggende factor van de ECG-variabiliteit is de hartslagvariabiliteit. In rust maakt het hart 60-80 slagen per minuut. Tijdens fysieke activiteit, of onder omstandigheden van stress of opwinding, kan de hartslag toenemen tot 200 slagen per minuut. Ongetwijfeld hebben dergelijke verhogingen van de hartslag enige invloed op de golfvormen van de hartcyclus, omdat de duur ervan 2-3 keer wordt verkort. Hartslagverhogingen veroorzaken voornamelijk een verkorting van de diastoleduur (het basislijnfragment van het ECG) en de ventriculaire depolarisatieperiode (overeenkomend met het ST-segment in het ECG) en verzwakking van de R-golfamplitude. De duur van het QRS-complex verandert echter niet significant met de hartslag (figuur 3). In de klinische cardiologie wordt de afhankelijkheid van de QT-intervalduur van de hartslag onderzocht voor diagnostische doeleinden, en er zijn verschillende formules (waarvan Bazett's, Fridericia's en de Framingham Heart Study's het meest worden gebruikt) die de afhankelijkheid van QT-intervallen van cardiale cycluslengte (RR-intervallen). Deze empirisch afgeleide relaties kunnen vermoedelijk worden gebruikt voor ECG-normalisatie, d.w.z. het schalen van de hartcyclus naar een normale hartslag.
Figuur 3. Variatie van ECG van één persoon met verschillende hartslagen.

Een andere even belangrijke vraag is de persistentie van de ECG-kenmerken van een persoon in de loop van de tijd. Aangezien de vorm van ECG-golfvormen voornamelijk wordt bepaald door menselijke anatomische kenmerken, waarvan de natuurlijke variabiliteit wordt gemeten in jaren, kan worden aangenomen dat het ECG-signaal langzame en geleidelijke variaties zal vertonen (tenminste bij personen die geen traumatische gebeurtenissen meemaken zoals zoals myocardinfarcten die relevante anatomische kenmerken veranderen tussen opeenvolgende observaties). Om de tendens van ECG-variabiliteit in de loop van de tijd te evalueren, werd tijdens het onderzoek de set ECG-records van één persoon verzameld. Voor elk record werd de acquisitieprocedure, inclusief het bevestigen van de elektroden, vanaf het begin herhaald. Figuur 4 toont de variabiliteit van ECG-cycli die zijn opgenomen binnen een uur (figuur 4.A) en binnen zes maanden (figuur 4.B). Op de figuren is te zien dat ECG-cycli geen significante kwalitatieve of kwantitatieve variaties in de tijd hebben, en de configuratie van het QRS-complex en de verhouding van amplitudes blijven stabiel. Variaties binnen een uur zijn bijna identiek aan variaties binnen zes maanden. Waargenomen ECG-variaties worden waarschijnlijk veroorzaakt door variaties in de acquisitieprocedure en filtervervormingen. Dit is natuurlijk alleen het resultaat van empirische waarnemingen en zes maanden is een te korte periode om de variabiliteit van het ECG over veel langere perioden te beoordelen, maar deze resultaten ondersteunen de hypothese van een langzame variatie. Het is onwaarschijnlijk dat er een functionele relatie is die kan corrigeren voor veranderingen in het ECG, afhankelijk van het tijdsinterval tussen observaties (hoewel er veel klinische onderzoeken zijn geweest die systematische leeftijdgerelateerde veranderingen in specifieke ECG-kenmerken zoals hartslagvariabiliteit rapporteren). Gezien dit is het waarschijnlijk dat periodieke updates van de trainingssetrecords en herscholing van classificatoren nodig zullen zijn als componenten van een identificatiesysteem.


A. binnen een uur

B. binnen zes maanden
Figuur 4. Variatie van ECG van één persoon opgenomen op verschillende tijdstippen.

Natuurlijk zijn er vele andere natuurlijke en kunstmatige, opzettelijke en onbedoelde oorzaken van ECG-variabiliteit. Het nemen van bepaalde medicijnen kan bijvoorbeeld tijdelijk de configuratie van de hartcyclus veranderen. Sommige pathologieën veranderen in de loop van de tijd geleidelijk de vorm van de hartcyclus. Bovendien kunnen menselijke handelingen tijdens de ECG-opname het signaal aanzienlijk vervormen of veranderen. Een ECG-identificatiesysteem zal dus te maken krijgen met een verscheidenheid aan uitdagingen die vergelijkbaar zijn met die van verschillende aanvallen op andere soorten biometrische systemen.


Is er een manier om de formule van Bazett af te leiden om het QT-interval in ECG te corrigeren? - Biologie

Deze aanvraag is een voortzetting van de aanvraag Ser. nr. 08/159.504, ingediend op 30 november 1993, nu U.S. Pat. nr. 5.437.285, dat een gedeeltelijke voortzetting is van aanvrage Ser. 07/948.529, ingediend op 22 september 1992, nu U.S. Pat. nr. 5.265.617, dat een gedeeltelijke voortzetting is van aanvrage Ser. nr. 07/768.054, ingediend op 30 september 1991, nu U.S. Pat. nr. 5.148.812 dat een gedeeltelijke voortzetting is van aanvrage Ser. nr. 07/659.711, ingediend op 20 februari 1991, nu verlaten.

1. Een methode voor het beoordelen van cardiale elektrische instabiliteit, bestaande uit de volgende stappen:

het waarnemen van meerdere ECG-signalen van meerdere locaties naast een hart

het detecteren van T-golven in ten minste één van de meerdere ECG-signalen

het detecteren van een QT-interval in elk van de meerdere EGG-signalen

het analyseren van een amplitude van slag-tot-slag-afwisseling in de T-golven van opeenvolgende R-R-intervallen van het ten minste ene ECG-signaal om een ​​afwisselingsmeting te verkrijgen

het analyseren van een spreidingsgrootte van repolarisatie in het QT-interval over de meerdere ECG-signalen om een ​​spreidingsmaat te verkrijgen en

het gelijktijdig analyseren van de alternerende maat en de spreidingsmaat om de elektrische instabiliteit van het hart te beoordelen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de stap van het waarnemen van meerdere ECG-signalen omvat:

het plaatsen van een ECG-referentie-afleiding op het oppervlak van het lichaam van een proefpersoon

het plaatsen, voor elk te detecteren ECG-signaal, van een precordiale ECG-afleiding op het oppervlak van het lichaam van de proefpersoon in de buurt van het hart van de proefpersoon om een ​​van de meerdere ECG-signalen waar te nemen

elk ECG-signaal versterken

laagdoorlaatfiltering van elk ECG-signaal en

3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de stap van het analyseren van een amplitude van slag-tot-slag-afwisseling omvat:

het voorspellen van de locatie in ten minste één ECG-signaal van een T-golf in elk R-R-interval

het verdelen van elke T-golf in het ten minste ene ECG-signaal in meerdere tijdverdelingen

het optellen van de monsters in elk van de tijdsverdelingen van het ten minste ene ECG-signaal

het vormen van een tijdreeks voor elk van genoemde tijdsverdelingen, waarbij elke tijdreeks corresponderende sommen omvat van overeenkomstige tijdverdelingen van opeenvolgende van genoemde T-golven en

het uitvoeren van dynamische schattingen op elke genoemde tijdreeks om de amplitude van beat-to-beat afwisseling te schatten voor elke genoemde tijdverdeling.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de stap van het analyseren van de dispersie van repolarisatie omvat:

het analyseren van een spreidingsgrootte van repolarisatie in het QT-interval, waarbij het QT-interval ten minste een deel van de ECG-signalen tussen het begin van een Q-golf en het einde van de T-golf omvat.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij de stap van het analyseren van de dispersie van repolarisatie omvat:

het analyseren van een spreidingsgrootte van repolarisatie in het QT-interval over het aantal ECG-signalen, waarbij elk van de QT-intervallen een gedeelte van het respectieve ECG-signaal tussen het begin van de Q-golf en het einde van de T-golf omvat.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de stap van het analyseren van de dispersie van repolarisatie omvat:

voor elk van het veelvoud van ECG-signalen,

het lokaliseren van de piekamplitude in elk R-R-interval om de top van elke R-golf te vinden,

het bepalen van de tijdelijke locatie van het begin van elke Q-golf op basis van de top van elke R-golf,

het bepalen van de tijdelijke locatie van het einde van elke T-golf, en

het berekenen van elk QT-interval als een tijdsverschil van het begin van de Q-golf tot het einde van de T-golf en

het schatten van een maat voor de spreiding van de repolarisatie van de QT-intervallen over de meerdere ECG-signalen.

7. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de stap van het analyseren van de dispersie van repolarisatie omvat:

voor elk van het veelvoud van ECG-signalen,

het lokaliseren van de piekamplitude in elk R-R-interval om de top van elke R-golf te vinden,

het bepalen van de tijdelijke locatie van elke Q-golf op basis van de top van elke R-golf,

het bepalen van de tijdelijke locatie van elke T-golf, en

elk QT-interval berekenen als een tijdsverschil van de Q-golf naar de T-golf en

het schatten van een maat voor de spreiding van de repolarisatie van de QT-intervallen over de meerdere ECG-signalen.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een mate van dispersie omvat:

het berekenen van een maximaal verschil tussen de QT-intervallen genomen over het aantal ECG-signalen om de spreidingsmaat te schatten.

9. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een mate van dispersie omvat:

het berekenen van een standaarddeviatie voor de QT-intervallen genomen over het aantal ECG-signalen om de spreidingsmaat te schatten.

10. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een dispersiemaat omvat:

het berekenen van een variantie voor de QT-intervallen genomen over het aantal ECG-signalen om de spreidingsmaat te schatten.

11. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een mate van dispersie omvat:

elk R-R-interval berekenen als een tijdsverschil tussen opeenvolgende R-golven

elk R-R-interval gebruiken om een ​​corresponderend QT-interval te corrigeren om een ​​gecorrigeerd QT-interval voor elk QT-interval te produceren en

het berekenen van een maximaal verschil tussen de gecorrigeerde QT-intervallen genomen over het aantal ECG-signalen om de spreidingsmaat te schatten.

12. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een mate van dispersie omvat:

het middelen van genoemde QT-intervallen om een ​​gemiddeld QT-interval te produceren

het delen van elk QT-interval door het gemiddelde QT-interval om een ​​QT-ratio te produceren voor elk QT-interval

het middelen van genoemde QT-ratio's om een ​​gemiddelde QT-ratio te produceren en

het berekenen van een standaarddeviatie van de QT-verhouding om de spreidingsmaat te schatten.

13. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een dispersiemaat omvat:

elk R-R-interval berekenen als een tijdsverschil tussen opeenvolgende R-golven

elk R-R-interval gebruiken om een ​​overeenkomstig QT-interval te corrigeren om een ​​gecorrigeerd QT-interval voor elk QT-interval te produceren

het middelen van de gecorrigeerde QT-intervallen om een ​​gemiddeld gecorrigeerd QT-interval te produceren

het delen van elk gecorrigeerd QT-interval door het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval om gecorrigeerde QT-ratio's te produceren

het middelen van de gecorrigeerde QT-ratio's om een ​​gemiddelde gecorrigeerde QT-ratio te produceren en

het berekenen van een standaarddeviatie van de gecorrigeerde QT-verhouding om de spreidingsmaat te schatten.

14. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de stap van het schatten van een mate van dispersie omvat:

het berekenen, voor elk R-R-interval over het aantal ECG-signalen, van een gemiddeld ECG-signaal

het berekenen, voor elk R-R-interval van het veelvoud van ECG-signalen, van een RMS-afwijking gebruikmakend van het gemiddelde ECG-signaal en

het nemen van een amplitude van maximaal één van de RMS-afwijkingen als de spreidingsmaat.

15. Een apparaat voor het voorspellen van de elektrische stabiliteit van het hart, bestaande uit:

middel voor het ontvangen van een ECG van het hart van een patiënt

eerste middelen voor het detecteren en analyseren van slag-tot-slag-afwisseling in een T-golf van genoemd ECG om prikkelbare stimulus en heterogeniteit van repolarisatie te beoordelen

tweede middel voor het detecteren en analyseren van dispersie van repolarisatie in genoemd ECG om heterogeniteit van repolarisatie te beoordelen en

derde middelen voor het gelijktijdig analyseren van de beoordeling van de prikkelbare stimulus en heterogeniteit van repolarisatie van het eerste middel en heterogeniteit van repolarisatie van het tweede middel om de elektrische stabiliteit van het hart te beoordelen.

16. Inrichting volgens conclusie 15, verder omvattende:

middelen voor het waarnemen, gekoppeld aan de ontvangstmiddelen, van een aantal ECG-signalen van een aantal plaatsen aangrenzend aan een hart, waarbij elk van het aantal ECG-signalen een aantal R-R-intervallen heeft en

middelen voor het digitaliseren van het aantal ECG-signalen.

17. Inrichting volgens conclusie 16, waarbij het eerste middel omvat:

middelen voor het voorspellen van de locatie in een geselecteerd ECG-signaal van een T-golf in elk R-R-interval

middelen voor het verdelen van elke T-golf in het geselecteerde ECG-signaal in meerdere tijdverdelingen

middelen voor het optellen van de monsters in elk van de tijdsverdelingen van het geselecteerde ECG-signaal

middelen voor het vormen van een tijdreeks voor elk van de tijdsverdelingen, waarbij elke tijdreeks overeenkomstige sommen omvat van overeenkomstige tijdverdelingen van opeenvolgende T-golven en

middelen voor het dynamisch schatten van elke tijdreeks voor het schatten van de amplitude van slag-tot-slag-afwisseling voor elke tijdsverdeling.

18. Inrichting volgens conclusie 18, waarbij het tweede middel omvat:

middelen voor het lokaliseren van de piekamplitude in elk R-R-interval om de top van elke R-golf te vinden in elk van het veelvoud van ECG-signalen

middelen voor het bepalen van de tijdelijke locatie van het begin van elke Q-golf op basis van de top van elke R-golf

middelen voor het bepalen van de tijdelijke locatie van het einde van elke T-golf

middelen voor het berekenen van elk QT-interval als een tijdsverschil van het begin van de Q-golf tot het einde van de T-golf en

middelen voor het schatten van een maat voor de spreiding van de repolarisatie van de QT-intervallen over de meerdere ECG-signalen.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

De uitvinding heeft betrekking op cardiologie. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op niet-invasieve identificatie en behandeling van individuen die een risico lopen op plotselinge hartdood. Hartkwetsbaarheid voor ventrikelfibrilleren, de wijze van plotselinge dood, wordt dynamisch gevolgd door analyse van een elektrocardiogram.

Plotselinge hartdood (SCD), die jaarlijks meer dan 350.000 levens eist in de Verenigde Staten, is het gevolg van abrupte verstoring van het hartritme, voornamelijk als gevolg van ventriculaire fibrillatie. Fibrillatie treedt op wanneer voorbijgaande neurale triggers een elektrisch onstabiel hart treffen, waardoor normaal georganiseerde elektrische activiteit ongeorganiseerd en chaotisch wordt. Volledige cardiale disfunctie resultaten.

De eerste stap bij het voorkomen van plotselinge hartdood is het identificeren van die personen wiens hart elektrisch onstabiel is. Dit is een belangrijke doelstelling in de cardiologie. Als kwetsbare personen betrouwbaar niet-invasief kunnen worden geïdentificeerd, zal preventie worden geholpen, wordt massale screening mogelijk en kan farmacologische behandeling van kwetsbare personen worden aangepast om ventriculaire fibrillatie te voorkomen.

Geprogrammeerde elektrische hartstimulatie is bij patiënten gebruikt om kwantitatieve informatie te verschaffen over de gevoeligheid en de effectiviteit van hun farmacologische therapie. Helaas vereist deze methode hartkatheterisatie en introduceert het gevaar van onbedoelde inductie van ventriculaire fibrillatie. Daarom wordt het alleen gebruikt bij ernstig zieke patiënten en wordt het alleen in ziekenhuizen uitgevoerd. Het is niet geschikt voor massale screening.

Een techniek die veelbelovend is gebleken, is die van het analyseren van alternans in de T-golf van een elektrocardiogram (ECG).Zoals overal in deze beschrijving gebruikt, wordt de term "T-golf" gedefinieerd als het gedeelte van een ECG dat zowel de T-golf als het ST-segment omvat. Alternans in de T-golf zijn het gevolg van verschillende repolarisatiesnelheden van de spiercellen van de ventrikels. De mate waarin deze cellen niet-uniform herstellen (of repolariseren), is de basis voor elektrische instabiliteit van het hart.

Het consistente optreden van alternans in de T-golf voorafgaand aan fibrillatie is algemeen bekend. Detectie van alternans belooft dus een nuttig hulpmiddel te zijn bij het voorspellen van de kwetsbaarheid voor fibrillatie, als een nauwkeurige methode voor het kwantificeren van de alternans kan worden ontwikkeld. De volgende zijn voorbeelden van conventionele pogingen om afwisseling in een ECG-signaal te kwantificeren: Dan R. Adam et al., "Fluctuations in T-Wave Morphology and Susceptibility to Ventricular Fibrillation", Journal of Electrocardiology, vol. 17 (3), 209-218 (1984) Joseph M. Smith et al. "Elektrische alternans en cardiale elektrische instabiliteit," Circulation, vol. 77, No. 1, 110-121 (1988) U.S. Pat. nr. 4.732.157 op naam van Kaplan et al. en U.S. Pat. nr. 4.802.491 op naam van Cohen et al.

Smit et al. en Cohen et al. beschrijven methoden voor het beoordelen van myocardiale elektrische instabiliteit door vermogensspectrumanalyse van de T-golf. Deze methoden leiden een alternerende ECG-morfologie-index af van een reeks hartslagen. Monsterpuntmatrices worden geconstrueerd en de wisselende energie op elk van de monsterpunten wordt berekend met behulp van de analytische methode van multidimensionale vermogensspectrale schatting die wordt berekend door de discrete Fourier-transformatie van de Hanning-venster autocorrelatiefunctie voor monsters te construeren. De alternerende energie over de gehele set van monsterpunten wordt opgeteld om de totale alternerende energie te genereren en vervolgens genormaliseerd met betrekking tot de gemiddelde golfvorm om een ​​"alternerende ECG-morfologie-index (AEMI)" te produceren.

Hoewel het een krachtig hulpmiddel is, neemt Fourier-vermogensspectrumanalyse het gemiddelde van tijdfuncties over de hele tijdreeks, zodat snelle aritmogene veranderingen, zoals die als gevolg van neurale ontlading en reperfusie, niet worden gedetecteerd omdat gegevens van deze gebeurtenissen intrinsiek niet-stationair zijn.

Kaplan et al. openbaren een werkwijze voor het kwantificeren van cyclus-tot-cyclus variatie van een fysiologische golfvorm zoals het ECG met als doel het beoordelen van de elektrische stabiliteit van het myocard. Een fysiologische golfvorm wordt gedigitaliseerd en bemonsterd en er wordt een spreidingsdiagram van de monsters gemaakt. Niet-lineaire transformatie van de monsterpunten bepaalt een enkele parameter die probeert de mate van afwisseling in de bemonsterde golfvorm te kwantificeren en die verband houdt met de gevoeligheid van de fysiologische golfvorm om in een aperiodische of chaotische toestand te komen. Kaplan et al. suggereren dat "meting van [deze parameter] een index van ECG-golfvormvariabiliteit kan opleveren die een verbeterde correlatie met gevoeligheid voor ventriculaire fibrillatie kan opleveren dan eerder beschikbare indices." Zie col.3, regels 15-19. Of ventriculaire fibrillatie een chaotische toestand is, staat echter nog steeds ter discussie. Zie D.T. Kaplan en R.J. Cohen, "Zoeken naar chaos in fibrillatie", Ann. NY Acad. Wetenschap, vol. 591, blz. 367-374, 1990.

Adam et al. openbaren een niet-invasieve methode die spectrale analyse van de afwisseling van slag-tot-slag morfologie van het ECG-complex omvat. De afwisseling van T-golfenergie van slag tot slag werd gemeten om een ​​T-golfafwisselingsindex (TWAI) te genereren. Deze techniek is niet in staat om afwisseling in golfvormmorfologie te detecteren, wat resulteert in afwisselende golfvormen van gelijke energie. Bovendien is de hoeveelheid afwisseling die met deze methode wordt gedetecteerd, afhankelijk van het statische deel van de golfvorm. Dat wil zeggen, dezelfde hoeveelheid afwisseling gesuperponeerd op een ander amplitudesignaal zal resulteren in verschillende waarden voor de T-golfafwisselingsindex, zodat deze techniek de aanwezigheid van afwisseling in de oorspronkelijke golfvormmorfologieën volledig zou kunnen verdoezelen.

Bij gebrek aan een effectieve methode voor het dynamisch kwantificeren van de omvang van de afwisseling, is het niet mogelijk gebleken om alternans te identificeren als een voorloper van levensbedreigende aritmieën en om een ​​test voor cardiale kwetsbaarheid uit te voeren. Bovendien hebben de conventionele pogingen om alternans te kwantificeren gebruik gemaakt van inferieure methoden van alternans (d.w.z. ECG) detectie. De ECG-signalen die worden gebruikt voor de Cohen et al. analyse werden waargenomen via epicardiale (d.w.z. hartoppervlak) elektroden of via laterale ledematen, rostraal-caudale en dorsaal-ventrale leidingen. Smit et al. gedetecteerd via afleidingen I, aVF en V1-2. Adam et al. gebruikte ECG-afleiding I "omdat in deze afleiding de verhouding van de amplitude van het stimulatiestimulusartefact tot de amplitude van het QRS-complex gewoonlijk het kleinst was." Zie Adam et al. op 210. Afleiding I geeft echter slechts beperkte informatie over de elektrofysiologische processen die in het hart plaatsvinden.

Er zijn incidentele meldingen in de menselijke literatuur geweest over de aanwezigheid van T-golfalternanties in de precordiale afleidingen. Er is echter geen suggestie geweest van een superieure leidingconfiguratie van het lichaamsoppervlak die het meten van alternans mogelijk maakt als een kwantitatieve voorspeller van gevoeligheid voor ventriculaire fibrillatie en plotselinge dood. Er zijn bijvoorbeeld alternans waargenomen in precordiale afleidingen V4 en V5 tijdens een PCTA-procedure (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) bij een vijftigjarige man. M. Joyal et al., "ST-segment alternans tijdens percutane transluminale coronaire angioplastiek", Am. J. Cardiol., vol. 54, blz. 915-916 (1984). Evenzo werden alternans opgemerkt in precordiale afleidingen V4 door V6 op een vierenveertigjarige man tijdens en na een loopbandoefening. N. Belic, et al., "ECG-manifestaties van myocardischemie", Arch. Intern. Med., vol. 140, blz. 1162-1165 (1980).

Dispersie van repolarisatie is ook integraal in verband gebracht met cardiale kwetsbaarheid en heeft onlangs veel aandacht gekregen als een potentiële marker voor kwetsbaarheid voor ventriculaire fibrillatie. De basis voor deze koppeling is dat de mate van heterogeniteit van herstel van actiepotentialen rechtstreeks verband houdt met de neiging van het hart om meerdere herintredende stromen te ervaren, die fibrillatie initiëren en handhaven en culmineren in een hartstilstand. B. Surawicz, "Ventriculaire fibrillatie", J. Am. Coll. Cardiol., vol. 5, blz. 43B-54B (1985) en C. Kuo, et al., "Kenmerken en mogelijk mechanisme van ventriculaire aritmie afhankelijk van de dispersie van actiepotentiaalduur", Circulation, vol. 67, blz. 1356-1367 (1983).

De meest gebruikte niet-invasieve benadering voor het meten van dispersie is het verkrijgen van kaarten van het lichaamsoppervlak om de distributie van T-golf isopotentialen te definiëren en zo de mate van ongelijkmatigheid van repolarisatie en gevoeligheid voor ventriculaire fibrillatie te schatten. F. Abildskov, et al., "De expressie van normale ventriculaire repolarisatie in de lichaamsoppervlakverdeling van T-potentialen", Circulation, vol. 54, blz. 901-906 (1976) J. Abildskov en L. Green, "The recognition of arrhythmia vulnerability by body surface electrocardiographic mapping", Circulation, vol.75 (suppl. III), blz. 79-83 (1987) en M. Gardner, et al., "Kwetsbaarheid voor ventriculaire aritmie: beoordeling door het in kaart brengen van het lichaamsoppervlaktepotentieel", Circulation, vol. 73, blz. 684-692 (1986). Hoewel deze benadering al meer dan 15 jaar bestaat, is deze in de klinische setting minimaal gebruikt. De basis hiervoor is dat de techniek omslachtig is, omdat er meer dan 100 leads op de borst en uitgebreide computeranalyse nodig zijn. Het wordt dus slechts in enkele gespecialiseerde onderzoekscentra gebruikt.

Onlangs was er interesse in het analyseren van de QT-intervalspreiding in het standaard 12-leads ECG als een maatstaf voor de kwetsbaarheid voor levensbedreigende aritmieën. De vereiste wiskundige transformatie is relatief eenvoudig omdat het voornamelijk gaat om het aftrekken van een minimaal QT-interval van een maximaal QT-interval en het bepalen van de variantie van het verschil. Er is bijvoorbeeld gevonden dat QT-dispersie een indicator is van het risico op aritmie bij patiënten met het lange QT-syndroom, die een sterk verhoogde gevoeligheid hebben voor catecholamines die door het zenuwstelsel worden afgegeven. C. Day, et al., "QT-dispersie: een indicatie van het risico op aritmie bij patiënten met lange QT-intervallen", Br. Hart J., vol. 63, blz. 342-344 (1990). Deze waarneming werd bevestigd en uitgebreid in C. Napolitano, et al., "Verspreiding van repolarisatie: een marker van succesvolle therapie bij patiënten met lang QT-syndroom [abstract]", Eur. Hart J., vol. 13, blz. 345 (1992).

De experimentele onderzoeken van de onderhavige uitvinders hebben aangetoond dat de variantie van T-golfdispersie in het epicardiale elektrogram een ​​zeer significante voorspellende waarde vertoont bij het schatten van het risico op ventriculaire fibrillatie tijdens acute myocardiale ischemie. R. Verrier, et al., "Methode voor het beoordelen van de verspreiding van repolarisatie tijdens acute myocardischemie zonder elektrische harttesten [abstract]," Circulation, vol. 82, nee. III, blz. 450 (1990). Bovendien hebben hun gegevens aangetoond dat er een lineair verband bestaat tussen het epicardiale en het precordiale ECG. Zie U.S. Pat. nr. 5.148.812. Dit verschaft de wetenschappelijke basis voor het gebruik van precordiale T-golfdispersie als een maat voor de mate van heterogeniteit van repolarisatie die in het hart optreedt.

Napolitano et al., supra, hebben bij mensen die lijden aan het lange QT-syndroom aangetoond dat de variantie van het QT-interval in de zes standaard precordiale afleidingen van het ECG nauwkeuriger is dan de afleidingen van de ledematen bij het inschatten van het risico op levensbedreigende aritmieën. Deze onderzoekers hebben ook aangetoond dat spreiding van het QT-interval ook een marker was van succesvolle therapie bij patiënten die bètablokkadetherapie kregen en bij patiënten die cervicale ganglionectomie ondergingen.

In het afgelopen jaar is aangetoond dat dispersie van het QT-interval de ontwikkeling van torsades de pointes kan voorspellen, een voorloper van aritmie voor ventrikelfibrilleren bij patiënten die antiaritmica krijgen. T. Hii, et al., "Precordiale QT-intervaldispersie als een marker van torsades de pointes: ongelijksoortige effecten van klasse Ia-antiaritmica en amiodaron", Circulation, vol. 86, blz. 1376-1382 (1992).

Een andere methode die is onderzocht om de activiteit van het autonome zenuwstelsel te beoordelen, de neurale basis voor kwetsbaarheid voor plotselinge hartdood, is analyse van hartslagvariabiliteit (HRV). Hartslagvariabiliteit is echter geen absolute voorspeller van SCD, omdat er belangrijke, niet-neurale factoren zijn die bijdragen aan plotseling overlijden. Deze omvatten: coronaire hartziekte, hartfalen, myopathieën, medicijnen, cafeïne, rook, omgevingsfactoren en andere. Dienovereenkomstig zijn technieken die berusten op hartritmevariabiliteit om de elektrische stabiliteit van het hart te voorspellen niet betrouwbaar.

Verder zijn conventionele technieken voor het analyseren van hartslagvariabiliteit gebaseerd op vermogensspectrumanalyse. Zie bijvoorbeeld Glenn A. Myers et al., "Power spectrale analyse van hartslagvariabiliteit bij plotselinge hartdood: vergelijking met andere methoden", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. BME-33, nr. 12, december 1986, blz. 1149-1156. Zoals hierboven besproken, echter, worden bij vermogensspectrumanalyse (Fourier) tijdfuncties gemiddeld over een hele tijdreeks, zodat snelle aritmogene veranderingen niet worden gedetecteerd.

Complexe demodulatie als een methode voor het analyseren van hartslagvariabiliteit wordt besproken in Shin et al., "Assessment of autonome regulatie van hartslagvariabiliteit door de methode van complexe demodulatie", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 36, nr. 2, februari 1989, dat hierin door verwijzing is opgenomen. Shin et al. een methode aanleren om de invloed van de activiteit van het autonome zenuwstelsel tijdens gedragsstress te evalueren. Een techniek van complexe demodulatie wordt gebruikt om het patroon van beat-to-beat intervallen te analyseren om de relatieve activiteit van het sympathische en parasympathische zenuwstelsel te bepalen. Terwijl Shin et al. de dynamische analytische kenmerken van complexe demodulatie uitbuitten, relateerden ze hun resultaten niet aan cardiale kwetsbaarheid.

Evenzo T. Kiauta et al. "Complexe demodulatie van hartslagveranderingen tijdens orthostatische testen", Proceedings Computers in Cardiology, (Cat. No. 90CH3011-4), IEEE Computer Society Press, 1991, pp. 159-162, bespreekt het gebruik van complexe demodulatie om de hartslag te beoordelen variabiliteit veroorzaakt door de opstaande beweging bij jonge gezonde proefpersonen. Met behulp van de techniek van complexe demodulatie, Kiauta et al. concluderen dat het complexe demoduleren van de hoge frequentieband waarschijnlijk parasympathische activiteit weerspiegelt, maar het complexe demoduleren van de lage frequentieband lijkt geen sympathische activiteit aan te geven. Net als bij Shin et al., Kiauta et al. relateren hun resultaten niet aan cardiale kwetsbaarheid.

Samengevat, analyse van de morfologie van een ECG (d.w.z. T-golfalternanties en QT-intervalspreiding) is erkend als een middel om de cardiale kwetsbaarheid te beoordelen. Evenzo is analyse van hartslagvariabiliteit voorgesteld als een middel voor het beoordelen van de activiteit van het autonome zenuwstelsel, de neurale basis voor cardiale kwetsbaarheid. Bij het onderzoeken van de kwetsbaarheid voor plotselinge hartdood hebben onderzoekers traditioneel vertrouwd op power spectrum (Fourier) analyse. Vermogensspectrumanalyse is echter niet in staat om veel van de snelle aritmogene veranderingen te volgen die kenmerkend zijn voor T-golfalternanties en spreiding en hartslagvariabiliteit. Als gevolg hiervan heeft een niet-invasieve diagnostische methode voor het voorspellen van de kwetsbaarheid voor plotselinge hartdood door analyse van een ECG geen klinisch gebruik bereikt.

Wat nodig is, is een niet-invasieve, dynamische methode voor het volledig beoordelen van de kwetsbaarheid voor ventrikelfibrilleren onder verschillende pathologische omstandigheden die relevant zijn voor het probleem van plotselinge hartdood. Tot de meest significante problemen behoren een versterkte ontlading door het sympathische zenuwstelsel, gedragsstress, acute myocardischemie, reperfusie, effecten van farmacologische middelen op het autonome zenuwstelsel en intrinsieke cardiale effecten van farmacologische middelen. Om aan deze omstandigheden tegemoet te komen, mag de methode niet uitgaan van stationariteit van gegevens en moet ze gevoelig zijn voor langzaam variërende amplitude en fase in de tijd. Het diagnostische systeem moet gevoelig zijn voor het feit dat het letselgebied van het hart aanzienlijk kan variëren, dat zowel extrinsieke als intrinsieke invloeden de elektrische stabiliteit van het hart beïnvloeden en dat het te detecteren elektrofysiologische eindpunt fundamenteel moet worden gekoppeld aan cardiale kwetsbaarheid.

De onderhavige uitvinding is een werkwijze en apparaat voor het niet-invasief, dynamisch volgen en diagnosticeren van cardiale kwetsbaarheid voor ventriculaire fibrillatie. Het is niet-invasief omdat het kwetsbaarheid detecteert van leads die op het oppervlak van de borstkas zijn geplaatst. Het volgen en diagnosticeren van de elektrische stabiliteit van het hart wordt bereikt door gelijktijdige beoordeling van T-golfalternanties, QT-intervalspreiding en hartslagvariabiliteit. De methode maakt het mogelijk om voorbijgaande maar dodelijke pathofysiologische gebeurtenissen te volgen, zoals verhoogde ontlading door het sympathische zenuwstelsel, gedragsstress, acute myocardischemie en reperfusie.

T-golfalternanties, hartslagvariabiliteit en QT-intervalspreiding worden gelijktijdig geëvalueerd. T-golfafwisseling is een uitstekende voorspeller (hoge gevoeligheid) van cardiale elektrische instabiliteit, maar kan worden beïnvloed door mechano-elektrische koppeling die de cardiale kwetsbaarheid niet beïnvloedt, maar de specificiteit van de maatregel vermindert. Verspreiding van het QT-interval is een minder nauwkeurige voorspeller (lagere gevoeligheid) van elektrische instabiliteit van het hart, maar is niet gevoelig voor mechano-elektrische koppeling. Mogelijke artefacten kunnen echter worden gegenereerd door een te lage hartslag in de spreiding van het QT-interval of door het gebruik van meerdere leads. Hartslagvariabiliteit is een maat voor autonome invloed, een belangrijke factor bij het veroorzaken van hartritmestoornissen. Door gelijktijdig elk fenomeen (T-golf-alternantie, QT-intervalspreiding en hartslagvariabiliteit) te analyseren, kan de omvang en oorzaak van cardiale kwetsbaarheid worden beoordeeld. Dit heeft belangrijke gevolgen voor het afstemmen en beoordelen van de werkzaamheid van medicamenteuze therapie.

De methode omvat de volgende stappen. Een hart wordt bewaakt om een ​​ECG-signaal te detecteren. Het gedetecteerde ECG-signaal wordt vervolgens versterkt en laagdoorlaatgefilterd voordat het digitaal wordt bemonsterd en opgeslagen. Schatting van de alternerende amplitude en mate van spreiding en analyse van de hartslagvariabiliteit worden vervolgens afzonderlijk uitgevoerd.

Schatting van de amplitude van alternans wordt als volgt uitgevoerd. De locatie van de T-golf in elk R-R-interval (hartslag) van het ECG wordt geschat, en elke T-golf wordt verdeeld in een aantal tijdsverdelingen. Het bemonsterde ECG-signaal in elk van de tijdverdelingen wordt bij elkaar opgeteld en er wordt een tijdreeks gevormd voor elk van de tijdverdelingen, zodat elke tijdreeks corresponderende tijdverdelingen van opeenvolgende T-golven omvat. De tijdreeksen worden gedetrendeerd voordat ze verder worden verwerkt om de effecten van drift en DC-bias te verwijderen.

Dynamische schatting wordt uitgevoerd op elke tijdreeks om de amplitude van de afwisseling voor elke tijdverdeling te schatten. De voorkeursmethode voor dynamische schatting is complexe demodulatie. Andere methoden zijn schatting door aftrekken, kleinste-kwadratenschatting, auto-regressieve schatting en auto-regressieve voortschrijdende gemiddelde schatting. De amplitude van de afwisseling wordt gebruikt als een indicatie van de gevoeligheid van het hart voor ventrikelfibrilleren (d.w.z. elektrische instabiliteit van het hart).

De schatting van een maat voor de spreiding van het QT-interval wordt uitgevoerd door ECG-signalen te analyseren die zijn genomen van een aantal elektrodeplaatsen. De verspreiding wordt bepaald door de ECG-signalen over de elektrodeplaatsen te analyseren. In de voorkeursuitvoeringsvorm kan één van vijf verschillende werkwijzen worden gebruikt om een ​​spreidingsmaat te schatten. Ten eerste kan de dispersie worden berekend als een maximaal verschil tussen QT-intervallen die over het aantal elektrodeplaatsen zijn genomen. Ten tweede kan de spreiding worden berekend als een maximaal verschil tussen QT-intervallen die zijn gecorrigeerd met de formule van Bazett. Ten derde kan de spreiding worden geschat met een methode die de standaarddeviatie van een QT-intervalverhouding neemt. Ten vierde kan de spreiding worden geschat met een methode die de standaarddeviatie van de gecorrigeerde verhouding van het QT-interval neemt. Tenslotte kan de spreiding worden geschat door het berekenen van de maximale RMS (root mean square) afwijking van de ECG-golfvormen die zijn opgenomen van een aantal locaties.

Analyse van hartslagvariabiliteit wordt als volgt uitgevoerd. De top van elke R-golf wordt bepaald en de tijd tussen opeenvolgende R-golven wordt berekend om een ​​grootte (tijd) van elk R-R-interval te bepalen. De grootte van elk R-R-interval wordt dan vergeleken met een vooraf bepaald criterium om voortijdige slagen te elimineren. Vervolgens wordt een tijdreeks van de grootten van de R-R-intervallen gevormd. Dynamische schattingen worden uitgevoerd op de tijdreeksen om de omvang van een hoogfrequente component van hartslagvariabiliteit te schatten en om de omvang van een laagfrequente component van hartslagvariabiliteit te schatten.

De grootte van de hoogfrequente component van hartslagvariabiliteit is indicatief voor parasympathische activiteit. De omvang van de laagfrequente component van hartslagvariabiliteit is indicatief voor gecombineerde sympathische activiteit en parasympathische activiteit. Een verhouding van de laagfrequente component en de hoogfrequente component van hartslagvariabiliteit wordt gevormd. De verhouding is indicatief voor sympathische activiteit of vagale terugtrekking. Bovendien hebben recente onderzoeken aangetoond dat bijzondere nadruk moet worden gelegd op de zeer lage frequentie (VLF) (0,0033 tot 0,04 Hz) en ultralage frequentie (ULF) (<0,0033 Hz) spectrale delen van hartslagvariabiliteit als een krachtige voorspeller van aritmie in de eerste twee jaar na een myocardinfarct.

In de voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt het ECG niet-invasief gedetecteerd via de precordiale of borstkasleidingen voor optimale detectie van alterna- ties. Leidingen V5 en/of V6 detecteert het optimale alternans-signaal wanneer de linkerkant (de meest voorkomende plaats van verwonding voor de verspreiding van levensbedreigende aritmieën) van het hart ischemisch of gewond is. Leidingen V1 en/of V2 zijn optimaal voor het detecteren van obstructie van de rechtszijdige coronaire circulatie. Extra precordiale afleidingen, zoals V9, kan nuttig zijn voor het waarnemen van alternans als gevolg van letsel aan de achterwand op afstand. Een arts kan het volledige precordiale leadsysteem gebruiken om op niet-invasieve wijze nauwkeurige informatie te verkrijgen met betrekking tot de plaats van ischemie of letsel.

Voor de spreidingsmeting kan een veelvoud van borstdraden (bijvoorbeeld de standaard precordiale of een groter aantal) worden gebruikt om een ​​veelvoud van elektrodeplaatsen te verschaffen waarover dispersie kan worden gemeten. Hartslagvariabiliteit is gemakkelijk te detecteren met elk van de standaard ECG-leads.

De voorgaande en andere doelen, kenmerken en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende, meer specifieke beschrijving van een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding, zoals geïllustreerd in de begeleidende tekeningen.

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

Afb. 1A is een typische ECG-plot.

Afb. 1B is een typische ECG-grafiek en actiepotentiaalgrafiek die de correlatie illustreert tussen dispersie van repolarisatie en het QT-interval.

Afb. 1C toont een aantal hartslaggrafieken met bijbehorende spectrale grafieken.

Afb. 2A is een blokschema op hoog niveau dat de diagnostische principes van de onderhavige uitvinding illustreert.

Afb. 2B is een blokdiagram dat de diagnostische principes van de onderhavige uitvinding illustreert in een eerste voorbeeld.

Afb. 2C is een blokdiagram op hoog niveau dat de diagnostische principes van de onderhavige uitvinding in een tweede voorbeeld illustreert.

Afb. 3 is een stroomschema dat de werkwijze van de onderhavige uitvinding illustreert.

Afb. 4 is een stroomschema dat het proces van het dynamisch schatten van de amplitude van T-golfalternanties laat ontsporen (zoals uitgevoerd in stap 314 van FIG. 3).

Afb. 5A is een stroomschema dat het proces van het dynamisch analyseren van hartslagvariabiliteit ontspoort om de activiteit van het autonome zenuwstelsel te bepalen (zoals uitgevoerd in stap 314 van FIG. 3).

Afb. 5B is een stroomschema dat het proces van het dynamisch analyseren van hartslagvariabiliteit ontspoort om de ultralage en zeer lage frequentieactiviteit van het autonome zenuwstelsel te bepalen (zoals uitgevoerd in stap 314 van figuur 3).

Afb. 6 is een stroomschema dat een werkwijze illustreert voor het schatten van eerste en tweede metingen van QT-intervaldispersie.

FIG. 7A en 7B is een stroomschema dat een methode illustreert voor het schatten van derde en vierde maten van QT-intervaldispersie.

Afb. 8 is een stroomschema dat een werkwijze illustreert voor het schatten van een vijfde maat van QT-intervaldispersie.

Afb. 9A is een blokschema op hoog niveau van de inrichting van de uitvinding.

Afb. 9B is een gedetailleerd blokschema van ECG-detector en preprocessor 902.

Afb. 9C is een gedetailleerd blokschema van ECG-verwerkingssysteem 904 dat een microcomputer omvat.

Afb. 10 is een gedetailleerd blokschema van de voorkeursuitvoeringsvorm van de hartbewakingseenheid (HMU) 900.

Afb. 11A is een ECG opgenomen in de linker hartkamer van een hond vóór afsluiting van de kransslagader zoals uiteengezet in de dierstudie hieronder.

Afb. 11B toont superpositie van zes opeenvolgende slagen uit FIG. 11A gepresenteerd op een uitgebreide tijdschaal.

Afb. 12A is een ECG opgenomen in de linker hartkamer van een hond na vier minuten afsluiting van de kransslagader zoals uiteengezet in de dierstudie hieronder.

Afb. 12B toont superpositie van zes opeenvolgende slagen uit FIG. 12A gepresenteerd op een uitgebreide tijdschaal.

Afb. 13A is een ECG opgenomen in de linker hartkamer van een hond na vrijgave van de afsluiting van de kransslagader (tijdens reperfusie) zoals uiteengezet in de dierstudie hieronder.

Afb. 13B toont superpositie van zes opeenvolgende slagen uit FIG. 13A gepresenteerd op een uitgebreide tijdschaal.

Afb. 14A is een oppervlaktegrafiek van de T-golf van het ECG voor acht honden met intacte cardiale innervatie die de effecten van kransslagaderocclusie en reperfusie toont.

Afb. 14B is een oppervlaktegrafiek van de T-golf van het ECG voor zes honden na bilaterale stellectomie en toont de effecten van afsluiting en reperfusie van de kransslagader.

Afb. 14C is een oppervlaktegrafiek van de T-golf van het ECG voor elf honden gedurende dertig seconden stimulatie van de ansa subclavia van het gedecentraliseerde linker ganglion stellatum, waarbij de effecten van afsluiting en reperfusie van de kransslagader worden getoond.

Afb. 15 toont de correlatie tussen het optreden van spontane ventriculaire fibrillatie en T-golfwisselingen bij tien honden.

Afb. 16 is een grafiek die de reacties toont van het sympathische en parasympathische zenuwstelsel op een LAD-kransslagaderocclusie en reperfusie zoals aangegeven door hartritmevariabiliteit.

FIG. 17A-17C illustreren de positionering van de precordiale ECG-afleidingen op het lichaam.

Afb. 18 is een dwarsdoorsnede van het menselijk lichaam ter illustratie van de positionering van precordiale ECG-afleidingen V1 -V6 opzichte van het hart.

Afb. 19A is een ECG opgenomen van afleiding II tijdens occlusie van de kransslagader bij een hond.

Afb. 19B toont superpositie van zes opeenvolgende slagen uit FIG. 19A gepresenteerd op een uitgebreide tijdschaal.

Afb. 20A is een ECG van precordiale lead V5 gelijktijdig met het ECG van FIG. 19A.

Afb. 20B toont superpositie van zes opeenvolgende slagen uit FIG. 20A gepresenteerd op een uitgebreide tijdschaal.

Afb. 21A is een ECG van een linkerventrikel intracavitaire elektrode die gelijktijdig is opgenomen met het ECG van FIG. 19A.

Afb. 21B toont superpositie van zes opeenvolgende slagen uit FIG. 21 A gepresenteerd op een uitgebreide tijdschaal.

Afb. 22 is een grafiek die de relatieve magnitudes toont van alternanssignalen die zijn waargenomen van afleiding II, van precordiale afleiding V5, en van een linkerventrikel intracavitaire elektrode.

Afb. 23 is een oppervlakteplotweergave verkregen door de methode van complexe demodulatie (zoals hierboven uiteengezet) van de T-golf van de V4 precordiale lead tijdens spontaan hartritme bij een representatieve patiënt tijdens angioplastiek.

Afb. 24 toont het niveau van T-golfalternanties als functie van de opnameplaats bij zeven patiënten bij drie minuten door angioplastiek geïnduceerde occlusie en bij het leeglopen van de ballon.

FIG. 25A en 25B illustreren een voorbeeld van positionering van een aantal ECG-leidingen op het lichaam voor QT-dispersiemeting.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE VOORKEURSUITVOERING

De uitvinding is gericht op een werkwijze en apparaat voor het screenen van personen met een risico op plotselinge hartdood. Om een ​​optimale testmethodologie te produceren, gebruikt de uitvinding een benadering van de curve van de werking van de ontvanger (ROC) voor de stratificatie van het hartrisico. De uitvinding voldoet aan drie criteria die vereist zijn voor een succesvolle risicostratificatie en behandeling:

(1) identificatie van subgroepen van patiënten met een hoog risico op plotselinge hartdood

(2) opheldering van specifieke mechanismen waardoor plotselinge hartdood optreedt en

(3) identificatie van mechanismen waarop behandeling kan worden gericht.

De volgende termen worden hierin gebruikt:

Een spectrale analysemethode die de hoeveelheid signaal in een gespecificeerde frequentieband schat door frequentievertaling van het signaal en laagdoorlaatfiltering.

Een domeinspecifiek (d.w.z. geneeskunde, techniek, boekhouding) computersysteem dat is gebouwd om het redeneerproces van de geest van een expert in dat domein na te bootsen.

Een schatting van de frequentie-inhoud van variatie in hartslag als een maat voor de output van het automatische zenuwstelsel.

Beschadiging of overlijden van de hartspier, meestal als gevolg van occlusie van de kransslagader als gevolg van plaqueruptuur of vorming van een stolsel.

De kans dat een persoon werkelijk ziektevrij is bij een negatieve screeningstest. Het wordt berekend door het aantal echte negatieven te delen door de som van fout-negatieven en echte negatieven.

Een computermodel dat tot op zekere hoogte de architectuur en functie van een groep neuronen nabootst. Het netwerk is getraind om invoergegevens te interpreteren door adaptieve aanpassing van de sterkte van de onderlinge verbindingen.

De kans dat een persoon de ziekte daadwerkelijk heeft, gegeven dat hij of zij positief test. Het wordt berekend door het aantal true positives te delen door de som van true positives en false positives.

De kans dat een persoon de ziekte daadwerkelijk heeft, gegeven de resultaten van de screeningstest.

De kans om positief te testen als de ziekte echt aanwezig is. Het wordt berekend door het aantal echte positieven te delen door de som van echte positieven en valse negatieven. True positives zijn de personen voor wie de screeningstest positief is en de persoon daadwerkelijk de ziekte heeft. Vals-negatieven zijn het aantal waarvoor de screeningstest negatief is, maar het individu heeft de ziekte.

De kans op screening negatief als de ziekte echt afwezig is. Het wordt berekend door het aantal echte negatieven te delen door de som van valse positieven en echte negatieven. Echte negatieven zijn personen voor wie de screeningstest negatief is en het individu de ziekte niet heeft. Vals-positieven zijn de personen voor wie de screeningstest positief is, maar het individu heeft de ziekte niet.

Natuurlijke dood als gevolg van cardiale oorzaken, aangekondigd door abrupt bewustzijnsverlies binnen een uur na het begin van acute symptomen, bij een persoon met of zonder bekende reeds bestaande hartziekte, maar bij wie het tijdstip en de wijze van overlijden onverwacht zijn. Plotselinge dood is de belangrijkste vorm van sterfte onder volwassenen in de industrieel ontwikkelde wereld, waarbij alleen al in de Verenigde Staten één sterfgeval per minuut wordt geëist. Coronaire zorgafdelingen en reanimaties buiten het ziekenhuis hebben aangetoond dat plotselinge dood voornamelijk te wijten is aan ventriculaire fibrillatie.

Een regelmatige beat-m-beat variatie van de T-golf van een elektrocardiogram die zichzelf elke twee slagen herhaalt en is gekoppeld aan onderliggende elektrische instabiliteit van het hart.

De voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt hieronder in detail besproken. Hoewel specifieke configuraties en opstellingen worden besproken, moet het duidelijk zijn dat dit alleen voor illustratieve doeleinden wordt gedaan. Een vakman zal inzien dat andere configuraties en opstellingen kunnen worden gebruikt zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding.

De voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt nu beschreven met verwijzing naar de figuren waar gelijke verwijzingscijfers gelijke elementen aanduiden. Ook in de figuren komt het meest linkse cijfer van elk referentienummer overeen met de figuur waarin het referentienummer het eerst wordt gebruikt.

Afb. 1A toont een representatief menselijk oppervlak ECG 100. Een afbuiging 102 staat bekend als de "P-golf" en is het gevolg van excitatie van de atria. Afbuigingen 104, 106 en 108 staan ​​bekend als respectievelijk de "Q-golf", "R-golf" en "S-golf", en zijn het resultaat van excitatie (depolarisatie) van de ventrikels. Deflectie 110 staat bekend als de "T-golf" en is het gevolg van herstel (repolarisatie) van de ventrikels. Eén cyclus (d.w.z. hartcyclus of hartslag) van het ECG van de top van een eerste R-top naar de top van de volgende R-top staat bekend als het R-R of interbeat-interval. Hartslagvariabiliteit (HRV) verwijst naar veranderingen in de hartslag (HR) of lengte (tijd) van het interbeat-interval van de ene slag op de andere.

Een gedeelte 112 tussen S-golf 108 en T-golf 110 van ECG 100 staat bekend als het "ST-segment". ST-segment 112 omvat het gedeelte van het ECG vanaf het einde van S-golf 108 tot het begin van de T-golf 110. Omdat deze uitvinding zowel betrekking heeft op alternatieven in het ST-segment als in de T-golf, wordt de term " T-golf" in deze beschrijving omvat, zoals hierboven opgemerkt, zowel de T-golf als de ST-segmentgedeelten van het ECG. De uitvinders hebben gevonden dat de meeste afwisseling optreedt in de eerste helft van de T-golf, de periode van de grootste kwetsbaarheid voor ventriculaire fibrillatie. Zie Nearing B.D., Huang A.H. en Verrier R.L., "Dynamic Tracking of Cardiac Vulnerability by Complex Demodulation of the T Wave", Science 252:437-440, 1991.

Deze uitvinding heeft ook betrekking op het QT-interval. Het QT-interval wordt gedefinieerd als de periode tussen het begin van de Q-golf en het einde van de T-golf. Andere definities voor het QT-interval (bijv. vanaf het begin van de Q-golf tot de top van de T-golf) kunnen echter worden gebruikt zonder af te wijken van de geest en omvang van de uitvinding zoals gedefinieerd in de conclusies.

Afb. 1B illustreert het concept van QT-intervaldispersie. Een voorbeeld van een ECG-signaal 150 en een overeenkomstige cellulaire actiepotentiaal 160 worden getoond. Lijn 152 geeft het begin van de Q-golf aan. Lijn 154 geeft het einde van de T-golf aan. Actiepotentiaal 160 vertegenwoordigt de cellulaire repolarisatie die optreedt tijdens het QT-interval 156. Merk op dat dispersie 158 voornamelijk optreedt tijdens de eerste helft van de T-golf, zoals geïllustreerd tussen regels 162,164. Dit is de periode waarin het hart het meest kwetsbaar is voor cardiale elektrische instabiliteit.

Een meer gedetailleerde bespreking van ECG-waarneming en analyse wordt verschaft in Dale Dubin, Rapid Interpretation of EKG's, 4e editie, Cover Publishing Company, 1990, dat hierin door verwijzing is opgenomen.

Conventioneel is de activiteit van het autonome zenuwstelsel, zoals aangegeven door hartslagvariabiliteit, onderzocht als een onafhankelijke indicator van cardiale kwetsbaarheid (elektrische stabiliteit). De activiteit van het autonome zenuwstelsel is echter geen absolute voorspeller van cardiale kwetsbaarheid.

Verder heeft conventioneel onderzoek hartslagvariabiliteit, ECG-morfologie zoals aangegeven door T-golfalternanties en ECG-morfologie zoals aangegeven door QT-intervaldispersie geëvalueerd als onafhankelijke variabelen die indicatief zijn voor cardiale kwetsbaarheid. Ook dit is een ongeldige veronderstelling. HRV en ECG-morfologie zijn echter niet altijd met elkaar verbonden. Alternans, QT-intervalspreiding en HRV kunnen elk onafhankelijk veranderen.

Hartslagvariabiliteit en ECG-morfologie meten verschillende aspecten van cardiovasculaire controle. Beide moeten worden beoordeeld om de cardiale kwetsbaarheid volledig te kunnen diagnosticeren. De uitvinders hebben ontdekt dat gelijktijdige analyse van hartslagvariabiliteit, T-golfalternanties en dispersie belangrijke diagnostische informatie oplevert met betrekking tot cardiale kwetsbaarheid. Tot nu toe was deze informatie niet beschikbaar.

Met "gelijktijdig" wordt bedoeld dat de analyse van T-golfalternanties, spreiding en hartslagvariabiliteit wordt uitgevoerd op dezelfde ECG-gegevens. Dit hoeft niet tegelijk te gebeuren. De ECG-gegevens kunnen bijvoorbeeld worden opgeslagen en de afzonderlijke analyses kunnen achter elkaar worden uitgevoerd.

Hartkwetsbaarheid wordt beïnvloed door zowel intrinsieke als extrinsieke factoren. De intrinsieke factoren omvatten occlusie van de kransslagader en cardiomyopathie. De extrinsieke factoren omvatten het autonome zenuwstelsel, farmacologische middelen, lichaamschemie (bijvoorbeeld elektrolyten) en andere chemicaliën (bijvoorbeeld van sigarettenrook, cafeïne, enzovoort).

Een intrinsieke factor kan een hart elektrisch onstabiel maken en daardoor vatbaar voor SCD. T-golfalternanties en dispersie zijn indicatief voor cardiale elektrische instabiliteit veroorzaakt door intrinsieke factoren. Zonder T-golfalternanties loopt een hart geen risico op plotselinge hartdood (ventriculaire fibrillatie). Naarmate de grootte van de alternans toeneemt, neemt ook het risico op plotselinge hartdood toe.

T-golfafwisseling is een uitstekende voorspeller van de elektrische stabiliteit van het hart, maar kan worden beïnvloed door mechano-elektrische koppeling. Alternans meet zowel prikkelbare stimulus als heterogeniteit van repolarisatie van het hartsubstraat. Het is een intrinsieke eigenschap van een ischemisch en gereperfuseerd myocardium. Mechano-elektrische koppeling (bijv. door pericardiale effusie en tamponade, abrupte veranderingen in cycluslengte, medicijnen en dergelijke) die geen invloed heeft op de cardiale kwetsbaarheid, zal echter de afwisseling beïnvloeden. Een maat voor afwisseling heeft dus een hoge mate van sensitiviteit maar een lage mate van specificiteit.

De uitvinders hebben echter ontdekt dat de lage specificiteit van afwisseling kan worden aangepakt met behulp van een test die gelijktijdig een andere variabele analyseert, de spreiding van het QT-interval. Dispersie is geen maat voor prikkelbare stimulus en is niet gevoelig voor mechano-elektrische koppeling. De specificiteit ervan wordt echter verminderd in gevallen van een lage hartslag en omdat er meerdere leads nodig zijn. De resulterende combinatie van alternans en dispersie levert een nauwkeurige voorspeller op van cardiale elektrische instabiliteit veroorzaakt door intrinsieke factoren.

Extrinsieke factoren kunnen ook de elektrische instabiliteit van het hart veroorzaken of vergroten door afwisseling en dispersie te veroorzaken of te vergroten. Het autonome zenuwstelsel is een primaire extrinsieke factor die de elektrische stabiliteit van het hart beïnvloedt. Relatieve veranderingen in acties van het parasympathische systeem versus het sympathische systeem kunnen de grootte van alternans vergroten, wat resulteert in een verhoogde kwetsbaarheid voor SCD. Een verandering in het autonome zenuwstelsel is op zichzelf echter geen absolute oorzaak of voorspeller van elektrische instabiliteit van het hart.

Hartslagvariabiliteit is een maat voor de functie van het autonome zenuwstelsel. Over het algemeen zal een verminderde hartslagvariabiliteit de neiging hebben om de grootte van de alternans te vergroten. Verder, zoals hieronder in detail beschreven, geeft analyse van de spectrale inhoud van de hartslagvariabiliteit aan dat het hoogfrequente (bijv. 0,354 Hz) gedeelte van het signaal overeenkomt met parasympathische (dwz vagale) activiteit, terwijl de lage frequentie (bijv. 0,08 Hz) ) gedeelte van het signaal komt overeen met gecombineerde sympathische en parasympathische activiteit.

Een gedetailleerde bespreking van hartslagmodulatie door het autonome zenuwstelsel wordt gegeven in J. Philip Saul, "Beat-to-beat variaties van hartslag weerspiegelen modulatie van cardiale autonome uitstroom," News in Physiological Sciences, vol. 5, februari 1990, blz. 32-36.

Verwijzend naar FIG. 1C (overgenomen van Id. op pagina 35), toont Saul de hartfrequenties en bijbehorende frequentiespectra 120 voor een patiënt met een normaal hart, 122 voor een patiënt met congestief hartfalen, 124 voor een diabetespatiënt met een perifere neuropathie, 126 voor een diabetespatiënt met een cardiale autonome neuropathie, 128 voor een patiënt met een getransplanteerd hart voorafgaand aan reïnnervatie en 130 voor een patiënt met een getransplanteerd hart na reïnnervatie. Zoals blijkt uit inspectie van deze gegevensplots, is het verlies van neurale activiteit als gevolg van diabetes of harttransplantatie duidelijk bij afwezigheid van normale spectra.Bij terugkeer van de normale innervatie keren de spectra ten minste gedeeltelijk terug.

Afb. 2A is een blokschema dat de diagnostische principes van de onderhavige uitvinding illustreert. Blok 202 vertegenwoordigt alle factoren die de elektrische functie van het hart beïnvloeden (bijvoorbeeld medicijnen en/of ziekten). Blok 204 vertegenwoordigt verhoogde hartslagvariabiliteit als gevolg van de factoren van blok 202. Blok 206 vertegenwoordigt afwisseling van de amplitude van de T-golf en spreiding van het QT-interval als gevolg van de factoren van blok 202. Blok 208 vertegenwoordigt plotselinge hartdood als gevolg van ventriculaire fibrillatie.

Zoals getoond, kunnen de factoren van blok 202 leiden tot SCD in blok 208 via twee hoofdroutes. Het eerste pad loopt van blok 202 via blok 206 naar blok 208. Dit is het gevolg van een directe invloed van de factoren van blok 202 op de elektrische stabiliteit van het hart, die zich manifesteert in de vorm van T-golfalternanties en QT-intervaldispersie. Deze vorm van SCD zou optreden zonder een verandering in de hartslagvariabiliteit, omdat het zenuwstelsel er niet bij betrokken is. Een uitvloeisel hiervan is dat een voorspellingsmethode voor plotselinge dood die uitsluitend gebaseerd is op hartslagvariabiliteit, niet voldoende zou zijn om SCD te detecteren.

De tweede hoofdroute van de factoren van blok 202 naar SCD in blok 208 is via de blokken 204 en 206. Dit is het gevolg van een invloed van de factoren van blok 202 op het autonome zenuwstelsel. Geneesmiddelen of hartaandoeningen kunnen bijvoorbeeld de neurale activiteit aanzienlijk veranderen. Dit wordt uitgedrukt als veranderde hartslagvariabiliteit. Bepaalde veranderingen in neurale activiteit die de sympathische tonus verhogen, verhogen de T-golfalternanties en de spreiding van het QT-interval aanzienlijk en kunnen daarom leiden tot SCD.

De uitvinders hebben ontdekt dat door het combineren van een indicatie van hartslagvariabiliteit met een indicatie van ofwel T-golfalternantie ofwel QT-intervalspreiding, het niet alleen mogelijk is om het risico op SCD nauwkeurig in te schatten, maar ook om te bepalen of een stoornis in het autonome zenuwstelsel systeemactiviteit is causaal. Dit heeft een belangrijke klinische betekenis omdat het zowel de diagnose als de therapie beïnvloedt. In de voorkeursuitvoeringsvorm worden zowel T-golfalternanties als QT-intervalspreiding geanalyseerd in samenhang met hartslagvariabiliteit.

Terfenadine (Seldane) is bijvoorbeeld een medicijn dat veel wordt gebruikt voor de behandeling van sinusproblemen. Onlangs is ontdekt dat, wanneer terfenadine wordt gebruikt in combinatie met antibiotica, SCD kan ontstaan. Terfenadine heeft geen bekende effecten op het autonome zenuwstelsel en heeft bijgevolg geen invloed op de hartslagvariatie. Het medicijn kan echter leiden tot alternans en torsades de pointes in geïsoleerde hartpreparaten en is dus in staat om de elektrische activiteit van het hart direct te destabiliseren. De meting van T-golfalternanties en/of QT-intervaldispersie is daarom een ​​essentiële benadering om de gevoeligheid voor SCD te detecteren die wordt veroorzaakt door een combinatie van terfenadine/antibioticum. Dit wordt geïllustreerd in FIG. 2B.

Een ander voorbeeld is dat digitalisgeneesmiddelen het meest gebruikte middel zijn om de contractiekracht van zieke harten te vergroten. De medicijnen produceren dit effect door zowel directe invloed op het hart als door veranderingen in het autonome zenuwstelsel. Binnen het juiste therapeutische bereik is er geen significant negatief effect op de elektrische stabiliteit van het hart. Wanneer de dosis echter te hoog is of de gezondheidstoestand van de patiënt verandert door ziekte, kan dezelfde dosis van het geneesmiddel toxisch worden. Het is vaak moeilijk om te bepalen of een patiënt een onderdosering of een overdosis heeft gekregen. Door een gecombineerde alternans/dispersie/HRV-analyse te gebruiken, zou het mogelijk zijn om te bepalen op welk punt een neurotoxische invloed kan leiden tot alternans en SCD. Met name hoge doses digitalis verminderen de vagale tonus en verhogen de sympathische activiteit, effecten die duidelijk zouden worden gedetecteerd in een analyse van de hartslagvariabiliteit. Dit wordt geïllustreerd in FIG. 2C. Deze informatie zou een waardevolle aanwinst zijn bij de therapeutische behandeling van de patiënt.

Zoals hierboven besproken, zijn traditionele methoden voor het kwantificeren van hartslagvariabiliteit of de grootte van alternans gebaseerd op vermogensspectrumanalyse (Fourier). Krachtspectrumanalyse is echter niet in staat om veel van de snelle aritmogene veranderingen te volgen die kenmerkend zijn voor T-golfalternanties en hartslagvariabiliteit. In de voorkeursuitvoeringsvorm maakt de onderhavige uitvinding gebruik van complexe demodulatie om hartslagvariabiliteit en T-golfalternanties te analyseren.

De werkwijze van de onderhavige uitvinding voor het analyseren van een ECG wordt nu besproken met verwijzing naar FIG. 3-8.

Een ECG-signaal dat een aantal N R-R-intervallen bevat, wordt in realtime door een patiënt gedetecteerd in stap 302. Voor analyse van alterna- ties en hartslagvariabiliteit is slechts een enkel ECG-signaal (d.w.z. een ECG-signaal gedetecteerd vanaf een enkele plaats) vereist. Voor dispersieanalyse zijn echter meerdere ECG-signalen (d.w.z. ECG-signalen die vanuit meerdere locaties worden gedetecteerd) vereist. De voorkeursmethode voor niet-invasieve detectie van de ECG-signalen wordt hieronder in detail besproken. Omdat het lichaam verwant is aan een dipool, zal er een grote DC-component aanwezig zijn in de gedetecteerde ECG's. Deze DC-component wordt verwijderd in stap 304 met een hoogdoorlaatfilter voorafgaand aan versterking van de ECG-signalen in stap 306. De versterkte ECG-signalen worden vervolgens laagdoorlaatgefilterd in stap 308 om de signaalbandbreedte te beperken voordat ze digitaal worden bemonsterd in stap 310. De gedigitaliseerde gegevens kunnen dan worden opgeslagen op een magnetische of optische opslaginrichting bij stap 312. Ten slotte worden de gedigitaliseerde ECG-gegevens verwerkt of geanalyseerd in stap 314.

De verwerking bij stap 314 omvat: (1) het produceren van een schatting van de alternerende amplitude, (2) het schatten van de grootte van discrete spectrale componenten van hartslagvariabiliteit om de sympathische en parasympathische invloeden op de elektrische stabiliteit van het hart te bepalen, en (3) het bepalen van de mate van Verspreiding van het QT-interval.

Als alternatief voor deze real-time signaalvoorverwerking, kunnen de ECG-signalen worden opgehaald uit de opslaginrichting (stap 312) en verwerkt (stap 314) op een later, handiger tijdstip. Verwerkings-/analysestap 314 omvat drie onafhankelijke berekeningen: verwerking van alternaties, verwerking van hartslagvariabiliteit en verwerking van QT-intervaldispersie. Elk wordt hieronder in detail besproken.

De analyse van alternans bij stap 314 wordt in detail beschreven met verwijzing naar FIG. 4. In stap 404 wordt de top van elke R-golf in de signaalgegevens voor elk van de N slagen gelokaliseerd door de piekamplitudes in het gedigitaliseerde signaal te vinden. Voortijdige slagen worden verwijderd in stap 406 door vergelijking van elk R-R-interval met vaste criteria. In stap 408 wordt een gedeelte van het ECG dat overeenkomt met een geschatte locatie (met betrekking tot R-golf 106) van T-golf 110 geïdentificeerd.

Bij stap 410 wordt het T-golf 110 en 112 gedeelte van het ECG-signaal verdeeld in "B" tijdverdelingen, waarbij "B" een enkel digitaal monster of meerdere monsters kan bevatten. Het gebied tussen het ECG en de iso-elektrische basislijn wordt berekend voor elke tijdverdeling, in stap 412, door het optellen van de gebieden van alle monsters in de tijdverdeling. Vervolgens worden bij stap 414 "N" opeenvolgende slagen (bijv. van controle tot vrijgave in de hieronder besproken dierproeven) gesequenced in een tijdreeks voor elk van de "B" tijdverdelingen: (X(n), n=1, 2, ... N).

Een hoogdoorlaatfilter wordt gebruikt voor het detrending van de tijdreeks bij stap 416 om de effecten van drift en DC-bias te verwijderen (hoogdoorlaatfiltering verwijdert bijvoorbeeld de grote laagfrequente variatie in het T-golfgebied die optreedt tijdens occlusie van een coronaire slagader). Er is dan een zuiverder signaal beschikbaar voor dynamische schatting, die wordt uitgevoerd in stap 418 om de amplitude van de afwisseling voor elke tijdreeks te schatten.

De schatting van stap 418 kan worden uitgevoerd via verschillende dynamische methoden. Met "dynamische" methode wordt elk analytisch proces bedoeld dat voldoende snel is om tijdelijke veranderingen te volgen (d.w.z. in te schatten) zoals die welke optreden in afwisselende amplitude als reactie op fysiologische en pathofysiologische processen die aritmieën veroorzaken. Deze omvatten bijvoorbeeld versterkte neurale ontlading, acute myocardischemie en reperfusie. Een "dynamische" methode zou in staat moeten zijn om alternans te volgen vanaf slechts ongeveer tien hartslagen (of minder). Dit sluit analytische processen uit (bijv. Fourier-vermogensspectrumanalyse) die stationariteit van gegevens gedurende enkele minuten vereisen. Specifieke, maar niet exclusieve, voorbeelden van methoden voor dynamische schatting zijn onder meer:

(b) Schatting door aftrekken,

(c) Kleinste-kwadratenschatting,

(d) Auto-regressieve (AR) schatting, en

(e) Auto-regressief voortschrijdend gemiddelde (ARMA) schatting.

Complexe demodulatie is de voorkeursmethode voor dynamische schatting van de slag-tot-slag-afwisseling in de amplitude van elke tijdreeks. Complexe demodulatie is een soort harmonische analyse die een continue meting biedt van de amplitude en fase van een oscillatie met langzaam veranderende amplitude en fase. Het detecteert kenmerken die mogelijk worden gemist of verkeerd worden weergegeven door standaard Fourier-spectraalanalysemethoden die stationariteit van gegevens veronderstellen.

Alternans is per definitie een periodieke afwisseling in de T-golf. De grootte van alternans verandert echter langzaam tijdens een occlusie van de kransslagader en sneller tijdens het loslaten, waardoor het quasi-periodiek wordt. Als zodanig moet het worden weergegeven door een sinusoïde met langzaam variërende amplitude, A(n), en fase, φ(n): X(n)=A(n) cos [2 πƒALT +φ(n)] Vgl. (1)

X(n)=de gegevensreeks met afwisseling in zijn amplitude

FALT = wisselfrequentie (Hz). Opgemerkt moet worden dat deze frequentie de helft van de hartslag is.

Met behulp van de identiteit ##EQU1## kan de vergelijking voor X(n) worden herschreven als ##EQU2##

De methode van complexe demodulatie vereist het vermenigvuldigen van deze tijdreeks X(n) met twee keer een complexe exponentiële op de alternansfrequentie [om Y te produceren1 (n)] en vervolgens het resultaat filteren om alleen de laagfrequente term Y . te behouden2 (n) als volgt: ##EQU3##

De amplitude en fase van de alternans wordt dan gevonden uit het gefilterde signaal, Y2 (n), als volgt: ##EQU4## waarbij: Im en Re verwijzen naar de imaginaire en reële delen van Y2

Voor een meer ontspoorde bespreking van complexe demodulatie, zie Fourier Analysis of Time Series: An Introduction, door Peter Bloomfield, John Wiley & Sons: New York, blz. 118-150, dat hierin door verwijzing is opgenomen.

(B) SCHATTING DOOR AFTREKKEN

De aftrekmethode van dynamische schatting is een alternatief dat in de plaats kan komen van complexe demodulatie. De aftrekmethode houdt in dat het gebied van elke tijddeling (n) van een R-naar-R-interval wordt afgetrokken van het gebied van de overeenkomstige tijddeling van een volgende (n+1), of als alternatief, een eerdere (n-1) R -to-R interval om een ​​nieuwe tijdreeks Y(n) te vormen die de grootte van alternans voorstelt. Omdat deze verschilreeks Y(n) positief of negatief kan zijn, wordt voor de grootte A(n) de absolute waarde of grootte van Y(n) gebruikt. Dat is: Y(n)=X(n)-X(n-1) Vgl. (8) ##EQU5##

Sommige fouten kunnen in deze schatting worden geïntroduceerd vanwege de langzaam variërende toename in grootte van de T-golfgrootte aan het begin van een coronaire occlusie en de afname in grootte na de occlusie. Ook wordt enige T-golfvariatie door ademhaling verwacht. Daarom verbetert het verminderen van de reeks X(n) met behulp van een digitaal hoogdoorlaatfilter, of equivalent, de schatting door de effecten van veranderingen in de grootte van de T-golf te verwijderen. Ook het samen middelen van M-monsters, waarbij M het aantal slagen is dat optreedt tijdens een enkele ademhalingscyclus, helpt bij het elimineren van de ademhalingseffecten op de schatting. Als alternatief kan het digitale filter zowel trends als ademhalingsveranderingen verwijderen als de ademhalingsfrequentie voldoende verschilt van de hartslag, zodat de filtering de grootte van de alternerende schatting niet verandert.

(C) SCHATTING VAN DE MINSTE VIERKANTEN

De kleinste-kwadratenschatting, die in dit geval ook de maximale waarschijnlijkheidsschatting blijkt te zijn voor het schatten van de sinusoude amplitude in witte ruis, is een tweede alternatief dat in de plaats kan komen van complexe demodulatie om een ​​nieuwe reeks te berekenen die een dynamische schatting is van de amplitude van alternans. De kleinste-kwadratenschatting van de amplitude van alternans A(n) voor de gegevensreeks X(n) wordt als volgt afgeleid.

Neem voor M punten (bijv. 5 tot 10 hartcycli) aan dat: X(n)=A cos (2 πƒALT n)+N(n) Vgl. (10)

N(n) staat voor additieve ruis

Om de ruisterm te minimaliseren en de alternans-component te schatten, maakt u een nieuwe functie T(A), waarbij: ##EQU6## T(A) een maat is voor het verschil tussen het model en de gegevens. De beste schatting van de grootte van de alternans resulteert als T(A) (d.w.z. de ruisterm) wordt geminimaliseerd. Om T(A) te minimaliseren, neemt u de afgeleide van T(A) ten opzichte van A en stelt u deze gelijk aan nul: ##EQU7## Los vervolgens deze vergelijking op voor A(n) (eenvoudig weergegeven als "A" hierboven) en neem de absolute waarde van het resultaat om de kleinste kwadraten schatting van de grootte van de alternans te geven: ##EQU8## (D) AUTO-REGRESSIEF SCHATTING (AR)

Auto-regressieve (AR) schatting is een derde methode voor dynamische schatting die in de plaats kan komen van complexe demodulatie. AR-schatting modelleert de alternans als volgt: ##EQU9## In dit model is "P" het aantal autoregressieve coëfficiënten dat voor de schatting is gekozen. u(n) vertegenwoordigt ruis en verklaart de onvolmaakte passing van de schatting. De methode voor het schatten van de amplitude van alternans A(n) voor de gegevensreeks X(n) omvat eerst het berekenen van een matrix van covariantiecoëfficiënten c(i,k) volgens de volgende formule: ##EQU10## waarbij: a = de beste schatting van de werkelijke waarde van "a"

P=het aantal autoregressieve coëfficiënten "a"

M = het aantal hartcycli

De covariantiecoëfficiënten worden vervolgens als volgt gebruikt om "P" autoregressieve coëfficiënten "a" te vormen: ##EQU11##

De schatting van de alternans-magnitude wordt dan gegeven door: ##EQU12##

Voor een meer ontspoorde bespreking van auto-regressieve schatting, zie Modern Spectral Estimation: Theory and Applications, door Steven Kay, Prentice Hall, 1988, blz. 222-225 hierin door verwijzing opgenomen.

(E) AUTO-REGRESSIEVE BEWEGENDE GEMIDDELDE (ARMA) SCHATTING

Auto-regressief voortschrijdend gemiddelde (ARMA) schatting is nog een andere dynamische methode die in de plaats kan komen van complexe demodulatie. ARMA-schatting omvat het modelleren van de alternans met een gegevensreeks X(n) als volgt: ##EQU13##

Merk op dat deze vergelijking vergelijkbaar is met het model van X(n) volgens de AR-methode, maar er zijn aanvullende coëfficiënten "b(k)" aan het model toegevoegd. Deze coëfficiënten zijn nodig wanneer het spectrum van de gegevens contouren heeft die complexer zijn dan alleen pieken als gevolg van alternans en ademhalingsperiodiciteiten. Laat "a" en "b" de beste schattingen zijn van "a" en "b". De schattingen van de auto-regressieve coëfficiënt worden gevonden door Newton Raphson Iteratie uit te voeren om de nullen te vinden van: ##EQU14##

Dit minimaliseert de foutfunctie: ##EQU15##

De schatting van de alternans-magnitude wordt dan gegeven door: ##EQU16## waarbij: σ 2 =Q(a,b)

Voor een meer gedetailleerde bespreking van auto-regressieve voortschrijdende gemiddelde schatting, zie Modern Spectral Estimation: Theory and Applications, door Steven Kay, Prentice Hall, 1988, blz. 309-312 hierin door verwijzing opgenomen.

De resulterende tijdreeks A(n), die representatief is voor de grootte van alternans, die wordt geproduceerd in stap 418 (door een van de dynamische methoden die hierboven zijn uiteengezet), kan dan worden geanalyseerd voor diagnostische doeleinden. Dit kan het produceren van een oppervlaktegrafiek omvatten zoals getoond in FIG. 14A-C (hieronder beschreven).

Het zal de vakman duidelijk zijn dat de verschillende filterstappen die hierboven zijn uiteengezet, kunnen worden uitgevoerd met analoge of digitale middelen zoals hieronder besproken. Het zal verder duidelijk zijn dat elk van de verschillende filterstappen desgewenst kan worden gewijzigd of uit de werkwijze kan worden geëlimineerd. Merk echter op dat detrending vooral belangrijk is voor de Least Squares Estimate-methode.

Het elimineren van de verschillende filterstappen zal natuurlijk leiden tot een vermindering van de duidelijkheid en zal corruptie toevoegen aan de gezochte signalen. De hoeveelheid corruptie hangt af van de hoeveelheid ruis die aanwezig is in de specifieke gegevens. De ruisbronnen die moeten worden gefilterd, zijn onder meer: ​​witte ruis, door ademhaling veroorzaakte elektrische activiteit, voortijdige hartslagen, langzaam variërende trends in het gebied onder de ECG-golfvormen en andere diverse geluiden.

De analyse van hartslagvariabiliteit bij stap 314 wordt in detail beschreven met verwijzing naar FIG. 5A en 5B. Eerst verwijzend naar FIG. 5A wordt een eerste analysemethode beschreven. Bij stap 504 wordt de top van elke R-golf in de signaalgegevens voor elk van de N slagen gelokaliseerd door de piekamplitudes in het gedigitaliseerde signaal te vinden. In stap 506 worden de R-R-intervallen (tijd) tussen opeenvolgende R-golven berekend. Voortijdige slagen worden dan verwijderd in stap 508 door elk R-R-interval te vergelijken met vaste criteria.

Bij stap 510 wordt een tijdreeks van R-R-intervalgegevens gevormd door de R-R-intervaltijden in volgorde op te sommen. Bij stap 512 wordt een tweede tijdreeks of reeks (Rt), waarvan de punten 100 msec uit elkaar liggen en waarvan de waarden de R-R-intervallen zijn die op dat moment aanwezig zijn, wordt gevormd langs dezelfde tijdlijn. Als de R-R-intervalgegevens voor een bepaald ECG-signaal bijvoorbeeld de volgende waarden hebben:

300 ms, 350 ms, 400 ms. . . ,

dan de reeks (Rt,t) zou worden:

(300,0), (300,100), (300,200), (350,300), (350,400), (350,500), (350,600), (400,700), (400,800), (400,900), (400,1000) . . .

Bij stap 514 wordt de sequentie (Rt) wordt gefilterd om laagfrequente trends te verwijderen. Een zuiverder signaal is dan beschikbaar voor dynamische schatting, die wordt uitgevoerd bij stappen 516 en 522 om de grootte van discrete spectrale componenten van de hartslag te schatten om de sympathische en parasympathische invloeden op de elektrische stabiliteit van het hart te bepalen. Deze dynamische schatting bij stappen 516 en 522 wordt uitgevoerd met gebruikmaking van vergelijkbare methoden (behalve voor schatting door aftrekking) als die hierboven besproken met betrekking tot analyse van alternans in stap 418.

In het bijzonder kan de schatting bij stappen 516 en 522 worden uitgevoerd via complexe demodulatie, auto-regressieve (AR) schatting, auto-regressieve voortschrijdende gemiddelde (ARMA) schatting, of andere tijddomeinmethoden. Traditionele vermogensspectrumanalyse (Fourier) kan worden gebruikt, maar dit wordt niet aanbevolen omdat dit inferieure resultaten oplevert en sommige gegevens (bijv. snelle veranderingen in de hartslag) verloren kunnen gaan.

Complexe demodulatie is de voorkeursmethode voor het demoduleren van hartslagvariabiliteit. Complexe demodulatie van hartslagvariabiliteit wordt als volgt uitgevoerd. Bij stap 516 wordt de sequentie (Rt) (uit stap 514) wordt vermenigvuldigd met 2e (-j2 πfn), bij f≉0,10 Hz om de laagfrequente component van hartslagvariabiliteit op te leveren. "n" is de index van het gegevenspunt in volgorde (Rt). Parallel met de berekening van de laagfrequente component van hartslagvariabiliteit in stap 516, wordt de hoogfrequente component van hartslagvariabiliteit berekend in stap 522 door vermenigvuldiging van de reeks (Rt) met 2e (-j2 πfn), bij f≉0,35 Hz (d.w.z. een frequentie die dicht bij de ademhalingsfrequentie ligt). De laagfrequente component van hartslagvariabiliteit wordt vervolgens laagdoorlaatgefilterd (bijv. roll-off-frequentie 0,10 Hz) bij stap 518. De hoogfrequente component van hartslagvariabiliteit wordt laagdoorlaatgefilterd (bijv. roll-off-frequentie ≉0,15 Hz). ) bij stap 524.Opgemerkt moet worden dat laagdoorlaatfiltering (stappen 518 en 524) deel uitmaakt van de methode van complexe demodulatie (stappen 516 en 522).

De grootte van de hoge frequentie (bijv. -0,35 Hz) component van de hartslag is indicatief voor parasympathische activiteit. De grootte van de laagfrequente (bijv. -0,10 Hz) component van de hartslag wordt echter beïnvloed door zowel sympathische als parasympathische activiteit. Om de invloed van het sympathische zenuwstelsel te onderscheiden, wordt daarom de lage frequentie (LF) component van de hartslag (van stap 518) gedeeld door de hoge frequentie (HF) component van de hartslag (van stap 524) in een stap 520 tot een verhouding (LF/HF) produceren. Deze verhouding is indicatief voor de verhouding van sympathische activiteit tot parasympathische activiteit en kan dus worden gebruikt om sympathische activiteit te beoordelen. De verhouding tussen lage en hoge frequentiecomponenten van de hartslag om de sympathische activiteit te schatten, wordt verder beschreven in M. Pagani, et al., "Power spectrale analyse van hartslag- en arteriële drukvariabelen als een marker van sympatho-vagale interactie bij de mens en de bewuste hond, "Cirkelonderzoek, vol. 59, nr. 2, augustus 1986, blz. 178-193, hierin door verwijzing opgenomen.

Stappen 516.518 en 522.524 van de hierboven beschreven methode detecteren hartslagvariabiliteit met behulp van de methode van complexe demodulatie. Analyse van hartslagvariabiliteit met behulp van de methode van complexe demodulatie wordt verder beschreven in Shin et al., hierboven besproken.

Onlangs is er empirisch bewijs dat suggereert dat bijzondere nadruk moet worden gelegd op het zeer lage frequentie (VLF) (0,0033 tot 0,04 Hz) en ultralage frequentie (ULF) (<0.0033 Hz) spectrale deel van hartslagvariabiliteit als een krachtige voorspeller van aritmie in de eerste twee jaar na een hartinfarct. De basis voor de voorspellende waarde van hun eindpunten is onzeker, aangezien VLF en ULF veranderde cardiale sensorische input, neurale efferente activiteit, cardiale responsiviteit, renine-angiotensinecontrole, verminderde baroreflexgevoeligheid en misschien andere factoren lijken te weerspiegelen. Zie bijvoorbeeld J. Bigger, et al., "Frequency Domain Measures of Heart Period Variability to Assessment Risk laat na myocardinfarct", J. Am. Coll. Cardiol., vol. 21, blz. 729-731 (1993).

Het kan dus wenselijk zijn om ook de componenten met zeer lage frequentie en ultralage frequentie van de variabiliteit van de hartslag te analyseren, ten minste als een indicator van de gevoeligheid van de baroreceptor. De werkwijze voor het schatten van de grootte van de VLF- en ULF-componenten van hartslagvariabiliteit wordt beschreven met verwijzing naar FIG. 5B. Stappen 504-514 zijn identiek aan stappen 504-514 van FIG. 5A. Stappen 526 en 532 zijn in hoofdzaak hetzelfde als respectievelijk stappen 516 en 522 van FIG. 5B. Dat wil zeggen, stappen 526.532 schatten de amplitude van bepaalde spectrale componenten van hartslagvariabiliteit. Deze stappen kunnen worden uitgevoerd volgens een van de eerder beschreven methoden. Voor de eenvoud worden de stappen echter beschreven met gebruikmaking van complexe demodulatie, wat de voorkeursuitvoeringsvorm is.

Bij stap 526 wordt de sequentie (Rt) (van stap 514) wordt vermenigvuldigd met 2e (-j2 πfn), bij f≉0,00165 Hz om de ultralage frequentiecomponent van hartslagvariabiliteit te verkrijgen. Parallel aan deze berekening wordt de zeer lage frequentiecomponent van hartslagvariabiliteit berekend in stap 532 door de reeks te vermenigvuldigen (Rt) met 2e (-j2 fn), bij f≉0,022 Hz. De ultralage frequentiecomponent wordt laagdoorlaatgefilterd (bijv. roll-off frequentie ≉0,00165 Hz) bij stap 528. De zeer lage frequentiecomponent wordt laagdoorlaat gefilterd (bijv. roll-off frequentie ≉0,018 Hz) in stap 534. Het zou moeten opgemerkt moet worden dat laagdoorlaatfiltering (stappen 528 en 534) deel uitmaakt van de methode van complexe demodulatie (stappen 526 en 532). Empirisch bewijs suggereert dat ofwel de zeer lage frequentie of de ultralage frequentie spectrale delen van hartslagvariabiliteit indicatief kunnen zijn voor baroreceptorgevoeligheid, een krachtige voorspeller van aritmie.

Bovendien kan de baroreflexgevoeligheid (versterking) direct worden geanalyseerd als een aanvullende indicator van de elektrische stabiliteit van het hart. De baroreflexgevoeligheid kan als volgt niet-invasief worden gekarakteriseerd. Eerst worden een ECG-signaal, een signaal dat indicatief is voor arteriële bloeddruk en een signaal dat het momentane longvolume weergeeft, gedigitaliseerd. Het ECG-signaal kan worden verwerkt in overeenstemming met de werkwijze van FIG. 3 voorafgaand aan de digitalisering. Bovendien wordt de piekamplitude voor elk R-R-interval bepaald om de top van elke R-golf te lokaliseren en worden premature slagen verwijderd. De R-R-intervallen kunnen dan worden berekend. Vervolgens wordt voor elk R-R-interval een momentane hartslag berekend.

Een autoregressief voortschrijdend gemiddelde-model (hierboven in detail besproken) wordt gebruikt om de huidige hartslag te karakteriseren als een functie van de vroegere hartslag, het longvolume in het verleden, de arteriële bloeddruk in het verleden plus een niet-specifieke ruiscomponent met behulp van de volgende formule: ##EQU17 ## waarbij: N, M en P het aantal vorige beats vertegenwoordigen en a, b en c de ARMA-coëfficiënten. Het ARMA-model wordt vervolgens gebruikt met de gemeten ECG-, bloeddruk- en longvolumewaarden om de waarden voor de coëfficiënten a, b en c te schatten. De coëfficiënten kunnen vervolgens worden gebruikt om de baroreflex-versterkingsoverdrachtsfunctie en de statische en dynamische baroreflex-versterking te bepalen.

De spreiding van het QT-interval kan ruimtelijk worden berekend (over meerdere ECG-afleidingen) of in de tijd (over meerdere slagen van een enkel ECG-signaal). In de voorkeursuitvoeringsvorm wordt de spreiding van het QT-interval zowel in de tijd als in de ruimte berekend. De dispersie wordt berekend door het QT-interval over een reeks elektrodeplaatsen/signalen te analyseren. De hartslagen van elke ECG-plaats/-signaal kunnen echter worden gemiddeld voordat de spreiding over meerdere afleidingen wordt gemeten.

In de voorkeursuitvoeringsvorm wordt een spreidingsmaat of schatting berekend met behulp van een van de vijf methoden. Deze werkwijzen worden geïllustreerd in FIG. 6, 7A, 7B en 8 en hieronder beschreven. Eerst verwijzend naar FIG. 6 wordt een aantal N ECG-signalen van N elektrodeplaatsen gelijktijdig gedigitaliseerd in een stap 602. Deze stap vertegenwoordigt stappen 302-310 van FIG. 3. In een stap 604 wordt de piekamplitude bepaald voor elk R-R-interval om de top van elke R-golf te lokaliseren. De top van elke R-golf wordt dan gebruikt in stap 606 om de tijdelijke locatie van de top van elke R-golf te bepalen. Zodra de R-golf in elk RR-interval is gelokaliseerd, kan de tijdelijke locatie van het begin van elke Q-golf worden bepaald in stap 608. Premature beats worden verwijderd in stap 610. In stap 612 wordt de tijdelijke locatie voor het einde van elke T-golf wordt bepaald. Het QT-interval wordt dan berekend als een tijdsverschil vanaf het begin van de Q-golf tot het einde van de T-golf in een stap 614.

Bij stap 616 wordt elk R-R-interval berekend. De QT-intervallen van stap 614 en het R-R-interval van stap 616 kunnen dan worden gebruikt in stap 618 om een ​​gecorrigeerd QT-interval QT te berekenen.C voor elk ECG-signaal (elektrodeplaats) met behulp van de formule van Bazett: ##EQU18## Bij stap 620 wordt de eerste spreidingsmaat (Dispersie1) wordt berekend als het maximale verschil tussen de QT-intervallen over de N-elektrodeplaatsen. Evenzo wordt bij stap 622 een schatting voor de tweede spreidingsmaat (Dispersie2) wordt berekend door het maximale verschil te nemen tussen de gecorrigeerde QT-intervallen over N elektrodeplaatsen. In wezen wordt in stappen 620 en 622 het minimale QT-interval afgetrokken van het maximale QT-interval om een ​​maximaal verschil op te leveren. De maximale verschillen voor de QT-intervallen en de gecorrigeerde QT-intervallen worden dan gebruikt als de eerste en tweede spreidingsmaat.

FIG. 7A en 7B illustreren de werkwijze voor het berekenen van de derde en vierde spreidingsmaat. Stappen 702-718 zijn in hoofdzaak identiek aan stappen 602-618 van FIG. 6. In stap 720 wordt een gemiddeld QT-interval berekend over de N-elektrodeplaatsen. In stap 724 wordt een verhouding berekend voor elk QT-interval door te delen door het gemiddelde QT-interval berekend in stap 720. Een gemiddelde QT-verhouding wordt vervolgens berekend in stap 728 door het middelen van de QT-verhoudingen van stap 724 over de N elektrodeplaatsen. Ten slotte wordt in stap 732 een standaarddeviatie van de QT-verhouding berekend. Deze standaarddeviatie wordt gebruikt als de derde spreidingsmaat (Dispersie3).

Stappen 722, 726, 730 en 734 zijn in hoofdzaak identiek aan respectievelijk stappen 720, 724, 728 en 732. De gecorrigeerde QT-intervallen van stap 718 worden echter gebruikt in stappen 722, 726, 730 en 734 om een ​​vierde spreidingsmaat te produceren (Dispersie4) gebaseerd op de standaarddeviatie van de QTC verhouding.

Afb. 5 illustreert de vijfde methode voor het schatten van een spreidingsmaat. Stappen 802-806 zijn in hoofdzaak identiek aan stappen 602-606 van FIG. 6. Bij stap 808 worden voortijdige slagen verwijderd uit elk ECG-signaal. Bij stap 810 wordt een gemiddelde ECG-golfvorm berekend voor elk R-R-interval met gebruikmaking van de N elektrodeplaatsen. Bij stap 812 wordt de RMS-afwijking (root mean square) van de N ECG-signalen berekend uit de gemiddelde ECG-golfvorm van stap 810. Bij stap 814 wordt de vijfde spreidingsmaat (dispersiemeting)5) wordt genomen als de maximale RMS-afwijking voor elke slag.

ROC-krommen waarbij twee of alle drie de parameters betrokken zijn (d.w.z. alternans, spreiding en hartslagvariabiliteit) kunnen worden geconstrueerd om de specificiteit van de werkwijze van de uitvinding te vergroten.

APPARATUUR VAN DE UITVINDING

De voorkeursuitvoeringsvorm van de inrichting van de uitvinding wordt beschreven met verwijzing naar FIG. 8 en 9. Stappen 304-308 van de werkwijze kunnen worden uitgevoerd met gebruikmaking van een conventionele ECG-machine of kunnen worden uitgevoerd met gebruikmaking van speciale hardware. Op soortgelijke wijze kunnen stappen 312 en 314 worden uitgevoerd op een computer voor algemene doeleinden of kunnen worden uitgevoerd door speciale hardware.

In de voorkeursuitvoeringsvorm wordt de uitvinding uitgevoerd op een hartbewakingseenheid (HMU) 900, getoond in FIG. 9A. HMU 900 omvat ECG-detectieleidingen 901, een ECG-detector en pre-processor 902 en een ECG-verwerkingssysteem 904. ECG-detector en pre-processor 902, in groter detail getoond in FIG. 9B, omvat een hoogdoorlaatfilter 9022, een voorversterker 9024 en een laagdoorlaatfilter 9026. ECG-detectieleidingen (d.w.z. elektroden) 901 leveren een signaal van een patiënt rechtstreeks naar hoogdoorlaatfilter 9022.

In een alternatieve uitvoeringsvorm is de ECG-detector en pre-processor 902 een conventionele ECG-bewakingsmachine.

Nu verwijzend naar FIG. 9C, ECG-verwerkingssysteem 904 wordt beschreven. ECG-verwerkingssysteem 904 omvat een geprogrammeerde microcomputer 9040 uitgerust met een analoog-naar-digitaal (A/D) conversiebord 9050. De stappen van de werkwijze worden uitgevoerd met gebruikmaking van een softwareprogramma dat is geschreven in C-programmeertaal. Het programma volgt de hierboven beschreven stappen. Er wordt aangenomen dat elke ervaren programmeur geen moeite zal hebben om de code te schrijven die nodig is om de stappen van deze uitvinding uit te voeren.

Microcomputer of computerplatform 9040 omvat een hardware-eenheid 9041 die een centrale verwerkingseenheid (CPU) 9042, een willekeurig toegankelijk geheugen (RAM) 9043 en een invoer/uitvoerinterface 9044 omvat. RAM 9043 wordt ook een hoofdgeheugen genoemd. Computerplatform 9040 omvat typisch ook een besturingssysteem 9045. Bovendien kan een gegevensopslagapparaat 9046 worden opgenomen. Opslaginrichting 9046 kan een optische schijf of een magneetbandaandrijving of schijf omvatten.

Verschillende perifere componenten kunnen worden aangesloten op computerplatform 9040, zoals een terminal 9047, een toetsenbord 9048 en een printer 9049. Analoog-naar-digitaal (A/D)-omzetter 9050 wordt gebruikt om een ​​ECG-signaal te bemonsteren. De A/D-omzetter 9050 kan ook een versterking van het ECG-signaal verschaffen voorafgaand aan de bemonstering.

Afb. 10 toont de voorkeursuitvoeringsvorm van HMU 900. Het systeem omvat 16 kanalen om gelijktijdige bewaking van meerdere ECG-afleidingen mogelijk te maken. Hoogdoorlaatfilters 1004, voorversterkers 1006 en laagdoorlaatfilters 1008 voeren respectievelijk stappen 304, 306 en 308 uit. Hoogdoorlaatfilters 1004 hebben een roll-on van 0,01 Hz. Laagdoorlaatfilters 1008 hebben een bandbreedte van 50 Hz.

Een personal computer 1010 omvat een A/D-omzetter (met programmeerbare versterking), een printer 1014, een herschrijfbare optische schijf 1016 en een kleurenmonitor 1018. Het programma dat op computer 1010 draait, is bij voorkeur menugestuurd. Een voorbeeldmenu wordt weergegeven op monitor 1018.

Het menugestuurde programma kan als invoer informatie opnemen over de leeftijd, het geslacht, de medische geschiedenis en de hartslag van een patiënt. Deze informatie kan vervolgens worden gebruikt om een ​​reeks standaardindices (hieronder besproken) te selecteren om ter vergelijking te gebruiken. Het menuprogramma zou de clinicus/operator verder in staat stellen de A/D-samplefrequentie, het aantal te bewaken ECG-kanalen en de versterking van de A/D-converter te selecteren voordat met het verzamelen van gegevens wordt begonnen. Daarna kan de arts/operator handmatig de verwijdering van trends en voortijdige hartslagen controleren voordat de dynamische analyse van alternans, hartslagvariabiliteit en QT-intervalspreiding wordt uitgevoerd.

Kenmerken van het menugestuurde programma kunnen het selecteren van de te gebruiken dynamische analysemethode en het selecteren van de weer te geven resultaten omvatten. De arts/operator kan bijvoorbeeld de ECG-golfvormen willen bekijken, de tijdreeksgegevens (bijv. voor elke bak van de T-golf zowel voor als na de trending voor de alternans-analyse of voor de RR-intervallen in de HRV-analyse), of de werkelijke schattingsgegevens (bijv. alternans-magnitude, HRV-hoogfrequente component, HRV-laag/hoge-frequentiecomponentverhouding, spreidingsschattingsresultaat).

In de voorkeursuitvoeringsvorm kan de hartbewakingseenheid een expertsysteem of neuraal netwerk gebruiken voor de gegevensanalyse. Met een expertsysteem kan de bewakingseenheid complexe diagnostische analyses uitvoeren. Het programma kan ROC-curven construeren op basis van twee of alle drie de hierboven besproken parameters (d.w.z. alternans, spreiding en hartslagvariabiliteit).

DIERENSTUDIE VOOR ALTERNANS-ANALYSE

Dierstudies werden uitgevoerd door de uitvinders aan de Georgetown University School of Medicine in Washington, D.C. Zestien volwassen bastaardhonden (20 tot 30 kg) van beide geslachten werden bestudeerd in overeenstemming met de normen van de wetenschappelijke gemeenschap. De dieren kregen premedicatie met morfinesulfaat (2 mg/kg, subcutaan) en verdoofd met alfa-chloralose (150 mg/kg, intraveneus), met aanvullende doses alfa-chloralose (600 mg in 60 ml zoutoplossing) zoals vereist. Een linker thoracotomie werd uitgevoerd via de vierde intercostale ruimte.

Een Doppler-stroomsonde werd rond de linker anterieure dalende (LAD) kransslagader geplaatst en occlusies werden uitgevoerd met behulp van een 2-0 zijden strik. De bloeddruk in de aorta werd gemeten met een Gould-Statham P50-druktransducer. Het ECG werd verkregen met behulp van een 7 French USCI quadripolaire katheter met een afstand tussen de elektroden van 10 mm en een elektrodebreedte van 2 mm. De katheter werd via een halsslagader in de apex van de linker hartkamer geplaatst om samen te vallen met de ischemie. Deze katheterplaatsing bleek een optimale ECG-waarneming te geven.

Bipolaire ECG's werden verkregen waarbij de negatieve pool de tweede elektrode van de katheter was en de positieve pool een naaldelektrode die transcutaan in het onderste linker heupgebied werd geplaatst. Een pigtail-drukkatheter werd geplaatst om de linkerventrikel (LV) bloeddruk te controleren. Het gebied onder de LV-drukpuls van opeenvolgende slagen werd geanalyseerd met behulp van de techniek van complexe demodulatie. Er werden geen aanwijzingen voor mechanische alternans gevonden. De elektrocardiografische en hemodynamische gegevens werden continu opgenomen op een Thorn EMI FM-bandrecorder (45 tot 50 db S/N-verhouding, bandbreedte van elk kanaal 0 tot 625 Hz). Arteriële bloed pH, pC02, en p02 werden gevolgd met behulp van een Instrumentation Laboratory 1304 bloedgasanalysator en werden binnen fysiologische bereiken gehouden door de ventilatieparameters van het Harvard-ademhalingsapparaat aan te passen.

Een bilaterale stellectomie werd uitgevoerd om de sympathische neurale input naar het hart te onderbreken. Dit werd bereikt door het rechter ganglion stellatum te verwijderen via de rechter tweede tussenruimte en door de preganglionaire vezels en het caudale uiteinde van het linker ganglion door de linker thoracotomie te snijden. De ansae subclavia werden intact gelaten om gangmaking van het hart met een snelheid van 150 slagen per minuut mogelijk te maken. Pacing werd bereikt door elektrische stimuli van 1,5 tot 2 mA met een duur van 5 ms met een frequentie van 10 Hz aan de zenuwen te leveren met een Grass S44-stimulator en een SIU7-stimulusisolatie-eenheid.

Aan het einde van elk experiment werden de opgenomen gegevens laagdoorlaatgefilterd om de signaalbandbreedte te beperken tot 50 Hz. De gegevens werden vervolgens gedigitaliseerd met 500 monsters per seconde, met een Compaq 386-computer uitgerust met een Metrabyte DAS-20 A/D-conversiekaart, en opgeslagen op een optische schijf. De apex van elke R-golf voor elk van de N beats werd vervolgens gelokaliseerd door de piekamplitudes in het gedigitaliseerde signaal te vinden. Elke slag werd geïndexeerd met n van 1 tot N. Het R-R-interval werd gebruikt om voortijdige slagen te sorteren en te verwijderen die kunstmatige pieken zouden kunnen introduceren. De periode van 60 tot 290 ms na de apex van elke R-golf werd bepaald om samen te vallen met de locatie van de T-golf. Deze periode werd verdeeld in bakken met een breedte van 10 ms voor elke opeenvolgende slag, en het gebied tussen het ECG en de iso-elektrische basislijn werd berekend voor elk interval van 10 ms. N opeenvolgende beats van controle tot release werden vervolgens gesequenced in een tijdreeks voor elk van de 23 10-ms-bins: (X(n), n=1,2, ... N). Een zestiende-orde Butterworth-filter werd gebruikt voor zowel detrending als demodulatie om de grote laagfrequente variatie in het T-golfgebied die optreedt tijdens occlusie te verwijderen en een schoner signaal achter te laten voor spectrale schatting.

Detrending werd uitgevoerd door laagdoorlaatfiltering elke tijdreeks met het Butterworth-filter en vervolgens het resultaat af te trekken van de oorspronkelijke tijdreeks om een ​​hoogdoorlaatfilterfunctie te verkrijgen. Om schattingen te verkrijgen van de grootte van slag-tot-slag-afwisseling in de amplitude van elk van deze drieëntwintig tijdreeksen, werd complexe demodulatie (zoals hierboven uiteengezet) gebruikt.

De effecten van occlusie en reperfusie van de LAD-kransslagader op T-golfalternanties werden getest voor en na sympathische denervatie en stimulatie. Basislijngegevens werden gedurende vier minuten verkregen, de slagader werd gedurende acht minuten afgesloten, gevolgd door abrupte afgifte (reperfusie) en een rustperiode van 30 minuten. Zoals hierboven uiteengezet, werd de hartslag constant gehouden door atriale gangmaking op 150 spm tijdens de beoordeling van de grootte van de alternans.

Bij acht honden werd een preconditioneringsocclusie gevolgd door een controleocclusie met intacte zenuwen. De occlusie-release-sequentie werd herhaald na ablatie van stellate ganglion. Ten slotte werd het linker ganglion stellatum twee tot drie minuten voorafgaand aan occlusie, tijdens de tweede en vijfde minuut van occlusie en tijdens reperfusie gestimuleerd. In de tweede groep van acht honden werd de volgorde van interventies veranderd om sequentiegerelateerde fouten uit te sluiten door de occlusie met intacte zenuwen weg te laten.

FIG. 11A-13A tonen respectievelijk een elektrocardiogram opgenomen in de linker hartkamer voor, tijdens en na afsluiting van de kransslagader bij een enkel representatief dier. FIG. 11B-13B tonen superpositie van zes opeenvolgende tellen. Voorafgaand aan occlusie (FIG. 11) zijn de T-golven van elke volgende slag uniform. Na vier minuten occlusie van de kransslagader (Fig. 12) is er een duidelijke afwisseling van de eerste helft van de T-golf, die samenvalt met de kwetsbare periode van de hartcyclus.De tweede helft van de T-golf blijft uniform. Na het opheffen van de occlusie (Fig. 13), is alternans bidirectioneel, met T-golven afwisselend boven en onder de iso-elektrische lijn ingeschreven.

Verstopping van de kransslagader en reperfusie resulteerden beide in een significante toename van de grootte van de slag-tot-slag-afwisseling in T-golfamplitude. Afb. 14 toont een oppervlaktegrafiekweergave die is afgeleid door complexe demodulatie van de T-golf van het elektrocardiogram voor, tijdens en na afsluiting van de kransslagader bij acht honden met intacte hartinnervatie (FIG. 14A) na bilaterale stellectomie bij zes honden (FIG. 14B) en gedurende 30 seconden stimulatie van de ansa subclavia van het gedecentraliseerde linker ganglion stellatum bij elf honden (FIG. 14C).

De toename in alternans was duidelijk binnen twee tot drie minuten na occlusie en vorderde totdat de occlusie na acht minuten was beëindigd. Na reperfusie was er een abrupte toename van alternans die minder dan een minuut duurde. Een opmerkelijk kenmerk is dat het patroon van afwisseling tijdens reperfusie bidirectioneel was, waarbij T-golven afwisselend boven en onder de iso-elektrische lijn optraden (FIG. 13).

Het tijdsverloop van aanvang en verschuiving van T-golfalternanties tijdens de occlusie-release-sequentie valt samen met het spontane optreden van kwaadaardige tachyaritmieën, waaronder ventriculaire fibrillatie. Afb. 15 toont een correlatie tussen het optreden van spontane ventriculaire fibrillatie en T-golfwisselingen bij tien honden. Honden die fibrilleerden vertoonden een snelle stijging van de alternanties binnen de eerste drie of vier minuten van occlusie en deze verandering was significant meer uitgesproken dan die waargenomen bij dieren die de gehele occlusie-release-sequentie overleefden (*=p<0.001. Waarden zijn gemiddelden±SEM ). De resultaten werden geanalyseerd met behulp van een one-way ANOVA met Scheffe-correctie voor meerdere vergelijkingen. In beide groepen verschilden de controlewaarden niet significant van de normale verdeling volgens de Kolmogorov-Smirnov-test.

Het is opmerkelijk dat alternans tijdens reperfusie wordt gemarkeerd, hoewel van korte duur. Aangenomen wordt dat deze voorbijgaande periode van verhoogde kwetsbaarheid voor fibrillatie het gevolg is van het vrijkomen van uitwasproducten van cellulaire ischemie. De verschillende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor kwetsbaarheid tijdens occlusie en reperfusie kunnen het contrasterende afwisselingspatroon in T-golfmorfologie verklaren.

De onderzoeken tonen aan dat het sympathische zenuwstelsel een prominent effect uitoefent op alternanties van T-golven, een bevinding die consistent is met de vastgestelde aritmogene invloed. Tijdens occlusie van de kransslagader verminderde stellectomie (FIG. 14B) de alternans tijdens de vroege fase van occlusie [van 15,8 ± 6,6 na 4 minuten tijdens controle tot 4,7 ± 1,0 mV×ms (gemiddelde ± SEM, p<0,05)], wat samenviel met de tijdstip waarop de neurale activiteit hoog is bij intacte dieren. Later in de occlusie kunnen echter extra-adrenerge factoren een rol spelen.

Sympathische neurale invloeden tijdens de reperfusiefase lijken ook betrouwbaar te worden gevolgd door de huidige technieken. Er werd waargenomen dat ablatie van ganglion stellatten de T-golf-alternantie verhoogde tijdens reperfusie [van 19,8±3,0 tot 29,8±3,3 mV×ms (p<0,02)]. Dit komt overeen met een eerdere studie die aangeeft dat stellectomie de door reperfusie geïnduceerde kwetsbaarheid voor fibrillatie vergroot. Stimulatie van stellaatganglion herstelde de grootte van alternans tot een waarde die statistisch niet verschilde van pre-denervatieniveaus.

Het verband tussen alternans en kwetsbaarheid wordt onderstreept door de bevinding dat alternans samenvalt met de vastgestelde timing van de kwetsbare periode in de hartcyclus. Superpositie van opeenvolgende slagen geeft aan dat afwisseling beperkt is tot de eerste helft van de T-golf (FIG. 11B-13B). Deze relatie bleef constant bij alle onderzochte dieren onder de veranderende omstandigheden van stimulering of denervatie van het sympathische zenuwstelsel.

DIERENSTUDIE VOOR ANALYSE VAN DE VARIABILITEIT VAN DE HARTSLAG

Een aanvullende dierstudie uitgevoerd door de uitvinders werd uitgevoerd om de correlatie tussen hartslagvariabiliteit en alternans te verifiëren. Deze aanvullende studie werd in hoofdzaak uitgevoerd zoals hierboven uiteengezet. Er werden zes volwassen bastaardhonden gebruikt. LAD-occlusie gedurende tien minuten werd gevolgd door abrupte afgifte. T-golfalternanties verschenen binnen drie minuten na occlusie en namen toe tot 8,97 ± 1,58 mVolt.msec tegen de vierde minuut, wat samenviel met maximale veranderingen in parasympathische (HF) activiteit en in de verhouding van sympathische tot parasympathische (LF:HF) activiteit. Dit wordt geïllustreerd in FIG. 16, waarbij 1602 parasympathische activiteit (HF-component) voorstelt en 1604 de verhouding van sympathische tot parasympathische activiteit voorstelt (LF:HF-verhouding). Zoals bij inspectie kan worden gezien, neemt de sympathische activiteit toe tijdens occlusie, terwijl de parasympathische activiteit afneemt. Bij reperfusie is er geen verandering in autonome activiteit.

Het is belangrijk op te merken dat deze waarnemingen precies overeenkomen met eerdere onderzoeken waarin de zenuwactiviteit naar het hart werd gemeten met behulp van opname-elektroden en de kwetsbaarheid voor ventriculaire fibrillatie werd beoordeeld door middel van geprogrammeerde elektrische stimulatie van het hart. In deze experimenten werd aangetoond dat een grote toename in sympathische activiteit overeenkwam met een verhoogde gevoeligheid voor ventriculaire fibrillatie. Zie F. Lombardi, R.L. Verrier, B. Lown, "Relatie tussen sympathische neurale activiteit, coronaire dynamiek en kwetsbaarheid voor ventriculaire fibrillatie tijdens myocardischemie en reperfusie", American Heart Journal, vol. 105, 1983, blz. 958-965. Een groot voordeel van de werkwijze van de uitvinding is dat informatie die in dergelijke eerdere invasieve onderzoeken is afgeleid, volledig kan worden verkregen uit het lichaamsoppervlak-ECG door hartritmevariabiliteit en T-golfalternantiemetingen te combineren.

Een ECG die geschikt is voor de analyse van hartslagvariabiliteit kan eenvoudig worden gemeten met behulp van standaard oppervlakte-elektrodeconfiguraties. Afwisseling en dispersie vereisen echter meer geavanceerde detectietechnieken.

Met betrekking tot alternans hebben de uitvinders ontdekt dat het positioneren van de ECG-detectie-elektrode in de top van de linker ventrikel een optimaal ECG-signaal produceert voor het detecteren van alternans. Deze intracavitaire plaatsing van elektroden vereist echter invasieve en gevaarlijke procedures, zodat de klinische, diagnostische toepasbaarheid ervan beperkt is. Wat nodig is, is een methode voor het op niet-invasieve wijze waarnemen van T-golfalternanties op het oppervlak van het lichaam.

Voordat we de waarneming van de elektrische activiteit van het hart bespreken, is het nuttig om enkele basisprincipes te begrijpen. De elektrische signalen die als een ECG worden waargenomen, omvatten elektrische stromen die door het lichaam stromen als gevolg van depolarisatie en repolarisatie van de myocardcellen. Deze elektrische activiteit kan worden waargenomen als een spanning tussen delen van het lichaam (bijvoorbeeld tussen de borstkas in de buurt van het hart en een arm of been).

Theoretisch is de spanning "V" op een positie (xP,yP,zP) vanwege een lading "q" bij (xl,yJ,zk) wordt gegeven door de volgende vergelijking: ##EQU19## waarbij: ε=permitiviteitsconstante

Aangenomen wordt dat Vref is nul voor een unipolaire elektrode, zoals hieronder besproken. Als het hart wordt gemodelleerd als een verzameling ladingen, zal de onderstaande vergelijking de spanning V . benaderennorm waargenomen door een elektrode die zich op een punt (xP,yP,zP). ##EQU20##

Bij stabiele repolarisatie/depolarisatie zullen de ladingen van het hart zich bijna identiek herhalen om een ​​stabiel ECG-signaal te creëren. Dat wil zeggen, de ladingsverdeling die x msec optreedt na de R-golf van een hartcyclus zal bijna identiek zijn aan de ladingsverdeling die optreedt x msec na de R-golf van de volgende hartcyclus.

Wanneer alternans echter aanwezig is, zal de ladingsverdeling zodanig worden gemoduleerd dat de ladingsverdeling die optreedt χ msec na de R-golf van opeenvolgende hartcycli kan worden gemodelleerd als een statische ladingsverdeling plus een in de tijd variërende verdeling die de bron van de alternans vertegenwoordigt. Deze in de tijd variërende ladingsverdeling als gevolg van alternans kan worden weergegeven door: qalternans =q cos (2 πƒALT t) Vgl. (26)

q = de grootte van de wissellading

ƒALT = wisselfrequentie (Hz)

t=0, 1, 2, . . . aantal slagen

Het lokaliseren van de alternerende lading op (0,0,0) produceert een oscillerende spanning op (xP,yP,zP) als volgt: ##EQU21## waarbij: Valternans = de grootte van de wisselspanning gemeten op een punt (xP,yP,zP) Verg. (27)

Dit resulteert in een totale spanning op punt (xP,yP,zP) van: Vtotaal =Vnorm +Valternans vgl. (28)

Vtotaal bestaat uit een alternerende component plus een constante component. Om de hoeveelheid gedetecteerde wisselende componenten te maximaliseren, (xP,yP,zP) moet benaderen (0,0,0). Dat wil zeggen, de detectie-elektrode moet zo dicht mogelijk bij het deel van het hart worden geplaatst dat het afwisselingssignaal genereert.

Voor het waarnemen van een normaal ECG kunnen ledemaatafleidingen, zoals afleiding II (linkerbeen ten opzichte van rechterarm) worden gebruikt. Ledematen zijn echter niet in staat om de kleine amplituden van alternans te detecteren. Interessant is dat de uitvinders hebben ontdekt dat alternans een regionaal fenomeen is dat op betrouwbare wijze kan worden gedetecteerd via de precordiale ECG-leads.

Met regionaal wordt bedoeld dat de alternans afkomstig zijn van het beschadigde of ischemische deel van het hart. Er werd bijvoorbeeld gevonden dat het afwisselingssignaal het sterkst is in het intracavitaire ECG van de linker ventrikel (LV) tijdens een linker anterieur dalende (LAD) kransslagaderocclusie. In feite werd opgemerkt dat de afwisseling twaalf keer groter is, zoals vastgelegd met een LV intracavitaire katheter in vergelijking met een rechter ventrikel (RV) intracavitaire katheter. In overeenstemming met deze ontdekking hebben de uitvinders gevonden dat alternans konden worden gedetecteerd in de precordiale oppervlakte-ECG-leidingen die overeenkomen met het beschadigde deel van het hart. Merk op dat de termen "leiding" en "elektrode" hierin door elkaar worden gebruikt.

De precordiale of thoraxdraden zijn unipolaire elektroden die het ECG-signaal aan het oppervlak van het lichaam waarnemen. Een unipolaire elektrode neemt een positieve elektrische stroom waar ten opzichte van een neutrale leiding. De neutrale draad is een gemiddelde van de spanning op de drie standaard ledematen: linkerbeen, linkerarm en rechterarm. Idealiter is de spanning op de nulleider nul.

De locatie van de precordiale leidingen op het lichaamsoppervlak wordt getoond in FIG. 17A-17C. De precordiale afleidingen omvatten afleidingen V1 door V9 voor de linkerkant van het lichaam en leidt V1R door V9R voor de rechterkant van het lichaam. Merk op dat lood V1 is hetzelfde als lood V2R en dat leiden V2 is hetzelfde als lood V1R.

De onderhavige uitvinding heeft voornamelijk betrekking op precordiale afleidingen V1 door V6 omdat ze zich het dichtst bij het hart bevinden en daarom de sterkste ECG-signalen opleveren. Afb. 18 is een dwarsdoorsnede van het menselijke borstgebied 1802 genomen langs een horizontale as 1702 getoond in FIG. 17A en 17B. Afb. 18 illustreert de positie van het hart 1804 ten opzichte van de voorste borstwand 1806. De relatieve posities van precordiale afleidingen V1 door V6 en de overeenkomstige normale ECG-signalen die op elke positie aanwezig zijn, worden ook getoond. Merk op dat lood V5 bevindt zich direct boven het linkerventrikeloppervlak.

De uitvinders hebben ontdekt dat V . leidt5 en/of V6 zijn optimaal voor het detecteren van alternans die het gevolg zijn van letsel aan de linker hartkamer (bijv. obstructie van de linker voorste dalende slagader), en leidt V1 en/of V2 zijn optimaal voor het detecteren van verwondingen zoals obstructie van de rechter coronaire circulatie. Extra precordiale afleidingen, zoals V9, kan nuttig zijn voor het waarnemen van alternans als gevolg van letsel aan de achterwand op afstand. Een arts kan dus het volledige precordiale leadsysteem gebruiken om nauwkeurige informatie te verkrijgen over de plaats van ischemie of letsel.

Om de maximale gevoeligheid voor alternans sensing te bereiken, moet de verzwakking door de huid en andere lichaamsweefsels worden verminderd. Verzwakking door de relatief grote impedantie die door de huid wordt geleverd, kan worden overwonnen door de juiste huidafslijting, elektrodegelei of het gebruik van naaldelektroden. Verdere vermindering van de demping kan worden bereikt door de weg van de minste weerstand naar het hart te kiezen. Dit omvat het plaatsen van de elektroden tussen de ribben in plaats van eroverheen.

FIG. 19A-21A tonen continue ECG-traceringen die gelijktijdig zijn verkregen van afleiding II, afleiding V5, en een linkerventrikel intracavitaire leiding, respectievelijk, tijdens LAD coronaire occlusie in een met chloralose verdoofde hond. FIG. 19B-21B tonen superpositie van de opeenvolgende slagen van FIG. 19A-21A, respectievelijk. Merk op dat de gesuperponeerde golfvorm van afleiding II (FIG. 19B) geen consistent detecteerbare alternans vertoont. Lood V5 (FIG. 20B) toont echter een duidelijke afwisseling in de eerste helft van de T-golf, overeenkomend met de afwisseling waargenomen in de intracavitaire leiding (FIG. 21B).

Gelijktijdige vergelijking van T-golfafwisseling van afleiding II, afleiding V5, en een linkerventrikel intracavitaire leiding tijdens LAD coronaire occlusie bij zeven honden werd uitgevoerd. De resultaten worden grafisch weergegeven in FIG. 22 als een vergelijking van alternans-energie van Leads II en V5 met verwijzing naar de LV intracavitaire lead. Exacte correlatie met de intracavitaire leiding zal een lijn opleveren met een hoek van 45°. De significante lineaire relatie (r 2 = 0,86) tussen signalen gedetecteerd in V5 en de intracavitaire LV-lead gaf aan dat de precordiale lead als surrogaat kan worden gebruikt, waardoor het niet nodig is een katheter in het hart te plaatsen. De helling in V5 (0,17±0,05) was significant groter dan in lead II (0,08±0,02) (p<0,001). Deze bevinding is consistent met vergelijking 22 en voorspelt een lineair verband tussen de detectie-elektrode en de bron. Zoals weergegeven, is het signaal van afleiding V5 duidelijk groter is dan die van lood II. De intracavitaire lead geeft een sterker signaal dan zowel lead II als V5.

Onder bepaalde klinische omstandigheden kan het vanwege de aard van de cardiale pathologie voordelig zijn om afwisseling van de rechter ventrikel (RV) vast te leggen. Bijvoorbeeld, onder omstandigheden van rechterharthypertrofie of andere pathologie, of rechter kransslagaderziekte, kan de maximale expressie van afwisseling detecteerbaar zijn vanaf een katheter die in de RV is geplaatst. Aangezien een katheter vanaf de veneuze zijde van de bloedsomloop kan worden geplaatst, is de RV-katheterisatie relatief laag risico en routinematig.

Bij mensen werd coronaire angioplastiek uitgevoerd bij zeven patiënten met meer dan 70% stenose van de LAD-kransslagader. De angioplastiek veroorzaakte een occlusie en reperfusie van drie minuten. Significante verhogingen van T-golfalternanties traden op binnen twee minuten na occlusie en binnen tien seconden na afgifte/reperfusie. Alternans kwamen voornamelijk voor in leads V2, V3 en V4, overeenkomend met de plaatsen die over de ischemische zone liggen. Het alternans-niveau was significant hoger dan dat waargenomen in afleidingen II, V1, V5 en V6 en in de Frank-leads (zie E. Frank, "An accurate, klinisch praktische systeem voor ruimtelijke vectorcardiografie", Circulation, vol. 13, 1956, pp. 737-749). Afwisseling vond steevast plaats in de eerste helft van de T-golf zoals hierboven voorspeld.

Afb. 23 is een oppervlakteplotweergave verkregen door de methode van complexe demodulatie (zoals hierboven uiteengezet) van de T-golf van de V4 precordiale lead tijdens spontaan hartritme bij een representatieve patiënt tijdens angioplastiek. Zoals kan worden gezien, was er binnen twee minuten na occlusie een significante toename in T-golf alternanties die gedurende de occlusie aanhield. Een duidelijke toename in alternans na reperfusie duurde minder dan een minuut.

Afb. 24 toont het niveau van T-golfalternanties als functie van de opnameplaats bij zeven patiënten bij drie minuten door angioplastiek geïnduceerde occlusie en bij het leeglopen van de ballon. Alternans gedetecteerd tijdens occlusie in leads V2, V3 en V4 (de plaatsen die over de ischemische zone liggen) was significant groter dan in afleidingen II, V1, V5 en V6. Tijdens reperfusie, alternantieniveaus in leads V1 -V4 waren significant groter dan in afleidingen II, V5 en V6.

De precordiale leidingen kunnen ook worden gebruikt om een ​​aantal ECG-signalen te detecteren voor het meten van spreiding. Als alternatief en als compromis voor het in kaart brengen van het lichaam, kan een veelvoud van elektroden over de borst en rug van een patiënt worden geplaatst (bijv. 30 elektroden over de voorkant en 30 elektroden over de rug) om de mate van dispersie te optimaliseren. Deze elektrodeconfiguratie van geïllustreerd in FIG. 25A en 25B. Afb. 25A illustreert een mogelijke elektrodeconfiguratie voor de borst. Afb. 25B illustreert een mogelijke elektrodeconfiguratie voor de rug.

Het vermogen om alternans niet-invasief te detecteren vanaf een oppervlakte-ECG via de precordiale leads en om de alternans dynamisch te volgen, levert een belangrijke vooruitgang op in de zoektocht naar het voorspellen van SCD. Koppel dit aan een analyse van de hartslagvariabiliteit om de relatieve invloed van het sympathische en parasympathische zenuwstelsel te bepalen en aan een spreidingsmaat om de specificiteit van de alternansmeting te verbeteren, en een diagnostisch hulpmiddel van ongekende waarde op het gebied van cardiologische resultaten.

De uitvinders overwegen verschillende indices te produceren voor de analyse van de gegevens over de alternaties, spreiding en hartslagvariabiliteit. Deze omvatten een T-golf-alternantie-index, een hartslagvariabiliteitsindex, een dispersie-index en verschillende kruiscorrelatie-indexen. De T-golf alternans-index (uitgedrukt in mV.msec) kan worden genormaliseerd voor leeftijd, geslacht, medische geschiedenis, hartgrootte, hartslag, enzovoort. Tabellen met normale gegevens voor de alternans-index kunnen worden opgesteld tijdens inspannings- of gedragsstresstests. Gemonitorde waarden van alternans kunnen vervolgens worden vergeleken met deze standaardindex om diagnostische informatie over de gezondheid van het hart te verkrijgen. Dit omvat het detecteren en lokaliseren van ischemische of beschadigde delen van het hart. Vanwege de regionale aard van alternans, zou vergelijking van de alternans van elke precordiale lead met een overeenkomstige standaardindexwaarde voor die lead het mogelijk maken een ischemische of verwonde plaats te lokaliseren zonder de noodzaak van invasieve procedures.

De alternans-index kan worden ontwikkeld langs de lijnen van arteriële bloeddrukindexen, bijvoorbeeld waar drukwaarden van meer dan 140 mmHg/90 mmHg worden geacht binnen het bereik te liggen waar behandeling is geïndiceerd.

De hartslagvariabiliteitsindex kan worden uitgedrukt als een HF-amplitude (in milliseconden) en een LF/HF-verhouding. Voor beide eindpunten kunnen normatieve gegevens worden vastgesteld. Het is belangrijk om vast te stellen wanneer de sympathische activiteit te hoog is en/of wanneer de parasympathische activiteit laag is. Bovendien lijken de spectrale delen met zeer lage frequentie en ultralage frequentie van hartritmevariabiliteit krachtige voorspellers van aritmie te zijn die kunnen worden gebruikt om aanvullende diagnostische informatie te verschaffen met betrekking tot myocardinfarct en SCD.

De kruiscorrelatie-index erkent dat een combinatie van een hoge mate van alternans en een lage hartslagvariabiliteit een indicatie is van een aandoening waarbij het hart bijzonder vatbaar is voor ventriculaire fibrillatie. Dit is gebaseerd op het feit dat een verlaagde hartslagvariabiliteit wijst op hoge sympathische en lage parasympathische activiteit. Verwacht wordt dat een wiskundige functie (bijvoorbeeld een product van de alternans- en hartslagvariabiliteitsindices, een vermogensfunctie, enzovoort) zal worden ontwikkeld om de kruiscorrelatie-index te produceren uit de alternans-index en de hartslagvariabiliteitsindex. Er zijn empirische gegevens nodig om de precieze kwantitatieve relatie tussen beide vast te stellen. Het gebruik van ROC-curven zal een resultaat opleveren met de hoogste gevoeligheid en specificiteit bij de voorspelling van plotselinge hartdood.

Overwogen wordt dat de uitvinding grote bruikbaarheid zal hebben bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, aangezien hun effecten op autonome activiteit en op het hart zelf nauwkeurig kunnen worden gevolgd.

Verder wordt overwogen dat de hartbewakingseenheid zou kunnen worden geminiaturiseerd en opgenomen in een implanteerbare cardioverter/defibrillatoreenheid om afwisselingen en hartslagvariabiliteit te detecteren, en dan medicijnen of elektriciteit af te geven om levensbedreigende ritmes te voorkomen of af te breken of om hartstilstand te herstellen.

Hoewel de uitvinding is beschreven en geïllustreerd met een zekere mate van bijzonderheid, zal het duidelijk zijn dat de vakman een verscheidenheid aan toepassingen en geschikte modificaties zal herkennen binnen de geest van de uitvinding en de omvang van de conclusies.


Conclusies

Deze studie toont aan dat het QT-nomogram veel beter is dan de 1/2 RR-regel en dat deze laatste niet in de klinische praktijk mag worden gebruikt. Er is ook ondersteuning voor de diagnostische nauwkeurigheid en bruikbaarheid van het QT-nomogram in eerdere onderzoeken.

Gegevenssupplement S1. De 2 x 2 tabellen voor elk van de vier verschillende instrumenten voor risicobeoordeling, 1/2 RR-regel.

Gegevenssupplement S2. De 2 x 2 tabellen voor alle acht gevallen van overdosis drugs.

Let op: De uitgever is niet verantwoordelijk voor de inhoud of functionaliteit van eventuele ondersteunende informatie die door de auteurs wordt aangeleverd. Alle vragen (behalve ontbrekende inhoud) moeten worden gericht aan de corresponderende auteur van het artikel.


Bekijk de video: ECG basics: Methods of heart rate calculation (Januari- 2022).