Informatie

Door welk mechanisme kan hypoglykemie flauwvallen veroorzaken?


Hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) zou een van de mogelijke oorzaken zijn van flauwvallen bij de mens. Ik vroeg me af door welk mechanisme dit gebeurt. Google-zoekresultaten zijn er in overvloed; er zijn lijsten met verschillende oorzaken en oplossingen, maar ik kon geen direct antwoord op mijn vraag vinden.

Is het een gecontroleerde vermindering van de hartfunctie om energie te besparen? Is het een ongecontroleerde schokreactie (storing)? Ik zoek een antwoord in die richting.

Bedankt.


Er zijn regulerende mechanismen die kunnen voorkomen dat matige hypoglykemie overgaat in een ernstigere toestand, maar deze mechanismen treden in werking voordat het bewustzijnsverlies optreedt. De progressie van hypoglykemie kan afhangen van de algehele gezondheid en medische toestand en variëren tussen gezonde en diabetische personen, bijvoorbeeld .

Rosenthal et al. (1) schrijf dat

De hersenen zijn normaal gesproken afhankelijk van glucose voor het oxidatieve metabolisme en de functie. Acute iatrogene hypoglykemie, die optreedt als gevolg van een teveel aan insuline tijdens de behandeling van type 1 diabetes, kan klinisch significante cognitieve stoornissen veroorzaken. In de gezondheid komt een dergelijke hypoglykemische cognitieve disfunctie niet voor. Endogene tegenregulerende mechanismen worden geactiveerd als reactie op een kleine verlaging van de circulerende glucose, waardoor een diepere hypoglykemie wordt voorkomen. Bij diabetes kan het onvermogen om de circulerende insulinespiegels (1) te verlagen, het falen van glucagonreacties (2), soms vergezeld van defecte autonome en adrenerge reacties (3), ervoor zorgen dat de plasmaglucosespiegels laag genoeg worden om te resulteren in detecteerbare verstoring van de cognitieve functie, variërend van een subtiele vertraging van reactietijden (3) tot coma (4).

Kortom, de hersenen werken niet goed door een gebrek aan glucose (de enige energiebron voor de hersenen). Merk op dat cognitieve stoornissen en bewusteloosheid ook kunnen optreden bij verder gezonde personen, bijvoorbeeld bij langdurige inspanning in combinatie met gebrek aan voeding. De exacte oorzaak van corticale disfunctie is niet bekend:

Verslechtering van de hersenfunctie is een erkend gevolg van acute hypoglykemie. Het is bekend dat verschillende hersenfuncties verschillend vatbaar zijn voor acute hypoglykemie; het activeren van autonome activering, een hypothalamische functie, vindt bijvoorbeeld plaats als reactie op vrij bescheiden verlagingen van de circulerende glucoseconcentraties (5,6,7), terwijl significante corticale disfunctie een diepere glucosedeprivatie vereist (3). Zelfs binnen verschillende corticale functies is er variatie in gevoeligheid voor hypoglykemie (26). De mechanismen van corticale disfunctie tijdens hypoglykemie zijn niet bekend.


Hypoglykemisch coma

Professor Crispian Scully CBE, MD, PhD, MDS, MRCS, FDSRCS, FDSRCPS, FFDRCSI, FDSRCSE, FRCPath, FMedSci, FHEA, FUCL, FBS, DSc, DChD, DMed (HC), Dr (hc) , in Scully's Medical Problemen in de tandheelkunde (zevende editie), 2014

Acute complicaties

Diabetes kan leiden tot coma. Hypoglykemisch coma is de belangrijkste acute complicatie van diabetes, komt vaker voor met de trend naar een strakkere metabole controle van diabetes, en is meestal het gevolg van een of meer van de bovengenoemde factoren. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn weergegeven in tabel 6.8. Veel met insuline behandelde patiënten zijn vatbaar voor hypoglykemie als gevolg van een disbalans tussen voedselinname en -gebruik en insulinetherapie. Hypoglykemie kan snel optreden en kan lijken op flauwvallen. Adrenaline (epinefrine) komt vrij, wat leidt tot een sterke en begrenzende pols, een zweterige huid en vaak angst, prikkelbaarheid en desoriëntatie, voordat het bewustzijn verloren gaat. Af en toe kan de patiënt stuiptrekkingen krijgen.

De patiënt moet onmiddellijk worden behandeld (Tabel 6.9) hypoglykemie moet snel worden gecorrigeerd met glucose, anders kan hersenbeschadiging het gevolg zijn. Glucose veroorzaakt weinig schade bij hyperglykemisch coma, maar verbetert de hypoglykemie. Geef nooit insuline omdat dit ernstige hersenbeschadiging kan veroorzaken of een hypoglykemische patiënt kan doden. Beoordeel de glucosespiegel met een teststrip.

Als de patiënt bij bewustzijn is, geef dan onmiddellijk een glucose-oplossing of gel (GlucoGel) via de mond of 10 g suiker, maar als de patiënt comateus is, geef dan 10-20 ml 20-50% steriele dextrose intraveneus of, als een ader niet gemakkelijk kan worden gevonden, glucagon 1 mg intramusculair. Bij opwinding moet de patiënt ook oraal glucose krijgen, meestal in de vorm van langerwerkende koolhydraten (bijv. brood, koekjes).

Andere diabetici zijn moeilijk onder controle te houden (brosse diabetes – een term die gewoonlijk wordt gebruikt in verband met adolescente meisjes die zichzelf kunnen beschadigen) en vatbaarder voor ketose, ernstige acidose en hyperglykemie (diabetisch coma), het resultaat van een relatief of absoluut tekort aan insuline. Bij patiënten die worden behandeld, kan het worden versneld door factoren zoals infecties.

Hyperglykemisch coma begint meestal langzaam gedurende vele uren, met toenemende slaperigheid (maar bewusteloosheid komt zelden voor, dus een bewusteloze diabeticus moet altijd als hypoglykemisch worden beschouwd), tekenen van uitdroging (droge huid, zwakke pols, hypotensie), acidose (diep ademhalen) ), en ketose (acetongeur bij adem en braken), voornamelijk bij type 1-diabetes. Als het zeker is dat collaps te wijten is aan hyperglykemisch ketoacidotisch coma, is de onmiddellijke prioriteit het opzetten van een intraveneuze infusielijn. Dit maakt snelle rehydratatie mogelijk om uitdroging en elektrolytenverliezen (vooral kalium) te corrigeren, en de toediening van insuline. Er moet bloed worden afgenomen voor basislijnmetingen van glucose, elektrolyten, pH en bloedgassen. Verhoogde plasmaketonlichaamspiegels kunnen worden aangetoond met een teststrip zoals Ketostix (Ames). Daarna wordt gestart met insuline, bijvoorbeeld 20 eenheden i.m. stat. Medische hulp moet zo snel mogelijk worden ingewonnen.

Coma bij een diabetespatiënt, hoewel meestal als gevolg van hypo- of hyperglykemie, kan andere oorzaken hebben, zoals een myocardinfarct (Hoofdstuk 5).


Hypoglykemie

Onze redacteuren zullen beoordelen wat je hebt ingediend en bepalen of het artikel moet worden herzien.

Hypoglykemie, verlaging van de glucoseconcentratie in het bloed tot onder het normale niveau, vaak voorkomend als een complicatie van de behandeling van diabetes mellitus. Bij gezonde personen werkt een ingewikkeld glucoregulerend systeem snel om hypoglykemie tegen te gaan door de insulineproductie te verminderen (insuline is belangrijk in het mechanisme dat glucose uit de bloedbaan verwijdert) en het mobiliseren van energiereserves uit het vet en de lever. Wanneer dit regelsysteem niet werkt, leiden onevenredig grote hoeveelheden insuline in het bloed tot plotselinge drastische dalingen van de circulerende glucose.

De manifestaties van hypoglykemie evolueren in een karakteristiek patroon. Milde hypoglykemie - bijvoorbeeld bloedglucoseconcentraties van minder dan 55 mg per 100 ml (3 mmol/l) - veroorzaakt honger, vermoeidheid, beven, snelle pols en angst. Deze symptomen staan ​​bekend als sympathoadrenale symptomen omdat ze worden veroorzaakt door activering van het sympathische zenuwstelsel, inclusief het bijniermerg. Activering van het sympathische zenuwstelsel verhoogt de bloedglucoseconcentraties door het mobiliseren van leverglycogeen, de belangrijkste opslagvorm van koolhydraten in lever en spieren. Ernstigere hypoglykemie - bijvoorbeeld bloedglucoseconcentraties van minder dan 45 mg per 100 ml (2,5 mmol/l) - veroorzaakt wazig zien, verminderd denken en bewustzijn, verwardheid, toevallen en coma. Deze symptomen staan ​​bekend als neuroglycopenische symptomen omdat ze wijzen op een glucosetekort in de hersenen. Sympatho-adrenale symptomen en neuroglycopenische symptomen zijn niet-specifiek en mogen alleen aan hypoglykemie worden toegeschreven wanneer ze worden verlicht door orale of intraveneuze toediening van glucose.

De belangrijkste oorzaken van hypoglykemie kunnen worden onderverdeeld in twee categorieën: insuline-afhankelijk en insuline-onafhankelijk. Insulineafhankelijke hypoglykemie wordt veroorzaakt door te veel insuline (hyperinsulinemie), meestal toegeschreven aan de inname van een sulfonylureumderivaat of aan de aanwezigheid van een teveel aan insuline bij een patiënt met diabetes. Andere, veel minder vaak voorkomende oorzaken van insulineafhankelijke hypoglykemie kunnen een insuline-afscheidende tumor van de eilandjes van Langerhans zijn of een tumor, meestal van bindweefsel, die insuline-achtige groeifactor 2 (IGF-2) afscheidt, die insulinereceptoren activeert. . Insuline-onafhankelijke hypoglykemie wordt veroorzaakt door aandoeningen die resulteren in een verminderde glucosemobilisatie tijdens vasten (defecten in gluconeogenese of glycogenolyse). Verminderde glucosemobilisatie kan worden veroorzaakt door bijnierinsufficiëntie, ernstige leverziekte, glycogeenstapelingsziekte, ernstige infecties en uithongering. Insulineafhankelijke hypoglykemie wordt gediagnosticeerd door een ongepast hoge seruminsulineconcentratie wanneer symptomen van hypoglykemie aanwezig zijn. Omgekeerd wordt insuline-onafhankelijke hypoglykemie gediagnosticeerd door een ongepast lage seruminsulineconcentratie wanneer symptomen van hypoglykemie aanwezig zijn.

Veel mensen hebben drie tot vijf uur na een maaltijd hypoglykemie-achtige symptomen. Er zijn echter maar weinig van deze mensen die hypoglykemie hebben als ze symptomatisch zijn, en hun symptomen verbeteren mogelijk niet met de toediening van glucose. Symptomen kunnen vaak onder controle worden gehouden door om de paar uur kleine snacks te eten, regelmatig te sporten en op gewicht te blijven. Een bekende oorzaak van hypoglykemie na de maaltijd is gastrectomie (verwijdering van de maag) of maagbypassoperatie voor obesitas, wat resulteert in een snelle opname van glucose in het bloed, waardoor overmatige insulinesecretie en hypoglykemie wordt veroorzaakt.


Kun je hypoglykemie hebben zonder diabetes?

Hypoglykemie treedt op wanneer de bloedsuikerspiegel gevaarlijk laag wordt. Het komt vaker voor bij mensen met diabetes, maar het kan anderen beïnvloeden.

In dit artikel onderzoeken we de gezondheidsproblemen buiten diabetes die hypoglykemie kunnen veroorzaken. We kijken ook naar behandelingsopties en de veranderingen in het dieet die een lage bloedsuikerspiegel kunnen helpen voorkomen.

Delen op Pinterest Hypoglykemie is wanneer de bloedsuikerspiegel erg laag is.

Hypoglykemie treedt op wanneer de bloedsuikerspiegel onder 70 milligram per deciliter (mg/dl) daalt. Ernstige hypoglykemie kan levensbedreigend zijn als een persoon geen behandeling krijgt. Behandelingen zijn gericht op het terugbrengen van de bloedsuikerspiegel naar veilige niveaus.

Bloedsuiker, of glucose, is de primaire energiebron van het lichaam. Wanneer de niveaus te laag worden, heeft het lichaam niet genoeg energie om volledig te functioneren. Dit wordt hypoglykemie genoemd.

Insuline helpt de lichaamscellen om suiker uit de bloedbaan op te nemen. Een persoon met diabetes kan insuline-injecties nemen omdat hun lichaam resistent is tegen insuline of omdat het niet genoeg produceert.

Bij mensen met diabetes kan het nemen van te veel insuline ervoor zorgen dat de bloedsuikerspiegel te laag wordt. Niet genoeg eten of te veel bewegen na het innemen van insuline kan hetzelfde effect hebben.

Mensen die geen diabetes hebben, kunnen echter ook hypoglykemie ervaren.

Bij mensen zonder diabetes kan hypoglykemie het gevolg zijn van het feit dat het lichaam na een maaltijd te veel insuline aanmaakt, waardoor de bloedsuikerspiegel daalt. Dit wordt reactieve hypoglykemie genoemd.

Reactieve hypoglykemie kan een vroeg teken van diabetes zijn.

Andere gezondheidsproblemen kunnen ook hypoglykemie veroorzaken, waaronder:

Te veel alcohol drinken

Wanneer iemands bloedsuikerspiegel laag is, geeft de alvleesklier een hormoon af dat glucagon wordt genoemd.

Glucagon vertelt de lever om opgeslagen energie af te breken. De lever geeft vervolgens glucose terug in de bloedbaan om de bloedsuikerspiegel te normaliseren.

Het drinken van te veel alcohol kan het voor de lever moeilijk maken om te functioneren. Het is mogelijk dat het geen glucose meer in de bloedbaan kan afgeven, wat tijdelijke hypoglykemie kan veroorzaken.

Het innemen van de diabetesmedicatie van iemand anders kan hypoglykemie veroorzaken.

Hypoglykemie kan ook een bijwerking zijn van:

Sommige groepen hebben een verhoogd risico op medicatie-geïnduceerde hypoglykemie, waaronder kinderen en mensen met nierfalen.

Een persoon met de eetstoornis anorexia consumeert mogelijk niet genoeg voedsel voor hun lichaam om voldoende glucose te produceren.

Hepatitis is een inflammatoire aandoening die de lever aantast. Het hebben van hepatitis kan voorkomen dat de lever goed werkt.

Als de lever niet genoeg glucose kan produceren of afgeven, kan dit problemen met de bloedsuikerspiegel veroorzaken en tot hypoglykemie leiden.

Bijnier- of hypofyseaandoeningen

Problemen met de hypofyse of de bijnieren kunnen hypoglykemie veroorzaken omdat deze delen van het lichaam de hormonen beïnvloeden die de glucoseproductie regelen.

Nierproblemen

De nieren helpen het lichaam om medicatie te verwerken en afvalstoffen uit te scheiden.

Als een persoon een probleem heeft met zijn nieren, kan medicatie zich ophopen in zijn bloedbaan. Dit type opbouw kan de bloedsuikerspiegel veranderen en tot hypoglykemie leiden.

Pancreas tumor

Pancreastumoren zijn zeldzaam, maar het hebben van een tumor kan leiden tot hypoglykemie.

Tumoren in de alvleesklier kunnen ervoor zorgen dat het orgaan te veel insuline aanmaakt. Als de insulinespiegel te hoog is, daalt de bloedsuikerspiegel.


Mechanismen van hypoglykemie bij patiënten zonder diabetes


Conditie of ziekte Interventie/behandeling
Hypoglykemie Overig: invoer van demografische en medische geschiedenisgegevens in een geanonimiseerde database Genetisch: bloedmonster voor DNA-analyse Diagnostische test: ontlastingsmonster voor microbioomanalyse Diagnostische test: tolerantietest voor gemengde maaltijden Diagnostische test: continue glucosemonitoring Diagnostische test: activiteitenmonitor

Hoewel er verschillende aandoeningen zijn geïdentificeerd die hypoglykemie veroorzaken of hieraan bijdragen, kan de diagnose een uitdaging zijn, omdat de fysiologische en moleculaire mechanismen onvolledig worden begrepen. Bovendien zijn de behandelingsopties relatief beperkt en vaak onvolledig effectief en/of niet goed verdragen. Het onderzoeken van de oorzakelijke factoren en mechanismen van hypoglykemie is daarom belangrijk voor het verbeteren van ons begrip om nieuwe en effectievere benaderingen voor behandeling te ontwikkelen.

De huidige studie heeft tot doel:

  1. de klinische geschiedenis en demografie beter karakteriseren bij patiënten met diverse vormen van hypoglykemie door een patiëntendatabase te creëren en te analyseren
  2. karakteriseer voor een subgroep van patiënten metabole en hormonale reacties op een standaardmaaltijd
  3. DNA-varianten analyseren bij personen met hypoglykemie
  4. analyseer verschillen in het darmmicrobioom bij personen met hypoglykemie.

Indelingstabel voor studie-informatie
Studietype : Observationeel [Patiëntenregister]
Geschatte inschrijving: 100 deelnemers
Observatiemodel: cohort
Tijdsperspectief: Cross-sectioneel
Doel follow-up duur: 3 weken
Officiële titel: Mechanismen van hypoglykemie bij patiënten zonder diabetes
Werkelijke startdatum studie: 11 augustus 2020
Geschatte primaire voltooiingsdatum: mei 2024
Geschatte voltooiingsdatum van de studie: mei 2025

Bronlinks geleverd door de National Library of Medicine
    Invoer van medische geschiedenisgegevens in een geanonimiseerde database. [ Tijdsbestek: maart 2020 tot maart 2025 ]
    Verband tussen metabole reacties en omvang van hypoglykemie zoals bepaald door CGM. [ Tijdsbestek: maart 2025 ]
Informatie van de National Library of Medicine

De keuze om deel te nemen aan een onderzoek is een belangrijke persoonlijke beslissing. Praat met uw arts en familieleden of vrienden over de beslissing om deel te nemen aan een studie. Voor meer informatie over dit onderzoek kunt u of uw arts contact opnemen met de onderzoeksmedewerkers via de onderstaande contactgegevens. Voor algemene informatie, Meer informatie over klinische studies.

Lay-outtabel voor informatie over geschiktheid
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie: 18 jaar tot 70 jaar (volwassene, oudere volwassene)
Geslachten die in aanmerking komen voor studie: Alle
Accepteert gezonde vrijwilligers: Ja
Bemonsteringsmethode: Niet-waarschijnlijkheidssteekproef
  1. Voor hypoglykemiegroep zonder een voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie: mannen of vrouwen gediagnosticeerd met hypoglykemie met eerdere episodes van neuroglycopenie.
  2. Voor hypoglykemiegroep met een voorgeschiedenis van chirurgie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal: mannen of vrouwen gediagnosticeerd met aanhoudende hypoglykemie met eerdere episodes van neuroglycopenie.
  3. Alleen voor niet-chirurgische controles: mannen of vrouwen zonder voorgeschiedenis van bovenste gastro-intestinale chirurgie en zonder voorgeschiedenis van hypoglykemie of diabetes.
  4. Leeftijd 18-70 jaar, inclusief, bij screening.
  5. Bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven en één studiebezoek bij te wonen, met optie om een ​​tweede bezoek bij te wonen met een gemengde maaltijdtest, en alle studieprocedures te volgen
  1. Actieve behandeling met diabetesmedicatie behalve acarbose
  2. Bekend insulineoom, gastrinoom of andere neuro-endocriene tumor

Aanvullende uitsluitingscriteria voor degenen die deelnemen aan optioneel Bezoek 2 (maaltijdtesten):

  1. Chronische nierziekte stadium 4 of 5 (inclusief eindstadium nierziekte)
  2. Leverziekte, inclusief serum-alaninetransaminase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 3 keer de bovengrens van normale synthetische leverinsufficiëntie zoals gedefinieerd als serumalbumine < 3.0 g/dL of serumbilirubine > 2.0
  3. Congestief hartfalen, New York Hear Association (NYHA) klasse II, III of IV
  4. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of revascularisatie in de afgelopen 6 maanden of 2 of meer risicofactoren voor coronaire hartziekte, waaronder diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hyperlipidemie en actief tabaksgebruik
  5. Geschiedenis van syncope (niet gerelateerd aan hypoglykemie) of gediagnosticeerde hartritmestoornissen
  6. Gelijktijdige toediening van β-blokkertherapie
  7. Geschiedenis van een cerebrovasculair accident
  8. Epileptische stoornis (anders dan bij verdachte of gedocumenteerde hypoglykemie)
  9. Actieve maligniteit, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom
  10. Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van feochromocytoom of aandoening met verhoogd risico op feochromocytoom (MEN 2, neurofibromatose of ziekte van Von Hippel-Lindau)
  11. Grote chirurgische ingreep binnen 30 dagen voorafgaand aan screening
  12. Hematocriet < 33% (vrouwen) of <36% (mannen)
  13. Bloedingsstoornis, behandeling met warfarine of aantal bloedplaatjes <50.000
  14. Bloeddonatie (1 pint volbloed) in de afgelopen 2 maanden
  15. Actief alcoholmisbruik of middelenmisbruik
  16. Huidige toediening van orale of parenterale corticosteroïden
  17. Zwangerschap en/of borstvoeding: Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: er is een vereiste voor een negatieve urinezwangerschapstest en voor akkoord om anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 1 maand na deelname aan het onderzoek. Aanvaardbare anticonceptie omvat anticonceptiepil / pleister / vaginale ring, Depo-Provera, Norplant, een spiraaltje (IUD), de dubbele barrièremethode (de vrouw gebruikt een diafragma en zaaddodend middel en de man gebruikt een condoom), of onthouding.
  18. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan screening.

Er zal geen betrokkenheid zijn van speciale kwetsbare bevolkingsgroepen zoals foetussen, pasgeborenen, zwangere vrouwen, kinderen, gevangenen, geïnstitutionaliseerde of gedetineerde personen of anderen die als kwetsbare bevolkingsgroepen kunnen worden beschouwd.

Informatie van de National Library of Medicine

Voor meer informatie over dit onderzoek kunt u of uw arts contact opnemen met het onderzoekspersoneel via de contactgegevens die door de sponsor zijn verstrekt.


De biologie achter door alcohol veroorzaakte black-outs

Bij blootstelling aan grote hoeveelheden alcohol produceren neuronen in de hippocampus steroïden (links weergegeven in felgroen), die de vorming van geheugen remmen. Rechts afgebeeld, neuronen in dezelfde regio van de hersenen die niet zijn blootgesteld aan alcohol./Kazuhiro Tokuda

Iemand die te veel alcohol drinkt, kan misschien ingewikkelde taken uitvoeren, zoals dansen, een gesprek voeren of zelfs autorijden, maar kan zich die escapades later niet meer herinneren. Deze perioden van geheugenverlies, algemeen bekend als "black-outs", kunnen enkele minuten tot enkele uren duren.

Nu, aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, hebben neurowetenschappers de hersencellen geïdentificeerd die betrokken zijn bij black-outs en het moleculaire mechanisme dat eraan ten grondslag lijkt te liggen. Ze rapporteren 6 juli 2011, in Het tijdschrift voor neurowetenschappen, dat blootstelling aan grote hoeveelheden alcohol niet noodzakelijk hersencellen doodt, zoals ooit werd gedacht. In plaats daarvan verstoort alcohol de belangrijkste receptoren in de hersenen, die op hun beurt steroïden produceren die langetermijnpotentiëring (LTP) remmen, een proces dat de verbindingen tussen neuronen versterkt en cruciaal is voor leren en geheugen.

Een beter begrip van wat er gebeurt als geheugenvorming wordt geremd door blootstelling aan alcohol, zou kunnen leiden tot strategieën om het geheugen te verbeteren.

"Het mechanisme omvat NMDA-receptoren die glutamaat overbrengen, dat signalen tussen neuronen draagt", zegt Yukitoshi Izumi, MD, PhD, onderzoeksprofessor in de psychiatrie aan de Washington University School of Medicine in St. Louis. “Een NMDA-receptor is als een tweesnijdend zwaard omdat te veel en te weinig activiteit giftig kan zijn. We hebben ontdekt dat blootstelling aan alcohol sommige receptoren remt en later andere activeert, waardoor neuronen steroïden produceren die LTP en geheugenvorming remmen.”

Izumi zegt dat de verschillende receptoren die betrokken zijn bij de cascade de synaptische plasticiteit in de hippocampus van de hersenen verstoren, waarvan bekend is dat deze belangrijk is voor de cognitieve functie. Net zoals plastic buigt en in verschillende vormen kan worden gegoten, is synaptische plasticiteit een term die wetenschappers gebruiken om de veranderlijke eigenschappen van synapsen te beschrijven, de plaatsen waar zenuwcellen verbinden en communiceren. LTP is het synaptische mechanisme dat ten grondslag ligt aan geheugenvorming.

De door alcohol aangetaste hersencellen worden aangetroffen in de hippocampus en andere hersenstructuren die betrokken zijn bij geavanceerde cognitieve functies. Izumi en eerste auteur Kazuhiro Tokuda, MD, onderzoeksinstructeur van de psychiatrie, bestudeerden plakjes van de hippocampus uit de hersenen van de rat.

Toen ze hippocampuscellen behandelden met matige hoeveelheden alcohol, werd LTP niet aangetast, maar blootstelling van de cellen aan grote hoeveelheden alcohol remde het geheugenvormingsmechanisme.

"Er is veel alcohol nodig om LTP en geheugen te blokkeren", zegt senior onderzoeker Charles F. Zorumski, MD, de professor Samuel B. Guze en hoofd van de afdeling psychiatrie. “Maar het mechanisme is niet eenvoudig. De alcohol zorgt ervoor dat deze receptoren zich op schijnbaar tegenstrijdige manieren gedragen, en dat is wat de neurale signalen die herinneringen creëren, feitelijk blokkeert. Het kan ook verklaren waarom mensen die erg dronken zijn, zich niet herinneren wat ze de avond ervoor hebben gedaan."

Maar niet alle NMDA-receptoren worden door alcohol geblokkeerd. In plaats daarvan wordt hun activiteit ongeveer gehalveerd.

"De blootstelling aan alcohol blokkeert sommige NMDA-receptoren en activeert andere, die vervolgens het neuron aanzetten om deze steroïden te produceren", zegt Zorumski.

De wetenschappers wijzen erop dat alcohol geen black-outs veroorzaakt door neuronen te doden. In plaats daarvan interfereren de steroïden met synaptische plasticiteit om LTP en geheugenvorming te verminderen.

"Alcohol beschadigt de cellen op geen enkele manier die we kunnen detecteren", zegt Zorumski. “In feite zien we, zelfs op de hoge niveaus die we hier gebruikten, geen veranderingen in de manier waarop de hersencellen communiceren. Je verwerkt nog steeds informatie. U bent niet verdoofd. Je bent niet flauwgevallen. Maar je vormt geen nieuwe herinneringen.”

Stress op de hippocampuscellen kan ook de geheugenvorming blokkeren. Dat geldt ook voor het gebruik van andere drugs. Wanneer ze worden gecombineerd, is de kans groter dat alcohol en bepaalde andere drugs black-outs veroorzaken dan beide middelen alleen.

De onderzoekers ontdekten dat als ze de productie van steroïden door neuronen konden blokkeren, ze ook LTP in de hippocampus van de rat konden behouden. En dat deden ze met medicijnen die 5-alpha-reductaseremmers worden genoemd. Deze omvatten finasteride en dutasteride, die vaak worden voorgeschreven om de vergrote prostaatklier van een man te verminderen. In de hersenen lijken die stoffen het geheugen echter te behouden.

"We zouden verwachten dat er enkele verschillen kunnen zijn in de effecten van alcohol op patiënten die deze medicijnen gebruiken", zegt Izumi. "Misschien hebben mannen die de medicijnen nemen minder kans op black-outs door dronkenschap."

De onderzoekers zijn van plan om 5-alpha-reductaseremmers te bestuderen om te zien hoe gemakkelijk ze in de hersenen komen en om te bepalen of die medicijnen, of vergelijkbare stoffen, ooit een rol kunnen spelen bij het bewaren van het geheugen.

Tokuda K, Izumi Y, Zorumski CF. Ethanol verbetert de neurosteroïdogenese in piramidale neuronen van de hippocampus door paradoxale activering van de NMDA-receptor, The Journal of Neuroscience, vol. 31(27), blz. 9905-9909. 6 juli 2011.

Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Institute of Mental Health, het National Institute of General Medical Sciences en het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism van de National Institutes of Health (NIH), en door de Bantly Foundation.


Abstract

Achtergrond en Doel Er zijn zeer weinig rapporten beschikbaar over seriële veranderingen in het menselijk brein na ernstig hypoglykemisch letsel. Het doel van deze studie was om opeenvolgende neuroradiologische veranderingen in de hersenen van patiënten na hypoglykemisch coma te onderzoeken in vergelijking met die na een hartstilstand die eerder met dezelfde methoden waren onderzocht.

Methoden: We bestudeerden herhaaldelijk CT-scans en MR-beelden verkregen bij 1,5 T bij vier vegetatieve patiënten na ernstige hypoglykemie geassocieerd met diabetes mellitus.

Resultaten Bij alle patiënten vertoonden opeenvolgende CT-scans symmetrische, aanhoudende laesies met een lage dichtheid met voorbijgaande verbetering in de caudate en lenticulaire kernen en voorbijgaande verbetering in de hersenschors 7 tot 14 dagen na het begin. Seriële MR-beelden toonden consistent symmetrische laesies van aanhoudende hyperintensiteit en hypointensiteit op T1- en T2-gewogen beelden in respectievelijk de caudate en lenticulaire kernen, hersenschors, substantia nigra en/of hippocampus van 8 dagen tot 12 maanden na het begin.

conclusies Herhaalde MR-beelden onthulden specifieke laesies in de bilaterale basale ganglia, hersenschors, substantia nigra en hippocampus, wat wijst op de bijzondere kwetsbaarheid van deze gebieden voor hypoglykemie in het menselijk brein. We speculeren dat de gelokaliseerde laesies weefseldegeneratie vertegenwoordigen, inclusief een combinatie van selectieve neuronale dood, proliferatie van astrocytische gliacellen, afzetting van paramagnetische stoffen en / of ophoping van lipiden. De afwezigheid van gelokaliseerde bloedingen op MR-beelden bij hypoglykemische encefalopathie staat in schril contrast met de aanwezigheid van regionale kleine bloedingen bij postischemische-anoxische encefalopathie.

Hypoglykemisch coma induceert een puur neuronale laesie van de neocortex (laag 2 en 3), de hippocampus (neuronen in het subiculum en het CA1-gebied en granulecellen op de top van de dentate gyrus) en de dorsolaterale halve maan van het caudoputaamen in rattenhersenen . 1 De accumulatie van prikkelende aminozuren, maar niet alleen de glucose-uithongering van het neuron, lijkt een belangrijke pathogenetische rol te spelen. 2 3 De experimentele neurochemische en morfologische veranderingen in hypoglykemische hersenbeschadiging verschillen van die bij voorbijgaande voorhersenen of globale hersenischemie, hoewel beide aanvallen de hele hersenen kritisch beïnvloeden, wat leidt tot energiefalen en selectieve neuronale dood in bepaalde gebieden die kwetsbaar zijn voor elke aanval. 4 In het bijzonder gaat intracellulaire acidose gepaard met cerebrale ischemie, maar niet met hypoglykemie. Ernstige hypoglykemie veroorzaakt weefselalkalose als gevolg van de vorming van ammoniak door deaminering van aminozuren, de consumptie van metabole zuren en de afwezigheid van melkzuurvorming. 2

In het menselijk brein zagen we symmetrische laesies in de basale ganglia, thalami en/of substantia nigra met lichte bloedingen op MR-beelden na een hartstilstand. 5 6 We suggereerden ook de mogelijkheid van hyperglykemische, hyperosmotische cerebrovasculaire endotheelbeschadiging bij een diabetespatiënt. 7 Er zijn echter zeer weinig rapporten beschikbaar over de seriële veranderingen in de menselijke hersenen na ernstig hypoglykemisch letsel met coma. We onderzochten neuroradiologische veranderingen met de tijd in de hersenen van patiënten die in een aanhoudende vegetatieve toestand bleven na hypoglykemisch coma en vergeleken de resultaten met die van patiënten na een hartstilstand zoals eerder bestudeerd met dezelfde methoden. 6

Onderwerpen en methoden

Deze studie omvatte proefpersonen die aan de volgende criteria voldeden: (1) geen duidelijke voorgeschiedenis van ziekten die mogelijk andere MR-beelden van het hoofd dan diabetes mellitus beïnvloeden (2) eerste en pure hypoglykemische coma (bloedglucosespiegel <2,5 mmol/L en geen klinisch of laboratoriumbewijs van hypotensie, hypothermie, hypoxie, acidose, infectie, intoxicatie of epilepsie bij opname) en (3) systemische toestand die voldoende stabiel is om meerdere neuroimaging-onderzoeken te doorstaan ​​zonder enige cardiorespiratoire disfunctie of epileptische activiteit. In de periode december 1994 tot januari 1996 kwamen we vier van dergelijke patiënten tegen in het Nara Medical University Hospital of gelieerde instellingen (tabel ). Aanhoudende vegetatieve toestand werd gediagnosticeerd in overeenstemming met de gepubliceerde criteria van de American Neurological Association. 8

CT-scanning werd uitgevoerd met sneden van 10 mm weergegeven op een 512 × 512-matrix. Alle patiënten ondergingen dagelijks precontrast CT-scans gedurende de eerste 3 dagen (dag 1 tot en met 3) en daarna herhaaldelijk om de 2 tot 10 dagen gedurende 4 maanden na aanvang en op bepaalde tijdstippen tussen 5 en 12 maanden. Bij alle patiënten werd gedurende de eerste 2 maanden om de 3 tot 10 dagen een postcontrast CT-scan uitgevoerd. MRI bij 1,5 T werd tweemaal per patiënt uitgevoerd. De timing van MRI is aangegeven in figuur 1. Axiale en coronale T1- en T2-gewogen sequenties werden verkregen met behulp van een spin-echotechniek (herhalingstijd [TR]=500 of 200 ms en echotijd [TE]=20 ms voor de korte TR/TE-beelden TR= 2000 ms en TE=100 ms voor de lange TR/TE-beelden). Andere beeldvormingsparameters waren onder meer een plakdikte van 5 of 7 mm zonder tussenruimte, een matrixgrootte van 256 × 256 of 192 × 256 en een gezichtsveld van 25 cm.

Resultaten

Zowel de CT-scans als de MR-beelden van onze patiënten illustreerden unieke veranderingen met de tijd in de basale ganglia, hersenschors, hippocampus en substantia nigra bilateraal (tabel, figuren 1 en 2). Sequentiële CT-scans toonden symmetrische, aanhoudende laesies met een lage dichtheid met voorbijgaande verbetering in de caudate en lenticulaire kernen en voorbijgaande verbetering van de hersenschors, voornamelijk in de pariëtale en occipitale regio's 7 tot 14 dagen na het begin in alle gevallen (Tabel, Fig 2). Fig. 1 toont de seriële veranderingen op MR-beelden met een hoog veld bij elke patiënt. Het meest voorkomende patroon was consistente hyperintensiteit en hypointensiteit op zowel initiële als tweede T1- en T2-gewogen beelden, respectievelijk in de bilaterale caudate en lenticulaire kernen, hersenschors, substantia nigra en hippocampus. De laesies van de hersenschors verschenen in laminaire vorm en waren het meest opvallend in de insulaire en parieto-occipitale cortex. Seriële CT-scans en MR-beelden toonden diffuus hersenoedeem in de acute fase (binnen 1 week na aanvang) in gevallen 1 en 4 en vertoonden diffuse hersenatrofie in de chronische fase (van 2 weken tot 12 maanden na aanvang) in alle gevallen.

Discussie

Voor zover wij weten, is dit de eerste studie waarin meerdere CT-scans en high-field MRI werden gebruikt om te focussen op chronologische veranderingen in de hersenen van patiënten die in een aanhoudende vegetatieve toestand bleven na hypoglykemisch coma.

Hypoglykemische encefalopathie

Hypoglykemisch letsel treft voornamelijk de grijze stof in de hersenen, zoals opgemerkt in eerdere CT-onderzoeken. 9 MRI is in slechts twee gevallen van voorbijgaande diepe hypoglykemie, gevolgd door ernstige amnesie, in detail bestudeerd. Chalmers et al. 10 en Boeve et al. 11 toonden MR-beeldafwijkingen van hyperintensiteit op alleen T1- of T2-gewogen beelden in de hippocampus en temporale en occipitale grijze stof, maar niet in de caudate en lenticulaire kernen of substantia nigra.

De huidige neuroradiologische gegevens kunnen als volgt worden geïnterpreteerd. Eerst werd specifieke en symmetrische hypoglykemische hersenschade neuroradiologisch aangetoond in de menselijke hersenen na hypoglykemisch coma. Ten tweede werd aangetoond dat deze hypoglykemische laesies bilateraal verdeeld zijn in de basale ganglia, hippocampus, hersenschors en/of substantia nigra, maar niet in de thalamus, wat wijst op de bijzondere kwetsbaarheid of weerstand van individuele gebieden in het menselijk brein tegen hypoglykemie. Ten derde werd neuroradiologisch gedacht dat de gelokaliseerde hypoglykemische laesies van aanhoudende hyperintensiteit en hypointensiteit op seriële T1- en T2-gewogen high-field MR-beelden, en van consistente lage dichtheid op opeenvolgende CT-scans, weefseldegeneratie vertegenwoordigen, inclusief een mogelijke combinatie van selectieve neuronaal verlies, 2 12 proliferatie van astrocytische gliacellen, 12 paramagnetische stofafzetting, 13 en/of ophoping van lipiden. 14

De specifieke laesies op seriële CT- en MR-beelden die bij onze patiënten zijn opgemerkt, lijken onwaarschijnlijk de volgende drie entiteiten neuroradiologisch te vertegenwoordigen. (1) Niet-hemorrhagische herseninfarcten van alle leeftijden vertonen hypo-intensiteit en hyperintensiteit op respectievelijk T1- en T2-gewogen beelden, in vergelijking met normaal parenchym. 15 (2) De signaalintensiteit van hemorragisch hersenweefsel verandert met de tijd volgens het proces van hemoglobineafbraak. 16 (3) Ectopische calcificaties lijken hyperintens en hypointense op respectievelijk T1- en T2-gewogen MR-beelden, maar als laesies met hoge dichtheid op CT-scans. 17 Deze bevindingen komen overeen met verschillende pathologische studies bij dieren en mensen waarin ongecompliceerde, ernstige hypoglykemie met coma resulteerde in selectief neuronaal verlies en astrogliose zonder infarcten of vasculaire laesies in de hippocampus, basale ganglia en hersenschors. 1 2 12 18 Alleen histologisch onderzoek zou dit probleem echter kunnen oplossen.

Vergelijking met encefalopathie na een hartstilstand

We hebben eerder acht vegetatieve patiënten onderzocht die waren gereanimeerd na een hartstilstand met behulp van meervoudige CT-scans en hoogveld-MRI bij 1,5 T. 6 Bij zeven van de acht patiënten vertoonden opeenvolgende CT-scans symmetrische, aanhoudende laesies met een lage dichtheid in de bilaterale caudate, lenticulaire en /of thalamische kernen 2 tot 6 dagen na reperfusie na hartstilstand. MRI-beelden toonden echter kleine bloedingen gelokaliseerd in deze gebieden en/of substantia nigra.

Onze neuroradiologische studies suggereren twee grote verschillen tussen hypoglykemische en ischemische encefalopathieën: (1) seriële MR-beelden toonden lichte bloedingen in de gelokaliseerde laesies van ischemische encefalopathie maar niet van hypoglykemische encefalopathie, en (2) symmetrische thalamische laesies van abnormale intensiteit op CT- en MR-beelden bestaan ​​bij encefalopathie na een hartstilstand, maar lijken afwezig bij hypoglykemische encefalopathie. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze verschillen konden niet precies worden opgehelderd door onze studie, maar we speculeren dat er verschillen bestaan ​​in de mechanismen van selectieve schade tussen voorbijgaande hypoglykemische en ischemie/reperfusieletsels in het menselijk brein.

We denken dat weefselacidose die leidt tot veranderingen in de cerebrovasculaire permeabiliteit definitief verband houdt met kleine bloedingen op MR-beelden die worden waargenomen bij ischemisch maar niet hypoglycemisch hersenletsel. Intracellulaire acidose lijkt bij te dragen aan celdood 19 en leidt tot een slechte uitkomst bij patiënten na cardiopulmonale reanimatie. 20 Men denkt dat het onvermogen om melkzuur te produceren tijdens hypoglykemie verantwoordelijk is voor het feit dat een infarct niet wordt gezien in gecontroleerde experimentele omstandigheden die een pure hypoglykemische belediging van de hersenen veroorzaken. 1 Öztas et al. 21 meldden dat normotherme hypoglykemie bij ratten resulteerde in enkele gevallen van enige merkbare toename van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en dat hun lichtmicroscopisch onderzoek geen significante bloedingen aantoonde. Onlangs meldden Kristián et al 18 dat, hoewel pure hypoglykemie een "niet-vasculaire" laesie veroorzaakt, de laesie wordt verergerd door acidose en wordt omgezet in een infarct vergezeld van perivasculaire erytrocyten in het caudoputamen. Het precieze mechanisme dat leidt tot thalamische laesies bij ischemische encefalopathie, maar niet bij hypoglykemisch coma, blijft onduidelijk. Het huidige resultaat is echter consistent met verschillende dierexperimenten die een prominente neuronale vernietiging in de nucleus reticularis thalami bij de rat aantonen na een hartstilstand, maar geen celnecrose in de thalamus na hypoglycemische hersenbeschadiging. 1 22 23 De volgende factoren kunnen verband houden met het resultaat in onze studies dat thalamische laesies voorkomen bij ischemische encefalopathie, maar niet bij hypoglykemisch coma. Ten eerste zijn excitatoire aminozuren in neurotransmittermechanismen betrokken bij de ontwikkeling van zowel ischemische als hypoglycemische hersenschade. 4 De overheersende afgifte van aspartaat in de extracellulaire vloeistof bij hypoglykemie verschilt echter van de stijging van extracellulair glutamaat bij ischemie. 3 4 Ten tweede is energiefalen, in tegenstelling tot ischemie, slechts matig tijdens hypoglykemie vanwege de resterende glucosetoevoer en oxidatie van endogene niet-glucose brandstoffen door de hersenen. 4 Met name na 30 minuten hypoglykemie is het ATP-gehalte veel hoger in de thalamus (45% van de controlewaarden) dan in de hersenschors (23%), striatum (27%) en hippocampus (17%) bij ratten . 22 Dit heterogene regionale ATP-niveau kan ook verband houden met de afwezigheid van thalamische laesies bij hypoglykemie.

Figuur 1. Specifieke veranderingen met de tijd op MRI seriële veranderingen op high-field MR-beelden bij elke patiënt. Deze specifieke veranderingen in de bilaterale basale ganglia, cerebrale cortex, substantia nigra en hippocampus worden beschouwd als een weerspiegeling van weefseldegeneratie, waaronder een combinatie van selectieve neuronale dood, proliferatie van astrocytische gliacellen, afzetting van paramagnetische stoffen en/of accumulatie van lipiden, maar niet van een infarct. (pannecrose) of bloeding. T1WI geeft T1-gewogen afbeelding aan. T2WI, T2-gewogen afbeelding.

Figuur 2. Patiënt 2. Postcontrast CT-scans verkregen op dag 10 (A, B) onthullen verhoogde laesies in de bilaterale occipitale en pariëtale cerebrale cortex.MR-beelden op dag 18 (C, D, E, F, G) en 50 (H, I, J, K, L) tonen aanhoudende hyperintense en hypointense laesies op T1-gewogen (C, E, G, H, I, K) en T2-gewogen (D, F, J, L) afbeeldingen, respectievelijk in de bilaterale caudate en lenticulaire kernen, cerebrale cortex (E, G, H-pijlen) en substantia nigra (K, L-pijlen) en vertonen hypo-intensiteit en hyperintensiteit in de bilaterale hippocampus (C, D, G, K, L).

Tafel 1. Klinische kenmerken van vier patiënten met voorbijgaande ernstige hypoglykemie

Pt geeft patiënt DM, diabetes mellitus Type 1, insuline-afhankelijke DM Type 2, niet-insuline-afhankelijke DM BG, bloedglucosespiegel bij opname SLDL, symmetrische laag-dichte laesies CE, voorbijgaande contrast-versterkte laesies Glib, glibenclamide Cau, caudate kernen Len , lenticulaire kernen Cor, hersenschors en PVS, aanhoudende vegetatieve toestand. Waarden tussen haakjes zijn de tijd van de eerste detectie van SLDL en de periode van verschijnen van CE.

We danken T. Taoka, MD, Y. Nishimura, MD en Y. Imai, MD, voor doordachte neuroradiologische opmerkingen en geweldige hulp. We zijn K. Fujioka en M. Onoue dankbaar voor hun secretariële hulp.


Swanson C, Potter D, Kongable G, Cook C. Update over glykemische controle bij intramurale patiënten in ziekenhuizen in de Verenigde Staten. Endocr Praktijk. 201117(6):853-61.

Wexler DJ, Meigs JB, Cagliero E, Nathan DM, Grant RW. Prevalentie van hyper- en hypoglykemie bij opgenomen patiënten met diabetes. Een nationaal onderzoek onder 44 Amerikaanse ziekenhuizen. Diabetes Zorg. 200730(2):367–9.

Farrokhi F, Klindukhova O, Chandra P, Peng L, Smiley D, Newton C, et al. Risicofactoren voor intramurale hypoglykemie tijdens subcutane insulinetherapie bij niet-kritiek zieke patiënten met type 2-diabetes. J Diabetes Sci-technologie. 20126(5):1022–9.

Elliott MB, Schafers SJ, McGill JB, Tobin GS. Voorspelling en preventie van behandelingsgerelateerde klinische hypoglykemie. J Diabetes Sci-technologie. 20126(2):302–9.

Cobaugh DJ, Maynard G, Cooper L, Kienle PC, Vigersky R, Childers D, et al. Verbetering van de veiligheid van insulinegebruik in ziekenhuizen: praktische aanbevelingen van een consensuspanel van experts van de ASHP Foundation. Ben J Health Syst Pharm. 201370(16)::1404–13.

Boucai L, Southern WN, Zonszein J. Hypoglykemie-geassocieerde mortaliteit is niet drugs-geassocieerd maar gekoppeld aan comorbiditeiten. Ben J Med. 2011124(11):1028–35.

Curkendall S, Natoli J, Alexander C, Nathanson B, Haidar T, Dubois R. Economische en klinische impact van intramurale diabetische hypoglykemie. Endocr Praktijk. 200915(4):302–12.

Tsujimoto T, Sugiyama T, Shapiro MF, Noda M, Kajio H. Risico op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met diabetes mellitus op bètablokkers. Hypertensie. 201770(1):103-10.

Hirsch IB, Boyle PJ, Craft S, Cryer PE. Hogere glykemische drempels voor symptomen tijdens β-adrenerge blokkade in IDDM. Suikerziekte. 199140 (9): 1177–86.

Lager I, Blohme G, Smith U. Effect van cardioselectieve en niet-selectieve bètablokkade op de hypoglykemische respons bij insulineafhankelijke diabetici. Lancet. 19791(8114):458–62.

Kerr D, MacDonald I, Heller S, Tattersall R. Beta-adrenoceptorblokkade en hypoglykemie. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde vergelijking van metoprolol CR, atenolol en propranolol LA bij normale proefpersonen. Br J Clin Pharmacol. 199029(6):685-93.

Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT, Sheidaee N, Mullan RJ, Elamin MB, et al. Geneesmiddelgeïnduceerde hypoglykemie: een systematische review. J Clin Endocrinol Metab. 200994(3):741-5.

Ramanathan R, Cryer PE. Adrenerge bemiddeling van met hypoglykemie geassocieerd autonoom falen. Suikerziekte. 201160(2):602-6.

Farhat R, Su G, Sejling A-S, Knight N, Fisher SJ, Chan O. Carvedilol voorkomt falen van de contraregulatie en verminderd bewustzijn van hypoglykemie bij niet-diabetische recidiverende hypoglykemische ratten. Diabetologie. 201962(4):676–86.

Tsujimoto T, Sugiyama T, Noda M, Kajio H. Intensieve glykemische therapie bij patiënten met type 2-diabetes op bètablokkers. Diabetes Zorg. 201639(10):1818–26.

Tsujimoto T, Yamamoto-Honda R, Kajio H, Kishimoto M, Noto H, Hachiya R, et al. Effectiviteit van eerder gebruik van bètablokkers voor het voorkomen van nadelige invloeden van ernstige hypoglykemie bij patiënten met diabetes: een observationele studie. Medicijn. 201594(39):e1629.

Brutsaert E, Carey M, Zonszein J. De klinische impact van intramurale hypoglykemie. J Diabetescomplicatie. 201428(4):565-72.

Tsujimoto T, Kajio H, Shapiro MF, Sugiyama T. Risico op mortaliteit door alle oorzaken bij diabetespatiënten die bètablokkers gebruiken. Mayo Clin Proc. 201893(4):409–18.

McGill JB, Bakris GL, Fonseca V, Raskin P, Messerli FH, Phillips RA, et al. Bètablokkergebruik en diabetessymptoomscore: resultaten van de GEMINI-studie. Diabetes Obesitas Metab. 20079(3):408–17.

American Diabetes A. 15. Diabeteszorg in het ziekenhuis: normen voor medische zorg bij diabetes-2019. Diabetes Zorg. 201942 (Suppl 1): S173-81.

American Diabetes A. 14. Management van diabetes tijdens de zwangerschap: normen voor medische zorg bij diabetes-2019. Diabetes Zorg. 201942 (Suppl 1): S165-72.

Lleva RR, Thomas P, Bozzo JE, Hendrickson KC, Inzucchi SE. De glucometrics-website gebruiken om ICU-glucosecontrole voor en na de NICE-SUGAR-studie te benchmarken. J Diabetes Sci-technologie. 20148(5):918-22.

Maynard G, Schnipper JL, Messler J, Ramos P, Kulasa K, Nolan A, et al. Ontwerp en implementatie van een webgebaseerd rapportage- en benchmarkingcentrum voor intramurale glucometrie. J Diabetes Sci-technologie. 20148(4):630-40.

Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetische noodgevallen - ketoacidose, hyperglykemische hyperosmolaire toestand en hypoglykemie. Nat Rev Endocrinol. 201612(4):222–32.

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, et al. Ernstige hypoglykemie die medische interventie vereist bij een groot cohort volwassenen met diabetes die zorg ontvangen in Amerikaanse geïntegreerde zorgverleningssystemen: 2005-2011. Diabetes Zorg. 201639(3):363-70.

Mathioudakis NN, Everett E, Routh S, Pronovost PJ, Yeh HC, Golden SH, et al. Ontwikkeling en validatie van een voorspellingsmodel voor insuline-geassocieerde hypoglykemie bij niet-kritiek zieke gehospitaliseerde volwassenen. BMJ Open Diabetes Res Care. 20186(1):e000499.

Cardona S, Gomez PC, Vellanki P, Anzola I, Ramos C, Urrutia MA, et al. Klinische kenmerken en uitkomsten van symptomatische en asymptomatische hypoglykemie bij gehospitaliseerde patiënten met diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 20186(1):e000607.

Zullo AR, Hersey M, Lee Y, Sharmin S, Bosco E, Daiello LA, et al. Uitkomsten van "diabetesvriendelijke" versus "diabetes-onvriendelijke" bètablokkers bij oudere verpleeghuisbewoners met diabetes na een acuut myocardinfarct. Diabetes Obesitas Metab. 201820(12):2724–32.

Thamer M, Ray NF, Taylor T. Associatie tussen antihypertensiva en hypoglykemie: een case-control studie van diabetische gebruikers van insuline of sulfonylureumderivaten. Clin Ther. 199921(8):1387-400.

Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Antihypertensiva en het risico op ernstige hypoglykemie bij ouderen die insuline of sulfonylureumderivaten gebruiken. JAMA. 1997278(1):40-3.

Groep UKHS. Risico op hypoglykemie bij type 1 en 2 diabetes: effecten van behandelingsmodaliteiten en hun duur. Diabetologie. 200750 (6): 1140–7.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Ceriello A, Esposito K. Werkzaamheid van insuline-analogen bij het bereiken van het hemoglobine A1c-doel van <. 7% bij type 2-diabetes: meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Diabetes Zorg. 201134(2):510–7.

Paelestik KB, Jespersen NR, Jensen RV, Johnsen J, Botker HE, Kristiansen SB. Effecten van hypoglykemie op myocardiale gevoeligheid voor ischemie-reperfusieschade en preconditionering in harten van ratten met en zonder type 2 diabetes. Cardiovasculaire Diabetol. 201716(1):148.

Segel SA, Paramore DS, Cryer PE. Hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen bij gevorderde type 2 diabetes. Suikerziekte. 200251(3):724-33.

Mann SJ. Het gebruik van bètablokkers bij hypertensie opnieuw definiëren: de juiste bètablokker en de juiste patiënt selecteren. J Am Soc Hypertens. 201711(1):54-65.

Reveno WS, Rosenbaum H. Propranolol en hypoglykemie. Lancet. 19681(7548):920.

Bolli G, de Feo P, Compagnucci P, Cartechini MG, Angeletti G, Santeusanio F, et al. Belangrijke rol van adrenerge mechanismen bij acute glucose-tegenregulatie na insuline-geïnduceerde hypoglykemie bij type I diabetes. Bewijs voor een effect gemedieerd door bèta-adrenoreceptoren. Suikerziekte. 198231(7):641–7.

Carey M, Gospin R, Goyal A, Tomuta N, Sandu O, Mbanya A, et al. Activering van opioïde receptoren schaadt de hypoglykemische tegenregulatie bij mensen. Suikerziekte. 201766(11):2764-73.

Hsu CT, Liu IM, Cheng JT. Verhoging van de biosynthese van bèta-endorfine in de bijnier van door streptozotocine geïnduceerde diabetische ratten. Neurosci Lett. 2002318(2):57-60.

Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, et al. Metabole effecten van carvedilol versus metoprolol bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en hypertensie: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. JAMA. 2004292 (18): 2227-36.

Basat O, Ucak S, Seber S, Oztekin E, Altuntas Y. Carvedilol verbetert na een hartinfarct de insulineresistentie in vergelijking met metoprolol. Clin Res Cardiool. 200695(2):99-104.

Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. Het effect van carvedilol op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen. Amerikaanse Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996334(21):1349–55.

Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, et al. Effecten van metoprolol met gecontroleerde afgifte op de totale mortaliteit, ziekenhuisopnames en welzijn bij patiënten met hartfalen: de Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial bij congestief hartfalen (MERIT-HF). MERIT-HF Studiegroep. JAMA. 2000283(10):1295–302.

Everly MJ, Heaton PC, Cluxton RJ Jr. Te weinig bètablokker bij secundaire preventie van een hartinfarct. Ann Apotheker. 200438(2):286-93.

Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko V, Shotan A, Mandelzweig L, Goldbourt U, et al. Nut van behandeling met bètablokkers bij patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus en coronaire hartziekte. Bezafibraat Infarct Preventie (BIP) Studiegroep. Ben J Cardiol. 199677 (15): 1273–7.

Zaccardi F, Nystrup Husemoen LL, Thorsted BL, Webb DR, Paul SK, Davies MJ, et al. Selectiviteit van bètablokkers, cardiovasculaire mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken bij mensen met hypoglykemie: een observationele studie. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 201929(5):481–8.

Reno CM, Daphna-Iken D, Chen YS, VanderWeele J, Jethi K, Fisher SJ. Ernstige door hypoglykemie geïnduceerde dodelijke hartritmestoornissen worden gemedieerd door sympathoadrenale activering. Suikerziekte. 201362(10):3570-81.


Terugkerende hypoglykemie: de metabolische flexibiliteit van de hersenen stimuleren

1 Afdeling Endocrinologie, Metabolisme en Lipidenonderzoek, Afdeling Geneeskunde, 2 Afdeling Endocrinologie en Diabetes, Afdeling Kindergeneeskunde, en 3 Afdeling Celbiologie en Fysiologie, Washington University, St. Louis, Missouri, VS.

Correspondentie adresseren aan: Simon J. Fisher, Associate Professor of Medicine, Cell Biology and Physiology, Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research, Washington University in St. Louis, Campus Box 8127, 660 South Euclid Ave., St. Louis, Missouri 63110, VS. Telefoon: 314.362.3268 Fax: 314.362.7641 E-mail: [email protected]

1 Afdeling Endocrinologie, Metabolisme en Lipidenonderzoek, Afdeling Geneeskunde, 2 Afdeling Endocrinologie en Diabetes, Afdeling Kindergeneeskunde, en 3 Afdeling Celbiologie en Fysiologie, Washington University, St. Louis, Missouri, VS.

Correspondentie adresseren aan: Simon J. Fisher, Associate Professor of Medicine, Cell Biology and Physiology, Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research, Washington University in St. Louis, Campus Box 8127, 660 South Euclid Ave., St. Louis, Missouri 63110, VS. Telefoon: 314.362.3268 Fax: 314.362.7641 E-mail: [email protected]

1 Afdeling Endocrinologie, Metabolisme en Lipidenonderzoek, Afdeling Geneeskunde, 2 Afdeling Endocrinologie en Diabetes, Afdeling Kindergeneeskunde, en 3 Afdeling Celbiologie en Fysiologie, Washington University, St. Louis, Missouri, VS.

Correspondentie adresseren aan: Simon J. Fisher, Associate Professor of Medicine, Cell Biology and Physiology, Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research, Washington University in St. Louis, Campus Box 8127, 660 South Euclid Ave., St. Louis, Missouri 63110, VS. Telefoon: 314.362.3268 Fax: 314.362.7641 E-mail: [email protected]

Gerelateerd artikel:

Lactaat behoudt het neuronale metabolisme en de functie na eerdere terugkerende hypoglykemie

Lactaat behoudt het neuronale metabolisme en de functie na eerdere terugkerende hypoglykemie

Abstract

Hypoglykemie komt vaak voor tijdens intensieve insulinetherapie bij patiënten met zowel type 1 als type 2 diabetes en blijft het belangrijkste obstakel bij het bereiken van een strakke glykemische controle. Met behulp van een knaagdiermodel van hypoglykemie hebben we aangetoond dat blootstelling aan eerdere terugkerende hypoglykemie leidt tot aanpassingen van het hersenmetabolisme, zodat een bescheiden toename in circulerend lactaat de hersenen in staat stelt normaal te functioneren onder acute hypoglykemische omstandigheden. We karakteriseerden 3 belangrijke factoren die aan dit effect ten grondslag liggen. Ten eerste hebben we verbeterd transport van lactaat zowel in als uit de hersenen gemeten, wat resulteerde in slechts een kleine toename van zijn bijdrage aan de totale oxidatieve capaciteit van de hersenen, wat suggereert dat het niet de belangrijkste brandstof was. Ten tweede zagen we een verdubbeling van de glucosebijdrage aan het hersenmetabolisme onder hypoglykemische omstandigheden die de metabole activiteit herstelden tot niveaus die anders alleen werden waargenomen bij euglycemie. Ten derde hebben we vastgesteld dat verhoogd lactaat van cruciaal belang is voor het handhaven van het glucosemetabolisme onder hypoglykemie, waardoor de neuronale functie behouden blijft. Deze onverwachte bevindingen suggereren dat, hoewel de lactaatopname werd verhoogd, het onvoldoende is om het metabolisme te ondersteunen als een alternatief substraat om glucose te vervangen. Lactaat is echter in staat om de metabole en neuronale activiteit te moduleren en dient in plaats daarvan als een 'metabolische regulator'.

Auteurs

Raimund I. Herzog, Lihong Jiang, Peter Herman, Chen Zhao, Basavaraju G. Sanganahalli, Graeme F. Mason, Fahmeed Hyder, Douglas L. Rothman, Robert S. Sherwin, Kevin L. Behar

Voor mensen met diabetes beperken terugkerende episodes van hypoglykemie het vermogen van de hersenen om gevaarlijk lage bloedsuikerspiegels waar te nemen. In dit nummer van de JCI, worden de mechanismen achter dit klinische probleem van onbewustheid van hypoglykemie aangepakt door Herzog et al. De auteurs leveren overtuigend bewijs dat terugkerende hypoglykemie het transport van lactaat naar de hersenen verbetert en, hoewel het zelf geen belangrijke alternatieve brandstofbron is, lactaat de neuronale functie tijdens hypoglykemie kan behouden door het neuronale glucosemetabolisme te handhaven. Deze bevindingen herdefiniëren ons begrip van de metabole aanpassingen van de hersenen die het gevolg zijn van terugkerende hypoglykemie.

Ondanks tientallen jaren van onderzoek blijft diabetes een levensbedreigende ziekte die wereldwijd steeds vaker voorkomt. Klinische onderzoeken hebben consequent aangetoond dat glucoseverlagende interventies het aantal diabetische complicaties, waaronder nefropathie, retinopathie en neuropathie, verlagen (1, 2). Helaas verhoogt een verbeterde glykemische controle steevast de incidentie van hypoglykemie (1, 2). Hypoglykemie is daarom de beperkende factor voor de bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes en vormt een belangrijke barrière voor het bereiken van microvasculaire voordelen die samenhangen met strakke glykemische controle. Hypoglykemie komt zeer vaak voor en komt gemiddeld meer dan tweemaal per dag voor bij patiënten met type 1 diabetes (3). Wanneer het ernstig is, kan hypoglykemie hersenbeschadiging veroorzaken ( 4 , 5 ), cognitieve disfunctie op lange termijn (6) en zelfs plotselinge dood (7). Hypoglykemie-gerelateerde sterfgevallen zijn verantwoordelijk voor de dood bij maximaal 10% van de patiënten met type 1-diabetes (8).

Terugkerende episodes van hypoglykemie leiden tot zowel een verminderde sympathoadrenale respons op hypoglykemie en een verminderd vermogen om het te herkennen (d.w.z. hypoglykemie-onwetendheid), samen hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen (HAAF) genoemd (9). De aanwezigheid van HAAF bij patiënten met diabetes verhoogt het risico op ernstige hypoglykemie aanzienlijk (9). De mechanismen waardoor terugkerende hypoglykemie HAAF veroorzaakt, worden niet volledig begrepen en blijven een actief onderzoeksgebied. Zoals elders besproken (9, 10), zijn er meerdere mechanismen voorgesteld om de verminderde detectie van glucose in de hersenen te verklaren die gepaard gaat met terugkerende episoden van hypoglykemie, waaronder de werking van hormonen die vrijkomen tijdens deze episoden (cortisol, epinefrine, opioïden), verhoogd cerebraal glucosemetabolisme ( transport/fosforylering/oxidatie), of verhoogde cerebrale opslag van glycogeen, verhoogde GABAerge tonus en het gebruik van alternatieve brandstoffen (bijv. β-hydroxybutyraat, acetaat, lactaat) om het hersenmetabolisme te ondersteunen. Deze voorgestelde mechanismen sluiten elkaar inderdaad niet uit, gezien de talrijke reacties van het lichaam op hypoglykemie, kunnen meerdere bijdragende factoren waarschijnlijk de hersenaanpassingen bemiddelen die kenmerkend zijn voor HAAF.

De alternatieve brandstofhypothese, hoewel meer dan 20 jaar geleden voor het eerst gesuggereerd, is recentelijk in zwang geraakt als een plausibel mechanisme dat bijdraagt ​​aan het onbewust zijn van hypoglykemie. Volgens dit paradigma induceert terugkerende hypoglykemie een adaptieve respons waarbij de bloed-hersenbarrière, neuronen en/of astrocyten hun capaciteit vergroten om andere brandstoffen dan glucose op te nemen, wat bijdraagt ​​aan het onbewust zijn van hypoglykemie door het neuronale metabolisme tijdens hypoglykemie in stand te houden. Ter ondersteuning van dit idee is aangetoond dat een verhoging van het transport van monocarbonzuur (acetaat) de energie van de hersenen handhaaft tijdens hypoglykemie bij patiënten met type 1-diabetes (11). Ook is aangetoond dat patiënten met diabetes en hypoglykemie niet op de hoogte zijn van verhoogde lactaatniveaus in de hersenen (12). Consistent met deze alternatieve brandstofhypothese is de bevinding dat lactaat, dat normaal gesproken vrijkomt uit aangrenzende astrocyten, de voorkeur kan hebben boven glucose als een neuronaal energiesubstraat (13).

Enkele kanttekeningen bij deze alternatieve substraathypothese zijn opmerkelijk. De meeste onderzoeken die de voordelen van het gebruik van lactaat als alternatieve brandstof tijdens hypoglykemie aantonen, hebben betrekking op lactaatinfusies die suprafysiologische lactaatniveaus bereiken. Aangezien lactaatniveaus weinig veranderen tijdens hypoglykemie, blijft het onduidelijk of fysiologische niveaus voldoende metabool substraat kunnen leveren om het cerebrale metabolisme te handhaven (zelfs in de herhaaldelijk aan hypoglykemie aangepaste hersenen). Bovendien, hoewel een verhoogd hersenlactaat in de setting van onbewustheid van hypoglykemie is aangetoond (12), hebben andere onderzoeken aangetoond dat een verhoogde lactaatopname alleen niet voldoende is om het grote energietekort veroorzaakt door hypoglykemie te compenseren (14).

In dit nummer van de JCI, Herzog et al.(15) onderzoeken de aanpassingen in het hersenmetabolisme die optreden bij ratten die zijn blootgesteld aan 3 dagen voorafgaande terugkerende hypoglykemie (3dRH), een bekend knaagdiermodel van onbewustheid van hypoglykemie en verminderde tegenregulatie. Door gelabelde lactaatinfusies en NMR te gebruiken om het metabolische lot van lactaat te traceren, tonen de auteurs aan dat aan 3dRH blootgestelde ratten de neuronale opname van lactaat tijdens hypoglykemie significant konden verhogen in vergelijking met controles. Dus, in overeenstemming met de alternatieve brandstofhypothese, verhoogt de hersenaanpassing aan terugkerende hypoglykemie de capaciteit van de hersenen (d.w.z. metabolische flexibiliteit) voor alternatieve substraatopname tijdens hypoglykemie. Een onverwachte bevinding was dat een verhoogde lactaatinstroom gepaard ging met een verhoogde lactaatefflux en niet geassocieerd was met een verhoogde lactaatoxidatie in de hersenen. Volgens hun berekeningen was het verbeterde lactaattransport onvoldoende om het CZS-metabolisme te ondersteunen. Dus als het niet werd gemetaboliseerd, wat was dan de rol van lactaat in de hersenen van de met 3dRH behandelde ratten? Het verhoogde lactaattransport in de 3dRH-dieren was geassocieerd met een aanhoudende snelheid van neuronale glucose-oxidatie tijdens hypoglykemie, dat wil zeggen, het verhinderde de normale daling van hersenglucose-oxidatie die optreedt tijdens hypoglykemie (15). Zo hebben Herzog et al. hebben een nieuwe wending gegeven aan de hypothese van terugkerende hypoglykemie als alternatieve brandstof: in het herhaaldelijk aan hypoglykemie aangepaste brein is lactaat geen alternatief brandstofsubstraat, maar dient het misschien als een "metabolische regulator" die het glucosemetabolisme tijdens hypoglykemie in stand houdt (Figuur 1).

Terugkerende preconditionering van hypoglykemie verhoogt het vermogen van de hersenen voor glucose- en lactaatopname tijdens hypoglykemie. Herzog et al. (15) volgde het metabolische lot van geïnfuseerd lactaat tijdens insuline-geïnduceerde hypoglykemie in de hersenen van ratten. De afbeelding toont neuronale cellen tijdens omstandigheden van acute hypoglykemie en lactaatinfusie ofwel (EEN) zonder of (B) met voorafgaande hypoglykemische preconditionering. Tijdens acute hypoglykemie dalen de intracellulaire glucosespiegels aanzienlijk en beperken ze de glucose-oxidatie en ATP-generatie, zelfs in aanwezigheid van lactaatinfusie. Met zeer lage intracellulaire glucosespiegels is er een relatief grote transmembraanglucosegradiënt, in overeenstemming met het idee dat glucosetransport de snelheidsbeperkende stap is voor het glucosemetabolisme in de hersenen tijdens hypoglykemie. De normale reacties op hypoglykemie omvatten symptomen van hypoglykemie (bijv. hypoglykemiebewustzijn) geassocieerd met een stevige tegenregulerende respons. Als hypoglykemie echter ernstig is, kan de neuronale functie worden aangetast. De recidiverende hypoglykemie-voorgeconditioneerde hersenen, aan de andere kant, vertoonden een verhoogde capaciteit voor glucosetransport (zoals weergegeven door dikke pijl), die een dergelijke duidelijke afname van intracellulaire glucose verhinderde. Preconditionering handhaaft dus neuronale glucose-oxidatie en behoudt de hersenfunctie tijdens hypoglykemie, maar leidt dientengevolge tot het klinische probleem van hypoglykemie-onwetendheid en verminderde sympathoadrenale reacties. Preconditionering verhoogde ook de capaciteit voor lactaattransport via monocarbonzuurtransporters (MCT), zoals weergegeven door dikke pijlen. Hoewel, met slechts een kleine lactaatgradiënt in de hersenen, verhoogde lactaatinstroom werd geëvenaard door lactaatefflux, en lactaat was geen significant alternatief brandstofsubstraat. De auteurs stellen voor dat het geïnfundeerde lactaat mogelijk heeft gewerkt als een metabole regulator die heeft bijgedragen aan het behoud van het glucosemetabolisme tijdens hypoglykemie. Een beter begrip van de aanpassingen van de hersenen aan terugkerende hypoglykemie kan helpen bij het voorkomen van de klinische condities van hypoglykemie-onwetendheid en verminderde stressreacties en die optreden bij patiënten met diabetes. Glut, glucosetransporteur.

Naast het verbeteren van het glucosemetabolisme tijdens hypoglykemie na 3dRH, tonen de auteurs aan dat lactaat ook een functionele rol speelt bij het behouden van corticale reacties op stimulatie van de voorpoot. 3dRH-blootgestelde ratten hadden een verminderde corticale voorpootrespons tijdens hypoglykemie, die normaliseerde toen ze lactaat kregen (15). Deze bevindingen vormen een aanvulling op de metabole gegevens van de auteurs, wat aangeeft dat terugkerende hypoglykemie leidt tot aanpassingen van zowel glucose- als lactaatopname die de normale neuronale functie behouden tijdens hypoglykemie.

Hoe lactaat precies kan werken als een metabole regulator om glucose-oxidatie biochemisch te ondersteunen tijdens hypoglykemie, blijft onduidelijk. Tegenstrijdig bewijs suggereert dat verhoogde plasmalactaatspiegels het gebruik van cerebrale glucose zouden moeten verminderen, niet verhogen (13). Het experimentele lactaatinfusieprotocol dat in het onderzoek door Herzog et al. verhoogde plasmalactaatspiegels tot 2 tot 3 mM (ongeveer 2 tot 3 maal hoger dan normaal) bij de recidiverende hypoglykemische ratten (15) daarom blijft het enigszins onopgelost of de resultaten te wijten waren aan alleen recidiverende hypoglykemie of aan 3dRH gecombineerd met verhoogde plasma lactaat. Aangezien lactaat weinig gunstig effect had bij controleratten die werden blootgesteld aan acute hypoglykemie, is het vermoedelijk de aanpassing van de hersenen aan terugkerende hypoglykemie die een verhoogd glucosemetabolisme mogelijk maakt tijdens acute episodes van hypoglykemie.

De bevindingen van verhoogd glucosetransport/-metabolisme zijn consistent met eerder veronderstelde mechanismen waardoor terugkerende hypoglykemie zou kunnen bijdragen aan het onbewust zijn van hypoglykemie. Sommige diermodellen hebben een toename van het transport van glucose in de hersenen aangetoond door hypoglykemie (16), maar het bewijs bij mensen was minder duidelijk. Bij patiënten die zich niet bewust zijn van hypoglykemie of patiënten die zijn blootgesteld aan eerdere hypoglykemie, hebben onderzoeken aangetoond dat er tijdens acute hypoglykemie ofwel een relatief verminderde (dwz niet verhoogde) cerebrale glucoseklaring en bloedstroom is (17, 18) ofwel dat er geen veranderingen in glucosetransport, cerebrale glucosemetabolisme of cerebrale bloedstroom (19). In de studie van Herzog et al. zagen de auteurs geen verschil in glucosetransport tijdens euglycemie tussen controle- en 3dRH-dieren, wat consistent is met het ontbreken van verandering in GLUT1- en GLUT3-glucosetransporteiwitexpressie. Tijdens hypoglykemie bleef het glucosetransport, dat normaal gesproken afneemt tijdens hypoglykemie, echter behouden in de 3dRH-dieren. Het relatief hoge glucosetransport was daarom niet te wijten aan een opregulatie van de totale glucosetransporters, maar er wordt gespeculeerd dat het te wijten is aan een verandering in de glucosetransporterfunctie via onduidelijke mechanismen (hoewel mogelijk via een verhoogde beschikbaarheid van transporters op het plasmamembraan). Deze verhoogde capaciteit voor glucosetransport bij 3dRH-ratten hielp de intracellulaire glucosespiegels te handhaven en het glucosemetabolisme te behouden tijdens hypoglykemie. Op een andere manier bekeken, hoewel glucosetransport door de bloed-hersenbarrière normaal gesproken snelheidsbeperkend is tijdens hypoglykemie, beperkt verhoogde capaciteit voor glucosetransport geassocieerd met terugkerende hypoglykemie-aanpassingen het glucosetransport niet langer. Gezien de tegenstrijdige klinische rapporten, rechtvaardigen de mogelijke mechanismen waarmee terugkerende hypoglykemie het cerebrale glucosemetabolisme tijdens hypoglykemie kan behouden door de capaciteit voor glucosetransport te vergroten in de afwezigheid van veranderingen in de expressie van glucosetransporters echter zeker verder onderzoek.

Hoewel is aangetoond dat lactaatinfusie de hersenfunctie ondersteunt tijdens acute hypoglykemie bij mensen met (20) en zonder (21) diabetes, Herzog et al. erkennen dat het onwaarschijnlijk is dat lactaattoediening zal worden gebruikt als een voorafgaande therapie om de hersenfunctie te ondersteunen tijdens matige hypoglykemie. Merk echter op dat lactaatbehandeling van bijzonder nut kan zijn bij het herstellen van ernstige hypoglykemie, waarvan is aangetoond dat het de overgrote meerderheid van neuronale dood voorkomt (5).

Misschien is de meer klinisch relevante vraag of de herhaalde hypoglykemie-geïnduceerde hersenaanpassingen die de lactaatopname verbeteren en het glucosemetabolisme behouden, uiteindelijk gunstig of onaangepast zijn. Zeker in het kader van ernstige hypoglykemie kunnen hersenaanpassingen die de cognitie behouden als gunstig worden beschouwd (vooral wanneer het alternatief wordt overwogen). Ons laboratorium heeft aangetoond dat aanpassingen die gepaard gaan met terugkerende voorafgaande hypoglykemie de hersenen beschermen tegen ernstige door hypoglykemie veroorzaakte hersenbeschadiging, toevallen en cognitieve achteruitgang (4). Dus, vergelijkbaar met de verschijnselen van preconditionering, kunnen terugkerende aanvallen van matige hypoglykemie, paradoxaal genoeg, een persoon vatbaarder maken voor, maar minder kwetsbaar maken voor, een episode van ernstige hypoglykemie. Helaas doen metabole aanpassingen bij patiënten met hypoglykemie die de cognitieve functie bij gevaarlijk lage bloedsuikerspiegels mogelijk maken, dit met het gevaarlijke risico van een plotseling hypoglykemisch coma. Aangezien het beperken van het bewustzijn en de symptomen van hypoglykemie de veiligheid van de patiënt in gevaar brengt, moet dit worden beschouwd als een onaangepaste reactie. Verder onderzoek naar het definiëren van de mechanismen waarmee de hersenen zich aanpassen aan terugkerende episodes van hypoglykemie zal hopelijk leiden tot de ontwikkeling van therapeutische strategieën die zullen helpen beschermen tegen de morbiditeit en mortaliteit die gepaard gaat met hypoglykemie.

Totdat er een remedie voor diabetes is gevonden, zal hypoglykemie een belangrijke barrière blijven voor het bereiken van glykemische controle op de lange termijn. Talloze ijverige onderzoeken zijn begonnen om de mechanismen bloot te leggen waarmee de hersenen reageren en zich aanpassen aan hypoglykemie. Het begrijpen van deze mechanismen zal ongetwijfeld leiden tot een beter beheer en therapeutische opties die het risico op hypoglykemie zullen verminderen, terwijl patiënten toch de voordelen kunnen behalen die gepaard gaan met een strikte glykemische controle.

Onderzoeksondersteuning met betrekking tot dit commentaar was afkomstig van de NIH (DK073683 en NS070235), het Diabetes Research Center van de Washington University (DK020579) en het Nutrition Obesity Research Center (P30DK056341), en het Children's Discovery Institute van de Washington University en het St. Louis Children's Hospital.

Belangenverstrengeling: Simon J. Fisher is lid van het sprekersbureau van Merck.

Referentie informatie: J Clin Invest. 2013123(5):1922-1924. doi:10.1172/JCI69796.


Hyperkinetische bewegingsstoornissen

Oscar S. Gershanik, Gonzalo J. Gómez Arévalo, in Handbook of Clinical Neurology, 2011

Van de geschiedenis van psychofarmaca tot tardieve dyskinesie

Tot de ontwikkeling van neuroleptica was de behandeling van schizofrenie gebaseerd op het gebruik van sedativa zoals opioïdederivaten, barbituraten en chloralen. Niet-specifieke biologische behandelingen zoals insuline coma, elektroconvulsietherapie en psychochirurgie werden ook bepleit. Kort na hun introductie werden extrapiramidale syndromen beschreven, en in de jaren die volgden, groeide ons begrip van neuroleptica-geïnduceerde bewegingsstoornissen parallel met hun toenemende prevalentie.

We kunnen de geschiedenis van de ontwikkeling van antipsychotische geneesmiddelen herleiden tot het tijdperk van succesvolle commercie in de Victoriaanse tijd, toen Heinrich Caro in 1876 methyleenblauw synthetiseerde om te gebruiken als een nieuwe kleurstof voor de textielindustrie. In 1883 beschreef August Bernthsen de fenothiazinestructuur van methyleenblauw en een paar jaar later, in 1891, ontdekte Paul Ehrlich de antimalaria-effecten (Wolf et al., 1993 Shen, 1999). Het moderne tijdperk van antipsychotische farmacotherapie begon tijdens de Tweede Wereldoorlog, toen de toevoer van kinine (het antimalariamiddel in die tijd) aan geallieerde troepen werd geblokkeerd. Gilman, een Amerikaanse chemicus, probeerde tevergeefs een aantal niet-geoxideerde fenothiazinen te synthetiseren in de hoop dat ze minder toxisch zouden zijn dan methyleenblauw. Tegelijkertijd werd door Franse chemici ontdekt dat promethazine een krachtige antihistaminische activiteit heeft, en Paul Charpentier begon met de verdere ontwikkeling van antihistaminische fenothiazinen, gesynthetiseerd chloorpromazine.

Een cruciale stap op weg naar de introductie van chloorpromazine in de klinische geneeskunde werd gezet door Henri Laborit. Hij beschreef de affectieve en gedragsveranderingen die werden waargenomen na de toediening van chloorpromazine aan niet-psychiatrische patiënten tijdens het verkennen van nieuwere behandelingsstrategieën voor circulatoire shock met het gebruik van door geneesmiddelen geïnduceerde "kunstmatige winterslaap" ("sympathoparasympatholytische cocktail"). Hij beschreef de inductie door chloorpromazine van een "opmerkelijke schemertoestand" bijna een echte "medicinale lobotomie" (Laborit et al., 1952).

De overstap van chloorpromazine van chirurgie naar psychiatrie ging snel. In 1951 diende J. Sigwald het medicijn toe aan een 57-jarige chronisch psychotische dame (de gedenkwaardige "Madame Gob"), waarbij ze enige symptomatische voordelen opmerkte (Rifkin, 1987, Cunningham-Owens, 1999). Het was echter het werk van Jean Delay en Pierre Deniker dat chloorpromazine als psychiatrisch medicijn tot stand bracht, door middel van een reeks rapporten die in mei 1952 begonnen (Delay et al., 1952a,b). Kort daarna verspreidde het psychiatrische gebruik van chloorpromazine zich snel over Europa en Amerika. Hoewel Labhardt en Staehelin in 1954 voor het eerst melding maakten van bepaalde extrapiramidale complicaties veroorzaakt door neuroleptica (Labhardt, 1954), was het Steck (1954) die deze symptomen duidelijk in verband bracht met het gebruik van neuroleptica. %) vrouwen en 33 van de 77 (43%) mannen. Hij schreef: "sinds de zomer van 1953 waren we onder de indruk van het optreden van een goed ontwikkeld parkinsonsyndroom met psychomotorische stijfheid, tremoren, seborroe in het gezicht, uitgesproken speekselvloed en acathisie" bij patiënten die chloorpromazine kregen. Steck wees erop dat dit syndroom volledig omkeerbaar en dosisafhankelijk was. In 1955 bedachten Delay en Deniker de term "neuroleptisch" om de overeenkomsten in therapeutische werkzaamheid en extrapiramidale activiteit van chloorpromazine en reserpine te karakteriseren, en beschreven verschillende klinische en elektromyografische kenmerken die typisch zijn voor parkinsonisme (Delay en Deniker, 1955a,b) Letailleur et al. , (1956) merkte de positieve effecten van anticholinergische geneesmiddelen op deze symptomen op. In 1956 veronderstelde Flügel de noodzaak om een ​​parkinsontoestand te induceren om een ​​positief antipsychotisch effect te verkrijgen. Een jaar later schetsten Delay en Deniker (1957) vijf kenmerken die neuroleptica definieerden: (1) psychomotorische onverschilligheid (2) sedatief effect (3) antipsychotisch effect (4) vegetatieve effecten en (5) extrapiramidale effecten, speculerend op een subcorticale plaats van actie voor deze medicijnen. Een ander rapport correleerde de mate van psychiatrische verbetering en het optreden van extrapiramidale symptomen (Delay en Deniker, 1961).

Tardieve complicaties van neuroleptische behandeling werden pas eind jaren vijftig genoemd. In 1957 rapporteerde Schonecker, in Duitsland, het optreden van abnormale buccolinguale bewegingen bij drie vrouwen een paar weken na het starten van de behandeling met chloorpromazine. De abnormale onwillekeurige bewegingen hielden aan, zelfs nadat het medicijn was stopgezet, en de auteur concludeerde dat die manifestaties verschilden van de eerder gemelde acute extrapiramidale bijwerkingen (EPS). In 1959, Sigwald et al. in Frankrijk beschreef vier vrouwen onder de leeftijd van 69, met onwillekeurige bewegingen van de tong, lippen en gezichtsspieren die verschenen na enkele maanden (3-18 maanden) behandeling met chloorpromazine. Bewegingen hielden aan gedurende meer dan 2 jaar nadat het medicijn was gestopt. Ze noemden deze bewegingen "faciobuccolinguomastische dyskinesieën" en stelden de eerste classificatie voor van door geneesmiddelen geïnduceerde dyskinesieën in acute en chronische typen. Het jaar daarop beschreven Uhrbrand en Faurbye (1960) in Denemarken duidelijker buccolinguomastische bewegingen, soms geassocieerd met romp- en voetbewegingen, bij 29 patiënten die met neuroleptica werden behandeld. Die bewegingen werden bij sommige patiënten erger na stopzetting van het medicijn en waren bij de helft van hen persistent. In 1964, Faurbye et al. bedacht de term 'tardieve dyskinesie' om deze abnormale onwillekeurige bewegingen aan te duiden ( Tabel 42.1 ).

Tabel 42.1 . Tijdlijn van neuroleptica en tardieve dyskinesie

1876Heinrich Caro ontwikkelde methyleenblauw, afgeleid van de anilinen
1883Bernthsen beschreef de fenothiazinestructuur
1891Paul Ehrlich observeerde het antimalaria-effect van methyleenblauw
1944Gilman synthetiseerde onder andere promethazine, niet-geoxideerde fenothiazinen
1945Rhône Poulenc-chemici beschrijven de antihistaminische activiteit van promethazine
1946Rhône Poulenc bracht promethazine op de markt als antihistaminicum en kalmerend middel
1946Henri Laborit beschreef psychologische veranderingen met promethazine
1950Paul Charpentier en Simone Courvoisier synthetiseerden chloorpromazine
1951Henri Laborit beschreef de "opmerkelijke schemertoestand" met chloorpromazine
1951J. Sigwald diende het medicijn toe aan een 57-jarige chronisch psychotische vrouw (de gedenkwaardige "Madame Gob")
1952Delay en Deniker rapporteerden de resultaten van chloorpromazine bij 38 psychotische patiënten
1954Eerste beschrijvingen van extrapiramidale complicaties (Labhardt en Staehelin, Steck)
1955Delay en Deniker bedachten de term 'neuroleptisch'
1956Flügel veronderstelde dat hoe meer parkinsonisme, hoe beter het therapeutisch effect
1957Eerste rapport van mond-orale bewegingen (Schonecker)
1959Sigwald bedacht de term "faciobuccolinguomastische dyskinesieën" en stelde de eerste classificatie van de dyskinesieën voor in acute en chronische typen
1964Faurbye stelde de term "tardieve dyskinesie" voor

In de vroege beschrijvingen werden de termen "orofaciale dyskinesie" en "tardieve dyskinesie" door elkaar gebruikt. Het werd echter al snel duidelijk dat orofaciale bewegingen gevonden konden worden bij patiënten die nooit waren blootgesteld aan antipsychotica en dat onwillekeurige bewegingen elk deel van het lichaam konden aantasten. Hoewel de identificatie van TD vroeg kwam, volgden wijdverbreide erkenning en bezorgdheid onder clinici langzamer. De eerste Noord-Amerikaanse beschrijving gaat terug tot 1960, toen Kruse (1960) melding maakte van drie vrouwen die acathisie en abnormale bewegingen van de benen, armen en mond ontwikkelden, die enkele maanden aanhielden nadat de neuroleptica waren stopgezet. In 1962, Druckman et al. beschreef ernstige cervicale en rompdystonie bij een 46-jarige man die 20 maanden aanhield na neuroleptische ontwenning (Druckman et al., 1962). Keegan en Rajput (1973) waren de eersten die de term 'tardieve dystonie' gebruikten. De vroegste Britse waarnemingen werden gerapporteerd door Hunter et al. (1964a,b), die de verschillende manifestaties van TD's beschreef als buccolingual, choreiform, ledemaatbewegingen en ademhalingsdyskinesie, en suggereerde de aanwezigheid van klinische encefalitis.

TD, hoewel erkend, werd in sommige kringen als zeldzaam beschouwd. De in de vroege literatuur beschreven patiënten waren voornamelijk van hoge leeftijd met organische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. In de jaren zestig begon een debat over de vraag of TD bestond als een afzonderlijke entiteit, of was het een constellatie van symptomen die verwant waren aan het reeds erkende, vroeg optredende en volledig reversibele extrapiramidale syndroom van acute dystonie, door drugs geïnduceerd parkinsonisme of acathisie? Als alternatief, was het geassocieerd met de onderliggende psychotische ziekte en niet gerelateerd aan medicamenteuze behandeling?

Vóór de ontwikkeling van neuroleptica werden bewegingsstoornissen bij patiënten met schizofrenie, genaamd 'athetoide ataxie', beschreven door Kraepelin (1919) met een fenomenologie die vergelijkbaar is met die van TD, en door Kraepelin zelf geclassificeerd als 'stereotypieën en maniertjes' van schizofrenie. In de jaren zeventig werd TD erkend als een specifiek syndroom en de inspanningen waren voornamelijk gericht op het karakteriseren van de epidemiologie en risicofactoren die ermee samenhangen. In 1979 had de American Psychiatric Association een speciale taskforce bijeengeroepen en een rapport uitgebracht dat volledig aan TD was gewijd. In 1982 stelden Schooler en Kane criteria op voor de diagnose van TD. In de jaren '80 werd er gezocht naar geneesmiddelen voor de behandeling van TD en werden indicaties ontwikkeld voor het juiste gebruik van neuroleptica om TD te voorkomen. De ontwikkeling van atypische antipsychotica is een dramatische therapeutische vooruitgang geweest in termen van bijwerkingen van bewegingsstoornissen. Hoewel het onzeker is of deze medicijnen de behandeling van psychose drastisch hebben verbeterd, is het duidelijk dat ze het probleem van EPS drastisch hebben verminderd, waardoor de incidentie en prevalentie van TD is afgenomen (Correll et al., 2004 Kane, 2004).

Tegenwoordig is TD het onderwerp van veel onderzoek en blijft het een raadselachtig fenomeen en een therapeutische uitdaging.


Bekijk de video: Wat voel je bij een hypoglykemie? (December 2021).