Informatie

Nierdrempel voor glucose


Wikipedia zegt in zijn artikel over 'Glycosurie' dat de renale drempel voor glucose (RTG) reabsorptie in de nier ongeveer 160-180 mg/dL is. Waarna de glucose begint uit te scheiden in de urine. Maar bij diabetische mensen is de bloedglucosewaarde hoger dan 300-400 mg/dL. Hoe is dit mogelijk? Wat verhindert de uitscheiding van overtollige glucose in de urine?

Betekent dit dat er meer glucose wordt geresorbeerd in de nefronen boven de drempelwaarde? En, aangezien de glucose samen met natrium wordt getransporteerd, betekent dit dan dat de reabsorptie van glucose nauw is gekoppeld aan de reabsorptie van natrium? Speelt natrium een ​​rol bij het overschrijden van de glucosedrempel?

Of is het mogelijk dat de overtollige glucose (buiten RTG) in feite in de nieren uit het bloed wordt uitgescheiden, maar dat de hyperglykemie wordt veroorzaakt door de verse gluconeogenese van het lichaam?

Of is het mogelijk dat beide mechanismen (RTG wordt overschreden evenals verse gluconeogenese) veroorzaken bij het bevorderen van de hyperglykemie?

Is het mogelijk om deze toestand te meten?

Bij voorbaat dank.


Klassieke symptomen van onbehandelde diabetes zijn overmatige dorst en plassen en glycosurie. Denk aan de gradiënt van opgeloste stoffen. Bij een willekeurig getal raakt het glucosegehalte verzadigd. De nieren worden gedwongen om de extra glucose in de urine kwijt te raken. Dit verhoogt de concentratie van opgeloste stoffen in de urine, dus waar gaat het water naartoe? Rechts? Zodat een hoge bloedglucoseconcentratie zich vertaalt in: veel voorkomend uitstapjes naar de badkamer, en veel voorkomend vloeistoffen moeten consumeren. Dit kan ook leiden tot een onbalans tussen vocht en elektrolyten, wat potentieel gevaarlijk is.

Er is eigenlijk een limiet aan wat kan worden geresorbeerd, aangeduid als het transportmaximum, maar je kunt maar zoveel opgeloste stof in de loop van de tijd elimineren, dus hier is een figuur uit een hoofdstuk over fysiologie van Pearson:

Bron

Je hebt je nierdrempel rond die 180 mg/dL, maar kijk eens naar die uitscheidingskinetiek. Het is bekend dat de uitscheidingssnelheid lineair toeneemt met de filtratiesnelheid boven de nierdrempel (ref). Dus stel dat ik een gemiddelde man ben met 400 mg/dL plasmaglucose en 50 dL bloed of 20 g netto plasmaglucose. Alle andere dingen gelijk gehouden, het lijkt erop dat het ongeveer 2 uur kan duren om die glucose te verwijderen door alleen uitscheiding, wat meestal niet gebeurt. Klaring wordt ook beschreven in dat Pearson-hoofdstuk, en u kunt dat meten door de uitscheidingssnelheid en de glucoseconcentratie in de urine en in het plasma te kennen.

Gegevens tonen echter aan dat het filtratie-/reabsorptieproces slecht is aangepast in een diabetesmodel en dat verhoogde plasmaglucosespiegels worden gehandhaafd door een opwaartse regulatie van glucosetransporters (dus een toename van het transportmaximum) en een verhoging van de nierdrempel (en dus beginnen de nieren pas op een significant hoger niveau glucose uit te scheiden) (ref).


Hartstelsel

Diabetes

Indien BS <150 mg/dL: 25 g orale glucose-oplossing

Indien BS 151-200 mg/dL: gewone insuline 3 eenheden intraveneus

Indien BS 201-300 mg/dL: gewone insuline 5 eenheden intraveneus

Indien BS 301-400 mg/dL: gewone insuline 7 eenheden intraveneus

Indien BS 401 mg/dL of hoger: gewone insuline 10 eenheden intraveneus

Verkrijg BS elke 15 minuten gedurende 60 minuten. Als BS verhoogd is, dien dan extra insuline per schaal toe. Injecteer ten minste 45 minuten na het laden van glucose en wanneer BS ≤150 mg/dL is, F-18 FDG injecteren.


De abnormale bestanddelen van urine zijn suiker (glucose), ketonlichamen, bloed, eiwit en gal. Gewoonlijk is glucose (suiker) afwezig in normale urine. Maar wanneer het glucosegehalte in het bloed de nierdrempel van glucose (160 & ndash 180 mg/dl) overschrijdt, begint glucose in de urine te verschijnen. De aanwezigheid van glucose in de urine wordt glucosurie genoemd en is meestal een indicatie van diabetes mellitus.

Over het algemeen worden de volgende twee tests gebruikt om de aanwezigheid van suiker in het urinemonster te testen.

In de Benedict's test wordt de Benedict's oplossing als reagens gebruikt. Benedict's reagens is een combinatie van natriumcarbonaat, natriumcitraat en koper(II)sulfaatpentahydraat (CuSO4.5H2O). In Fehling's test worden Fehling's oplossing-A en Fehling's oplossing-B gebruikt als de reagentia. Fehling's oplossing-A is een waterige oplossing van koper(II)sulfaat, met een blauwe kleur, terwijl Fehling's oplossing-B een heldere, kleurloze waterige oplossing van natriumkaliumtartraat is.
Bij het koken van het urinemonster met de reagentia wordt het koper (II) sulfaat (CuSO4) aanwezig in de Benedict's oplossing en Fehling's oplossing gereduceerd door het reductiemiddel, glucose (suiker), om een ​​gekleurd neerslag van cupro-oxide te vormen.

Afhankelijk van de glucoseconcentratie worden groene, gele en steenrode neerslagen van koperoxide gevormd. Hieronder vindt u de tabel met de kleurvolgorde afhankelijk van de glucoseconcentratie.


Nier glucose transport

SGLT2 is een glucosetransporter met hoge capaciteit en lage affiniteit (GLUT) die zich in het vroege ingewikkelde segment (S1) van de proximale tubulus bevindt, waar luminale glucose overvloedig aanwezig is 13, 14, 27 . De SGLT2-transporter bemiddelt 90% van de renale glucosereabsorptie door glucosetransport te koppelen aan de elektrochemische natriumgradiënt (figuur 1) 11-14 . Ten eerste wordt natrium geabsorbeerd door het luminale celmembraan, waardoor een energiegradiënt ontstaat waardoor glucose passief de cel kan binnendringen. Vervolgens stuurt een adenosinetrifosfatase (ATPase)-gemedieerde natrium-kaliumpomp het natrium terug naar de bloedbaan. Deze uitwisseling verandert de concentratiegradiënt in de cel en glucose diffundeert naar de basolaterale GLUT2, waardoor het terug in de bloedbaan terechtkomt 28 .

Glucosetransport in de proximale tubuluscel van de nier. Aangepast met toestemming van Ref. 28 . ATPase, adenosinetrifosfatase GLUT, glucosetransporteur SGLT, natriumglucose-cotransporter.

De overige 10% van de renale glucosereabsorptie vindt plaats via SGLT1, een transporteiwit met hoge affiniteit en lage capaciteit dat wordt aangetroffen in het meer distale, rechte gedeelte van de proximale tubulus (S3), waar minder luminale glucose is 14, 27 . SGLT1 bevindt zich ook in de darm, waar het verantwoordelijk is voor de opname van glucose en galactose uit de voeding 11, 12 . Omdat SGLT1 zich in zowel darm- als nierweefsel bevindt en omdat het niet specifiek is voor glucose alleen, wordt het niet beschouwd als een levensvatbaar doelwit voor therapeutische interventie. Remming van deze transporter kan osmotische diarree en malabsorptie veroorzaken. Zolang er echter geen klinisch significante gastro-intestinale bijwerkingen worden waargenomen, blijft gecombineerde SGLT2/SGLT1-remming een therapeutische optie.

In de nier is de hoeveelheid glucose die door de SGLT1- en SGLT2-transporters wordt geresorbeerd, gelijk aan de hoeveelheid glucose die door de glomerulus wordt gefilterd. De glucosereabsorptie door de proximale tubulus neemt lineair toe met toenemende glucoseconcentratie, tot een theoretische drempel van ongeveer 11 mmol/l (figuur 2). Bij deze concentratie raakt het glucosetransportsysteem verzadigd en wordt alle gefilterde glucose boven deze drempel uitgescheiden in de urine. Deze drempel varieert van nefron tot nefron, vanwege zowel anatomische als fysiologische heterogeniteit tussen nefronen, en dit resulteert in kleine verschillen in glucosereabsorptieniveaus tussen individuele niertubuli. De werkelijke drempel waarbij glucose in de urine begint te verschijnen, ligt dus iets onder het maximum van 11 mmol/l en treedt geleidelijk op in een kromlijnige helling die begint bij ongeveer 10 mmol/l. Het verschil tussen de werkelijke en theoretische drempels staat bekend als 'spreiden’ in de glucosetitratiecurve 12 . De maximale transportsnelheid voor glucose (TmG) varieert van persoon tot persoon, maar heeft een gemiddelde waarde van ongeveer 375 mg/min voor gezonde proefpersonen 29 . Net als de glucose-excretiedrempel, is de werkelijke TmG treedt niet op op een nauwkeurig snijpunt, maar op een kromlijnige manier die de uitscheidingsdrempel weerspiegelt 12 .

Behandeling met nierglucose. Aangepast met toestemming van Ref. 12 . TmG, maximale transportsnelheid voor glucose.


Het kiemrustprogramma

Het rustprogramma is een energiebesparende toestand met een hoge weerstand tegen omgevingsstressoren. Het heeft een sterke analogie met de situatie van de winterslaap van dieren waar brandstof wordt opgeslagen, de stofwisseling wordt onderdrukt en de insulinesecretie wordt verminderd (34). Bij mensen vindt een omschakeling naar het rustprogramma plaats in het myocardium als reactie op chronische ischemie, waar een aanhoudend verminderde functie van levensvatbare hartspiercellen wordt waargenomen als reactie op chronische hongersnood als gevolg van vermindering van de coronaire bloedstroom (35). In tegenstelling tot het afweermechanisme overheersen katabolisme en stamcelrust en wordt het immuunsysteem onderdrukt. Verschillende routes bemiddelen deze aandoening, de belangrijkste is de activering van vetzuuroxidatie met verhoogde productie van ketonlichamen, toename van circulerende niveaus van fibroblastgroeifactor (FGF) 21 en activering van Forkhead-box-eiwit (FOXO) en 5′ AMP- geactiveerd proteïnekinase (AMPK) (11).

Een belangrijk element in het kiemrustprogramma is de rol van de transcriptiefactor en het tumorsuppressorgen p53, dat niet alleen celcyclusstilstand, veroudering of apoptose bevordert, maar ook een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van metabole ziekten. Bij door voeding geïnduceerde insulineresistentie onderdrukt p53 bijvoorbeeld de transcriptie van GLUT1 en GLUT4, reguleert het de glycolyse en bevordert het gluconeogenese (36). De activiteit van p53 is strikt gerelateerd aan autofagie, een evolutionair geconserveerd lysosomaal afbraakproces, gekoppeld aan het kiemrustprogramma. Hoewel autofagie kanker kan bevorderen door p53 te onderdrukken, activeert p53 op zijn beurt autofagie-gerelateerde genen, wat leidt tot neoplastische celapoptose (37).

Hoewel er nog steeds geen bewijs is dat SGLT2i het rustprogramma kan bevorderen, willen we opmerken dat het bereiken van een dergelijk effect met antidiabetische therapie haalbaar is. Peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPAR)-γ-agonisten die worden gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2, vatten enkele kenmerken van het rustprogramma samen. Glitazonen kunnen de lipidesynthese stimuleren, ontstekingen tegengaan, het bruin worden van vetweefsel bevorderen en de insulinegevoeligheid verbeteren. Bovendien is p53 een cofactor van de PPAR-γ-coactivator-1-alfa (PGC-1α) bij het reguleren van het stoppen van de celcyclus, terwijl PPAR-α zelf autofagie en apoptose kan induceren, waardoor het beschermt tegen immuunactivering bij atherosclerose (38). Van PPAR-α is aangetoond dat het een belangrijke transcriptionele activator is van FGF21-expressie, een krachtige regulator met fysiologische effecten op het glucose- en lipidemetabolisme die ook belangrijke anti-atherosclerotische en ontstekingsremmende effecten uitoefent (39). De circulerende niveaus van FGF21 zijn verhoogd bij patiënten met obesitas en type 2 diabetes, en de expressie van FGF21-mRNA is twee keer zo hoog in het viscerale vet van zwaarlijvige personen in vergelijking met gezonde proefpersonen (40). Niettemin kan FGF21 gunstige effecten hebben, waaronder gewichtsverlies en verbeterde insulinegevoeligheid, bij personen met obesitas of type 2 diabetes (41). Hoewel Eriksson et al. (42) ontdekte dat dapagliflozine de FGF21-spiegels verlaagde bij patiënten met type 2-diabetes en niet-alcoholische leververvetting, andere onderzoeken tonen duidelijk aan dat SGLT2i zowel het lever- als het plasma-FGF21 verhoogt (43,44). Er moet echter worden benadrukt dat deze laatste twee rapporten bij muizen zijn verkregen, daarom moeten hun resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd in het licht van soortgerelateerde verschillen.

Interessant is dat de respons van FGF21 op SGLT2i significant gerelateerd lijkt aan BMI (45).

Deze bevindingen, evenals die uit de studie van Eriksson et al. (42) uitgevoerd bij mensen duiden eerder op een afname dan een toename van FGF21-spiegels. Bovendien ging de toename van het lichaamsgewicht in de loop van de tijd gepaard met een verhoging van FGF21, wat impliceert dat een verhoging van de FGF21-spiegels in het algemeen niet gunstig kan zijn.

Zoals vermeld, komen alle reacties die worden geactiveerd door celprogrammering over te schakelen naar een rustprogramma typisch voor bij dieren in winterslaap. Onder deze voorwaarde worden ketonlichamen belangrijke metabolische substraten die het sparen van glucose bevorderen. Daarom is in de context van brandstofselectie een van de meest relevante adaptieve mechanismen in het kiemrustprogramma de opkomst van 3-hydroxybutyraat (46).


Abstract

De lever is niet de exclusieve plaats van glucoseproductie bij mensen in de postabsorptieve toestand. Robuuste gegevens ondersteunen dat de nier in staat is tot gluconeogenese en studies hebben aangetoond dat de renale glucoseproductie de systemische glucoseproductie kan verhogen. De nier speelt een rol bij het handhaven van de lichaamsbalans van glucose, niet alleen als orgaan voor gluconeogenese, maar ook door glucose als metabolisch substraat te gebruiken. De nieren reabsorberen gefilterde glucose via de natrium-glucose-cotransporters natrium-glucose-cotransporter (SGLT) 1 en SGLT2, die zijn gelokaliseerd op het borstelrandmembraan van de vroege proximale tubulus met immuundetectie van hun expressie in de tubulaire Bowman-capsule. Bij patiënten met diabetes mellitus zijn de maximale reabsorptiecapaciteit van glucose in de nieren en de drempel voor glucosepassage in de urine hoger en dragen bij aan de hyperglykemische toestand. De toediening van SGLT2-remmers aan patiënten met diabetes mellitus verhoogt de uitscheiding van natrium en glucose, wat leidt tot een verlaging van de glycosuriedrempel en tubulair maximaal transport van glucose. De netto-effecten van SGLT2-remming zijn een verlaging van de plasmaglucosespiegels, waardoor de insulinesecretie en -gevoeligheid worden verbeterd. Het voordeel van SGLT2-remmers gaat verder dan glykemische controle, aangezien remming van de reabsorptie van glucose in de nieren de bloeddruk beïnvloedt en het hemodynamische profiel en de glomerulaire feedback van de tubulus verbetert. Deze actie werkt om de reactie van de dichte macula opnieuw in evenwicht te brengen door de adenosineproductie te herstellen en de activering van renine-angiotensine-aldosteron te beperken. Door de nier- en cardiovasculaire functie te verbeteren, verklaren we de indrukwekkende vermindering van nadelige uitkomsten geassocieerd met hartfalen ter ondersteuning van het huidige klinische perspectief.


SGLT2-remmers en nefroprotectie bij diabetische nierziekte: van werkingsmechanismen tot het laatste bewijs in de literatuur

1 Nefroloog, Nephrodiabetes Committee, Colombian Nephrology Association, Medellín, CO
2 Nefroloog, Nephrodiabetes Committee, Colombian Nephrology Association, Cartagena, CO
3 Nefroloog, Colombiaanse Nefrologische Vereniging, Medellín, Colombia
4 Internist, New Bocagrande Hospital, Cartagena, CO
5 Internist, Concepcion-kliniek, Cartagena, CO
6 Huisarts, Afdeling Interne Geneeskunde, Universiteit van Sinu, Cartagena, CO
7 Huisarts, Afdeling Interne Geneeskunde, St. Elizabeth's Medical Center/Tufts University School of Medicine, Boston, MA, VS
8 Internist, Critical Medicine en Intensive Care Fellow, Universiteit van Cartagena, Cartagena, CO
9 Nefroloog, Ibero-Amerikaanse kliniek, Barranquilla, CO
10 Nefroloog, Colombiaanse Nefrologie Vereniging, CO
11 Internist, endocrinoloog, San Jeronimo Hospital, Monteria, CO
12 Arts, kantoor Jose bauza frau, Santiago de Chile
13 Medisch student, Universiteit van Sinu, Cartagena, CO
14 Medisch student, Universiteit van Sinu, Cartagena, CO
15 Arts, Rafael Núñez University, CO
16 Arts, Universiteit van Sinu, CO
17 Arts, Gestion Salud Clinic, CO
18 Arts, Estrios Clinic, CO

*Correspondentie adres: Nehomar Pajaro-Galvis, derdejaars arts-assistent, afdeling Interne Geneeskunde, Universiteit van Sinu, Colombia, Tel: 57+ 3008233570 E-mail: [email protected]

Samenvatting

Diabetes mellitus type 2 vormt wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid. De ziekte brengt een hoog risico op ernstige microvasculaire en macrovasculaire complicaties met zich mee. Diabetische nierziekte is de meest voorkomende oorzaak van chronische nierziekte in het eindstadium en draagt ​​bij aan de toenemende morbiditeit en mortaliteit in verband met diabetes. Natrium-glucose contransporter-2-remmers (SGLT2-remmers) zijn de nieuwste orale diabetische medicijnen, die een groot nefroprotectief potentieel hebben, niet alleen door de glykemische controle te verbeteren, maar ook door glucose-onafhankelijke mechanismen, zoals verlaging van de bloeddruk en andere directe effecten op de nieren . We voeren een literatuuronderzoek uit op basis van het meest recente wetenschappelijke bewijs met als doel de gepostuleerde werkingsmechanismen van SGLT2-remmers bij diabetische nierziekte op te helderen, die de basis vormen van de gunstige klinische effecten die bij de aandoening worden waargenomen.

Invoering

Type 2 Diabetes Mellitus (T2D) vormt wereldwijd een groot probleem in de volksgezondheid [1]. De belangrijkste impact ervan is dat het een risico vormt op microvasculaire en macrovasculaire complicaties als gevolg van de constante hyperglykemische toestand [2]. Ongeveer de helft van de patiënten met T2D ontwikkelt op enig moment in hun evolutie een diabetische nierziekte. Diabetische nierziekte (DKD) wordt beschouwd als een belangrijke microvasculaire complicatie omdat het leidt tot nierziekte in het eindstadium (ESKD), wat bijdraagt ​​aan een verhoogde mortaliteit [1-4]. Patiënten met DKD en ESKD kunnen een sterfterisico hebben dat 3 tot 12 keer hoger is dan patiënten zonder deze complicaties [5]. Er zijn aanwijzingen dat een slechte glykemische controle de pathogeniteit kan verklaren van de structurele schade van de nefronen die voornamelijk optreedt in het mesangium, later evoluerend naar diffuse schade, in staat om te evolueren naar ESKD [6,7].

Tegenwoordig ontbreekt het ons aan de ontwikkeling van een medicijn dat specifiek gericht is op DKD, waarbij de steunpilaar van de behandeling glykemische controle, bloeddruk en lipidenbeheer is. Het beheersen van deze factoren is echter niet voldoende om de incidentie en progressie van DKD te verminderen [8]. In deze setting zijn SGLT2-remmers een nieuwe klasse van orale hypoglycemische geneesmiddelen waarvan wordt gesuggereerd dat ze nefroprotectieve effecten uitoefenen via glucose-afhankelijke en glucose-onafhankelijke mechanismen [8]. Het nefroprotectieve effect van SGLT2-remmers is aangetoond in gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT) bij patiënten met T2D en een hoog cardiovasculair risico, die het gebruik ervan ondersteunen. De gunstige effecten van SGLT2-remmers worden verklaard door mechanismen die inwerken op de pathogene routes van DKD, waaronder glomerulaire hyperfiltratie, ontsteking en oxidatieve stress [8,9]. Momenteel zijn er 3 geneesmiddelen die SGLT2-remmers vertegenwoordigen: empaglifozine, canaglifozine en dapagliflozine.

Geschiedenis van diabetes mellitus type 2

Diabetes mellitus type 2 is een ziekte die de geschiedenis van de mensheid heeft getekend, gezien de impact die het heeft op de kwaliteit van leven van de patiënten die eraan lijden [11]. T2D is het meest voorkomende type diabetes en de pathofysiologische mechanismen hebben het gebruik van orale hypoglycemische middelen zoals biguaniden, sulfonylureumderivaten, dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4)-remmers mogelijk gemaakt. De eerder genoemde medicijnen hebben echter bijwerkingen die soms kunnen leiden tot problemen bij de behandeling van de ziekte. Daarom was er een roep om de ontwikkeling van nieuwe middelen die in staat zijn om minder vijandigheid en een betere werkzaamheid te vertonen door middel van nieuwe mechanismen voor de bestrijding van deze ziekte [12,13].

In 1835 werd een stof geïsoleerd uit de cortex van de appel genaamd florizine, een natuurlijk O-glucoside. Gezien de vergelijkbare eigenschappen als kina-extracten en treurwilg, werd het voorgesteld als een redelijke kandidaat voor de behandeling van koorts, sommige infectieziekten en zelfs malaria. Ongeveer 50 jaar later werd de glucosurische capaciteit bij hoge doses ontdekt [11,14,15]. Er werd ook gesuggereerd dat florizine diabetes induceerde in hondenmodellen, aangezien het vergelijkbare symptomen veroorzaakte bij chronische toediening (glucosurie, polyurie en gewichtsverlies) [15].

In 1930 werd voor het eerst de kinetiek van glucosereabsorptie ter hoogte van de nieren aangetoond [3].

De studies met betrekking tot florizine gingen de volgende decennia door en waren gericht op de nierfysiologie, en 40 jaar later werd ontdekt dat actief glucosetransport dat verantwoordelijk is voor de reabsorptie van glucose zich bevond in het borstelrandmembraan van de proximale tubulus, de plaats waar florizine zijn werking had. Op dat moment begon de nier te worden geconceptualiseerd als een belangrijk orgaan in het metabolisme van glucose, en beschouwde het als een mogelijk doelwit in glucoseverlagende therapie [13-15].

Tussen de jaren 1980 en 1990 werden remmers van natrium-glucose-cotransporters-1 (SGLT1) en natrium-glucose-cotransporters-2 (SGLT2) geïdentificeerd, evenals de voordelen van florizine bij de diabetische populatie, voornamelijk in diermodellen. Bij diabetische ratten met tot 90% pancreatectomie werd ontdekt dat florizine de nuchtere en postprandiale glucosespiegels normaliseerde, met extra voordelen in insulineresistentie [14,15]. In tegenstelling tot de eerder genoemde, werd florizine niet gezien als een kandidaat voor glucoseverlagende therapie, gezien een groot aantal beperkingen. De eerste kritische beperking is dat het geen selectieve remmer is, die inwerkt op SGLT1 en SGLT2, wat leidt tot gastro-intestinale bijwerkingen zoals diarree en uitdroging. Andere beperkende factoren zijn onder meer het feit dat het metabolisch onstabiel is, gezien de splitsing van glucosidase in het maagdarmkanaal, waardoor onder andere de orale toediening wordt belemmerd.

Gezien de eerder genoemde beperkende factoren, promootten farmaceutische bedrijven grote onderzoeken om florizine-analogen te creëren, met als doel verbeterde orale biologische beschikbaarheid, betere metabole stabiliteit en selectiviteit. Serglifozin, remoglifozin, AVE2268 en T-1095 werden gecreëerd, die een dosisafhankelijke afname van de reabsorptie van glucose ter hoogte van de nieren vertoonden, evenals onderdrukking van hyperglykemie, bovendien vertoonden ze een verhoogde selectiviteit voor SGLT2 in vergelijking met florizine. Desalniettemin zetten de farmaceutische bedrijven en de wetenschappelijke gemeenschap en de farmaceutische bedrijven het onderzoek voort, aangezien deze geneesmiddelen een slechte farmacokinetische stabiliteit hadden en hun selectiviteit onvolledig was, wat leidde tot de ontdekking van C-Aryl glucosidase SGLT2-remmers in het jaar 2000 [11,13]. .

In tegenstelling tot O-glucosiden en zijn analogen, waren C-glucosiden resistent tegen β-glucosidasen, waardoor hun halfwaardetijd en hun selectiviteit SGLT2 ten opzichte van SGLT1 toenam (afhankelijk van het gebruikte middel) [12,16]. In het jaar 2008, Meng, et al. ontdekte Dapaglifozin, dat werd bewonderd als een potentieel hulpmiddel voor de behandeling van diabetes type 2 [15]. Meerdere onderzoeken hebben een gunstige respons aangetoond bij het gebruik van Dapaglifozine, het reguleren van nuchtere en postprandiale serumglucose [16]. Dapaglifozin werd in 2012 voor het eerst in Europa op de markt goedgekeurd, de Food and Drug Administration (FDA) keurde het medicijn voor de behandeling van T2D in januari 2014 goed [17].

In de jaren 2010 en 2012 werden respectievelijk Canaglifozin [18] en Empaglifozin [19] gesynthetiseerd. Empaglifozine is het middel met de hoogste selectiviteit van alle eerder genoemde. Deze medicijnen werden in de jaren daarna goedgekeurd door de DFA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). In die zin ging de ontwikkeling van C-glucosiden door, wat leidde tot de creatie van medicijnen zoals sotaglifozine, serglifozine, ipraglifozin, tofoglifozine en luseoglifozine. Het is bekend dat sommige van deze medicijnen remmers zijn van zowel SGLT1 als SGLT2. De onderzoeken blijven de mogelijkheid van een superieur voordeel met gemengde remmers evalueren, maar er is bewijs nodig en dit hangt af van de individuele kenmerken van elke patiënt [16].

De rol van de nier in glucosehomeostase

De nier speelt een cruciale rol in de glucosehomeostase. Bij euglycemische of licht hyperglycemische omstandigheden is de nier in staat om bijna alle glucose in het glomerulaire filtraat opnieuw op te nemen. Glucosereabsorptie vindt plaats in de proximale tubuli via de natriumsymporters die zich uiten in de proximale tubulus. Hiervan zijn SGLT 1 en SGLT2 de belangrijkste [3]. Beide transporters vullen elkaar aan en maken een bijna volledige reabsorptie van de gefilterde glucose mogelijk. SGLT2 zijn glucose-cotransporters met lage affiniteit en hoge capaciteit, gelokaliseerd in het lumen van proximale tubulaire cellen, die hun werking specifiek uitoefenen in het S1-segment van de proximale tubulus. Ze geleiden glucose en natrium in de cellen en zijn verantwoordelijk voor de reabsorptie van 80% tot 90% van de gefilterde glucose. De resterende 10% tot 20% wordt opnieuw geabsorbeerd door SGLT1, glucose-cotransporters met hoge affiniteit en lage capaciteit, uitgedrukt in het distale deel van de proximale tubulus, ze oefenen hun werking specifiek uit in de S2- en S3-segmenten van de proximale tubulus [3,5 ,10,20,21]. De invoer van natrium in de cellen via SGLT1 en 2 wordt aangedreven door een concentratiegradiënt van natrium gegenereerd door de natrium-kalium-ATPase (Na-K ATPase) -pomp, die zich in het basolaterale membraan bevindt. De uitgang van natrium door de pomp vermindert het intracellulaire natrium, wat leidt tot het binnendringen van tubulair natrium in de cel. Na reabsorptie beweegt glucose passief in de interstitiële ruimte met behulp van de glucosetransporters GLUT1 en GLUT2, uitgedrukt op het basolaterale membraan van de proximale tubulaire cellen [3,10] (Figuur 1).


Afbeelding downloaden

Figuur 1: Normaal nefron. De reabsorptie van glucose wordt geproduceerd door de co-transporters SGL T1 en SGLT2, uitgedrukt in het apicale membraan van de proximale tubulus. SGLT2 reabsorbeert ongeveer 80% tot 90% van de gefilterde glucose. De 10% tot 20% in rust wordt opnieuw geabsorbeerd door SGLT1, een transporter met hoge affiniteit en lage capaciteit die tot expressie wordt gebracht in het apicale membraan van het epitheel in de proximale dalende tubulus.

Bij mensen wordt een serumglucose van 180 mg/dl beschouwd als de drempel om de capaciteit van renale reabsorptie te overstijgen [3.10], hogere waarden zullen glucosurie veroorzaken. De drempel kan echter variëren tussen 100 - 240 mg/dl. Diabetes verhoogt de glucosurische drempel tot 200-240 mg/dl, wat hyperglykemie verergert [3]. Het exacte mechanisme achter deze respons is niet goed bekend, maar meerdere onderzoeken tonen aan dat de toename van de expressie en activiteit van SGLT2 de oorzaak is van een hogere reabsorptie van glucose door de diabetische nier [3,20,22].

Type 2-diabetes en nierproblemen

Ondanks het feit dat diabetische nierziekte afhankelijk is van de interactie van meerdere factoren en processen, zijn de belangrijkste paden die betrokken zijn bij de pathofysiologie: glomerulaire hyperfiltratie (opgelegd door metabole veranderingen die hyperglykemie en hyperaminoacidemia omvatten), ontstekingsprocessen en een toename van oxidatieve stress [3 ,8]. Deze pathofysiologische routes culmineren in het genereren van structurele en functionele veranderingen, die zich typisch manifesteren met albuminurie, een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid en hypertensie [10].

Type 2-diabetes induceert glomerulaire capillaire hypertensie en hyperfiltratie. De pathofysiologische mechanismen van de laatste zijn echter niet volledig begrepen, de hemodynamische hypothese en de tubulaire hypothese zijn de meest waarschijnlijke verklaringen [9,22]. De hemodynamische hypothese is gebaseerd op veranderingen in de afferente en efferente arteriolaire tonus, resulterend in hyperfiltratie, voornamelijk als gevolg van de activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) [20,22]. Dit betekent dat in een hyperglykemische toestand het vermogen van reabsorptie van tubulaire glucose toeneemt: vandaar dat natriumreabsorptie toeneemt. Hierdoor bereikt een lagere natriumconcentratie de maculaire densa, vergelijkbaar met renale hypoperfusie, en door tubulaire glomerulaire feedback wordt het RAAS-systeem geactiveerd en produceert afferente arteriolaire vasodilatatie en efferente arteriolaire vasoconstrictie, waardoor de GFR toeneemt [9,10,22].

De tubulaire hypothese is gebaseerd op het feit dat hyperglykemie leidt tot een toename van de gefilterde glucose in de proximale tubulus in de hyperglykemische toestand, waardoor de expressie en activiteit van SGLT2 wordt verhoogd, waardoor de reabsorptie van glucose en natrium wordt verhoogd, wat leidt tot een verslechtering van de glucoseregulatie en een toename van het bloed. druk. Bovendien veroorzaakt de reabsorptie van proximaal natrium een ​​afname van de beschikbaarheid van natrium in de distale tubuli en een afname van het natrium dat de maculaire densa bereikt, wat leidt tot een afname van de hydrolyse van ATP en de productie van adenosine. Adenosine is een krachtige vasoconstrictor en de vermindering ervan, zoals in de hyperglykemische toestand, veroorzaakt vasodilatatie van de afferente arteriolen, waardoor de intra-glomerulaire druk en filtratie toenemen [3,5,20,22]. De eerder genoemde veranderingen op glomerulair niveau produceren ontstekingen en oxidatieve stress, met een toename van de productie van pro-inflammatoire cytokines en reactieve zuurstofsoorten (ROS). Dit laatste leidt tot de productie van overmatige extracellulaire matrix, waardoor fibrose ontstaat die leidt tot beschadiging van de interstitiële tubuli en bijdraagt ​​aan beschadiging van de podocyten via de overspraak tussen endotheel en podocyten. Ten slotte kan een toenemend zuurstofverbruik in de niercortex bijdragen aan nierfibrose door hypoxie en transdifferentiatie van EPO-producerende fibroblasten in de pro-fibrotische myofibroblasten (Myo-Fb) [9,10,24] te induceren (Figuur 2).


Afbeelding downloaden

Figuur 2: Diabetische nefron. De toename van de reabsorptie van glucose door SGLT2 in de proximale gekronkelde tubulus vermindert de afgifte van opgeloste stoffen aan de maculaire dichtheid. De resulterende afname van ATP-afgifte uit het basolaterale membraan van de epitheliale tubulaire cellen vermindert de productie van adenosine en veroorzaakt vasodilatatie van de afferente arteriolen, wat leidt tot hyperfiltratie en een toename van de glomerulaire capillaire druk. De toename van het infiltreren van glucose veroorzaakt ontstekingen en oxidatieve stress. Ten slotte kan de toename van het zuurstofverbruik van de niercortex bijdragen aan nierfibrose door hypoxie en differentiatie van EPO-producerende fibroblasten in pro-fibrotische myofibroblasten te induceren (aangepast van referenties 3 en 5).

Effecten van SGLT2-remmers in de nier

Hoewel een verlaging van de serumglucose fundamenteel is voor de preventie van diabetische nierziekte, is het ook waarschijnlijk dat er directe en onafhankelijke nefroprotectieve effecten zijn van bloedglucose. Er is steeds meer kennis over de mechanismen die betrokken zijn bij de nefroprotectieve effecten van SGLT2-remmers [3]. Zoals eerder vermeld, is er een toename in de expressiecapaciteit van glucosetransport door SGLT2 bij type 2 diabetes [20]. Daarom leidt remming van SGLT2 tot een verminderde reabsorptie van glucose in de proximale tubulus, waardoor de beschikbaarheid van natrium toeneemt, waardoor het de distale delen van de nefron kan bereiken, vooral de macula densa. Dit herstelt de glomerulaire-tubulaire feedback. Dit laatste resulteert in een toename van de natriumafgifte aan de macula densa, wat leidt tot een lokale afgifte van adenosine en als gevolg daarvan intracellulair calcium, waardoor vasoconstrictie van de afferente arteriole ontstaat [3,10,20,25]. Eventually, there is a reduction in glomerular hyperfiltration and in intraglomerular hypertension, attenuating albuminuria, which are the primary pathophysiological mechanisms of diabetic kidney disease, explaining the benefits beyond reducing serum glucose [10]. It is worth mentioning that the mechanism of SGLT2 inhibitors is different from the ones seen in RAAS blockers, given that these agents also decrease intraglomerular pressure by causing vasodilation of the efferent arteriole [26,27]. RAAS inhibitors act by either inhibiting the angiotensin-converting enzyme (ACE) or by blocking the angiotensin II type 1 receptor (ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers, respectively), thereby reducing the activity of angiotensin II leading to vasodilatation of the efferent arteriole and a reduction of the intraglomerular pressure [47]. On the other hand, as mentioned previously, SGLT2 inhibitors cause an indirect vasoconstriction of the afferent arteriole, which in turn also reduces intraglomerular pressure. By these mechanisms, SGLT2 inhibitors and RAAS system inhibitors help to slow down the progression of DKD.

Additional to the beneficial action in glomerular hemodynamics, other effects seem to contribute positively in regards to diabetic kidney disease however, in less proportion. SGLT2 inhibitors are also capable of reducing renal energy requirements, reducing renal hypoxia. Similarly, they pose an anti-inflammatory, antioxidant and anti-fibrotic action, given a reduction in glycogen end products, the expression of pro inflammatory molecules and reactive oxygen species [10,21] (Figure 3). SGLT2 inhibitors have demonstrated anti-inflammatory effects by reducing serum levels of IL-6 and leptin, decreasing C reactive protein (CRP) levels, increasing adiponectin and inhibition the IL-1β secretion by macrophages via the ROS-NLRP3-caspase-1 pathway [25]. Some SGLT2 inhibitors such as luseoglifozin have shown to decrease the expression of hypoxia inducible factor 1α (HIF 1α), which plays an important role in hypoxia induced tubulointerstitial fibrosis. In addition to the previously mentioned, they also inhibit the expression of HIF 1α target genes PAI-1, VEGF, GLUT1, HK2 and PKM [48]. Canaglifozin has demonstrated to modulate key nutrient-sensing pathways via the activation of 5´ AMP-activated protein kinase (AMPK) and by inhibiting the mechanistic target of rapamycin (mTOR), which is independent of glucagon, reducing adiposity and improving glucose tolerance in the setting of reduced serum insulin [49].


Download Image

Figuur 3: Effects of SGLT2 inhibitors in the diabetic nephron. SGLT2 inhibitors restore the delivery of solutes to the macular densa with the subsequent activation of adenosine and the reversal of the vasodilatation of the afferent arteriole. In patients treated with SGLT2 inhibitors, glucosuria, natriuresis and osmotic diuresis reduce the levels of glucose in the blood and lower blood pressure. By inhibiting the reabsorption of sodium at the level of SGLT2 as well as the sodium-hydrogen exchanger, the SGLT2 inhibitors restore the GFR with a decrease in the glomerular capillary pressure. The reduced reabsorption of glucose decreases local glucose toxicity. The improvement of the hypoxia in the renal cortex allows for differentiation of myofibroblasts in the EPO producing cells, reducing renal fibrosis and increasing EPO production [3,5].

Effects of SGLT2 inhibitors on DKD risk factors

It is known that glycemic control decreases the risk of diabetic kidney disease, particularly if implemented early in the course of the disease. Recent meta-analysis of clinical trials in which SGLT2 inhibitors were used as monotherapy or as complementary treatment demonstrated a reduction in hemoglobin A1c (HBA1c) of 0.6 -0.7% [9]. However, given the intrinsic mechanism of action, the glucose lowering effect of SGLT2 inhibitors is reduced in patients with low estimated GFR (eGFR). Finally, the increasing oxygen consumption of the renal cortex can contribute to fibrosis of the kidney by inducing hypoxia and differentiation of erythropoietin producing trans-fibroblasts in pro-fibrotic myofibroblasts (MyoFb) [3].

It has been shown that the loss of corporal fat per se is capable of decreasing the albuminuria in the glomerular hyperfiltration hence, the effect of weight loss of SGLT2 inhibitors can protect indirectly the diabetic kidney. The glucosuria induced by SGLT2 inhibitors decreases body weight through caloric losses [3,5]. In patients with normal renal function, SGLT2 inhibitors lead to weight loss of 60 to 80 g of glucose (240 -320 cal) per month. However, weight loss stabilizes after 6 months of treatment after achieving a great loss of 5 to 7 pounds (2.3 to 3.2 kg) [3].

SGLT2 inhibitors also pose an antihypertensive effect, which is very relevant in the context of diabetic kidney disease, given the control of blood pressure is a challenge in patients with chronic kidney disease and hypertension plays a key role in albuminuria and in the progression of chronic kidney disease. With the use of SGLT2 inhibitors the blood pressure lowering activity is reached without compensatory increase in the heart rate [14]. SGLT2 inhibitors are capable of decreasing systolic and diastolic blood pressure approximately 4 to 5 mmHg and 2 mmHg, respectively [8,14]. Natriuresis and osmotic diuresis have been proposed as adjacent mechanisms the inhibition of sodium reabsorption at the level of SGLT2 leads to inhibition of other transporters of sodium like an NHE3, leading to a sustained decrease in plasma volume, with a subsequent reduction in sympathetic tone and vascular rigidity, resulting in a higher elasticity [3,5,24,25].

Similarly, SGLT2 inhibitors have a uricosuric effect. Uric acid, additional to being a risk marker and predictor of renal insufficiency, can also have a pathogenic role in microvascular damage in general and in diabetic kidney disease, specifically. SGLT2 inhibitors decrease the uric acid through the alteration of its tubular transport. The two best described transporters for uric acid are URAT1 and GLUT9, the inhibition of tubular reabsorption through these transporters by glucosuria is considered the main mechanism, hence, these agents increase the excretion of uric acid in a dose-dependent manner. Also, as insulin induces the expression of URAT1, SGLT2 inhibitors can also improve uricosuria by improving glucose control and suppression of insulin [5,25,28,29].

As mentioned previously, in hyperglycemic conditions, a great amount of oxygen is required in the proximal tubule given the excessive reabsorption of glucose, leading eventually to tubulointerstitial hypoxia. The treatment with SGLT2 inhibitors decreases the reabsorption of glucose which decreases local glucose toxicity. In other words, the use of SGLT2 inhibitors improves hypoxia at the level of the renal cortex, allowing differentiation of myofibroblasts to EPO producing cells, which increases the production of EPO and limits renal fibrosis. Given the latter, patients with diabetic kidney disease have almost doubled the probabilities of developing anemia in comparison to patients with chronic kidney disease not related to diabetes and similar eGFR’s. Additionally, treatment with SGLT2 inhibitors increases hematocrit values as well as EPO synthesis [28]. Recent clinical and basic science studies have demonstrated that EPO has direct nephroprotective effects additional to correcting the anemia. For example, it has been demonstrated that EPO prevents nephrotic syndrome induced by podocyte damage. Similarly, Eren et al. discovered that EPO inhibits inflammatory markers and oxidative stress, attenuating albuminuria and reducing tubular damage, inflammation and interstitial fibrosis [30]. A clinical study demonstrated that EPO stimulating agents reduced the decrease in EGFR in patients with chronic kidney disease [31]. These findings indicate that EPO also direct nephroprotective effects, which are enhanced with the use of SGLT2 inhibitors (Figure 4).


Download Image

Figuur 4: Mechanisms of Nephroprotection with the use of SGLT2 inhibitors.

Relevant clinical studies and diabetic kidney disease and SGLT2 inhibitors

Type 2 diabetes complications, especially diabetic kidney disease, still pose a great challenge for clinicians. For its control it has been proposed the use of our RAAS system inhibitors, with some clinical benefit however, its limitations make them insufficient. Even with aggressive management of double blockade and serum glucose control, it is still insufficient, reflected in the number of patients with end-stage kidney disease and in renal replacement therapy. Given this, the scientific community has continued its investigations, through clinical trials and performing analysis of these, contemplating SGLT2 inhibitors as a tentative therapy for a more assertive management, given the benefits that are not just limited to glycemic control [5,22,28].

Current evidence has shown that SGLT2 inhibitors not only decrease serum glucose, but also have vascular and renal protective effects (5). These benefits have been reported in several clinical studies which include: EMPA-REG OUTCOME (Empaglofizin), CANVAS and CREDENCE (Canaglifozin), and DECLARE- TIMI 58 (dapaglifozin). They will be analyzed with emphasis and renal outcomes of the patients in the studies [27].

EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes) was a multicentric, double-blind study mainly with a cardiovascular focus, which randomly assigned 7028 patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease and 42 countries to either empagliflozin or placebo. The study demonstrated that empagliflozin reduces the risk of incidence and progression of diabetic kidney disease in comparison to placebo in patients with T2D and high cardiovascular risk. The study also revealed reduction in the progression of macroalbuminuria, duplicating serum creatinine in patients with EGFR less than 45 mL/min/1.73 m², as well as the need for renal replacement therapy. An initial short-term decrease in the EGFR in diabetic patients with SGLT2 inhibitors was observed. However, this decrease was corrected with the administration of long-term therapy, and from that point, the eGFR was stable, while it continued to decrease constantly in the placebo group [32].

The CANVAS (study for the cardiovascular evaluation of canagliflozin) was a multicentric, randomized clinical trial that included 10,142 patients, and had the main objective to analyze cardiovascular mortality, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal cerebrovascular accident in patients treated with canagliflozin. The renal outcomes showed possible benefits in relation to the progression of albuminuria. The progression of albuminuria was defined in the study as an increase of more than 30% in pre-existing albuminuria or change in the state of normal albuminuria to microalbuminuria, from normal albuminuria to macroalbuminuria, or from microalbuminuria to macroalbuminuria. The study demonstrated that type 2 diabetes patients with high vascular risk treated with canagliflozin had a 40% reduction in the composite renal outcome [33].

The CREDENCE study (canagliflozin and renal outcomes and type 2 diabetes and nephropathy) is one of the most important in regards to the renal chapter given that it has the particular design to determine the nephroprotective effects of canagliflozin in the context of the standard management (RAAS blockers). The study had a sample of 4401 patients with T2D and an EGFR of 30 to 90 mL/min/1.73 m² and severely increased albuminuria (> 300 mg/g of albumin to creatinine in the urine) the medium follow-up was 2.62 years. The rate of events and the primary outcome was 30% less in the group on canagliflozin compared to the placebo group, decreasing the risk of dialysis, transplant or a sustained reduction of the eGFR in patients with type 2 diabetes and nephropathy (EGFR of 30 to 90 mL/min/1.73 m²). Canagliflozin reduced the primary results of the study, which was a composite of end-stage kidney disease, duplication of serum creatinine or death by renal causes of cardiovascular causes by 30%. These risks decreased significantly, with a number needed to treat (NNT) to prevent end-stage kidney disease, the duplication of serum creatinine or death by renal disease of 28, and 43 only for end-stage kidney disease. In summary, the CREDENCE trial demonstrated protective renal and cardiovascular effects additional to standard therapy in patients with diabetic kidney disease [34].

The DECLARE-TIMI-58 (dapagliflozin and cardiovascular outcomes and type 2 diabetes) was a multicentric, randomized trial with a sample of 17,160 patients, that evaluated the clinical results of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease or high cardiovascular risk, observed approximately for 4 years. In the renal addendum, the results showed an improvement in the renal component (decrease of more than 40% in the eGFR to less than 60 mL/min/1.73 m², de novoend-stage kidney disease or death by renal cardiovascular causes) in individuals with type 2 diabetes and a high cardiovascular risk treated with dapagliflozin in comparison to those treated with placebo. In the general population, the incidence of the composite renal outcome was 4.3% in the dapagliflozin group versus 5.6% in the placebo group [35] (Table 1).

Tafel 1: Summary of the main clinical studies evaluating the results of SGLT2 inhibitors and renal outcomes.
Studie SGLT-2 Ontwerp Bevolking Sample Looptijd Impact on Renal Outcomes (reduction of eGFR > 40%, doubling of sCr o ESKD)
EMPA-REG OUTCOME Empaglifozin Randomized,
Double Blind
T2D with Cardiovascular Disease 7,028 3,1 years 46%
CANVAS Program
(33)
Canaglifozin Randomized, Double Blind T2D with High Cardiovascular Risk 10,142 188 weeks 40%
DECLARE-TIMI
58 (35)
Dapaglifozin Randomized,
Double Blind
T2D with Risk Factor sor Cardiovascular Dosease 17,160 4,2 years 47%
CREDENCE (34) Canaglifozin Randomized,
Double Blind
T2D GFR < 90 ml/min/1,73m2
Albumin to creatinine ratio:
300– 5,000 mg/g
4,401 2,6 years 30%
VERTIS Ertugliflozin Randomized,
Double Blind
T2D With Cardiovascular Disease 8,246 206 weeks 19%
Not statistically significant
Safety and adverse effects of SGLT2 inhibitors

Adverse effects need to be taken in count when using SGLT2 inhibitors as a pharmacologic therapy for type 2 diabetes patients, as they impact quality of life [36]. Side effects of SGLT2 inhibitors include: Genital infections, orthostatic hypotension, polyuria, euglycemic diabetic ketoacidosis, electrolyte disturbance, bone fractures or amputations of the toes/feet (Table 2) [37].

Table 2: Incidence of adverse effects of SGLT2 inhibitors in randomized clinical trials. Relative Risk (RR) estimated from published data. +Incidence Relative Risk (IRR) estimated from published data. aGlomerular filtration rate barrier to 60 mL/min/1.73 m². bThe incidence rate were only notified in the CANVAS trial (4330 participants). cOnly important hypoglycemic effects were reported. donly mycotic genital infection was reported. NA: None applied because the number of events was low [32-35].
Studie EMPA-REG OUTCOME CANVAS DECLARE-TIMI 58 CREDENCE
SGLT-2 Empagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin
Controle Placebo Placebo Placebo Placebo
Median follow-up (years) 3.1 2.4 4.2 2.62
Number of Patients (drug vs. placebo) 4687 vs 2333 5749 vs 4347 8582 vs 8578 2202 vs 2199
Hypoglicemia No Difference No Difference Inferior (RR=0.7)*c No Difference
Diabetic Ketoacidosis NA NA Superior (RR=2.25)* Superior (RR=10.99 IRR=11.00)*+
Urinary Tract Infections No Difference No Difference No Difference No Difference
Urinary Tract Infections in Women Inferior (RR=0.9)* Non-reported Non-reported Non-reported
Genital Infections Superior (RR=3.57)* Non-reported Superior (RR=1.33)* Superior (RR=3.84)*+d
Urinary Tract Infections in Men Superior (RR=3.34)* Superior (IRR=3.23)+ Non-reported Superior (RR=9.51 IRR=9.33)*+d
Hypovolemia No Difference Superior (IRR=1.41)+b No Difference No Difference
Acute Kidney Disease Inferior RR=0.61)* No Difference Inferior (RR=0.71)* No Difference
Amputation Non-reported Superior (IRR=1.85)+ No Difference No Difference

In general, the pharmacokinetics of these medications are altered with the presence of chronic kidney disease however, in patients with mild CKD, the lowering glucose capacity and safety of SGLT2 inhibitors are similar that in patients with normal renal function [29]. Given this, it is necessary to evaluate renal function previous to the initiation of treatment, adjusting the necessities based on GFR. The threshold varies country to country howeve,r as a general rule, SGLT2 inhibitors can be used safely in patients with an EGFR more than 30 mL/min/1.73 m² [3,29].

Several studies have demonstrated that glucosuria induced by SGLT2 inhibitors increases the risk of developing genital infections (balanitis and vulvovaginitis), with an increased risk in women more than men [38–40]. However, there has not been a dose-dependent correlation with these infections [41].

It is worse to mention the glucosuria induced by SGLT2 inhibitors this paradoxically associated with renal toxicity, given uric acid crystal deposition, leading to release of inflammatory mediators and reactive oxygen species, cytokine production, local tubular damage and electrolyte imbalances, involving mainly potassium and magnesium [42]. Similarly, it is worth to mention that the FDA warned about the risk of euglycemic ketoacidosis in patients treated with SGLT2 inhibitors [37]. This report came out based on the results of the EMPA-REG-OUTCOME and the CANVAS trials, which informed that SGLT2 inhibitors, particularly empagliflozin, increases the risk of ketoacidosis in patients with type 2 diabetes [36].

The CANVAS study informed that the patient’s treated with canagliflozin had a higher risk of mechanical bone fractures, given that SGLT2 inhibitors can exert adverse effects on bone physiology, by increasing the concentrations of PTH and the induction of fibroblast 23 growth factor (which seems to exist in these medications). It is necessary to use these with caution in people with high risk of fractures or high risk of falls (including those with hypotension) [37,41]. Additionally, different from the CREDENCE and the DECLARE-TIMI-58, this study demonstrated the canagliflozin and a dose of 100 or 200 mg increased the risk of amputation, mainly of the toes and metatarsals, with a predisposition on patients with previous amputations [24].

Equilibrating their adverse effects versus the benefits and security profile, it is important to evaluate each patient individually to have more integral control of the disease, decreasing the possible side effects produced by these medications.

Clinical use of SGLT2 inhibitors

FDA approved canagliflozin for the event of type 2 diabetes in 2013, SGLT2 inhibitors have gained approval worldwide [3,41]. Currently, the use of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease has become evident, given that 30% to 35% of patients with type 2 diabetes suffer from this complication [9].

The pharmacologic properties of SGLT2 inhibitors have categorized them as an alternative use in favor of kidney health in medicated patients, demonstrating a reduction in the progression of diabetic kidney disease with nephro protective effects [9,29,42]. SGLT2 inhibitors have demonstrated these effects independently from cardiovascular morbidity including patients with chronic kidney disease with a GFR of less than 30 mL/min/1.73 m², reason why it is recommended to use empagliflozin and canagliflozin when the GFR is more than 30 mL/min/1.73 m² dapagliflozin is recommended when the GFR is less than 60 mL/min/1.73 m² [37,42]. The intrarenal hemodynamic effects are the reason of the improved kidney function, product of the decrease in plasma volume and blood pressure, reduction of 30 to 40% in albuminuria and the modification of inflammatory processes [3,29,36,38]. The EMPA-REG OUTCOME and CANVAS studies demonstrate a decrease in the hyperfiltration and intraglomerular pressure in patients that participated in the studies, which may suggest a decrease in the rate of progression of diabetic kidney disease or even in nondiabetic patients with CKD [9,36,37]. Based on these reports, the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) recommend the use of pharmacologic therapy with SGLT2 inhibitors as the drug of choice in glucose lowering therapy in patients with cardiovascular disease or pre-existing chronic kidney disease [43].

SGLT2 inhibitors also been used in type 1 diabetes. Currently, Sotaglifozin is approved for use in patients with type 1 diabetes in Japan, given its benefit in reducing hemoglobin A1c levels, decreasing the doses of insulin, weight loss and a lower risk of symptomatic hypoglycemia [44]. We are waiting for the official publishing of the trials DAPA CKD and EMPA-KIDNEY, to confirm what the SGLT2 inhibitors have demonstrated so far, including protective cardiovascular and renal properties additional to blood glucose control.


By definition, you have suikerziekte if your fasting blood glucose levels exceed 126 mg/dL of 200 mg/dL after meals or at any random time (Mayo Clinic).

In a person with diabetes and healthy kidneys, glucose appears in the urine when the blood glucose exceeds 180 mg/dL (10 mmol/L), which is known as "normal renal threshold for glucose" (Clinical Methods, 1990):

The plasma glucose concentration above which significant glucosuria occurs is called the renal threshold for glucose. Its value is variable, and deviations occur both above and below the commonly accepted "normal" threshold of 180 mg/dl. In diabetic patients, the value is reported to vary from 54 to 300 mg/dl.

So, it's exceeding the renal threshold for glucose and not kidney disease that results in glucose in the urine.

Note, that if your blood glucose level in the vasten state is between 126-180 mg/dL, you, by definition, have diabetes mellitus, but glucose will not appear in the urine. So, you need to make a urine test 1-2 hours after a meal.

In adults, the most common cause of glucose in urine is diabetes mellitus (GPNotebook), so the urine test for glucose can be used as the first test for diabetes at home or to indirectly check for blood glucose levels by a person with known diabetes. In the hospital, to confirm diabetes, they will usually perform at least two other tests: fasting blood glucose (FBG) and oral glucose tolerance tsts (OGTT) (Mayo Clinic).


Resultaten

Prior to infusion, plasma glucose concentrations were around 10 mmol l –1 for both treatment groups(Fig. 1A). The glucose infusions raised plasma glucose levels markedly in both treatment groups regardless of the presence or absence of phlorizin, such that there was no significant difference between them at any time. After 36 h, the plasma concentration reached a plateau of 35.3±2.5 mmol l –1 (both treatments averaged over 36–72 h, N=14), which remained unchanged for the duration. The concentration of glucose in the urine also increased over time for both groups, as seen in Fig. 1B. For urine collected over the first 12 h of infusion, the glucose-only infusion group exhibited a urine concentration of 1.31±0.66 mmol l –1 , which is close to detection limits of the assay. However, the urine concentration of glucose rose significantly over the next 48 h before reaching a maximum value of 36.3±2.1 mmol l –1 (N=7 72 h). Even within the first 12 h of infusion, the effect of phlorizin was evident, resulting in a significant elevation of urine glucose to 17.1±1.6 mmol l –1 (N=7), which was considerably higher than that of the glucose-only infusion group. The phlorizin-treated group maintained a significantly (P<0.01) higher urine glucose concentration for the next 48 h, increasing to reach a final plateau of 40.4±1.9 mmol l –1 (N=7), not significantly different from the glucose-only group at this time. Notably, the final urine concentrations for both groups were not different from the final plasma glucose concentrations measured in this study. Also notable is the fact that the final glucose excretion rates in both groups (127–143 μmol kg –1 h –1 ) were higher than the glucose infusion rates (70 μmol kg –1 h –1 )(Table 1). The plasma glucose rates appear to be fluctuating slightly as a result of the high glucose excretion rates (Fig. 1A). However, the true nature of the phenomenon is not apparent in the time course of the experiment and, if further time points were examined, a decrease might become evident.

Comparison of UFR, GFR, glucose excretion, glucose reabsorption and Na + reabsorption rates between the two infusion groups

. 0-12 . 12-24 . 24-36 . 36-48 . 48-60 . 60-72 .
Glucose-only infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.39±0.15 2.66±0.12 2.84±0.18* 3.29±0.32* 2.84±0.34 3.47±0.12*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 5.76±0.40 b 5.95±0.34 b 5.05±0.53 b 5.26±0.21 b 4.37±0.84* 4.58±0.91*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 3.39±1.76 26.40±5.27* 56.02±6.27* 92.54±11.43* 93.48±14.11* 127.17±11.43*
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 109±14 175±8* 176±19* 191±8* 143±4* 168±26*
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 106±13 149±8* 121±16* 98±8 50±8* 51±10*
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 746±97 609±79 665±103 672±84 582±74 522±90*
Glucose and phlorizin infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.69±0.17 2.97±0.28 2.53±0.44 3.04±0.46 2.89±0.37 3.52±0.30*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 6.21±0.63 b 5.28±0.29* ,b 3.91±0.59* ,b 5.26±0.67 b 4.28±0.43* ,b 4.46±0.54*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 53.42±5.99 a 91.89±11.42* ,a 85.53±16.87 a 114.27±17.84 117.01±15.61 143.39±15.81
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 107±13 157±18* 133±20 180±21* 128±17 154±29
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 54.19±7.82 a 65.51±10.83 a 47.65±8.47 a 65.91±12.32 a 11.97±4.49a* 11.42±8.05 a, *
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 831±68 617±53* 535±78* 667±60* 424±45* 509±95*
. 0-12 . 12-24 . 24-36 . 36-48 . 48-60 . 60-72 .
Glucose-only infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.39±0.15 2.66±0.12 2.84±0.18* 3.29±0.32* 2.84±0.34 3.47±0.12*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 5.76±0.40 b 5.95±0.34 b 5.05±0.53 b 5.26±0.21 b 4.37±0.84* 4.58±0.91*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 3.39±1.76 26.40±5.27* 56.02±6.27* 92.54±11.43* 93.48±14.11* 127.17±11.43*
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 109±14 175±8* 176±19* 191±8* 143±4* 168±26*
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 106±13 149±8* 121±16* 98±8 50±8* 51±10*
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 746±97 609±79 665±103 672±84 582±74 522±90*
Glucose and phlorizin infusion
UFR (ml kg -1 h -1 ) 2.69±0.17 2.97±0.28 2.53±0.44 3.04±0.46 2.89±0.37 3.52±0.30*
GFR (ml kg -1 h -1 ) 6.21±0.63 b 5.28±0.29* ,b 3.91±0.59* ,b 5.26±0.67 b 4.28±0.43* ,b 4.46±0.54*
Glucose excretion (μmol kg -1 h -1 ) 53.42±5.99 a 91.89±11.42* ,a 85.53±16.87 a 114.27±17.84 117.01±15.61 143.39±15.81
Glucose filtration (μmol kg -1 h -1 ) 107±13 157±18* 133±20 180±21* 128±17 154±29
Glucose reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 54.19±7.82 a 65.51±10.83 a 47.65±8.47 a 65.91±12.32 a 11.97±4.49a* 11.42±8.05 a, *
Na + reabsorption (μmol kg -1 h -1 ) 831±68 617±53* 535±78* 667±60* 424±45* 509±95*

Waarden zijn gemiddelden ± sem. (N=7). * indicates a significant difference (P<0.05) between the indicated time period and the 0-12 h time period a indicates a significant difference(P<0.05) between the mean phlorizin infusion values and the glucose-only infusion values at the same time point b indicates a significant difference (P<0.05) in the glomerular filtration rate(GFR) values from the urine flow rate (UFR) values in the same infusion group.

(A) Plasma glucose concentrations (mmol l –1 ). (B) Urine glucose concentrations (mmol l –1 ). Values are means ±1 s . e . m . (N=7). * indicates a significant difference (P<0.05) between the indicated value and the previous 12 h value a indicates a significant difference(P<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

(A) Plasma glucose concentrations (mmol l –1 ). (B) Urine glucose concentrations (mmol l –1 ). Values are means ±1 s . e . m . (N=7). * indicates a significant difference (P<0.05) between the indicated value and the previous 12 h value a indicates a significant difference(P<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

UFR increased significantly over time to a similar degree within each treatment (Table 1). As with glucose excretion rates, the final UFRs (water excretion rates)showed a greater elevation above background (∼1 ml kg –1 h –1 ) than the infusion rates (0.5 ml kg –1 h –1 ). GFR was also not significantly different between the two treatment groups (Table 1), although GFR decreased over the course of the experiment as UFR toegenomen. However, for most time points of the experiment, GFR was significantly higher than UFR,indicating that reabsorption of water had occurred(Table 1), with the exception of the final experimental period (60–72 h) in both treatments.

The filtration rate of glucose during the glucose-only infusion increased over time, peaking at 36–48 h (Table 1). The same pattern was seen during the phlorizin infusion, with filtration rates peaking at 36-48 h, and for the course of the experiment there was no significant difference between the two groups. The final filtration rates were 60% higher than the initial filtration rates during 0–12 h.

As with the urine concentrations discussed earlier, the effect of phlorizin was immediately apparent when examining the glucose excretion rates. During the first 12 h, excretion rates were 16 times higher in the phlorizin treatment than in the glucose-only treatment(Table 1). Both groups showed an increase in excretion over time, eventually becoming similar in value.

Glucose reabsorption for the glucose-only infusion group experienced a significant decrease at 48 h following an initial increase(Table 1), ending at 50% of the rate during the first 12 h. The glucose reabsorption rates for the phlorizin-exposed group were significantly lower than the glucose-only infusion group at all time points, ranging from 50 to 75% lower, and they underwent a similar decrease from 48 h onwards.

Glucose clearance ratios showed a similar pattern to glucose excretion rates (Fig. 2A). During the glucose-only infusions, the clearance ratio started out at 0.028±0.015,which shows an almost complete reabsorption of glucose (approximately 97%). As plasma glucose concentrations rose over time to reach a plateau, the clearance ratios rose steadily as well, eventually reaching ∼0.75 (only 25%reabsorption of glucose) by the final time period. During the phlorizin treatment, the clearance ratio at 12 h had already reached 0.5 (50%reabsorption of glucose), and by 48 h had reached a value (0.9) not statistically different from 1.0, which would indicate that glucose was being filtered with the same efficiency as the [ 3 H]PEG 4000 and was not being reabsorbed.

Na + clearance ratios were low (0.005–0.1 indicating>90% reabsorption) and increased significantly over time during both treatments (Fig. 2B). In the glucose-only treatment, net reabsorption decreased from ∼99.5% to 97.5%it decreased to ∼91% in the phlorizin treatment. The Na + clearance ratios for the phlorizin-infused group were significantly elevated from 48 h onwards when compared with the glucose-only treatment group. Water clearance ratios were not different at any time point between the two treatments but they did show an increase over time, effectively doubling from the starting values (Fig. 2C). Thus, water reabsorption decreased from approximately 55% to 20%.

(A) Renal clearance ratios of glucose. (B) Renal clearance ratios of Na + . (C) Renal clearance ratios of water. Values are means ±1 s . e . m . (N=7). * indicates a significant difference (P<0.05) between the indicated value and the 0-12 h value a indicates a significant difference(P<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

(A) Renal clearance ratios of glucose. (B) Renal clearance ratios of Na + . (C) Renal clearance ratios of water. Values are means ±1 s . e . m . (N=7). * indicates a significant difference (P<0.05) between the indicated value and the 0-12 h value a indicates a significant difference(P<0.05) between the indicated value and the glucose-only infusion value at the same time point.

Glucose and Na + reabsorption were well correlated during the glucose-only infusion (Fig. 3). Fig. 3 also shows that Na + reabsorption was almost 10-fold higher than glucose reabsorption and that the phlorizin treatment effectively eliminated the relationship between Na + and glucose reabsorption.

Fig. 4 shows a combination of results from this experiment and from a similar experiment using much lower glucose concentrations for infusion that was reported earlier(Bucking and Wood, 2004). During the glucose-only infusions, glucose was initially reabsorbed entirely as filtered loads increased, but then reabsorption rates appeared to reach a plateau as filtration rates continued to rise. This leveling off at high values suggests that a transport maximum has been reached. For the phlorizin treatment, glucose reabsorption was independent of the filtered glucose load over the range for which data were available and averaged approximately 35% of the plateau value in the glucose-only treatments.

A graphical representation of the glucose filtration, excretion and reabsorption rates versus plasma glucose concentrations is shown in Fig. 5. The threshold plasma concentration at which glucose started to be lost to the urine because the reabsorption rate reached saturation was approximately 22 mmol l –1 . The leveling off of the glucose reabsorbed line indicates the TmG of the transporter and was approximately 145 μmol kg –1 h –1 .


Abstract

The liver is not the exclusive site of glucose production in humans in the postabsorptive state. Robust data support that the kidney is capable of gluconeogenesis and studies have demonstrated that renal glucose production can increase systemic glucose production. The kidney has a role in maintaining glucose body balance, not only as an organ for gluconeogenesis but by using glucose as a metabolic substrate. The kidneys reabsorb filtered glucose through the sodium‐glucose cotransporters sodium‐glucose cotransporter (SGLT) 1 and SGLT2, which are localized on the brush border membrane of the early proximal tubule with immune detection of their expression in the tubularized Bowman capsule. In patients with diabetes mellitus, the renal maximum glucose reabsorptive capacity, and the threshold for glucose passage into the urine, are higher and contribute to the hyperglycemic state. The administration of SGLT2 inhibitors to patients with diabetes mellitus enhances sodium and glucose excretion, leading to a reduction of the glycosuria threshold and tubular maximal transport of glucose. The net effects of SGLT2 inhibition are to drive a reduction in plasma glucose levels, improving insulin secretion and sensitivity. The benefit of SGLT2 inhibitors goes beyond glycemic control, since inhibition of renal glucose reabsorption affects blood pressure and improves the hemodynamic profile and the tubule glomerular feedback. This action acts to rebalance the dense macula response by restoring adenosine production and restraining renin‐angiotensin‐aldosterone activation. By improving renal and cardiovascular function, we explain the impressive reduction in adverse outcomes associated with heart failure supporting the current clinical perspective.


Bekijk de video: Geneesmiddel van de week - Bevacizumab (November 2021).