Informatie

Waarom worden semi-loggrafieken gebruikt in dosisresponscurven van geneesmiddelen?


Waarom worden dosis-responscurves, evenals de meeste biologische grafieken, weergegeven in semi-loggrafieken en niet in normale grafieken? Wat is het voordeel van semi-loggrafieken ten opzichte van reguliere grafieken? Ik heb nog steeds geen intuïtief idee van het antwoord, kan iemand het uitleggen, misschien met een diagram?


De reden is om het gemakkelijker te maken om een ​​geschikte dosis uit de grafiek te bepalen. Normaal gesproken is de responscurve bij gebruik van een rekenkundige schaal hyperbolisch, waarbij de meeste informatie in een klein gedeelte van de grafiek is samengeperst. Door gebruik te maken van de log wordt de functie meestal enigszins sigmoïd, met een relatief lineair gedeelte in de overgang van laag-hoog respons. Dit betekent dat deze dynamiek in deze paragraaf nauwkeuriger kan worden bestudeerd.

Zie bijv. dit voorbeeld (met gegevens van https://www.idbs.com/media/396649/dose-response-comparison-example-hr.jpg">

Hier is het duidelijk dat de normale schaal geen enkele mogelijkheid geeft om de regio te interpreteren waar de dosis effectief is, terwijl dit duidelijk is in de loggrafiek.

De statistische modellering van deze gegevens is echter tot op zekere hoogte een aparte kwestie, waarbij probitmodel of logitmodellen samen met gegevenstransformaties vaak worden gebruikt om de gegevens te analyseren. Merk ook op dat het "nut" van de semilog-plot alleen in de visuele presentatie ligt, en of het iets zal toevoegen, hangt af van de dosisreeks die in een experiment wordt gebruikt. Als de gebruikte doses niet exponentieel zijn (zoals in dit voorbeeld), zal de semilog-plot niet veel toevoegen. Bij de statistische test van een effect is de logdosis meestal ook niet belangrijk, en ik vermoed (als iemand die niet in de farmacologie werkt) dat de semilog-plot tot op zekere hoogte een historisch artefact is uit de tijd vóór computeranalyse van resultaten, wanneer de juiste dosis werd op een meer handmatige manier bepaald (bijv. lineaire analyse van het middelste gedeelte van de semilog-grafiek).

Voorbeeldgegevens:

dosis (conc.) respons 0,00001 0,993 0,0001 1,02 0,001 3,12 0,01 6,36 0,1 31,97 1 51,2 10 75,96 100 89 1000 97,932 10000 98,8

Waarom worden semi-loggrafieken gebruikt in dosisresponscurven van geneesmiddelen? - Biologie

Dit hoofdstuk houdt verband met een van de doelstellingen van Sectie C(i) uit de CICM Primary Syllabus 2017, die verwacht dat de examenkandidaat "definieer en verklaar dosis-effectrelaties van geneesmiddelen, inclusief dosis-responscurven met verwijzing naar . potentie en werkzaamheid". Dit zijn vrij fundamentele concepten in de farmacodynamiek, en daarom is het des te raadselachtiger dat deze problemen nooit aan de oppervlakte zijn gekomen in de CICM Part I-examens, vooral gezien hoe dol de examinatoren zijn op grafieken en hoe goed dit onderwerp zich leent voor kruistabel viva-examen.

Omdat er geen verklaring hiervoor is in Birkett (2009), valt de eerste prioriteit voor herziening van dit onderwerp op "Basic and Clinical Pharmacology" door Katzung et al. De 14e (elektronische) editie, in hoofdstuk 2 (Geneesmiddelreceptoren en farmacodynamiek, door Mark von Zastrow) bevat een sectie genaamd "Relatie tussen medicijndosis en klinische respons". Afgezien van het overtreden van de regels voor verantwoord gebruik van ampersand, is dit gedeelte voldoende voor de voorbereiding op het examen. De inhoud ervan wordt gebruikt voor de onderstaande definities. De gouden standaard voor alle farmacologische definities buiten de examencontext is de International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al, 2003) en er wordt verwezen waar de officiële schoolboeken ontoereikend zijn.

  • potentie is de concentratie (EC50) of dosis (ED50) van een medicijn dat nodig is om 50% van het maximale effect van dat medicijn te produceren.
  • Werkzaamheid (Emax) is het maximale effect dat van dit geneesmiddel kan worden verwacht (d.w.z. wanneer deze omvang van het effect is bereikt, zal het verhogen van de dosis geen groter effect hebben)
  • Intrinsieke activiteit is de maximale werkzaamheid van het geneesmiddel als een fractie van de maximale werkzaamheid geproduceerd door een volledige agonist van hetzelfde type werkend via dezelfde receptoren onder dezelfde omstandigheden

Farmacokinetiek en toxicokinetiek

Meer dan één volumetermijn: VC, Vss, en Vβ

Na IV-injectie kunnen plasmaconcentratie- versus tijdprofielen verschillende vormen vertonen. Het eenvoudigste IV-profiel wordt gekenmerkt door een afname van de concentratie die monofasisch is op een semi-loggrafiek zoals weergegeven in Fig. 4.6A, en het impliceert dat de verbinding zich voornamelijk in het centrale compartiment bevindt, bijv. bloed, plasma, serum, of goed doorbloede organen zoals de lever en de nieren [15] . Dit wordt vaak een model met één compartiment genoemd en is conceptueel vergelijkbaar met de afbeeldingen in figuur 4.1–4.3 en 4.5. Als het profiel wordt gekenmerkt door een afname van de concentratie die bifasisch of bi-exponentieel lijkt te zijn, zoals weergegeven in figuur 4.6B, dan is het waarschijnlijk dat de verbinding zich verdeelt tussen centrale en perifere compartimenten (zie figuur 4.7). ). Op dit punt moet de lezer worden gewaarschuwd dat het ook mogelijk is dat een verbinding zich in een perifeer compartiment verspreidt, zoals geïllustreerd door Fig. 4.7, maar een plasmaconcentratieprofiel heeft dat vergelijkbaar is met Fig. 4.6A. In dit laatste geval is de distributiesnelheid zeer snel, zodat een systeem met meerdere compartimenten eruitziet als een enkel compartiment in het plasmaconcentratie-versus-tijdprofiel.

Figuur 4.6 . Semi-log grafieken van plasmaconcentratie versus tijdgegevens na IV bolustoediening van verbinding: concentraties nemen af ​​in een mono-exponentiële/monofasische (A) of multi-exponentiële/bifasische (B) daling. Het PK-profiel geïllustreerd in paneel (A) komt overeen met de distributie van het geneesmiddel in een enkel compartiment vergelijkbaar met dat geïllustreerd in Fig. 4.2. In paneel (B) is het PK-profiel consistent met weefselbinding en geneesmiddel dat in meer dan één compartiment is verdeeld (zie ook Fig. 4.7). Speciale opmerking: de concentratie van het geneesmiddel in plasma wordt gewoonlijk uitgezet op een semi-log-plot, dwz de x-as is lineair en ja-as is logaritmisch. Typisch zijn er twee mogelijkheden voor een log-gebaseerde schaal, ofwel de natuurlijke log (ln) of de meer gebruikelijke log met grondtal 10 (log10). Over het algemeen wordt aangenomen dat na een IV-dosis de plasmaconcentraties afnemen, zoals beschreven door een mono-exponentiële vergelijking (CP(t) = EEN·eα·t ) of door een multi-exponentiële vergelijking. In het specifieke voorbeeld geïllustreerd in paneel (B), is dit een bi-exponentiële daling (CP(t) = EEN·eα·t + B·eβ·t ). De hellingen worden berekend door de ln of log . te nemen10 van beide vergelijkingen. Specifiek voor paneel (A) zouden de getransformeerde vergelijking(en) ln . zijnCP(t) = lnCP(0) − α·t, of log 10 C p ( t ) = log 10 C p ( 0 ) − α 2.303 · t . De helling van de log-getransformeerde gegevens is dus ofwel −α ofα/2.303 afhankelijk van welke logaritme wordt gebruikt. In paneel (B) is de analoge helling ofwel −β ofβ/2.303. In verg. (4.20) , wordt de halfwaardetijd berekend uit λz, wat gelijk is aan ofwel α of β afhankelijk van het concentratieprofiel van het geneesmiddel.

Figuur 4.7 . Een beker met verdeling van water en verbinding naar een tweede compartiment, wat neerkomt op een systeem met twee compartimenten. Als een pomp en filter in dit systeem zijn opgenomen, zoals eerder getoond, kan de resulterende afname van de concentratie van de verbinding bifasisch of bi-exponentieel lijken, zoals te zien is in Fig. 4.6B.

In de vele gevallen waarin het PK-profiel wordt weergegeven als een bifasische grafiek (Fig. 4.6B), zijn er drie afzonderlijke volumes om te overwegen, en deze volumes zijn functies van de tijd zoals geïmpliceerd in Vgl. (4.8) . De eerste is het volume van het centrale compartiment (VC). Onmiddellijk na een IV-injectie verdeelt de verbinding zich in het plasma, of naar analogie, in de eerste beker (zie Fig. 4.7). De volgende vergelijking laat zien dat het volume van het centrale compartiment kan worden berekend uit de totale dosis gedeeld door de concentratie in het bekerglas (of plasma) op tijdstip 0, bijv. C(0):

Er zijn verschillende aannames waaraan moet worden voldaan om deze vergelijking van toepassing te laten zijn. Ten eerste moet het medicijn zich onmiddellijk in het plasma en de sterk doorbloede weefsel(s) die het centrale compartiment vormen, verdelen. Ten tweede wordt aangenomen dat zeer weinig geneesmiddel zich in perifere compartimenten of weefsels heeft verspreid (Fig. 4.7, boven). In de praktijk bereikt men nooit echt een plasmaconcentratie van nul [CP(0)] omdat het logistiek moeilijk is om tegelijkertijd bloed te injecteren en af ​​te nemen, en zelfs als dit mogelijk zou zijn, zou er enige twijfel bestaan ​​over de vraag of volledige vermenging heeft plaatsgevonden. Als gevolg hiervan, CP(0) wordt geschat door terugextrapolatie van de eerste paar tijdstippen van de plasmaconcentratie naar de ja-as (zie Fig. 4.8 ). Van de geïnjecteerde hoeveelheid en een geschatte waarde van CP(0), de waarde van VC kan worden berekend. Over het algemeen, VC is vergelijkbaar met het plasmavolume en kan realistisch gezien niet kleiner zijn. Als de initiaal VC schattingen kleiner zijn, moet rekening worden gehouden met factoren zoals een doseerfout.

Afbeelding 4.8 . Semi-log plot van plasmaconcentratiegegevens binnen de eerste 2,5 min na IV bolustoediening van verbinding. De initiële concentratie op tijdstip 0 wordt berekend door terugextrapolatie van een regressielijn die past bij de eerste paar concentraties. Veel commercieel verkrijgbare softwareprogramma's gebruiken de eerste twee punten alleen voor de extrapolatie naar achteren.

Zodra een verbinding in het centrale compartiment is geïntroduceerd, begint deze zich te verspreiden in perifere weefsel(s). Dit betekent natuurlijk dat de plasmaconcentratie daalt, en van Vgl. (4.8) het volume neemt daarom met de tijd toe, zoals weergegeven in Fig. 4.9 . Op een bepaald moment is de snelheid "uit" van het centrale compartiment gelijk aan de snelheid "in", en wanneer dit gebeurt, heeft het systeem een ​​stabiele toestand bereikt. Op dit punt is het distributievolume het distributievolume bij steady-state (Vss). Theoretisch, wanneer? Vss is bereikt, is ook de hoogste concentratie in het perifere weefsel bereikt. Als er extra volumemetingen worden gedaan, na het behalen van Vss, dan zal worden waargenomen dat het schijnbare volume blijft toenemen totdat een plateau wordt waargenomen (zie Fig. 4.9 ). Zodra een volumeplateau is bereikt, blijft de verhouding tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het perifere weefsel en de hoeveelheid in het centrale compartiment constant. Wanneer aan deze voorwaarde is voldaan, wordt het schijnbare distributievolume genoemd Vβ of Vz. Vz, die kan worden geschat op basis van het volgende:

Figuur 4.9 . Veranderingen in samengestelde distributie in een tweecompartimentenmodel. Kort na een IV-bolustoediening van verbinding, V(t) is gelijk aan VC of het volume van het centrale compartiment. Wanneer de snelheden in en uit het centrale compartiment gelijk zijn, dwz het verdelingsevenwicht tussen het centrale en perifere compartiment is bereikt, dan is de waargenomen V(t) is gelijk aan het distributievolume bij steady-state (Vss). Na voldoende tijd blijft de verhouding van de verbinding in het (de) centrale en perifere compartiment(en) constant, in welk geval pseudo-distributie-evenwicht is bereikt, en de waargenomen V(t) is gelijk aan Vz.

waar λz is de eliminatiesnelheidsconstante van de eerste orde en kan worden berekend uit de helling van de terminale fase van de IV-plasmaconcentratie versus de tijdcurve (zie Fig. 4.6 ).


4. Hoe varieert de respons met de tijd na een enkele dosis van een medicijn?

Na een enkele dosis daalt de geneesmiddelconcentratie op een exponentiële manier met de tijd - de logaritme van de geneesmiddelconcentratie is lineair met de tijd (zie figuur 2 en artikel 3 'Halfwaardetijd' Aust Prescr 198811:57-9). Uit Fig. 1B kan worden gezien dat de logaritme van de geneesmiddelconcentratie ook lineair is met een respons in het bereik van 20-80% maximale respons. In dit bereik valt de respons daarom lineair met de tijd (figuur 2). Als de dosis van het geneesmiddel groot genoeg is om een ​​concentratie te produceren die een maximale respons veroorzaakt, zal de respons zeer weinig veranderen totdat de geneesmiddelconcentratie daalt tot de concentratie die een maximale respons van ongeveer 80% geeft (Fig. 2). De werkingsduur kan worden verlengd door de dosis te verhogen, maar er is een risico op het veroorzaken van meer bijwerkingen, tenzij het geneesmiddel een grote therapeutische index heeft. Bètablokkers worden meestal een- of tweemaal per dag gegeven, ondanks een korte eliminatiehalfwaardetijd. Dit komt ten minste gedeeltelijk omdat ze een grote therapeutische index hebben en de gebruikte doses groot genoeg zijn om een ​​maximaal effect te produceren voor een aanzienlijk deel van het interval tussen doses.

De relatie tussen geneesmiddelconcentratie en effect wordt beschreven door dezelfde functie als de relatie tussen snelheid en substraatconcentratie van het enzym. E is het effect bij geneesmiddelconcentratie C, Emax is het maximale effect bij hoge geneesmiddelconcentraties wanneer alle receptoren bezet zijn door het geneesmiddel, en EC50 is de geneesmiddelconcentratie die het halfmaximale effect geeft. Dit is de eenvoudigste vorm van de concentratie-effectrelatie en soms zijn complexere uitdrukkingen nodig om de waargenomen effecten te verklaren.

Wanneer uitgezet op een semi-logaritmische grafiek, wordt de curve van Fig. 1A een sigmoïdale vorm, maar is ongeveer lineair tussen 20% en 80% van het maximale effect, een bereik dat gewoonlijk wordt waargenomen voor geneesmiddelen die in therapeutische doses worden gebruikt.

Het tijdsverloop van geneesmiddelconcentratie en respons na een enkele dosis. De concentratie neemt exponentieel af. Als de initiële concentratie hoog genoeg is om in het gebied van maximale respons te zijn (zie figuur 1), is er aanvankelijk weinig verandering in effect naarmate de concentratie afneemt. In dit geval, als de geneesmiddelconcentratie daalt van 100 mg/L naar 4 mg/L, daalt het effect slechts van 99% tot 80% van het maximale effect. De afname van het effect is dan ongeveer lineair met de tijd tussen 80% en 20% van het maximale effect. Als de dosis zodanig was geweest dat de initiële concentratie ongeveer 4 mg/L was, wat een maximaal effect van ongeveer 80% opleverde, zou de afname van het effect lineair zijn geweest met de tijd vanaf onmiddellijk na de dosis.

De gebruikte parameters waren: initiële geneesmiddelconcentratie (Co) = 100 mg/L Emax = 100 EC50 = 1 mg/L eliminatiesnelheidsconstante k = 0,35/uur (eliminatiehalfwaardetijd = 2 uur).


De meeste receptoren zijn eiwitten. De best gekarakteriseerde hiervan zijn regulerende eiwitten, enzymen, transporteiwitten en structurele eiwitten. Nucleïnezuren zijn ook belangrijke geneesmiddelreceptoren, in het bijzonder voor chemotherapeutische middelen tegen kanker.

De receptoren voor verschillende neurotransmitters moduleren het openen en sluiten van ionenkanalen via ligand-gating of voltage-gating. De nicotine acetylcholine receptor is een voorbeeld van een ligand-gated receptor waardoor Na+ door zijn concentratiegradiënt naar de cellen kan stromen, wat resulteert in depolarisatie. De meeste klinisch bruikbare neuromusculair blokkerende geneesmiddelen concurreren met acetylcholine voor de receptor, maar initiëren geen ionkanaalopening. Andere ligand-gated ionkanalen omvatten de CNS-receptoren voor de exciterende aminozuren (glutamaat en aspartaat), de remmende aminozuren (γ-aminoboterzuur [GABA] en glycine) en bepaalde serotonine (5-HT3) -receptoren. De natriumkanaalreceptor is een voorbeeld van een spanningsafhankelijke receptor. Deze zijn aanwezig in de membranen van prikkelbare zenuw-, hart- en skeletspiercellen. In de rusttoestand handhaaft de Na+/K+-ATPase-pomp in deze cellen een intracellulaire Na+-concentratie die veel lager is dan die in de extracellulaire omgeving. Membraandepolarisatie veroorzaakt kanaalopening en een tijdelijke instroom van Na+-ionen, gevolgd door inactivering en terugkeer naar de rusttoestand. De werking van lokale anesthetica is te danken aan hun directe interactie met spanningsafhankelijke Na+-kanalen.

Veel transmembraanreceptoren zijn gekoppeld aan guanosinetrifosfaatbindende eiwitten, die second messenger-systemen activeren. Twee belangrijke second messenger-systemen zijn cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en de fosfoinositiden. In cAMP-second messenger-systemen verhoogt of verlaagt de binding van het ligand aan de receptor de adenylylcyclase-activiteit, wat op zijn beurt de vorming van cAMP uit adenosinetrifosfaat reguleert. De activering van proteïnekinase A door cAMP resulteert in de fosforylering van eiwitten en een fysiologisch effect. Vanuit therapeutisch oogpunt, geneesmiddelbinding aan β-adrenerge, histamine H2, of dopamine D1 receptoren activeren adenylylcyclase, terwijl binding aan muscarine M2,2-adrenerge, dopamine D2, opiaat μ en δ, adenosine A1, of GABA type B-receptoren remt adenylylcyclase. In fosfoinositide-tweede boodschappersystemen wordt het membraanfosfatidylinositol 4,5-bifosfaat gehydrolyseerd tot 1,4,5-trifosfaat 160(IP3) en 1,2-diacylglycerol (DAG) door activering van fosfolipase C. Zowel IP3 als DAG activeren kinasen, en in het geval van IP3 gaat het om de mobilisatie van calcium uit intracellulaire voorraden. De werking van tal van geneesmiddelen is te wijten aan hun interactie met receptoren die afhankelijk zijn van deze tweede boodschappers, waaronder .1-adrenerge, muscarine M1 of M2, serotonine 5-HT2 en thyrotropine-releasing hormoonreceptoren.

Eiwittyrosinekinasereceptoren zijn in het algemeen transmembraan-enzymen die eiwitten uitsluitend fosforyleren op tyrosineresiduen, in plaats van op serine- of threonineresiduen. Ze omvatten endocriene hormoonreceptoren voor insuline en receptoren voor verschillende groeihormonen.

Intracellulaire receptoren mediëren de werking van hormonen zoals glucocorticoïden, oestrogeen en schildklierhormoon en verwante geneesmiddelen. De hormonen, die de genexpressie in de kern reguleren, zijn lipofiel en diffunderen vrij door het celmembraan om de receptor te bereiken. Glucocorticoïde receptoren bevinden zich voornamelijk in het cytoplasma in een inactieve vorm totdat ze binden aan het glucocorticoïde steroïde ligand. Dit resulteert in receptoractivering en translocatie naar de kern, waar de receptor interageert met specifieke DNA-sequenties. In tegenstelling tot glucocorticoïde receptoren, bevinden de receptoren voor oestrogeen en schildklierhormoon zich in de kern.

Intracellulaire receptoren zijn ook belangrijk bij het mediëren van de werking van antimicrobiële geneesmiddelen, waaronder de penicillines, sulfonamiden, trimethoprim, aminoglycosiden, fenicolen, macroliden en fluorochinolonen. De werkingsmechanismen omvatten remming van bacteriële eiwitsynthese, remming van celwandsynthese, remming van enzymatische activiteit, verandering van celmembraanpermeabiliteit en blokkering van specifieke biochemische routes.

Receptor-gemedieerde werkingsmechanismen van verschillende klassen van anthelmintica zijn goed begrepen. De benzimidazolen en pro-benzimidazolen binden bijvoorbeeld aan nematodentubuline, waardoor de polymerisatie ervan tijdens de microtubulaire assemblage wordt voorkomen en dus de celdeling wordt verstoord. Uitputting van ATP als gevolg van salicylaniliden die oxidatieve fosforylering ontkoppelen en de remming van enzymen in de glycolytische route door benzeensulfonamiden zijn andere voorbeelden. Verschillende klassen van anthelmintica interfereren met neurotransmissie bij parasieten. Een voorbeeld hiervan zijn macrocyclische lactonen, die de remmende neurotransmissie via GABA en glutamaat-gated chloorkanalen versterken (zie Anthelmintica).


Discussie

Wanneer bloedzuigende insecten een bloedmeel verteren, worden grote hoeveelheden tyrosine geproduceerd, dat potentieel toxisch zou zijn als de eerste twee enzymen in de tyrosine-afbraakroute, TAT en HPPD, niet aanwezig waren [11]. Hier leveren we bewijs dat tyrosine-ontgifting essentieel is voor de overleving van tseetseedieren na een bloedmaaltijd en hebben we de mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan dit dodelijke fenotype verder onderzocht. Verder werden twee commercieel verkrijgbare HPPD-remmers geëvalueerd als nieuwe tseetsee-controle-interventies: mesotrione en NTBC. We concludeerden dat NTBC de beste kandidaat is voor toekomstige veldproeven vanwege de werkzaamheid in lage doses en ecologische duurzaamheid. Dit medicijn heeft unieke eigenschappen in vergelijking met de huidige insecticiden, omdat het specifiek gericht is op bloedvoedende insecten, een lage toxiciteit heeft voor zoogdieren en effectief kan worden gebruikt tegen tseetseevlieg via twee toedieningsroutes. NTBC doodt tsetse bij cuticulaire toediening en kan veilig worden toegediend aan een zoogdiergastheer als een endectocide om te doden Glossina na bloedvoeding (en andere hematofage geleedpotigen die zich voeden met het behandelde zoogdier [11]). In overeenstemming met onze resultaten met betrekking tot tsetse, heeft een recent voorgedrukt artikel van de Oliveira's groep bewijs aangetoond dat NTBC krachtiger is dan mesotrione en isoxaflutool tegen Aedes aegypti muggen [33]. Bovendien bleek NTBC ook dodelijk te zijn tegen Anopheles en Culex net zoals Ae. aegyptisch stammen die resistent zijn tegen neurotoxische insecticiden [33], wat aangeeft dat kruisresistentie tussen deze verbindingen en NTBC onwaarschijnlijk is.

Ons wiskundig model geeft aan dat wanneer zowel vee als mensen worden behandeld met NTBC als endectocide (bij 80% dekking), medicijntoediening om de 30 dagen de verspreiding van Afrikaanse trypanosomiasis zou beheersen zolang >20% van de tseetseedieren zich met mensen voedde. Bij afwezigheid van een dierenreservoir, zoals het geval is voor t. B. gambiense, kan een vereenvoudigde controle ook worden bereikt met maandelijkse dosering. De overdracht van gambiense HAT is de afgelopen tien jaar effectief verminderd door de inzet van kleine doelwitten in veel endemische gebieden [34]. De reactivering van de ziekte blijft echter een punt van zorg vanwege het potentieel hoge aantal asymptomatische individuen die tseetsee-overdraagbare parasieten in de huid dragen [35-38]. Desalniettemin moet, voordat massale behandeling van mensen met NTBC wordt overwogen, voorzichtigheid worden betracht.

Massa-medicamenteuze toediening (MDA) voor vectorcontrole is veelbelovend gebleken bij het verminderen van de ziektelast [22]. MDA roept echter verschillende problemen op, aangezien de mogelijke voordelen op lange termijn onzeker zijn. De doeltreffendheid van de MDA-benadering hangt af van het niveau van participatie van de gemeenschap en hangt ook af van een afweging tussen individuele en volksgezondheidsbelangen en het mogelijk beperken van individuele autonomie door MDA verplicht te stellen [39]. Ivermectine is momenteel het belangrijkste geneesmiddel dat als endectocide wordt gebruikt. Het vermindert de overleving van de meeste hematofage vectoren bij inname, inclusief tseetseevlieg (zie hieronder). De halfwaardetijd van ivermectine in menselijk bloed varieert echter tussen 12 en 36 uur en vereist het gebruik van meerdere doses [21]. Andere verbindingen, zoals de diergeneesmiddelen van isoxazoline, zijn ook beoordeeld op hun mogelijke gebruik als endectociden. Deze verbindingen zijn echter alleen goedgekeurd voor veterinair gebruik en hun activiteits- en toxicologische profielen bij mensen zijn nog niet geëvalueerd [23]. Daarentegen is de informatie over toxicologie, farmacokinetiek en metabolisme algemeen bekend voor NTBC, en bovendien heeft het sinds het begin van de jaren negentig veiligheidsgoedkeuring gekregen om te worden gebruikt voor de behandeling van kinderen [17,28].

Ivermectine is geëvalueerd in vivo als een potentieel tseetsee-bestrijdingsmiddel. Glossina palpalis gambiensis gevoed met runderen die werden behandeld met een enkele dosis ivermectine, vertoonde een verminderde overleving van tseetseedieren, variërend van 21% tot 84% voor de therapeutische dosis (0,2 mg/kg), en van 78% tot 94% voor een dosis die 10 keer groter was (2 mg/kg) [40]. Het is echter belangrijk te benadrukken dat een andere tseetseesoort, Glossina palpalis palpalis, bleef onaangetast door een ivermectine-dosis van 2 mg/kg (4% sterfte na 25 dagen) [41], en er werd geen sterfte waargenomen wanneer vliegen werden gevoerd met met ivermectine behandelde (0,5 tot 1,0 mg/kg) cavia's en geiten [42 ]. Evenzo werd er geen effect op de vliegsterfte waargenomen wanneer: Glossina tachinoides gevoed met met ivermectine behandelde varkens [43]. Deze verschillen kunnen te wijten zijn aan farmacokinetische variaties in de verschillende gastheersoorten (cavia's, geiten, runderen en varkens) in plaats van aan Glossina spp.-specifieke gevoeligheid. In onze studie heeft ongeveer 90% van de behandelde G. pallidipes stierf binnen 26 uur na inname van een enkele bloedmaaltijd van met NTBC behandelde ratten die 1 mg/kg hadden gekregen. De overlevende vliegen waren ernstig aangetast, hadden het vermogen om te vliegen verloren en herstelden niet met de tijd. Vergeleken met gepubliceerde gegevens over ivermectine-geïnduceerde tseetsee-mortaliteit, is dosis-gematchte NTBC krachtiger omdat het de vliegen sneller doodt dan ivermectine. NTBC is ook geclassificeerd als een veiliger medicijn voor zoogdieren de orale LD50 voor NTBC bij ratten is >1.000 mg/kg [20], terwijl ivermectine >100 keer giftiger is en een LD vertoont50 = 10 mg/kg [44].

Zoals te zien is in de verschillende dosis-responscurves, is niet alleen de concentratie van het geneesmiddel dat wordt ingenomen of lokaal wordt toegediend belangrijk, maar ook de hoeveelheid ingenomen bloed en de verteringssnelheid van bloedmeeleiwitten door de vlieg. Dit komt door het specifieke werkingsmechanisme van HPPD-remmers. Deze medicijnen zijn niet giftig voor hematophagous geleedpotigen tijdens hongersnood of wanneer insecten worden gevoed met een laag eiwitgehalte diëten, maar hun toxiciteit wordt veroorzaakt door de accumulatie van tyrosine afgeleid van hydrolyse van voedingseiwitten. Dit houdt in dat elke factor die de vertering van bloedmeel beïnvloedt, zoals temperatuur, ook de toxiciteit van HPPD-remmer kan beïnvloeden en bijgevolg hoe lang het duurt voordat de bloedgevoede geleedpotigen sterven. Hoewel we vliegen die niet voedden weggooiden om verspreiding van gegevens te voorkomen, nemen jonge, nieuw opgekomen vliegen vaak een gedeeltelijke bloedmaaltijd, wat waarschijnlijk verklaart waarom een ​​klein deel van de vliegen het overleefde, zelfs bij hoge medicijnconcentraties. In het veld zijn vliegen die gedeeltelijke bloedmaaltijden nemen ook mogelijk (onderbroken voeding van de gastheer), en bijgevolg kan dit de onmiddellijke dodingsefficiëntie van een endectocide-interventie verminderen.

Onze gegevens laten zien dat eiwit (maar niet haem) voldoende is om het door NTBC geïnduceerde dodelijke fenotype in tseetseedieren te activeren. Samen met metabolische gegevens wijzen deze resultaten op accumulatie van tyrosine (en precipitatie in hemocoel en weefsels) als de primaire oorzaak van insectensterfte. Het voeren van vliegen met suikermaaltijden aangevuld met NTBC en BSA was dodelijk voor tseetseevlieg en bevestigde dat tyrosineaccumulatie door eiwitvertering in de voeding waarschijnlijk de oorzaak is van het dodelijke fenotype. Het is vermeldenswaard dat de hoeveelheid eiwit die dodelijk is bij HPPD-remming kan afhangen van het tyrosinegehalte van elk eiwit. BSA-tyrosinegehalte is 3,46% (21/607 residuen). Aangezien NTBC onder verschillende omgevingsomstandigheden zeer stabiel is, vergroten deze resultaten de mogelijkheid om ook NTBC-eiwitmengsels te gebruiken in aantrekkelijke gerichte suikeraas (ATSB's) om verschillende door vectoren overgedragen ziekten te bestrijden.

Bij het beoordelen van de haalbaarheid van topisch gebruik van NTBC om tseetseevliegen te bestrijden, werd nog steeds een hoge mortaliteit waargenomen wanneer vliegen werden gevoed tot 144 uur na topische toediening van NTBC (S11 Fig). De lange levensduur van deze medicijnactiviteit is opvallend en zeer bemoedigend voor veldgebaseerde vectorbestrijdingsinterventies. Bij in het laboratorium gekweekte kolonievliegen sterven de meeste tseetseedieren door uitdroging/verhongering na zo'n lange hongerperiode van 144 uur en van degenen die in leven blijven, zijn velen te zwak om te eten wanneer ze een bloedmaaltijd krijgen aangeboden. In de wilde tseetsee, waar de vliegactiviteit en de voedingsbehoefte sterk toenemen, hebben vliegen minder kans om 144 uur honger te overleven, dus de aanhoudende dodelijkheid van NBTC is nog bemoedigender. Bij het vergelijken van tseetseeletaliteit met deltamethrin, is NTBC veel minder krachtig wanneer het topisch wordt toegepast op tseetseevlieg. Dit is niet verrassend, aangezien deltamethrin een neurotoxine is, terwijl NTBC werkt door een langzamer mechanisme dat is gekoppeld aan aminozuurkatabolisme. De nadelen van het gebruik van deltamethrin voor vectorcontrole zijn dat aanzienlijke potentie een prijs heeft. Deltamethrin heeft een hoger toxiciteitsprofiel voor zoogdieren en omdat het niet-selectief doodt, trekt het een zware milieubelasting. Alle insecten, inclusief bestuivers en andere niet-doelsoorten, worden zonder onderscheid gedood. Bovendien veroorzaakt deltamethrin ernstige toxiciteit in aquatische ecosystemen [45]. Desondanks blijven pyrethroïde insecticiden de meest effectieve vectorbestrijdingsstrategie voor veel populaties van hematofage geleedpotigen, hoewel toenemende meldingen van resistentie tegen insecticiden hun werkzaamheid in gevaar brengen [7,46-48]. Daarentegen is het NTBC-toxiciteitsprofiel laag (hoge doses worden getolereerd bij mensen en andere zoogdieren [20]), en het doodt selectief bloedvoedende geleedpotigen, waardoor het milieuvriendelijker en sociaal en ethisch acceptabeler wordt om op te nemen in vectorbestrijding strategieën. Aangezien NTBC zich richt op een pad dat gescheiden is van de neurotoxische insecticiden en antiparasitaire geneesmiddelen, zoals respectievelijk pyrethroïden en ivermectine, zou het gebruik ervan de huidige vectorcontroletools kunnen aanvullen en de opkomst van insecticide-resistente populaties kunnen verminderen.

Zoals eerder gemeld bij mensen [28], vonden we dat NTBC niet wordt gemetaboliseerd door insecten P450-enzymen. Belangrijk is dat reversibele competitieve remmers van HPPD aan dit enzym binden op dezelfde actieve plaats die het substraat ervan bindt, HPPA [49-52]. Mutaties die de binding van NTBC aan HPPD zouden beïnvloeden, kunnen ook de affiniteit voor HPPA veranderen. Vanwege het belang van HPPD in de fysiologie van hematophagous geleedpotigen, zouden mutaties die de affiniteit voor HPPA verminderen waarschijnlijk dodelijk zijn. We kunnen echter het bestaan ​​van enige genetische variatie of fenotypische plasticiteit die tolerantie voor hematofage vectoren voor HPPD-remmers zou kunnen verlenen, niet uitsluiten. Veelvoorkomende op de landbouw gebaseerde HPPD-remmers zoals mesotrione worden al 20 jaar als herbiciden gebruikt en er is melding gemaakt van de opkomst van resistente onkruiden [53,54]. Interessant is dat het sequencen van het HPPD-gen van gevoelige en resistente planten geen mutaties op de doelwitplaats aantoonde die geassocieerd konden zijn met resistentie tegen mesotrion [53,54]. Verder werd er geen genduplicatie of overexpressie van HPPD, voor of na herbicidebehandeling, gedetecteerd. Daarentegen werden hogere niveaus van mesotrionmetabolisme via 4-hydroxylering van de dionring [53] en een verhoogde snelheid van herbicidemetabolisme [54] waargenomen in resistente planten. Bovendien is een nieuw gen genaamd ZIJN1 (HPPD Inhibitor Sensitive 1) bleek resistentie te verlenen tegen verschillende triketon-herbiciden (inclusief mesotrione) in rijstplanten [55], maar onze Vectorbase-zoekopdracht (www.vectorbase.org) vond geen orthologe genen in de genomen van verschillende insecten, dus wat wijst op de afwezigheid van dit gen bij ongewervelde dieren. Samenvattend is het onwaarschijnlijk dat twee belangrijke mechanismen die gewoonlijk resistentie tegen insecticiden verlenen (P450s-gemedieerde ontgifting en mutaties op de doelwitplaats) resistentie genereren tegen HPPD-remmers bij insecten. Omdat insecten echter in staat zijn meerdere resistentiemechanismen te ontwikkelen, zouden ze uiteindelijk resistentie tegen NTBC kunnen ontwikkelen als ze als monotherapie worden gebruikt.

We concluderen dat zowel NTBC als mesotrion een snelle dood induceren bij bloedgevoede tseetseedieren, hoewel de potentie en de duur van hun effecten heel verschillend zijn (zoals bij mensen [17]). Om deze redenen stellen we voor om NTBC (maar niet mesotrione) te gebruiken om nieuwe en complementaire vectorcontroletools te ontwikkelen die gericht zijn op tseetsee- en andere bloedvoedende geleedpotige populaties. Het belang van het gebruik van geïntegreerde benaderingen, waaronder nieuwe vectorcontroles om eliminatie te bereiken, was een van de algemene conclusies van de derde WHO-bijeenkomst van belanghebbenden over de eliminatie van gambiense HAT in Genève, 2018 [56]. De veelzijdigheid van NTBC is ook opmerkelijk. Dit door de FDA goedgekeurde medicijn kan worden gebruikt als een op zichzelf staande technologie om tseetsee- en andere vectorpopulaties als endectocide te bestrijden, of het kan een aanvulling vormen op (of een alternatief bieden voor) het gebruik van standaardinsecticiden. Thus, NTBC is a safer and more environment-friendly alternative to neurotoxic insecticide-based vector control as it is not toxic to mammals and selectively kills blood-feeding arthropods.


COMPARISON TO EXISTING DATA PORTALS

To the best of our knowledge, the existing data portals that cover partially drug combination screen data analysis and collection included DeepSynergy (http://shiny.bioinf.jku.at/DeepSynergy/), DrugCombdb (http://drugcombdb.denglab.org) (unpublished, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/477547v2) and SynergyFinder (https://synergyfinder.fimm.fi/) ( 41). DeepSynergy provides a deep learning machine learning model that was trained on the ONEIL data and has been shown to predict new drug combinations with superior accuracy compared to conventional machine learning approaches. However, DeepSynergy did not provide the web service for the sensitivity and synergy analyses of the drug combination screen data. Furthermore, the deep learning model was trained only with the ONEIL dataset, and thus may become suboptimal when predicting a drug combination in an untested cell line. DrugCombdb is a database that harbors the concurrent screening data for 105k drug combinations. While the dataset has been collected via deep curation, it has not been analyzed with the drug combination sensitivity and synergy tools either. Therefore, both DeepSynergy and DrugCombdb provided limited web-server functionality to analyze drug combination screen data. In contrast, DrugComb provided the web-server that builds on our recent informatics approaches to assess both the sensitivity and synergy level of drug combinations, and therefore may potentially help the interpretations of the DrugCombdb data as well as contributing to the training data that is needed for DeepSyerngy and other advanced machine learning models. SynergyFinder is our recent web application for the drug combination screen data analysis. However, the focus of SynergyFinder is to analyze the degree of interactions in a drug combination screen, while the functionality of analyzing the sensitivity of drug combinations is missing. Furthermore, SynergyFinder does not provide the data curation and annotation functionality. In contrast, DrugComb provides the functionality of both a web-server and a database that have become integral components for establishing a major portal for drug combination data standardization and harmonization. On the other hand, there exist web servers to predict the side effects of drug-drug interactions including DDI-CPI ( 42). Therefore, linking DrugComb with DDI-CPI may provide a more comprehensive view about the efficacy and side effects of a given drug combination. Taken together, DrugComb is well positioned to provide complementary resources that can be connected with these existing tools for a more systematic and more community-driven effort for future drug combination prediction and network modelling development ( 43).


3 Analogies To Help You Think Logarithmically And Improve Your Understanding of pIC50

But, when switching to the pIC50, there is definitely a transition time.

It's like going from the imperial measurement system to the metric measurement system.
It's a little painful at first, but it's worth doing.

Eventually, pIC50 will become intuitive because it’s actually very natural for humans to think that bigger numbers are better.

To help make the transition easier, it’s helpful to think of other common logarithmic situations you have already encountered so you can encourage the adoption of logarithmic thinking.

The Richter scale

Image by Jkwchui [CC BY-SA 3.0], from Wikimedia Commons with modifications

The Richter scale is a logarithmic method of reporting the amplitude of an earthquake, which means a 10-fold increase in shaking is a 1-fold increase in the Richter scale.

Thinking about pIC50 as the Richter scale for drug discovery can be helpful because the numbers that are significant in terms of an earthquake are also significant in terms of the potency of compounds.

For people who are trying to make the adjustment from IC50 to pIC50, it can be a little awkward at first.

For example, the Richter scale earthquake of 3.0 is not felt by many people.

Likewise, it's not much to write home about in terms of pIC50.

At 6.0, things start to get a little more interesting.

With a 6.0 earthquake, you will start to get some moderate damage to populated areas and a 6.0 pIC50 will start to get your chemists excited because now you're getting to a micromolar compound.

As you go higher, you're getting nicer and nicer potency — or a more and more damaging earthquake.

Once you reach 9.0, that is not an earthquake you want to be around for. That's epic destruction.

But, a pIC50 of 9.0 — that's the kind of potency you want to see in the inhibitors you get from your chemists.


Dose-response relationship

Onze redacteuren zullen beoordelen wat je hebt ingediend en bepalen of het artikel moet worden herzien.

Dose-response relationship, effect on an organism or, more specifically, on the risk of a defined outcome produced by a given amount of an agent or a level of exposure. A dose-response relationship is one in which increasing levels of exposure are associated with either an increasing or a decreasing risk of the outcome. Demonstration of a dose-response relationship is considered strong evidence for a causal relationship between the exposure and the outcome. The chance of a causal relationship cannot be disregarded, however, even when a dose-response relationship is absent.

Exposure in investigations of dose-response relationships can be characterized in different ways, including peak exposure duration of exposure at or above a set level average exposure, which is a time-weighted average of exposure or cumulative exposure, which is the sum of time-weighted exposures. In any of those instances, the increase in exposure can be in its intensity or its duration.

Dose-response relationships can be affected significantly by time. For example, the time to response when examining the relationship of the exposure to the outcome can be influenced by a latent period between exposure and the outcome. If the effects are measured too soon after the exposure, no effect will be seen, even in the case where the exposure causes the outcome. One example of this is the increased risk of leukemia after exposure to radiation, which can have a latent period of between 2 and 20 years, depending on the nature of the exposure.

Odds ratios and relative risks (measures of association between exposures and outcomes) can be calculated for categories of increasing exposure, where each higher exposure is compared with a baseline exposure level. The mathematical relationship of exposure to outcome may be linear, be log linear, or follow some other pattern. There may be some level of risk even in the absence of exposure, or there may be a threshold dose below which no affect of exposure on risk is seen.

In some cases, the relationship between exposure and outcome may be U-shaped (when plotted as a graph), with high risk at both extremes of exposure and lower risk at intermediate exposures. One example of this is the relationship of vitamin A with birth defects. Increased risk of birth defects is seen not only with deficiency in vitamin A but also with excessive doses.

A statistical test for trend can be performed to verify that any apparent trend in the data for a dose-response relationship is statistically significant. The Cochran-Armitage test, for example, is used to detect trends in a binary outcome (e.g., ill or not ill) and applies to a linear relationship between exposure and outcome. Another example is the Cochran-Mantel-Haenszel test, an extension of the chi-square test for trend.

Inclusion of small numbers in the groups at the extreme ends of the exposure distribution may lead to statistically unstable rates in those groups, potentially affecting the validity of an apparent trend. Also, the end categories sometimes include extreme values, which can influence the results. For example, very few subjects may be included in a smoking-exposure category labeled “more than two packs per day”—a category that may include a subject with exposures far in excess of anyone else in the study. For that reason, researchers often also examine the effect of extreme values on the results of a dose-response relationship study.


2 antwoorden 2

A recent paper from the authors of the drc package included instructions for extracting parameters for use by ggplot2. They don't work within ggplot2 but extract data from the model. This is their solution applied to your data.

The predict function can extract the parameters from drm models. It isn't compatible with multiple curves that were fit using curveid .

They advise shifting the zero concentration to avoid issues with coord_trans.

Then comes plotting the curve, omitting geom_ribbon stops the errors from being drawn.

To graph multiple curves together the process can be repeated. Add IDs to each set.

Then use rbind to combine all the extracted parameters. From there ggplot can handle colours.

I am going to answer my own question and hopefully this will help others facing the same problem.

It is of course possible to plot dose response curves with ggplot2 and the drc package with the simple addition of either geom_ or stat_smooth (method=drm, fct=LL.4(),se=FALSE) if plotting on a linear scale or geom_ or stat_smooth (method=drm, fct=L.4(),se=FALSE) if scale_x_log10() is added.

In order to be able to use a log10 scale I've transformed my data to:

In this case, I've replaced the X = 0 value by X = 1/100th of the pre-last X-value (in this case 1e-10). You can, however, easily drop the 0 value that messes up the logarithmic plotting by omitting it from the dataset entirely, like Prism does. One thing to note, as I've found out, is that ggplot scales the axes first and then adds the data, which is why the code breaks as it tries to log10(0).

The other subtlety is that the stat_smooth function is perfectly capable of handling drm models using method = drm but it doesn't know how to fit the 'SE' confidence intervals. Selecting se = FALSE thus enables plotting and in my humble opinion makes for a less messy plot anyway - just add the error bars.

And finally, changing the fct = LL.4() to fct = L.4() allows plotting on a log10 scale, because again the scale is selected first and the fit is done after. So, even though the axis values are non-logarithmic, ggplot has actually transformed the dataset into log10, therefore the fitting function now needs to be just logit-4P (i.e. L.4()) instead of log-logit-4P (LL.4()).

The geom_smooth() and stat_smooth() functions will naturally adopt the same colour as the dataset, eliminating the need to adjust the colour of the fitted function to correspond with the colour of the data points.


Bekijk de video: Trailer Inhalatietraining - Scholing Dichtbij (Januari- 2022).