Informatie

Wat bepaalt of een regulerende T-cel een naïeve T-cel onderdrukt die aan dezelfde antigeenpresenterende cel bindt?


Dit is wat ik heb geleerd over hoe regulerende T-cellen werken:

Er loopt een zichzelf herkennende naïeve T-cel rond.

Een regulerende T-cel die hetzelfde zelf-antigeen herkent, bindt aan dezelfde antigeenpresenterende cel als een van deze T-cellen.

Het onderdrukt de activering van de naïeve T-cel.

Laten we echter zeggen dat de antigeenpresenterende cel vreemd antigeen presenteert op sommige van zijn MHC-moleculen. De naïeve T-cel bindt het antigeen en er is toevallig een regulerende T-cel in de buurt die een zelf-antigeen bindt aan dezelfde antigeenpresenterende cel.

Onderdrukt de regulerende T-cel de naïeve T-cel? Heeft het alleen met nabijheid te maken, of moeten beide cellen exact hetzelfde antigeen binden?


Er is een sterke implicatie voor een feedbacklusmechanisme voor IL-2.

Als een Treg aan een APC is gebonden, reguleert het IL-2. Het zal dan vereisen dat exogeen IL-2 behouden blijft. Dit IL-2 is afkomstig van een nabijgelegen naïeve T-cel die ook een zelfantigeen bindt. Wanneer dat gebeurt, wordt IL-2 opgereguleerd. Wanneer het IL-2 opreguleert en het naar alle nabijgelegen cellen dumpt, die vervolgens worden opgenomen door de nabijgelegen Treg. Dat zorgt ervoor dat Treg zijn normale functie voortzet door alle nabijgelegen cellen te onderdrukken. Het is een IL-2 negatieve feedbacklus. Het draait allemaal om nabijheid. Wat u suggereert is niet haalbaar, aangezien T-cellen APC-cellen herkennen door MHC klasse II die worden geladen door fagocytose, wat betekent dat het zelf-antigeen van buiten de cel moet worden genomen. Dat betekent dat de APC twee verschillende zelf-antigenen zou moeten overspoelen en ze op afzonderlijke MHC-klasse II zou moeten weergeven, wat waarschijnlijk mogelijk is ...

Bekijk dit document en figuur 2:

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(08)00624-7.pdf


Download en print dit artikel voor uw persoonlijke wetenschappelijke, onderzoeks- en educatieve doeleinden.

Koop een los nummer van Wetenschap voor slechts $ 15 USD.

Wetenschap

Vol 372, uitgave 6546
04 juni 2021

Artikel Gereedschap

Log in om een ​​waarschuwing voor dit artikel toe te voegen.

Door Pirooz Zareie, Christopher Szeto, Carine Farenc, Sachith D. Gunasinghe, Elizabeth M. Kolawole, Angela Nguyen, Chantelle Blyth, Xavier YX Sng, Jasmine Li, Claerwen M. Jones, Alex J. Fulcher, Jesica R. Jacobs, Q , Lukasz Wojciech , Jan Petersen , Nicholas RJ Gascoigne, Brian D. Evavold, Katharina Gaus, Stephanie Gras, Jamie Rossjohn, Nicole L. La Gruta

De sterk geconserveerde aard van T-celantigeenreceptorherkenning is vereist voor de colokalisatie van belangrijke signaalmoleculen.


Toegangsopties

Krijg volledige toegang tot tijdschriften voor 1 jaar

Alle prijzen zijn NET prijzen.
De btw wordt later bij het afrekenen toegevoegd.
De belastingberekening wordt definitief tijdens het afrekenen.

Krijg beperkte of volledige toegang tot artikelen op ReadCube.

Alle prijzen zijn NET prijzen.


T-celmetabolisme

Zoals bijna alle cellen, genereren CD8 T-cellen energie door middel van glycolyse, oxidatieve fosforylering (OXPHOS) en vetzuuroxidatie (FAO). Deze processen metaboliseren glucose en vetzuren om energie te genereren door tussenproducten te produceren die de tricarbonzuurcyclus (TCA) binnengaan die elektronendragers produceert die helpen bij de productie van adenosinetrifosfaat (ATP) via de elektronentransportketen. Naast deze routes gebruiken CD8 T-cellen ook alternatieve inputs voor de TCA via het metabolisme van glutamine en glutamaat. Vertrouwen op elk van deze routes heeft voordelen die passen bij bepaalde subsets van T-cellen, en dus is het metabolisme van CD8 T-cellen nauwkeurig afgestemd om een ​​optimale immunologische functie mogelijk te maken. 7

Wanneer CD8-T-cellen naïef zijn of nog verwante antigenen moeten tegenkomen, is overleving door efficiënte energieproductie essentieel en is daarom voornamelijk afhankelijk van OXPHOS en FAO. OXPHOS produceert de hoogste hoeveelheid ATP per molecuul gemetaboliseerd glucose en wordt bereikt door het katabolisme van glucose tot pyruvaat, dat de mitochondriën en de TCA-cyclus binnengaat. FAO maakt ook gebruik van mitochondriale functies, waarbij vetzuren worden afgebroken tot de TCA-invoer acetyl-CoA. Hoewel deze processen zeer efficiënt zijn, kunnen ze niet voldoen aan de bio-energetische eisen van geactiveerde T-cellen. 8

Tijdens een acute virale infectie veranderen de metabolische vereisten van CD8-T-cellen van katabool naar anabool, aangezien naïeve T-cellen worden geactiveerd door specifieke binding van virale antigenen die worden weergegeven door antigeenpresenterende cellen (APC's), waaronder dendritische cellen (DC's), aan hun T-celreceptoren (TCR). 9 Deze binding induceert pyruvaatdehydrogenasekinase-activiteit, waardoor een metabole verschuiving van OXPHOS naar glycolyse wordt veroorzaakt. Deze verschuiving wordt versterkt door ligatie van co-stimulerende receptoren, bijvoorbeeld CD28, wat leidt tot fosforylering van proteïnekinase B (AKT) via de fosfoinositol 3-kinase (PI3K)-route. Dit bevordert de activering van het zoogdierdoelwit van de rapamycine (mTOR) -route, waardoor de MYC- en hypoxie-induceerbare factor 1-alfa (HIF1α) -activiteit wordt verbeterd, die transcriptie van glucosetransporters en glycolytische enzymen induceert. 10, 11 Op TCR gebaseerde activering resulteert ook in een significante opregulatie van glutaminolyse en de pentosefosfaatroute, die bijdragen aan de productie van reactieve zuurstofsoorten. Dit reguleert de MYC-activiteit, waardoor de glycolytische flux tijdens T-celactivering 12 verder wordt verbeterd (Fig. 1).

De verschuiving naar glycolyse levert extra energie voor geactiveerde CD8 T-cellen, ook bekend als effector T-cellen, om pathogenen te verwijderen door apoptose te induceren in geïnfecteerde of beschadigde gastheercellen. Effector T-cellen voeren dit uit door inflammatoire cytokinen te produceren, zoals interferon-gamma (IFNγ) en tumornecrosefactor-alfa (TNFα), en cytotoxische factoren, zoals granzyme B en perforine. Naast TCR-activering wordt de effectorrespons bevorderd door helpercellen, waaronder macrofagen en CD4 T-cellen, 13, 14 door de productie van cytokinen, bijvoorbeeld interleukine (IL)-2, die de proliferatie van CD8 T-cellen kunnen verbeteren door de mTOR-route te activeren. 15 De verhoogde proliferatie als reactie op acute infectie door IL-2-signalering is noodzakelijk om voldoende aantallen antigeenspecifieke T-cellen te produceren om op een bepaald pathogeen te reageren, maar is ook zeer energetisch veeleisend, met celcycli van slechts 2 uur . 16 Deze exponentiële groei en de noodzaak om enorme hoeveelheden en variëteiten van cytotoxische factoren te produceren, vereist een beter gebruik van hulpbronnen en een snelle energieproductie. 17 Daarom, aangezien CD8 T-cellen van een naïeve naar een effectortoestand verschuiven, is het noodzakelijk dat ze ook van een OXPHOS- naar een aëroob op glycolytisch gebaseerd metabolisme gaan. IL-2-signalering kan ook andere aspecten van het cellulaire metabolisme veranderen die van invloed zijn op CD8-effectorfuncties, waardoor autofagie-gerelateerde routes worden gereguleerd, waarvan is vastgesteld dat het essentieel is voor CD8-T-celoverleving en geheugenvorming tijdens virale infectie. 19 Bovendien zijn bepaalde CVI's zoals HCV in staat om autofagie te moduleren om zichzelf te helpen bij virale replicatie. 20 Andere cytokinen zoals IL-7, IL-15 en IL-10 hebben ook het vermogen om metabolische processen zoals glycolyse te moduleren, waardoor de activering van CD8-T-cellen en effectorfuncties worden gewijzigd. Van knock-out van IL-7 is aangetoond dat het de glycolyse vermindert, en het is aangetoond dat IL-10 en IL-15 de activeringssignalering die de glycolyse opreguleert, verminderen. 21-23 Gecombineerd leiden deze factoren tot een piek van immuunactivatie en klaring van pathogenen tijdens een acute virale infectie. 24

Na succesvolle klaring van een acute infectie door effector CD8 T-cellen, differentieert een kleine fractie in geheugen T-cellen die behouden blijven in de afwezigheid van hun specifieke antigenen. Dit zijn rustende cellen, zoals naïeve T-cellen, maar zijn in staat om te reageren op herstimulatie door hetzelfde antigeen, waardoor een secundaire adaptieve immuunrespons veel sneller wordt opgewekt dan de reactie van naïeve cellen. Om op een dergelijke manier te reageren, hebben geheugen-T-cellen een verbeterde mitochondriale reserve-ademhalingscapaciteit (SRC) en is waargenomen dat ze mitochondriale massa's hebben die hoger zijn dan die van effector CD8 T-cellen. 25, 26 Deze verbeterde SRC is een teken van toegenomen afhankelijkheid van OXPHOS. Veel onderzoeken hebben echter aangetoond dat geheugen-T-cellen afhankelijk zijn van zowel FAO als OXPHOS, met geneesmiddelen, metformine en rapamycine, waarvan bekend is dat ze de door adenosinemonofosfaat (AMP) geactiveerde proteïnekinase (AMPK)-activiteit versterken en de mTOR-activiteit verlagen, waardoor de ontwikkeling van antigeen-specifieke geheugen CD8 T-cellen. 27-30 Samen zijn de metabolische veranderingen die gepaard gaan met de verschuivingen van naïeve naar effector- naar geheugencellen tijdens T-celdifferentiatie het kenmerk van de metabole flux die gepaard gaat met de immuunrespons op acute virale infecties.


Discussie

Het belang van de Ssu72-fosfatase is tot op heden niet erkend. Onze genverstoringsstudies tonen echter duidelijk het gebrek aan redundantie aan tussen Ssu72 en andere fosfatasen in adaptieve immuniteit. Deze studie onthulde een cruciale rol voor de Ssu72-fosfatase bij het beheersen van de homeostatische balans tussen effector-T-cel en regulerende T-celdifferentiatie in de periferie. Hoewel de relatieve hoeveelheid Ssu72 in het celmembraan veel lager is dan die in het cytoplasma of de kern, werd duidelijk waargenomen dat Ssu72 zich naar het celmembraan verplaatst als reactie op TCR- en IL-2R-activering, wat een rol suggereert voor Ssu72 als een TCR. signaalresponsieve fosfatase (Fig. 9).

Een model voor de functies van Ssu72 in pTreg-differentiatie. Een gedetailleerde bespreking van dit model vindt u in de tekst

Tijdens de ontwikkeling van T-cellen leidt thymusselectie tot de ontwikkeling van FoxP3 + T-regulerende (Treg) -cellen, die een cruciale rol spelen bij het handhaven van zelftolerantie. 49,50 Een belangrijke stimulans voor de ontwikkeling van thymus en rijpe T-cellen is TCR-signalering. PLCγ1 is een essentieel effectormolecuul in TCR-signaaltransductie na activering. Dit eiwit hydrolyseert het membraanlipide fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat om diacylglycerol en inositol 1,4,5-trifosfaat te genereren. 51 Het vermogen van PLCγ1 om meerdere signaalroutes en transcriptiefactoren te reguleren, heeft veel belangstelling gewekt voor zijn biologische rol. Inderdaad, PLCγ1-deficiëntie dereguleert TCR-geïnduceerde proliferatie en cytokineproductie. 37 Bovendien belemmert PLCγ1-deficiëntie de ontwikkeling en functie van FoxP3+-regulerende T-cellen, wat inflammatoire/auto-immuunsymptomen veroorzaakt. Interessant is dat muizen met T-cellijn-specifieke Ssu72-deficiëntie fenotypes en pathologische laesies bleken te hebben die erg leken op die van muizen met T-cellijn-specifieke PLCγ1-deficiëntie. Evenzo was de globale knock-out van het Ssu72-gen embryonaal dodelijk, zoals het geval was voor het PLCγ1-gen. 24,52 Onze bevindingen leveren sterk bewijs dat de interactie tussen Ssu72 en PLCγ1 belangrijk is voor TCR-signalering (Fig. 9). De consistente fenotypes als gevolg van remming van de interactie tussen Ssu72 en PLCγ1 bij muizen impliceert een afbraak van perifere tolerantie. Bovendien toonde voorwaardelijke knock-out van Ssu72 een belangrijke rol voor Ssu72 in TCR-gemedieerde signalering, celproliferatie en stimulatie van IL-2- en IFNγ-productie. FoxP3+ Treg-cellen van Ssu72-defecte muizen waren niet in staat de proliferatie van conventionele T-cellen te onderdrukken, wat aangeeft dat de Ssu72-PLCγ1-interactie essentieel is voor de onderdrukkende functie van CD4+CD25+-regulerende T-cellen in de periferie (Fig. 9). We sluiten echter niet uit dat signaaltransductie gemedieerd door PLCγ1 ook wordt gereguleerd door momenteel niet-geïdentificeerde Ssu72-bindende eiwitten. Daarom vereisen de onderliggende moleculaire mechanismen waarmee het PLCγ1-signaleringsnetwerk nauwkeurig wordt afgestemd door Ssu72-gemedieerde hypofosforylering nog steeds verdere opheldering.

TCR-signalen activeren de Ssu72-PLCγ1-signaleringscascade op een fosforyleringsafhankelijke manier. LAT coördineert ook TCR-signalen op een fosforyleringsafhankelijke manier na receptorstimulatie. 38,39,53 LAT-fosforylering op Y132 is belangrijk voor rekrutering van PLCγ1 na fosforylering door ZAP-70. Binding van Ssu72 aan PLCγ1 induceert zijn defosforylering. Fosforylering is belangrijk voor de activering en afbraak van eiwitten. Actieve MARK gefosforyleerd door LKB1 is bijvoorbeeld gericht op afbraak door het SCF-complex. 54 Hoewel verdere studies nodig zijn om de precieze modificatieplaats en de effecten van Ssu72 op PLCγ1 te identificeren, ontdekten we dat verlies van Ssu72 leidt tot hyperfosforylering en neerwaartse regulatie van PLCγ1 (Fig. 5b, c). Deze resultaten gaven aan dat Ssu72-expressie werd verhoogd door TCR-betrokkenheid, PLCγ1-niveaus handhaafde om TCR-stimulatiesignalen om te zetten in geschikte cellulaire responsen en de activiteit van PLCγ1 verder moduleerde om de oncontroleerbare activering ervan te voorkomen. Aldus leidt Ssu72-gemedieerde PLCγ1-signalering uiteindelijk tot cellulaire effector- en transcriptionele responsen in de periferie.

Hoewel we geen directe interactie tussen Ssu72- en TGFβ-signalering konden waarnemen, verminderde Ssu72-deficiëntie de cellulaire respons op IL-2- en TGFβ-signalering aanzienlijk. IL-2-signalering wordt negatief gereguleerd door Socs1, dat wordt gestabiliseerd en gefosforyleerd door Pim1-kinase. 55,56 Bovendien remt fosforylering van TGFβ-receptor 2 op Ser416 de kinase-activiteit ervan. 57 Deze waarnemingen ondersteunen de mogelijkheid dat Ssu72 de IL-2- en/of TGFβ-receptor defosforyleert of de IL-2- en TGFβ-signaalassen negatief reguleert, wat belangrijk is voor het in stand houden van IL-2- en TGF-signaaltransductie en het induceren van Foxp3-expressie in perifere Treg-cellen . Naïeve T-cellen gestimuleerd door hoge concentraties TGFβ zijn in staat te differentiëren tot Foxp3+ regulerende T-cellen. Deze hoge niveaus van TGFβ kunnen echter zeldzaam zijn onder fysiologische omstandigheden. Interessant is dat het niveau van Ssu72-expressie wordt gecontroleerd door receptor-gemedieerde signalering. Deze waarneming suggereert dat TCR- of IL-2-stimulatie de expressie van Ssu72 verhoogt en dat verhoogde Ssu72 de differentiatie van geactiveerde T-cellen tot Treg-cellen vergemakkelijkt. Autocriene TGFβ uitgescheiden door Tregs verhoogt verder de expansie van Treg-cellen. Deze waarneming wordt ook ondersteund door het fenomeen van CIA-verzwakking als reactie op exogene Ssu72-expressie, wat resulteert in een verhoogd aandeel Tregs. 28 De status van het Ssu72-niveau en de activiteit onder verschillende fysiologische omstandigheden is dus belangrijk voor de differentiatie van regulerende T-cellen.

Verlies van Ssu72 leidde tot een dramatische vermindering van de pTreg-populatie en bijna volledige remming van iTreg-differentiatie onder iTreg-polariserende omstandigheden. Ssu72-deficiënte T-cellen vertoonden echter onverwacht hoge niveaus van de effectorcytokinen IL-2 en IFNγ. Deze resultaten zijn blijkbaar in strijd met de algemene rollen van IL-2 en IFNγ in Treg-cellen. De resultaten in Ssu72-deficiënte muizen suggereerden echter dat T-cellen ongedifferentieerd blijven en effector CD4+ T-celfunctie behouden in plaats van functionele defecten van gedifferentieerde Treg-cellen te vertonen na Ssu72-verlies. Ons bewijs lijkt deze hypothese te ondersteunen omdat onder iTreg-polariserende omstandigheden NFAT1 in cKO CD4 + T-cellen grotendeels gelokaliseerd was in de kern in vergelijking met NFAT1 in WT iTreg-cellen. NFAT1 geconcentreerd in de kern van cKO T-cellen zou de inductie van doelgenen, zoals Ifng en Il2. Deze waarneming verhoogt de mogelijkheid dat de hypergefosforyleerde resterende PLCγ1 werd geactiveerd en voldoende was om NFAT1-translocatie naar de kern te stimuleren, hoewel het niveau van PLCγ1 werd verlaagd door Ssu72-uitputting (Fig. 3 en Fig. 5c). Deze resultaten suggereren sterk dat Ssu72 onmisbaar is voor de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen in pTreg- en iTreg-cellen. Bovendien vertoonden Ssu72-deficiënte muizen, onafhankelijk van hun IL-2-expressiestatus, spontane darmontsteking die lijkt op IBD bij mensen. Bij muizen leidde Ssu72-deficiëntie echter niet tot massale lymfoproliferatie of multi-orgaanontsteking. Disfunctie van tTregs is betrokken bij de pathofysiologie van systemische auto-immuunziekte. Hoewel verlies van Ssu72 leidde tot spontane intestinale enteritis, longontsteking en verhoogde gevoeligheid voor colitis, bevorderde het geen andere systemische auto-immuunziekten. Deze bevinding kan worden toegeschreven aan een verslechtering van de pTreg- en iTreg-ontwikkeling, maar niet aan de tTreg-ontwikkeling.

Verlies van Ssu72 verminderde het aandeel tTregs in de thymus met de helft, maar deze vermindering was niet zo groot als de vermindering van het aandeel pTregs. Het stadium waarin Foxp3-inductie plaatsvindt tijdens het meerstapsproces dat de Treg-ontwikkeling in de thymus kenmerkt, blijft onduidelijk. Terwijl sommige onderzoeken meldden dat Foxp3-expressie kan worden waargenomen in het dubbel-positieve (DP) stadium, toonden 58 anderen aan dat Treg-cellen geïsoleerd uit de dubbel-negatieve (DN) stadia een hoge Foxp3-expressie hadden. 59 Aangezien we Ssu72 f/f-muizen kruisten met transgene muizen die Cre tot expressie brengen onder de controle van de CD4-promotor, werd de mogelijkheid geopperd dat specifieke Tregs Foxp3-expressie vertoonden vóór Ssu72-deletie. Foxp3 + CD4 + Tregs waarin Ssu72 niet volledig werd uitgeschakeld en die werden gegenereerd in cKO-muizen, circuleerden en expandeerden in het perifere weefsel om te compenseren voor Treg-insufficiëntie. Deze veronderstelling werd verder ondersteund door de verhoogde frequentie van BrdU + Tregs en de afwezigheid van systemische auto-immuunziekte, wat aangeeft dat Ssu72 betrokken is bij Foxp3-inductie in pTregs, maar niet bij tTreg-proliferatie en -onderdrukking. Belangrijk is dat onze huidige waarneming de bevinding verder ondersteunt dat in vergelijking met Ssu72 f/f CD4-Cre muizen, muizen met Treg-cel-specifieke deletie van het Ssu72-gen vergelijkbare fenotypes vertoonden, maar ernstiger systemische auto-immuunziekten. Om de precieze rol van Ssu72 tussen pTreg- en tTreg-populaties te differentiëren, zijn echter verdere studies nodig om de rol van Foxp3-YFP/iCre op te helderen. 60

tHVoor differentiatie zijn TGFβ en IL-6 nodig om de expressie van zowel RORγt als IL-17 te induceren. 61 Echter, in reactie op TGFβ differentieerden Ssu72-deficiënte naïeve CD4+ T-cellen in TH17 cellen, terwijl Smad2/3 niet efficiënt werd gefosforyleerd. Bovendien vertoonde de populatie van cKO CD4+ T-cellen een verhoogd aandeel IL-17+-cellen in met DSS behandelde muizen. Volgens een eerder rapport differentiëren IL-17+ T-cellen via stimulatie met IL-6, IL-23 en IL-1β in afwezigheid van TGFβ. 62 Bovendien, in tegenstelling tot TGFβ-afhankelijke differentiatie, TGFβ-onafhankelijke generatie van TH17 cellen veroorzaakten ernstige experimentele allergische EAE en waren geassocieerd met significant verbeterde IFNγ- en IL-17 dubbel-positieve T-cellen. 62 Belangrijk is dat IFNγ + IL-17 + TH17 cellen werden waargenomen in weefsellaesies in de setting van auto-immuunziekte. 63 Het is dus mogelijk dat Ssu72 normaal gesproken de IL-6- en/of IL-23-receptor-gemedieerde signaalcascade reguleert om Tbx21-expressie te remmen en dat Ssu72-deficiëntie TH17 cellen in meer pathogene IFNγ + IL-17 + TH17 cellen. Deze hypothese wordt ondersteund door onze resultaten die aantonen dat Ssu72-deficiëntie de gevoeligheid voor DSS-geïnduceerde colitis en het aandeel van IFNγ + IL-17 + T verhoogdeH17 cellen in slijmvliesweefsel.

De verhoogde gevoeligheid voor DSS-geïnduceerde colitis werd toegeschreven aan verminderde Ssu72-expressie en geassocieerde ernstige pTreg-celdeficiëntie. Bovendien veroorzaakte Ssu72-deficiëntie een diepgaande ontstekingsreactie in mucosale weefsels zoals long- en darmweefsels. Treg-cellen zijn betrokken bij de pathofysiologie van systemische auto-immuunziekte, en de gevarieerde aantallen en functionele rollen van Tregs weerspiegelen de heterogeniteit van deze ziekten. 12 Veranderingen in het aantal Treg-cellen kunnen worden toegeschreven aan de drastische toename van de niveaus van circulerend IL-2 en IFNγ, die niet alleen nodig zijn voor T-celexpansie en overleving, maar ook voor AICD. 64 In deze studie hebben de hoge niveaus van de effectorcytokines IL-2 en IFNγ bij muizen met Ssu72-deficiëntie geleid tot Fas-afhankelijke AICD om T-celhomeostase te moduleren. De remming van Treg-celontwikkeling in Ssu72-deficiënte muizen werd dus waarschijnlijk niet alleen veroorzaakt door verminderde Foxp3-expressie in CD4+ CD25+ T-cellen, maar ook door verhoogde AICD als gevolg van de secretie van hoge niveaus van IL-2 en IFNγ door CD4+ T-cellen.

De PI3K/Akt/mTOR-cascade is een belangrijke signaalroute stroomafwaarts van IL-2 en is nauw verbonden met het cellulaire metabolisme. Recent bewijs heeft aangetoond dat Tregs aerobe glycolyse gebruikt om hun volledige suppressorfunctie te manifesteren. 65 Deze metabole mechanismen worden grotendeels gecontroleerd door de PI3K/Akt/mTOR-signaleringsas. 65 Recent bewijs suggereert in toenemende mate dat de wisselwerking tussen IL-2-signalering en Treg-metabolisme belangrijk is voor immunomodulatie. Hoewel verdere studies nodig zijn om de mogelijke rol van Ssu72 in IL-2-productie en Treg-metabolisme via PI3K/Akt/mTOR-signalering te begrijpen, laten onze niet-gepubliceerde waarnemingen zien dat vet-Ssu72 geassocieerd is met het signaleringsmechanisme gerelateerd aan β-oxidatie tijdens lipolyse en mogelijk reguleert de AMPK-activiteit. Vetzuuroxidatie wordt over het algemeen geassocieerd met een ontstekingsremmend fenotype en handhaving van de stabiliteit van de Treg-afstamming. Tregs induceren hoge niveaus van AMPK, wat tegelijkertijd de vetzuuroxidatie bevordert en de mTOR-signalering en daaropvolgende glycolyse remt. 66 In de darm is het ook bekend dat vetzuren met een korte keten mTOR remmen. 67 Bovendien verschillen tTreg- en pTreg/iTreg-cellen aanzienlijk in hun mechanismen van vetzuuroxidatie: pTreg/iTreg-cellen vertrouwen over het algemeen op exogene vetzuren voor hun metabolische behoeften. 68 Het is echter onzeker of tTreg-cellen exogene vetzuren in vivo importeren. 69 Als we deze observaties samen beschouwen, is het mogelijk dat Ssu72 ook het metabolisme beïnvloedt, met name via de stabiliteit van de pTreg/iTreg-afstamming en de suppressorfunctie. Samenvattend is epigenetische modificatie via hypofosforylering voor de omzetting van onstabiele iTreg-cellen in stabiele iTreg-cellen een belangrijke doorbraak in klinische toepassingen, en genetische en epigenetische benaderingen gericht op het verbeteren van Ssu72-activiteit vormen dus een belangrijke strategie voor de inductie van Treg-celontwikkeling, perifere expansie en onderdrukking.


Nutritionele touwtrekken: T-cellen versus de tumormicro-omgeving

Nutriëntencompetitie

Het is al lang bekend dat het cytotoxische potentieel van CD8+ (CTL) T-cellen in de tumor is aangetast (83). Opkomende rapporten onthullen dat tumoren en geactiveerde T-cellen gemeenschappelijke metabole programma's delen om te overleven, en zo de weg vrijmaken voor een voortdurende strijd (of touwtrekken) om voedingsstoffen (40, 42, 84). Verschillende bewijslijnen ondersteunen dit idee, aangezien tumoren met gain-of-function-mutaties in enzymen die betrokken zijn bij glycolyse, een verhoogde weerstand tegen T-cel-gemedieerde immuniteit hebben. Deze functie presideert onafhankelijk van checkpoint-remmende receptorexpressie (84). Bij niercelcarcinoom is Glut1-expressie in tumoren bijvoorbeeld omgekeerd gecorreleerd met CD8+-T-celinfiltratie en cytolytische capaciteit (43). Bovendien zijn solide tumoren samengesteld uit heterogene populaties met verschillende metabole aanpassingen die T-cellen overtreffen bij het consumeren van glutamine, glucose en aminozuren ( Afbeelding 3A ). Binnen hypoxische gebieden gebruiken tumoren glucose en glutamine via de werking van HIF-1α, een door hypoxie induceerbare transcriptiefactor, cruciaal voor het handhaven van de afbraak van glucose en glutamine onder zuurstofstress (84, 85). Hetzelfde mechanisme waardoor tumoren kunnen gedijen, kan het antitumorpotentieel van T-cellen verder belemmeren, aangezien hypoxie, waargenomen door prolyl-hydroxylase (PHD) -eiwitten, T-celbescherming tegen metastatische laesies in de longen kan voorkomen door glycolyse-genen neerwaarts te reguleren (86). Vanwege de heterogene aard van de tumormassa, maken gebieden met hypoxie de ontwikkeling mogelijk van zeer glycolytische tumorregio's die bijdragen aan de zure tumormicro-omgeving (TME) (87, 88). Deze bijdrage kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan lactaatsecretie, die afhankelijk is van proton-cotransporters en schadelijk kan zijn voor T-celactivering (89, 90). Lactaat moet samen met H+-ionen uit de cel worden geëxporteerd om de homeostase te behouden en de glycolyse in stand te houden (91). Wanneer lactaat door tumorcellen wordt geëxporteerd, belemmert het de activering van T-cellen door de gradiënt over lactaattransporters te veranderen, waardoor recycling van glycolytische bijproducten wordt voorkomen en glycolyse in T- en NK-cellen wordt voorkomen (87�, 92). Ophoping van lactaat en protonen leidt tot verzuring (pH <0003c6,4) van de tumor, waardoor de T-celeffectorfuncties worden afgestompt (93, 94). Bovendien suggereert recent bewijs dat lactaat kan dienen als een substraat om immunosuppressieve populaties van regulerende T-cellen (Tregs) aanwezig in de TME (95, 96).

Metabolische en immunologische controlepunten die T-cel-gemedieerde tumorimmuniteit belemmeren. (EEN) Tumoren kunnen hun metabolisme aanpassen als reactie op voedingsstress om beter te kunnen concurreren en op zoek te gaan naar glucose en aminozuren om de bio-energetica van T-cellen te onderdrukken. (B) Chronische stimulatie in het tumorbed leidt tot de expressie van immuuncheckpointreceptoren zoals PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG-3, en ze oefenen negatieve metabolische functies uit in T-cellen. (C) Bovendien beïnvloeden Ionische onevenwichtigheden, zuurstofbeschikbaarheid en metabolieten de functie van T-cellen. Door producten van immunosuppressieve immuuncellen, creëren celresten en tumormetabolieten de omstandigheden die bijdragen aan de metabole uitputting van tumorspecifieke T-cellen.

Metabolisme van intratumorale Tregs

Regulerende T-cellen (Tregs) kan de cytotoxische CD8+-T-celrespons tegen de tumoren direct en indirect afzwakken (97). Net als bij conventionele inflammatoire CD4 T-cellen, is Tregs kan de glycolytische machinerie induceren bij TCR-betrokkenheid, maar Tregs complementeren hun metabolisme door vetzuurbiosynthese en oxidatieve fosforylering te induceren, waardoor ze langer kunnen overleven dan hun inflammatoire tegenhangers (98). In feite, Tregs vertrouwen op de expressie en functie van het elektronentransportketencomplex III om hun onderdrukkende functie te behouden, aangezien deletie van componenten van complex III leidt tot fatale auto-immuniteit binnen 25 dagen bij muizen en tumorimmuniteit bevordert in B16-melanoomtumoren na induceerbare deletie (99). De afhankelijkheid van het vetzuurmetabolisme en de ademhalingsketen levert Tregs met een metabool voordeel om te gedijen in tumoren omdat ze schaarse glucosespiegels beschikbaar hebben en hoge lactaatniveaus produceren, een metabolische toestand die niet alleen de cytotoxische activiteit afstompt, maar ook een alternatieve brandstofbron biedt voor tumorinfiltrerende Tregs (100). Zoals opgemerkt bij de deletie van complex III, een richtbare kwetsbaarheid van tumorinfiltrerende Tregs bestaat en kan worden uitgebuit om hun onderdrukkende functie te destabiliseren. Inderdaad, Tregs stabiliteit kan worden verstoord wanneer CTA-4-blokkade wordt gebruikt bij tumoren met een gestoorde glycolyse, door metabole herprogrammering van Tregs naar glycolyse en een verschuiving naar een inflammatoir fenotype, een proces dat wordt geremd wanneer tumoren een hoge glycolytische capaciteit hebben (101). Deze bevinding heeft een enorm potentieel voor vertaling naar de kliniek, omdat deze kan worden gericht met behulp van farmaceutische middelen.

Immunosuppressieve verbindingen

Tumoren beroven effector CD8+ en helper CD4+ T-cellen indirect van de metabolische voedingsstoffen die nodig zijn voor hun functie en overleving. Een voorbeeld van deze schaarste aan voedingsstoffen voor immuuncellen wordt veroorzaakt door de ophoping van kalium [K+] in het interstitiële vocht van de tumor, dat transporters voor aminozuren en glucose in T-cellen onderdrukt ( Figuur 3B ) (102). Gebrek aan voedingsstoffen put de nucleocytosolische pools van acetyl-CoA in T-cellen uit, waardoor de acetylering van de IFNG promotor en daardoor hun productie van IFNγ aantasten (49, 103). Deze route speelt een sleutelrol bij het moduleren van het epigenetische landschap van effector-T-cellen.

Een ander mechanisme van indirecte deprivatie van voedingsstoffen wordt gemedieerd door de bijproducten van onderdrukkende Treg cellen, tumorcellen en andere onderdrukkende immuuncellen binnen de TME. tregs adenosine produceren in tumoren door CD39/CD73-gemedieerde katalyse (ATP → ADP → adenosine, zoals getoond in Figuur 3B . Adenosine is een onderdrukkend molecuul dat zich bindt aan adenosinereceptoren (A2AR) op cytotoxische T-cellen en hun functie onderdrukt via het verminderen van NfkB-signalering (104) of door het induceren van een onderdrukkende functie op regulerende T-cellen (105). Bovendien kunnen metabole bijproducten van tumoren, zoals cholesterol, metabole stress in T-cellen induceren. Specifiek, van tumor afgeleid cholesterol induceert ER-stress die het vermogen van T-cellen om cytokinen uit te scheiden verhindert. Bovendien bevordert de ER-stressrespons de factor XBP-1 die de expressie van PD-1, TIM-3 en LAG-3 direct kan verhogen, belangrijke immunosuppressieve moleculen die T-celuitputting mediëren (106). Niet alleen scheiden tumoren immunosuppressieve moleculen uit, maar ook andere immuuncellen nemen voedingsstoffen op die gunstig zijn voor T-cellen en kunnen immunosuppressieve metabolieten produceren. Macrofagen van het M2-type in de tumor consumeren bijvoorbeeld L-arginine op een arginase-1-afhankelijke manier en kunnen tryptofaan uitputten door het af te breken tot immunosuppressieve kynureninederivaten via indoleamine-2,3-oxygenase (IDO) (56). Dit zijn slechts enkele van de mechanismen die metabole overspraak tussen tumoren en immuuncellen stimuleren. Zo werken veel bijproducten van het cellulaire metabolisme in de tumor samen om te voorkomen dat T-cellen hun potentieel om tumoren uit te roeien te vervullen en zullen waarschijnlijk ook een obstakel vormen bij de groei van TIL's uit tumorbiopten ( Figuur 3B ). Naast dit metabolische touwtrekken, worden de effectorfuncties van T-cellen beperkt door remmende receptor op tumoren en immunosuppressieve gastheerelementen, zoals myeloïde en T-cellen.regs cellen.


AANVULLENDE MATERIALEN

Afb. S1. Verminderde hoeveelheden glutamine in het kweekmedium remmen de omzetting van naïeve CD4+ T-cellen in Foxp3+ T-cellen.

Afb. S2. De methyleringsstatus van de TSDR is vergelijkbaar in iTreg en Treg cellen gegenereerd in de afwezigheid van glutamine.

Afb. S3. Strategie voor de zuivering van Foxp3 + CD4 + T-cellen door flowcytometrie.

Afb. S4. Naïeve CD4+ T-cellen scheiden IFN-γ uit na stimulatie onder TH1-polariserende omstandigheden in glucose-verarmd medium.


Cytotoxische T-lymfocyten en natuurlijke killercellen

Stephen L. Nutt, Nicholas D. Huntington, in klinische immunologie (vijfde editie), 2019

Eerste activering

Naïeve T-cellen circuleren constant door secundaire lymfoïde organen, waar antigeen-ontmoeting plaatsvindt. Voor een CTL-respons wordt antigeen via het lymfestelsel door APC naar de lymfeknoop gebracht (Fig. 17.2). Deze APC's zijn typisch DC's die rijpen na antigeenacquisitie in niet-lymfoïde weefsels en migreren naar de lymfeknoop. Deze antigenen worden alleen herkend wanneer ze zijn gecomplexeerd met MHC-moleculen. APC's breken op efficiënte wijze eigen of vreemde (pathogeen-afgeleide) eiwitten af ​​tot kortere fragmenten (in het algemeen 8-10 aminozuren lang) door de werking van proteasen in het cytosol. Ze worden vervolgens getransporteerd naar het lumen van het endoplasmatisch reticulum, waar ze worden geladen op nieuw gesynthetiseerde MHC klasse I-moleculen voor presentatie aan het celoppervlak (Hoofdstuk 6). Hierdoor kunnen de APC's communiceren met de antigeenspecifieke CD8 T-cellen via interacties tussen de TCR- en MHC-moleculen.

In de lymfeklier scannen CTL's de APC's op de aanwezigheid van antigene peptiden die zijn gecomplexeerd met de MHC klasse I-moleculen, een proces dat immuun toezicht. In the absence of a specific recognition by the TCR, the encounter is only transient, and the T cell continues on to another APC to repeat the process. If the MHC class I–peptide complex is bound by the TCR and initiates signaling, a more lasting interaction occurs.

TCR activation promotes polarization of the T cell and formation of the “immunological synapse.” 6 The immunological synapse is a highly structured body that functions to concentrate TCR signaling in a defined area. It is associated with the selective recruitment of signaling molecules and exclusion of negative regulators. The synapse is stabilized by a ring of adhesion molecules, including, for example, LFA-1, which binds to ICAM1 on the APC (see Fig. 17.1 ). For a T cell to become fully active, costimulation through a second signaling pathway is required. 6 Many costimulators that have been identified share the common characteristic of being transmembrane receptors, often of the TNFR superfamily, that bind transmembrane ligands on the APC. The most important costimulator, CD28, binds the ligands CD80 (B7.1) and CD86 (B7.2), both of which are expressed on activated APCs. Costimulation results in the clonal expansion of CTLs with the selected antigen specificity. The expression of CD80/86 is tightly regulated. High-level expression occurs only after an APC receives activation signals, such as inflammatory cytokines, or components of the pathogens such as lipopolysaccharide. Costimulation via CD28 is most critical during the initiation of the immune response, as it promotes IL-2 production, which, in turn, supports the development of effector T cells. Naïve T cells that receive TCR stimulation in the absence of costimulatory signals can become nonresponsive to antigen, a state termed anergy.


Auto-immuniteit

Anne M Pesenacker , . Megan K Levings , in Current Opinion in Immunology , 2016

Regulation of FOXP3 mRNA and protein expression

Tregs are typically enumerated by measuring FOXP3 protein levels at a given time point, but often overlooked are changes in FOXP3 mRNA splicing and half-life, which have major affects on its function [ 1,3 ]. An intriguing study reported that expression of the two main FOXP3 splice variants in humans (FOXP3a, the full-length isoform equivalent to mouse Foxp3) and FOXP3b (which lacks exon 2 and has diminished repressive activity) is regulated by metabolism [ 19 •• ]. Inhibitors of glycolysis or fatty acid oxidation blocked TCR-induced FOXP3 expression and acquisition of suppressive function by Tconvs. Moreover, impaired in vitro induction of Tregs from patients with MS or T1D was associated with low glycolysis and low expression of FOXP3a. Mechanistically, glycolysis inhibition caused increased binding of enolase 1 to the FOXP3 promoter and TSDR region, inhibiting transcription. The same group showed that ex vivo human Tregs express higher levels of various glycolytic enzymes [ 20 ], further supporting a role for glycolysis in human Tregs. These findings in human Tregs are contradictory to multiple studies in mice reporting that Tregs preferentially use fatty acid oxidation as an energy source [ 21 ]. However, it is important to note that all these studies in mice have used in vitro differentiated Tregs, which may not be fully lineage committed. Moreover, Tregs and Tconvs have different kinetics of proliferation this is a major confounding factor limiting data interpretation since glycolysis activity changes profoundly depending on the rate of cell division. More studies of metabolism using ex vivo human Tregs that are controlled for measures of cell division are needed to fully understand the impact of glycolysis on FOXP3 expression and Treg function.

Micro RNAs (miRNAs) also regulate FOXP3 mRNA by binding, cleaving, destabilizing and/or targeting it to stress granules [ 22 ]. Activated naïve Tregs from subjects at risk for T1D have increased levels of miR-26a [ 23 ], which indirectly impairs FOXP3 function by decreasing expression of EZH2, a histone methyltransferase responsible for repressive epigenetic modifications. Normally FOXP3 and EZH2 associate, leading to repressive methylation at FOXP3-regulated loci [ 24 ] this activity is lost when there is increased miR-26a-induced degradation of EZH2. Accordingly, EZH2-deficient mouse Tregs cannot control autoimmunity and have defects in FOXP3-mediated gene-expression [ 25 • ].

In the context of inflammation, maintenance of FOXP3 protein expression is crucial for sustained tolerance. In Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) affected joints contain Tregs with high CD25 expression, a demethylated TSDR as well as suppressive function in vitro, yet these Tregs express low levels of FOXP3 [ 26 • ]. These FOXP3 lo Tregs have impaired IL-2R signaling, as judged by low pSTAT5, which is known to reduce FOXP3 mRNA and thus impairs the necessary renewal of at least 50% of FOXP3 proteins every ∼10 min [ 27 ]. As discussed below, this constant need for IL-2 signaling forms the basis for a variety of therapies currently being tested in autoimmunity.

By contrast to STAT5, STAT3 negatively regulates FOXP3 transcription by binding to a silencer element and reducing SMAD3 binding [ 28 ]. In psoriasis, Tregs seem to have heightened phosphorylated STAT3 and decreased suppressive function, possibly related to high levels of IL-6, IL-21 and/or IL-23 [ 29 ]. Anderzijds, in vitro downregulation of FOXP3 protein in Tregs from JIA synovial fluid can be rescued by IL-6R-stimulated STAT3 activation [ 30 ]. Therefore depending on the context and activity of other signaling pathways, STAT3 may have positive or negative effects on Tregs.


Referenties

1. Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, Uede T, Shimizu J, Sakaguchi N, et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Exp Med. (2000) 192:303�. doi: 10.1084/jem.192.2.303

2. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M, Fehervari Z, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Wetenschap (2008) 322:271𠄵. doi: 10.1126/science.1160062

3. Onishi Y, Fehervari Z, Yamaguchi T, Sakaguchi S. Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells in vitro and actively inhibit their maturation. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:10113𠄸. doi: 10.1073/pnas.0711106105

4. Wing JB, Ise W, Kurosaki T, Sakaguchi S. Regulatory T cells control antigen-specific expansion of Tfh cell number and humoral immune responses via the coreceptor CTLA-4. Immuniteit (2014) 41:1013�. doi: 10.1016/j.immuni.2014.12.006

5. Thornton AM, Shevach EM. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J Exp Med. (1998) 188:287�. doi: 10.1084/jem.188.2.287

6. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol. (2004) 34:2480𠄸. doi: 10.1002/eji.200425274

7. Dɼruz LM, Klein L. Development and function of agonist-induced CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling. Nat Immunol. (2005) 6:1152𠄹. doi: 10.1038/ni1264

8. Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nat Immunol. (2007) 8:1353�. doi: 10.1038/ni1536

9. Nakamura K, Kitani A, Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. J Exp Med. (2001) 194:629�. doi: 10.1084/jem.194.5.629

10. Green EA, Gorelik L, McGregor CM, Tran EH, Flavell RA. CD4+CD25+ T regulatory cells control anti-islet CD8+ T cells through TGF-beta-TGF-beta receptor interactions in type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:10878�. doi: 10.1073/pnas.1834400100

11. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Natuur (2007) 450:566𠄹. doi: 10.1038/nature06306

12. Joetham A, Takeda K, Taube C, Miyahara N, Matsubara S, Koya T, et al. Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL-10 induction of TGF-beta. J Immunol. (2007) 178:1433�. doi: 10.4049/jimmunol.178.3.1433

13. Rubtsov YP, Rasmussen JP, Chi EY, Fontenot J, Castelli L, Ye X, et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. Immuniteit (2008) 28:546�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.02.017

14. Collison LW, Pillai MR, Chaturvedi V, Vignali DA. Regulatory T cell suppression is potentiated by target T cells in a cell contact, IL-35- and IL-10-dependent manner. J Immunol. (2009) 182:6121𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.0803646

15. Miyara M, Sakaguchi S. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression. Trends Mol Med. (2007) 13:108�. doi: 10.1016/j.molmed.2007.01.003

16. Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. (2008) 8:523�. doi: 10.1038/nri2343

17. Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? Int Immunol. (2009) 21:1105�. doi: 10.1093/intimm/dxp095

18. Miyara M, Sakaguchi S. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns. Immunol Cell Biol. (2011) 89:346�. doi: 10.1038/icb.2010.137

19. Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, Ha D, Hamaguchi M, Saito T, et al. Detection of self-reactive CD8(+) T cells with an anergic phenotype in healthy individuals. Wetenschap (2014) 346:1536�. doi: 10.1126/science.aaa1292

20. Marchingo JM, Kan A, Sutherland RM, Duffy KR, Wellard CJ, Belz GT, Lew AM, et al. T cell signaling. Antigen affinity, costimulation, and cytokine inputs sum linearly to amplify T cell expansion. Wetenschap (2014) 346:1123�. doi: 10.1126/science.1260044

21. Hawkins ED, Turner ML, Dowling MR, van Gend C, Hodgkin PD. A model of immune regulation as a consequence of randomized lymphocyte division and death times. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104:5032𠄷. doi: 10.1073/pnas.0700026104

22. Turner ML, Hawkins ED, Hodgkin PD. Quantitative regulation of B cell division destiny by signal strength. J Immunol. (2008) 181:374�. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.374

23. Hawkins ED, Markham JF, McGuinness LP, Hodgkin PD. A single-cell pedigree analysis of alternative stochastic lymphocyte fates. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106:13457�. doi: 10.1073/pnas.0905629106

24. Heinzel S, Binh Giang T, Kan A, Marchingo JM, Lye BK, Corcoran LM, et al. A Myc-dependent division timer complements a cell-death timer to regulate T cell and B cell responses. Nat Immunol. (2016) 18:96�. doi: 10.1038/ni.3598

25. Collison LW, Vignali DA. In vitro Treg suppression assays. Methods Mol Biol. (2011) 707:21�. doi: 10.1007/978-1-61737-979-6_2

26. Hawkins ED, Hommel M, Turner ML, Battye FL, Markham JF, Hodgkin PD. Measuring lymphocyte proliferation, survival and differentiation using CFSE time-series data. Nat Protoc. (2007) 2:2057�. doi: 10.1038/nprot.2007.297

27. Hommel M, Hodgkin PD. TCR affinity promotes CD8+ T cell expansion by regulating survival. J Immunol. (2007) 179:2250�. doi: 10.4049/jimmunol.179.4.2250

28. Hawkins ED, Turner ML, Wellard CJ, Zhou JH, Dowling MR, Hodgkin PD. Quantal and graded stimulation of B lymphocytes as alternative strategies for regulating adaptive immune responses. Nat Comm. (2013) 4:2406. doi: 10.1038/ncomms3406

29. Gett AV, Hodgkin PD. A cellular calculus for signal integration by T cells. Nat Immunol. (2000) 1:239�. doi: 10.1038/79782

30. Deenick EK, Gett AV, Hodgkin PD. Stochastic model of T cell proliferation: a calculus revealing IL-2 regulation of precursor frequencies, cell cycle time, and survival. J Immunol. (2003) 170:4963�. doi: 10.4049/jimmunol.170.10.4963

31. Rizzitelli A, Hawkins E, Todd H, Hodgkin PD, Shortman K. The proliferative response of CD4 T cells to steady-state CD8+ dendritic cells is restricted by post-activation death. Int Immunol. (2006) 18:415�. doi: 10.1093/intimm/dxh382

32. Waibel M, Christiansen AJ, Hibbs ML, Shortt J, Jones SA, Simpson I, et al. Manipulation of B-cell responses with histone deacetylase inhibitors. Nat Comm. (2015) 6:6838. doi: 10.1038/ncomms7838

33. Linsley PS, Wallace PM, Johnson J, Gibson MG, Greene JL, Ledbetter JA, et al. Immunosuppression in vivo by a soluble form of the CTLA-4 T cell activation molecule. Wetenschap (1992) 257:792𠄵. doi: 10.1126/science.1496399

34. Curtsinger JM, Schmidt CS, Mondino A, Lins DC, Kedl RM, Jenkins MK, et al. Inflammatory cytokines provide a third signal for activation of naive CD4+ and CD8+ T cells. J Immunol. (1999) 162:3256�. 35. Baxter AG, Hodgkin PD. Activation rules: the two-signal theories of immune activation. Nat Rev Immunol. (2002) 2:439�. doi: 10.1038/nri823

35. Baxter AG, Hodgkin PD. Activation rules: the two-signal theories of immune activation. Nat Rev Immunol. (2002) 2:439�. doi: 10.1038/nri823

36. Bertram EM, Dawicki W, Watts TH. Role of T cell costimulation in anti-viral immunity. Semin Immunol. (2004) 16:185�. doi: 10.1016/j.smim.2004.02.006

37. Zehn D, Lee SY, Bevan MJ. Complete but curtailed T-cell response to very low-affinity antigen. Natuur (2009) 458:211𠄴. doi: 10.1038/nature07657

38. Cederbom L, Hall H, Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells. Eur J Immunol. (2000) 30:1538�. doi: 10.1002/1521-4141(200006)30:6�::AID-IMMU1538ϣ.0.CO2-X

39. Hou TZ, Qureshi OS, Wang CJ, Baker J, Young SP, Walker LS, et al. A transendocytosis model of CTLA-4 function predicts its suppressive behavior on regulatory T cells. J Immunol. (2015) 194:2148�. doi: 10.4049/jimmunol.1401876

40. Misra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Kaveri SV. Cutting edge: human CD4+CD25+ T cells restrain the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells. J Immunol. (2004) 172:4676�. doi: 10.4049/jimmunol.172.8.4676

Keywords: T cells, regulatory T cells (Tregs), modeling and simulation, cytokines, immunity

Citation: Dowling MR, Kan A, Heinzel S, Marchingo JM, Hodgkin PD and Hawkins ED (2018) Regulatory T Cells Suppress Effector T Cell Proliferation by Limiting Division Destiny. Voorkant. Immunol. 9:2461. doi: 10.3389/fimmu.2018.02461

Received: 07 June 2018 Accepted: 04 October 2018
Published: 30 October 2018.

Benny Chain, University College London, United Kingdom

David Sansom, University College London, United Kingdom
Grégoire Altan-Bonnet, Division of Cancer Biology (NCI), United States
Rob J. De Boer, Utrecht University, Netherlands

Copyright © 2018 Dowling, Kan, Heinzel, Marchingo, Hodgkin and Hawkins. Dit is een open-access artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (CC BY). Gebruik, verspreiding of reproductie in andere fora is toegestaan, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur(s) en de auteursrechthebbende(n) worden vermeld en dat de oorspronkelijke publicatie in dit tijdschrift wordt geciteerd, in overeenstemming met de aanvaarde academische praktijk. Geen enkel gebruik, verspreiding of reproductie is toegestaan ​​die niet in overeenstemming is met deze voorwaarden.

*Correspondence: Mark R. Dowling, [email protected]

† These authors have contributed equally to this work

‡ Present Address: Julia M. Marchingo, Division of Cell Signalling and Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, United Kingdom


Bekijk de video: PART 3 Matematik Tingkatan 5 BAB 2 KSSM. Matriks. Menentukan sama ada dua matriks adalah sama (Januari- 2022).