Informatie

Zijn klavertje vier mutaties, ontwikkelingsfouten of iets ingewikkelder?


Wat zorgt ervoor dat ongeveer 1 op de 10.000 klavers vier in plaats van drie bladeren heeft? Zal het nageslacht (?) dat is gegroeid uit de bloemzaden een grotere kans hebben dan dat het ook vier bladeren heeft?

Uit het Wired-artikel The Mysterious Genetics of the Four-Leaf Clover

Het gelukkige vierde blad van een klaver is vermoedelijk gespecificeerd in zijn DNA. Maar het klavergenoom is verrassend ingewikkeld, en het vinden van de genen die verantwoordelijk zijn - en onder welke voorwaarden - voor de vierbladige mutatie is een nog onopgeloste biologische puzzel.

Van het klavertje vier van Wikipedia: Oorzaak (nadruk van mij):

Er wordt gedebatteerd of het vierde blad genetisch of ecologisch wordt veroorzaakt. De relatieve zeldzaamheid (1 op 10.000 klavers [ref]) suggereert dat een mogelijk recessief gen met een lage frequentie voorkomt. Als alternatief kunnen klavertjes vier worden veroorzaakt door somatische mutatie of een ontwikkelingsfout van omgevingsfactoren. Ze kunnen ook worden veroorzaakt door de interactie van verschillende genen die toevallig in de individuele plant worden gescheiden. Het is mogelijk dat alle vier de verklaringen van toepassing zijn op individuele gevallen. Dit betekent dat er meerdere klavertjes vier in dezelfde klaverplant kunnen worden gevonden.[citaat nodig] (nadruk toegevoegd)


Een recessief gen voor vier bladeren is geïdentificeerd (Tashiro et al., 2010). De klaver is een tetraploïde soort en samen met het feit dat omgevingscondities ook de ontwikkeling van het vierde blad kunnen onderdrukken, kost het inderdaad veel geluk om er een te vinden. Als het zal breng u een is een andere vraag wel.

In feite mikken ze op het maken van een vierbladige cultivar (bron: New Scientist).

Verwijzing
- Tashiro et al., Bijsnijden (2010); 50: 1260-8


Veranderde Arthur van dimensie in SLATFATF of werd de aarde vervangen?

Ik begreep dat de aarde die Arthur vond en waarop hij Fenchurch ontmoette in... Tot zover en bedankt voor alle vissen was een aarde die werd gevonden in een andere dimensie die de dolfijnen vervolgens gebruikten om de vernietigde aarde te vervangen.

En dan het werpen van hoop, het vinden van een schaduw aarde in de implicaties van de omhulde tijd, ondergedompelde dimensies, de aantrekkingskracht van parallellen, de diepe aantrekkingskracht, de spin van de wil, het slingeren en splijten ervan, het gevecht. Een nieuwe aarde trok ter vervanging, de dolfijnen verdwenen.

Dit in tegenstelling tot Grotendeels ongevaarlijk, waar het vrij duidelijk is dat Arthur door dimensies reisde en op een aarde in een andere dimensie belandde.

Toch lijkt dit te worden tegengesproken in de introductie van En een ander ding (waar door de vermelding van Fenchurch duidelijk naar wordt verwezen) Tot zover en bedankt voor alle vissen):

Arthur Dent keerde uiteindelijk terug naar het gat in de ruimte waar de aarde was en ontdekte dat het gat was opgevuld door een planeet ter grootte van de aarde die eruitzag en zich opmerkelijk gedroeg als de aarde. In feite was deze planeet een aarde, alleen niet die van Arthur. In ieder geval niet van deze Arthur. Omdat zijn thuisplaneet zich in het centrum van een meervoudszone bevond, was de Arthur waar we ons mee bezig hielden, langs de dimensionale as geschoven naar een aarde die nooit door Vogons was vernietigd. Dit maakte onze Arthur's dag behoorlijk goed, en zijn gewoonlijk pessimistische stemming werd verder verbeterd toen hij Fenchurch, zijn zielsverwant, ontmoette. Gelukkig werd deze idyllische periode niet afgebroken door alternatieve Universum Arthurs tegen te komen die misschien ronddwaalden, mogelijk in Los Angeles om voor de BBC te werken.


Hoe herhaalbaar is evolutionaire geschiedenis?

Evolutionair bioloog Ken Olsen en Cynthia Vigueira, toen een postdoctoraal medewerker in het Olsen-lab, onderzoeken witte klaver in de kas van de Washington University. Eén morph van deze soort klaver geeft cyanidegas af om knabbelen te ontmoedigen.

Paleontoloog Stephen Jay Gould schreef over de vreemde, zachte fossielen die werden gevonden in de Burgess Shale in de Canadese Rockies en merkte op dat van de 25 oorspronkelijke lichaamsplannen die door de fossielen werden getoond, op vier na alle snel werden geëlimineerd. Als we de band terugspoelen, vroeg hij, en nog een keer dobbelstenen, zouden dan dezelfde vier carrosserieplannen worden gekozen? Hij achtte het onwaarschijnlijk.

We kunnen het Burgess Shale-experiment niet herhalen, maar de bioloog Ken Olsen, PhD van de Washington University in St. Louis, zegt dat er andere manieren zijn om te vragen of evolutie herhaalbaar is. Een daarvan is om te kijken naar verwante soorten die onafhankelijk dezelfde eigenschappen hebben ontwikkeld en te vragen of dezelfde genen verantwoordelijk zijn en, zo ja, of dezelfde mutaties tot de eigenschap hebben geleid.

Kijkend naar 27 soorten in het geslacht Trifolium (klavers), Olsen, universitair hoofddocent biologie, toonde aan dat zes van hen een zogenaamd gebalanceerd polymorfisme vertoonden. In sommige omgevingen geeft natuurlijke selectie de voorkeur aan planten die waterstofcyanide afgeven om knabbelen te ontmoedigen, terwijl in andere planten de voorkeur wordt gegeven aan planten die geen cyanide afgeven. Het polymorfisme evolueerde onafhankelijk in elk van de zes soorten.

Vaak denken we dat evolutie wordt aangedreven door toevallige fouten in DNA-replicatie, waarvan sommige nieuwe eigenschappen produceren. Maar in dit geval speelde het toeval een kleine rol. De klaversoorten zijn in zekere zin vatbaar voor het ontwikkelen van deze eigenschap.

"We zien precies hetzelfde genetische mechanisme - en het is een beetje een raar mechanisme - dat ten grondslag ligt aan de herhaalde evolutie van de acyanogene (cyanide-loze) eigenschap in verschillende klaversoorten," zei Olsen.

De planten die geen cyanide maken, hebben deleties in hun genoom op de plekken waar de benodigde genen normaal gesproken zouden worden gevonden. Het is niet zo dat het gen gemuteerd is, het ontbreekt volledig.

"Dit is interessant," zei hij, "omdat het gaat over de vraag hoe beperkt evolutie is. Hoe meer het wordt beperkt, hoe voorspelbaarder het is, maar ook hoe minder adaptieve flexibiliteit er is."

"Als je naar het leven op de planeet kijkt, is er zo'n ongelooflijke diversiteit aan levensvormen en eigenschappen dat we geneigd zijn te denken dat alles mogelijk is," zei Olsen. "Maar als we beter kijken, zien we dat er beperkingen zijn. Er zijn geen levende soorten gewervelde dieren met ledematen met zes tenen, het zijn bijvoorbeeld vijf tenen of minder."

Het werk verschijnt in een speciale uitgave van Filosofische transacties van de Royal Society B online gepubliceerd op 23 juni. Het nummer eert de wetenschappelijke bijdragen van Leslie D. Gottlieb, een vroege pleitbezorger van het gebruik van biochemische en moleculaire gegevens om de evolutie van planten te bestuderen.

Het klavergeslacht Trifolium is verrassend gevarieerd. Van de hier getoonde klaversoorten omvatten T. repens (rechtsonder), algemeen bekend als witte klaver, en T. isthmocarpum (midden links), een zouttolerante soort die bekend staat als Marokkaanse klaver, zowel cyanideproducerende als cyanide-loze planten , hoewel sommige van de andere soorten een van de twee genen hebben die nodig zijn om cyanide te synthetiseren.

Wetenschappers weten al meer dan een eeuw dat sommige vormen van witte klaver waterstofcyanide afgeven. Ze realiseerden zich ook snel dat witte klaver polymorf is voor de eigenschap, wat betekent dat de soort zowel cyanogene als acyanogene morphs omvat.

Dit polymorfisme is het onderwerp geweest van een groot aantal studies om zowel de verdeling van de twee morphs als de aard van de selectieve krachten te bepalen die verantwoordelijk zijn voor het in stand houden van het polymorfisme.

Planten die cyanide afgeven, hebben een twee-chemische "cyanidebom" die alleen wordt geactiveerd wanneer plantencellen worden verpletterd en de chemicaliën in contact komen. In de centrale vacuole van de plantencellen worden cyanogene glucosiden opgeslagen: suikermoleculen met daaraan een cyanidegroep. In de wand van de plantencel kan een enzym, linamarase genaamd, de binding verbreken die het cyanide aan de suiker bindt.

Wanneer een slak, slak of vretend insect - de belangrijkste roofdieren op klaver in de levensfase van de zaailing - de zachte cellen verplettert, splitst het enzym het cyanide, dat zich met waterstof verbindt om gasvormig waterstofcyanide te vormen.

Veel planten hebben dit vermogen. Het is wat bijvoorbeeld perzikpitten en appelzaden giftig maakt. "In het geval van klaver doodt het vrijkomen van cyanide herbivoren waarschijnlijk niet ronduit," zei Olsen. "Het is waarschijnlijker dat het gewoon verschrikkelijk smaakt, dus het dient als een afschrikmiddel voor het eten. Het gehalte aan cynanide dat vrijkomt is veel hoger bij andere soorten, zoals klaverblad (de geelbloemige plant die in juni langs snelwegen bloeit). In dat geval , het zou hen waarschijnlijk kunnen doden."

Maar witte klaverplanten die cyanide maken groeien niet overal. Je vindt ze veel vaker in warmere klimaten dan in koude. In New Orleans zou bijvoorbeeld 85 procent van de witte klaverplanten die in gazons groeien cyanogeen kunnen zijn, terwijl dat in Wisconsin slechts 10 procent zou kunnen zijn.

Een werkhypothese, zei Olsen, is dat er in koelere klimaten minder herbivoren in de buurt zijn. "Omdat het maken van deze verbindingen energetisch duur is, hebben planten die hun middelen niet besteden om ze een concurrentievoordeel te geven in de koelere klimaten."

Voor het maken van de bom zijn twee genen nodig die zich in verschillende delen van het klavergenoom bevinden. Een van deze genen regelt de synthese van de cyanogene glucosiden en de andere codeert voor het linamarase-eiwit.

Wat er gebeurt als een cyanideloze morph opduikt, zei Olsen, is dat een van deze genen wordt verwijderd. "We zien dat onafhankelijke gendeleties herhaaldelijk voorkomen bij meerdere soorten. Dus heel veel gendeletie."

Dit is niet de "normale" manier waarop we denken dat adaptieve variatie optreedt, zei Olsen. Meestal beïnvloeden willekeurige mutatieveranderingen een of enkele nucleotiden binnen één gen, die het ene aminozuur in het andere kunnen omzetten, wat de functie van een eiwit kan veranderen. De wijzigingen zijn dus willekeurig en incrementeel. In plaats daarvan verdwijnt in dit geval het hele gen.

In het klavergenus maakt iets het gemakkelijker voor adaptieve variatie om te ontstaan ​​​​door gendeleties dan door eenvoudige mutaties, zei Olsen.

Hij denkt dat "iets" repetitieve nucleotidesequenties (herhalingen) in de buurt van de cyanidebomgenen zou kunnen zijn. In dat geval stemmen chromosomen zich af op de "verkeerde" herhaling wanneer ze paren tijdens meiose en genetisch materiaal verwisselen. Ongelijke swaps veroorzaakt door de verkeerde uitlijning kunnen extra stukjes DNA binnen het chromosoom verwijderen of toevoegen.

"Normaal gesproken zou zo'n verwijdering schadelijk zijn", zei Olsen. "Maar wanneer deze genen worden verwijderd, krijgt de plant de voorkeur in bepaalde omgevingen, en dus blijft deze morph behouden. Daarom zien we dit polymorfisme zo vaak in natuurlijke populaties."

Het is niet zo dat evolutie, opnieuw gestart, zich precies zou herhalen, zei Olsen. Maar hoe nauwer de evolutionaire relatie tussen soorten, hoe groter de kans dat er onderliggende predisposities zijn die ervoor zorgen dat dezelfde eigenschappen herhaaldelijk op dezelfde manier naar voren komen.

In sommige opzichten zijn deze neigingen analoog aan de vouwpatronen in origamipapier die het gemakkelijker maken om het papier in sommige vormen te vouwen dan in andere. Evolutie kan over een vouw vouwen, maar het is veel gemakkelijker om langs een vouw te vouwen.


De rol van genetica in Rh-negatief bloed

Deze ongebruikelijke eigenschap kan echter ook worden verklaard in termen van relatief alledaagse menselijke genetica en natuurlijke selectie. Een mogelijkheid is dat het gen voor Rh-negatief bloed een soort selectief voordeel heeft dat opweegt tegen de negatieve gevolgen van het hebben van Rh-negatief bloed.

Een bekend voorbeeld van dit fenomeen is het geval van sikkelcelanemie en malaria. Een groot percentage van de bevolking in West-Afrika waar malaria veel voorkomt, bestaat uit dragers van het gen voor sikkelcelanemie, hoewel ze de ziekte zelf niet hebben. De reden is dat alleen al het dragen van het gen voor sikkelcelanemie de persoon die het draagt ​​immuniteit tegen malaria geeft. Hoewel sikkelcelanemie schadelijk en zelfs dodelijk is, geeft het dragen van het gen een selectief voordeel en daarom komt het veel vaker voor dan zou worden verwacht.

Sikkelcelziekte wordt overgeërfd in het autosomaal recessieve patroon. ( CC DOOR SA 3.0 )

Wetenschappers die de effecten van Rh-negatief bloed bestuderen, hebben ontdekt dat individuen die het gen voor Rh-negatief bloed dragen, resistenter zijn tegen bepaalde parasieten zoals toxoplasma, die een bedreiging kunnen vormen voor ongeboren kinderen. Er is ook gevonden dat er meer dragers van het gen zijn in gebieden waar toxoplasma vaker voorkomt. Dit suggereert dat dragers van het gen voor Rh-negatief bloed vaker voorkomen dan verwacht, omdat er een positief selectief voordeel is, een grotere weerstand tegen parasieten, dat zwaarder weegt dan het negatieve, mogelijk een zwangerschap waarbij het bloed van de moeder het ongeboren kind in gevaar brengt.

Delende Toxoplasma gondii, een obligate intracellulaire menselijke parasiet. (Ke Hu en John M. Murray/ CC DOOR 4.0 )

Als gevolg hiervan kan het zijn dat sommige populaties een hogere frequentie van het gen bevatten, niet vanwege een unieke afstamming, maar omdat ze zijn aangepast aan een regio met een hoge prevalentie van bepaalde parasieten zoals toxoplasma. Dit zou verklaren waarom het gen in hoge frequentie voorkomt in populaties die niet echt met elkaar verbonden zijn, behalve dat ze dat wel zijn homo sapiens, zoals Basken en bepaalde Joodse bevolkingsgroepen.

De Basken hebben een voorouders die, samen met andere Europese groepen, teruggaat tot het Europese Boven-Paleolithicum. Toch stammen de joden uiteindelijk af van relatief recente bevolkingsgroepen in het Midden-Oosten. Dit zou logisch zijn als de reden voor de prevalentie van het gen was dat zowel de voorouderlijke Baskische als de Joodse populaties hun oorsprong hadden in een omgeving met vergelijkbare selectieve factoren in plaats van een gemeenschappelijke afstamming te zijn.

Hoewel het nog steeds kan zijn dat er een gemeenschappelijke, unieke voorouderlijke afstamming is die populaties verbindt met een hoge prevalentie van Rh-negatief bloed, maakt het feit dat de populaties waar het gen voorkomt in hoge prevalentie anders niet verwant aan elkaar, het minder waarschijnlijk en in nood. van meer bewijs.


Coververhaal | Cardiale amyloïdose: klaar voor prime time

Zijn geschiedenis is ook opmerkelijk voor een knievervanging, twee schouderoperaties en bilateraal carpaaltunnelsyndroom. Cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming na de procedure toonde een prominente verdikking van het interventriculaire septum en een spontane intramyocardiale bloeding.

Verdere testen onthulden uitgebreide wereldwijde late gadolinium-verbetering die amyloïde-infiltratie, normale serum- en urine-eiwitelektroforese, een positieve vetkussenbiopsie voor amyloïde, een positieve pyrofosfaat (PYP) nucleaire scan en een wildtype transthyretine TTR-gen suggereerde.

De diagnose van wildtype transthyretine amyloïde cardiomyopathie (ATTR-CM) werd gesteld en de patiënt begon met tafamidis (Klik hier voor een overzicht van amyloïdose en de nomenclatuur).

"Alles aan dit geval is typisch en gebruikelijk, behalve de spontane intramyocardiale bloeding, die buitengewoon zeldzaam is", zegt Ronald Witteles, MD, FACC, co-directeur van het Stanford Amyloid Center aan de Stanford University en associate editor van: JACC: CardioOncologie.

"Maar cardiale amyloïdose is zeker niet zeldzaam en als je in de juiste populaties kijkt, zul je het keer op keer vinden", voegt hij eraan toe.

Met nieuwe vooruitgang in diagnose en behandeling, is alles wat nu nodig is om echte vooruitgang te zien in de resultaten van de patiënt een groter bewustzijn van de ziekte en de impact ervan op het hart, samen met een begrip van de diagnose en de beschikbare behandelingsopties.

"Geen zebra"

Figuur 1 Screening voor ATTR-CM Witteles, R. M. et al. J Am Coll Cardiol HF. 20197(8):709-16. Klik op de afbeelding hierboven voor een grotere weergave.

Cardiale amyloïdose is geen nieuwe ziekte. Het is echter een ziekte met nieuwe ontwikkelingen die het uit de schaduw en in de mainstream verdrijven. Voor Mathew Maurer, MD, FACC, die al 15 jaar cardiale amyloïdose bestudeert, is het een spannende tijd.

"In een zeer korte tijd is cardiale amyloïdose veranderd van een zeldzame, ondergediagnosticeerde en moeilijk te diagnosticeren ziekte zonder specifieke behandeling, tot veel vaker voor dan mensen dachten, gemakkelijk te diagnosticeren en te behandelen", zegt Maurer.

Een drietal gelijktijdige vooruitgangsgebieden hebben het veld naar nieuwe niveaus gestuwd: een beter begrip van de epidemiologie, een nauwkeurige niet-invasieve manier van diagnose en een goedgekeurde therapie, volgens een recente wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association (AHA) over cardiale amyloïdose. 2

"Deze baanbrekende ontwikkelingen hebben ons de afgelopen jaren echt laten zien dat cardiale amyloïdose niet de zebra is die we ooit dachten dat het was", zegt Maurer, de vice-voorzitter van de AHA-verklaring en directeur van het Cardiac Amyloidosis Program bij New York. York-Presbyterian Hospital/Columbia University Irving Medical Center.

Niet alleen is de prevalentie van cardiale amyloïdose hoger dan ooit werd gedacht, de impact op het hart is groter dan ooit werd gedacht. De ziekte wordt steeds meer erkend als een belangrijke en ondergediagnosticeerde oorzaak van hartfalen, in het bijzonder hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF).

Verhoogde ventriculaire wanddikte veroorzaakt door amyloïde fibrilafzetting is een prominent kenmerk van ATTR-CM en kan leiden tot ventriculaire verstijving en linkerventrikel (LV) diastolische disfunctie. Het is ook aangeduid als een onderliggende oorzaak van geleidingsafwijkingen en atriale en ventriculaire aritmieën.

In een kleine studie bleek 13,3% van de blanke volwassenen van 60 jaar en ouder opgenomen met HFpEF en LV-wanddikte (12 mm) ATTR-amyloïdose te hebben. 3 ATTR-amyloïdose kan ook worden gezien bij een van de zes patiënten met ernstige verkalkte aortastenose die TAVR ondergaan. 4

"Het blijkt dat waarschijnlijk 1 of 2% van de 75-plussers in huisartspraktijken waarschijnlijk cardiale amyloïdose heeft, met als belangrijkste oorzaak dat mensen langer leven. Dit is voornamelijk een ziekte van hogere leeftijd", zegt Maurer. . Er is ook een mannelijk overwicht om onduidelijke redenen.

Naast de meer algemene "wild-type" (niet-erfelijke) vorm, is de erfelijke vorm van ATTR-CM in de VS voornamelijk een ziekte die wordt gevonden bij zwarten, een mogelijke biologische verklaring voor de ongelijksoortige HF-uitkomsten die in deze populatie worden gezien. 5 De frequentie van de ziekteveroorzakende mutatie (TTR V122I) is ongeveer 1:29. 6

"Als je vandaag naar een pasgeboren babykamer zou gaan en hun TTR-gen zou sequensen, zou ongeveer één op de 25 tot 30 van de baby's die zwart zijn in die kinderkamer - tussen de 3 en 4% - een variant hebben in het TTR-gen genaamd Val121Ile," zegt Maurer. Gelukkig is het dragen van de mutatie geen garantie voor de uiteindelijke ontwikkeling van de ziekte.

In een onderzoek dat zojuist is gepubliceerd in JACC: CardioOncologie, werd een secundaire diagnose van amyloïdose (door ICD-codering) gevonden in 2.845 (of 0,18%) van >1,5 miljoen HF-hospitalisaties opgenomen in de National Readmissions Database.

Gematcht met 8.515 HF-hospitalisaties zonder amyloïdose, hadden de patiënten met amyloïdose meer kans op nierziekte (56% vs. 45%), maligniteit (20% vs. 4%) en hogere klinische mortaliteit (6% vs. 3%) .

Na correctie verhoogde HF met amyloïdose de kans op sterfte in het ziekenhuis met 46% en heropname na 30 dagen met 17%. 7

Deze bevindingen hebben niet alleen implicaties voor de patiëntenzorg (de aandoening is nog steeds ondergediagnosticeerd en er zijn specifieke protocollen nodig om de resultaten te verbeteren), maar ook voor ziekenhuizen die zorgen voor een groot deel van de patiënten met amyloïdose die mogelijk benadeeld worden onder het Hospital Remissions Reduction Program omdat HF etiologie wordt niet in aanmerking genomen bij de beoordeling van de ziekenhuisprestaties. 8

"Als ik lezingen geef over cardiale amyloïdose, zeg ik tegen cardiologen en internisten: 'Als u het afgelopen jaar geen patiënt met amyloïdose in uw praktijk hebt gezien, is dat niet omdat het er niet was, maar omdat u het hebt gemist'. ’ zegt Wittels.

Wie te screenen: blijf bij de basis + de rode vlaggen

Figuur 2 Rode vlaggen voor verdenking van ATTR-CM Witteles, R. M. et al. J Am Coll Cardiol HF. 20197(8):709-16. Klik op de afbeelding hierboven voor een grotere weergave.

Definitieve diagnose van amyloïdose waarvoor biopsie van endomyocardiaal weefsel nodig was. Het goede nieuws is dat biopsie nu alleen als bevestigende maatregel wordt gedaan, of helemaal niet. Het betere nieuws is dat screening op cardiale amyloïdose tegenwoordig veel gemakkelijker is dan de meeste cardiologen beseffen.

In een state-of-the-art review over screening op ATTR-CM in de dagelijkse praktijk in JACC: Hartfalen, presenteert een groep experts onder leiding van Witteles op feiten gebaseerde aanbevelingen over wie en hoe te screenen (Figuur 1). 9

De paper benadrukt zowel het belang als de haalbaarheid van screening in de bredere cardiologiegemeenschap.

"We hebben heel eenvoudig gedefinieerd wie we moeten screenen: mannen ouder dan 65 jaar en vrouwen ouder dan 70 jaar met hartfalen en een verdikt ventrikel, gedefinieerd als alles van 14 mm of dikker. Dat is het! Dat alleen al zou moeten leiden tot screening", zegt Witteles.

"Naast deze basisaanbeveling, als een patiënt zich presenteert met een van onze 'rode vlag'-tekens of symptomen (Figuur 2), moet screening nog meer worden overwogen", voegt Witteles toe.

De rode vlaggen zijn klinische signalen die de verdenking verder zouden moeten vergroten of clinici zouden moeten waarschuwen voor de mogelijkheid van ATTR-CM. Studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat het screenen van weefsel van personen die een operatie ondergaan voor carpaaltunnelsyndroom, amyloïde zal onthullen in ongeveer 10% van de monsters. Voor degenen die een tweede procedure ondergaan aan de contralaterale arm, gaat het aandeel nog meer omhoog.

"Wanneer de rode vlaggen worden toegevoegd, wordt het nog waarschijnlijker dat de patiënt amyloïdose heeft", zegt Witteles. "We benadrukken echter dat screening niet beperkt hoeft te blijven tot klinische scenario's met een rode vlag. Het basisscenario voor screening is eenvoudig: oudere mannen en vrouwen met hartfalen en een grotere wanddikte", benadrukt Witteles.

Naar deze lijst met rode vlaggen, Debabrata Mukherjee, MD, FACC, zou een ruptuur van de distale bicepspees toevoegen, daarbij verwijzend naar een studie in JAMA die distale peesruptuur vond bij 33.3% van de patiënten met wildtype ATTR-CM, vs. 2.5% van de patiënten met andere oorzaken van HF. 10

Hij is het er volledig mee eens dat cardiale amyloïdose moet worden overwogen bij oudere patiënten met HF- en LV-hypertrofie.

"Hartfalen met hypertensie of coronaire hartziekte komt veel vaker voor, maar cardiale amyloïdose is lang niet zo ongewoon als mensen denken. Als je iemand ziet met HF, vooral met behouden ejectiefractie, en LV-hypertrofie, moet je ze screenen." zegt Mukherjee.

Een groter bewustzijn van de epidemiologie van cardiale amyloïdose kan de kans vergroten dat de diagnose tijdig wordt gesteld, merkt Mukherjee op, hoofd cardiologie aan de Texas Tech University en een associate editor van de ACC.org Redactie.

"We moeten over deze dingen nadenken, want je kunt niet iets vinden waar je niet naar op zoek bent", zegt Mukherjee. Hij merkt op dat hij bij verschillende patiënten cardiale amyloïdose heeft gediagnosticeerd - en de meest recente had HFpEF met LV-hypertrofie en een voorgeschiedenis van unilateraal carpaaltunnelsyndroom.

Hoe te screenen: bloedonderzoek + scan = diagnose

Zodra er klinische verdenking is op cardiale amyloïdose en een besluit tot screening is genomen, is het in wezen een proces in twee stappen voor een niet-invasieve diagnose van ATTR-CM: wat laboratoriumwerk en een nucleaire scan (Figuur 3).

"Idealiter is de eerste stap om drie laboratoriumtests uit te voeren: serumvrije lichte ketentest, serumproteïne-elektroforese met immunofixatie (SPIE) en urine-eiwitelektroforese met immunofixatie", zegt Witteles.

Hij merkt op dat het het beste is om de urine-eiwitelektroforese op te nemen, maar niet kritisch.

Deze twee tests - serumvrije lichte ketenbeoordeling en SPIE - hebben samen een gevoeligheid van 99% voor het identificeren van iemand met een risico op amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose. Als de tests normaal zijn, is de volgende stap beeldvorming om te evalueren op ATTR-amyloïdose. 9

"De mogelijkheid van een verkeerde diagnose onderstreept het belang van het uitvoeren van de laboratoriumtests vóór elke beeldvorming", zegt Witteles. Als de scan negatief is, wat niet ongebruikelijk is omdat AL-amyloïde vaak niet wordt gezien op een PYP-scan, kan de diagnose AL-amyloïdose worden gemist.

Omgekeerd, als de PYP positief is (wat het is in ongeveer een kwart van de gevallen van AL-amyloïdose) bij afwezigheid van laboratoriumtestresultaten, kan een onjuiste diagnose van ATTR-amyloïdose worden gesteld en kan de patiënt worden gestart met tafamidis, wat de verkeerde is behandeling, in plaats van chemotherapie of immunotherapie.

"Het missen van een diagnose van AL-amyloïdose is een catastrofe omdat het zo snel progressief kan zijn", zegt Witteles.

Met de laboratoriumresultaten in de hand, is de volgende stap de beeldvorming. Klassieke beeldvormingskenmerken op echocardiografie en CMR kunnen een diagnose van infiltratieve cardiomyopathie ondersteunen, maar zijn niet specifiek genoeg om cardiale amyloïdose te diagnosticeren of AL van ATTR te onderscheiden. Het verzamelen van bewijs ondersteunt nu echter het gebruik van botscintigrafie voor dit doel.

Scintigrafie met technetium (Tc)-gelabelde bisfosfonaten lokaliseert naar TTR-cardiale amyloïde-afzettingen, hoewel de moleculaire basis niet duidelijk is. 99mTc-gelabeld 3,3-difosfono-1,2-propaandicarbonzuur (DPD), 99mTc-gelabeld PYP en 99mTc-gelabeld hydroxymethyleendifosfonaat (HMDP) hebben allemaal een hoge gevoeligheid en specificiteit getoond voor beeldvorming van TTR-amyloïde.

De scan wordt in rust uitgevoerd en aanvankelijk wordt een vlak beeld verkregen, gevolgd door een SPECT-onderzoek.

Maurer zegt dat de sleutel hier is: een vlak beeld plus SPECT-onderzoek. "De SPECT-studie is nodig om te bevestigen dat de opname in het myocardium is", legt hij uit. Bij planaire beeldvorming is het niet mogelijk om te onderscheiden of de opname van PYP in de LV of de rechterventrikel of in het myocardium plaatsvindt.

Zodra AL is uitgesloten door de afwezigheid van detecteerbaar monoklonaal eiwit, benadert de specificiteit van PYP-botscintigrafie voor ATTR-CM 100%, zegt Witteles.

In de meeste gevallen is endomyocardiale biopsie alleen nodig als een monoklonaal eiwit wordt gedetecteerd of als de beeldvormingsresultaten twijfelachtig zijn. Zodra een diagnose van ATTR-CM is gesteld, kunnen genetische tests onderscheid maken tussen de erfelijke en wildtype vormen van de ziekte.

Behandeling van ATTR-CM

Therapie voor ATTR-CM richt zich voornamelijk op de behandeling van HF of aritmieën, antistolling zoals geïndiceerd voor atriale fibrillatie/flutter (ongeacht de CHA2DS2-VASc-score), en ziektemodificerende therapie.

De enige ziektemodificerende therapie voor ATTR-CM die is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is de TTR-stabilisator tafamidis, en dit vertegenwoordigt momenteel de standaardbehandeling. Anderen zijn in ontwikkeling, waaronder de volgende generatie vorm van patisiran (TTR-silencing agents die gericht zijn op hepatische synthese) en acoramidis, een TTR-stabilisator.

Patisiran en inotersen zijn door de FDA goedgekeurde medicijnen die werken door de productie van TTR door de lever met ongeveer 85% te verlagen, aldus Witteles.

"Voor de erfelijke TTR-gemedieerde polyneuropathie-vorm van de ziekte waren die twee geneesmiddelen absoluut spectaculair in hun klinische onderzoeken. Ik weet niet zeker of ik ooit meer indrukwekkende resultaten heb gezien, in het bijzonder voor patisiran", zegt hij.

De volgende generatie vormen van deze twee geneesmiddelen worden momenteel getest op ATTR-CM in twee fase 3-klinische onderzoeken (HELIOS-B en CardioTTRAnsform).

Tafamidis: een eersteklas behandeling

Figuur 3 Het bereiken van een niet-invasieve diagnose van ATTR-CM Witteles, R. M. et al. J Am Coll Cardiol HF. 20197(8):709-16. Klik op de afbeelding hierboven voor een grotere weergave.

Tafamidis in een oraal actief medicijn dat bindt aan de thyroxineplaats van TTR, het stabiliseert en de vorming van amyloïde fibrillen remt of vertraagt. Het medicijn kreeg in mei 2019 goedkeuring van de FDA voor de behandeling van ATTR-CM. De goedkeuring was gebaseerd op de bevindingen van de ATTR-ACT-studie, gepresenteerd door Maurer en collega's op het ESC-congres 2018.11

De studie evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van tafamidis (20 of 80 mg) bij 441 patiënten met erfelijke of wildtype ATTR en HF. In overeenstemming met de groepen die het meest door deze ziekte werden getroffen, was de meerderheid van de deelnemers mannelijk (90%) en had wild-type ATTR (76%), de gemiddelde leeftijd was 75 jaar en 14% van de deelnemers was zwart. Randomisatie werd gestratificeerd naar genotype (wildtype of variant) en ernst van de ziekte (NYHA-klasse).

In de primaire analyse, die mortaliteit door alle oorzaken hiërarchisch beoordeelde gevolgd door percentages van cardiovasculaire ziekenhuisopnames, werd behandeling met tafamidis geassocieerd met een significante vermindering van 30% van mortaliteit door alle oorzaken na 30 maanden (29,5% vs. 42,9% hazard ratio [HR ], 0,70 p=0,026).

Cardiovasculaire ziekenhuisopname werd met 32% verminderd met behandeling (0,48 per jaar vs. 0,70 relatieve risicoreductie 0,68 p<0,0001), en significante verbeteringen gezien in secundaire eindpunten gerelateerd aan kwaliteit van leven en inspanningstolerantie. Er werden geen significante veiligheidsproblemen geconstateerd en het medicijn werd goed verdragen.

"Tafamidis zorgt ervoor dat mensen langer leven, dus we zijn niet langer in een situatie waarin we mensen diagnosticeren met iets waarvoor we geen behandeling hebben", zegt Maurer, hoofdonderzoeker van ATTR-ACT.

Opgemerkt moet worden dat bij patiënten met NYHA klasse III-ziekte bij aanvang, het aantal cardiovasculaire gerelateerde ziekenhuisopnames hoger was bij patiënten die tafamidis kregen dan bij degenen die placebo kregen. Het mortaliteitsvoordeel van tafamidis leek in deze subgroep af te zwakken. Maurer deelt enkele gedetailleerde resultaten die suggereren dat tafamidis beter werkt wanneer de behandeling eerder in de loop van de ziekte begint.

Bij proefdeelnemers die in NYHA klasse I HF zaten (<10% van de deelnemers), was de vermindering van het sterfterisico 64%. In klasse II (de meerderheid van de deelnemers) was dit 39%. In klasse III HF daalde het tot 16%. Het proces was een keerpunt voor de ziekte.

"Tot nu toe behandelden we de manifestaties van cardiale amyloïdose. We dachten dat deze mensen HFpEF of een restrictieve cardiomyopathie hadden, maar we kenden de etiologie niet. Nu kennen we de etiologie en kunnen we die behandelen", zegt Maurer.

"Ik zie dit eigenlijk als een goed model voor hoe we verder gaan in de wereld van HFpEF", zegt Maurer, die ook vraagt ​​of we nu andere eindfenotypes kunnen vinden die worden aangedreven door een specifieke biologie die kan worden getarget. Tafamidis heeft de status van weesgeneesmiddel in zowel de Europese Unie als de VS, en een hoog prijskaartje. In de VS is de groothandelsprijs (vanaf september 2019) $ 225.000 per jaar, of $ 616 per dag.

In een kosteneffectieve analyse waarbij gebruik werd gemaakt van de input van de ATTR-ACT-studie, ontdekten de onderzoekers dat tafamidis naar verwachting 1,29 voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren zou toevoegen bij een incrementele kosteneffectiviteitsratio van $ 880.000 per gewonnen voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaar. 12

Gezien de gebruikelijke drempel van $ 100.000 voor kosteneffectiviteit die in de VS wordt gebruikt, zou een prijsverlaging van 92,6% van $ 225.000 naar $ 16.563 nodig zijn om tafamidis kosteneffectief te maken. Concurrentie wanneer meer middelen deze klasse geneesmiddelen binnenkomen, kan tot een dergelijke prijsverlaging leiden en die proeven zijn aan de gang.

Toch zijn de contante kosten een punt van zorg voor veel patiënten, en polyfarmacie en nieuwere duurdere medicijnen kunnen deze last vergroten. Cardiologie zal later dit jaar kijken naar de kosten van medicijnen als een blijvende belemmering voor de gezondheidszorg.

(Cardiale) Amyloïdose 101

Er zijn 40 eiwitten waarvan bekend is dat ze amyloïde fibrillen vormen, die zich kunnen afzetten in de extracellulaire ruimte en de weefselarchitectuur kunnen verstoren en orgaanstoornissen kunnen veroorzaken. 1 De overgrote meerderheid van cardiale amyloïdose wordt veroorzaakt door slechts twee ervan: lichte-keten-amyloïde (AL) en transthyretine-amyloïde (ATTR).

The nomenclature is simple: The A is for amyloid, followed by the letter or letters referring to the main protein being deposited. For example, light-chain amyloidosis is AL (A for amyloid and L for light chain). Transthyretin amyloidosis is ATTR (A for amyloid and TTR for transthyretin).

Older terms such as primary or secondary amyloidosis, senile amyloidosis and familial amyloid cardiomyopathy are outdated and confusing and should be avoided, according to Ronald Witteles, MD, FACC.

AL amyloidosis is a rare disease with a rapidly progressive clinical course. AL is the most commonly diagnosed form of systemic amyloidosis but is far less commonly found compared to ATTR. The disease arises from overproduction and misfolding of monoclonal immunoglobulin light chains and, left untreated, has a median survival of less than six months when cardiac involvement is prominent.

"AL amyloidosis is not common and is not likely something a community cardiologist will be treating. But it's important to have some understanding of it in order to rule it out on the way to diagnosing ATTR amyloidosis," says Witteles.

The form of cardiac amyloidosis currently getting the most attention is transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM), an infiltrative heart muscle disease caused by extracellular deposition of insoluble transthyretin amyloid fibrils.

Transthyretin, formerly called prealbumin, is a liver-synthesized plasma protein normally involved in transporting vitamin A (retinol) and the hormone thyroxine throughout the body. TTR exists mainly in a tetrameric state with four noncovalently associated subunits with one protein fitting together with three others to form its normal structure. "It looks like a four-leaf clover," according to Mathew Maurer, MD, FACC.

"Normally, in between the leaves is where the thyroid hormone and vitamin A fit and get carried around and distributed in the bloodstream to tissues," explains Maurer. With ATTR-CM, amyloid fibrils mainly deposit in the interstitial space of the myocardium, leading to increased wall thickness, diastolic dysfunction and arrhythmias.

There are two subtypes of ATTR-CM. Hereditary or variant ATTR is caused by TTR mutations (of which there are about 120), while wild-type ATTR amyloidosis, the most common form of cardiac amyloidosis and previously referred to as senile systemic amyloidosis, is a result of age-related changes in wild-type TTR stability.

"If you're born with a genetic TTR variant, the protein becomes unstable, doesn't fold correctly and form exactly right. Instead of looking like a four-leaf clover, it falls apart and the pieces are floating around in the bloodstream. Those pieces line up and form amyloid and the amyloid gets stuck in the heart," explains Maurer.

This article was authored by Debra L. Beck, MSc.

  1. Liu C, Witschey WRT, Santangeli P, Han Y. Spontaneous intramyocardial haemorrhage in a patient with wild-type transthyretin cardiac amyloidosis. Eur Hart J 20202020: Dec 21:[Epub ahead of print].
  2. Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV, et al. Cardiac amyloidosis: Evolving diagnosis and management: A scientific statement from the American Heart Association. Circulatie 2020142:e7-e22.
  3. González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Hart J 201536:2585-94.
  4. Castaño A, Narotsky DL, Hamid N, et al. Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Hart J 201738:2879-87.
  5. Shah KB, Mankad AK, Castano A, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis in Black Americans. Circ Heart Fail 20169:e002558.
  6. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, et al. Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans. N Engl J Med 1997336:466-73.
  7. Arora S, Patil NS, Strassle PD, et al. Amyloidosis and 30-day outcomes among patients with heart failure. JACC: CardioOncology 20202:710-8.
  8. Joynt Maddox KE, Zhang KW. Cardiac amyloidosis: More than a needle in a haystack. JACC: CardioOnc 20202:719-20.
  9. Witteles RM, Bokhari S, Damy T, et al. Screening for Transthyretin amyloid cardiomyopathy in everyday practice. JACC Heart Fail 20197:709-16.
  10. Geller HI, Singh A, Alexander KM, et al. Association between ruptured distal biceps tendon and wild-type transthyretin cardiac amyloidosis. JAMA 2017318:962-63.
  11. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018379:1007-16.
  12. Kazi DS, Bellows BK, Baron SJ, et al. Cost-effectiveness of tafamidis therapy for transthyretin amyloid cardiomyopathy. Circulatie 2020141:1214-24.

trefwoorden: ACC Publications, Cardiology Magazine, Adipose Tissue, African Americans, American Heart Association, Algorithms, Amyloid, Amyloidosis, Anticoagulants, Aortic Valve Stenosis, Arrhythmias, Cardiac, Atrial Fibrillation, Atrial Fibrillation, Biopsy, Blood Proteins, Cardiomyopathies, Carpal Tunnel Syndrome, Contrast Media, Coronary Artery Disease, Diagnostic Errors, Diphosphates, Diphosphonates, Echocardiography, Electrophoresis, Equidae, Exercise Tolerance, Family Characteristics, Feasibility Studies, Gadolinium, Genetic Testing, Genotype, Heart Failure, Heart Ventricles, Hematologic Tests, Hemorrhage, Hospital Mortality, Hospitalization, Hospitals, Hyperlipidemias, Hypertension, Hypertrophy, Immunotherapy, Inpatients, Kidney Diseases, Laboratories, Liver, Magnetic Resonance Spectroscopy, Mutation, Myocardium, Neoplasms, Patient Readmission, Plaque, Amyloid, Pharmaceutical Preparations, Polyneuropathies, Prealbumin, Prevalence, Quality of Life, Radionuclide Imaging, Random Allocation, Risk, Severity of Illness Index, Standard of Care, Stroke Volume, Tachycardia, Supraventricular, Technetium, Thyroxine, Tomography, Emission-Computed, Single-Photon, Transcatheter Aortic Valve Replacement, United States Food and Drug Administration, Universities, Vulnerable Populations


What is Somatic Mutation? (met foto's)

A somatic mutation is a genetic mutation which occurs in a somatic cell after conception. These mutations can lead to a variety of medical issues, and lay people commonly associate them specifically with cancers. Somatic mutations can be identified by examining the genetic material in a questionable cell and comparing it to a cell from elsewhere in the body the DNA in the two cells will be different, despite the fact that it is not supposed to be.

There are two types of cells: somatic cells and germ cells. Germ cells eventually give rise to gametes, while somatic cells give rise to everything else. If a somatic mutation occurs in utero, all of the cells descended from the somatic cell will carry the mutation. This results in a situation called genetic mosaicism, in which some of the cells in someone's body have DNA which is different from other cells.

A somatic mutation in utero can lead to issues such as birth defects, with the impaired cell passing on the damaged DNA to its descendants and causing malformations. In other cases, someone may be left with mosaicism, but no outward problems. After birth, a somatic mutation can lead to the development of a cancer if the growth regulators in the cell are damaged, causing the cell to engage in out of control replication, creating new cells which will do the same.

Somatic mutations cannot be inherited, because they do not involve the germ cells. This type of mutation is sometimes called an “acquired mutation,” referencing the fact that it is not the result of inheriting a mutation from a parent. For example, a woman who develops breast cancer will not pass breast cancer on to her child. However, the risk of a somatic mutation can be increased by the presence or absence of certain inherited genes, which means that a the children of a woman with breast cancer may be at increased risk, and they can be tested to find out whether genes linked with breast cancer are present in their DNA.

Somatic mutations can happen for a variety of reasons. Some appear to be the result of exposure to toxins or radiation which interferes with the cell division process. Others are spontaneous, occurring as the result of a random error in the cell division process. Given the length of the genome, occasional mistakes do happen in individual cells, and in fact the body is coded to destroy somatic cells which have mutated, although it is not always successful.

Ever since she began contributing to the site several years ago, Mary has embraced the exciting challenge of being a researcher and writer. Mary heeft een liberal arts diploma van Goddard College en besteedt haar vrije tijd aan lezen, koken en het verkennen van de natuur.

Ever since she began contributing to the site several years ago, Mary has embraced the exciting challenge of being a researcher and writer. Mary heeft een liberal arts diploma van Goddard College en besteedt haar vrije tijd aan lezen, koken en het verkennen van de natuur.


My Leaf-Clover

Name:     Liar Game
Alternate Name:     Liar Game
Year of Release:     2005
Toestand:     Ongoing
Auteur:     Kaitani Shinobu
Artiest:    Kaitani Shinobu
Reading Direction:     Right to Left
Genre:     Drama, Mystery, Seinen

Liar Game (ライアーゲーム Raiā Gēmu?) is a Japanese manga series originally written and illustrated by Shinobu Kaitani. The manga was first serialized in 2005 in the Japanese manga magazine Weekly Young Jump, published by Shueisha. It was later adapted into a TV series, which started airing on April 14, 2007 on Fuji TV, achieving a 11.4 viewership rating in Japan's Kantō region. It was adapted into a live action film in 2010 - Liar Game: The Final Stage - and it will be adapted into a new live action film in 2012.

Tenses

Saya mau share pemahaman saya sedikit…

Tenses is about TIJD

I go to school everyday

I went to school gisteren

I will go to school morgen

dari 3 contoh kalimat diatas, konteksnya tetap sama, yakni pergi ke sekolah. Yang berbedakanwaktunya ya? Selain itu, apanya lagi yang berbeda?

l Gaan to school everyday

l ging to school gisteren

l will go to school morgen

Ternyata VERB-nya juga berbeda. Selain itu, apakah ada lagi yang berbeda? Tidak ada lagi kan?

Dari sini, saya mulai mengerti bahwa:

Dan hal-hal yang berubah seiring dengan waktu adalah: VERB

Menurut logika saya, waktu hanya dibagi menjadi 3 bagian:

Present, Past dan Toekomst

dari contoh kalimat sebelumnya, mari kita analisa

l Gaan to school everyday –> Present Tense, kata kerjanya hanya menggunakan Verb I

l ging to school gisteren –> Past Tense, kata kerjanya menggunakan Verb 2

l zullen Gaan to school tomorrow –> Future tense, kata kerjanya kembali menggunakan

Verb 1, tapi sebelum kata kerja, ditambahkan zullen

Dengan kata lain, kunci untuk Present Tense itu, sudah pasti menggunakan Verb 1. Untuk Past Tense, Verb 2 dan untuk Future Tense Will+Verb 1 (bentuk dasar)

Tenses is about Time and things that change with time are Verbs

Shinobi : Heart Under Blade

Shinobi - Heart Under Blade or Kouga Ninpouchou Basilisk - The Live-Action is a 2005 Japanese romantic drama film directed by Ten Shimoyama and written by Kenya Hirata. The story is an adaptation of Futaro Yamada's novel The Kouga Ninja Scrolls, which depicts the clash between two ninja clans, Iga and Kouga, and the fated love between Gennosuke (Kouga) and Oboro (Iga). The theme song of this movie was "HEAVEN" by Ayumi Hamasaki.

On February 6, 2007, Funimation Entertainment released the film in the United States. The contents of the DVD is a 2-Disc Set with the main movie available in Japanese and a new dub from Funimation themselves. The 2nd Disc contains Special Features and making-ofs. All of the films are subtitled in English.

Surat dari anak yang digugurkan

Cross Game

Name:     Cross Game
Alternate Name:    . . . ??
Year of Release:     2005
Status:     Completed
Author:     Adachi, Mitsuru (Story & Art)
Artist:    Adachi, Mitsuru
Reading Direction:     Right to Left
Genre:     Comedy Drama Romance School Life Shounen Sports Tragedy

Cross Game (クロスゲーム Kurosu Gēmu?) is a romantic comedy baseball manga series byMitsuru Adachi that was serialized by Shogakukan in Weekly Shōnen Sunday between 11 May 2005 (issue 22/23) and 17 February 2010 (issue 12). It is collected in 17 tankōbon volumes, with the final volume published in April 2010, shortly after the end of the anime series. It received the 54th Shogakukan Manga Award for shōnen manga in 2009, and has been praised internationally as quietly brilliant and a great success. The series was adapted as a 50-episode anime television series that aired on the TV Tokyo network from 5 April 2009 to 28 March 2010. The first episode of the anime, which covers the time frame of the first volume of the manga, received high praise, even outside of Japan.

Four Leaf Clover

Latihan soal 3

  1. Buatlah tabel deret geometri 4, 12, 36 . sampai suku ke 10, berikut jumlah deret tersebut.
  2. Buatlah tabel harmonis 1, 1/2, 1/3 . sampai suku ke 10, berikut jumlah deret tersebut.
  3. Buatlah tabel bergoyang 1, -4, 9, -16 . sampai suku ke 10, berikut jumlah deret tersebut.
  1. CLS
    t = 4
    j = 1
    a = 4
    PRINT a
    10 LET c = a * 3
    PRINT c
    LET j = j + 1
    t = t + c
    IF j = 10 THEN GOTO 20
    LET a = c
    GOTO 10
    20 PRINT
    PRINT
    PRINT "Jumlah Deret : " t

Topologi Jaringan

Topologi bintang merupakan bentuk topologi jaringan yang berupa konvergensi dari node tengah ke setiap node atau pengguna. Topologi jaringan bintang termasuk topologi jaringan dengan biaya menengah.

Kelebihan Topologi Bintang

  • Kerusakan pada satu saluran hanya akan memengaruhi jaringan pada saluran tersebut dan station yang terpaut.
  • Tingkat keamanan termasuk tinggi.
  • Tahan terhadap lalu lintas jaringan yang sibuk.Penambahan dan pengurangan station dapat dilakukan dengan mudah.

Full Metal Alchemist

Name:     Full Metal Alchemist
Alternate Name:     FullMetal Alchemist, Hagane no Renkinjutsushi, FMA
Year of Release:     2002
Toestand:    Ongoing
Author:    Arakawa Hiromu
Artiest:    Arakawa Hiromu
Reading Direction:    Right to Left
Genre:     Action Adventure Comedy Drama Fantasy Shounen Supernatural Tragedy

Fullmetal Alchemist (鋼の錬金術師 Hagane no Renkinjutsushi?, literally "Alchemist of Steel"), is a Japanese manga series written and illustrated by Hiromu Arakawa. The world of Fullmetal Alchemist is styled after the European Industrial Revolution. Set in a fictional universe in which alchemy is one of the most advanced scientific techniques known to man, the story follows the brothers Edward and Alphonse Elric, who want to restore their bodies after a disastrous failed attempt to bring their mother back to life through alchemy.

The manga was serialized in Square Enix's Monthly Shōnen Gangan magazine (starting August 2001 and ending June 2010) and was collected in 27 tankōbon volumes. It was adapted into an animated television series of 51 episodes by Bones from October 4, 2003, to October 2, 2004, later followed by a film sequel that concluded the story of the anime. Fullmetal Alchemist would later spawn a second series called Fullmetal Alchemist: Brotherhood, which first premiered in Japan on April 5, 2009, spanning 64 episodes, and ending on July 4, 2010. A multitude of spin-off novels, original video animations (OVAs), drama CDs, soundtracks, and video games have been adapted from the series. A collectible card game, multiple supplementary books, and a variety of action figures and other merchandise based on the characters of the series have also been released.

The manga has been licensed by Viz Media for publication in the United States, with 25 bound volumes released currently. Although there are no major differences with the Japanese version, some pages have been edited to avoid minor references to western theology. Funimation Entertainment has dubbed the anime episodes in the United States and Canada, and has also released them in all English-speaking DVD regions. The English version of the film premiered in a limited number of U.S. theaters on August 25, 2006, and was later released on DVD. Funimation and Destineer have also been releasing the video games from the series.

In Japan, the Fullmetal Alchemist manga has enjoyed exceptional sales of 50 million volumes sold as of 2010. The English release of the manga's first volume was the top-selling graphic novel during the year 2005. In two TV Asahi web polls, the anime was voted #1 most popular anime of all time in Japan. It was nominated in six of the eight categories for which it was eligible at the American Anime Awards in February 2007, winning awards in five of them. Reviewers from several media generally had positive comments on the series.

Gantz

Name:     Gantz
Alternate Name:     . GANTZ
Year of Release:     2000
Status:     Ongoing
Author:     Oku, Hiroya (Story & Art)
Artist:    Oku, Hiroya (Story & Art)
Reading Direction:     Right to Left
Genre:     Action, Sci-Fi, Seinen, Supernatural

Gantz (ガンツ Gantsu?) is a Japanese manga and anime series written and illustrated by Hiroya Oku. Gantz tells the story of Kei Kurono and his friend Masaru Kato who die in a train accident and become part of a semi-posthumous "game" in which they and several other recently deceased people are forced to hunt down and kill aliens armed with a handful of futuristic items of equipment and weaponry.

The Gantz anime, directed by Ichiro Itano and animated by Gonzo, ran for 13 episodes and had a direct sequel called Gantz: Second Stage, which continued the series for another 13 episodes. Both seasons make up the 26 episode series. It was licensed in North America by ADV Films. The anime series is distributed in the United Kingdom by MVM Films, and in Australia and New Zealand by Madman Entertainment. Dark Horse Comics started releasing the manga in English in June 2008. A series of two live-action movies based on the manga was produced and released in January-April 2011.

A pair of high school students, Kei Kurono and Masaru Kato, are hit by a subway train in an attempt to save the life of a homeless drunk who had fallen onto the tracks. Following their deaths, Kurono and Kato find themselves transported to the interior of an unfurnished Tokyo apartment. The pair soon realize others are present and find that they are not able to leave the apartment. At one end of the room there is a featureless black sphere known as "Gantz".

Air Gear

Name:     Air Gear
Alternate Name:    Air Gear
Year of Release:     2002
Toestand:     Ongoing
Author:    Oh! Great
Artist:    Oh! Great
Reading Direction:     Left to Right
Genre:     Action Comedy Ecchi Shounen Sports

Air Gear (エア・ギア Ea Gia?) is a shōnen manga written and illustrated by Ito "Oh Great" Ōgure. Air Gear revolves around the life of Itsuki Minami "Ikki", also known as "Baby Face", "Lil (and Little) Crow", and his friends. The story follows their use of Air Treks, an in-universe invention derived from inline skates. Initial sections of the plot carries out the introduction of characters that eventually join Ikki. As the story progresses, it focuses on their roles as Storm Riders and their quest to be on the top of the Trophaeum Tower. Air Gear won the 2006 Kodansha Manga Award in the shōnen category.


Dankbetuigingen

We are grateful to the staff of the Shanghai Synchrotron Radiation Facility (beamline BL17U) and the National Facility for Protein Science Shanghai (beamline BL19U) for assistance with X-ray data collection. We thank Kathrein Roper for providing the EEN. queenslandica cDNA library, Rob Steele for validating the H. magnipapillata Fam20 sequence, and Xinquan Wang for providing the expression vector of endoglycosidase F3. We thank Carolyn Worby and Sandra Wiley for their critical reading of the manuscript. Special thanks to Chen Song for insightful discussions. The work was supported by the National Key Research and Development Program of China (2017YFA0505200 and 2016YFC0906000) and the National Natural Science Foundation of China (31570735) to J.X, and the NIH grant R00DK099254 and Welch Foundation Grant I-1911 to V.S.T. Some of this work was carried out in Jack Dixon’s laboratory, and he would like to acknowledge support from the NIH (grants DK 18849 and 18024) and the Howard Hughes Medical Institute.


Modelling Using Living Cells

Synthetic Morphology

‘Synthetic morphology’, a term that was first used in a 2008 paper 12 that discussed the potential power of the approach, is a sub-field of synthetic biology. It aims to achieve designed morphogenetic behaviour through construction of a morphogenetic mechanism in cells that do not already have it. The relevance of the technique to basic research, rather than to practical tissue engineering, is that it provides a robust test of our theories of development. In the words of the physicist Richard Feynman: ‘What I cannot create, I do not understand’. 13

An early application of the synthetic approach has been the series of experiments designed to test the hypothesis that differential adhesion can drive cell sorting and relative positioning of cells. 14 A recent example 15 used L cells, a cell line that has very little natural mutual adhesion. L cells were transfected with cadherin 2, different clones expressing the molecule at different surface densities (just because of the random process of integration of the cadherin2 transgene). As pure colonies of single clones, the cells aggregated in proportion to the density of cadherin 2 they expressed. Measurements of surface tension, made by measuring the force required to crush an aggregate so that its height was half of its width, revealed surface tension to be in proportion to cadherin density. When labelled clones were mixed, they sorted out so that the more adhesive clone was surrounded by the less adhesive clone ( Figure 27.4 ). Although this experiment used transfection with just one molecule rather than a complex morphogenetic mechanism, the basic idea is exactly in line with the idea of synthetic morphology: to make ‘dumb’ cells capable of a morphogenetic process by engineering something into them.

FIGURE 27.4 . Sorting of more adhesive cells (red) to the inside of less adhesive neighbours (blue).

Although little has been done to apply the multi-component synthetic biology to morphogenesis, it has already been applied to other (arguably simpler) aspects of developmental biology such as pattern formation. An example drawn from this area will serve to illustrate the general approach.

A long-standing model for patterning by a morphogenetic gradient is Lewis Wolpert’s ‘French Flag’ ( Figure 27.5 a), 16 in which cells become one of three types (‘red’, ‘white’ or ‘blue’ in the model) according to whether the concentration of a signalling molecule is below threshold 1, between threshold 1 and threshold 2, or above threshold 2. The hardest cell behaviour to explain is that of the white stripe, the cells of which detect that the concentration of the signalling molecule is between two thresholds. One hypothesis about how they might do this involves a feed-forward circuit like that in Figure 27.5 b, with its ‘arms’ having different efficiencies. To test the feasibility of this hypothetical mechanism in the context of real cells, Basu and colleagues constructed a version of it in the bacterium Escherichia coli. 17 The signalling molecule was AHL, detected by the LuxR system. In the engineered system, binding of AHL by the LuxR protein allows the expression of two genes, cI and LacI∗, both of which are repressors of transcription cI represses the transcription of LacI. Transcription of the output gene of the system, green fluorescent protein (GFP), is repressed by either LacI, which represses it strongly, or LacI∗, a weaker mutant. In principle, when AHL is present at low concentrations, neither LacI∗ nor cI will be expressed the absence of cI will allow LacI to be transcribed efficiently, so GFP will be held ‘off’ by LacI’s presence. When the concentration of AHL is somewhat higher, LacI∗ and cI will be transcribed somewhat: enough for cI to hold expression of LacI off, but not enough for the weaker repressor, LacI∗, to suppress GFP effectively. GFP will therefore be expressed. At higher concentrations still, there will be enough LacI∗ to repress GFP despite the weak nature of the repressor, and GFP will therefore be ‘off’. When real cells engineered to express the above system were cultured on a plate, and a source of AHL placed in the middle, a discrete ring of GFP expression appeared at some distance from the source, exactly as it should have done. When multiple AHL sources were used, more complex patterns of GFP were observed, again as would be expected according to the shapes of the gradients.

FIGURE 27.5 . Use of synthetic biology techniques to test a hypothesis for forming distinct zones of gene expression in response to a morphogen gradient. (a) Illustrates Lewis Wolpert’s famous analogy for gradient-determined gene expression, the French Flag, cells taking on the states represented by different colours of the flag in response to the concentrations of signalling molecule, shown in the graph below. The dotted lines t1 and t2 represent thresholds. (b) A hypothetical feed-forward system, with ‘arms’ of different efficiency, that will switch on the output only between t1 and t2 (see main text). (c) The system built by Basu and colleagues. 17 (d) Sketch of the response actually made by the engineered cells.

The example just described addresses patterning, not morphogenesis itself, but it does serve to illustrate the power of the synthetic approach. How applicable might this approach be to morphogenesis? The morphogenetic behaviours of mammalian cells can be divided, for the purposes of discussion, into just a few basic activities. These include proliferation, elective death, migration, directed migration, aggregation, mesenchyme-to-epithelial transition, sheet folding, sheet joining, convergent extension, tubulogenesis, branching and epithelial-to-mesenchyme transition ( Figure 27.6 ). The extent to which these activities really are basic morphogenetic modules will be discussed in Chapter 28 for the purposes of synthetic morphology, the idea is a useful simplification at least for the current, very early stage of the field.

FIGURE 27.6 . One possible way of dividing up the morphogenetic behaviours of cells into about 10 different basic modules. The behavioural modules shown in the diagram are useful for the discussion of synthetic morphology, but should not be taken too seriously (see Chapter 7.1). Abbreviations: ECD = elective cell death, MET = mesenchyme-to-epithelial transition.

It turns out that many of these behaviours can be induced in mammalian cells by the forced expression of one single gene, either one natural to mammals or one from some organism such as a virus. For example, motility can be induced by expression of Crk, 18 chemotactic motility for CKLF1 by additional expression of CCR4, 19 aggregation by expression of Cadherins, 20 mesenchyme to epithelial transition by adenovirus E1a, 21 folding by Shroom 22,23 and death by C. elegans Nedd2. 24 There are similar genes that could, in principle, drive morphogenesis (aggregation, chain formation, chemotaxis, and so on) in simple prokaryotic systems. 25

The possibility of forcing a cell to activate a particular morphogenetic behaviour, by forcing the expression of a single gene, opens the possibility of ‘wiring’ synthetic patterning mechanisms, such as the one described in Figure 27.5 (albeit in a mammalian version), to morphogenetic effectors. In simple systems, this could be used to create elementary morphogenesis in culture systems that have been provided with a simple gradient. Cells could, for example, be made to aggregate only at the position of the ‘white’ stripe of the French Flag, or alternatively to become randomly motile there so that the ‘white’ area always has a lower cell density, as cells move randomly until they come to rest back in a red or blue area. The effectiveness of this simple programmed avoidance mechanism might be increased further by reciprocal control of motility and adhesion, so that cells either stick together (on the red and blue stripes) or move randomly without sticking (on the white stripe).

An alternative, more self-organizing, system might be constructed by placing the reciprocal expression of cell adhesion and motility proteins under the control of an autocrine secreted molecule. A solitary cell would experience only a low concentration of this molecule, as it diffuses away into bulk culture medium, and would be in its adhesive state. As it multiplied it would therefore make a clump of cells. Once the clump grew large, the concentration of the autocrine molecule would rise inside it and cells would change to a motile state, scattering. Alone again, they would become adhesive and begin a new colony. In effect, this would be an elementary artificial life cycle. 12 For the system to work properly it would need an element of hysteresis so that the dispersing cells did not flip back to adhesion as soon as they had their first taste of free medium: sensing systems that show this characteristic have already been engineered, at least in bacteria. 26

Systems like the one above have not yet been built—currently the very young field of synthetic biology is still at the stage of building the basic genetic modules that will drive elementary morphogenetic events. The ideas has been covered briefly in this book because of the author’s belief that it will grow to be an important additional tool for basic research in the very near future. Building synthetic systems that ‘should’ develop a particular way will frequently result in failure. From a scientific point of view, such ‘failure’ will be valuable because it will highlight areas where we do not understand morphogenesis as well as we think we do. Discovering gaps in knowledge is one of the most important drivers of scientific progress.


Love Can Make You Smarter

Elsa and Albert Einstein on the SS Rotterdam in New York (1921) | Wikicommons

L ove is supposed to make you stupid. We’re used to seeing the lover as a mooning fool, blind to his lover’s faults and the goings-on of the outside world, or even as a person who has lost all sense of rationality or propriety, driven to a kind of madness. There’s science to back this up: Love has been shown to decrease brain activity in areas associated with memory, long-term planning, learning, and abstract thought, and psychologists have found a correlation between love and irrational and obsessive behaviors.

However, as with most human emotions, there are two sides to this love story. Being in love can also boost our cognition. For example, love can counteract the effects of chronic stress on the brain. Chronic stress can inhibit the development of the hippocampus, a brain area associated with emotion, learning, and memory.

Love-priming inspires creativity, while sex-priming boosts logic.

In a 2013 study published in Hersenonderzoek using a mouse model, scientists found that sexual interaction between mate pairs had a positive effect on the brain’s ability to recognize things during periods of stress. Sexually experienced mice had increased expression of proteins associated with the development and maintenance of neurons when compared to a control group.

Though sex and love don’t always go hand-in-hand, just thinking about them can improve our cognitive skills. In a 2009 study, psychologists found that people who were primed by thinking about love or sex had an improved ability to complete creative and logical puzzles. In one test, the group had to complete four logic problems and three problems that required creativity. Participants that had been “love primed” performed best at the creative tasks, while the sex primed group proved the best at the logic problems. In a second test, the group had words related to sex or love flashed in front of them before being asked logic questions or questions requiring creative insight. Again, love priming inspired greater creative ability, while sex priming boosted logic. This, believe the authors, is because love makes us think about the future, which requires some measure of imagination and creative thinking. Sex, conversely, grounds us in the here-and-now, making us more able to tackle an immediate problem.

Being in love may also increase your social cognition. A 2014 study published in the Herziening van de algemene psychologie found that romantic love could be associated with improved ability to understand other people’s mental states. The experiment involved 91 individuals who professed to be “deeply in love.” In one session, participants were “primed” by looking at a photo and the name of their beloved and thinking about how they met. They were then asked to write a couple of sentences about their feelings for their beloved. In another session, participants were asked to do the same, except they were asked to look at photos of a friend’s face and name, and then write about their friendship. After each priming session, they were told to assign emotional states to cropped images of faces, with only the eyes shown. Regardless of the kind of emotion on display, participants showed significant improvement in reading emotions accurately after ruminating on their beloved, with men in particular demonstrating increased accuracy inferring negative emotions.

What this amounts to, say the researchers, is greater empathy. But it also implies that romantic love may boost one of the founding principles of human consciousness—something cognitive scientists call the “Theory of Mind,” which is the ability to imagine others’ intentions, emotions, needs, and beliefs.

So the next time someone tells you that you’re acting stupid because you’re in love, tell them you just might be the smartest person in the room.

The newest and most popular articles delivered right to your inbox!

WATCH: The biological anthropologist Helen Fisher on how she began studying love and sex.

This classic Facts So Romantic post was originally published in February 2016.


Bekijk de video: DSV zaden Welke rassen Rode klaver zijn geschikt (Januari- 2022).