Informatie

Kan remming van de vorming van progerine de snelheid waarmee een lichaam ouder wordt, vertragen?


Volgens wikipedia wordt progerine geactiveerd in senescente cellen. Het is bekend dat het eiwit zelf de oorzaak is van een zeldzame aandoening 'progeria' - een ziekte die wordt gekenmerkt door versnelde veroudering van het lichaam. Deze ziekte gaat niet gepaard met neurodegeneratie.

  • Is progerine de sleutelfactor in het verouderingsproces?
  • Zo ja, zou remming van de vorming van progerine de snelheid kunnen beheersen waarmee een lichaam ouder wordt?

Progeria- (en verwante) syndromen zijn in wezen een verzameling van 'versnelde veroudering'-fenotypen veroorzaakt door enkele mutaties; Progerin is een verkorte versie van het eiwit Lamin A en is daarom: niet gevonden bij personen zonder een functieverliesmutatie in de LMNA gen (de wiki-pagina waarnaar u verwijst). Voor zover wij weten 'veroorzaken' deze genen geen veroudering bij individuen zonder de mutaties.

LMNA is een normaal onderdeel van de nucleaire lamina (een structuur die inherent is aan de kern). Deze recensie bespreekt de verschillende ziekten die verband houden met mutaties in dit gen, waarvan sommige fenotypes van 'versnelde veroudering' vertonen. Voor zover ik weet, is er echter beperkt bewijs dat suggereert dat LMNA, of elk ander met Lamina geassocieerd eiwit, is betrokken bij 'normale veroudering'. Een recente GWAS-meta-analyse vond een variant in LMNA dat is geassocieerd met een lang leven bij mensen, maar de associatie is relatief zwak (OR=1,18, P=7(x10)-4), dus zelfs als dit een echte associatie is, lijkt het erop dat er (zoals gebruikelijk bij verouderingsonderzoek) veel andere factoren om te overwegen, en het is niet een enkel gen dat de veroudering veroorzaakt.

Dus om het punt te benadrukken: progerine heeft geen functie bij 'normale' veroudering van de mens - het is een defect eiwit dat wordt veroorzaakt door een kiembaan (of nieuwe) mutatie in de LMNA gen. Versneld ouder worden is de symptoom van deze genetische aandoening, en is niet volledig analoog aan normale veroudering (zoals u aangeeft, is er geen cognitieve achteruitgang die wordt geassocieerd met normale menselijke veroudering).


Oorzaken, symptomen en behandeling van progeria

Progeria is een zeldzame genetische aandoening die ervoor zorgt dat een persoon voortijdig veroudert. Kinderen met progeria lijken gezond, maar op de leeftijd van 2 jaar zien ze eruit alsof ze te snel oud zijn geworden.

Er zijn verschillende soorten progeria, maar het klassieke type staat bekend als Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS).

Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het lamin A (LMNA)-gen en het gaat vanaf jonge leeftijd om ernstige verharding van de slagaders.

Kinderen met deze aandoening leven gemiddeld 14 jaar, vanwege de kans op het ontwikkelen van atherosclerose.

Over de hele wereld wordt gedacht dat 134 kinderen progeria hebben in 46 landen. Er wordt aangenomen dat het 1 op de 4 miljoen pasgeborenen van beide geslachten en alle etniciteiten treft.

Dertig jaar geleden was er weinig bekend over de oorzaak van progeria. In 2003 werd een progeria-gen ontdekt. Dit heeft de hoop gewekt dat er ooit een remedie zal worden gevonden.

Het wordt soms "Benjamin Button-ziekte" genoemd, naar het fictieve personage van Scott Fitzgerald. In het verhaal "The Curious Case of Benjamin Button" veroudert het personage van Fitzgerald echter achteruit. Mensen met progeria verouderen vooruit maar snel.

Delen op Pinterest Progeria versnelt veroudering bij kinderen. De celkern heeft een afwijkende morfologie (onder, rechts) in plaats van de uniforme vorm die bij de meeste mensen wordt aangetroffen (boven, rechts). Afbeelding tegoed: Scaffidi, P., The Cell Nucleus and Aging: prikkelende aanwijzingen en hoopvolle beloften, PLoS Biology, 2005

Progeria is een genetische aandoening.

De meeste kinderen met progeria hebben een mutatie in het gen dat codeert voor lamin A, een eiwit dat de celkern bij elkaar houdt. Dit eiwit wordt ook wel progerine genoemd.

Men denkt dat het defecte eiwit de kern onstabiel maakt. Door deze instabiliteit is de kans groter dat cellen jonger sterven, wat leidt tot de symptomen van progeria.

Het lijkt te gebeuren vanwege een zeldzame genetische verandering. Eén ouder kan de mutatie hebben, ook al hebben ze geen progeria.

Er is meestal geen familiegeschiedenis, maar als er al één kind in het gezin is met progeria, is er een kans van 2 tot 3 procent dat een andere broer of zus het zal hebben.

Genetische tests kunnen aantonen of een ouder de mutatie heeft of niet.

Een pasgeborene met progeria ziet er gezond uit, maar op de leeftijd van tussen de 10 maanden en 24 maanden beginnen kenmerken van versnelde veroudering te verschijnen.

Tekenen van progeria zijn onder meer:

  • beperkte groei en korte gestalte
  • gebrek aan lichaamsvet en spieren
  • haaruitval, inclusief wimpers en wenkbrauwen
  • vroege tekenen van huidveroudering, waaronder een dunne huid
  • stijfheid in de gewrichten
  • zichtbare aderen
  • hartinfarct
  • smal, gerimpeld of gekrompen gezicht
  • een hoofd dat groot is in vergelijking met het lichaam
  • een klein kaakbeen
  • langzame en abnormale tandontwikkeling
  • een hoge stem
  • beperkt bewegingsbereik en mogelijke heupdislocatie
  • gegeneraliseerde atherosclerose, leidend tot cardiovasculaire en hartaandoeningen

Het bindweefsel in de huid heeft de neiging taai en verhard te worden.

Tests kunnen ook tekenen van insulineresistentie vertonen, maar de cholesterol- en triglyceridenspiegels zouden normaal moeten zijn.

Progeria heeft geen invloed op de hersenontwikkeling of intelligentie van het kind, en het betekent niet een hoger risico op infectie. Het heeft geen invloed op de motoriek, dus kinderen met de aandoening kunnen zitten, staan ​​en lopen zoals elk ander kind.

Kinderen van elke etnische achtergrond kunnen progeria hebben, maar ze zullen er ongeveer hetzelfde uitzien.


Recensie-artikel

Vasili V. Ashapkin * , Ljoedmila I. Kutueva, Svetlana Y. Kurchashova en Igor I. Kireev
  • Belozersky Research Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University, Moskou, Rusland

Het Hutchinson's 2013 Gilford progeria syndroom (HGPS) is een vroegtijdige verouderingsziekte die wordt veroorzaakt door mutaties van de LMNA gen dat leidt tot een verhoogde productie van een gedeeltelijk bewerkte vorm van het nucleaire fibrillaire eiwit lamin A – progerine. Progerine fungeert als een dominante factor die leidt tot meerdere morfologische anomalieën van celkernen en verstoringen in de heterochromatine-organisatie, mitose, DNA-replicatie en -herstel en gentranscriptie. Progerine-positieve cellen zijn aanwezig in primaire fibroblastculturen die op hoge leeftijd zijn verkregen uit de huid van normale donoren. Deze cellen vertonen HGPS-achtige defecten in nucleaire morfologie, verlaagde H3K9me3 en HP1 en verhoogde histon H2AX-fosforyleringstekens van de DNA-schadeloci. Remming van progerineproductie in cellen van verouderde niet-HGPS-donoren in vivo verhoogt de proliferatieve activiteit, H3K9me3 en HP1, en verlaagt de senescentiemarkers p21, IGFBP3 en GADD45B tot het niveau van jonge donorcellen. Zo werken progerine-afhankelijke mechanismen bij natuurlijke veroudering. Overmatige activiteit van dezelfde mechanismen kan wel eens de oorzaak zijn van vroegtijdige veroudering in HGPS. Uitputting van telomeer wordt algemeen beschouwd als een van de belangrijkste kenmerken van veroudering. Progerine-expressie in normale menselijke fibroblasten versnelt het verlies van telomeren. Veranderingen in de organisatie van de lamina kunnen direct van invloed zijn op de telomeerafslijting, wat resulteert in versnelde replicatieve veroudering en progeroïde fenotypes. De chronologische veroudering bij normale individuen en de vroegtijdige veroudering bij HGPS-patiënten worden gemedieerd door vergelijkbare veranderingen in de activiteit van signaalroutes, waaronder downregulatie van DNA-reparatie en chromatine-organisatie, en upregulatie van ERK, mTOR, GH-IGF1, MAPK, TGFβ en mitochondriale disfunctie. Meerdere epigenetische veranderingen komen vaak voor bij vroegtijdige veroudering in HGPS en natuurlijke veroudering. Recente studies hebben aangetoond dat epigenetische systemen een actieve rol kunnen spelen als aanjagers van beide vormen van veroudering. Er kan worden gesuggereerd dat deze systemen de effecten van verschillende interne en externe factoren vertalen in universele moleculaire kenmerken, die grotendeels voorkomen bij natuurlijke en versnelde vormen van veroudering. Geneesmiddelen die zowel op natuurlijke veroudering als op HGPS werken, zijn waarschijnlijk aanwezig. Vitamine D3 vermindert bijvoorbeeld de progerineproductie en verlicht de meeste HGPS-kenmerken, en vertraagt ​​​​ook de epigenetische veroudering bij personen met overgewicht en obesitas die geen HGPS hebben en een suboptimale vitamine D-status.


Toegangsopties

Krijg volledige toegang tot tijdschriften voor 1 jaar

Alle prijzen zijn NET prijzen.
De btw wordt later bij het afrekenen toegevoegd.
De belastingberekening wordt definitief tijdens het afrekenen.

Krijg beperkte of volledige toegang tot artikelen op ReadCube.

Alle prijzen zijn NET prijzen.


Remming van geavanceerde glycatie-eindproductvorming door: Origanum majorana L. In vitro en bij door streptozotocine geïnduceerde diabetische ratten

1 Laboratorio de Investigación de Productos Naturales, Escuela Superior de Ingenieria Quimica e Industrias extractivas IPN, Avenida Instituto Politécnico Nacional S/N, Unidad Profesional Adolfo Lopez Mateos, cp 07708 México, DF, Mexico

Abstract

De ontwikkeling van AGE-remmers wordt beschouwd als therapeutisch potentieel bij patiënten met diabetes. Het doel van de huidige studie was om het effect van methanolisch extract van de bladeren van Origanum majorana (OM) die in veel landen als specerij wordt gebruikt bij de vorming van AGE's. In vitro studies wezen op een significant remmend effect op de vorming van AGE's. Hun antiglycatie-activiteiten werden niet alleen veroorzaakt door hun antioxiderende activiteiten, maar hielden ook verband met hun vangvermogen van reactieve carbonylsoorten zoals methylglyoxal, een intermediair reactief carbonyl van AGE-vorming. De resultaten tonen aan dat OM significante effecten heeft op in vitro AGE-vorming en de glycatieremmende activiteit waren effectiever dan die verkregen met aminoguanidine als standaard antiglycatiemiddel. OM is een krachtig middel om LDL te beschermen tegen oxidatie en glycatie. Behandeling van streptozotocine-diabetische muizen met OM en glibenclamide gedurende 28 dagen had gunstige effecten op metabole afwijkingen in de nieren, waaronder de glucosespiegel en de vorming van AGE's. Diabetische muizen vertoonden een toename van staartpeescollageen, geglycosyleerde collageengebonden fluorescentie en een afname van de pepsinevertering. Behandeling met OM verbeterde deze parameters in vergelijking met diabetische controle en glibenclamide.

1. Inleiding

Advanced glycation end-products (AGE's) zijn de eindproducten van de niet-enzymatische reactie tussen reducerende suikers en aminogroepen in eiwitten, lipoproteïnen en nucleïnezuren. Ze zijn een groep van complexe en heterogene verbindingen die bekend staan ​​als bruine en fluorescerende verknopende stoffen zoals pentoside, niet-fluorescerende verknopingsproducten zoals methylglyoxal-lysinedimeren, of niet-fluorescerende, niet-verknopende adducten zoals carboxymethyllysine en pyrraline, een pyrrool aldehyd [1]. Onlangs, AGE's accumulatie in vivo wordt beschouwd als een belangrijke rol in het pathogene proces van diabetes en de complicaties ervan, waaronder neuropathie, nefropathie, retinopathie en cataract [2] en bij andere gezondheidsstoornissen zoals atherosclerose [3], de ziekte van Alzheimer [4] en normale veroudering [5]. De ontdekking en het onderzoek van verbindingen met een AGEs-remmeractiviteit zou dus zeker een potentiële therapeutische benadering bieden voor de preventie van diabetes of andere pathogene complicaties.

Origanum majorana L. (majorana) is een kruidachtige en meerjarige plant afkomstig uit Zuid-Europa en de Middellandse Zee. Voor voedselgebruik wordt majorana gebruikt om worst, vlees, salades en soepen op smaak te brengen. Culinaire kruiden worden al honderden jaren gekweekt en gebruikt, en ze worden steeds populairder vanwege hun vermogen om de smaken van een grote verscheidenheid aan voedingsmiddelen te verbeteren en aan te vullen. Traditioneel wordt het gebruikt als een volksremedie tegen astma, indigestie, hoofdpijn en reuma. Van de kruiden van de Lamiaceae-familie is rozemarijn uitgebreider bestudeerd en de extracten zijn de eerste natuurlijke antioxidanten die op de markt worden gebracht. Majorana, die tot dezelfde familie behoort, heeft de interesse gewekt van veel onderzoeksgroepen als een krachtige antioxidant [6-9].

Fytochemische studies geven aan dat de majorana-plant polyfenolen bevat. Naast deze polyfenolen werden arbutine, 6-O-4-hydroxybenzoylarbutine en 2-hydroxy-3-(3,4-dihydroxyfenyl)propionzuur geïsoleerd als matige antioxidanten [10]. De gehaltes aan carnosinezuur, ursolzuur en carnosol-antioxidanten werden bepaald met de HPLC-methode [11]. In een andere studie remde een methanolextract uit bladeren de darm van ratten sterk af α-glucosidase. 6-hydroxyapigenine, scutellareïne, 6-hydroxyapigenine-7-O-β-NS-glucopyranoside, 6-hydroxy luteoline-7-O-β-NS-glucopyranoside, 6-hydroxyapigenine-7-O-(6-O-feruloyl)-β-NS-glucopyranoside en 6-hydroxylutcoline-7-O-(6-O-feruloyl)-β-NS-glucopyranoside werden geïsoleerd als actieve bestanddelen en verwante verbindingen [12]. Er is echter weinig bekend over de biologisch actieve verbindingen van majorana als medicinale plant. In deze studie is het doel om de AGE's-remmingscapaciteit van extracten van de bladeren van Origanum majorana in vitro en in vivo testen.

2. materialen en methoden

2.1. Plantaardig materiaal en bereiding van extracten

Verse planten van Origanum majorana werden verzameld in de Mexicaanse provincie Estado de México. Een voucher-exemplaar (nr. 7918) werd ter verdere referentie in het Herbarium van de UAM-Xochimilco gedeponeerd. In totaal 300 g van de bovengrondse delen van O. majorana werden gedroogd en verpoederd in een mechanische molen. Het vermalen materiaal werd achtereenvolgens geëxtraheerd met 900 ml hexaan, chloroform en methanol met behulp van een soxhlet-apparaat. Deze extracten werden gefiltreerd en geconcentreerd door een roterende vacuümverdamper en bewaard in een vacuümexsiccator voor volledige verwijdering van oplosmiddel. Een waterige suspensie werd bereid met 2% (v/v) Tween-80 en vervolgens gebruikt voor orale toediening.

2.2. In vitro Glycatie van eiwitten
2.2.1. Boviene serumalbumine (BSA)-glucosetest

De methodologie was gebaseerd op die van Brownlee et al. [13]. BSA (10 mg/ml) werd geïncubeerd met glucose (500 mM) in fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) (5 ml totaal volume, pH 7,4) en extract dat 0,02% natriumazide bevatte bij 37°C met een eindconcentratie van BSA ( 2 mg/ml), glucose (40 mM), monster (0,1 tot 0,5 mg/ml). Alle reagens en monsters werden gesteriliseerd door filtratie door 0.2 μm membraanfilters. Het eiwit, de suiker en de potentiële remmer werden tegelijkertijd in het mengsel opgenomen. Aminoguanidine werd gebruikt als een positieve controle van de remmer. Reacties zonder enige remmer werden ook opgezet. Elke oplossing werd in het donker bewaard in een afgesloten buis. Na 15 dagen incubatie werd de fluorescentie-intensiteit (excitatiegolflengte van 370 nm en emissiegolflengte van 440 nm) gemeten voor de testoplossingen. Het percentage remming werd als volgt berekend:

  A I n h ik b ik t ik o n % = 1 −

waar As = fluorescentie van het geïncubeerde mengsel met monster, AC, EENB = zijn de fluorescentie van het geïncubeerde mengsel zonder monster als positieve controle en de fluorescentie van het geïncubeerde mengsel zonder monster als blanco controle.

2.2.2. BSA-methylglyoxal-assay

Deze test is aangepast op basis van een gepubliceerde methode [14]. De test evalueert het middenstadium van eiwitglycatie. BSA en methylglyoxal werden opgelost in fosfaatbuffer (100 mM, pH 7,4) tot een concentratie van respectievelijk 20 mg/ml en 60 mM. Extract of fracties werden opgelost in dezelfde fosfaatbuffer. Eén milliliter van de BSA-oplossing werd gemengd met 1 ml methylglyoxaloplossing en 1 ml OM-extract. Het mengsel werd bij 37°C geïncubeerd. Als aseptisch middel werd natriumazide (0,2 g/l) gebruikt. Fosfaatbuffer werd als blanco gebruikt. Aminoguanidine en floroglucinol werden gebruikt als positieve controles. Na zeven dagen incubatie werd de fluorescentie van de monsters gemeten met respectievelijk een excitatie van 340 nm en een emissie van 420 nm.

=   T h e % i n h i b i t i o n o f A G E f o r m a t i o n 1 − fl u o r e s c e n c e van t h e t e s t g r o u p

fl u o r e s c e n c e van het e c o n t r o l g r o u p   × 1 0 0%. ( 2 )

2.2.3. Amadori-activiteit

Amadori-activiteit werd bepaald met behulp van een after Amadori-screeningtest [15]. Lysozyme (10 mg/ml) werd 24 uur bij 37°C geïncubeerd met 0,5 M ribose in 0,1 M natriumfosfaatbuffer die 3 mM natriumazide, pH 7,4 bevat. Ongebonden ribose werd verwijderd door middel van dialyse tegen 4 1 0,1 M natriumfosfaatbuffer, pH 7,4 bij 4°C gedurende 48 uur met 5-6 verversingen. Na dialyse werd de eiwitconcentratie bepaald met behulp van de Bio-Rad standaard eiwittestkit op basis van de Bradford-kleurstofbindingsprocedure [16]. Gedialyseerd lysozym (10 mg/ml) werd opnieuw geïncubeerd met 10 mg/ml OM en aminoguanidine in 0,1 M natriumfosfaatbuffer met 3 mM natriumazide, pH 7,4 bij 37°C gedurende 15 dagen.

2.2.4. Glycatie van hemoglobine

Glaswerk werd eerder gesteriliseerd. Het experiment werd uitgevoerd op een speciaal behandelde bank om elke mogelijke besmetting te voorkomen. Glucose (2 g/dL), hemoglobine (12 g/dL), extract (5 g/dL) en glutathion (200 mM) werden opgelost in gedestilleerd-gesteriliseerd water. Deze hemoglobineoplossing werd verdund met driemaal zoveel water voor de negatieve controlegroep. Hemoglobine, glucose en water werden gemengd in een verhouding van 1 : 1 : 2 (v/v/v). Aan de positieve controlegroep werd geïsoleerd of glutathion toegevoegd in plaats van water. Deze mengsels werden 5 dagen bij 37°C onder continu roeren (70 rpm) geïncubeerd. De hoeveelheid geglyceerd hemoglobine (% GHb) werd bepaald met behulp van een set ionenvangcomponenten (IMx-systeem, Abbott-laboratoria, VS). De hoeveelheid hemoglobine Alc (% HbAlc) werd berekend door de vergelijking te definiëren die wordt gebruikt om IMx geglyceerd hemoglobine (% GHb) om te zetten in gestandaardiseerd percentage hemoglobine Alc (% HbAlc).

2.2.5. LDL-oxidatiemeting

Amfotericine B werd eerst opgelost in methanol en vervolgens toegevoegd aan een LDL-oplossing, met of zonder verbindingsbehandeling, voor een eindconcentratie van 5 en 10 μM de Amfotericine B. Eén milliliter CuS04 (10 μM) werd gebruikt om LDL-oxidatie te initiëren in 10 ml van een LDL-oplossingsmonster. Na 72 uur incuberen van de LDL-oplossing bij 37°C, werd de methode van Jain en Palmer [17] gebruikt om de vorming van malondialdehyde (MDA) (nmol/mg LDL-eiwit) te meten. In het kort werd 0,2 ml LDL-oplossing gesuspendeerd in 0,8 ml PBS. Vervolgens werd 0,5 ml trichloorazijnzuur (TCA 30%) toegevoegd. Na vortexen en 2 uur in ijs staan, werden de monsters gedurende 15 minuten bij 1500 xg gecentrifugeerd. Supernatant (1 ml) werd gemengd met 0,25 ml thiobarbituurzuur (TBA) (1%) en het mengsel werd gedurende 15 minuten in een kokend waterbad verwarmd. De absorptie van MDA-TBA-complex werd gemeten bij 532 nm. De vorming van geconjugeerd dieen (CD), een lipide-oxidatieproduct, in LDL werd ook bepaald volgens de methode beschreven door Esterbauer et al. [18]. De lipide-oxidatie van een LDL-oplossing met 5 of 10 μM van elke verbinding werd gestart bij 37 ° C met 0,1 mM CuC12. Absorptie bij 234 nm werd continu gedurende 60 minuten bij 37°C geregistreerd door een Hitachi U-2001 spectrometer met een recirculator met constante temperatuur. De lag-fase, uitgedrukt in minuten, werd gedefinieerd als de periode waarin geen oxidatie optrad. Een langere lag-fase duidde op minder CD-vorming.

2.2.6. In vitro Glycatie van LDL

LDL-glycatie werd uitgevoerd volgens de methode beschreven in Li et al. [19]. In het kort werd 50 mM glucose in PBS (pH 7,4) toegevoegd aan een LDL-oplossing (0,3 mg eiwit/ml) met en zonder behandeling met de verbinding. Natriumazide van 0,02% werd gebruikt als antibioticum om bacteriegroei te voorkomen. Deze oplossing werd steriel gefiltreerd, bedekt met N2, en gedurende 6 dagen bij 37°C in het donker bewaard. Na glycatie werden de oplossingen gedialyseerd tegen PBS (20 ml, tegen 4 L) bij 4°C gedurende 40 uur. Vervolgens werd geglyceerd LDL gescheiden van niet-geglyceerd LDL door het aanbrengen van een GlycoGel II-kolom (Pierce, Rockford, IL, VS), waarin 500 μL LDL-oplossing werd op de kolom geladen en geglyceerd LDL werd geëlueerd met 2 ml sorbitolbuffer, pH 10,25. Noch koper, noch enig ander oxidatiemiddel werd gebruikt voor de experimenten met LDL-glycatie. De methode van Duell et al. [20] werd gebruikt om het LDL-glycatieniveau te meten. LDL-oplossing (200 μL) werd gemengd met 200 μL 4% NaHCO3 en 200 μL 0,1% trinitrobenzoëzuur. Dit mengsel werd gespoeld met N2, afgesloten en in het donker bij 37°C geïncubeerd. Na 2 uur werd de absorptie bij 340 nm spectrofotometrisch gemeten. De blanco was een mengsel van LDL en NaHCO3 in PBS. LDL-glycatie wordt gerapporteerd als een relatieve verlaging van het niveau van vrij ε-aminogroepen van L-lysine in vergelijking met LDL-oplossing in afwezigheid van glucose. Tijdens LDL-glycatie werden monsters behandeld met of zonder EDTA (0,5 mM) en werd ook het LDL-oxidatieniveau bepaald.

2.2.7. Proefdieren

Het onderzoek werd uitgevoerd bij mannelijke Wistar-ratten met een gewicht van ongeveer 180-200 g. Ze werden verkregen door het bioterium van de National School of Biological Sciences IPN en werden gehuisvest in microlon-dozen in een gecontroleerde omgeving (temperatuur

°C) met standaard laboratoriumdieet en ad libitum water. Dieren werden gedurende een periode van drie dagen in hun nieuwe omgeving geacclimatiseerd voordat het experiment werd gestart. Het strooisel werd drie keer per week vernieuwd om de hygiëne en het maximale comfort van de dieren te garanderen. De experimenten die in deze studie werden gerapporteerd, volgden de richtlijnen vermeld in Principles of Laboratory Animal Care (NIH-publicatie 85-23, herzien 1985 en de Mexicaanse officiële normativiteit (Norma Official Mexicana) NOM-062-Z00-1999).

2.2.8. Experimenteel ontwerp

Bij experimentele ratten werden ratten in kooien met draadbodem gehouden en blootgesteld aan een licht/donkercyclus van 12 uur. De kamertemperatuur en vochtigheid werden automatisch op respectievelijk ongeveer 25°C en 60% gehouden. Deze dieren hadden ad libitum toegang tot commercieel voedsel (Purina) en water. Na enkele dagen aanpassing werden de muizen willekeurig gescheiden in normale controle (

) en diabetische groepen. De diabetische groepen kregen een intraperitoneale (i.p.) injectie van streptozotocine 45 mg/kg lichaamsgewicht in 10 mM citraatbuffer (pH 4,5). Dieren die een injectie met citraatbuffer ontvingen, werden gebruikt als een normale controle. Na 10 dagen van de streptozotocine- of vehiculuminjectie werden de bloedmonsters tussen 10.00 en 11.00 uur uit de staartader genomen. Ratten met een bloedglucosespiegel hoger dan 300 mg/dL werden gebruikt als diabetische rat: en willekeurig verdeeld in vijf experimentele groepen. Diabetische dieren werden oraal behandeld met het methanolextract opgelost in water in doses van 200 mg/kg/dag door orale sondevoeding, terwijl hun controlegroep alleen water kreeg. 28 dagen later, na nierperfusie door de nierslagader met ijskoude fysiologische zoutoplossing, werden de nieren van elke rat verwijderd.

2.2.9. Serumparameters:

Geglyceerd eiwit werd gemeten met de thiobarbituurzuurtest van McFarland et al. [21] waarin niet-enzymatisch gebonden glucose vrijkomt als 5-hydroxymethylfurfural en colorimetrisch wordt gekwantificeerd.

2.2.10. AGE-niveau in nier

Het renale AGE-niveau werd bepaald met de methode van Nakayama et al. [22]. In het kort, fijngehakt nierweefsel werd een nacht lang met chloroform en methanol (2:1, v/v) verdund. Na wassen werd het weefsel gehomogeniseerd in 0,1 N NaOH, gevolgd door centrifugeren bij 8000 xg gedurende 15 minuten bij 4°C. De hoeveelheden AGE's in deze in alkali oplosbare monsters werden bepaald door de fluorescentie te meten bij een emissiegolflengte van 440 nm en een excitatiegolflengte van 370 nm. Een natuurlijk BSA-preparaat (1 mg/ml 0,1 N NaOH) werd als standaard gebruikt en de fluorescentie-intensiteit ervan werd gedefinieerd als één fluorescentie-eenheid. De fluorescentiewaarden van monsters werden gemeten bij een eiwitconcentratie van 1 mg/ml en uitgedrukt in willekeurige eenheden (AU).

2.2.11. Mitochondriaal TBA-reactief stofniveau in de nier

Mitochondriën werden bereid uit nierhomogenaat door differentiële centrifugatie (resp. 800 xg en 12000 xg) bij 4 ° C volgens de methoden van Jung en Pergande [23], met kleine wijzigingen. Elke pellet werd opnieuw gesuspendeerd in bereidingsmedium en de concentratie van TBA-reactieve stof werd bepaald met de methode van Uchiyama [24].

2.2.12. Glycatie van staartpeescollageen

Pezen die van staarten van experimentele muizen waren gescheiden, werden grondig gewassen in een zoutoplossing bij 4°C. Zure hydrolyse van de pezen werd uitgevoerd bij 121°C gedurende 4 uur. Hydroxyproline werd geschat in gehydrolyseerde peescollageenmonsters volgens de methode van Woessner [25]. Het collageengehalte in de staartpees van de muis werd uitgedrukt in mg collageen/100 mg weefsel, aangenomen dat collageen 7,46 maal hydroxyproline weegt. De mate van collageenglycatie in de staartpees werd beoordeeld met de fenol-zwavelzuurmethode [23] en uitgedrukt als, μg glucose/mg collageen. Schone pezen (50 mg, nat gewicht) werden gedurende 24 uur bij 37°C verteerd in vers bereide pepsine-oplossing (1 mg/ml in 0,5 M azijnzuur, 5 ml) om de hoeveelheid in pepsine oplosbaar collageen te bepalen [26]. Monsters van met pepsine verteerd collageen (0,25 ml) werden gemengd met 2,75 ml 200 mM fosfaatbuffer (pH 7,5). Collageengebonden fluorescentie werd gekwantificeerd bij 365 nm excitatie en 416 nm emissie, ten opzichte van de standaard kininesulfaatoplossing (1 μg/mL) en uitgedrukt als AU/mg collageen.

2.2.13. Statistische analyse

Gegevens worden weergegeven als gemiddelden ± S.E.M. Het effect van extracten op elke parameter werd onderzocht met behulp van de one-way variantieanalyse. Individuele verschillen tussen groepen werden geanalyseerd met de test van Dunnett en de significantie werd geaccepteerd bij

3. Resultaten

3.1. In vitro Glycatie van eiwitten
3.1.1. BSA-glucose- en BSA-methylglyoxal-assays

Om het remmende effect van het methanolextract van O. majorana voor de vorming van AGE's zijn verschillende testmethoden voorgesteld, waaronder testen op basis van remming van specifieke fluorescentie die wordt gegenereerd tijdens de glycatie en vorming van AGE's, en testen op basis van de remming van AGEs-eiwitverknoping. OM, floroglucinol en aminoguanidine vertoonden een hogere remmende activiteit tegen de vorming van AGE's na 15 dagen incubatie bij 37°C, met een IC50 waarde van respectievelijk 0,310, 0,070 en 0,323 mg/ml (tabel 1). Methylglyoxal-gemedieerde remming van eiwitglycatie werd geëvalueerd voor OM dat een substantiële activiteit vertoonde, vergeleken met floroglucinol en aminoguanidine (Tabel 1), met IC50 waarden van respectievelijk 0,190, 0,060 en 0,195 mg/ml. Bovendien veroorzaakt het effect van HS op de vorming van AGE's geïnduceerd door ribose een remming van 42,9% vergeleken met aminoguanidine met 58,3% remming.

3.1.2. Amadori-activiteit

Lysozyme genereerde verknoopte geavanceerde glycatie-eindproducten. Deze test wordt gebruikt om het vermogen van het extract om de verknoping van lysozyme in aanwezigheid van ribose te remmen, te evalueren. 5 en 10 mg/ml extract en 1 mM aminoguanidine bleken de vorming van AGE (fluorescentie) te remmen na 15 dagen incubatie, zoals weergegeven in Tabel 1 met waarden van 64,7% en 58,3% voor methanolisch extract van MO en aminoguanidine, respectievelijk. Methanolisch extract van OM heeft activiteit en remt verknoopte geavanceerde glycatie-eindproducten.

3.1.3. Glycatie van hemoglobine

Tabel 2 toont de hoeveelheid geglyceerd hemoglobine (% GHb). Wanneer hemoglobine alleen werd gebruikt (NC), was de hoeveelheid geglyceerd hemoglobine 9,5%. Dit nam merkbaar toe met de toevoeging van glucose tot 27,6% (PC). Niettemin nam het significant af met de behandeling van OM (18,6%) en daalde verder met de behandeling van glutathion (8,1%). De hoeveelheid hemoglobine

), komt overeen met een specifieke subfractie van geglyceerd hemoglobine, het is lager dan de hoeveelheid geglyceerd hemoglobine. Het vertoonde echter een vergelijkbare tendens in het percentage glycatie. Dit resultaat geeft aan dat OM de krachtigste glycatieremming heeft in het vroege stadium van eiwitglycatie bij een concentratie van 10 mg/ml. Deze planten kunnen daarom effectief voorkomen dat

3.1.4. Serum-geglycosyleerde proteïne

Geglyceerde eiwitniveaus in bloedserum van diabetische muizen waren, zoals verwacht, significant hoger dan die van controlemuizen. Aan het einde van het experiment na behandeling met methanolisch extract OM geglycosyleerd eiwit, bij diabetische muizen waren statistisch verlaagd (Tabel 2).

3.1.5. LDL-oxidatiemeting

Amfotericine B behandelingen bij 5 en 10 μM verhoogde de LDL-oxidatieniveaus significant zoals door bepaalde MDA-vorming. Echter, de aanwezigheid van het extract bij 5 en 10 μg/ml significant verlaagd 10 μM amfotericine B-geïnduceerde LDL-oxidatie (Tabel 3,

M, en de antioxidantbescherming van 5 en 10

M, AB-geïnduceerde malondialdehyde (MDA) vorming (nmol/mg LDL eiwit) en geconjugeerde dieen (CD) vorming na 72 uur incubatie bij 37°C.

3.1.6. In vitro Glycatie van LDL

LDL behandeld met 50 mM glucose verhoogde het glycatieniveau significant (Tabel 4,

). Onder EDTA-bescherming is de aanwezigheid van de OM 5 en 10 μg/mL verminderde de LDL-glycatie aanzienlijk. Aan de andere kant namen zowel LDL-oxidatie als LDL-glycatie significant toe wanneer LDL werd behandeld met 50 mM glucose zonder EDTA-bescherming. De aanwezigheid van OM op 5 en 10 μg/ml verminderde zowel LDL-oxidatie als glycatie significant in vergelijking met controles (

), werkend als antioxidatief en antiglycatief middel.

) anders dan de LDL-groep. b Aanzienlijk (

g/mL, van OM op LDL tegen 50 mM glucose-geïnduceerde glycatie en oxidatie met of zonder 0,5 mM EDTA-behandeling.

3.1.7. Niergewicht, AGE en mitochondriale TBA-reactieve stofniveaus

Niergewicht, renale AGE's en mitochondriaal thiobarbituurzuur-reactieve stof waren zeer verhoogd bij diabetische muizen in vergelijking met de controlegroep (Tabel 5). Deze niveaus werden verlaagd tot bijna in het bereik van waarden door de toediening van de verschillende geïsoleerde. De mitochondriale thiobarbituurzuur-reactieve stof werd verhoogd tot 2,09 nmol/mg eiwit vergeleken met de 1,81 mmol/mg eiwit van de controlemuizen. Deze spiegels werden gelijkelijk verlaagd door de toediening van OM en daarnaast aminoguanidine, het effect dat werd waargenomen in de met 200 mg/kg OM behandelde groep was hetzelfde als in de met aminoguanidine behandelde groep. Het glucosegehalte in de diabetische controlegroep steeg gedurende de periode van het experiment en de toediening van het extract had daar geen effect op. Symptomen bij diabetische dieren zijn verhoogde nierlipideperoxidatie (TBARS), afname van de antioxidantafweer en toename van renale AGE. Dit was in overeenstemming met de huidige onderzoeksresultaten die door fluorescerende metingen van het Maillard-type bevestigden dat AGE's in de nieren zich ophopen in door streptozotocine geïnduceerde diabetische muizen. Om deze redenen hebben we eerst het effect van geïsoleerd op de renale AGE-accumulatie en de reactieve stof met thiobarbituurzuur beoordeeld. De fluorescentiewaarden van monsters werden gemeten bij een eiwitconcentratie van 1 mg/ml en uitgedrukt in AU vergeleken met een natuurlijk BSA-preparaat.

3.1.8. Glycatie van staartpeescollageen

Collageen werd gemeten in rattenstaartpees na zure hydrolyse. Diabetische ratten vertoonden een significante toename van staartcollageen, collageenglycatie en collageengebonden fluorescentie en afname van door pepsine verteerbaar collageen (Tabel 6). Inter- en intramoleculaire verknoping met collageen wordt gevormd als gevolg van glycatie die verantwoordelijk is voor weerstand tegen pepsinevertering. Behandeling met OM en glibenclamide draaide deze parameters om met betrekking tot de diabetescontrole. Behandeling met OM verminderde de niveaus van collageengebonden fluorescentie aanzienlijk, wat in overeenstemming is met de in vitro Onderzoek naar BSA-glycatie. Het oplosbaarheidspatroon werd ook hersteld, met een relatieve toename van in pepsine oplosbaar collageen. Deze veranderingen wezen op een vermindering van de verknoping van collageeneiwitten bij geïsoleerde behandelde diabetische dieren.

4. Discussie

Verhoogde glycatie tijdens hyperglykemie kan intra- of intermoleculaire verknoping van eiwitten veroorzaken, aangezien deze geavanceerde glycatie-eindproducten accumuleren. Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat de ophoping van verknoopte, geavanceerde glycatie-eindproducten op langlevende eiwitten ten grondslag kan liggen aan de ontwikkeling van complicaties die diabetes en veroudering beïnvloeden. Furthermore, the levels of serum advanced glycation end-products reflect the severity of these complications whereas therapeutic interventions aimed at reducing advanced glycation end-products can inhibit or delay their progression [2].

In this study we found that OM inhibited the formation of methylglyoxal derived advanced glycation end-products in a bovine serum-albumin-methylglyoxal system, and may also act by blocking conversion of dicarbonyl intermediates to advanced glycation end-products. Furthermore, ours results show that OM could react with carbonyl groups from reducing sugars, Amadori adducts and dicarbonyl intermediates therefore blocking their conversion to advanced glycation end-products. Dicarbonyl intermediates such as methylglyoxal have received considerable attention as mediators of advanced glycation end-product formation and are known to react with lysine, arginine and cysteine residues in proteins to form glycosylamine protein cross-links [27]. Reincubation of dialyzed lysozyme generated cross-linked advanced glycation end-products that were inhibited in the presence of increasing concentrations of OM and aminoguanidine. Methanolic extract have Amadori activity and inhibit cross-linked advanced glycation end-products at concentrations of 5–10 mg/mL.

In the present study, typical characteristics of diabetes were shown. First is the increase of serum glycosylated protein, which is a parameter caused by glucose and other reducing sugars such as ribose and fructose reacting with the amino residues of proteins to form Amadori products, for instance, glycosylated hemoglobin (

are also generated in the process of AGE formation. OM could directly decrease the formation of glycated hemoglobin, possibly as a result of its antioxidative activity [6–9].

The next is abnormal lipid metabolism, which can lead to lipid peroxidation with reactive oxygen species (ROS) and renal lipid accumulation, which plays a role in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nonenzymatic glycation of LDL, is accompanied by oxidative, radical-generating reactions. In the presence of EDTA, oxidation was not responsible for the observed glycation in this instance, glycation may be due simply to the interaction between LDL protein and glucose. On the other hand, elevated levels of LDL glycation were observed when LDL oxidation was not suppressed. In this condition, the oxidation from LDL should be an important contributor toward the elevated glycation because OM, had a powerful antioxidative and antiglycative agent. That is, OM might first retard the oxidation that occurred on LDL lipids, and then retard the subsequent oxidation-related glycation. Such results bear out that LDL glycation is strongly related to its oxidation [28], and also support the idea that delaying LDL oxidation is helpful in retarding LDL glycation.

Several lines of studies have provided substantial evidence that multiple factors caused by hyperglycemia contribute to the development of diabetic kidney disease. Among them, the impacts of AGEs have been recognized over a wide range, resulting in the expression and activation of pathogenic mediators implicated in the development of diabetic nephropathy, such as extracellular matrix, oxidative stress, cytokines, and growth factors, viareceptor-dependent and/or independent pathways. Therefore, we first demonstrated renal AGE accumulation and the mitochondrial lipid peroxidation level. As a result, diabetic control rats showed increased kidney weight and AGE accumulation significantly, indicating renal hypertrophy, and also showed an increased level of TBA-reactive substance. Oral administration of OM ameliorated these changes. Particularly, OM successfully reduced AGE and TBA-reactive substance level at the dose of 200 mg/kg suggesting that Origanum majorana suppressed the state of oxidative stress, and decreased the levels of serum protein and hemoglobin glycosylated significantly suggesting that it would inhibit oxidative damage and irreversible renal damage caused by the protein glycation reaction under diabetes.

STZ-induced diabetes characterized by hyperglycemia caused a significant increase in rat tail tendon collagen, glycated collagen, collagen-linked fluorescence, and reduction in pepsin-digested collagen. Excessive collagen can result from an imbalance between its synthesis and degradation by interstitial collagenases. Collagenous proteins are especially exposed to glycation because they contain several lysine, hydroxyl lysine, and arginine residues with free amino groups, have a very slow turnover rate and are exposed to ambient levels of glucose [29]. Glycation of collagen leads to formation of AGE and an increase in collagen-linked fluorescence. Glycation of collagen interferes with the activation of metalloproteinases, the enzymes responsible for collagen degradation [30]. Inter- and intramolecular cross-links with collagen are formed as a result of glycation which are responsible for resistance to pepsin digestion. Treatment with isolated and glibenclamide reversed these parameters with respect to diabetic control. Reduction in collagen may be attributed to the significant decrease in blood glucose and consequent decrease in nonenzymatic glycation and deposition of collagen in diabetic rats treated with isolated and glibenclamide. Treatment with isolated and glibenclamide significantly reduced the levels of collagen-linked fluorescence. OM significantly inhibited accumulation of AGE compounds compared to glibenclamide which is in agreement with in vitro BSA glycation study. OM and glibenclamide improved the solubility pattern with a relative increase in pepsin soluble collagen. These changes indicated a reduction in cross-linking of collagen proteins in treated diabetic rats.

5. Conclusies

In conclusion, our study showed that Origanum majorana was effective in inhibiting the formation of AGEs. The antiglycation activities of O. majorana were attributed in part to their antioxidant activity and its abilities to scavenge reactive carbonyls. The ability of OM to react with carbonyls was the major mechanism for protein glycation inhibition. Furthermore, OM alleviated oxidative stress under diabetic conditions through the inhibition of lipid peroxidation, prevent and/or delay the onset renal damage. These results suggested that OM might prevent or improve the AGE associated chronic conditions. Daarom, O. majorana could be a candidate for use in studies looking at the effects of natural herbal complement in the prevention of diabetes complications, since it possesses both antioxidant and antyglycation activities.

Referenties

  1. S. Rahbar and J. L. Figarola, “Novel inhibitors of advanced glycation endproducts,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 419, no. 1, pp. 63–79, 2003. View at: Publisher Site | Google geleerde
  2. N. Ahmed, “Advanced glycation endproducts—role in pathology of diabetic complications,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 67, nee. 1, pp. 3–21, 2005. View at: Publisher Site | Google geleerde
  3. M. Uchiyama and M. Mihara, “Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test,” Analytische biochemie, vol. 86, nee. 1, pp. 271–278, 1978. View at: Google Scholar
  4. M. P. Vitek, K. Bhattacharya, J. M. Glendening et al., “Advanced glycation end products contribute to amyloidosis in Alzheimer disease,” Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 91, no. 11, pp. 4766–4770, 1994. View at: Publisher Site | Google geleerde
  5. M. Brownlee, “The pathological implications of protein glycation,” Clinical and Investigative Medicine, vol. 18, nee. 4, pp. 275–281, 1995. View at: Google Scholar
  6. H. J. D. Dorman, A. Peltoketo, R. Hiltunen, and M. J. Tikkanen, “Characterisation of the antioxidant properties of de-odourised aqueous extracts from selected Lamiaceae herbs,” Voedsel scheikunde, vol. 83, no. 2, pp. 255–262, 2003. View at: Publisher Site | Google geleerde
  7. W. Zheng and S. Y. Wang, “Antioxidant activity and phenolic compounds in selected herbs,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 49, nee. 11, pp. 5165–5170, 2001. View at: Publisher Site | Google geleerde
  8. W. J. Jun, B. K. Han, K. W. Yu et al., “Antioxidant effects of Origanum majorana L. on superoxide anion radicals,” Voedsel scheikunde, vol. 75, no. 4, pp. 439–444, 2001. View at: Publisher Site | Google geleerde
  9. S. Handl, P. Hellweg, A. Khol-Parisini et al., “Effect of oregano (O. majorana × O. vulgare) on performance and antioxidative capacity of quails fed a diet rich in ω3 fatty acids,” Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition, vol. 92, nee. 3, pp. 242–245, 2008. View at: Publisher Site | Google geleerde
  10. N. Nakatani, “Phenolic antioxidants from herbs and spices,” BioFactors, vol. 13, nee. 1𠄴, pp. 141–146, 2000. View at: Google Scholar
  11. E. Vági, E. Rapavi, M. Hadolin et al., “Phenolic and triterpenoid antioxidants from Origanum majorana L. herb and extracts obtained with different solvents,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 53, nee. 1, pp. 17–21, 2005. View at: Publisher Site | Google geleerde
  12. J. Kawabata, K. Mizuhata, E. Sato, T. Nishioka, Y. Aoyama, and T. Kasai, “6-Hydroxyflavonoids as α-glucosidase inhibitors from marjoram (Origanum majorana) leaves,” Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, vol. 67, nee. 2, pp. 445–447, 2003. View at: Google Scholar
  13. M. Brownlee, H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, and A. Cerami, “Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking,” Wetenschap, vol. 232, no. 4758, pp. 1629–1632, 1986. View at: Google Scholar
  14. X. Peng, Z. Zheng, K. W. Cheng et al., “Inhibitory effect of mung bean extract and its constituents vitexin and isovitexin on the formation of advanced glycation endproducts,” Voedsel scheikunde, vol. 106, nee. 2, pp. 475–481, 2008. View at: Publisher Site | Google geleerde
  15. R. G. Khalifah, J. W. Baynes, and B. G. Hudson, “Amadorins: novel post-Amadori inhibitors of advanced glycation reactions,” Biochemische en biofysische onderzoekscommunicatie, vol. 257, nee. 2, pp. 251–258, 1999. View at: Publisher Site | Google geleerde
  16. M. M. Bradford, “A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein dye binding,” Analytische biochemie, vol. 72, nee. 1-2, pp. 248–254, 1976. View at: Google Scholar
  17. S. K. Jain and M. Palmer, “The effect of oxygen radicals metabolites and vitamin E on glycosylation of proteins,” Vrije radicalen biologie en geneeskunde, vol. 22, nee. 4, pp. 593–596, 1997. View at: Publisher Site | Google geleerde
  18. H. Esterbauer, G. Striegl, H. Phul, and M. Rotheneder, “Continuous monitoring of in vitro oxidation of human low density lipoprotein,” Free Radical Research Communications, vol. 6, nee. 1, pp. 67–75, 1989. View at: Google Scholar
  19. D. Li, S. Devaraj, C. Fuller, R. Bucala, and I. Jialal, “Effect of α-tocopherol on LDL oxidation and glycation: in vitro en in vivo studies,” Journal of Lipid Research, vol. 37, nee. 9, pp. 1978–1986, 1996. View at: Google Scholar
  20. P. B. Duell, J. F. Oram, and E. L. Bierman, “Nonenzymatic glycosylation of HDL resulting in inhibition of high-affinity binding to cultured human fibroblasts,” suikerziekte, vol. 39, nee. 10, pp. 1257–1263, 1990. View at: Google Scholar
  21. K. F. McFarland, E. W. Catalano, J. F. Day, S. R. Thorpe, and J. W. Baynes, “Nonenzymatic glucosylation of serum proteins in diabetes mellitus,” suikerziekte, vol. 28, no. 11, pp. 1011–1014, 1979. View at: Google Scholar
  22. H. Nakayama, T. Mitsuhashi, S. Kuwajima et al., “Immunochemical detection of advanced glycation end products in lens crystallins from streptozocin-induced diabetic rat,” suikerziekte, vol. 42, nee. 2, pp. 345–350, 1993. View at: Google Scholar
  23. K. Jung and M. Pergande, “Influence of cyclosporin A on the respiration of isolated rat kidney mitochondria,” Federation of European Biochemical Societies Letters, vol. 183, nee. 1, pp. 167–169, 1985. View at: Publisher Site | Google geleerde
  24. M. Mihara and M. Uchiyama, “Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test,” Analytische biochemie, vol. 86, nee. 1, pp. 271–278, 1978. View at: Google Scholar
  25. J. F. Woessner, “The determination of hydroxyproline in tissue and protein samples containing small proportions of this imino acid,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 93, no. 2, pp. 440–447, 1961. View at: Google Scholar
  26. P. Rao and T. N. Pattabiraman, “Reevaluation of the phenol-sulfuric acid reaction for the estimation of hexoses and pentoses,” Analytische biochemie, vol. 181, no. 1, pp. 18–22, 1989. View at: Google Scholar
  27. V. M. Monnier, “Intervention against the Maillard reaction in vivo,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 419, no. 1, pp. 1–15, 2003. View at: Publisher Site | Google geleerde
  28. E. J. Menzel, G. Sobal, and A. Staudinger, “The role of oxidative stress in the long-term glycation of LDL,” BioFactors, vol. 6, nee. 2, pp. 111–124, 1997. View at: Google Scholar
  29. S. Venkateswaran, L. Pari, L. Suguna, and G. Chandrakasan, “Modulatory effect of Coccinia indica on aortic collagen in streptozotocin-induced diabetic rats,” Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, vol. 30, nee. 3, pp. 157–163, 2003. View at: Publisher Site | Google geleerde
  30. M. Kuzuya, T. Asai, S. Kanda, K. Maeda, X. W. Cheng, and A. Iguchi, “Glycation cross-links inhibit matrix metalloproteinase-2 activation in vascular smooth muscle cells cultured on collagen lattice,” Diabetologia, vol. 44, nee. 4, pp. 433–436, 2001. View at: Publisher Site | Google geleerde

Auteursrechten

Copyright © 2012 Rosa Martha Perez Gutierrez. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.


Author information

Present address: Kronos, Bio Inc., Cambridge, MA, USA

These authors contributed equally: Luke W. Koblan, Michael R. Erdos

Affiliations

Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA

Luke W. Koblan, Christopher Wilson, Jonathan M. Levy, Gregory A. Newby & David R. Liu

Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA

Luke W. Koblan, Christopher Wilson, Jonathan M. Levy, Gregory A. Newby & David R. Liu

Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Cambridge, MA, USA

Luke W. Koblan, Christopher Wilson, Jonathan M. Levy, Gregory A. Newby & David R. Liu

National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Michael R. Erdos, Wayne A. Cabral, Zheng-Mei Xiong, Urraca L. Tavarez, Narisu Narisu, Chad Krilow & Francis S. Collins

Division of Cardiovascular Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA

Lindsay M. Davison, Sean P. Doherty & Jonathan D. Brown

Department of Cell Biology and Molecular Genetics, University of Maryland, College Park, MD, USA

Yantenew G. Gete, Xiaojing Mao & Kan Cao

Department of Biostatistics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Therapeutic Innovation Center, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Hasbro Children’s Hospital, Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI, USA

Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

Bijdragen

L.W.K., J.D.B., C.Y.L., M.R.E., F.S.C. and D.R.L. designed the research. L.W.K., M.R.E., C.W., W.A.C., L.D., Y.G.G., X.M., G.A.N., S.P.D., J.D.B. performed cell culture experiments. L.W.K., M.R.E., C.W., W.A.C., J.M.L., Z.X., U.L.T., L.D., S.P.D., N.N., Q.S., C.K. and J.D.B. performed in vivo experiments. L.B.G., K.C., F.S.C., J.D.B. and D.R.L. supervised the project. L.W.K. and D.R.L. wrote the manuscript with input from all other authors.

Corresponding authors


Genes provide a blueprint for the brain, but a child’s environment and experiences carry out the construction.

The excess of synapses produced by a child’s brain in the first three years makes the brain especially responsive to external input. During this period, the brain can “capture” experience more efficiently than it will be able to later, when the pruning of synapses is underway. 11 The brain’s ability to shape itself – called plasticity – lets humans adapt more readily and more quickly than we could if genes alone determined our wiring. 18 The process of blooming and pruning, far from being wasteful, is actually an efficient way for the brain to achieve optimal development.


Conclusie

The aging features of the migratory locust from physiological to transcriptional levels were characterized in the present study. Locust aging was accompanied by remarkable impairments in flight ability and sperm state. Although the aging-related genes of locust were similar with those of canonical model species, several organ-specific aging features, such as intensive expression changes in flight muscle and fat body and little transcriptional changes in brain, were unique to locusts. The expression of genes related to mitochondrion changed greatly in flight muscle, and the expression of genes related to detoxification and phagocytosis changed greatly in fat body. Cellular assessments revealed increase in mitochondrial and nuclear abnormalities in aged flight muscle and fat body, but not in brain. In addition, the roles of four aging-related genes (i.e., JUN, IAP1, PGRP-SA, en LIPT1) involved in apoptosis, immunity, and mitochondrial dysfunctions in affecting locust lifespan, locomotion and metabolism are highlighted. In summary, locusts represent a promising study model for aging biology with remarkable aging features, which could expand the understanding of the molecular basis of aging-related changes in metabolism and stress responses.


Gerace L, Blobel G. The nuclear envelope lamina is reversibly depolymerized during mitosis. Cel. 198019:277–87.

Höger TH, Zatloukal K, Waizenegger I, Krohne G. Characterization of a second highly conserved B-type lamin present in cells previously thought to contain only a single B-type lamin. Chromosoma. 199099:379–90.

Capell BC, Collins FS. Human laminopathies: nuclei gone genetically awry. Nat Rev Genet. 20067:940–52.

Hennekam RC. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype. Am J Med Genet. 2006140:2603–24.

Merideth MA, Gordon LB, Clauss S, Sachdev V, Smith ACM, Perry MB, et al. Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome. N Engl J Med. 2008358:592–604.

Goldman RD, Shumaker DK, Erdos MR, Eriksson M, Goldman AE, Gordon LB, et al. Accumulation of mutant lamin A progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004101:8963–8.

Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Singer J, Scott L, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Natuur. 2003423:293–8.

De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, et al. Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Wetenschap. 2003300:2055.

Baker PB, Baba N, Boesel CP. Cardiovascular abnormalities in progeria. Case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 1981105:384–6.

Viteri G, Chung YW, Stadtman ER. Effect of progerin on the accumulation of oxidized proteins in fibroblasts from Hutchinson Gilford progeria patients. Mech Ageing Dev. 2010131:2–8.

Kubben N, Zhang W, Wang L, Voss TC, Yang J, Qu J, et al. Repression of the antioxidant NRF2 pathway in premature aging. Cel. 2016165:1361–74.

Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, et al. Genomic instability in laminopathy-based premature aging. Nat Med. 200511:780–5.

Liu Y, Rusinol A, Sinensky M, Wang Y, Zou Y. DNA damage responses in progeroid syndromes arise from defective maturation of prelamin A. J Cell Sci. 2006119:4644–9.

Decker ML, Chavez E, Vulto I, Lansdorp PM. Telomere length in Hutchinson-Gilford Progeria syndrome. Mech Ageing Dev. 2009130:377–83.

Scaffidi P, Misteli T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging. Wetenschap. 2006312:1059–63.

Cao K, Capell BC, Erdos MR, Djabali K, Collins FS. A lamin A protein isoform overexpressed in Hutchinson-Gilford progeria syndrome interferes with mitosis in progeria and normal cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007104:4949–54.

McClintock D, Ratner D, Lokuge M, Owens DM, Gordon LB, Collins FS, et al. The mutant form of lamin A that causes Hutchinson-Gilford progeria is a biomarker of cellular aging in human skin. PLoS One. 20072:e1269.

Shumaker DK, Dechat T, Kohlmaier A, Adam SA, Bozovsky MR, Erdos MR, et al. Mutant nuclear lamin A leads to progressive alterations of epigenetic control in premature aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006103:8703–8.

McCord RP, Nazario-Toole A, Zhang H, Chines PS, Zhan Y, Erdos MR, et al. Correlated alterations in genome organization, histone methylation, and DNA-lamin A/C interactions in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Genoom onderzoek. 201323:260–9.

Liu B, Wang Z, Zhang L, Ghosh S, Zheng H, Zhou Z. Depleting the methyltransferase Suv39h1 improves DNA repair and extends lifespan in a progeria mouse model. Nat Comm. 20134:1868.

Chandra T, Ewels PA, Schoenfelder S, Furlan-Magaril M, Wingett SW, Kirschner K, et al. Global reorganization of the nuclear landscape in senescent cells. Cell Rep. 201510:471–83.

Deng J, Shoemaker R, Xie B, Gore A, Leproust EM, Antosiewicz-Bourget J, et al. Targeted bisulfite sequencing reveals changes in DNA methylation associated with nuclear reprogramming. Nat Biotechnologie. 200927:353–60.

Liu GH, Barkho BZ, Ruiz S, Diep D, Qu J, Yang SL, et al. Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Natuur. 2011472:221–7.

Heyn H, Moran S, Esteller M. Aberrant DNA methylation profiles in the premature aging disorders Hutchinson-Gilford progeria and Werner syndrome. Epigenetics. 20138:28–33.

Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, et al. Epigenetic clock for skin and blood cells applied to Hutchinson Gilford progeria syndrome and ex vivo studies. Aging (Albany NY). 201810:1758–75.

Guelen L, Pagie L, Brasset E, Meuleman W, Faza MB, Talhout W, et al. Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions. Natuur. 2008453:948–51.

Peric-Hupkes D, Meuleman W, Pagie L, Bruggeman SWM, Solovei I, Brugman W, et al. Molecular maps of the reorganization of genome-nuclear lamina interactions during differentiation. Mol Cell. 201038:603–13.

van Steensel B, Belmont AS. Lamina-associated domains: links with chromosome architecture, heterochromatin, and gene repression. Cel. 2017169:780–91.

Wen B, Wu H, Shinkai Y, Irizarry RA, Feinberg AP. Large histone H3 lysine 9 dimethylated chromatin blocks distinguish differentiated from embryonic stem cells. Nat Genet. 200941:246–50.

Berman BP, Weisenberger DJ, Aman JF, Hinoue T, Ramjan Z, Liu Y, et al. Regions of focal DNA hypermethylation and long-range hypomethylation in colorectal cancer coincide with nuclear lamina-associated domains. Nat Genet. 201144:40–6.

Xie WJ, Meng L, Liu S, Zhang L, Cai X, Gao YQ. Structural modeling of chromatin integrates genome features and reveals chromosome folding principle. Sci Rep. 20177:2818.

Zhou W, Dinh HQ, Ramjan Z, Weisenberger DJ, Nicolet CM, Shen H, et al. DNA methylation loss in late-replicating domains is linked to mitotic cell division. Nat Genet. 201850:591–602.

Chen X, Shen Y, Draper W, Buenrostro JD, Litzenburger U, Cho SW, et al. ATAC-see reveals the accessible genome by transposase-mediated imaging and sequencing. Nat methoden. 201613:1013–20.

Buenrostro JD, Wu B, Chang HY, Greenleaf WJ. ATAC-seq: a method for assaying chromatin accessibility genome-wide. Curr Protoc Mol Biol. 2015109:21.29.1–9.

Köhler F, Bormann F, Raddatz G, Gutekunst J, Corless S, Musch T, et al. Epigenetic deregulation of lamina-associated domains in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. ATAC-seq and RNA-seq datasets. Gene Expression Omnibus (GEO). (2020). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE150138. Accessed 8 May 2020.

Langmead B, Salzberg SL. Fast gapped-read alignment with bowtie 2. Nat Methods. 20129:357–9.

Zhang Y, Liu T, Meyer CA, Eeckhoute J, Johnson DS, Bernstein BE, et al. Model-based analysis of ChIP-Seq (MACS). Genome Biol. 20089:R137.

Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 201415:550.

ENCODE Project Consortium. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Natuur. 2012489:57–74.

Davis CA, Hitz BC, Sloan CA, Chan ET, Davidson JM, Gabdank I, et al. The encyclopedia of DNA elements (ENCODE): data portal update. Nucleïnezuren Res. 201846:D794–801.

Lund EG, Duband-Goulet I, Oldenburg A, Buendia B, Collas P. Distinct features of lamin A-interacting chromatin domains mapped by ChIP-sequencing from sonicated or micrococcal nuclease-digested chromatin. Kern. 20156:30–9.

Vadrot N, Duband-Goulet I, Cabet E, Attanda W, Barateau A, Vicart P, et al. The p.R482W substitution in a-type lamins deregulates SREBP1 activity in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum Mol Genet. 201524:2096–109.

Lund E, Oldenburg AR, Collas P. Enriched domain detector: a program for detection of wide genomic enrichment domains robust against local variations. Nucleïnezuren Res. 201442:e92.

Heinz S, Benner C, Spann N, Bertolino E, Lin YC, Laslo P, et al. Simple combinations of lineage-determining transcription factors prime cis-regulatory elements required for macrophage and B cell identities. Mol Cell. 201038:576–89.

Köhler F, Bormann F, Raddatz G, Gutekunst J, Corless S, Musch T, et al. Epigenetic deregulation of lamina-associated domains in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Infinium MethylationEPIC Beadchip datasets. Gene Expression Omnibus (GEO). (2020). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE149960. Accessed 7 May 2020.

Aryee MJ, Jaffe AE, Corrada-Bravo H, Ladd-Acosta C, Feinberg AP, Hansen KD, et al. Minfi: a flexible and comprehensive Bioconductor package for the analysis of Infinium DNA methylation microarrays. Bioinformatics. 201430:1363–9.

Wilkerson MD, Hayes DN. ConsensusClusterPlus: a class discovery tool with confidence assessments and item tracking. Bioinformatics. 201026:1572–3.

Lê S, Josse J, Husson F. FactoMineR: an R package for multivariate analysis. J Stat Softw. 200825:1–18.

Yao L, Shen H, Laird PW, Farnham PJ, Berman BP. Inferring regulatory element landscapes and transcription factor networks from cancer methylomes. Genome Biol. 201516:105.

Silva TC, Coetzee SG, Gull N, Yao L, Hazelett DJ, Noushmehr H, et al. ELmer v.2: an r/bioconductor package to reconstruct gene regulatory networks from DNA methylation and transcriptome profiles. Bioinformatics. 201935:1974–7.

Rinaldi L, Datta D, Serrat J, Morey L, Solanas G, Avgustinova A, et al. Dnmt3a and Dnmt3b associate with enhancers to regulate human epidermal stem cell homeostasis. Cell Stem Cell. 201619:491–501.

Wagner JR, Busche S, Ge B, Kwan T, Pastinen T, Blanchette M. The relationship between DNA methylation, genetic and expression inter-individual variation in untransformed human fibroblasts. Genome Biol. 201415:R37.

Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Poot M, Nanda I, et al. Epigenetic signatures of Werner syndrome occur early in life and are distinct from normal epigenetic aging processes. Aging Cell. 201918:e12995.

Schlegelberger B, Metzke S, Harder S, Zühlke-Jenisch R, Zhang Y, Siebert R. Classical and molecular cytogenetics of tumor cells. In: Wegner RD, editor. Diagnostic Cytogenetics. Heidelberg: Springer 1999. p. 151–85.

Schindelin J, Arganda-Carreras I, Frise E, Kaynig V, Longair M, Pietzsch T, et al. Fiji: an open-source platform for biological-image analysis. Nat methoden. 20129:676–82.

Rueden CT, Schindelin J, Hiner MC, DeZonia BE, Walter AE, Arena ET, et al. ImageJ2: ImageJ for the next generation of scientific image data. BMC Bioinformatics. 201718:529.

Kim D, Pertea G, Trapnell C, Pimentel H, Kelley R, Salzberg SL. TopHat2: accurate alignment of transcriptomes in the presence of insertions, deletions and gene fusions. Genome Biol. 201314:R36.

Trapnell C, Hendrickson DG, Sauvageau M, Goff L, Rinn JL, Pachter L. Differential analysis of gene regulation at transcript resolution with RNA-seq. Nat Biotechnologie. 201331:46–53.

Ashburner M, Ball CA, Blake JA, Botstein D, Butler H, Cherry JM, et al. Gene Ontology: tool for the unification of biology. Nat Genet. 200025:25–9.

Carbon S, Dietze H, Lewis SE, Mungall CJ, Munoz-Torres MC, Basu S, et al. Expansion of the gene ontology knowledgebase and resources: the gene ontology consortium. Nucleïnezuren Res. 201745:D331–8.

Carbon S, Ireland A, Mungall CJ, Shu S, Marshall B, Lewis S, et al. AmiGO: online access to ontology and annotation data. Bioinformatics. 200925:288–9.

Matys V. TRANSFAC(R) and its module TRANSCompel(R): transcriptional gene regulation in eukaryotes. Nucleïnezuren Res. 200634:D108–10.

Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert B, Gillette MA, et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005102:15545–50.

Liberzon A, Birger C, Thorvaldsdóttir H, Ghandi M, Mesirov JP, Tamayo P. The molecular signatures database Hallmark gene set collection. Cell Syst. 20151:417–25.

Fleischer JG, Schulte R, Tsai HH, Tyagi S, Ibarra A, Shokhirev MN, et al. Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome Biol. 201819:221.

Mehta IS, Eskiw CH, Arican HD, Kill IR, Bridger JM. Farnesyltransferase inhibitor treatment restores chromosome territory positions and active chromosome dynamics in Hutchinson-Gilford progeria syndrome cells. Genome Biol. 201112:R74.

Kind J, Pagie L, De Vries SS, Dekker J, Van Oudenaarden A, Kind J, et al. Genome-wide maps of nuclear lamina interactions in single human cells article genome-wide maps of nuclear lamina interactions in single human cells. Cel. 2015163:134–47.

Ivorra C, Kubicek M, González JM, Sanz-González SM, Álvarez-Barrientos A, O’Connor JE, et al. A mechanism of AP-1 suppression through interaction of c-Fos with lamin A/C. Genen Dev. 200620:307–20.

Chinenov Y, Kerppola TK. Close encounters of many kinds: Fos-Jun interactions that mediate transcription regulatory specificity. Oncogene. 200120:2438–52.

Hess J, Angel P, Schorpp-Kistner M. AP-1 subunits: quarrel and harmony among siblings. J Cell Sci. 2004117:5965–73.

Heyn H, Li N, Ferreira HJ, Moran S, Pisano DG, Gomez A, et al. Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012109:10522–7.

Zampieri M, Ciccarone F, Calabrese R, Franceschi C, Bürkle A, Caiafa P. Reconfiguration of DNA methylation in aging. Mech Ageing Dev. 2015151:60–70.

Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Haaf T, Horvath S. Accelerated epigenetic aging in Werner syndrome. Aging (Albany NY). 20179:1143–52.

Csoka AB, English SB, Simkevich CP, Ginzinger DG, Butte AJ, Schatten GP, et al. Genome-scale expression profiling of Hutchinson-Gilford progeria syndrome reveals widespread transcriptional misregulation leading to mesodermal/mesenchymal defects and accelarated atherosclerosis. Aging Cell. 20043:235–43.

Aoka Y, Johnson FL, Penta K, Hirata KI, Hidai C, Schatzman R, et al. The embryonic angiogenic factor Del1 accelerates tumor growth by enhancing vascular formation. Microvasc Res. 200264:148–61.

Hidai C, Zupancic T, Penta K, Mikhail A, Kawana M, Quertermous EE, et al. Cloning and characterization of developmental endothelial locus-1: an embryonic endothelial cell protein that binds the αvβ3 integrin receptor. Genen Dev. 199812:21–33.

Wilson HMP, Birnbaum RS, Poot M, Quinn LBS, Swisshelm K. Insulin-like growth factor binding protein-related protein 1 inhibits proliferation of MCF-7 breast cancer cells via a senescence-like mechanism. Cell Growth Differ. 200213:205–13.

Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, Mahalingam M, Green MR. Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7. Cel. 2008132:363–74.

Pen A, Moreno MJ, Durocher Y, Deb-Rinker P, Stanimirovic DB. Glioblastoma-secreted factors induce IGFBP7 and angiogenesis by modulating Smad-2-dependent TGF-β signaling. Oncogene. 200827:6834–44.

Baubec T, Colombo DF, Wirbelauer C, Schmidt J, Burger L, Krebs AR, et al. Genomic profiling of DNA methyltransferases reveals a role for DNMT3B in genic methylation. Natuur. 2015520:243–7.

McEwen LM, Jones MJ, Lin DTS, Edgar RD, Husquin LT, MacIsaac JL, et al. Systematic evaluation of DNA methylation age estimation with common preprocessing methods and the Infinium MethylationEPIC BeadChip array. Clin Epigenetics. 201810:123.

Zheng X, Hu J, Yue S, Kristiani L, Kim M, Sauria M, et al. Lamins organize the global three-dimensional genome from the nuclear periphery. Mol Cell. 201871:802–15.e7.

Heessen S, Fornerod M. The inner nuclear envelope as a transcription factor resting place. EMBO Rep. 20078:914–9.

Fishilevich S, Nudel R, Rappaport N, Hadar R, Plaschkes I, Iny Stein T, et al. GeneHancer: genome-wide integration of enhancers and target genes in GeneCards. Database (Oxford). 20172017:bax028.


Pharmacotherapy to gene editing: potential therapeutic approaches for Hutchinson–Gilford progeria syndrome

Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS), commonly called progeria, is an extremely rare disorder that affects only one child per four million births. It is characterized by accelerated aging in affected individuals leading to premature death at an average age of 14.5 years due to cardiovascular complications. The main cause of HGPS is a sporadic autosomal dominant point mutation in LMNA gene resulting in differently spliced lamin A protein known as progerin. Accumulation of progerin under nuclear lamina and activation of its downstream effectors cause perturbation in cellular morphology and physiology which leads to a systemic disorder that mainly impairs the cardiovascular system, bones, skin, and overall growth. Till now, no cure has been found for this catastrophic disorder however, several therapeutic strategies are under development. The current review focuses on the overall progress in the field of therapeutic approaches for the management/cure of HGPS. We have also discussed the new disease models that have been developed for the study of this rare disorder. Moreover, we have highlighted the therapeutic application of extracellular vesicles derived from stem cells against aging and aging-related disorders and, therefore, suggest the same for the treatment of HGPS.

Dit is een voorbeeld van abonnementsinhoud, toegang via uw instelling.